WO2014171762A1 - 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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김재현
손창모
이규환
최형호
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하태영
이재걸
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
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    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
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    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention provides a novel 3- (4— (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid derivative. It relates to a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases comprising the same as an active ingredient.
  • Type I diabetes also known as insulin dependent diabetes mellitus (IDDM)
  • IDDM insulin dependent diabetes mellitus
  • NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus
  • Type II diabetes can be characterized by deficiencies in insulin secretion or insulin resistance, i.e. people with type II diabetes who have little insulin or are unable to use insulin effectively.
  • diabetes causes high levels of glucose to accumulate in the blood and urine, resulting in excessive urination.
  • GPCR G-protein coupled receptor
  • GPR40 has been discovered as one of the G-protein coupled receptors (GPCRs). Which is a free fatty acid
  • GPR40 glucose-immunized insulin secretion
  • GPR 40 may be involved in the pathology of obesity and diabetes (Can J Diabetes 2012, 36, 275-280). For this reason, GPR 40 is attracting attention as a novel target of diabetes. Therefore .
  • the inventors of the present invention while studying the activator for GPR40, discovered that the novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof or optical isomers thereof according to the present invention
  • Activity against GPR40 increases intracellular scab concentration; It was confirmed that the excellent effective effect in vivo through exhibiting an excellent hypoglycemic effect and completed the present invention.
  • the present invention is a compound represented by the following formula (1), its optical isomer. Or pharmaceutically thereof Provide acceptable salts.
  • a and E are independently C. N, or 0; n is 0-5;
  • X is a single bond. Or C ⁇ -o straight or branched alkylene
  • R 1 is -H. . -0H, halogen, - linear or branched alkoxy group of 10 linear or branched alkyl, du), (5 - 10 cycloalkyl, or (5 - 10 cycloalkenyl in which p is 1 to 100;
  • R 2 , R 3 , and R 5 are independently -H, -0H. Halogen, Straight or branched alkyl, or straight or branched alkoxy of dH);
  • the R 2 and R 3 are C 5 together with the atom to which they are attached - 5 containing it is selected from 10 aryl, the group consisting of N, 0 and S in one or more of the interrogating atoms of 10 cycloalkyl, C 6 A 5-10 membered heteroaryl containing at least one hetero atom selected from -10 membered heterocycloalkyl or N, 0 and S;
  • substituted C 6 - 10 aryl, and substituted (: 5 - 10 by interrogating the aryl are independently -0H, halogen, nitrile, unsubstituted or at least one of Straight or branched chain of halogen-substituted C alkyl ⁇ unsubstituted or one or more halogen-substituted C alkoxy, -10
  • Alkylsulfonyl Alkylsulfonyl,. And one or more substituents selected from the group consisting of 0 and 0, wherein m and q are integers of 1-10,
  • R 3 and R 4A together with the atoms to which they are attached are cycloalkyl of C 5 ⁇ 10 .
  • C 5 - 10 cycloalkyl (: 6 to 10 aryl, 5 to 10 atom Tero cycloalkyl, and 5 to 10 atoms, the aryl by interrogating d- 5 straight or branched alkoxy group independently may be substituted And;
  • R is absent , or is N with R 4A
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4A , R 4E R 5 , A, E, n and X are as defined in Formula 1 above;
  • Y is a linear or branched alkyl group of dH). Furthermore, the present invention is carried out by coupling reaction between the compound represented by the formula (5) and the compound represented by the formula (3), as shown in the following reaction formula 3, Preparing a compound (step 1);
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 7 through a mesylate reaction of the compound represented by Chemical Formula 6 prepared in Step 1 (Step 2);
  • Step 3 Preparing a compound represented by Chemical Formula 4 by substituting the compound represented by Chemical Formula 13 in place of the mesylate of the compound represented by Chemical Formula 7 prepared in Step 2 (Step 3); It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step (1) of preparing a compound represented by the formula (1) by performing a reaction to reduce the compound represented by the formula (4).
  • R 1 . R 2 , R 3 , R 4A . R 4B , R 5 . AEX is as described above;
  • Y is a straight or branched alkyl of ( ⁇ ). Also .
  • the present invention is as shown in the following reaction Scheme 4. Preparing a compound represented by the formula lb by ring opening ring reaction of the compound represented by the formula la (step 1 ) ; It provides a method for preparing a compound represented by the formula (1).
  • R 1 is as defined in Formula 1 above:
  • Formula la compound is a compound of the formula Furthermore, the present invention, as shown in the following reaction formula 5,
  • It provides a method for producing a compound represented by the formula (1) comprising the step of performing a reduction reaction of the compound represented by the formula (lb) to prepare a compound represented by the formula (lc) (step 1).
  • R 1 is as defined in Formula 1 above;
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound represented by the formula (1), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4—inoic acid derivatives according to the invention.
  • Or a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof
  • the composition containing this t active ingredient is obese, type I diabetes, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance Insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, X syndrome, etc. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases.
  • Example 9 is a graph measuring the degree of GPR40 protein activation according to the concentration of Example 9 and Comparative Example 1.3 compound; 2 is a graph showing blood GLP-1 concentrations when orally administered Example 9 compound and Comparative Example 1 compound to SD rat (Sprague Dawley rat) ⁇ Radiation
  • the present invention is a compound represented by the following formula (1). Its optical high
  • a and E are independently C, N, or 0; n is u;
  • X is a single bond or C- 10 straight or branched alkylene
  • R 1 is -H. -0H. Halogen, straight or branched chain alkyl of d 10 , straight or branched chain alkoxy of d-io. .. (5 - 10 cycloalkyl, or (5 - 10 cycloalkenyl, and; R 2, R 3, and R 5 are independently -H -0H halogen, d 10 of a straight-chain or branched alkyl, or 10 straight or branched alkoxy;
  • R 5 comprises a 10 aryl, and one or more heteroatoms from the group consisting of N, 0 and S - 6: - 7 1 standing, the R 2 and R 3 are C 5 together with the atom to which they are connected to the 10-alkyl, ( 5-10 membered heteroaryl containing one or more heteroatoms from the group consisting of 10 membered heterocycloalkyl, or N, 0 and S;
  • 0 And Beach including by one or more of the interrogating atoms selected from the group consisting of S-substituted or substituted (: 0.5 - heteroaryl of 10, wherein the ⁇ Ce-io aryl, and substituted C 5 - 10 year Teroaryl is independently straight-chain or branched alkoxy, 10- or straight-chained or unsubstituted d- 5 or branched alkyl ⁇ unsubstituted or substituted at least one halogen with d- 5 or Branched gen-chained
  • Alkylsulfonyl One or more substituents selected from the group consisting of may be substituted.
  • m and q are independently integers of 1-10,
  • R 3 and 14 is that they together with the attached atom (5 containing it is selected from 10 aryl, the group consisting of N. 0 and S atoms in one or more of the interrogating - - 6 5 10 cycloalkyl eu ( Can form a 5-10 membered heteroaryl containing at least one hetero atom selected from -10 membered heterocycloalkyl or N, 0 and S,
  • R 4B is absent, or is R 4B is R 4t ⁇ linked atoms, and ⁇ and the chain N, 0 and C 5, including by one or more of the interrogating atoms selected from the group consisting of S with? - 10 to the interrogating ring Can be formed.
  • R 4B is absent, or is R 4B is R 4t ⁇ linked atoms, and ⁇ and the chain N, 0 and C 5, including by one or more of the interrogating atoms selected from the group consisting of S with? - 10 to the interrogating ring Can be formed.
  • R 4B is absent, or is R 4B is R 4t ⁇ linked atoms, and ⁇ and the chain N, 0 and C 5, including by one or more of the interrogating atoms selected from the group consisting of S with? - 10 to the interrogating ring Can be formed.
  • ⁇ -Is a single bond. Or a double bond
  • a and E are independently C, N, or 0; n is 0-3;
  • X is a single bond. Or d- 5 straight or branched alkylene
  • R 1 is H, -0H, halogen, (: ⁇ 5 straight or branched chain alkyl.
  • R ⁇ . RR 5 is independently -H, -OH. Halogen, straight-chain and also branched d- 5 3 ⁇ 4, alkoxy or linear or branched d- 5 in this case, the R 2 and R 3 are together with the attached atom (in: 58 cycloalkyl, aryl of C 6 8, N A 5-8 membered heterocycloalkyl containing at least 5 heteroatoms selected from the group consisting of S, a heterocyclic alkyl, a logic group or a 5-8 membered heterochain containing at least one heterochain selected from the group consisting of N, S Aryl can be formed;
  • the substituted C 6 - 8 aryl, and substituted C 5 - 8 heteroaryl is independently -0H, Hill nitrile, an unsubstituted or at least one halogen-substituted d-5 or branched chain alkyl, unsubstituted or at least one of Halogen substituted d- 5 or branched alkoxy, straight chain or branched alkylsulfonyl of d- 8 ;
  • One or more substituents selected from the group consisting of, may be substituted, wherein m and q are independently an integer of 1-5,
  • the unsubstituted or substituted (:? 5 can be phenyl 0 fusion (fused) heteroaryl of 8, and; wherein the R J and are cycloalkyl of C 5 ⁇ together with the atom to which they are attached alkyl, C 6 - 8 aryl, N, and 0 to 5 to 8 atoms containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of S Tero cycloalkyl, or N, 0, and one or more heteroatoms selected from the group consisting of S May form a 5-8 atom heteroaryl containing,
  • the (5 - 8 cycloalkyl, C 6 - 8 aryl, 5-8 atoms to interrogating cycloalkyl, and 5-8 membered heteroaryl, and is independently selected from a C 5 straight or branched alkoxy group may be substituted;
  • R 4B is absent or. Or R) 4 4 B B is N with 'R) 4 4 B B atom and R 4A is connected
  • ⁇ Is a single bond or a heavy bond;
  • a and E are independently (:. Or N; n is 0-1;
  • X is a single bond, or Linear or branched alkylene
  • R 1 is H, or
  • R 2 , R 3 , and R 5 are independently -H,
  • R 2 and R 3 may be linked together to form phenyl
  • R 3 and R 4A together with the atoms to which they are linked may form phenyl, and phenyl may be substituted with methoxy;
  • R 4B is absent, or 48 together with the atom and R 4A to which R 4B is linked
  • Preferable examples of the compound represented by Formula 1 according to the present invention include the following compounds.
  • Strol (3) 3- (4- (4-((6-methoxy-3.4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) methyl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoate .
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful. Acid addition salts are hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid. Hydrobromic acid, hydroiodic acid.
  • Inorganic acids such as nitrous acid, phosphorous acid and the like, aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanedioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids and the like.
  • Gluconic acid, methanesulfonic acid Obtained from organic acids, such as 4-ruluenesulfonic acid, tartaric acid fumaric acid, etc.
  • Such pharmaceutically nontoxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate dihydrogen phosphate and metaphosphate. Pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate propionate. Decanoate, caprylate.
  • Acid addition salts according to the invention can be prepared by conventional methods.
  • the derivative of formula 1 may be methane, ethanol, acetone, methylene chloride. It is prepared by dissolving in an organic solvent such as acetonitrile and adding organic or inorganic acid to filter and dry the precipitate. The solvent and the excess acid can be prepared by distillation under reduced pressure, followed by drying and crystallization in an organic solvent.
  • Bases can also be used to make pharmaceutically acceptable metal salts.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts are obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • a salt to which this is obtained is obtained by reacting an alkali or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).
  • pharmaceutically acceptable salts can be prepared using amino acids having amino groups attached to organic acids. As said amino acid salt, it is for example. Glycine.
  • the present invention is a compound represented by the formula (1)
  • the present invention provides a method for preparing a compound represented by Chemical Formula 1.
  • Preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by performing a reduction reaction on the compound represented by Chemical Formula 4 prepared in step 1 (step 2); may be prepared.
  • R A. R 4B , R 5 , A, E, n and X are as defined in Formula 1 above:
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Formula 4 by performing a coupling reaction between the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 More specifically, to a solution containing a compound of Formula 2, a compound of Formula 3, and triphenylphosphine, azocarboxylate reagent is slowly added dropwise at -5 ° C to 10 ° C., followed by Mitsunobu reaction. It is a step of preparing a compound represented by the formula (4) by performing a react ion.
  • the azocarboxylate reagent is diethyl azodicarboxylate (DEethyl).
  • diisopropyl azodicarboxylate i isopropyl azodicarboxylate, DIAD).
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • reaction solvent is tetrahydrofuran (THF), Dichloromethane (DCM), toluene, acetonitrile and the like can be used.
  • THF tetrahydrofuran
  • DCM Dichloromethane
  • toluene acetonitrile
  • acetonitrile acetonitrile
  • tetrahydrofuran (THF) can be used.
  • Step 2 is a step of preparing a compound represented by the formula (1) by performing a reduction reaction in the presence of a base represented by the formula (4) prepared in step 1. More specifically, it is a step of preparing a compound represented by the formula (1) in which the ester group included in the compound represented by the formula (4) is reduced to a carboxyl group by reacting the compound represented by the formula (4) prepared in step 1 with a base at room temperature .
  • the base is potassium hydroxide (K0H), sodium hydroxide (NaOH). Lithium hydroxide (LiOH) and the like.
  • potassium hydroxide (K0H) can be used.
  • reaction solvent tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (DCM), toluene, acetonitrile, and the like can be used, and preferably tetrahydrofuran (THF) can be used.
  • reaction is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C, the reaction time is not particularly limited. It is preferable to react for 0.5-10 hours.
  • reaction formula 1 In the reaction formula 1 according to the present invention.
  • the compound represented by Formula 12 prepared in Step 2 may be prepared by a method comprising the step of preparing a compound represented by Formula 2 by performing a reduction reaction (Step 3).
  • R 1 . R 2 . R 3 , R 4A , R 4B , R 5 , A, E, n and X are as defined in Formula 1,
  • ⁇ OTf is a trifluoromethanesulfonate group.
  • Step 1 is a reaction to the compound represented by the formula (8) and the compound represented by the formula (9) to the formula (10)
  • the compound represented by the formula (8) is dissolved in an organic solvent at —80 ° C to -70 ° C, bis (trimethylsilyl) amide metal
  • it is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 10 by heating to room temperature and stirring.
  • the bis (trimethylsilyl) amide Potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, or sodium bis (trimethylsilyl) amide may be used as the complex, preferably potassium bis (trimethylsilyl) amide may be used.
  • reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at -80 ° C., and the reaction time is not particularly limited, but reaction is preferably performed for 0.5 ⁇ 10 hours.
  • Step 2 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 12 by reacting the compound represented by Chemical Formula 10 and the compound represented by Chemical Formula U prepared in Step 1, more specifically, in the presence of a paralysis catalyst, Step 1
  • a compound represented by Formula 12 is prepared by performing a Suzuki coupling reaction between a compound represented by Formula 10 and a boronate compound represented by Formula 11.
  • the palamination catalyst is tetrakis (triphenylphosphine) (Pcl (PPh 3 ) 4 ),
  • Triphenylphosphine palmulum ( ⁇ ) dichloride (? Band 2 (? ⁇ 3 ) 2 ), paramaldichloride (PdCl 2 ), paramyl acetate (Pd (0C0CH 3 ) 2 ), etc.
  • Pd (PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphosphine)
  • the organic solvent is tetrahydrofuran (THF), diethyl ether.
  • DIPE diphenyl ether, diisopropyl ether
  • DMF dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DCM dichloromethane
  • chlorobenzene chlorobenzene.
  • Toluene benzene etc. can be used, Preferably, toluene can be used.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at or.
  • the reaction time is not particularly limited, but it is preferable to react for 0.5-10 hours. In the method for preparing a compound represented by the formula (2) according to the present invention.
  • Step 3 is a step of preparing a compound represented by the formula (2) by carrying out a reduction reaction in the presence of a base represented by the formula (12) prepared in step 2. More specifically, the compound represented by the formula (2) in which the aldehyde group contained in the compound represented by the formula (12) is reduced to hydroxy by dissolving the compound represented by the formula (12) prepared in step 2 in an organic solvent and adding a base. Manufacturing step.
  • the organic solvent is methanol. Ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran. Diethyl ether, or two or more mixed solutions thereof, may be used. Preferably, a solution obtained by mixing tetrahydrofuran: methane (4: 1) can be used.
  • the base is sodium borohydride (NaBH 3 ), Lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) and the like can be used, and preferably, sintered borohydride (NaBH 3 ) can be used.
  • the method for preparing a compound represented by Formula 1 according to the present invention is carried out by coupling the reaction of the compound represented by the formula (5) and the compound represented by the formula (3) as shown in the reaction formula 3 to the compound represented by the formula (6) Preparing step (step 1);
  • Step 2 Preparing a compound represented by Chemical Formula 7 through Mesylate react ion of the compound represented by Chemical Formula 6 prepared in Step 1 (Step 2);
  • a compound represented by Chemical Formula 4 may be prepared by a preparation method including a step (step 4) of preparing a compound represented by Chemical Formula 1 by performing a reduction reaction.
  • R 1 . R 2 . R 3 , R 4A , R 4B , R 5 , A. E, n and X are as defined in Formula 1 above;
  • Y is straight or branched alkyl of- 10 ).
  • the step 1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula 6 by performing a coping reaction between the compound represented by Chemical Formula 5 and the compound represented by Chemical Formula 3 to be.
  • the organic solvent is tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diphenyl ether. Diisopropyl ether (DIPE). Dimethylformamide (DMF). Dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMS0). Dichloromethane (DCM), chlorobenzene, roluene, benzene and the like can be used, preferably Dimethylformamide (DMF) can be used.
  • the base is cesium carbonate (Cs 2 C0 3 ), a small borohydride (NaBH 3 ). Lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) or the like, and preferably cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ).
  • Step 2 is a step of preparing the compound represented by the formula (7) through a mesylate react ion (Mesylate react ion) in the solvent represented by the formula (6) prepared in step 1.
  • the sample used in the mesylate reaction can be used methanesul fonyl chloride (MsCl).
  • the organic solvent is triethylamine (TEA). Tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diphenyl ether. Diisopropyl ether (DIPE), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMS0), dichloromethane (DCM), chlorobenzene, toluene, benzene and the like can be used. And preferably triethylamine (TEA) can be used.
  • Step 3 is a step of preparing a compound represented by Formula 4 by replacing the compound represented by Formula 13 in place of the mesylate (Mesylate) of the compound represented by Formula 7 prepared in Step 2.
  • the organic solvent is tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, diphenyl ether, diisopropyl ether (DIPE), dimethylformamide (DMF).
  • DIPE dimethylformamide
  • DMA Dimethylacetamide
  • Dimethylsulfoxide (DMSO), dichloromethane (DCM), chlorobenzene, toluene, benzene and the like can be used, preferably dichloromethane (DCM) can be used.
  • the base is cesium carbonate (Cs 2 C0 3 ), a small borohydride (NaBH 3 ). Lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) can be used. Preferably cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) can be used.
  • the reaction is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but reaction is preferably performed for 0.5-10 hours.
  • the step 4 is to prepare a compound represented by the formula 1 by performing a reaction in the presence of a base of the compound represented by the formula (4) prepared in step 3 in the presence of a base
  • a step more specifically, by reacting the compound represented by the formula (4) prepared in step 3 with a base at room temperature to prepare a compound represented by the formula (1) in which the ester group is included in the compound represented by the formula (4) reduced in the carboxyl group It's a step
  • the base is potassium hydroxide (K0H).
  • potassium hydroxide (K0H) can be used.
  • tetrahydrofuran (THF) Dichloromethane (DCM). Toluene, acetonitrile and the like can be used, and preferably tetrahydrofuran (THF) can be used.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but the reaction is preferably carried out for 0.5-10 hours.
  • Method for preparing a compound represented by Formula 1 according to the present invention is as shown in the following formula 4, step of preparing a compound represented by the formula lb by performing a ring opening ring reaction of the compound represented by the formula la (step 1 It can be prepared to include.
  • R 1 is as defined in Formula 1 above;
  • the step 1 is a step of preparing a compound represented by the formula lb by performing a ring-opening reaction in the presence of the acid represented by the formula la, more specifically represented by the formula (1) Represented by the formula la contained in the compound
  • It is a step of preparing a compound represented by the formula lb including carbonyl by ring opening of the compound represented by the formula la by carrying out the ring opening reaction.
  • the acid is hydrochloric acid, sulfuric acid.
  • Inorganic acids such as phosphoric acid, can be used, Preferably hydrochloric acid can be used.
  • reaction solvent is tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (DCM), toluene. Acetonitrile and the like can be used. Preferably tetrahydrofuran (THF) can be used.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but reaction is preferably performed for 0.5-10 hours.
  • a compound represented by the formula lb may be prepared by performing a reduction reaction to prepare a compound represented by the formula lc (step 1).
  • R 1 is as defined in Formula 1 above;
  • Step 1 is a step of preparing a compound represented by Chemical Formula lc by performing a reaction of reducing the compound represented by Chemical Formula lb in the presence of a base. More specifically, the compound represented by the formula (lc) in which the carbonyl group of the compound represented by the formula (lb) is reduced to a hydroxy group by performing a reaction of reducing the compound represented by the formula (lb), which is one of the compounds represented by Formula 1, in the presence of a base To prepare.
  • the base is sodium borohydride (NaBH 3 ).
  • Lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ) and the like can be used, and preferably, sintered borohydride (NaBH 3 ) can be used.
  • reaction solvent tetrahydrofuran (THF), Dichloromethane (DCM), toluene.
  • THF tetrahydrofuran
  • DCM Dichloromethane
  • Acetonitrile can be used, and preferably tetrahydrofuran (THF) can be used.
  • the reaction temperature is preferably carried out between the boiling point of the solvent at 0 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but reaction is preferably performed for 0.5-10 hours.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases containing the compound represented by Formula 1, the optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. At this time, the pharmaceutical composition is characterized in that to activate the GPR40 enzyme.
  • GPR40 is a receptor (GPCR) coupled to the G-protein, which is expressed mainly in insulin-secreting cells of the pancreas.
  • GPR40 expression profiles have potential utility for the treatment of various metabolic diseases including obesity and diabetes.
  • the results of evaluating the GPR40 receptor activity rate of the compound represented by the formula (1), the optical isomer thereof, or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention were found to activate 50% of the CPR40 receptor (EC 50 ) at low concentrations, and the activating effect was excellent (Experimental Examples 1 and 2, see FIG. 1). Also.
  • Example compounds according to the present invention have a similar or superior hypoglycemic effect as compared to the known GPR40 activator, it can be seen that the effective effect of activating GPR40 in vivo is quite excellent (Experimental Examples 4, 5 and 6) Reference). Furthermore, the compound represented by Formula 1 according to the present invention. Experiments were conducted to evaluate the increase in blood GLP-1 concentrations after oral administration of its optical isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and Comparative Example 1 compounds were compared to the glucose treatment group (Veh.). -1's Although shown to have no synergistic effect, Example 9 compounds according to the present invention were administered to SD rats. It was confirmed to increase the concentration of GLP-1 in the blood (see Experimental Example 7, Figure 2).
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention has an excellent effect of activating the GPR40 protein, thereby resulting in an excellent effect of promoting insulin secretion, can be co-administered with other drugs, and effective to activate the GPR40 protein in vivo.
  • the effect is so excellent that the composition containing it as an active ingredient is obesity, type I diabetes, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance. Insulin resistance, hyperglycemia. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases such as hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, X syndrome and the like.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration, and when formulated, commonly used stratifiers, extenders, binders, humectants. It is prepared using diluents or excipients such as disintegrator 1 and surfactants.
  • Solid form preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, and the like, which form at least one excipient in one or more compounds of the present invention. It is prepared by mixing starch, calcium carbonate, sucrose or lactose (1 actose) or gelatin. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions. These include solvents, emulsions or syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin.
  • Preparations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations. Suppositories and the like.
  • Nonaqueous solvent As the suspending solvent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as eurib oil, injectable esters such as ethyl oleate, and the like can be used.
  • Suppository bases include witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter and laurin. Glycerol, gelatin and the like can be used.
  • an effective dosage for a human body of a compound of the present invention is determined by the age of the patient. weight . It may vary depending on sex, dosage form, health condition and the degree of disease, and is generally about 0.001-100 mg / kg / day, preferably 0.01-35 mg / kg / day. Based on an adult patient weighing 70 kg, it is typically 0.07-7000 nig / day. Preferably it is 0.7-2500 nig / day, and may be dividedly administered once to several times a day at regular time intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist. ⁇ Mode for Implementation of the Invention ⁇
  • decane ⁇ 8 0.0 (30.0 g) and toluene (300 mL) were added to a 1000 mL flask with 1.4-dioxaspyro, followed by stirring to dissolve.
  • N-phenyl bis (tripololomethanesulfonimide (64.3 g) was added.
  • 0.7 M of Potassium bis (trimethylsilyl) amide solution (257 mL) was dropped at -78 ° C.
  • Trifluoromethanesulfonate (54.70 g) and toluene (300 mL) were added and stirred to dissolve, followed by addition of 3-formylphenylboronic acid (28.7 g) and cesium carbonate (156 g). After that . Tetrakis (triphenylphosphine) pall (11.09 g) was slowly added to the solution at 0 ° C. and stirred for 3 hours or more while the temperature was raised to room temperature. When the reaction was complete, distilled water (200 mL) was slowly added dropwise, extracted with ethyl acetate (300 mL), and the extracted organic layer was dried under reduced pressure to obtain the target compound (45.9 g, 99%).
  • Step 1 Preparation of (S) _ethyl 3- (4 '(4- (hydroxymethyl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
  • Step 1 Preparation of 1- (4- (bromomethyl) phenyl) ethanone
  • Step 1 Preparation of tertbutylbutyl 4- (benzo [d] thiazol-2-yl) piperazine-1′carboxylate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4- (5-propylpyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Example 9 The title compound was obtained in the same manner as in Step 2.
  • a target compound was obtained by the same method as the Preparation Example 13 Step 1, except that 6-chloronicotinonitrile was used.
  • step A target compound was obtained in the same manner as in Preparation Example 6 Step 2, except that 2- (4- (bromomethyl) phenyl) ethane obtained in 1 was used.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Preparation Example 6 Step 3, except that (4- (2-hydroxyethyl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoate was used.
  • Step 1 Preparation of ethyl 3- (4- (3- (1.4-dioxaspiro [4,5] des-7-en-8-yl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoate
  • diisopropyl azodicarboxylate (23.4 mL) was slowly added dropwise using a dropping channel at 0 ° C., warmed to room temperature and stirred for 4 hours or more. After the reaction was completed, distilled water (200 niL) was slowly added dropwise. After extraction using ethyl acetate (300 mL), the extracted organic layer was dried under reduced pressure to obtain the target compound (32.1 g. 87.9%).
  • ethyl 3 '(4- (3- (1,4-dioxaspiro.5] des-7en-8-yl) benzyloxy) phenyl) nucleus prepared in step 1 above was added to a 500 mL flask.
  • methanol (50 mL) and distilled water (50 mL) were added, stirred and dissolved.
  • Potassium hydroxide (19.5 g) was slowly added at room temperature and stirred for at least 1 hour.
  • the pH was acidified to 2 to 3 with 1M aqueous hydrochloric acid solution, extracted using ethyl acetate (300 mL), and dried under reduced pressure to obtain the target compound (24.1 g. 79.9%).
  • Step 1 Preparation of ethyl 4- (4- (3- (1,4-dioxaspiro [4,5] des-7-en-8-yl) benzyloxy) phenyl) nuxsine4-inoate
  • Step 1 e ⁇ ii its _U £ ⁇ L L coming from scan beam L £ LJ ⁇ ⁇ ⁇ 1L nyon yen 8-yl) benzyl) phenyl) Preparation of 4-haekseu Ino benzoate
  • diisopropyl azodicarboxylate (23.4 mL) was slowly added dropwise using a dropping funnel at 0 ° C, and stirred at room temperature for 4 hours or more.
  • distilled water 200 mL was slowly added dropwise and extracted with ethyl acetate (300 mL). The extracted organic layer was dried under a reduced pressure to obtain a target compound.
  • ethyl _ (3S) -3- (4- (3- (1.4-dioxaspiro [4,5] dec-7-ene-8-yl) prepared in step 1 above was added to a 500 mL flask.
  • methanol (50 mL) and distilled water (50 mL) were added and stirred to dissolve, followed by slowly adding potassium hydroxide (19.5 g) at room temperature. Stir at least 1 hour.
  • the pH was acidified to 2 to 3 with 1M aqueous hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (300 mL), and dried under reduced pressure to obtain the target compound (24.1 g. 66.2%).
  • diisopropyl azodicarboxylate (23.4 mL) was slowly added dropwise using a dropping channel at 0 ° C., and the temperature was raised to room temperature, followed by stirring for 4 hours or more.
  • distilled water 200 niL was slowly added dropwise, extracted with ethyl acetate (300 mL), and the extracted organic layer was dried under reduced pressure to obtain the target compound.
  • Step 1 Preparation of ethyl 3- (4- (4-((3,4-dihydroisoquinoline-2 (1H) -yl) methyl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoate
  • Step 2 Preparation of 3_ (4- (3-cyclonucleenyl-4 — ((3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) methyl) benzyloxy) phenyl) nux—4-inoic acid
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 12, except that 4-phenyl-1, 2, 3, 6 ⁇ tetrahydropyridine hydrochloride was used.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 12, except that 4-phenylpiperidine was used.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 12, except that 1- (4- (trifluoromethyl) phenyl) piperazine was used.
  • Step 1 Preparation of ethyl (S) -3- (4- (4-((3,4-dihydroisoquinoline-2 (1 ⁇ ) -yl) methyl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoate
  • Step 2 Preparation of (5) -3— (4- (4 — ((3.4-dihydroisoquinolin-2 (in) -yl) methyl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid Under a nitrogen atmosphere, The flask prepared in step 1 above (S) -3— (4— (4-((3,4-dihydroisoquinoline— 2 (1H) _
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 21, except that 1- -fluorophenyl) piperazine was used instead of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 21, except that (methoxymethoxy) phenyl) piperazine was used.
  • Step 1 Preparation of (S) -3— (4- (4 — ((3.4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) methyl) benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 21, except that 1.2,3,4-tetrahydroquinoline was used.
  • Example 21 except that instead of using 1,2,3.4-tetrahydroisoquinoline, 6- (piperazin-1-yl) nicotinonitrile hydrochloride obtained in Preparation Example 15 was used.
  • the target compound was obtained by the same method.
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 21, except that 3-phenylpyrrolidine was used instead of 1.2 ′ 3.4-tetrahydroisoquinoline.
  • a target compound was obtained in the same manner as in Example 48, except that isoindolin was used instead of 6-methoxy-1,2,3,4 ⁇ tetrahydroisoquinoline.
  • HEK-293 cells were transformed with human GPR40 DNA (Or gene, RC218370) using Fugene HD (promega, E2311). Transformed HEK-293 cells were cultured by aliquoting 96-well black clear bottom plates (Costar, 3603). After 24 hours, the cell cultures were removed and injected into Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, 50ul) with 1% fetal bovine serum (FBS) added.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • FBS fetal bovine serum
  • Fluo-4 reagent (Invitrogen. F10471) was administered to each well and incubated for 2 hours in a 37 ° C incubator. During the incubation, the compound of Example 1 and Comparative Example 1 and 2 was mixed with 20 ⁇ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid buffer solution (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid , HEPES) was added to 1 HBSS (Hanks' Buffered Salt So hit ion) was prepared as a sample to be treated to cells.
  • HBSS Hors' Buffered Salt So hit ion
  • a grade is less than 0.20 u M
  • B grade is 0.20-0 30 ⁇ ⁇
  • C grade is greater than 0.30 u.
  • Table 2 the example compound according to the present invention can be seen that the effect of activating the GPR40 protein at a low concentration. Especially . Examples 7, 9. 11, 12, 14, 27, 28. 37 and 38 have the ability to activate 50% GPR40 protein at very low concentrations of 0.20 ⁇ or less, thereby increasing the Ca 2+ concentration in cells. Comparative Example KB. 0.28 ⁇ ⁇ ) was found to be very good.
  • the novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid derivatives according to the invention are excellent in GPR40 protein activity, in particular
  • compositions containing it as an active ingredient include obesity, type I diabetes, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia It can be usefully used as a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases such as hypertension and X syndrome.
  • Millipore mi 11 i por e
  • DMS0 Dimethyl sulfoxide
  • PBS Phosphhat e buffered saline
  • Example compounds dissolved in DW were prepared in EMD mil 1 ipore's GPCR profiler assay buffer at a 3-fold concentration.
  • vehicle and positive controls were used to confirm the accuracy of the analysis. All wells were prepared using EMD mi 11 ipore's GPCR Profiler Assay Buffer.
  • EMD mil 1 ipore's GPCR Profiler Assay Buffer contains 20niM HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazineethanesulfonic acid) and 2.5mM Probenecid (4- (dipropyl sul f amoyl) ben zoic acid) , Hanks Balanced Salt Solution (HBSS) adjusted to pH 7.4.
  • Example compounds were used by regeneration (dupl icate) at each concentration.
  • Positive control groups (Comparative Examples 1 and 3) for each of the G protein-coupled receptors (GPCR) were prepared in the same manner as the vehicle (Vehicle). Positive controls for each GPCR (Comparative Examples 1 and 3) were included in E max at the concentrations showing the highest activity.
  • Agonist assay was performed using the FLIPR TETRA instrument, which measured the fluorescence and luminescence baseline (1um i nescence baseline), and compared the example compound, untreated group and positive control group (Comparative Examples 1 and 3). ) was added to the assay plate.
  • EXAMPLE To determine the activity of a compound, a GPCR activity assay was performed for 180 seconds.
  • Fluorescent values minus baseline values were calculated by comparing the ⁇ and untreated groups of the positive control groups (Comparative Examples 1 and 3) and calculating the activity as a percentage. The data also yielded statistical values indicating the percentage of inhibition between the untreated group and the EC 50 values and the percentage of activity between repeated data values to assess the quality of each plate. If the analytical data was not suitable, additional experiments were performed.
  • Example 1 is a graph measuring the degree of GPR40 protein activation according to the concentration of Example 9 and Comparative Examples 1, 3 compounds. As shown in FIG. 1, it was found that the concentration required for the Example compound to reach 50% of the activity of GPR40 than Comparative Examples 1 and 3 was very low (lower than the measurable concentration InM). Specifically as shown in Table 3 above. Example compounds according to the invention were found to activate GPR40 at concentrations much lower than Comparative Examples 1 (14 ⁇ ) and 3 (27 nM). Therefore, the novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid derivatives according to the present invention have excellent GPR40 protein activity rate, and in particular, activate the species GPR40 protein to promote insulin secretion.
  • the GPR40 protein activity is currently excellent, and pharmaceutical compositions containing it as an active ingredient are obesity, diabetes. ⁇ type diabetes mellitus. Inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of metabolic diseases, such as hyperlipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, eojeol IX syndrome.
  • metabolic diseases such as hyperlipidemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, eojeol IX syndrome.
  • CYP enzyme is an enzyme involved in drug metabolism, and according to the inhibitory effect of the enzyme, it is possible to predict the toxicity due to the dose of the drug and the co-dose concentration when co-administered with other drugs. Therefore, the inhibitory effect on CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6 and CYP2C19 present in the human body was measured using the example compound according to the present invention.
  • CYP 2D6 inhibition kit was used in vitro (P2862), CYP1A2, CYP2C9 CYP2C19, CYP3A4 inhibition kit was used BD GENTEST (459100, 459300, 459400, 459500).
  • Test substance was prepared by diluting in distilled water to 2.5X of the final experimental concentration.
  • the P450 BACUL0S0MES® reagent and regenerator (100X) provided by Invitrogen Git were prepared by diluting the Vivid® CYP450 reaction solution (2x) to a concentration suitable for CYP450 type.
  • test material was prepared by diluting it in acetonitrile at 50 ⁇ of the final experimental concentration.
  • NADPH—coenzyme mixture was prepared by diluting the coenzyme, G6PDH, and regulatory protein provided in the kit to the concentrations indicated in the kit in distilled water.
  • 50X test material (4 UL) and NADPH-coenzyme mixture (96 y L) were mixed in a U-bottom 96-well plate and pre-incubated for 10 minutes in a 37 ° C incubator.
  • the enzyme / substrate mixture was prepared by diluting the buffer solution provided in the kit (0.5M potassium phosphate ( ⁇ 7.4)) and each CYP450 enzyme / substrate mixture in distilled water at a concentration determined according to the CYP450 type. 100 uL enzyme / substrate mixture was added to the pre-incubated plate and reacted at 37 ° C for 15 minutes (CYP 1A2), 30 minutes (CYP 3A4 and CYP 2C19) or 1 hour 30 minutes (CYP 2C9). . At the end of the reaction, the reaction product was transferred to a white plate and the fluorescence wavelength was read by a microplate reader (CYP 1A2 and CYP 2C19 excitation wavelength: 410 nm.
  • the example compound according to the present invention has a low inhibitory activity against CYP 450. It was found that the risk of side effects due to drug interactions was low. More specifically, almost all of the example compounds according to the present invention are CYP 1A2,
  • the enzyme inhibition rate was about 50% or less for the CYP 2D6 and CYP 3A4 enzymes.
  • the Example compound showed relatively very low enzyme inhibitory activity.
  • the compound of Comparative Example 2 (63.2%) for the CYP 2D6 enzyme.
  • the example compound showed relatively very low enzyme inhibitory activity. therefore .
  • novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid derivative according to the present invention has a significantly low CYP enzyme inhibitory activity
  • pharmaceutical compositions containing it as an active ingredient can be combined with other drugs. Possible by obesity. Type I diabetes, type ⁇ diabetes. Inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia. It can be usefully used for the treatment of complications including metabolic diseases such as X syndrome.
  • mice per group Male Sprague Daw ley rats (diet-induced obesity), aged 8 to 10 weeks of age, have a period of at least 7 days, followed by oral glucose tolerance tests using only healthy individuals. 0GTT test). After 16 to 18 hours of fasting, 5 mice per group were randomly grouped and the compounds prepared in Examples 2, 3, 4, 6, 9, 12, 14, 16, 25, 29, 36 37, 41, 43 and 44 were prepared. Each was administered orally at a dose of 10 nig / kg. At this time . In an untreated group (Vehicle) 5% polyethylene glycol (PEG) was administered orally in equal amounts. 30 minutes after the administration of the sample, glucose (4 g / kg) was orally administered at a dose of 5 ml / kg. After that . Blood glucose was measured using the Accu-chek active strip (Roche diagnostic Co.) and measurement time was -30, 0, 20, 40, 60 and 120 minutes after glucose administration. after
  • microvein was measured by puncture. The results are shown in Table 5 below.
  • the actual compound according to the present invention has a blood glucose lowering effect of 21.9% on average compared to the untreated group and it can be seen that the effective effect is excellent. More specifically, for Comparative Example 1 known as the species GPR40 protein activator 16.
  • the fibroblast compound according to the present invention was found to have a better blood glucose lowering effect.
  • the novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4-acid derivative according to the present invention has an excellent effect of activating the GPR40 protein, which is excellent in promoting insulin secretion and thus effective in lowering blood glucose levels.
  • Pharmaceutical compositions containing as components are obesity, type I, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperemia. Hypertriglyceridemia. Useful as a pharmaceutical composition for the treatment of metabolic diseases such as hypercholesterolemia, dyslipidemia, X
  • GK rats Male Goto-Kakizaki (GK) rats, 22-23-week-old, non-obese type ⁇ diabetes model, were subjected to an oral glucose tolerance test (0GTT test) using only healthy subjects after a minimum of seven days of acclimation. After 16 to 18 hours of fasting, five rats were randomly grouped in each group, and the compounds prepared in Examples 5. 9, 14, 28, 37 and 47 were orally administered at 0.3-10 nig / kg doses, respectively. At this time, 5% polyethylene glycol (PEG) was orally administered in the same amount as the untreated group. Sixty minutes after the sample was administered, glucose (4 g / kg) was orally administered at a dose of 5 ml / kg.
  • PEG polyethylene glycol
  • a grade is over 35.0%
  • B grade is 25.0-35.0%
  • Example compound according to the present invention showed an average hypoglycemic effect of at least 30.0% compared to the untreated group at the same dose (10 mg / kg) as Comparative Example 1. More specifically, the comparative example 1 shows a hypoglycemic effect of 25.3% (B) at the 10 mg / kg dose, but compared to the 3 mg / kg administration group in Examples 5, 9, 14, 28, 37 and 47 Similar hypoglycemic effect was shown in Example 1. In particular, Examples 9 and 37 in the same dose 10 nig / kg administration group showed a blood sugar drop of 35.0% or more, respectively, it was shown to show a very good efficacy compared to Comparative Example 1. therefore .
  • novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid derivatives according to the present invention have an excellent effect of activating the GPR40 protein and thus have an excellent effect on promoting insulin secretion and thus have an excellent hypoglycemic effect.
  • Pharmaceutical compositions containing as an active ingredient is obesity.
  • Type I diabetes, type ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance, insulin resistance Hyperglycemia, hyperlipidemia. It can be usefully used as a pharmaceutical composition for the treatment of metabolic diseases such as hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, X syndrome and the like.
  • Non-type ⁇ diabetes model male 0LETF (0tsuka Long-Evans Tokush i ma fatty) rats per-orally using only healthy object placed after the acclimatization period of at least seven days loading test of 29 to 30 weeks of age (0GTT test) was carried out. After 16-18 hours of fasting, five rats were randomly grouped in each group, and the compounds prepared in Examples 5, 9, 14, 28, 37 and 47 were orally administered at 1-10 mg / kg doses, respectively. At this time, 5% polyethylene glycol (PEG) was orally administered in the same amount as the untreated group. Sixty minutes after the sample was administered, glucose (4 g / kg) was orally administered at a dose of 5 nil / kg.
  • PEG polyethylene glycol
  • a grade is more than 35.0%
  • B grade is 25.0-35.0%
  • C grade is less than 25.0.
  • the compound according to the present invention showed a hypoglycemic effect of 35.0% or more on average at the same dose (10 mg / kg) as that of Comparative Example 1. More specifically, Comparative Example 1 showed a hypoglycemic effect of 31.6% (B) at 10 mg / kg, but Examples 9 and 37 showed a better hypoglycemic effect than Comparative Example 1 in the 1 mg / kg administration group. Especially . Examples 9 and 37 in the same dose 10 ni g / kg administration group showed a blood sugar drop of more than 35.0%, respectively, was shown to show a very good efficacy compared to Comparative Example 1.
  • the novel 3_ (4- (benzyloxy) phenyl) nucleus -4 ′ according to the present invention Hard work
  • the pharmaceutical composition containing it as an active ingredient is obesity, type I disease.
  • Type II diabetes mellitus inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, vaginemia, hyperlipidemia.
  • Hypercholesterolemia Useful as a pharmaceutical composition for the treatment of metabolic diseases such as dyslipidemia and group
  • Example 9 Male Sprague Dawley rats (diet-induced obesity) of 10-12 weeks of age were allowed to undergo a minimum of seven days of acclimation, followed by experiments using only healthy subjects. After 16-18 hours of fasting, five animals per group were randomly grouped and the compounds prepared in Example 9 were orally administered at 10-100 mg / kg dose (dose solvent volume: 5 ml / kg) each. At this time, 5% polyethylene glycol (PEG) was orally administered to the untreated group in the same amount. 60 minutes after administration of the sample, glucose was orally administered at 2 g / kg. After 20 minutes, about 0.5 ml of whole blood was collected by direct blood sampling through cardiac injection, and the blood collected immediately with a DPP-4 (Dipept idyl pept i dase-4) inhibitor.
  • PEG polyethylene glycol
  • EDTA ethyl enedi ami net etr aacet ic acid
  • the collected blood was centrifuged at 3600 rpm for 10 minutes to separate the plasma, and the separated plasma was measured for the concentration of GLP-1 in plasma through the ELLP kit (Mi 11 ipore, USA) for measuring GLP-1.
  • FIG. 2 shows oral administration of Example 9 compound and Comparative Example 1 compound to SD rats (Sprague Dawley rat).
  • the compound of Comparative Example 1 has no effect of increasing the concentration of the GLP-1 hormone that promotes insulin secretion after administration, compared with the glucose treatment group (Veh.).
  • Example 9 compounds have been shown to increase the concentration of GLP-1 in the blood at concentrations administered to SD rats.
  • the novel 3- (4— (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic according to the present invention Acid derivatives are superior to Comparative Example 1 in promoting the secretion of the GLP-1 hormone. Especially in diabetic condition animal models. Found to be very good. Also .
  • By promoting the secretion of GLP-1 we can expect the possibility of preventing beta-cell deterioration and weight gain. Treatable obesity, type I diabetes, ⁇ diabetes, inadequate glucose tolerance, insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, Hypertriglyceridemia. Hypercholesterolemia.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms according to the purpose.
  • the following are some examples of formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
  • the above ingredients are mixed and filled in an airtight cloth to prepare a dosage powder.
  • Magnesium stearate 2 nig After mixing the above components and tableting according to the conventional manufacturing method of the tablet to prepare a tablet.
  • Magnesium stearate 2 nig According to the conventional capsule preparation method, the above ingredients are mixed and gelatin filled to prepare a capsule.
  • novel 3- (4- (benzyloxy) phenyl) nux-4-inoic acid derivatives, optical isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention have an excellent effect of activating the GPR40 protein resulting in insulin secretion. It has excellent promoting effect, no toxicity due to co-administration with other drugs, so it can be co-administered with other drugs, and the effective effect of activating GPR40 protein in vivo is very good. . ⁇ type diabetes mellitus. Inadequate tolerance. Insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia It may be useful as a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic diseases such as X syndrome. After all

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Abstract

본 발명은 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 뛰어나고 타 약물과 병용투여로 인한 독성이 없어 타 약물과의 병용투여가 가능하며 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만, Ⅰ형 당뇨병, Ⅱ형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

【명세서 】
【발명의 명칭 】
신규한 3-( 4- (벤질옥시 )페닐)핵스— 4—이노익 산 유도체 , 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
【기술분야 】
본 발명은 신규한 3-(4— (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 산 유도체 . 이의 제조방법 , 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술 】
당뇨병은 전 세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환으로 . 사람의 건강을 계속적으로 위협하고 있다. 당뇨병은 I형 및 Π형의 2개 임상 증후군으로 분류할 수 있다. 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)으로도 공지된 I형 당뇨병은 인슐린을 생산하는 췌장 베타세포의 자가면역적인 파괴에 의해 비롯되며 외인성 인슐린의 정기적 투여를 필요로 한다. 비인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM)으로도 공지된 Π형 당뇨병은 혈당 수치를 적절하게 조절되는 능력이 상실됨으로 나타난다. Π형 당뇨병은 인슐린 분비에서의 결함 또는 인슐린 저항 (insulin resistance), 즉 인술린이 거의 없거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없는 Π형 당뇨병을 앓는 사람들에 의해 특징이 될 수 있다. 한편 , 당뇨병은 높은 수치의 글루코오스가 혈액 및 소변 내에 축적되고 , 이로 인한 과도한 배뇨 . 갈증 , 배고픔 , 지방 및 단백질 대사와 관련된 문제를 일으킨다. 이러한 당뇨병은 삶을 위협하는 합병증. 예컨대 시력상실 , 신장 부전 및 심장 질환을 일으킬 수 있으며 ᅳ 안구 후면의 망막에 손상을 유발하는 원인이 되고 , 백내장 및 녹내장의 위험성을 증가시킨다. 또한, 다리 및 발의 신경 손상과 관련하여 통증을 느끼는 능력을 방해하고, 심각한 감염의 원인이 되기도 한다. 종래 , 당뇨병에 대한 현재의 치료에는 인슐린 , 인슐린 분비촉진제 , 글루코스 저하 이펙터 (effector) , 퍼옥시좀 증식자- 활성화된 수용체 (PPAR)의 활성화제 등이 있다. 그러나, 저혈당, 체중 증가. 시간 경과에 따른 치료에 대한 반웅성 감소 . 위장관 문제 및 부종을 포함하여 현재 이용 가능한 치료법과 관련된 문제들이 있다. 이에 따른 더욱 효과적인 새로운 치료법을 시장에 도입하기 위해 여러 영역을 목표로 연구가 이루어지고 있으며 , 하나의 구체적인 표적으로서 G 단백질 결합수용체 (G-protein coupled r ecept or： GPCR)에 대한 연구가 진행되고 있다. 촉수의인세
포슐용해진 ¬에시체린 최근 , G 단백질 결합수용체 (G-protein coupled receptor :GPCR)의 하나로 GPR40이 발견되었다 . 이는 유리 지방산
1( free fatty acid receptor 1)로서 알려져 있으며 췌장의 β 과발현되어 있다. GPR 40(FFAR1)을 활성화 시키는 화합물에 세포 내 칼슴 농도가 증가되고 , 이에 따라 글투코오스 -자극 분비 (glucose一 st imulated insulin secretion, GSIS)을 키는 것으로 알려져 있다 (Current Drug Targets, 2008. 9. 899- 910) . 또한 , GPR40 활성화제를 정상 마우스 또는 유전자 돌연변이로 인해 당뇨병에 걸리기 쉬운 마우스에 내당능 검사 전에 투여했을 때， 내당능의 향상이 관찰되었다. 이들 처리된 마우스에서는 혈장 인슐린 수준의 단기 증가도 또한 관찰되었다. GPR40의 기능에 관해서는 GPR40의 리간드인 유리지방산이 췌장 β 세포에 작용함으로써 . 글루코오스 농도에 의존하여 β 세포가 인슐린을 분비하는 것으로 알려져 있다. 또한, GPR 녹아웃 (knockout ) 마우스의 분석은 GPR 40이 비만 및 당뇨병의 병리에 관여할 수 있음을 보여준다 (Can J Diabetes 2012, 36, 275-280) . 이러한 이유로 GPR 40은 신규한 당뇨병의 타겟으로 주목되고 있다. 이에 . 본 발명자들은 GPR40에 대한 활성화제를 연구하던 중 , 본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 산 유도체 , 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체가 GPR40에 대한 활성을 통하여 세포 내 칼슴 농도를 증가시키고 . 우수한 혈당강하효과를 나타내는 것을 통하여 생체 내 유효 효과가 우수한 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
【발명의 상세한 설명 】
【기술적 과제 】
본 발명의 목적은 신규한 3-( 4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 산 유도체 , 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 상기 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 산 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 3— (4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 산 유도체를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법 】
상기 목적을 달성하기 위하여 , 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 . 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다 .
[화학식 1]
Figure imgf000005_0001
(상기 화학식 1에서 ,
는 단일결합. 또는 이중결합이고 ;
A 및 E는 독립적으로 C. N, 또는 0이고; n는 0-5이고；
X는 단일결합. 또는 C^- o 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ;
R1은 -H. -0H, 할로겐 , -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , (：5-10의 사이클로알킬 . 또는 (：5-10의 사이클로알케닐이고 ;
R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H, -0H. 할로겐 ,
Figure imgf000005_0002
직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고; 여기서 , 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5-10의 사이클로알킬 , C6-10의 아릴 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5— 10원자 해테로아릴을 형성할 수 있고 ;
R4A는 -H, -0H, =0, 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴 . 또는 N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 (：5-10의 헤테로아릴이고,
여기서 , 상기 치환된 C6-10 아릴 , 및 치환된 (：5—10의 해테로아릴은 독립적으로 -0H , 할로겐 , 나이트릴 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C 알킬ᅳ 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C 알콕시 , -10의 직쇄 또는 측쇄
Figure imgf000006_0001
알킬설포닐 , . 및 (/ 、 0 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고 , 여기서 , 상기 m 및 q는 1-10의 정수이고,
또한: 상기 치환된 C5-10의 헤테로아릴에는
융합 (fused)될 수 있고 ;
또또
는는
여기서 , 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5ᅳ 10의 사이클로알킬 . (：6-10의 아릴 . N, ^측츠 0 S로 이루어지는 군으로부터 쇄쇄
선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5- 10원자 헤테로사이클로알킬 , 또는 N , 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하 5- 10원자 해테로아릴을 형성할 수 있고,
또한, 상기 C5-10의 사이클로알킬 , (：6-10의 아릴 , 5-10원자 해테로사이클로알킬 , 및 5-10원자 해테로아릴에는 독립적으로 d-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고 ;
R 는 부재이거나, 또는 는 가 연결된 원자 및 R4A와 함께 N
0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자 !· 하나 이상 포함하는 C5-10 해테로고리를 형성할 수 있다. 또한, 본 발명은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 ,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을
Figure imgf000006_0002
4로 표 화합물을 제조하는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
반웅식 1]
Figure imgf000007_0001
(상기 반웅식 1에 있어서
R1, R2, R3, R4A, R4E R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고 ;
Y는 d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) 나아가, 본 발명은 하기 반웅식 3에 나타난 바와 같이 , 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반웅을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 메실레이트 반웅 (Mesylate reaction)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트 (Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3)； 및 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다 .
[반웅식 3]
Figure imgf000008_0001
(상기 반웅식 3에 있어서 ,
R1. R2, R3, R4A. R4B, R5. A E X는 상기 화학 한 바와 같고 ;
Y는 (：^의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다). 또한 . 본 발명은 하기 반웅식 4에 나타난 바와 같이 . 화학식 la로 표시되는 화합물을 고리 개환 반웅을 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를
Figure imgf000008_0002
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다 .
[반웅식 4]
Figure imgf000008_0003
(상기 반웅식 4에 있어서 ,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고: 화학식 la 화합물은 상기 화학식 되는 화합물에
Figure imgf000009_0001
나아가, 본 발명은 하기 반웅식 5에 나타난 바와 같이 ,
화학식 lb로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 lc로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 5]
Figure imgf000009_0002
(상기 반웅식 5에 있어서 ,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고 ;
화학식 lb 및 lc로 표시되 화합물은 상기 화학 Λ) 로 는 화합물에 포함된다). 또한. 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
【유리한 효과】
본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익 산 유도체 . 이의 광학 이성질체 . 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 ( 한 인슐린 분비 촉진 효과가 뛰어나고 타 약물과 병용투여로 인한 독성이 없어 타 약물과의 병용투여가 가능하며 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이 t 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만. I 형 당뇨병 , Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력 인술린 내성 . 고혈당증, 고지질혈증 , 고중성지방혈증 . 고콜레스테를혈증 . 이상지질혈증 , X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
【도면의 간단한 설명 】
도 1은 실시예 9 및 비교예 1. 3 화합물의 농도에 따 GPR40 단백질 활성화 정도를 측정한 그래프이고 ; 도 2는 SD 랫트 (Sprague Dawley rat)에 실시예 9 화합물 및 비교예 1 화합물을 경구투여시 , 혈중 GLP-1 농도를 나타낸 그래프이다 ¬선사선해형
성이테택택 8
클로되되할
【발명의여로는사는수실시를 위한 최선의 형태 】
이하， 본 발명을 상세히 설명한다.
있
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 . 이의 광학 고
이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 ,
는 단일결합, 또는 이증결합이고 ; A 및 E는 독립적으로 C, N, 또는 0이고; n는 으 5이고；
X는 단일결합 또는 C -10 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ;
R1은 -H. -0H. 할로겐 , d 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , d-io의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 . (：5-10의 사이클로알킬 , 또는 (：5-10의 사이클로알케닐이고 ; R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H. -0H. 할로겐 , d 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
71서 , 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5—10의 알킬， (：6-10의 아릴 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 이클로알킬 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 해테로아릴을
R4A는 -H, -0H, =0, 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴 , 또는 N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 (：5-10의 헤테로아릴이고 , 여기서 . 상기 二 Ce-io 아릴 . 및 치환된 C5-10의 .해테로아릴은 독립적으로 -OH . 1 나이트릴 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5 또는 측쇄 알킬ᅳ 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5 로환직직 또는 측쇄 알콕시 , 10의 직쇄 또는 측쇄 겐쇄쇄된
알킬설포닐 ,
Figure imgf000011_0001
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고 . 여기서 , 상기 m 및 q는 독립적으로 1-10의 정수이고 ,
또한 . 상기 비치환 또는 치환된 C5-10의 헤테로아릴에는 페닐。 융합 (fused)될 수 있고 ; 여기서 . 상기 R3 및 1 4는 이들이 연결된 원자들과 함께 (：5-10의 사이클로알킬ᅳ (：6-10의 아릴 , N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 헤테로사이클로알킬 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5- 10원자 헤테로아릴을 형성할 수 있고 ,
또한, 상기 (：5-10의 사이클로알킬 , (：6-10의 아릴 , 5ᅳ 10원자 헤테로사이클로알킬 . 및 5-10원자 헤테로아릴에는 독립적으로 d-5 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고 ;
R4B는 부재이거나, 또는 R4B는 R4t^ 연결된 원자 및 ！？^와 함께의쇄 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 C5-10 해테로고리를 형성할 수 있다. 바람직하게는 .
^--는 단일결합. 또는 이중결합이고 ;
A 및 E는 독립적으로 C, N, 또는 0이고 ; n는 0-3이고；
X는 단일결합. 또는 d-5 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고
R1은 H, -0H, 할로겐 , (：卜 5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 . C
또는 측쇄 알콕시 . C5-8의 사이클로알킬 , 또는
Figure imgf000011_0002
사이클로알케닐이고 ; 3
R^. R R5는 독립적으로 -H, -OH. 할로겐 , d-5의 직쇄 또 측쇄 ¾ , 또는 d-5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 여기서 , 상기 R2 및 R3는 연결된 원자들과 함께 (：5 8의 사이클로알킬 , C 6 8의 아릴 , N. S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 이상 포함하는 5-8원자 헤테로사이클로알킬 , 로직직또는 N , S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를겐쇄쇄하나 이상 포함하는 5-8원자 해테로아릴을 형성할 수 있고;
R4A는 -H, -0H. =0, 비치환 또는 치환된 C6-8 아릴 . 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선이 o택하되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-8의 헤테로아릴이고 ,
!r및이및
여기서 . 상기 치환된 C6-8 아릴 , 및 치환된 C5-8의 헤테로아릴은 독립적으로 -0H , 힐 나이트릴 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5 또는 측쇄 알콕시 , d-8의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐 .
Figure imgf000012_0001
, 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고, 여기서 , 상기 m 및 q는 독립적으로 1-5의 정수이고 ,
또한, 상기 비치환 또는 치환된 (：5-8의 헤테로아릴에는 페닐 0 융합 (fused)될 수 있고 ; 여기서 , 상기 RJ 및 ！？ 는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5 ^의 사이클로알킬 , C6-8의 아릴 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 해테로사이클로알킬 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 해테로아릴을 형성할 수 있고 ,
또한, 상기 (：5-8의 사이클로알킬 , C6-8의 아릴 , 5-8원자 해테로사이클로알킬， 및 5-8원자 헤테로아릴에는 독립적으로 C 5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고 ;
R4B는 부재이거나 . 또는 R )44BB는 ' R )44BB가 연결된 원자 및 R4A와 함께 N
0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 C5-8 헤테로고리를 형성할 수 있다. 더욱 바람직하게는 ,
^=는 단일결합, 또는 중결합이고 ; A 및 E는 독립적으로 (：. 또는 N이고 ; n는 0-1이고；
X는 단일결합, 또는
Figure imgf000013_0001
직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ;
R1은 H, 또는 이고;
R2, R3, 및 R5은 독립적으로 -H이고 ,
여기서 , 상기 R2 및 R3은 이들이 함께 연결되어 페닐을 형성할 수 있고 ;
Figure imgf000013_0002
여기서 . 상기 R3 및 R4A는 이들이 연결된 원자들과 함께 페닐을 형성할 수 있고 , 상기 페닐에는 메록시가 치환될 수 있고 ;
R4B는 부재이거나 , 또는 48는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함께
Figure imgf000013_0003
형성할 수 있다 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 3-(4-(3-(1，4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산;
(2) 3- -(3-(1.4-다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익산 L-라이신 염；
(3) 4-(4— (3-(1, 4-다이옥사스파이로 [4,5]데스— 7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익산;
(4) 3-(4-(3— -옥소사이클로핵스 -1-에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵스- 4-이노익산 ;
(5) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로핵스 -1- 에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵人一 4-이노익산;
(6) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로핵스 -1- 에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵스 - 4-이노익산 L-라이
Figure imgf000014_0001
口
(7) (3S)-3- -(4' -(3-(1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산;
(8) (3R)-3- -(4. -(3-(1.4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -그엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산;
(9) (3S)-3- -(4- -(3-(1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -그엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산 L-라이신 □ ，
(10) (3R)-3- -(4- -(3-(1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -그엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산 L—라이신 ᄆ '
(11) (3S)-3- -(4· -(3— ( 1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산 소듬 염 ;
(12) 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 )메틸 )벤질옥시 ) 페닐 )핵스— 4-이노익 액시드 ;
(13) 3-(4— (3-사이클로핵세닐 -4- ((3,4—디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일 ) 메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(14) 3-(4— (4— ((4-페닐 -5,6-디하이드로피리딘-1(2^1)-일 )메틸) 벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(15) 3-(4-(4-((4-페닐피페라진 -1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스- 4-이노익 엑시드 ;
(16) 3-(4-(4-((6-메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)메틸 ) 벤질옥시 )페닐 )책스— 4-이노익 엑시드 ;
(17) 3-(4-(4-((4-페닐피페리딘 -1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스- 4-이노익 엑시드 ;
(18) 3-(4-(4— ((4-(4-플루오로페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸)벤질옥시 ) 페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 ;
(19) 3-(4-(4— ((4— (4- (트리플루오로메틸)페닐 )피쩨라진 -1- 일 )메틸 ) 벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(20) 3-(4-(4-((4-(4-(3- (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )피페라진- 1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(21) (S)-3— (4-(4-( (3,4-디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)-일 )메틸 ) 벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(22) ' (S)_3-(4-(4-((4-(4- (트리플루오로메틸 )페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익 엑시드 ;
(23) (S)— 3-(4— (4-((4-(4-플루오로페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 ;
(24) 포타슴 (S)— 3-(4-(4-((4-(4-
(트리플루오로메틸 )페닐 )피페라진 -1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노어 j이트 ; (25) (5)-3—(4-(4— ((6—메톡시-3.4-디하이드로이소퀴놀린-2(11 - 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 액시드 ;
(26) (S)-3-(4-(4-((4-페닐피페리딘 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 ;
(27) (S)-3-(4-(4- (이소인돌린 -2-일메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 액시드 ;
(28) (S)— 3-(4-(4-((4-페닐 -5,6ᅳ디하이드로피리딘 -1(2H)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 액시드 ;
(29) (S)-3-(4— (4-((4-(4- (메톡시메톡시 )페닐 )피페라진 -1一 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(30) (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -3— 일 )피페리딘ᅳ 1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필 -1.2.4-옥사디아졸 -3- 일 )피페라진 -1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 액시드 ;
(32) (S)-3-(4-(4-((4-(4- (메틸설포닐 )페닐 )— 5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익
엑시드;
(33) (S)-3-(4— (4-((4-(4ᅳ(3ᅳ (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 ) -5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익
액시드 ;
(34) (3S)— 3— (4-(4-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 - 4ᅳ이노익 엑시드;
(35) (S)-3-(4-(4-((4-(4-히드록시페닐 )피페라진 1- 일)메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ이노익 엑시드;
(36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-
(메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )피페라진 - 1 -일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스- 4-이노익 엑시드 ;
(37) 소듐 (S)-3-(4-(4- (이소인돌린 -2- 일메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노에이트 ;
(38) L-라이신 (S)-3— (4-(4- (이소인돌린 -2- 일메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 ;
(39) (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐 ) -5 , 6ᅳ디하이드로피리딘- 1(2H)—일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 ;
(41) 소듬 (S)-3-(4— (4-((3,4-디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 ;
(42) 포타슘 (S)-3-(4-(4— ((3,4—디하이드로퀴놀린 -1(2H)ᅳ 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 ;
(43) (S)-3-(4-(4-((4- (벤조 티아졸 -2ᅳ일 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(44) (S)— 3-(4-(4-((4-(5—프로필피리미딘 -2-일 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 액시드 ;
(45) (S)— 3-(4-(4-( (4— (5-시아노피리딘 2—일 )피페라진 -1- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드;
(46) (3S)-3— (4-(4-((3-페닐피를리딘 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 ;
(47) 소듭 (S)-3-(4-(4-((4— (4-메록시페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 ;
(48) (3)-3-(4—(4-(2-(6—메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드;
(49) (S)_3ᅳ (4-(4-(2- (이소인돌린 -2- 일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 ;
(50) (S)-3-(4-(4-(2-(3.4-디하이드로이소퀴놀린— 2UH)- 일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 액시드 ; 및
(51) 소듬 (3)—3-(4-(4-((6-메록시-3.4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1H)-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 . 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산. 브롬화수소산, 요드화수소산. 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류 , 지방족 모노 및 디카르복실레이트 , 페닐-치환된 알카노에이트 , 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트 , 방향족 산류 , 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산. 아세트산 안식향산, 구연산 젖산 . 말레인산. 글루콘산, 메탄설폰산. 4-를루엔설폰산, 주석산 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트 , 피로설페이트 , 바이설페이트 , 설파이트 바이설파이트 , 니트레이트 , 포스페이트 , 모노하이드로겐 포스페이트 디하이드로겐 포스페이트 , 메타포스페이트 . 피로포스페이트 클로라이드 , 브로마이드, 아이오다이드 , 플루오라이드 , 아세테이트 프로피오네이트 . 데카노에이트 , 카프릴레이트 . 아크릴레이트 포메이트 , 이소부티레이트 , 카프레이트 , 헵타노에이트 프로피올레이트 , 옥살레이트 , 말로네이트 , 석시네이트， 수베레이트 세바케이트 , 푸마레이트 , 말리에이트 , 부틴 -1,4-디오에이트 , 핵산 1ᅳ 6-디오에이트 , 벤조에이트 , 클로로벤조에이트 , 메틸벤조에이트 디니트로 벤조에이트 , 하이드록시벤조에이트 , 메톡시벤조에이트 프탈레이트 . 테레프탈레이트 , 벤젠설포네이트 , 틀루엔설포네이트 클로로벤젠설포네이트 , 크실렌설포네이트 , 페닐아세테이트 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트 , 시트레이트 , 락테이트 , β 하이드록시부티레이트 , 글리콜레이트 , 말레이트 , 타트레이트 메탄설포네이트 , 프로판설포네이트 , 나프탈렌 -1ᅳ설포네이트 나프탈렌 -2-설포네이트 , 만델레이트 등을 포함한다. 본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며 . 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄을 , 에탄올 , 아세톤 , 메틸렌클로라이드 . 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나. 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고 , 비용해 화합물 염을 여과하고 , 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때 , 금속염으로는 나트륨 , 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다 . 또한 . 이에 대웅하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예 , 질산은)과 반웅시켜 얻는다. 나아가, 유기산에 아미노기를 붙인 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있으며 . 상기 아미노산 염으로는 예를 들면 . 글라이신 . 알라닌 , 페닐알라닌 , 발린 , 라이신 . 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 제조하는 것이 제약상 적합하며 . 가장 바람직하게는 L-라이신을 제조하는 것이 제약상 적합하다 . 또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물
약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될
용매화물 . 광학 이성질체 , 수화물 등을 모두 포함한다.
수및 나아가. 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이있의 제조방법올 제공한다. 는의 제법 1
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 . 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반웅을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반응을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);를 포함하여 제조할 수 있다.
[반웅식 1]
Figure imgf000018_0001
(상기 반웅식 1에 있어서 ,
R1. R2. R3. R A. R4B, R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고 :
Y는 d-10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) . 이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 , 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반웅을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 , 보다 구체적으로는 화학식 2의 화합물， 화학식 3의 화합물 및 트라이페닐포스핀을 흔합한 용액에 -5 °C 내지 10°C의 은도에서 아조카르복실레이트 시약을 천천히 적가하여 미츠노부 반웅 (Mitsunobu react ion)을 수행함으로써 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 , 상기 아조카르복실레이트 시약으로는 다이에틸 아조다이카르복실레이트 (diethyl azod i car boxy 1 at e , DEAD) . 또는 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 i isopropyl azodicarboxylate, DIAD)를 사용할 수 있고 . 바람직하게는 다이이소프로필 아조다이카르복실레이트 (cli i sopropyl azodicarboxylate. DIAD)를 사용할 수 있다.
또한. 상기 반웅 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF) , 다이클로로메탄 (DCM), 를루엔 , 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고 . 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 (THF)을 사용할 수 있다.
나아가. 반웅은도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 , 0.5ᅳ 10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 . 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반웅을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 . 보다 구체적으로는 상기 단계 1에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 상온에서 염기와 반웅시킴으로써 화학식 4로 표시되는 화합물에 포함되어 있는 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 , 상기 염기로는 포타슘하이드톡사이드 (K0H) , 소듐하이드록사이드 (NaOH) . 리튬하이드록사이드 (LiOH) 등을 사용할 수 있으며 . 바람직하게는 포타슘하이드록사이드 (K0H)를 사용할 수 있다. 또한, 상기 반웅 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF), 다이클로로메탄 (DCM) , 를루엔 , 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고 , 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 (THF)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응은도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고， 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 . 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 출발물질 (화학식 2로 표시되는 화합물)의 제법
본 발명에 따른 상기 반웅식 1에 있어서 . 출발물질로 사용되는 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 반웅식 2에 나타난 바와 같이 . 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다 .
[반웅식 2]
Figure imgf000020_0001
(상기 반웅식 2에 있어서 .
R1. R2. R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고 ,
상기 ᅳ OTf는 트리플루오로메탄설포네이트기 이다). 이하, 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다. ᅳ본본― 발발명명에에 따따른른 화화학학식식 22로로 표표시시되되는는 화합물의 제조방법에 있어서 , 상기 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 , 보다 구체적으로는 화학식 8로 표시되는 화합물 화학식 9로 표시되는 화합물을 — 80°C 내지 -70°C에서 유기용매에 용해시키고 , 비스 (트라이메틸실릴 )아마이드 금속 착물을 천천히 적가한 후 , 상온으로 승온하여 교반함으로써 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 , 상기 비스 (트라이메틸실릴 )아마이드
Figure imgf000020_0002
착물로는 포타습 비스 (트라이메틸실릴 )아마이드 , 리튬 비스 (트라이메틸실릴)아마이드 , 또는 소듐 비스 (트라이메틸실릴 )아마이드를 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 포타슘 비스 (트라이메틸실릴 )아마이드를 사용할 수 있다
또한, 상기 유기용매로는 테트라하이 . .로퓨란 (THF) 다이에틸에티르 , 다이페닐에테르 , 다이이소프로필에테르 (DIPE) 다이메틸포름아마이드 (DMF) , 다이메틸아세트아마이드 (DMA) 다이메틸설폭사이드 (DMSO) . 다이클로로메탄 (DCM) , 클로로벤젠 , 를루엔 , 벤젠 등을 사용할 수 있다.
나아가. 반웅온도는 -80°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5ᅳ 10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 . 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 U로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 , 보다 구체적으로는 팔라듬 촉매 존재 하에서 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 보로네이트 화합물의 스즈키 커플링 반웅 (Suzuki coupl ing reaction)을 수행하여 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 , 상기 팔라듬 촉매는 테트라키스 (트라이페닐포스핀 ) (Pcl(PPh3)4) ,
비스 (트라이페닐포스핀 )팔라듬 ( Π ) 다이클로라이드(?띠2(?^3)2) , 팔라듬다이클로라이드 (PdCl2) , 팔라듬 아세테이트 (Pd(0C0CH3)2) 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 테트라키스 (트라이페닐포스핀 ) (Pd(PPh3)4)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF) , 다이에틸에테르 . 다이페닐에테르 , 다이이소프로필에테르 (DIPE) , 다이메틸포름아마이드 ( DMF ) , 다이메틸아세트아마이드 ( DMA ) , 다이메틸설폭사이드 (DMSO) , 다이클로로메탄 (DCM) , 클로로벤젠 . 를루엔 벤젠 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 를루엔을 사용할 수 있다. 나아가, 반응온도는 or에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 . 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 , 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 . 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반웅을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 . 보다 구체적으로는 상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해시키고 염기를 첨가함으로써 화학식 12로 표시되는 화합물에 포함되어 있는 알데하이드기가 하이드록시로 환원된 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 . 상기 유기용매는 메탄올 . 에탄올 , 에틸아세테이트 , 테트라하이드로퓨란. 다이에틸 에테르 , 또는 이들의 2종 이상의 흔합용액을 사용할 수 있으며 . 바람직하게는 테트라하이드로퓨란:메탄을 (4: 1)을 흔합한 용액을 사용할 수 있다.
또한 , 상기 염기는 소듐 보로하이드라이드 ( NaBH3 ) , 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH4) 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 소듬 보로하이드라이드 (NaBH3)를 사용할 수 있다.
나아가， 반웅은도는 or에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 . 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 제법 2
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반웅식 3에 나타난 바와 같이 , 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반웅올 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표入 되는 화합물을 메실레이트 반웅 (Mesylate react ion)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트 (Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3)； 및 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반웅식 3]
Figure imgf000023_0001
(상기 반웅식 3에 있어서 ,
R1. R2. R3, R4A, R4B, R5, A. E, n 및 X는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고；
Y는 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다). 이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 , 상기 단계 1은 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커폴링 반웅을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 . 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF), 다이에틸에테르 , 다이페닐에테르 . 다이이소프로필에테르 (DIPE). 다이메틸포름아마이드 ( DMF ) . 다이메틸아세트아마이드 ( DMA ) , 다이메틸설폭사이드 (DMS0). 다이클로로메탄 (DCM) , 클로로벤젠 , 롤루엔 , 벤젠 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 다이메틸포름아마이드 (DMF)를 사용할 수 있다.
또한. 상기 염기는 상기 염기는 세슘 카보네이트 (Cs2C03), 소듬 보로하이드라이드 (NaBH3) . 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH4) 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 세슘 카보네이트 (Cs2C03)를 사용할 수 있다.
나아가. 반웅은도는 0°C쎄서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 . 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 용매 내에서 메실레이트 반웅 (Mesylate react ion)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 이때 , 상기 메실레이트 반웅에 사용되는 시료는 메탄설포닐 클로라이드 (Methanesul fonyl chloride. MsCl)를 사용할 수 있다.
또한 . 상기 유기용매로는 트리에틸아민 (TEA). 테트라하이드로퓨란 (THF) , 다이에틸에테르 , 다이페닐에테르 . 다이이소프로필에테르 (DIPE) , 다이메틸포름아마이드 (DMF) , 다이메틸아세트아마이드 (DMA), 다이메틸설폭사이드 (DMS0), 다이클로로메탄 (DCM), 클로로벤젠， 를루엔 , 벤젠 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 트리에틸아민 (TEA)을 사용할 수 있다.
나아가. 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5— 10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 . 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트 (Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 이때 . 상기 유기용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF) , 다이에틸에테르 , 다이페닐에테르 , 다이이소프로필에테르 (DIPE) , 다이메틸포름아마이드 (DMF) . 다이메틸아세트아마이드 (DMA) . 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 다이클로로메탄 (DCM) , 클로로벤젠 , 를루엔 , 벤젠 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 다이클로로메탄 (DCM)을 사용할 수 있다.
또한 . 상기 염기는 상기 염기는 세슘 카보네이트 (Cs2C03), 소듬 보로하이드라이드 (NaBH3) . 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH4) 둥을 사용할 수 있으며 . 바람직하게는 세슘 카보네이트 (Cs2C03)를 사용할 수 있다.
나아가 . 반웅은도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 , 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다 . 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서 , 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반웅을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 , 보다 구체적으로는 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 상온에서 염기와 반웅시킴으로써 화학식 4로 표시되 화합물에 포함되어 이 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다ᅳ
이때 . 상기 염기로는 포타슘하이드록사이드 (K0H) . 소듐하이드록사이드 (NaOH) , 리튬하이드록사이드 (LiOH) 등을 사용할 수 있으며 . 바람직하게는 포타슘하이드록사이드 (K0H)를 사용할 수 있다. 또한 , 상기 반웅 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF) . 다이클로로메탄 (DCM). 톨루엔 , 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고 , 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 (THF)을 사용할 수 있다.
나아가. 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 , 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다 . 제법 3
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반웅식 4에 나타난 바와 같ᄋ , 화학식 la로 표시되는 화합물을 고리 개환 반웅을 수행하여 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포함하여 제조할 수 있다.
[반웅식 4]
Figure imgf000025_0001
(상기 반웅식 4에 있어서 .
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고；
화학식 la 및 lb로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 되는 화합물에 포함된다). 이하 , 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법에 있어서 , 상기 단계 1은 화학식 la로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 고리 개환 반웅을 수행하여 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 , 보다 구체적으로는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함되는 화학식 la로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 고리 개환 반웅을 수행함으로써 화학식 la로 표시되는 화합물의 해테로고리가 개환하여 카보닐을 포함하는 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때， 상기 산으로는 염산， 황산. 인산 등의 무기산을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
또한 , 상기 반웅 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF) , 다이클로로메탄 (DCM) , 를루엔 . 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있고 . 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 (THF)을 사용할 수 있다.
나아가. 반웅온도는 0 °C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나 , 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 제법 4
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이 . 화학식 lb로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 lc로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1) ;를 포함하여 제조할 수 있다.
[반웅식 5]
Figure imgf000026_0001
(상기 반웅식 5에 있어서 .
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고 ;
화학식 lb 및 lc로 표시되는 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다). 이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 제조방법에 있어서 , 상기 단계 1은 화학식 lb로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반웅을 수행하여 화학식 lc로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로서 . 보다 구체적으로는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 하나인 화학식 lb로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 환원반웅을 수행함으로써 화학식 lb로 표시되는 화합물의 카보닐기가 하이드록시기로 환원된 화학식 lc로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때ᅳ 상기 염기는 소듐 보로하이드라이드 ( NaBH3 ) . 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH4) 등을 사용할 수 있으며 , 바람직하게는 소듬 보로하이드라이드 (NaBH3)를 사용할 수 있다.
또한 , 상기 반응 용매로는 테트라하이드로퓨란 (THF) , 다이클로로메탄 (DCM) , 를루엔 . 아세토나이트릴 둥을 사용할 수 있고 , 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 (THF)을 사용할 수 있다.
나아가. 반웅온도는 0°C에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고 , 반웅시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반웅하는 것이 바람직하다. 또한. 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염올 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때 , 상기 약학적 조성물은 GPR40 효소를 활성화시키는 것을 특징으로 한다 .
GPR40는 췌장의 인슐린 분비 세포에서 주로 발현되는 G- 단백질에 커플링된 수용체 (GPCR)로 . GPR40 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사성 질환의 치료에 대하여 잠재적 유용성을 가진다. 이와 관련하여 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체， 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 GPR40 수용체 활성률을 평가한 결과. 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 낮은 농도에서 CPR40 수용체를 50% 활성화 (EC50)시키는 것으로 확인되어 그 활성효과가 우수한 것을 알 수 있었다 (실험예 1 및 2, 도 1 참조). 또한. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약물 대사에 관하여 CYP 효소의 억제활성률을 평가한 결과, 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 CYP 효소 억제 활성를이 낮아 타 약물과 병용투여 시 병용투여 농도로 인한 독성이 없어 , 합병증이 발병될 경우 타 약물과의 병용투여가 가능한 것으로 확인되었다 (실험예 3 참조). 나아가, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구당 부하 실험을 실시한 결과. 본 발명에 따른 모든 실시예 화합물은 종래에 알려진 GPR40 활성제와 대비하여 혈당강하 효과가 유사 또는 우수한 것으로 나타나 생체 내에서 GPR40을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어난 것을 알 수 있다 (실험예 4, 5 및 6 참조). 또한ᅳ 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 . 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 경구 투여 후 혈중 GLP-1 농도 증가을을 평가하기 위한 실험을 실시한 결과, 비교예 1 화합물은 글루코스 처치군 (Veh. )과 비교시 , 투여 후 혈중 GLP-1의 농도상승효과가 없는 것으로 나타나지만, 본 발명에 따른 실시예 9 화합물은 SD 랫트에 투여시 . 혈중 GLP— 1의 농도를 증가시키는 것으로 확인되었다 (실험예 7, 도 2 참조). 따라서 , 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하고 , 타 약물과 병용투여가 가능하며 , 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성화시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만, I 형 당뇨병 , Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력 . 인슐린 내성 , 고혈당증 . 고지질혈증 , 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 , 이상지질혈증, X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며 , 제제화할 경우에는 보통 사용하는 층진제 , 증량제 , 결합제 , 습윤제 . 붕해저 1, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제 , 환제 , 산제 , 과립제 , 캡슐제 , 트로키제 등이 포함되며 , 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면 . 전분 , 탄산칼슘 , 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 ( 1 actose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제 . 내용 액제 , 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 , 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 , 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 , 예를 들면 습윤제 , 감미제 , 방향제 , 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액 , 비수성용제 , 현탁용제 , 유제 , 동결건조제제 . 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 . 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 을리브 오일과 같은 식물성 기름 , 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골 , 트원 (tween) 61, 카카오지 , 라우린지 . 글리세롤 , 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이 . 몸무게 . 성별 , 투여형태 , 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며， 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며 , 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때 , 일반적으로 0.07-7000 nig/일이며 . 바람직하게는 0.7-2500 nig/일이며 , 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 【발명의 실시를 위한 형태 】
이하 , 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다 . 단. 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 , 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
：제조예 1> 에틸 3-(4-하이드록시페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000029_0001
질소 분위기 하에서 , 250 mL 플라스크에 3-( 4-하이드록시페닐 ) - 핵스 -4-이노익산 (20.0 g) 및 에탄을 (200 niL)을 주입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상온에서 황산 (9.6 mL)을 천천히 적가하였다. 그 후 6시간 이상 환튜교반시키고 반웅이 종결되면 증류수 ( 150 mL)를 천천히 적하한 다음 에틸아세테이트 (200 niL)를 주입하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 ( 19.5 g, 85.7%)을 얻었다.
^ NMR (400MHz , CDC13) : δ 7.25(2H, d) , 6.78(2Η, d) , 4.95( 1Η s) , 4.14(2Η, ηι) , 4.04( 1Η. ηι) , 2.68(2Η, m) , 1.84(3Η, d) , 1.29(3Η, t ) .
<제조예 2> (S)-에틸 3-(4-하이드톡시페닐)핵스 -4-아노에 ο· 의 제조 천결 m m
^：3천되
을면르히 ¾!
Figure imgf000029_0002
질소 분위기 하에서 , 250 mL 플라스크에 (S)-3— (4- 하이드록시페닐 ) -핵스—4-이노익산 (20.0 g) 및 에탄을 (200
주입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상온에서 황산 (9.6 mL)올
적가하였다. 그 후 6시간 이상 환류교반시키고 반웅이 종
증류수 ( 150 mL)를 천천히 적하한 다음 에틸아세테이트 (200
이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (21.2 g. 93.2%)을 얻었다.
lU NMR (400MHz , CDC13)： δ 7.25(2Η, d) , 6.78(2Η. d) , 4.95( 1Η, s) , 4.14(2Η. ηι) , 4.04( 1Η, ηι) , 2.68(2Η, m) , 1.84(3Η, d) , 1.29(3Η, t ) .
<제조예 3> (R)-에틸 3-(4-하이드록시페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000030_0001
질소 분위기 하에서 , 250 mL 플라스크에 (R)-3-(4- 하이드록시페닐 ) -핵스 -4-이노익산 (20.0 g) 및 에탄올 (200 mL)을 주입하고 교반하여 용해시킨 후. 상온에서 황산 (9.6 mL)을 천천히 적가하였다. 그 후 6시간 아상 환류교반시키고 반응이 종결되면 증류수 (150 mL)를 천천히 적하한 다음 에틸아세테이트 (200 mL)를 이용하여 추출하였다 ᅳ 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (20.6 g, 90.6%)을 얻었다.
!H NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.25(2H, d) , 6.78(2H. d) , 4.95( 1H, s) , 4.14(2H, m) . 4.04C1H. m) , 2.68(2H. m) . 1.84(3H. d) . 1.29(3H, t) .
<제조예 4> (3-( 1,4-다이옥사스파이로 [4, 5]데스 -7-엔 -8- 일)페닐)메탄을의 제조
Figure imgf000030_0002
단계 1,4 다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8-일 트라이플루오로메탄설포네이트의 제조
질소 분위기 하에서 , 1000 mL 플라스크에 1.4- 다이옥사스파이로 [4.5]데칸ᅳ 8ᅳ온 (30.0 g) 및 를루엔 (300 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 . N-페닐 비스 (트라이폴루오로메탄설폰이미드 (64.3 g)를 첨가하였다. 그 후, - 78°C에서 0.7M의 포타슴 비스 (트라이메틸실릴)아마이드 용액 (257 mL)을 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적가하고 상은으로 천천히 승온하며 4시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수 (200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (300 mL)를 이용하여 추출한 후 . 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (54.7 g. 98.8%)을 얻었다. lti NMR (400MHz, CDC13)： δ 5.68(1H, t) . 4.0Κ4Η, s) . 2.55(2H, t) , 2.42(2H, d) . 1.92(2H, t ) . 단계 2J 3-( 1,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤즈알데하이드의 제조
질소 분위기 하에서， 1000 mL 플라스크에 1.4ᅳ 다이옥사스파이로 [4.5]데스— 7-엔— 8-일
트라이플루오로메탄설포네이트 (54.70 g) 및 를루엔 (300 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 3-포밀페닐보론산 (28.7 g) 및 세슘카보네이트 (156 g)를 첨가하였다. 그 후 . 0°C로 넁각시켜 테트라키스 (트라이페닐포스핀 )팔라듬 (11.09 g)을 천천히 첨가하고 다시 상온으로 승온하면서 3시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수 (200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (300 mL)를 이용하여 추출한 후 , 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (45.9 g, 99%)을 얻었다.
lW NMR (400MHz, CDC13): δ 10.03(1Η, s) , 7.92(1Η, s), 7.76C1H, d) , 7.67(1Η, d) , 7.47(1Η, t ) . 6.11(1Η, s) , 4.05(4H,s), 2.7Κ2Η, t), 2.5Κ2Η, s) . 1.97(2Η, t) . 단계 3J (3-( 1,4—다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8- 일 )페닐 )메탄올의 제조
질소 분위기 하에서 , 500 mL 플라스크에 3-(1.4- 다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔ᅳ 8-일 )벤즈알데하이드 (46.9 g), 테트라하이드로퓨란 (160 mL) 및 메탄을 (40 mL)올 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 0°C로 냉각시켰다. 그 후 , 소듐보로하이드라이드 (10.9 g)를 천천히 첨가하고 상은으로 승은하여 3시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수 (150 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (150 mL)를 이용하여 추출한 후 , 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (37.8 g, 81.7%)을 얻었다.
λΗ NMR (400MHz. CDC13)： δ 7.34( 1Η , s) , 7.25C3H, ηι) , 6.0Κ 1Η. 111) , 4.69(2H, d) , 4.04(4H, s) . 2.68(2H, m) , 2.48(2H, s) , 1.94(2H.t), 1.80(lH,t). <제조예 5> (4-(l, 4-다이옥사스파이로 [4，5]데스-그엔 -8- 일)페닐)메탄올의 제조
Figure imgf000031_0001
단계 1_： 4-( 1,4-다이옥사스파이로 [4, 5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤즈알데하이드의 제조
질소 분위기 하에서 , 250 mL 플라스크에 1.4- 다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8ᅳ일
트라이플루오로메탄설포네이트 (3.0 g) 및 를루엔 (50 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 3-포밀 페닐 보론산 (1.8 g) 및 세슘카보네이트 (8.47 g)를 첨가하고， 0°C로 냉각시켰다. 그 후, 테트라키스 (트라이페닐 · 포'스핀 )팔라듬 (601 mg)을 천천히 첨가하고 승온하여 3시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수 (500 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (100 mL)를 이용하여 추출한 후 . 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (2.0 g, 78.7%)을 얻었다.
JH NMR (400匪 z, CDCls)： δ 10.00(1H, s) . 7.84(2H. d) , 7.57(2H, d), 6.19(1H. s), 4.06(4H, s) . 2.7K2H, t), 2.53(2H, s) . 1.97(2H. t ) . 단계 2： ( 4- ( 1,4—다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8- 일 )페닐 )메탄을의 제조
질소 분위기 하에서 250 mL 플라스크에 4ᅳ(1.4- 다이옥사스파이로 [ 4.5 ]데스— 7-엔 -8-일 )벤즈알데하이드 ( 2.0 g ) , 테트라하이드로퓨란 (40 mL) 및 메탄을 (10 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 0°C로 넁각시켰다. 그 후, 소듐보로하이드라이드 (619 mg)를 천천히 첨가하고 상온으로 승온하여 3시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수 ( 50 mL )를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (100 mL)를 이용하여 추출한 후 , 추출된 .유기층을 감압건조하여 목적화합물 (1.6 g. 52.9%)을 얻었다.
H NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.40(2Η, d) , 7.32(2Η, d) , 6.0K1H. m) . 4.70(2Η, d), 4.13(4Η, s) . 2.68(2Η, t ) . 2.49(2Η, s), 1.93(2Η, t ) . 1.60(lH,t).
<제조예 6> 에틸 3-(4-(4-
((메틸설포닐옥시 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트
단계 1 ： (4- (브로모메틸 )페닐 )메탄을의 제조
Figure imgf000032_0001
질소 분위기 하에서 , 1L 플라스크에 메틸 4- (브로모메틸 )벤조에이트 5.0g 및 MC 20nil을 주입하고 교반하여 용해시킨 후 , — 78°C 에서 DIBAL-H 70nil을 천천히 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후 , 반웅이 종결되면 0°C로 은도를 낮추고 증류수를 천천히 적가한 다음 MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
lti NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.42(2H, d), 7.38(2Η. d) , 4.73(2Η. s) , 4.52(2Η, ηι) . 단계 2 ： 에틸 3-(4-(4- (하이드특시메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노에이트의 제조
Figure imgf000033_0001
질소 분위기 하에서 500 mL 플라스크에 상기 제조예 1에서 얻은 에틸 3-(4-하이드록시페닐 )핵스 -4-이노에이트 4.0g 과 상기 단계 1에서 얻은 (4- (브로모메틸 )페닐 )메탄올 5.0g 을 DMF 50ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 Cs2C03 9.0g 을 적가한 후 상온에서 12시간 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인으로 세척한 후 , 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축한다. 이후 , 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.42(2H, d) , 7.38(2H, d) , 7.29(2H, d) , 6.93(2H, d) , 5.06(2H, s) . 4.73(2H, d) , 4.15(2H, m) , 4.06( 1H, m) , 2.68(2H, m) , 1.84(3H, s) , 1.69(1H, m) , 1.24(3H, m) . 단계 3 ： 에틸 3-(4-(4- ((메틸설포닐옥시 )메틸 )벤질옥시 )페닐 ) 핵스— 4-이노에이트의 제조
Figure imgf000033_0002
질소 분위기 하에서 . 500 mL 플라스크에 상기 단계 2에서 얻은 에틸 3-(4-(4— (하이드록시메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트
3.0g을 MC 30ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 TEA 4.01111 을 0°C에서 적가하였다. 30분 후 , MsCl 2.1ml 을 천천히 적가하고 , 1시간 후 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.49(4Η, ηι) , 7.29(2Η, d) . 6.93(2Η, d) . 5.27C2H. s) , 5.08(2Η, s) , 4.15(2Η, m) . 4.06(1Η, ηι) , 2.95(3Η, s) , 2.68(2Η, ηι) , 1.84(3Η. s) . 1.69( 1Η, ηι) . 1.24(3Η, ηι) .
<제조예 Ί> (S)-에틸 3-(4-(4-
((메틸설포닐옥시 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
단계 1 ： (S)_에틸 3-(4ᅳ(4- (하이드톡시메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000034_0001
에틸 3_(4—하이드톡시페닐 )핵스 -4ᅳ이노에이트를 사용하는 대신에 , (S)-에틸 3- -하이드록시페닐 )헥스 -4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고 . 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물올 얻었다.
JH NMR (400MHz, CDC 13 )： δ 7.42(2H, d) . 7.38(2H, d) , 7.29(2H d) , 6.93(2H, d) , 5.06(2H, s) , 4.73(2H, d) , 4.15(2H, m) , 4.06(1H, m) . 2.68(2H. m) . 1.84(3H, s) , 1.69(1H, m) . 1.24(3H, m) . 단계 2 (S)-에틸 3-(4-(4-
((메틸설포닐옥시 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000034_0002
에틸 3-(4-(4- (하이드록시메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노에이트를 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 (S)-에틸 3-(4- (4- (하이드록시메틸)벤질 )페닐 )핵스ᅳ 4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조예 6 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
l \ NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.49(4H, m) , 7.29(2Η, d) , 6.93(2Η d) , 5.27C2H, s) . 5.08(2Η. s) . 4.15(2Η, m) , 4.06(1Η. m) , 2.95(3Η, s) . 2.68(2Η, m) . 1.84(3Η. s) . 1.69(1Η. ηι) , 1.24(3Η, ηι) .
<제조예 8> 6-메톡시 -1,2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조 단계 1 ： 에틸 3-메톡시페네틸카바메이트의 제조
Figure imgf000034_0003
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 2-(3-메톡시페닐 )에탄아민 25g 300m 1 에 넣고 교반하여 용해시키고 , TEA 24.2ml 을 0°C에서 적가하였다. 30분 후 , 에틸 클로로포르메이트 16.6nil을 천천히 적가하고 , 1시간 뒤 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.25( 1H. m) , 6.79(3H, m) , 4.70(1Η. s). 4.13(2Η. ηι) , 3.8Κ3Η, s) . 3.46(2Η, ηι) , 2.80(2Η. ηι) , 1.25(3Η', m). 단계 2 ： 6-메톡시 -3, 4-다이하이드로이소퀴놀린 -1(2Η)-은의 제조
Figure imgf000035_0001
질소 분위기 하에서 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 에틸 3-메톡시페네틸카바메이트 36g 을 폴리포스포릴릭 엑시드 120g 과 교반하여 용해시키고 3시간 이상 가열 환류하였다. 상온으로 15 온도를 낮춘 뒤 , 에틸아세테이트와 증류수를 천천히 적가하여 3회 이상 추출하였다. 추출된 유기층을 브라인으로 세척한 후 , 무수황산 마그네슴으로 건조하고 농축하였다. 이후 , 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
lH NMR (400MHz, CDC13)： δ 8.03( 1H, d) , 6.87(1H, d). 6.72( 1H, 20 s), 6.44(1H. s), 3.86(3H, s), 3.57(2H, m) . 2.98(2H, m) .
' 단계 3 ： 6—메톡시— 1 , 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조
Figure imgf000035_0002
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 상기 단계 2에서 얻은 6- 25 메톡시 -3, 4-다이하이드로이소퀴놀린ᅳ 1(2Η)-온 10g 을 THF 150 ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 0 °C 에서 LAH 4.3g 을 천천히 적가하였다. 5시간 이상 가열 환류한 후 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인으로 세척한 후 . 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후 , 고체화하여 목적화합물을 30 얻었다.
JH NMR (400MHz, CDC13)： δ 6.94( 1Η, d), 6.73(1H, d) , 6.65( 1H, s) , 4.14(2H, s) , 3.80(3H, s) , 3.13(2H. m) , 2.79(2H, m) .
<제조예 9> 4-(4- (메틸설포닐)페닐) -1,2,3, 6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 ： 터트 -부틸 4-(4- (메틸설포닐 )페닐 ) -5,6- 디하이드로피리딘 - 1 ( 2H )-카복시레이트의 제조
Figure imgf000036_0001
질소 분위기 하에서 . 1000 mL 플라스크에 터트—부틸 4-
(트리플루오로메틸설포닐옥시 ) -5,6-디하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트 3.31g 및 를루엔 50ml 을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 ᅳ 4- (메틸설포닐 )페닐보로닉 엑시드 2.0g 및 세슘카보네이트 6.6g 을 첨가하였다. 그 후 , 0°C로 냉각시켜 테트라키스 (트라이페닐포스핀 )팔라듐 l, 16g 을 천천히 첨가하고 다시 상온으로 승은하면서 3시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 후 , 추출된 유기층을 감압건조한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
lti NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.92(2H. d) , 7.56(2Η, d) , 6.2K1H. s) , 4.14(2Η, d) , 3.68(2Η. m) . 3.07(3Η. s) . 2.56(2Η, s) , 1.49(9Η, s). 단계 2 ： 4-(4- (메틸설포닐 )페닐 ) -1.2, 3 ,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000036_0002
상기 단계 1에서 얻은 터트 -부틸 4— (4— (메틸설포닐 )페닐 ) -5.6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-카복시레이트 1.4g 을 MC 20ml에 녹인 후 4N HC1 10.4ml 을 적가하였다. 5시간 후. 반웅이 종결되면 디에틸 에터를 적가한 후 고체화하여 목적화합물을 얻었다.
lti NMR (400MHz, D20)： δ 7.92(2H. d) , 7.56(2H. d) . 6.2K1H, s) , 4.14C2H, d) , 3.68(2H, m) , 3.07(3H, s) , 2.56(2H, s) .
<제조예 10> 4-(1，2,3，6-테트라하이드로피리딘 -4-일)페놀 로클로라이드의 제조 단계 1 ： 터트 -부틸 4-(4-하이드톡시페닐 ) -5,6- 디하이드로피리딘 - 1 ( 2H )-카복시레이트의 제조
Figure imgf000037_0001
4- (메틸설포닐 )페닐보로닉 액시드를 사용하는 대신에 , 4- 하이드록시페닐보로닉 액시드를 사용하는 것을 제외하고 . 상기 제조예 9 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lH NMR (400MHz. CDC13)： δ 7.26C2H. d) , 6.83(2H, d). 5.93(1H, s) , 5.47( 1H, s) , 4.07(2H, s) , 3.66(2H. in). 2.50(2H. s) , 1.52(9H, s). 단계 2 ： 4- (1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 -4-일 )페놀
Figure imgf000037_0002
터트 -부틸 4-(4- (메틸설포닐 )페닐 )-5,6—디하이드로피리딘-
1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에 . 상기 단계 1에서 얻은 터트ᅳ 부틸 4— (4-하이드톡시페닐 ) -5,6-디하이드로피리딘 -1(2H)- 카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
JH NMR (400MHz. D20)： δ 7.26(2Η. d) . 6.83(2Η, d) , δ.93(1Η. s), 5.47(1Η, s), 4.07(2Η. s), 3.66(2Η, in) . 2.50(2Η. s) .
<제조예 11> 4-(4-(3- (메틸설포닐)프로폭시 )페닐) -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 :3— (메틸싸이오)프로필 4-메릴벤젠설포네이트의 제조
、-、 ᅳ..ᅳ 、 .,.Ά -、
S OTs
질소 분위기 하에서 , 500 niL 플라스크에 3- (메틸싸이오)프로판- 1-올 25.4g 을 MC 500ml에 넣고 교반하여 용해시키고 TEA 44ml 을 0°C에서 적가하였다. 30분 후 . TsCl 46g을 천천히 적가하여 1시간 뒤 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 후 , MC를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
^ NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.8Κ2Η. d) , 7.38(2H, d) , 4.16(2Η. m) , 2.53(2Η, m) , 2.47(3Η, s) , 2.05(3Η, s) , 1.94(2Η, m) . 단계 2 :3- (메틸설포닐 )프로필 4ᅳ메틸벤젠설포네이트의
Figure imgf000038_0001
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 상기 단계 1에서 얻은 3-
(메틸싸이오)프로필 4—메틸벤젠설포네이트 62g을 THF/증류수 150/lOOml 에 넣고 교반하여 용해시키고 옥소네 (oxone) 310g을 0°C에서 적가하였다. 상온에서 12시간 교반 후 , 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인으로 세척한 후. 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
]H NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.8Κ2Η. d) . 7.38(2H, d) , 4.20(2H m) , 3.13(2H, m) , 2.93(3H, s) , 2.48(3H. s) , 2.23(2H, 111) . 단계 3 ： 터트 -부틸 4-(4-(3- (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 ) -5.6- 다이하이드로피리딘 -1(2H)-카복시레이트의 제조
Figure imgf000038_0002
상기 제조예 10 단계 1에서 얻은 터트 -부틸 4-(4- 하이드록시페닐 )—5, 6-디하이드로피리딘ᅳ 1(2H)_카복시레이트와 상기 단계 2에서 얻은 3- (메틸설포닐 )프로필 4-메틸벤젠설포네이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lH NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.34(2H, d) , 6.85(2Η. d) , 6.00( 1Η, s) . 4.12(2H, s) , 3.28(2H, m) , 3.18(2H, s) , 2.97(3H, s) , 2.72(2H, m) . 2.56(2H, m) , 2.36(2H, m) , 1.52(9H, s) . 단계 4 ： 4-(4-(3-(메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )_1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000038_0003
터트ᅳ부틸 4-( 4- (메틸설포닐 )페닐 ) -5,6-디하이드로피리딘-
1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에 . 상기 단계 3에서 얻은 터트- 부틸 4-(4-(3- (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )-5, 6-다이하이드로피리딘- 1(2H)-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
l[\ NMR (400MHz, D20)： δ 7.34(2H, d) , 6.85(2Η 6.00(1Η, s) . 4.12(2Η, s) , 3.28(2Η, m) , 3.18(2Η, s) . 2.97(3Η 2.72(2Η, m) , 2.56(2Η. ηι) , 2.36(2Η, ηι) . <제조예 12> (3S)-에틸 3-(4-(4-(1- 브로모에틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
단계 1 ： 1-(4- (브로모메틸 )페닐 )에탄온의 제조
Figure imgf000039_0001
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 1-P-틀릴에탄온 5.0g 을 CC lOOml에 넣고 교반하여 용해시키고 NBS 14.6g 과 AIBN 6.7g을 0°C에서 적가하였다. 5시간 이상 가열 환류한 후 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 MC로 추출하여 브라인으로 세척한 후, 무수 황산 마그네슴으로 건조하고 농축하였다. 이후 , 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
¾ NMR (400MHz. CDC13)： δ 7.95(2H. d) . 7.50(2H. d) , 4.52(2H. s) , 2.62(3H, s) . 단계 2 ： (S)-에틸 3-(4-(4-아세틸벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-
Figure imgf000039_0002
상기 제조예 2에서 얻은 (S)-에틸 3-(4ᅳ하이드록시페닐 )핵스 -4- 이노에이트와 상기 단계 1에서 얻은 1ᅳ (4ᅳ (브로모메틸 )페닐 )에탄온을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1\\ NMR (400MHz, CDC 13 )： δ 7.99(2Η, d) , 7.53(2Η, d) 7.3Κ2Η, d) , 6.92(2Η, d) , 5.13(2Η, s) , 4.15(2Η, ηι) , 4.09(1Η, ιπ) , 2.75(2Η, 2.64(3H. s) , 1.84(3H, d) , 1.24(3H, 단계 3 (3S)-에틸 3-(4-(4-(l- 하이드록시에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000040_0001
질소 분위기 하에서 . 폴라스크에 상기 단계 2에서 얻은 (S)- 에틸 3— (4-(4-아세틸벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 l.Og 을 THF 50ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 NaBH4 0.16g 을 0°C에서 적가하였다. 2시간 이상 상온에서 교반한 후 , 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 EA로 추출하여 브라인으로 세척한 후， 무수 황산 마그네습으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
:H NMR (400MHz, CDC 13 )： δ 8.02(2H, d) , 7.57(2H, d) 7.36C2H, d) , 6.99(2H. d) , 5.2K2H, s) , 4.23(2H. m) , 4.17(1H, m) , 3.8K 1H, s) . 2.75(2H, m) . 2.64(3H, s) , 1.84(3H, d), 1.24(3H, m) . 단계 4 ： (3S)-에틸 3-(4-(4-(l-
Figure imgf000040_0002
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 상기 단계 3에서 얻은 (3S)- 에틸 3ᅳ(4-(4-(1-하이드록시에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 0.76g을 MC 50ml 에 넣고 교반하여 용해시키고 트리페닐포스파인 0.6g 과 CBr4 0.75g 을 OX:에서 적가하였다. 2시간 이상 상온에서 교반한 후 , 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 EA로 추출하여 브라인으로 세척한 후. 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz, CDC13)： δ 8.02(2Η, d), 7.57(2Η, d) 7.36(2Η, d), 6.99C2H. d) . 5.2Κ2Η, s), 4.23(2H, m) , 4.17( 1H, tn) , 3.92( 1H, s) , 2.85(2H, ni). 2.44(3H, s) , 1.86(3H, d) , 1.27(3H, m) . <제조예 13> 2- (피페라진 -1-일 )벤조 [d]티아졸 .로클로라이드의 제조
단계 1 ： 터트ᅳ부틸 4- (벤조 [d]티아졸 -2-일 )피페라진 -1ᅳ 카복시레이트의 제조
Figure imgf000041_0001
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 터트 -부틸 피페라진 -1- 카복시레이트 2.0g 을 AN/증류수 100/50ml에 넣고 교반하여 용해시키고 DIPEA 2.1ml 을 0°C에서 적가하였다. 이후 2- 클로로벤조 [d]티아졸 0.9g을 적가한 후 , 2시간 이상 가열 환류하고 . 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 후 , EA로 추출하고 , 브라인으로 세척한 후， 무수황산 마그네슴으로 건조하고 농축하여 목적화합물을 얻었다.
!H N R (400MHz, CDC13)： δ 7.6Κ 1Η, d) . 7.60(1H. d) . 7.29( 1H, m)ᅳ 7.09(1H, m) , 3.77(4H. m), 2.62(4H. m) , 1.52(9H. s) . 단계 2 ： 2- (피페라진 -1-일 )벤조 [d]티아졸 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000041_0002
터트 -부틸 4-(4- (메틸설포닐 )페닐 )ᅳ5.6—디하이드로피리딘- 1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 터트- 부틸 4ᅳ (벤조 [d]티아졸 -2ᅳ일 )피페라진 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lE NMR (400匪 z, D20)： δ 7.6Κ 1Η. d) . 7.60(1H. d) , 7.29(1H, m) . 7.09( 1H, m) , 3.77(4H. 111) . 2.62(4H. m) .
<제조예 14> 2- (피페라진 -1-일) -5-프로필피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
단계 1 ： 터트 -부틸 4-(5-프로필피리미딘 -2-일 )피페라진 -1- 카복시레이트의 제조
Figure imgf000042_0001
드
2-클로로벤조 사용하는 대신에 , 2-클로로 -5- 프로필피리미딘을 사용하는 것을 제외하고， 상기 제조예 13 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz. δ 8.19(2Η. s). 3.77(4Η, ηι) 62(4Η m) . 2.4Κ2Η, m), 1.6K2H, m틸), 1.52(9Η, s) , 0.96(3Η, ηι) . 단계 2 2- (피페라진 -1-일 )-5-프로필피리미딘 하이드로클로라이드의 제조
Figure imgf000042_0002
터트 -부틸 4-(4- (메틸설포닐 )페닐 ) -5.6-디하이드로피리딘-
1(2H)-카복시레이트를 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 터트- 부틸 4-(5-프로필피리미딘— 2-일 )피페라진 -1—카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz, D20)： δ 8.19(2Η, s) , 3.77(4Η, m) , 2.62(4Η. ηι) . 2.4Κ2Η, ηι) , 1.6K2H. ιη) , 0.96(3Η. ηι) .
<제조예 6- (피페라진 -1-일 )니코티노나이트릴 하이드로클로라 o'
단계 1 4-(5-시아노피리딘 2-일 )피페라진 -1- 카복시레이트의 제조
Figure imgf000042_0003
2ᅳ클로로벤조 [d]티아졸을 사용하는 대신에 . 6- 클로로니코티노나이트라일을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 13 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz. CDC13)： δ 8.4K1H, s)7.61( 1Η. d), 6.59(1H, d) , 3.77(4H, m) , 2.62(4H, m) . 1.52(9H, s) . 단계 2 6- (피페라진 -1-일 )니코티노나이트릴
Figure imgf000043_0001
터트 -부틸 4-(4- (머 1틸설포닐 )페닐 )-5, 6ᅳ디하이드로피리딘- 1(2H)ᅳ카복시레이트를 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 터트ᅳ 부틸 4ᅳ ( 5ᅳ시아노피리딘—2-일 )피페라진 -1-카복시레이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 9 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lH NMR (400MHz, D20)： δ 8.41(1H, s)7.61(lH. d) , 6.59(1H, d) , 3.77(4H, m) , 2.62(4H. m) .
<제조예 16> (S)-에틸 3-(4-(4-(2-
(메틸설포닐옥시 )에틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
단계 1 ： 2-(4- (브로모메틸 )페닐 )에탄올의 제조
Figure imgf000043_0002
질소 분위기 하에서 . 플라스크에 2ᅳ (4- (브로모메틸 )페닐 )아세틱 엑시드 5g 및 THF 100m 1 올 주입하고 교반하여 용해시킨 후 , 0 °C에서 보레인 -THF 용액 70m 1 을 천천히 적가하였다. 2시간 교반 후 , 반응이 종결되면 0°C로 온도를 낮추고 증류수를 천천히 적가한 후 , EA를 사용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
lE NMR (400MHz, CDC13)： δ 37(2H, d) , 7.24(2Η, d) , 4.5Κ2Η, s) . 3.89(2H, m) , 2.89(2H. m) . 2 ： (S)-에틸 3-(4-(4-(2- 하이드록시에틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000043_0003
(4- (브로모메틸 )페닐 )메탄을을 사용하는 대신에 . 상기 단계 1에서 얻은 2-( 4- (브로모메틸 )페닐 )에탄을을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 6 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz. CDC13 δ 7.40(2H, d) . 7.30(2H, d) , 7.27(2H d) , 6.95(2H, d) , 5.04(2H, 4.18(2H. m) . 4.11UH, m) , 3.89(2H.
1.84(3H, s) , 1.38UH. m) , 1.25(3H,
Figure imgf000044_0001
단계 3 (S)_에틸 3-(4-(4-(2-
(메틸설포닐옥시 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000044_0002
에틸 3-(4-(4- (하이 . -록시메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노에이 트ᅵ 사용하는 대신에 . 상기 단계 2에서 얻은 (S) 에틸 3-(4-
(4-(2-하이드록시에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 제조예 6 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.40(2H, d) 7.30(2H d) 7.27(2H d) , 6.95(2H. d) , 5.04(2H, s) 4.18(2H, m) , 4.1K1H, m) . 3.99C2H, m) , 2.95(3H. s) . 2.93C2H. m) 2.7K2H, m) . 1.84(3H. s) . 1.25(3H, m).
<실시예 1> 3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4，5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익산의 제조
Figure imgf000044_0003
단계 1: 에틸 3-(4-(3-(1.4-다이옥사스파이로 [4,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 , 500 niL 플라스크에 제조예 4에서 제조된 (3-( 1,4—다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8-일 )페닐 )메탄을 (19.54 g) 및 테트라하이드로퓨란 (80 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 . 제조예 1에서 제조된 에틸 3-( 4-하이드록시페닐 )핵스 -4- 이노에이트 (18.42 g) 및 트라이페닐 포스핀 (31.21 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후， 0°C에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (23.4 mL)를 드롭핑 편넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다 반웅이 종결되면 증류수 (200 niL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (300 mL)를 이용하여 추출한 후 , 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (32.1 g. 87.9%)을 얻었다.
lW NMR (400MHz, CDCI3): δ 7.46(1H, s) 7.3K5H, ni) 6.93(2H d), 6.02( 1H, m) , 5.04(2H, s) 4.13(2H, ηι) , 4.08(1H. m) , 4.04(4H. s) , 2.69(4H, m) . 2.49(2H, s) 1.94(2H, t) , 1.84(3H, d) , 1.3K3H, t). 단계 2: 3ᅳ(4-(3ᅳ(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산의 제조
질소 분위기 하에서 , 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 3ᅳ(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로 .5]데스-7 엔-8- 일)벤질옥시 )페닐 )핵스—4-이노에이트(32·l g) , 메탄올 (50 mL) 및 증류수 ( 50 mL )를 투입하고 교반하여 용해시킨 후 . 상온에서 포타슘하이드록사이드 (19.5 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 , 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 ( 300 mL )를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물 (24.1 g. 79.9%)올 얻었다.
JH NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.44(1H. s) , 7.34(5Η, m) . 6.9Κ2Η. d) , 6.00( 1Η. t) . 5.02(2H, s) . 4.08(1H, m) . 4.04(4H, s) , 2.73(4H, in) . 2.48(2H, s) . 1.92(2H. t ) , 1.82(3H, s) .
<실시예 2> 3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스-7-엔-8- 일)벤질옥시 )페닐)핵스-4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure imgf000045_0001
질소 분위기 하에서 , 500 mL 플라스크에 상기 실시예 1에서 제조된 3-(4-(3-( 1.4-다이옥사스파이로 [4.5ᅵ데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익산 (24.1 g) 및 에탄올 (170 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , L-라이신 (7.33 g)을 첨가하였다. 그 후 , 반웅온도를 50°C까지 승은하여 50°C에서 30분 동안 교반하고 , 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 . 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 (31.5 g, 73.3V)을 얻었다.
!H NMR (400MHz, D20)： δ 7.11(3H. m) , 6.99(3Η. m) , 6.64(2Η, d) . 5.65( 1Η, s) . 4.59(2Η, s) , 3.79(5Η, s) , 3.60(1Η, t ) , 2.88(2Η, t ) , 2.35(2Η, d) . 2.23(2Η. s) , 2.14(2Η, s) , 1.75(2Η, ηι) . 1.59(7Η, m) . 1.38(2Η, ηι) .
<실시예 3> 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스-7-엔-8- 일)벤질옥시 )페닐)핵스-4-이노익산의 제조
Figure imgf000046_0001
단계 1: 에틸 4-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스ᅳ4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 , 100 niL 플라스크에 상기 제조예 5에서 제조된 (4-(1,4—다이옥사스파이로 [4,5]데스—7-엔-8- 일 )페닐 )메탄올(1.5 g) 및 테트라하이드로퓨란 (20 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상기 제조예 1에서 제조된 에틸 3— (4- 하이드특시페닐 )핵스 -4-이노에이트 (1.41 g) 및 트라이페닐 포스핀 (2.39 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후 , 0°C에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (9.38 mL)를 드롭핑 편넬을 이용하여 천천히 적하하고 상은으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수 (50 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (100 niL)를 이용하여 추출한 후 . 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (1.38 g, 49.2%)을 얻었다.
^ NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.42(2H, d) . 7.37(2H. d) , 7.30(2H. d) , 6.92(2H, d) , 6.0K 1H, s) , 5.0K2H, s) , 4.14(2H, m) , 4.06(5H, m) , 2.70(4H, m) . 2.49(2H. s) . 1.94(2H, t) , 1.84(3H. d) , 1.24(3H. t) . 단계 2: 4-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산의 제조
질소 분위기 하에서， 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 4-(4-(3-(1,4—다이옥사스파이로 [4,5]데스-7-엔-8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스-4-이노에이트(1.38 g) , 메탄을 ( 10 mL) 및 증류수 (10 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 . 상온에서 포타슴하이드록사이드 (1.25 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 . 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 (50 mL)를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물 (0.98 g, 75.6%)을 얻었다.
!H N R (400MHz. CDC13) : δ 7.41(2Η. d) , 7.36(2Η. d) , 7.29(2Η. d) , 6.92(2Η. d) , 6.0 1H, s) , 5.0Κ2Η. s) , 4.04(5Η. m) , 2.77(4Η. m) , 2.49C2H, s) , 1.96C2H, t ) , 1.83(3Η, d) .
<실시예 4> 3-(4-(3-(4-옥소사이클로핵스 -1- 에닐)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익산의 제조
Figure imgf000047_0001
질소 분위기 하에서 , 상기 실시예 1에서 제조된 3-(4ᅳ(3ᅳ(1,4- 다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7—엔 -8-일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익산 (1 g) 및 테트라하이드로퓨란 (5 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후， 6N 염산 수용액 ( 5 mL )올 첨가하여 상은에서 1시간 이상 교반하였다. 반응이 종결되면 증류수 (50 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (50 mL)를 이용하여 추출한 후 . 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (0.76 g, 84.6%)을 얻었다.
!H NMR (400MHz. CDC13)： δ 7.48(1H, s) , 7.40(5Η, ηι) , 6.94(2Η. d) . 6.13(1Η, s) , 5.07(2Η, s) . 4.05(1Η, ηι) , 3.10(1.5Η, t ) , 2.93( 1.5Η. t) . 2.82(2Η. m) . 2.67(2Η. t ) . 1.85(3Η. s) .
<실시예 5> 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로핵스 -1- 에닐)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익산의 제조
Figure imgf000047_0002
질소 분위기 하에서 , 100 mL 플라스크에 상기 실시예 4에서 제조된 3-(4-(3-(4-옥소사이클로핵스 -1-에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익산 (1 g) 및 에탄을 (10 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 . 소듬 보로하이드라이드 (0.3 g)를 첨가하여 상은에서 3시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 , 1N 염산 수용액을 이용하여 pH를 4 내지 5로 산성화하고 에틸아세테이트 (100 mL) 및 증류수 (100 niL)를 이용하여 추출하였다. 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물 (0.81 g. 80.6%)을 얻었다.
JH NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.44C1H, s) , 7.33(5H, m) , 6.93(2H d) , 6.02(1H. s) , 5.03(2H, 4.08(2H. s) , 2.78(2H, m) , 2.55(2.5H m) , 2.22UH, m) , 2.04( 1H,
Figure imgf000048_0001
1.85(3H, s) .
<실시예 6> 3-(4-(3-(4-하이드톡시사이클로핵스 -1- 에닐)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure imgf000048_0002
질질소소 분문위위기기 하하에에서서 , 100 inL 플라스크에 상기 실시예 5에서 제조된 3-(4ᅳ(3-(4-하이드특시사이클로핵스 -1- 에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵스 4-이노익산 (1 g) 및 에탄을 (170 niL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , L-라이신 (0.7 g)을 첨가하였다. 그 후 , 반웅은도를 50°C까지 승온하여 50°C에서 30분 동안 교반하고 , 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반웅이 종료되면 . 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 (0.95 g. 69.1%)을 얻었다.
JH NMR (400MHz , D20)： δ 7.1K3H, m) , 6.99(3H, m) , 6.64(2H, d) . 5.65(1H. s) , 4.59(2H, s) . 3.79(1H. s) . 3.60(1H, t ) , 2.88(2H. t) . 2.35(2H. d) , 2.23(2H, s) , 2.14(2H, s) , 1.75(2H. m) , 1.59(7H, HI). 1.38(2H, m) .
<실시예 7> (3S)-3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4,5]데 -7-엔- 8-일)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익산의 제조
Figure imgf000048_0003
단계 1: e ^^i i그 _U^£L으 L 스 L 보 £L J±^^1L 뇬 엔 -8-일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 , 500 mL 플라스크에 상기 제조예 4에서 제조된 (3-(1.4-다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔 -8- 일 )페닐 )메탄올 (19.54 g) 및 테트라하이드로퓨란 (80 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상기 제조예 2에서 제조된 (S)_에틸 3-(4- 하이드록시페닐 )핵스 -4-이노에이트 (18.42 g) 및 트라이페닐 포스핀 (31.21 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후 , 0°C에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (23.4 mL)를 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승은하여 4시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수 (200 mL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (300 mL)를 이용하여 추출한 후 . 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
NMR (400MHz. CDC13)： δ 7.46( 1Η, s) , 7.3K5H, m) . 6.93(2H. d) . 6.02( 1H, m) . 5.04(2H, s) , 4.13(2H, m) , 4.08( 1H. m) , 4.04(4H. s) , 2.69(4H, m) . 2.49(2H, s) . 1.94(2H. t ) . 1.84(3H, d) . 1.3K3H, t) . 단계 2: (3S)-3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4.5]데스-그엔-8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스—4-이노익산의 제조
질소 분위기 하에서 , 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 _(3S)-3-(4-(3-(1.4-다이옥사스파이로 [4,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 (32.1 g) , 메탄올 (50 mL) 및 증류수 (50 mL)를 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상온에서 포타슘하이드톡사이드 (19.5 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 , 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 (300 mL)를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물 (24.1 g. 66.2%)을 얻었다.
!H NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.44(1Η, s) , 7.34(5Η, ηι) , 6.9Κ2Η, d) , 6.00(1Η, t) . 5.02(2Η, s) , 4.08(1Η, ηι) , 4.04(4Η, s) , 2.73(4Η. m) , 2.48(2Η, s) , 1.92(2Η, t ) , 1.82(3Η, s) .
<실시예 8> (3R)-3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스-7-엔- 8-일)벤질옥시 )페닐)핵스-4-이노익산의 제조
Figure imgf000049_0001
엔 -8-일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 , 500 mL 플라스크에 상기 제조예 4에서 제조된 (3- (1,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스 -7-엔 -8- 일 )페닐 )메탄올 (19.54 g) 및 테트라하이드로퓨란 (80 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후ᅳ 상기 제조예 3에서 제조된 (R)-에틸 3-(4- 하이드록시페닐 )핵스 -4—이노에이트 (18.42 g) 및 트라이페닐 포스핀 (31.21 g)을 천천히 첨가하였다. 그 후, 0°C에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 (23.4 mL)를 드롭핑 편넬을 이용하여 천천히 적하하고 상온으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수 (200 niL)를 천천히 적가하고 에틸아세테이트 (300 mL)를 이용하여 추출한 후 , 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
l\ MR (400MHz, CDCls)： δ 7.46(1H, s) , 7.3Κ5Η, m) , 6.93(2Η, d) , 6.02(1Η, ηι) , 5.04(2Η, s) , 4.13(2Η, ηι) , 4.08(1Η, ηι) , 4.04(4Η, s) , 2.69(4Η, m) . 2.49(2Η, s) , 1.94(2Η, t ) . 1.84(3Η, d) , 1.3K3H, t). 단계 2: (3 )—3-(4-(3-(1ᅳ4-다이옥사스파이로[4.5]데스-7-엔-8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익산의 제조
질소 분위기 하에서， 500 mL 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸 -(3R)-3— (4-(3-(1,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스— 7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 (32.1 g) , 메탄올 (50 mL) 및 증류수 (50 mL)를 투입하고 교반하여 용해시킨 후 . 상온에서 포타슘하이드록사이드 (19.5 g)를 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 , 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트 (300 mL)를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물 (17.3 g, 47.5%)을 얻었다.
^ NMR (400MHz. CDCI3)： δ 7.44(1H. s) , 7.34(5Η, m) , 6.9Κ2Η, d) , 6.00(1Η, t ) , 5.02(2Η, s) , 4.08(1Η, m) . 4.04(4Η, s) . 2.73(4Η. m) , 2.48(2Η, s) , 1.92(2Η. t ) , 1.82C3H, s) .
<실시예 9> (3S)-3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스-7-엔- 8-일)벤질옥시 )페닐)핵스-4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure imgf000050_0001
질소 분위기 하에서 , 500 m L 플라스크에 상기 실시예 7에서 제조된 (3S)-3-(4-(3— (1,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스 -7-엔 -8ᅳ 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익산 (24.1 g) 및 에탄올 (170 mL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , L-라이신 (7.33 g)을 첨가하였다. 그 후 , 반웅온도를 50°C까지 숭온하여 50°C에서 30분 동안 교반하고 . 다시 상은으로 넁각하여 30분 동안 교반하였다. 반웅이 종료되면 . 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 (22.5 g, 69.8%)을 얻었다.
!H NMR (400匪 z, D20)： δ 7.1K3H, m) , 6.99(3H, m) , 6.64(2Η, 5.65(1Η, s) , 4.59(2Η, s) . 3.79(5Η, s) , 3.60(1Η, t ) , 2.88(2Η, 2.3512H, d) , 2.23(2Η. s) , 2.14(2Η, s) . 1.75(2Η, ηι) , 1.59(7Η, 1.38(2Η, ηι) .
<실시예 10> (3R)-3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스-7- 엔-8-일)벤질옥시 )페닐)핵스-4-이노익산 L-라이신 염의 제조
Figure imgf000051_0001
질소 분위기 하에서 , 500 niL 플라스크에 상기 실시예 8에서 제조된 (3R)-3-(4-(3-(1.4-다이옥사스파이로 [4,5]데스-7-엔-8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스-4-이노익산(24.1 g) 및 에탄을 (170 itiL ) -ir^ 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , L-라이신 (7.33 g)을 첨가하였다. 그 후 . 반웅은도를 50°C까지 승온하여 50°C에서 30분 동안 교반하고. 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반웅이 종료되면 , 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 ( 16.2 g, 71.4%)을 얻었다.
^ NMR (400MHz. D20)： δ 7.11(3H, m) . 6.99(3H. m) , 6.64(2H. d) . 5.65(1H. s) . 4.59C2H, s) . 3.79(5H. s) , 3.60(1H, t ) . 2.88(2H. t ) , 2.35(2H, d) . 2.23(2H, s) , 2.14(2H, s) , 1.75C2H, n ， 1.59(7H, m) , 1.38(2H, m) .
<실시예 11> (3S)-3-(4-(3-(l,4-다이옥사스파이로 [4ᅳ 5]데스 -7- 엔 -8-일)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익산 소듐 염의 제조
Figure imgf000051_0002
질소 분위기 하에서 , 500 niL 플라스크에 상기 실시예 7에서 제조된 (35)ᅳ3-(4-(3_(1,4-다이옥사스파이로 [4.5]데스 -7-엔ᅳ 8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익산 (1 g) 및 에탄을 (170 niL)을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 3N 소듐하이드록사이드 수용액 (0.77 niL)을 적가하였다. 그 후 , 상은에서 교반하고 반웅이 종료되면 , 반웅용액을 감압농축한 다음， 이소프로필알코올 (10 niL)을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 목적화합물 (0.73 g, 69.2%)을 얻었다.
lW NMR (400, CDCls)： 6 7.44UH, s) , 7.34(5H, m) , 6.9K2H, d), 6.00( 1H, t) , 5.02(2H, s) , 4.08(1H, m) . 4.04(4H, s) , 2.73(4H, m) , 2.48(2H, s), 1.92(2H. t ) . 1.82(3H, s)
<실시예 12> 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)메틸)벤질옥시 ) 페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000052_0001
단계 1 ： 에틸 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 . 플라스크에 1.2.3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 0.5g 을 DMF 20ml 에 주입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상은에서 세슴카보네이트 1.2g 을 가하였다. 30분 후 . 상기 제조예 6에서 얻은 에틸 3-(4-(4-
((메틸설포닐옥시 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노에이트 1.0 g 을 적가한 뒤 , 상온에서 12시간 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인 (brine)으로 세척한 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이후 . 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.38(2H,d) . 7.31(2H,d) . 7.22(2H.d) , 7.16(3H,m) , 6.97(3H,m) , 4.98(2H. s) , 4.14(2H.m) , 4.09(lH.s) , 3.91(lH.d) . 3.70(3H.m) . 2.92(4H,s) , 2.73(2H,m) . 1.83(3H.s) , 1.29(3H.m) . 단계 2 3-(4-(4—((3,4ᅳ디하이드로이소퀴놀린-2(111)- 일 )메틸 )벤질옥시 ) 페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 의 제조
질소 분위기 하에서 . 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된
3-(4-(4-((3.4-디하이드로이소퀴놀린-2(내)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 0.7g 을 THF, 메탄을 및 증류수를 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상온에서 리튬하이드록사이드 0.7g을 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 , 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
^ NMR (400MHz , CDC13) "· δ 7.38(2H,d) . 7.31(2H,d) , 7.22(2H,d), 7.16(3H,m) , 6.97(3H,m) . 4.98(2H. s) , 4.09(lH,s), 3.9K lH.d) , 3.70(3H,m) , 2.92(4H,s) , 2.73( 2H , m ) , 1.83(3H, s) .
<실시예 13> 3-(4-(3-사이클로핵세닐 -4-((3,4- 디하이드로아소퀴놀린 -2(1H)-일 ) 메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000053_0001
단계 1 에틸 3-(4-(3-사이클로핵세닐-4—((3,4- 디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)ᅵ 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 - 4 - 이노에이트의 제조
"ᅳ분위기 하에서 , 플라스크에 (3-사이클로핵세닐 -4-((3.4- 디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)-일 )메틸)페닐 )메탄올 1.0g 및 테트라하이드로퓨란 3이111 을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상기 제조예 1에서 얻은 에틸 3-(4-히드록시페닐 )핵스 -4—이노에이트 0.8g 및 트라이페닐 포스핀 "o.6g 을 천천히 첨가하였다. 그 후 , o 에서 다이이소프로필 아조다이카복실레이트 0.5ml 을 드롭핑 펀넬을 이용하여 천천히 적하하고 상은으로 승온하여 4시간 이상 교반하였다. 반웅ᄋ 종결되면 증류수를 천천히 적가하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출한 후 , 추출된 유기층을 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz, CDCI3) ·· δ 12.56(lH,s) , 26(lH.d)
7.43(2H,d) . 7.25(6H,m) 7.2K1H, d), 7.02(lH,d), 89(2H,d) 5.46(lH.s) . 5.03(2H,s) 4.14(2H, m) , 4.05(lH,s), 92(lH,s) 3.70(lH,s) , 3.35(lH,s), 3.27UH, s) , 3.03( 1H, s) . 83(2H.m) 2.01(4H)m) , 1.84(3H,d) . 51(4H,m) , 1.29(3H,m) . 단계 2 ： 3_(4-(3-사이클로핵세닐 -4— ((3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)-일 )메틸) 벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 액시드의 제조
에틸 3-(4-(4— ((3.4—디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4—이노에이트를 사용하는 대신에 . 에틸 3-(4-(3-사이클로핵세닐 -4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2UH)- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 12의 단계 2와 같은 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz. GDCls)： δ 12.56(lH.s) , 8.26(lH.d) 7.43(2H,d) , 7.25(6H,m) , 7.21(lH,d) , 7.02(lH,d) , 6.89(2H.d) 5.46(lH,s) , 5.03(2H,s) . 4.05(lH.s) , 3.92(lH,s) , 3.70(lH,s) 3.35(lH,s) , 3.27UH, s) 3.03(lH.s) 2.83(2H,ni) , 2.01(4H,m) 1.84(3H,d) , 1.51(4H,m) .
<실시예 14> 3-(4-(4-((4-페닐 -5，6-디하이드로피리딘 -1(2H)- 일)메틸) 벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000054_0001
1,2,3,4ᅳ테트라하이드로이소퀴놀린를 사용하는 대신에 . 4-페닐- 1 , 2 , 3 , 6ᅳ테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 12와 같은 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
l\i NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.25(2H. d) , 6.78(2Η, d), 4.95(1Η, s), 4.14(2Η, ηι) , 4.04(1Η, ηι), 2.68(2Η, m) , 1.84(3Η, d) , 1.29(3Η. t).
<실시예 15> 3-(4-(4-((4-페닐피페라진 -1- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000054_0002
1 , 2.3ᅳ 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 1- 페닐피페라진을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lti NMR (400MHz, CDC 13 )： δ 7.37(2H,d) , 7.29(4H,m) . 7. ll(2H,d) , 6.93(5Η,ηι) , 4.96(2Η. s) , 4.13(lH,s) . 3.66(2H,m) , .23(4H,s) . 2.83(2H,m) . 2.66(2H.s) , 1.82(3H.s) .
<실시예 16> 3-(4-(4-((6-메특시-3,4-디하이드로이소퀴놀린- (1Η)-일)메틸) 벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000055_0001
1,2.3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 상기 제조예 8에서 얻은 6ᅳ메톡시 - 1 , 2 , 3 , 4ᅳ테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 . 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
^ NMR (400MHz. CDC13)： δ 7.40(4H,q) . 7.26(2H,d) , 6.92(3H,q) , 6.66(2H.d) . 5.06(2H.s) , 3.94(lH,s) , 3.73(3H,s), 3.63(2H,s) . 3.35(3H,s) , 2.78C2H, t ) , 2.62(2H, t ) , 2.58(2H,s), 1.77(3H.s)
<실시예 17> 3-(4-(4-((4-페닐피페리딘 -1- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000055_0002
1,2.3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 4- 페닐피페리딘을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
l{ NMR (400MHz, CDC13) ·" δ 7.44(2H,d) , 7.32(2H,d) , 7.23(5H.t) . 7.13(2H,d) , 6.96(2H,d) , 4.92(2H,s) , 4.16(lH.s) . 3.85(2H.q) , 3.33(2H,t), 2.90(lH,d) . 2.78(1Η.ηι) , 2.58(lH.t ) . 2.38(2H.t ) , 2.02(2H,m) , 1.83(5H,m) .
<실시예 18> 3-(4-(4-((4-(4-플투오로페닐)피페라진 -1- 일)메틸)벤질옥시 ) 페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000055_0003
1.2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 1-(4- 플루오로페닐 )피페라진을 사용하는 것올 제외하고 , 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz. CDC13)： δ 7.60(2H,d) . 7.46(2H,d) , 7.30(3H,d) . 6.97(2H,t) , 6.86(4H,m) , 5.01(2H,s) . 4.21(2H,s) , 4.04(lH. t) , 3.50(4H.d) , 3.25(4H,s) , 2.78(2H,m) , 1.80(3H,d) .
<실시예 19> 3-(4-(4-((4-(4- (트리플루오로메틸)페닐)피페라진- 1-일)메틸) 벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000056_0001
1,2,3.4—테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 . 1-(4- (트리플루오로메틸 )페닐 )피페라진을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 12와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.63(2H,d) , 7.51(4H,d) , 7.21(2H.d) . 6.93(2H,d) , 6.74C2H, s) , 5.03(2H,s) , 4.13(2H,m) , 4.0K1H. t ) , 3.73(4H.s) , 2.96(4H,s) . 2.71(2H,m) , 1.78(3H,s) .
<실시예 20> 3-(4-(4-((4-(4-(3-
(메틸설포닐 )프로폭시 )페닐)피페라진 -1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스- 4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000056_0002
1 , 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하 대신에 --(4-
(3- (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )피페라진 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 ,
목적화합물을 얻었다.
NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.65(2H,d) 7.49(2H,d) 7.30(2H,d) , 6.87(6H,m) . 5.07(2H,s) , 4.20(2H,d) 4.08(2H, t ) 4.0K1H, t ) . 6.63(2H. s) , 3.49(4H,m) , 3.26(2H, t ) 3.01(2H,s)
2.97(3H,s) , 2.71(2H,m) , 2.34(2H.m) , 1.83(2H.d) . <실시예 21> (S)— 3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1Η)· 일)메틸) 벤질옥시 )페닐)핵스一 4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000057_0001
단계 1 ： 에틸 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1Η)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 . 플라스크에 1,2,3.4- 테트라하이드로이소퀴놀린 0.5g 을 DMF 20ml 에 주입하고 교반하여 용해시킨 후 , 상온에서 세슘카보네이트 l.lg 을 가하였다. 30분 후 상기 제조예 7에서 얻은 (S)_에틸 3-(4-(4-
((메틸설포닐옥시 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—■o이l노에이트 l.Og 을 적가한 뒤 , 상온에서 12시간 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인 (brine) 으로 씻어 준 후 무수황산 마그네슴으로 건조하고 농축하였다. 이후 . 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz , CDC13)： δ 7.38(2H,d), 7.31(2H,d) , 7.22(2H,d) , 7.16(3H,m) , 6.97(3H,m), 4.98(2H,s) , 4.14(2H,m) , 4.09(lH.s) , 3.91(lH,d) , 3.70(3H,m) . 2.92(4H.s) . 2.73(2H,m) , 1.83(3H,s) , 1.29(3H,m) . 단계 2 ： (5)-3—(4-(4—((3.4-디하이드로이소퀴놀린-2(내)- 일 )메틸 ) 벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드의 제조 질소 분위기 하에서 , 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된
Figure imgf000057_0002
(S)-3— (4— (4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)_
일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 0.5g 을 THF, 메탄올 및 증류수에 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상은에서 리륨하이드록사이드 0.5g 을 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 , 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 I 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz, CDC 13 )： δ 7.38(2H,d) 7.31(2H,d) 7.22(2H,d) , 7.16(3H.m) , 6.97(3H,m) , 4.98(2H.s) 4.09UH. S)
3.9K lH.d) , 3.70(3H,m) , 2.92(4H,s) , 2.73(2H.m) , 1.83(3H,s)
<실시예 22> (S)-3-(4-(4-((4-(4-
(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 -1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4- 이노익 액시드의 제조
Figure imgf000058_0001
1 , 2， 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 1-(4- (트리플루오로메틸 )페닐 )피페라진을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lti NMR (400MHz, CDC13): δ 7.65(2H,d) , 7.51(4Η,ηι), 7.30(2H,d), 6.61(2H,d) , 6.85(2H,d) , 5.05(2H,s) , 4.21(2H,s) . 4.03(lH,t) , 3.68(4H,s) , 3.49(2H, s) , 2.84(2H,s) , 2.70(2H,m) , 1.82(3H.s) .
<실시예 23> (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진 -1- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000058_0002
1,2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 1- - 플루오로페닐 )피페라진을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.39(2H,d) . 7.30(2H,d) , 7.19(2H,d) , 6.96(4H,m) , 6.87(2H.m) , 4.97(2H,s) . 4.10(2H, s) , 3.81(lH,d) , 3.51(lH,d) , 3.15(4H,s) , 2.80(6H,m) , 1.82(3H,s) .
<실시예 24> 포타슘 (S)-3-(4-(4-((4-(4-
(트리플루오로메틸)페닐)피페라진 -1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4- 이노에이트의 제조
Figure imgf000059_0001
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 상기 실시예 23에서 제조된 (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐 )피페라진ᅳ 1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익 엑시드 0.4g 및 에탄올 10 ml 을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 . 3N 포타슘하이드록사이드수용액 0.3m 1을 적가하였다. 그 후 . 상온에서 교반하고 반웅이 종료되면 . 반웅용액을 감압농축한 다음, 이소프로필알코올을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 목적화합물을 얻었다.
^ NM (400MHz, D20)： δ 7.10(4H,m) . 6.98(2H,d) , 6.57(4H,d) , 6.38(2H,s) , 4.55(2H,s) , 3.82(lH.s) . 3.07(2H.s) , 2.59(4H,s) , 2.36(2H,s) , 2.1.3(4H,s) , 1.51(3H,s) .
<실시예 25> (S)-3-(4-(4-((6-메록시 -3,4-디하이드로이소퀴
2(1H)-일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000059_0002
1,2,3,4—테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 6- 메특시 -1.2, 3, 4—테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
JH NMR (400匪 z, DMS0)： δ 7.40(4H,q) , 7.26(2H,d) , 6.94(3H,m) . 6.68(2H.m) . 5.06(2H,s) , 3.95(lH,t) , 3.70(3H,s) , 3.51(2H,s) . 3.43(2H,s) . 2.77(2H. t ) , 2.66(2H,t) . 2.57(2H.d) , 1.75(3H,d) .
<실시예 26> (S)-3-(4-(4-((4-페닐피페리딘 -1- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000060_0001
1 , 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하 대신에 . 4- 페닐피페리딘을 사용하는 것올 제외하고 . 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
λΗ NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.66(2H,d) , 7.49(2H,d) , 7.30(7H,m) , 6.87(2H.d) . 5.04(2H. s) . 4.19(2H,s) , 4.06( 1H, t ) , 3.59(2H,d) , 2.73(7H,m) , 2.00(2H,d) , 1.82(3H, s) .
<실시예 27> (S)-3-(4-(4- (이소인돌린 -2- 일메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000060_0002
1 , 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 . 이소인돌린을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
:H NMR (400MHz . CDC13)： δ 7.68(2H,d) , 7.47(2H,d) . 7.38(2Η,ηι) , 7.30(4H,m) , 6.87(2H,d) , 5.06(2H,s) , 4.90(2H,s) , 4.32(4H,m) , 4.05( 1H, t ) , 2.81(2H,m) . 1.83(3H. s) .
<실시예 28> (S)-3-(4-(4-((4-페닐 -5,6-디하이드로피리딘-l(2H)- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스ᅳ4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000060_0003
1,2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 4-페닐- 1.2,3,6 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.47(2H,d) , 7.36(9H,m) 6.88(2H,d) . 5.99(lH,s) , 4.99(2H,s) . 4.18(lH,m) . 4.06(2H,m) 3.53(2H.s) , 3.22(2H,s) , 2.82(4H,m), 1.82(3H,s).
<실시예 29> (S)-3-(4-(4-((4-(4- (메록시메특시 )페닐)피페라진 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000061_0001
1,2,3,4—테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 ,
(메톡시메록시 )페닐 )피페라진을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
JH NMR (400MHz, CDC 13 )： δ 7.57(2H.d) . 7.46(2H.d) , 7.26(2H,d) , 6.97(2H,d) , 6.87(2H,d) , 6.80(2H,d), 5.13(2H,s) . 5.01(2H,s) , 4.13(2H,s), 4.02( 1H, t ) . 3.51 ( 11H , ni ) , 2.72(2H,m) , 1.79(3H,s) .
<실시예 30> (3)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸- 3-일)피페리딘 -1-일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000061_0002
1,2,3.4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 . 3- 이소프로필— 5- (피페리딘 -4-일) -1,2,4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.63(2H,d) 46(2H,d) 7.30(2H.d) . 6.86(2H,d) , 5.05(2H,d) , 4.13(2H.m) 03(lH,t) 3.61(lH,s), 3.43(2H.s) . 3. lO(lH.m) ( 2.92(4H,m) 73(2H.m) 2.30(2H.m) , 1.83(3H, s), 1.32(6H.d).
<실시예 31> (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필 -l,2，4-옥사디아졸- 3-일)피페라진-l-일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000062_0001
1，2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 3- 이소프로필 -5- (피페라진ᅳ 1-일 ) -1,2, 4-옥사디아졸을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
1\\ NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.61(2H,d) , 7.49(2H.d) ,
7.30(2H,d) , 6.87(2H,d), 5.05(2H,s) , 4.15(4H.m) , 4.02(lH,t), 3.49(3H,m) , 2.81(3H,m) . 1.83(3H,s) , 1.24(6H,d) .
<실시예 32> (S)-3-(4-(4-((4-(4- (메틸설포닐)페닐) -5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익
액시드의 제조
Figure imgf000062_0002
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 상기 제조예 9에서 얻은 4-(4- (메틸설포닐 )페닐 ) -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하아드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
NMR (400MHz. DMS0)： δ 7.95(2H,d) , 7.75(2H,d) . 7.63(2H,d), 7.44(2H.d) , 7.30(2H.d) , 6.98(2H.d) , 6.37(lH.s) , 5.14(2H,s), 4.45(2H,t), 6.97(lH,s) , 6.82(4H,m) , 3.27(4H,s) , 2.84(2H.s) , 2.59(2H,d), 1.77(3H,s).
<실시예 33> (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-
(메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 ) -5, 6-디하이드로피리딘 -1(2H)- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000063_0001
1.2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신어 1. 상기 제조예 11에서 얻은 4-(4-(3- (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 ) -l,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고， 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다. xti NMR (400MHz . CDC13): δ 7.66(2H,d), 7.49(2H,d) . 7.32(2H.d) , 7.15(2H,d) , 6.90(2H,d) . 6.82(2H.d) , 5.06(2H,s), 4.18(2H, s) . 4.09(3H.m) , 3.58(2H, s) , 3.26( 2H , m ) , 2.97(3H.s) . 2.81(5H,m) , 2.62(3H.s) , 2.32(2H,m) . 1.96(2H,d) , 1.83(3H.s) .
<실시예 34> (3S)-3-(4-(4-(l-(3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)에틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000063_0002
(S)_에틸 3-(4-(4- ((메틸설포닐옥시 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스- 4-이노에이트 를 사용하는 대신에 , 상기 제조예 12에서 얻은 (3S)- 에틸 3-(4-(4-(1 브로모에틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
JH NMR (400MHz. CDC13)： δ 12.98(lH.s) , 7.61(6H,m) , 7.30(4H,m) , 6.92(2H,t) . 5.08(2H.s) . 4.29(2H,s) , 4.06(lH,s), 3.81(lH,s) , 3.51(2H,s), 3.21(2H,m), 2.75(2H,m) , 1.95(2H,d) . 1.84(3H,s) .
<실시예 35> (S)-3-(4-(4-((4-(4-히드톡시페닐)피페라진 -1- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000064_0001
1.2, 3.4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 상기 제조예 10에서 얻은 4-(1.2, 3, 6-테트라하이드로피리딘ᅳ4-일 )페놀 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
XH NMR (400MHz. CDC13)： δ 8.80(1H, s) , 7.41(2H,d) , 735(2H,d) . 7.28(2H,d) . 6.94(2H,d) . 6.74(2H,d) , 6.63(2H,d) , 5.06(2H.s) , 3.94( 1H, t ) , 3.62(3H.s) . 2.95(4H,s) , 2.61(2H.d) , 1.77(3H.s) .
<실시예 36> (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-
(메틸설포닐 )프로폭시 )페닐)피페라진 -1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스- 4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000064_0002
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 1-(4- (3- (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )피페라진 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고. 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz. CDCI3)： δ 12.32(lH,s), 7.42(4Η.ηι) . 7.29(2H.d) , 6.96(2H.d) , 6.83(4H.q) . 5.06(2H.s) . 4.02(2H, t ) . 3.92(lH,t) , 3.52(2H,s , 3.25(2H, t ) , 3.01(7H,m) , 2.61(2H.d) , 2.09(2H,m) . 1.77(3H.d) .
<실시예 37> 소듐 (S)-3-(4-(4- (이소인돌린 -2- 일메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000065_0001
질소 분위기 하에서 , 500 mL 플라스크에 상기 실시예 27에서 제조된 (S)-3-(4-(4ᅳ (이소인돌린 -2ᅳ일메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 액시드 0.4 g 및 에탄을을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , 3N 소듬하이드록사이드수용액 0.3ml 을 적가하였다. 그 후 . 상온에서 교반하고 반웅이 종료되면 . 반웅용액을 감압농축한 다음, 이소프로필알코을을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz. CDC13) : δ 7.09(2H,d) . 7.03(2H,d) . 6.97(2H,d) , 6.85(2H,m) , 6.75(2H.m) , 6.57(2H,d) , 4.54(2H,s) , 3.81(lH,t) . 3.36(4H,s) , 3.31(2H,s) , 2.33(2H.d) , 1.54(3H,d) .
<실시예 38> L-라이신 (S)-3-(4-(4- (이소인 린 -2- 일메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이 의 제조
Figure imgf000065_0002
질소 분위기 하에서 . 플라스크에 상기 실시예 27에서 제조된 (S)-3-(4-(4- (이소인돌린 -2—일메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 0.4g 및 에탄올을 투입하고 교반하여 용해시킨 후 , L-라이신 0.12g 을 첨가하였다. 그 후 , 반웅온도를 50°C까지 승온하여 50°C에서 30분 동안 교반하고 , 다시 상온으로 냉각하여 30분 동안 교반하였다. 반웅이 종료되면 . 생성된 고체를 여과하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (400MHz, D20)： δ 7.03(6H,s) , 6.83(2H.s) , 6.74(2H,s) 6.54(2H.s) , 4.53(2H, s) , 3.77(lH,s) , 3.54(5H,m) , 2.88(2H, t ) , 2.28(2H.s) , 1.74(2H,m) , 1.62(3H,m) , 1.42(3H, s) . 1.35(3H. m) .
<실시예 39> (S)-3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐 )-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익
액시드의 제조
Figure imgf000066_0001
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 . 4-(4- 폴루오로페닐 ) - 1.2.3ᅳ 6-테트라하이드로피리딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 . 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lti NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.69(2H,d) 7.48(2H,d) 7.32(4H,ni), 7.04(2H, t ) 6.86(2H.d) , 5.90(lH,s) 5.03(2H,s) 4.30(2H,s) , 4.02(lH,t) 3.71(2H,s) , 3.54(2H,s) 3.31(2H,s) 2.73(2H,m) . 1.81(3H,d) .
<실시예 40> (S)-3-(4-(4-((4-(4-메록시페닐)피페라진 -1- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000066_0002
1 , 2 , 3.4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 4-(4- 메톡시페닐 ) 1.2.3, 6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lH NMR (400MHz, CDCI3)： δ 7.64(2H.d) . 7.48(2H,d), 7.31(2H,d), 6.94(2H,s) , 6.86(4H. t ) , 5.04(2H,s) , 4.21(2H,s) . 4.03(lH,t). 3.78(3H,s) , 3.60(2H,s) , 3.47(2H,s) . 3.05(2H, s) , 2.73(2H,m) , 1.82(3H,s) .
<실시예 41> 소듐 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000067_0001
단계 1 ： (S)-3— (4-(4— ((3.4-디하이드로퀴놀린-l(2H)- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스-4-이노익 엑시드의 제조
1 , 2 , 3 , 4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신어 1.
1.2,3,4-테트라하이드로퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
!H NMR (400MHz, CDC13)： δ 7.02(2H,d), 6.76(2H,d) . 6.69(2H,d). 6.43(4H,m), 6.21(lH,s) , 6.02(lH,s). 4.24(2H, s) , 3.84(3H,s) , 2.68(2H,s) , 2.37(2H,d) , 2.14(2H,s) , 1.47(3H,s) . 1.35(2H,s) . 단계 2 ： 소듐 (5)ᅳ3-(4-(4-((3.4-디하이드로퀴놀린-1(2 - 일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트의 제조
(S)— 3-(4-(4— (이소인돌린 -2-일메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스ᅳ 4- 이노익 엑시드를 사용하는 대신에 , 상기 단계 1에서 얻은 (S)-3-(4- (4-((3,4-디하이드로퀴놀린 -1(2H)-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 액시드를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz. D20)： δ 7.01(2H,d) , 6.74(2H.d) , 6.68(2H,d) , 6.42(4H,m), 6.15(lH,s), 6.02(lH,s), 4.25(2H,s), 3.79(3H, s) , 2.62(2H.s), 2.34(2H,d), 2.12(2H,s) , 1.45(3H, s) . 1.32(2H,s) .
<실시예 42> 포타슘 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000067_0002
(S)-3-(4-(4-((4-(4—플루오로페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ이노익 액시드를 사용하는 대신에 , 상기 실시예 41 단계 1에서 얻은 (S)ᅳ 3-(4-(4-((3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)_일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
JH NMR (400MHz, D20)： δ 6.97(2H,d) , 6.71(2H.d) , 6.63(2H,d) ,
6.45(2H.s) , 6.38(2H,d), 6.13(lH,s) , 5.98(lH,s) , 4.20(2H,s) .
3.71(3H,m), 2.58(2H,s) . 2.32(2H, s) , 2.15(2H,s) . 1.43(3H,s) , 1.29(2H.s) .
<실시예 43> (S)-3-(4-(4-((4- (벤조 [d]티아졸 -2-일)피페라진 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000068_0001
1,2,3.4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 상기 제조예 13에서 얻은 2- (피페라진ᅳ 1-일 )벤조 [d]티아졸 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lH NMR (400MHz, DMSO)： δ 10.87(lH,s), 7.85( lH.d) . 7.55(5Η,ηι) , 7.31 ( 3Η , m ) . 7.14(2Η, t ) , 6.96(2H,d) . 5.13(2H,s), 4.40(2H,s) . 4.17(2H,d) , 3.95(lH,t) , 3.57(3H,t ), 3.22(3H. s) , 2.57(2H.d) , 1.78(3H,d) .
<실시예 44> (S)-3-(4-(4-((4-(5-프로필피리미딘 -2-일 )피페라진 '일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000068_0002
1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 상기 제조예 14에서 얻은 2- (피페라진 -1-일 ) -5-프로필피리미딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
JH NMR (400MHz. CDC13)： δ 8.20(2H,s) , 7.62(2H,d) , 7.47(2H.d) , 7.30(2H,d), 6.85(2H.d) . 5.08(2H,s) , 4.80(2H.d) , 4.17(2H,s), 4.03(lH,t). 3.84(lH,t), 3.43(2H,s) , 2.74(4H.m) , 2.43(2H,t), 1.83(3H,d) . 1.59(2H,q) , 0.94(3H, t)
<실시예 45> (S)-3-(4-(4-((4-(5-시아노피리딘 -2-일 )피페라진 -1- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000069_0001
1,2, 3.4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 상기 제조예 15에서 얻은 6- (피페라진 -1-일 )니코티노나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
]H NMR (400MHz . DMSO)： δ 11.20(lH,s) 8.56(lH,s), 7.99(lH,d) , 7.63(lH,d) 7.55(lH.d) 7.27(2H,d) 7.04(lH.d) . 6.95(2H.d) . 5.12(2H,s) 4.57(2H,d) 4.35(2H,s) 3.95(lH,t) ,
3.39(5H,m) . 2.90(2H,ni), 2.59(2H,d) . 1 77(3H,d) .
<실시예 46> (3S)-3-(4-(4-((3-페닐피를리딘 -1- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000069_0002
1.2ᅳ 3.4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하 대신에 3- 페닐피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 21과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
^ NMR (400MHz, CDC13)： δ 12.64(lH,s) . 7.66(2H,s) , 7.46(2H,d) .- 7.32(7Η,ηι) , 6.86(2H,d) . 5.02(2H,s) , 4.28(2H,m) , 4.04( 1H, t) , 3.87(2H,s) . 3.73(lH,s) . 3.18(lH,s). 2.89( ΙΗ,ηι) ,
2.84(3H.m) , 2.61(lH,s) , 2.41(lH,s) . 2.19(lH,s) , 1.81(3H,d)
<실시예 47> 소듐 (S)-3-(4-(4-((4-(4-메록시페닐)피페라진 -1- 일)메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노에이트의 제조
Figure imgf000070_0001
(S)— 3— (4-(4- (이소인돌린 -2-일메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ 이노익 액시드를 사용하는 대신 에 ᅳ 상기 실시예 40에서 얻은 ( S) -3- (4-(4-( (4-(4-메특시페닐 )피페라진 -1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
^ NMR (400MHz . ME0C)： δ 7.33(2H.d) , 7.26( lH,d) , 7.11( lH. s) , 6.96(8H,m) . 5.04(2H, s) , 4.04( lH. t ) . 3.76(3H. s) , 3.32(4H,m) , 3.21(4H,m) . 2.52 ( 2H , m ) , 1.80(3H. s) .
<실시예 48> (S)-3-(4-(4-(2-(6-메특시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)-일 )에틸)벤질옥시)페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000070_0002
단계 1 에틸 (5)—3-(4-(4-(2-(6-메톡시 -3.4- 디하이드로이소퀴 ¾ 린 -2( 1H)-일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 노에이트의 제조
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 6-메톡시 - 1.2 , 3 , 4- 테트라하이드로이소퀴놀린 0.5g 을 DMF 20ml에 주입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 세슘카보네이트 l. lg을 가하였다. 30분 후 . 상기 제조예 16에서 얻은 (S)-에틸 3-(4-(4— (2-
(메틸설포닐옥시 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트 l . Og 을 적가한 뒤 . 상온에서 12시간 교반하였다. 반웅이 종결되면 증류수를 천천히 적가한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 브라인 (brine) 으로 씻어 준 후 무수황산 마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 이 후 실리카 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
lW NMR (400MHz , CDC13)： δ 7.35(2H.d) , 7.30(2H,d) , 7.23(2H.d) , 7.00( lH.d) . 6.85(2H,d) . 6.80( lH.d) , 6.70( lH.d) , 5.00(2H, s) , 4.30(2H,in) , 4.13(2H,m) 4.03( 1H, t ) , 3.80(3H, s) , 3.58(6H,m) , 3.30(2H,s) , 2.78(2Η,ηι) , 1.86(3H,d) , 1.28(3H,m) 단계 2 ： (S)— 3— (4-(4— (2— (6-메톡시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린
2(1H)-일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-0 이 액시드 의 제조
질소 분위기 하에서 , 플라스크에 상기 단계 1에서 제조된 에틸
(5)-3-(4-(4-(2-(6-메톡시-3.4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)- 일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스ᅳ 4-이노에이트 0.5g 을 THF. 메탄을및 증류수에 투입하고 교반하여 용해시킨 후, 상온에서 리튬하이드록사이드 0.5g 을 천천히 첨가하고 1시간 이상 교반하였다. 반웅이 종결되면 , 1M 염산 수용액을 이용하여 pH를 2 내지 3으로 산성화하고 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 감압건조하여 목적화합물을 얻었다.
lti NMR (400MHz, CDC 13 )： δ 35(2H,d) 7.30(2H.d) . 7.23(2H,d) . 7.00(lH,d) , 6.85(2H,d), 80(lH.d) 6.70(lH,d) , 5.00(2H,s) , 4.30(2H,m) , 4.03( 1H, t ) . 80(3H, s) 3.58(6Η,ηι) . 3.30(2H,s) , 2.78(2H,m), 1.86(3H,d).
<실시예 49> (S)-3-(4-(4-(2- (이소인돌린 -2- 일)에틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000071_0001
6-메톡시 -1,2,3, 4ᅳ테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 이소인돌린 을 사용하는 것을 제외하고 , 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
l\ NMR (400MHz, CDC13)： δ 13.57(lH,s). 7.38(3H,m) , 7.29(7H,m) . 6.90(2H,d) , 5.03(4Η,πι), 4.28(2H,s), 4.08(lH,t), 3.48(2H.m) , 3.34( 2H , 111 ) . 2.80(2H.m) . 1.83(3H,d) .
<실시예 50> (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)- 일)에틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 액시드의 제조
Figure imgf000072_0001
6-메록시 -1 ,2, 3.4-테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 대신에 , 1 ,2, 3.4ᅳ테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 . 상기 실시예 48과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
^ NMR (400MHz , DM SO)： δ 7.44(2H,d) , 7.38(2H,d) . 7.27(5Η,ηι) , 7.22( lH,d) . 6.94(2H,d) , 5.07(2H, s) , 4.64( lH,d) , 4.38( lH, s) . 3.95( lH, t ) , 3.77( lH, s) , 3.39(2H, s) . 3.16(4H.m) , 2.26(2H,d) , 1.77(3H,d) . 1.84(3H,d) , 1.29(3H. t ) .
<실시예 51> 소듐 (S)-3-(4-(4-((6-메록시 -3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일 )메틸)벤질옥시 )페닐)핵스 -4- 이노에이트의 제조
Figure imgf000072_0002
(S)-3-(4-(4— (이소인돌린 2-일메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 엑시드를 사용하는 대신에 . 상기 실시예 25에서 얻은 (S)_3- (4-(4-( (6-메특시 -3,4ᅳ디하이드로이소퀴놀린— 2( 1H)_
일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드를 사용하는 것을 제외하고 . 상기 실시예 37과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 얻었다.
lH MR (400MHz . D320)： δ 7.10(2H,d) , 7.02(2H,d) , 6.95(2H.d) .
6.55(2H,d) , 6.40( lH.d) , 6.34(2H. s) . 4.53(2H, s) , 3.83( lH. t ) , 3.39(3H. s) , 3.17(2H. s) . 3.05(2H, s) , 2.37(4H.m) . 2.20(2H, s) . 1.57(3H, s) .
<비교예 1> [(35)-6-({(2' ,6'-다이메틸 -4'-[3
(메탄설포닐 )프로폭시 ] 바이페닐] -3-일 ) }메록시 )-2,3- 다이하이드로 -1-벤조퓨란 -3-일 ]아세트산의 제조
Figure imgf000073_0001
[(35)-6— ({(2' ,6'—다이메틸-4'-[3-(메탄설포닐 )프로폭시 ]- [1,1'-바이페닐] -3-일 ) }메톡시 )-2.3-다이하이드로 -1-벤조퓨란 -3- 일 ]아세트산은 국제공개특허 제 2008/001931호에 공지된 방법으로 제조하였다.
<비교예 2> (3S)-3-(4-{[4-(l'H-스피로 [인덴 -1,4'-피페리딘] -1'- 일메틸)벤질]옥시 }페닐)핵스 -4-일노익 액시드의 제조
Figure imgf000073_0002
(3S)-3-(4-{[4 (ΓΗ-스피로 [인덴 -1.4'-피페리딘 ] -Γ- 일메틸 )벤질 ]옥시 }페닐 )핵스 - 4 -일노익 액시드를 국제공개특허
W02011/046851호에 공지된 방법으로 제조하였다.
<비교예 3> 4-(3-페녹시벤질아미노)페닐프로피노익 액시드의 제조
Figure imgf000073_0003
4-(3—페녹시벤질아미노)페닐프로피노익 엑시드를 공지된 방법으로 제조하였다. 하기 표 1에 실시예 1-51에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
【표 1】
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000074_0001
ZL
SS££00/M0rHMX3d Z9L\LimOZ OfA
Figure imgf000075_0001
SSCC00/M0ZaM/X3d Z9LILI/ 10Z OAV
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
<실험예 1> 3ᅳ(4- (벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 산 유도체에 의한 GPR40 단백질의 활성정도 평가
본 발명에 따른 신규한 3_(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익 산 유도체의 GPR40의 활성화 정도를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
GPR40 단백질 활성으로 인한 세포내 칼슘 농도변화를 통하여 본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐)핵스— 4-이노익 산 유도체의 GP 40 단백질의 활성화 정도를 평가하였다. 먼저 , HEK-293 세포에 Fugene HD(promega, E2311)를 이용하여 human GPR40 DNA (Or i gene, RC218370)로 형질전환하였다. 형질전환된 HEK— 293 세포를 96-웰 블랙 클리어 바닥 플레이트 (Costar, 3603)에 분주하여 배양하였다. 24시간 후 , 세포 배양액을 제거하고 1% 소태아혈청 (Fetal Bovine Serum. FBS)이 첨가된 둘베코스 변형 이글 배지 (Dulbecco' s Modi f ied Eagle Medium, DMEM , 50ul )로 주입하였다. 칼슘 농도 측정을 위해서 세포에 50 u L의 Fluo— 4 시약 (인비트로겐 . F10471)을 각 웰에 투여하고 , 37 °C 배양기에서 2시간 동안 배양하였다. 배양하는 동안 실시예 화합물과 비교예 1, 2의 화합물을 20 πιΜ의 4-(2-하이드록시에틸 ) -1- 피페라진에탄설폰산 완충용액 (4-(2-hydroxyethyl )-1- piperazineethanesulfonic acid, HEPES)이 첨가된 1 HBSS( Hank ' s Buffered Salt So hit ion)에 희석하여 세포에 처리할 시료로 준비하였다. 배양을 시작하고 2시간이 경과되면 몰레클러 디바이시스 (Molecular Devices)사의 플렉스테이션 3(Flexstat ion3) 기기를 이용하여 준비된 시료들을 자동으로 세포에 주입하고， SoftMax®Pro 소프트웨어를 이용하여 120초 동안 세포 내 칼슘 농도 변화를 측정하였다. 이때 , 무처리군으로서 다이메틸설폭사이드 (DMS0)를 세포에 주입하여 칼슘 농도 변화를 측정하였다. 측정된 칼슘 농도 결과값으로부터 하기 수학식 1을 이용하여 GPR40 단백질 활성 정도를 계산하였으며 , 이로부터 시료에 의한 GPR40 활성 EC50값을 도출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
【수학식 1】
활션률ᅳ 시료에 와해 증가된 세포대 칼슘농
Figure imgf000078_0001
m{) 무처리군의 세포내 칼슘농도
【표 2】
Figure imgf000078_0002
종알단 ¬려백래 에진질
Figure imgf000079_0001
상기 표 2에서 ,
Α등급은 0.20 u M 미만이고 ;
B등급은 0.20 - 0 30 μ Μ이고
C등급은 0.30 u 초과이다. 상기 표 2에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 화합물은 낮은 농도에서 GPR40 단백질을 활성 시키는 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 특히 . 실시예 7, 9. 11, 12, 14, 27, 28. 37 및 38은 0.20 μ Μ 이하의 매우 낮은 농도에서 GPR40 단백질을 50% 활성화시켜 , 세포 내의 Ca2+ 농도를 증가시킬 수 있는 능력이 비교예 KB. 0.28 μ Μ)보다 매우 우수함을 알 수 있었다. 따라서 , 본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 산 유도체는 GPR40 단백질 활성를이 우수하며 , 특히
GPR40 단백질을 활성시켜 인슐린 분비를 촉진시키는 것으로
항당뇨제 (비교예 1)에 비하여 유사하거나 향상된 GPR40 활성률이 나타나므로 , 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, I 형 당뇨병 , Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력 , 인슐린 내성 , 고혈당증 고지질혈증 , 고중성지방혈증ᅳ 고콜레스테를혈증, 이상지질혈증 , X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 칼슘 유속 (Calcium Flux) 분석
본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 산 유도체의 GPR40 활성화 정도에 따른 칼습 유속을 평가하기 위하여 GPCR assay 전문기관인 밀리포아 (m i 11 i por e )에 의뢰하여 실시하였다.
DMS0(Dimethyl sulfoxide), PBS( Phosphat e buffered saline). DW(Dist i 1 led Water)등에 용해한 실시예 화합물을 EMD mil 1 ipore' s GPCR 프로파일러 분석 버퍼 (profiler assay buffer)에 3배 농도로 준비하였다. 마찬가지로 , 무처리군 (vehicle)과 양성대조군 (비교예 1 및 3)을 분석의 정확성을 확인하기 위해 사용하였다. 모든 웰은 EMD mi 11 ipore' s GPCR 프로파일러 분석 버퍼를 사용하여 준비하였다. EMD mil 1 ipore' s GPCR 프로파일러 분석 버퍼는 20niM HEPES(4-(2- hydroxy ethyl )-l-piperazineethanesulfonic acid)와 2.5mM Probenecid(4-(di propyl sul f amoyl ) ben zoic acid)를 포함하며 , pH 7.4로 조절된 HBSS(Hanks Balanced salt solution)이다. 실시예 화합물은 각각의 농도에서 재생 (dupl icate)하여 사용하였다. 각각의 GPCR(G protein-coupled receptors)에 대한 양성대조군 (비교예 1 및 3)은 무처리군 (Vehicle)과 마찬가지의 방법으로 준비하였다. 각각의 GPCR에 대한 양성대조군 (비교예 1 및 3)은 최고 활성을 나타낸 농도로 Emax에 포함하였다. 증진제 분석 (Agonist assay)은 FLIPRTETRA 기계를 이용하여 수행하였으며 , 형광성 ( f luorescence)과 발광 기준치 ( 1 um i nescence baseline)를 측정하고 실시예 화합물 , 무처리군 및 양성대조군 (비교예 1 및 3)을 분석 플레이트에 첨가하였다. 실시예 화합물의 활성을 측정하기 위하여 , GPCR 활성 분석을 180초 동안 수행하였다.
기준치 값을 뺀 형광성 값들은 양성대조군 (비교예 1 및 3)의 ^ 와 무처리군을 비교하여 , 활성을 백분을로 계산하여 산출하였다. 또한 데이터는 무처리군과 EC50값을 비교한 저해 백분율과 각각의 플레이트의 질을 평가하기 위해 반복 데이터 값 사이의 활성 백분율을 나타내는 통계적 수치를 산출하였다. 분석 데이터가 적합하지 않으면 추가적인 실험을 수행하였다.
모든 농도 의존적 그래프는 GraphPad Prism을 사용하여 작성하였다. 상기 그래프는 Signioidal dose response에 의해 수정되었고 최소값은 0으로 고정하고 , 더 좋은 효능값을 예상하기 위하여 최대값은 100으로 고정하였다. 그 결과를 도 1 및 하기 표 3에 나타내었다
【표 3]
Figure imgf000081_0001
도 1은 실시예 9 및 비교예 1, 3 화합물의 농도에 따른 GPR40 단백질 활성화 정도를 측정한 그래프이다. 도 1에 나타낸 바와 같이 , 실시예 화합물이 비교예 1 및 3보다 GPR40의 활성을 50%까지 도달시키는데 필요한 농도가 매우 낮음 (측정 가능 농도 InM보다 낮음)을 알 수 있었다. 구체적으로 상기 표 3에 나타낸 바와 같이 . 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 1(14ηΜ) 및 3(27nM)보다 매우 낮은 농도에서 GPR40을 활성화하는 것으로 나타났다. 따라서 , 본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 산 유도체는 GPR40 단백질 활성률이 우수하며 , 특히 종 GPR40 단백질을 활성시켜 인술린 분비를 촉진시키는 것으로 알 항당뇨제 (비교예 1 및 3)와 대비하여 GPR40 단백질 활성률이 현 뛰어나므로 , 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, 당뇨병 . Π형 당뇨병 . 부적합한 내당력 , 인슐린 내성 , 고혈당증 . 고지질혈증, 고증성지방혈증 , 고콜레스테를혈증 , 이상지질혈증 ,려저래 I X 증후군 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하에히진게형 사용될 수 있다. <실험예 3> CYP 억제 분석
본 발명에 따른 신규한 3— (4— (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익 산 유도체의 약물 간의 상호작용을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다. CYP 효소는 약물 대사에 관여하는 효소로서 , 이 효소의 저해 효과에 따라 약물의 투여량 및 다른 약물과의 병용투여시 병용투여농도로 인한 독성의 예측이 가능하다. 이에 , 본 발명에 따른 실시예 화합물을 사용하여 인체 내에 존재하는 CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6 및 CYP2C19에 대한 억제 효과를 측정하였다. 이때 , CYP 2D6 억제키트는 인비트로겐 (P2862)를 사용하였고 , CYP1A2, CYP2C9 CYP2C19, CYP3A4 억제키트는 BD GENTEST( 459100 , 459300, 459400, 459500)를 사용하였다. 인비트로겐 키트의 경우 . 시험물질은 최종실험농도의 2.5X가 되도록 증류수에 희석하여 준비하였다. 인비트로겐 기트에서 제공하는 P450 BACUL0S0MES® 시약과 재생장치 (100X)를 Vivid® CYP450 반웅 완충용액 (2x )에 CYP450 종류에 맞는 농도로 희석하여 준비하였다. U-bot t οηι 96-웰 플레이트에 준비된 2.5X 시료 물질 (80 ti L)과 희석한 P450 BACUL0S0MES® 시약 흔합액 (100 y L)을 섞어준 후 20분간 전-배양하였다. Vivid® CYP450 기질과 NADP+(100x )를 CYP450과 기질 종류에 맞는 농도로 Vivid® CYP450 반웅 완충용액 (2 X )에 희석하여 준비하였다. 전배양이 끝난 후 기질ᅳ NADP( N i cot i nam i de adenine d i nuc 1 eot i de phosphate)의 혼합액 (20 y L)을 넣어주고 1시간 동안 반웅시켰다 . 반웅이 끝난 후 반웅물을 백색 플레이트에 옮겨서 마이크로플레이트 리더에서 형광파장을 읽었다 (CYP 2D6의 여기파장: 400 nm. 흡수파장: 502 ηηι) .
BD GENTEST 키트의 경우 시험물질은 최종실험농도의 50 x가 되도톡 아세토나이트릴에 희석하여 준비하였다. NADPH—조효소 흔합액은 증류수에 키트에서 제공하는 조효소 , G6PDH , 조절단백질을 키트에서 제시하는 농도로 희석하여 준비하였다. 50X 시험물질 (4 U L)과 NADPH-조효소 흔합액 (96 y L)을 U-bottom 96-웰 플레이트에서 섞어 준 후 37°C 배양기에서 10분간 전배양하였다. 효소 /기질 흔합액은 키트에서 제공하는 완충용액 (0.5M 포타슘 포스페이트 (ρΗ7.4)) , 각각의 CYP450 효소 /기질 흔합액을 CYP450 종류에 따라서 정해진 농도로 증류수에 희석하여 준비하였다. 전배양이 끝난 플레이트에 100 u L 효소 /기질 흔합액을 넣어주고 15분 (CYP 1A2) , 30분 (CYP 3A4 및 CYP 2C19) 또는 1시간 30분 (CYP 2C9) 동안 37 °C 배양에서 반웅시켰다 . 반웅이 끝나면 반웅물을 백색 플레이트에 옮겨서 마이크로플레이트 리더에서 형광파장을 읽었다 (CYP 1A2 및 CYP 2C19 여기파장: 410 nm . 흡수파장: 460 nm; CYP 2C9, 및 CYP 3A4 여기파장： 409 nm , 흡수파장： 530 nm ) . 상기에서 측정된 값은 무처리군 대비 시료물질의 억제율을 백분율로 환산하였으며 . 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다 . 【표 4】
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
상기 표 4에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 화합물은 CYP 450에 대한 억제 활성이 낮아. 약물 간의 상호작용으로 인한 부작용이 일어날 위험성이 낮음을 알 수 있었다. 보다 구체적으로 , 본 발명에 따른 거의 대부분의 실시예 화합물은 CYP 1A2,
CYP 2C9. CYP 2C19. CYP 2D6 및 CYP 3A4 효소에 대하여 약 50% 이하의 효소억제율을 나타냈다. 특히 , CYP 2C9 효소에 대하여 종래에 GPR40 단백질을 활성시킴으로써 인슐린 분비를 촉진시키는 항당뇨제로 사용되고 있는 비교예 1의 화합물 (81.2%)과 비교하여 , 실시예 화합물은 상대적으로 매우 낮은 효소억제활성을 나타냈다. 또한 , CYP 2D6 효소에 대하여 비교예 2의 화합물 (63.2%)과 비교하여 . 실시예 화합물은 상대적으로 매우 낮은 효소억제활성을 나타냈다. 따라서 . 본 발명에 따른 신규한 3-( 4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 산 유도체는 CYP 효소 억제 활성이 현저히 낮으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 타 약물과 병용투여가 가능하여 비만. I 형 당뇨병 , Π형 당뇨병 . 부적합한 내당력 , 인슐린 내성 , 고혈당증, 고지질혈증 , 고중성지방혈증, 고콜레스테를혈증, 이상지질혈증 . X 증후군 등의 대사성 질환을 포함하는 합병증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 4> 경구 당 부하 검사 (Oral Glucose Tolerance Test; OGTT) 1
본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 산 유도체의 생체 내 혈당강하 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
8 내지 10 주령의 식이성 비만 모델 (diet-induced obesity)인 수컷 스프래그-다우리종 랫트 (Sprague Daw ley rat)를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구당 부하 검사 (0GTT 시험 )을 실시하였다. 16 내지 18시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 실시예 2, 3, 4, 6, 9, 12, 14, 16, 25, 29, 36 37, 41， 43 및 44에서 제조된 화합물을 각각 10 nig/kg 용량으로 경구투여하였다. 이때 . 무처리군 (Vehicle)으로 5% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 30분이 경과하면 글투코오스 (4 g/kg)를 5 ml /kg의 용량으로 경구투여하였다. 그 후 . 혈당은 아큐-책 액티브 스트립 (Accu-chek active strip, Roche diagnostic Co.)을 이용하여 측정하였으며， 측정시간은 글루코오스 투여 기준 -30분 , 0분 , 20분 , 40분 , 60분 및 120분이 경과한 후에
증수뛰당고이인
82
후어뇨노지한 $
„군나익병질
미정맥을 천자하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다
【표 5】
Figure imgf000084_0001
상기 표 5에 나타난 바와 같이 , 본 발명에 따른 실 화합물은 무처리군 대비 평균 21.9%의 혈당강하 효과를 가지며 내 유효 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로 , 종 GPR40 단백질 활성화제로 알려져 있는 비교예 1의 경우 16.
¾특시생시래 혈당강하 효과가 있는 것으로 확인되지만 , 본 발명에 따른 실 에의히여여체 화합물은 이보다 우수한 혈당강하 효과가 있는 것으로 나타났다.
실시예 9, 12, 14, 29 및 37의 경우 각각 24.7%, 31.0%, 27.7%, 27.1% 및 28.5%의 혈당강하 효능을 보임으로써 비교예 1 대비 우수한 효능을 보이는 것으로 나타났다. 따라서 , 본 발명에 따른 신규한 3-( 4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 산 유도체는 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 므로 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, I 형 , Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력 , 인슐린 내성 , 고혈당증 , 혈증. 고중성지방혈증 . 고콜레스테를혈증, 이상지질혈증 , X 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될
<실험예 5> 경구 당 부하 검사 (Oral Glucose Tolerance Test; OGTT) 2 본 발명에 따른 신규한 3_(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스— 4—이노익 산 유도체의 생체 내 혈당강하 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
22-23 주령의 비만형 0 아닌 Π형 당뇨병 모델인 수컷 Goto- Kakizaki (GK) 랫트를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구당 부하 검사 (0GTT 시험 )을 실시하였다. 16 내지 18 시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 , 실시예 5. 9, 14, 28. 37 및 47에서 제조된 화합물을 각각 0.3-10 nig/kg 용량으로 경구투여하였다. 이때 , 무처리군으로 5% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 60분이 경과하면 글루코오스 (4 g/kg)를 5ml/kg의 용량으로 경구투여하였다. 그 후 , 혈당은 아큐-책 액티브 스트립 (Accu-chek active strip, Roche diagnostic Co. )을 이용하여 측정하였으며 , 측정시간은 글루코스 투여 기준 - 60, 0. 20, 40, 60 및 120분이 경과한 후에 미정맥을 천자하여 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
【표 6]
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
상기 표 6에서 ,
Α등급은 35.0 % 초과이고 ;
B등급은 25.0 - 35.0 % 이고 ;
C등급은 25.0 % 미만이다 . 상기 표 6에 나타낸 바와 같이 . 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 1과 동일한 투여량 (10 mg/kg)에서 무처리군 대비 평균 30.0% 이상의 혈당강하 효과를 보였다. 보다 구체적으로 , 비교예 1의 경우 10 mg/kg 투여량에서 25.3%(B)의 혈당강하 효능을 보이지만, 실시예 5, 9, 14, 28, 37 및 47의 경우 3 mg/kg 투여군에서 비교예 1과 비슷한 혈당강하 효능을 보였다. 특히 , 동일한 용량인 10 nig/kg 투여군에서 실시예 9 및 37은 각각 35.0% 이상의 혈당강하를 나타냄으로써 , 비교예 1과 비교하여 매우 우수한 효능을 보이는 것으로 나타났다. 따라서 . 본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 산 유도체는 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만 . I 형 당뇨병 , Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력 , 인술린 내성 . 고혈당증 , 고지질혈증 . 고중성지방혈증 , 고콜레스테롤혈증 , 이상지질혈증 , X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 6> 경구 당 부하 검사 (Oral Glucose Tolerance Test OGTT) 3
본 발명에 따른 신규한 3-(4-(벤질옥시 )페닐 )핵스-4-。 노익 산 유도체의 생체 내 혈당강하 효과를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
29-30 주령의 비 1 L형인 Π형 당뇨병 모델인 수컷 0LETF(0tsuka Long-Evans Tokush i ma fatty) 랫트를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 경구당 부하 검사 (0GTT 시험 )을 실시하였다. 16-18시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 실시예 5 , 9, 14, 28, 37 및 47에서 제조된 화합물을 각각 1-10 mg/kg 용량으로 경구투여하였다. 이때 , 무처리군으로 5% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 60분이 경과하면 글루코오스 (4 g/kg)를 5nil/kg의 용량으로 경구투여하였다. 그 후 , 혈당은 아큐-책 액티브 스트립 (Accu— chek active stri , Roche diagnostic Co. )을 하여 측정하였으며 . 측정시간은 글루코스 투여 기준 - 60, 0. 40, 60 및 120분이 경과한 후에 미정맥을 천자하여 측정하였다 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
【표 7】
Figure imgf000087_0001
상기 표 7에서 .
A등급은 35.0 % 초과이고 ;
B등급은 25.0 - 35.0 %이고 ;
C등급은 25.0 미만이다 . 상기 표 7에 나타낸 바와 같이 , 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 1과 동일한 투여량 (10 mg/kg)에서 무처리군 대비 평균 35.0% 이상의 혈당강하 효과를 보였다. 보다 구체적으로 , 비교예 1의 경우 10 mg/kg에서 31.6%(B)의 혈당강하 효능을 보이지만, 실시예 9 및 37의 경우 1 mg/kg 투여군에서 비교예 1보다 우수한 혈당강하 효능을 보였다. 특히 . 같은 용량인 10 nig/kg 투여군에서 실시예 9 및 37은 각각 35.0% 이상의 혈당강하를 나타냄으로써 , 비교예 1과 비교하여 매우 우수한 효능을 보이는 것으로 나타났다 . 따라서 , 본 발명에 따른 신규한 3_( 4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ 수고증뛰당이인
86¬뇨후노어지한
다
익 산 유도체는 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인슐린 분비 촉진 효과가 우수하여 혈당강하 효과가 상당히 나므로 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 비만, I 형 병 . Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력 ᅳ 인슐린 내성 , 고혈당증 , 질혈증 , 고증성지방혈증 . 고콜레스테롤혈증 . 이상지질혈증 , 군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될
<실험예 7> 경구 투여 早 혈중 GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 농도 증가 측정
본 발명에 따른 신규한 3— (4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 산 유도체의 경구 투여 후 혈중 GLP-1 농도 증가율을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
10-12 주령의 식이성 비만 모델 (diet-induced obesity)인 수컷 SD 랫트 (Sprague Dawley rat)를 최소 7일간의 순화기간을 둔 후에 건강한 개체만을 이용하여 실험을 수행하였다. 16-18시간 절식 후에 각 군당 5마리씩 무작위로 군 분리하고 실시예 9에서 제조된 화합물을 각각 10-100 mg/kg 용량 (투여 용매 부피 ： 5 ml/kg)으로 경구투여하였다. 이때 , 무처치군으로 5% 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 동량으로 경구투여하였다. 시료를 투여하고 60분이 경과하면 글루코오스를 2 g/kg으로 경구투여하였다. 20분 후, 심장 주사를 통한 직접 채혈을 통해 전혈을 약 0.5 ml 채혈하고 , 채혈한 혈액은 즉시 DPP-4(Dipept idyl pept i dase-4 ) 억제제와
EDTA( ethyl enedi ami net etr aacet ic acid)가 처리된 샘플 튜브에 담아 얼음이 담긴 용기에 담아 넁각처리 하였다. 채혈된 혈액은 3600 rpm에서 10분간 원심분리 하여 혈장을 분리하고 , 분리된 혈장은 GLP-1 측정용 ELISA 키트 (Mi 11 ipore, USA)를 통해 혈장 내 GLP-1의 농도를 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2는 SD 랫트 (Sprague Dawley rat)에 실시예 9 화합물 및 비교예 1 화합물을 경구투여시 . 혈중 GLP— 1 농도를 나타낸 그래프이다 도 2에 나타난 바와 같이 , 비교예 1 화합물은 글루코스 처치군 (Veh. )과 비교시 , 투여 후 혈중 인슐린 분비를 촉진시키는 GLP- 1 호르몬의 농도상승효과가 없는 것으로 나타나지만 실시예 9 화합물은 SD 랫트에 투여된 농도에서 혈중 GLP— 1의 농도를 증가시키는 것으로 확인됐다ᅳ 따라서 본 발명에 따른 신규한 3-(4— (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4- 이노익 산 유도체는 비교예 1과 비교하여 GLP-1 호르몬의 분비를 촉진하는 효능이 뛰어나고 . 특히 당뇨 병태 동물 모델에서의 효능이 매우 우수한 것으로 나타났다. 또한 . GLP-1의 분비를 촉진시킴으로써 베타세포의 기능저하와 체중 증가를 예방할 수 있는 가능성을 기대할 수 있으며 치료 가능한 비만, I 형 당뇨병 , Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력， 인슐린 내성 , 고혈당증 , 고지질혈증 , 고중성지방혈증 . 고콜레스테를혈증 . 이상지질혈증 또는 X 증후군 등의 대사성 질환의 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 한편 , 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1-1. 산제의 제조
화학식 1의 화합물 500
유당 100
탈크 10
S적적
상기의 성분들을 흔합하고 기밀포에 충진하여량량산제를 제조한다
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 500 nig
옥수수전분 100 nig
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 nig 상기의 성분들을 흔합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 500 nig
옥수수전분 100 nig
유당 100 g
스테아린산 마그네슘 2 nig 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 흔합하고 젤라틴 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 0
주사용 멸균 증류수
pH 조절제 화 Λ이만정
통 ^성상학니제의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 mO 상기의 함량으로 제토수시화
액조한다 .
당겨 1
데의
나의
제조
화합물 100 nig
10 g
5 g
적량 통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 흔합한 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
【산업상 이용가능성 】
본 발명에 따른 신규한 3-(4- (벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 산 유도체 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 GPR40 단백질을 활성시키는 효과가 뛰어나 이로 인한 인슐린 분비 촉진 효과가 뛰어나고 타 약물과 병용투여로 인한 독성이 없어 타 약물과의 병용투여가 가능하며 생체 내에서의 GPR40 단백질을 활성시키는 유효 효과가 상당히 뛰어나므로 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만 I 형 당뇨병 . Π형 당뇨병 . 부적합한 내당력 . 인슐린 내성 , 고혈당증 , 고지질혈증 , 고중성지방혈증 , 고콜레스테를혈증 , 이상지질혈증 . X 증후군 등의 대사성 질환 예하다방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용할 수 있다. 후여으口

Claims

【청구의 범위 】 【청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 , o 이의 약학적으로 허용가능한 염 : [화학식 1] (상기 화학식 1에서 , 는 단일결합, 또는 이중결합이고 ; A 및 E는 독립적으로 C. N, 또는 0이고 ; n는 0-5이고； X는 단일결합, 또는 d-H) 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 ; R1은 H, -0H, 할로겐 , d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 -^의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 . (：5-10의 사이클로알킬 , 또는 (：5-10의 사이클로알케닐이고; R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H, -0H, 할로겐 , d-u)의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 d-H)의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 ; 여기서 . 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 (：5 10의 사이클로알킬 , C6-10의 아릴 , N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 해테로사이클로알킬 . 또는 N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5— 10원자 해테로아릴을 형성할 수 있고; 1^"는 -H, -0H, =0. 비치환 또는 치환된 C6-10 아릴 . 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 (；5-10의 해테로아릴이고 . 융독군여할할알 90¬로로립 여기서 . 상기 ； ^환된 아릴 , 및 치환된 (：5-10의 헤테로아릴은 으로 -OH, 1 이트릴 비치환 또는 하나 이상의 이 치환된 (쉬 알킬 , 비치환 또는 ： 이 치환된 d-5 알콕시 . C^H)의 직쇄 킬설포닐 . , 로 이루어지는 로직직 으로부터 선택되는 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고 . 기서 , 상기 m 및 q는 독립적으로 1— 10의 정수이고 , 또한 . 상기 비치환 또 ^또또는 치환된 <:5-10의 해테로아릴에는 페닐이 ^나는는 합 (fused)될 수 있고 ; 측측 여기서 , 상기 R3 및 R4A는 이들쇄쇄이 연결된 원자들과 함께 C5—10의 사이클로알킬 , (：6-10의 아릴 . N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 해테로사이클로알킬 . 또는 N . 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-10원자 해테로아릴을 형성할 수 있고, 또한. 상기 <：5-10의 사이클로알킬 , (：6-10의 아릴 . 5-10원자 해테로사이클로알킬 , 및 5-10원자 헤테로아릴에는 독립적으로 d-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고 ; 하 R4B는 부재이거나 , 또는 R4B는 R«가 연결된 원자 및 R또나4A와 함께N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를의는이하나 C 이상 포함하는 C5-10 헤테로고리를 형성할 수 있다). 직측상 의쇄의쇄 【청구항 2】 제 1항에 있어서 . 는 단일결합, 또는 이중결합이고 ; A 및 E는 독립적으로 C. N, 또는 0이고 ; n는 0-3이고： X는 단일결합. 또는 d-5 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고 R1은 -H. -0H, 할로겐 , d-s의 직쇄 또는 측쇄 킬 C 또는 측쇄 알콕시 , C5-8의 사이클로알킬 , 또는 사이클로알케닐이고 : R2, R3, 및 R5는 독립적으로 -H. -0H, 할로겐 , d-5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 또는 d-s의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고 ; 여기서 , 상기 R2 및 R3는 이들이 연결된 원자들과 함께 C5-8의 사이클로알킬 . C6-8의 아릴 , N. 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 해테로사이클로알킬 , 또는 N . 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 이상 포함하는 5-8원자 해테로아릴을 형성할 수 있고 ; R4A는 -H, -0H. =0. 비치환 또는 치환된 C6-8 아릴 , 또는 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 하나 이상 포함하는 비치환 또는 치환된 C5-8의 헤테로아릴이고 , 여기서 , 상기 치환된 C6-8 아릴ᅳ 및 치환된 C5-8의 해테로아릴은 독립적으로 -0H, 할로겐 , 나이트릴 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 d-5 직쇄 또는 측쇄 알킬 , 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 측쇄 알콕시 , d-8의 직쇄 또는 측쇄 킬설포닐 , 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고 , 여기서 . 상기 m 및 q는 독립적으로 1-5의 정수이고 , 또한ᅳ 상기 비치환 또는 치환된 C5-8의 헤테로아릴에는 페닐이 융합 (fused)될 수 있고 ; ^느 여기서 . 상기 이들이 연결된 원자들과 함께 C5-8의 사이클로알킬 , c6-8의 아릴 N. 0 및 S로 이루어지는 군으로상함하이부터 선택되는 해테로 원자 하나 이상 포함하는 5-8원나기의께자 해테로사이클로알킬 , 또는 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자를 하나 가상 포함하는 5-8원자 해테로아릴을 형성할 수 있고 , 또한, . 상기 C5-8의 사이클로알킬 , C6ᅳ 8의 아릴 . 5-8원자 해테로사이클로알킬 및 5-8원자 해테로아릴에는 독립적으로 d-5 직쇄 또는 측쇄 알콕시가 치환될 수 있고 ; R4B는 부재이거나. 또는 ！^^는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 N, 0 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 해테로 원자를 이상 포함하는 C5-8 해테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 화합물 , 이의 광학 이성질체 . 또는 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 3】 제 1항에 있어서 . 는 단일결합, 또는 이중결합이고 ; A 및 E는 독립적으로 (：， 또는 N이고 n는 0-1이고； X는 단일결합, 또는 d-3 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고; R1은 -Η, 또 R R3..및 R5은 독립적으로 H이고 . 여기서 . 상기 R2 및 R3은 이들이 함께 연결되어 페닐을 형성할 수 있고 ; 4Α■ 여기서 , 상기 R3 및 R 들이 연결된 원자들과 함께 페닐을 형성할 수 있고, 상기 페닐에는 메록시가 치환될 수 있고 R4B는 R4B가 연결된 원자 및 R4A와 함 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시 화합물 , 이의 광학 이성질체 . 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 . 【청구항 4】 제 1항에 있어서 , 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 , 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염：
(1) 3— (4-(3— (1,4-다이옥사스파이로 [4,5]데스 -7—엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산;
(2) 3· -(4 -(3ᅳ(1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산 Lᅳ라이신
(3) 4- -(4 -(3-(1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산；
(4) 3-(4-(3-(4-옥소사이클로핵스 -1 -에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵人 -
4-이노익산;
(5) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로핵스 -1- 에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -ᅵ 4-이노익산;
(6) 3-(4-(3-(4-하이드록시사이클로핵스 -1- 에닐 )벤질옥시 )페닐 )핵스 - 4-이노익산 L-라이신 염
(7) (3S)ᅳ 3- (4. -(3ᅳ(1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산;
(8) (3R)-3- -(4- -(3ᅳ(1.4-다이옥사스파이로 [4 .5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산；
(9) (3S)-3- -(4- -(3ᅳ(1，4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산 L-라이신 α '
(10) (3R)-3- -(4. -(3ᅳ(1,4-다이옥사스파이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산 L-라이신 ·
(11) (3S)-3- -(4- -(3ᅳ(1,4-다이옥사스피—이로 [4 ,5]데스 -7-엔 -8- 일 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익산 소듬 염；
(12) 3-(4-(4-((3,4—디하이드로이소퀴놀린— 2(1Η)_ 일 )메틸 )벤질옥시 ) 페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드;
(13) 3-(4-(3-사이클로핵세닐 -4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린- 2(1Η)-일 ) 메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(14) 3-(4-(4-((4—페닐 -5,6-디하이드로피리딘 -1(2Η)-일 )메틸 ) 벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드;
(15) 3-(4-(4-((4-페닐피페라진 -1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스- 4-이노익 엑시드;
(16) 3-(4-(4-((6ᅳ메톡시 -3, 4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H ) - 일 )메틸 ) 벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익 엑시드;
( 17) 3— (4- (4- ((4ᅳ페닐피페리딘 -1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스- 4-이노익 엑시드 ;
(18) 3— (4-(4— ((4-(4—플루오로페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸)벤질옥시 ) 페닐 )핵스 -4-이노익 액시드 ;
(19) 3-(4— (4-((4-(4ᅳ (트리플루오로메틸 )페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 ) 밴질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(20) 3-(4-(4-((4-(4-(3-(메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )피페라진- 1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(21) (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로이소퀴놀린 -2( 1H)-일 )메틸) 벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 액시드 ;
(22) (S)— 3-(4-(4-((4-(4ᅳ (트리플루오로메틸 )페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(23) (S)-3-(4-(4— ((4-(4—플루오로페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(24) 포타슴 (S)— 3-(4— (4-((4-(4- (트리플루오로메틸 )페닐 )피페라진ᅳ 1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐')핵스 -4- 이노에이트 ;
(25) (S)— 3-(4-(4-( (6-메특시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린— 2(1H)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스ᅳ 4-이노익 엑시드 ;
(26) (S)— 3-(4-(4-((4-페닐피페리딘ᅳ1ᅳ 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(27) (S)— 3-(4-(4- (이소인돌린 -2ᅳ일메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ 이노익 엑시드 ;
(28) (5)-3-(4-(4-((4-페닐-5,6-디하이드로피리딘-1(2}1)ᅳ 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(29) (S)-3-(4-(4-((4-(4- (메록시메톡시 )페닐 )피페라진 - 1ᅳ 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐)핵스 -4-이노익 엑시드;
(30) (S)-3-(4-(4— ((4-(5-이소프로필 -1.2,4-옥사디아졸 -3- 일 )피페리딘— 1-일 )메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(31) (S)-3-(4-(4-((4-(5-이소프로필 -1,2,4-옥사디아졸 -3- 일)피페라진 -1-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 액시드;
(32) (S)-3-(4-(4-((4— (4- (메틸설포닐 )페닐 ) -5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H) 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ이노익
액시드：
(33) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3- (메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 ) -5,6- 디하이드로피리딘ᅳ 1(2H)-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ이노익
액시드 ;
(34) (3$)-3-(4-(4-(1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린—2(110- 일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(35) (S)-3— (4-(4-( (4-(4-히드록시페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(36) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-
(메틸설포닐 )프로폭시 )페닐 )피페라진 -1 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스-
4-이노익 액시드 ;
(37) 소듐 (S)-3_(4-(4- (이소인돌린 -2- 일메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스ᅳ 4-이노에이트 ;
(38) L-라이신 (S)ᅳ 3-(4-(4- (이소인돌린 -2- 일메틸)벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ이노에이트 ;
(39) (5)ᅳ3-(4ᅳ(4-( (4-(4-플루오로페닐 ) -5 , 6-디하이드로피리딘 - 1(2H) 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4ᅳ이노익 엑시드;
(40) (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 액시드 ;
(41) 소듐 (S)-3-(4-(4-((3,4-디하이드로퀴놀린 -1(2H)_ 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노에이트 ;
(42) 포타슘 (S)— 3-(4-(4-( (3,4—디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트；
(43) (S)— 3-(4-(4— ((4- (벤조 [d]티아졸 -2-일 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 ;
(44) (S)-3-(4-(4-((4-(5-프로필피리미딘— 2-일 )피페라진 -1- 일)메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스— 4-이노익 엑시드 :
(45) (S)-3-(4-(4— ((4-(5—시아노피리딘 -2-일 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스ᅳ 4一이노익 엑시드 ;
(46) (3S)-3-(4— (4-((3-페닐피를리딘 -1- 일 )메틸 )벤질옥人 1 )페닐 )핵스一 4一이노익 엑시드 ;
(47) 소듬 (S)-3-(4-(4-((4-(4-메톡시페닐 )피페라진 -1- 일 )메틸 )벤질옥시 )푀 1닐 )핵스ᅳ4一이노에이트 ;
(48) (S)-3-(4-(4-(2— (6-메톡시 -3,4-디하이드로이소퀴놀린-
2(1H)-일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(49) (S)-3-(4-(4-(2- (이소인돌린 -2- 일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노익 엑시드 ;
(50) (5)-3—(4-(4-(2-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(110- 일 )에틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4—이노익 엑시드 ; 및
(51) 소듐 (S)-3-(4-(4-((6-메톡시— 3,4-디하이드로이소퀴놀린- 2( 1H)-일 )메틸 )벤질옥시 )페닐 )핵스 -4-이노에이트.
【청구항 5】
하기 반웅식 1에 나타난 바와 같이 .
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합반웅을 수행하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
[반웅식 1]
Figure imgf000098_0001
단계 2
Figure imgf000098_0002
(상기 반웅식 1에 있어서
4B
R1, R2, R3. R R R5. A, E. n 및 X는 제 1항의 화학식 정의한 바와 같고 ;
Y는 -^의 직쇄 측쇄 알킬이다) .
【청구항 6】
제 5항에 있어서 .
화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반웅식 2에 나타난
Figure imgf000098_0003
같이 ,
화학식 8로 표시되는 화합물과 화학식 9로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1); 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10으로 표시되는 화합물과 화학식 11로 표시되는 화합물을 반웅시켜 화학식 12로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 12로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되 화합물의 제조방법 :
[반웅식 2]
Figure imgf000099_0001
(상기 반웅식 2에 있어서 ,
R1. R2. R3, 4A. R4B, R5, A, E, n 및 X는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고 .
상기 -OTf는 트리폴루오로메탄설포네이트기 이다).
【청구항 7】
하기 반웅식 3에 나타난 바와 같이 ,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 커플링 반웅을 수행하여 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 6으로 표시되는 화합물을 메실레이트 반웅 (Mesylate react ion)을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);
상기 단계 2에서 제조한 화학식 7로 표시되는 화합물의 메실레이트 (Mesylate) 자리에 화학식 13으로 표시되는 화합물을 치환하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 3); 및 상기 단계 3에서 제조한 화학식 4로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 4);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
[반웅식
Figure imgf000100_0001
(상기 반웅식 3에 있어서，
R1, R2. R3, R4A, R4B, R5, A, E, n 및 X는 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
Y는 -^의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다) .
【청구항 8】
하기 반웅식 4에 나타난 바와 같이 .
화학식 la로 표시되는 화합물을 고리 개환 반웅을 수행하여 화학식 lb로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1):를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
[반웅식 4]
Figure imgf000101_0001
(상기 반웅식 4에 있어서 ,
R1은 제 1항에서 정의한 바와 같고 ;
화학식 la 및 lb로 표시되는 화합물은 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
【청구항 9】
하기 반웅식 5에 나타난 바와 같이 ,
화학식 lb로 표시되는 화합물을 환원반웅을 수행하여 화학식 lc로 표시되는 화합물을 제조하는 단계 (단계 1);를 포함하는 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
[반웅식 5]
Figure imgf000101_0002
(상기 반웅식 5에 있어서 ,
R1은 제 1항에서 정의한 바와 같고 :
화학식 lb 및 lc로 표시되는 화합물은 제 1항의 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함된다).
【청구항 10】
제 1항의 화합물 , 이의 광학 이성질체 , 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 11】
제 10항에 있어서 ,
상기 화합물은 GPR40 효소를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
【청구항 12】
제 10항에 있어서 , 상기 대사성 질환은 비만, I 형 당뇨병， Π형 당뇨병 , 부적합한 내당력 , 인슐린 내성 , 고혈당증ᅳ 고지질혈증 . 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증 , 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진
군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
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