ES2745746T3 - Derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, adecuado para prevenir y tratar enfermedades metabólicas - Google Patents

Derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, adecuado para prevenir y tratar enfermedades metabólicas Download PDF

Info

Publication number
ES2745746T3
ES2745746T3 ES14786040T ES14786040T ES2745746T3 ES 2745746 T3 ES2745746 T3 ES 2745746T3 ES 14786040 T ES14786040 T ES 14786040T ES 14786040 T ES14786040 T ES 14786040T ES 2745746 T3 ES2745746 T3 ES 2745746T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
hex
benzyloxy
formula
compound represented
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14786040T
Other languages
English (en)
Inventor
Jin Yang
Jin Woong Kim
Han Kyu Lee
Jae Hyun Kim
Chang Mo Son
Kyu Hwan Lee
Hyung-Ho Choi
Daehoon Kim
Tae-Young Ha
Jaekeol Rhee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hyundai Pharm Co Ltd
Original Assignee
Hyundai Pharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyundai Pharm Co Ltd filed Critical Hyundai Pharm Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2745746T3 publication Critical patent/ES2745746T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula 1 siguiente, un isómero óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** En la fórmula 1, es un enlace simple o un doble enlace; A y E son independientemente C, o N; n es un entero de 0-1; X es un enlace simple, o un alquileno C1-3 de cadena lineal o ramificada; R1 es -H, o**Fórmula** R2 es -H, o R2 puede formar fenilo con R3; R3 es -H, o R3 puede formar fenilo con R2, o conjuntamente con los átomos a los que están unidos, R3 puede formar un fenilo con R4A, en el que dicho fenilo formado por R3 y R4A puede estar sustituido por un metoxi; R4A es -H, -OH, =O,**Fórmula** o conjuntamente con los átomos a los que están unidos, R4A puede formar fenilo con R3, en el que dicho fenilo formado por R3 y R4A puede estar sustituido por un metoxi; R4B está ausente o puede formar**Fórmula** conjuntamente con R4A y los átomos a los que están unidos; y R5 es -H.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, adecuado para prevenir y tratar enfermedades metabólicas Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a un novedoso derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, un procedimiento de preparación del mismo, y una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas que comprende el mismo como un principio activo.
2. Descripción de la técnica relacionada
La diabetes es una enfermedad grave que amenaza continuamente nuestra salud y al menos c y al menos cien millones de personas la han sufrido en el mundo. La diabetes puede clasificarse en dos categorías de síntomas clínicos, que son diabetes de tipo I y diabetes de tipo II. La diabetes de tipo I, informada como diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), está producida por la destrucción autoinmunitaria de las células beta pancreáticas que producen insulina, de tal manera que se requiere la administración regular de insulina exógena. La diabetes de tipo II, informada como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), es resultado del defecto en la regulación del azúcar en sangre. Por lo tanto, aquellas personas que tienen diabetes de tipo II muestran característicamente defectos en la secreción de insulina o resistencia a la insulina, sugiriendo que apenas tienen insulina secretada in vivo o no pueden utilizar la insulina eficazmente.
La diabetes se caracteriza por una alta concentración de glucosa en sangre y orina, por lo que esta enfermedad produce poliuria, en tercer lugar, hambre, y otros problemas relacionados con el metabolismo de los lípidos y las proteínas. La diabetes puede producir complicaciones potencialmente mortales tales como pérdida de visión, insuficiencia renal, e insuficiencia cardiaca. La diabetes es también un motivo de daño en la retina, y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. La diabetes disminuye también la respuesta al dolor que se refiere a lesiones nerviosa en piernas y pies y puede ser un motivo de infección significativa.
Fármacos recientes para tratar la diabetes son insulina, secretagogos de la insulina, efectores que disminuyen la glucosa, activadores de receptores activados por el proliferador de los peroxisomas, etc. Sin embargo, procedimientos de tratamiento recientes tienen problemas de inducir niveles bajos de azúcar en sangre, aumentando el peso corporal, perdida de reactividad al tratamiento farmacológico en el tiempo, causando problemas del tracto gastrointestinal y edema, etc. Por tanto, se han estado experimentando estudios para introducir un procedimiento de tratamiento más efectivo y eficaz. uno de estos intentos es usar es usar el receptor acoplado a la proteína G (GPCR).
Se ha identificado recientemente GPR40 como uno de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR). Se conoce como receptor I de ácido graso libre, que está expresado en exceso en células p en páncreas. La concentración del calcio intracelular está aumentada por dicho compuesto que activa GPR40 (FFAR1) y por consiguiente se promueve la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) (Current Drug Targets, 2008, 9, 899-910). Cuando el activador GPR40 se introdujo en un ratón normal o un ratón transgénico que es apto para tener diabetes y se llevó a cabo la prueba de tolerancia a la glucosa, mostró una tolerancia a la glucosa aumentada. Los ratones tratados demostraron un aumento a corto plazo de la insulina en plasma sanguíneo. Se confirmó a partir del estudio sobre las funciones de GPR40 que el ácido graso libre que es el ligando de GPR40 estaba actuando en las células p pancreáticas, y como resultado las células p secretaron insulina dependientemente de la concentración de glucosa. Con respecto a los análisis con ratones GPR inactivados génicamente, se confirmó que GPR40 estaba implicado en la obesidad y la diabetes (Can J Diabetes 2012, 36, 275-280). Por tanto, GPR40 se observa como una diana novedosa del estudio de la diabetes.
En el curso del estudio del activador GPR40, los presentes inventores confirmaron que un novedoso derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo tuvo actividad relacionada con GPR40, dando como resultado la confirmación de un excelente efecto in vivo tal como el aumento de la concentración de calcio intracelular y el efecto de disminuir la glucosa en sangre, que conduce a la finalización de la presente invención.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar u novedoso derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, un isómero óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es otro objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar el mencionado derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico.
Es también un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende el mencionado derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico como un principio activo para la prevención o tratamiento de la enfermedad metabólica.
Con el fin de conseguir los objetos anteriores, la presente invención proporciona el compuesto representado por la fórmula 1 siguiente, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
(En la fórmula 1,
_ _ _ es un enlace simple o un doble enlace;
A y E son independientemente C, o N; n es un entero de 0-1;
X es un enlace simple, o un alquileno C1-3 de cadena lineal o ramificada;
R1 es -H, o
Figure imgf000003_0002
R2, R3, y R5 son independientemente -H,
en los que, R2 y R3 puede formar fenilo;
R4A es -H, -OH, =O,
Figure imgf000003_0003
en los que, R3 y R4A pueden formar fenilo junto con los átomos a los que están unidos, y en el que dicho fenilo puede estar sustituido por un metoxi;
R4B está ausente o puede formar
Figure imgf000003_0004
junto con R4A y los átomos a los que se unen.
La invención proporciona también los siguientes compuestos:
(5) Ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(6 ) 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(17) Ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(26) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenMpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(30) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico; y (46) Ácido (3S)-3-(4-(4-((3-fenilpirrolidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico.
La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que comprende las siguientes etapas que se muestran en la fórmula de reacción 1 siguiente:
preparar el compuesto representado por la fórmula 4 mediante la reacción de condensación del compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1 mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1) (etapa 2).
Figure imgf000004_0001
(En la fórmula de reacción 1,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, - - - y X son como se ha definido en la fórmula 1; e Y es alquilo C-mc lineal o ramificado).
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas que se muestran en la fórmula de reacción 3 siguiente; preparar el compuesto representado por la fórmula 6 mediante la reacción de acoplamiento del compuesto representado por la fórmula 5 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 7 mediante la reacción del mesilato del compuesto representado por la fórmula 6 preparado en la etapa 1) (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 4 sustituyendo el sitio del mesilato del compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 2) con el compuesto representado por la fórmula 13 (etapa 3); y preparar el compuesto representado por la fórmula 1 mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparada en la etapa 3) (etapa 4).
Figure imgf000005_0001
(En la fórmula de reacción 3,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, - - - y X son como se ha definido en la fórmula 1; e Y es alquilo C-mc lineal o ramificado).
La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que contiene la etapa de preparar el compuesto representado por la fórmula 1b mediante la reacción de apertura del anillo del compuesto representado por la fórmula 1a (etapa 1) como se muestra en la fórmula de reacción 4 siguiente.
Figure imgf000005_0002
(En la fórmula de reacción 4,
R1 es como se ha definido en la fórmula 1; y los compuestos representados por la fórmula 1a y la fórmula 1b están incluidos en el compuesto representado por la fórmula 1).
La presente invención proporciona también un procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 que contiene la etapa de preparar el compuesto representado por la fórmula 1c mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 1b (etapa 1) como se muestra en la fórmula de reacción 5 siguiente.
Figure imgf000006_0001
(En la fórmula de reacción 5,
R1 es como se ha definido en la fórmula 1; y los compuestos representados por la fórmula 1b y la fórmula 1c están incluidos en el compuesto representado por la fórmula 1).
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo. Efecto ventajoso
El novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene excelentes actividades de activación de la proteína GPR40 y promoción de la secreción de insulina de acuerdo con ello, pero no tiene toxicidad cuando se administra simultáneamente con otros fármacos. Es decir, el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención pueden administrarse simultáneamente con otros fármacos y pueden promover la activación de la proteína GPR40 significativamente, de tal manera que la composición que comprende el mismo como principio activo puede usarse eficazmente como una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc. Breve descripción de los dibujos
La solicitud de las realizaciones preferidas de la presente invención se entiende mejor con referencia a los dibujos acompañantes, en los que:
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el modelo de activación de GPR40 de acuerdo con la concentración de los compuestos del Ejemplo 9, Ejemplo comparativo 1, y Ejemplo comparativo 3.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra el contenido de GLP-1 en sangre en ratas SD (ratas Sprague Dawley) de acuerdo con la administración oral de los compuestos del Ejemplo 9 y el Ejemplo comparativo 1.
Descripción de las realizaciones preferidas
A partir de ahora en el presente documento, se describe con detalle la presente invención.
La presente invención proporciona el compuesto representado por la fórmula 1 siguiente, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula 1]
Figure imgf000007_0001
(En la formula 1,
R2, R3, y R5 son independientemente -H, -OH, halógeno, alquilo C1-10 lineal o ramificado, o alcoxi C1-10 lineal o ramificado;
en los que, R2 y R3 pueden formar cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros junto con átomos que se conjugan con el mismo. El heterocicloalquilo de 5-10 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S, y el heteroarilo de 5-10 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S;
R4A es -H, -OH, =O, arilo C6.10 sin sustituir o sustituido, o heteroarilo de 5-10 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S,
En el mencionado arilo C6-10 y el heteroarilo de 5-10 miembros sustituido, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en-OH, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido en el que uno o más halógenos están sustituidos, alcoxi C1-5 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido en el que uno o más halógenos están sustituidos, alquilsulfonilo C1-10 lineal o ramificado,
y
Figure imgf000007_0002
puede estar sustituido. En el que, m y q son independientemente enteros de 1-10,
En el mencionado heteroarilo de 5-10 miembros sin sustituir o sustituido, se puede fusionar fenilo;
En el que, R3 y R4A pueden formar cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros junto con átomos que se conjugan con el mismo. El heterocicloalquilo de 5-10 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S, y el heteroarilo de 5-10 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S; en el mencionado cicloalquilo C5-10, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, el alcoxi C1-5 lineal o ramificado puede estar sustituido;
R4B está ausente o puede formar un heterociclo de 5-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S junto con los átomos que se conjugan al mismo y R4A).
Preferentemente,
— - es un enlace simple o un doble enlace;
A y E son independientemente C, N, u O;
n es un entero de 0-3;
X es un enlace simple, o un alquileno C1-5 de cadena lineal o ramificada;
R1 es -H, -OH, halógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, alcoxi C1-5 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-8, o cicloalquenilo C5-8;
R2, R3, y R5 son independientemente -H, -OH, halógeno, alquilo C1-5 lineal o ramificado, o alcoxi C1-5 lineal o ramificado; En el que, R2 y R3 pueden formar cicloalquilo C5-8, arilo Ca-8, heterocicloalquilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-8 miembros junto con átomos que se conjugan con el mismo. El heterocicloalquilo de 5-8 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S, y el heteroarilo de 5-8 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S;
R4A es -H, -OH, =O, arilo Ca-8 sin sustituir o sustituido, o heteroarilo de 5-8 miembros sin sustituir o sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S,
en el mencionado arilo Ca-8 y el heteroarilo de 5-8 miembros sustituido, uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en-OH, halógeno, nitrilo, alquilo C1-5 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido en el que uno o más halógenos están sustituidos, alcoxi C1-5 lineal o ramificado sin sustituir o sustituido en el que uno o más halógenos están sustituidos, alquilsulfonilo C1-8 lineal o ramificado,
y
Figure imgf000008_0001
puede estar sustituido. En el que, m y q son independientemente enteros de 1-5,
En el mencionado heteroarilo de 5-8 miembros sin sustituir o sustituido, se puede fusionar fenilo;
En el que, R3 y R4A pueden formar cicloalquilo C5-8, arilo Ca-8, heterocicloalquilo de 5-8 miembros o heteroarilo de 5-8 miembros junto con átomos que se conjugan con el mismo. El heterocicloalquilo de 5-8 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S, y el heteroarilo de 5-8 miembros puede contener uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O, y S;
en el mencionado cicloalquilo C5-8, arilo Ca-8, heterocicloalquilo de 5-8 miembros, y heteroarilo de 5-8 miembros, el alcoxi C 1 - 5 lineal o ramificado puede estar sustituido;
- - - es un enlace simple o un doble enlace;
A y E son independientemente C, o N;
n es un entero de 0-1;
X es un enlace simple, o un alquileno C1-3 de cadena lineal o ramificada;
R1 es -H, o
Figure imgf000008_0002
R2, R3, y R5 son independientemente -H,
En el que, R2 y R3 puede formar fenilo;
R4A es -H, -OH, =O,
Figure imgf000008_0003
En el que, R3 y R4A pueden formar fenilo junto con los átomos a los que están unidos, y en el que dicho fenilo puede estar sustituido por un metoxi;
R4B está ausente o puede formar
Figure imgf000008_0004
junto con R4A y los átomos a los que se unen.
El compuesto representado por la fórmula 1 puede ilustrarse por los siguientes compuestos.
(1) Ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2) 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(3) Ácido 4-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(4) Ácido 3-(4-(3-(4-oxociclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(7) Ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(8) Ácido (3R)-3-(4-(3-(l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato L-lisinato de L-lisina;
(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(12) Ácido 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi) fenil)hex-4-inoico;
(13) Ácido 3-(4-(3-ciclohexenil-4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(14) Ácido 3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(15) Ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(16) Ácido 3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(18) Ácido 3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi) fenil)hex-4-inoico;
(19) Ácido 3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(20) Ácido 3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(21) Ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(22) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(23) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(24) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de potasio;
(25) Ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(27) Ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2 8 ) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(29) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metoximatoxi)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(31) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(3 2 ) Ácido (s)-3-(4-(4-((4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(3 3 ) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(34) Ácido (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(35) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-hidroxifenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(36) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(37) (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(38) (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(3 9 ) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(40) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(41) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(42) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de potasio;
(43) ácido (S)-3-(4-(4-((4-(benzo[d]tiazol-2-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(44) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-propilpirimidina-2-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(45) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(47) (S)-3-(4-(3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(48) Ácido (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(49) Ácido (S)-3-(4-(4-(2-(isoindolina-2-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(5 0 ) Ácido (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico; y
(51) (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio.
De acuerdo con un segundo aspecto, la invención proporciona también los siguientes compuestos:
(5) Ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(6) 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(17) Ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(26) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenilpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(3 0 ) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico; y (46) Ácido (3S)-3-(4-(4-((3-fenilpirrolidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
Los compuestos de la presente invención se pueden usar como una forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en la que la sal es preferentemente una sal de adición de ácido formada por ácidos libres farmacéuticamente aceptables. La sal de adición de ácido en el presente documento puede obtenerse a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nitroso, y ácido fosforoso; ácidos orgánicos no tóxicos tales como monocarboxilato/dicarboxilato alifático, alcanoato sustituido con fenilo, hidroxialcanoato, alcandioato, ácido aromáticos, y ácidos sulfónicos alifáticos/aromáticos; o ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido metanosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido tartárico, y ácido fumárico. Las sales farmacéuticamente no tóxicas se ilustran por sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, fluoruro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maliato, butin-1,4-dioato, hexano-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hidroxibutirato, glicolato, malato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato y mandelato.
La sal de adición de ácido de la presente invención pueden puede prepararse mediante el procedimiento convencional conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el compuesto de la invención se disuelve en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, acetona, cloruro de metileno, o acetonitrilo, al que se añade el ácido orgánico o inorgánico para inducir la precipitación. Después, el precipitado se filtra y seca para dar la sal. O el disolvente y el ácido en exceso se destilan a presión reducida, y se secan para dar la sal. O el precipitado se cristaliza en un disolvente orgánico para dar el mismo.
Puede prepararse una sal metálica farmacéuticamente aceptable usando una base. Se obtiene una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo mediante los siguientes procedimientos: disolver el compuesto en una sal de hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo en exceso; filtrar la sal del compuesto no soluble; evaporar la solución restante y secando la misma. En este momento, la sal de metal alcalino se pre preferentemente en la forma farmacéuticamente adecuada de una sal de sodio, potasio, o calcio. Y la sal de plata correspondiente se prepara mediante la reacción de una sal de metal alcalino o una sal de un metal alcalinotérreo con una sal de plata adecuada (por ejemplo; nitrato de plata).
Se puede preparar también una sal farmacéuticamente aceptable usando el aminoácido en el que el grupo amino se une a un ácido orgánico, y en este momento, la sal de aminoácido se prepara preferentemente como dichos aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, fenilalanina, valina, lisina, y ácido glutámico, y es más preferentemente L-lisina.
La presente invención incluye no solo el compuesto representado por la fórmula 1 y los compuestos (5), (6), (17), (26), (30), y (4) sino también una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un isómero óptico de los mismos.
Además, la presente invención proporciona procedimientos para preparar el compuesto representado por la fórmula 1.
Procedimiento de preparación 1
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento que comprende las siguientes etapas, como se muestra en la fórmula de reacción 1 siguiente:
preparar el compuesto representado por la fórmula 4 mediante la reacción de condensación del compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1 mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1) (etapa 2).
Figure imgf000011_0001
(En la fórmula de reacción 1,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, — - y X son como se ha definido en la fórmula 1; e Y es alquilo C-mc lineal o ramificado).
A partir de ahora en el presente documento, se ilustra con más detalle el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, etapa por etapa.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 4 induciendo la reacción de acoplamiento entre el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 2, el compuesto representado por la fórmula 3, y trifenilfosfina se mezclaron, dando como resultado la solución mixta. Se añadió lentamente reactivo de azocarboxilato a la solución mixta a la temperatura de -5 °C ~ 10 °C, seguido por la inducción de la reacción de Mitsunobu para dar el compuesto representado por la fórmula 4.
En este momento, se puede seleccionar el reactivo de azodicarboxilato a partir del grupo que consiste en dietil azodicarboxilato (DEAD) y diisopropil azodicarboxilato (DIAD), y se selecciona preferentemente diisopropil azodicarboxilato (DIAD).
El disolvente de reacción en el presente documento se puede seleccionar entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, y acetonitrilo, y se selecciona preferentemente tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 2) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 induciendo la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1) en presencia de una base. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1) se hace reaccionar con una base a temperatura ambiente, por lo que el grupo éster incluido en el compuesto representado por la fórmula 4 se reduce en el grupo carboxilo, dando como resultado la preparación del compuesto rapresentado por la fórmula 1.
En este momento, la base se puede seleccionar entre el grupo que consiste en hidróxido potásico (KOH), hidróxido sódico (NaOH), e hidróxido de litio (LiOH), y se selecciona preferentemente hidróxido potásico (KOH).
El disolvente de reacción en el presente documento se puede seleccionar entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, y acetonitrilo, y se selecciona preferentemente tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
Preparación del material de partida (el compuesto representado por la fórmula 2)
En la fórmula de reacción 1 de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula 2 puede prepararse mediante el procedimiento que comprende las siguientes etapas, como se muestra en la fórmula de reacción 2 siguiente:
preparar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 y el compuesto representado por la fórmula 9 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 1) y el compuesto representado por la fórmula 11 (etapa 2); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 2 mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 2) (etapa 3).
Figure imgf000012_0001
(En la fórmula de reacción 2,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, — - y X s o n como se ha definido en la fórmula 1; y-OTf estrifluorometanosulfonato). A partir de ahora en el presente documento, se ilustra con más detalle el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 2 de la presente invención, etapa por etapa.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 2 de la presente invención, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 y el compuesto representado por la fórmula 9. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 8 y el compuesto representado por la fórmula 9 se disolvieron en un disolvente orgánico at -80 °C ~ -70 °C, al cual se añadió lentamente el complejo metálico de bis(trimetilsilil)amida, seguido por agitación con aumento de la temperatura para dar el compuesto representado por la fórmula 10.
En este momento, el complejo metálico de bis(trimetilsilil)amida se puede seleccionar entre el grupo que consiste en bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio, y bis(trimetilsilil)amida de sodio, y se selecciona preferentemente bis(trimetilsilil)amida de potasio.
El disolvente orgánico en el presente documento se puede seleccionar entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dietiléter, difeniléter, diisopropiléter (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno, y benceno.
La temperatura de reacción es preferentemente -80 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 2 de la presente invención, la etapa 2) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula formula 10 preparado en la etapa 1) y el compuesto representado por la fórmula 11. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 12 se prepara induciendo la reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 1) y el compuesto de boronato representado por la fórmula 11.
En este momento, el catalizador de paladio puede ser tetraquis(trifenilfosfina) (Pd(PPh3)4), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (PdCh(PPh3)2), dicloruro de paladio (PdCh), o acetato de paladio (Pd(OCOCH3)2), y se prefiere más tetraquis(trifenilfosfina) (Pd(PPh3)4).
El disolvente orgánico en el presente documento se selecciona entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dietiléter, difeniléter, diisopropiléter (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno, y benceno, se selecciona preferentemente tolueno.
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 2 de la presente invención, la etapa 3) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 2 induciendo la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 2) en presencia de una base. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 2) se disuelve en un disolvente orgánico, al cual se añade una base. Después, el grupo aldehído incluido en el compuesto representado por la fórmula 12 se reduce en un grupo hidroxi, dando como resultado el compuesto representado por la fórmula 2.
En este momento, el disolvente orgánico puede ser metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, éter dietílico, o una solución mixta que comprende dos o más de aquellos disolventes, pero preferentemente, se usa en el presente documento el disolvente mixto de tetrahidrofurano:metanol (4:1).
La base en el presente documento puede ser borohidruro sódico (NaBH3) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), y se prefiere más el borohidruro sódico (NaBH3).
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
Procedimiento de preparación 2
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento que comprende las siguientes etapas, como se muestra en la fórmula de reacción 3 siguiente:
preparar el compuesto representado por la fórmula 6 induciendo la reacción de acoplamiento entre el compuesto representado por la fórmula 5 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 7 induciendo la reacción del mesilato del compuesto representado por la fórmula 6 preparado en la etapa 1) (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 4 sustituyendo el sitio del mesilato del compuesto representado por la fórmula 7 con el compuesto representado por la fórmula 13 (etapa 3); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1 induciendo la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 3) (etapa 4).
Figure imgf000014_0001
(En la fórmula de reacción 3,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, — - y X son como se ha definido en la fórmula 1; e Y es alquilo C-mc lineal o ramificado).
A partir de ahora en el presente documento, se ilustra con más detalle el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, etapa por etapa.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 6 induciendo la reacción de acoplamiento entre el compuesto representado por la fórmula 5 y el compuesto representado por la fórmula 3.
El disolvente orgánico en el presente documento se selecciona entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dietiléter, difeniléter, diisopropiléter (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno, y benceno, y se selecciona preferentemente dimetilformamida (DMF).
La base en el presente documento puede ser carbonato de cesio (Cs2CO3), borohidruro sódico (NaBHa) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), y se prefiere más el carbonato de cesio (Cs2CO3).
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 2) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 7 induciendo la reacción del mesilato del compuesto representado por la fórmula 6 preparado en la etapa 1) en un disolvente.
En este momento, la muestra utilizada para la reacción del mesilato puede ser cloruro de metano sulfonilo (MsCI).
El disolvente orgánico en el presente documento se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina (TEA), tetrahidrofurano (THF), dietiléter, difeniléter, diisopropiléter (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno, y benceno, y se selecciona preferentemente trietilamina (TEA).
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 3) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 4 sustituyendo el sitio del mesilato del compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 2) con el compuesto representado por la fórmula 13.
En este momento, el disolvente orgánico en el presente documento se selecciona entre el grupo que consiste en tetrahidrofurano (THF), dietiléter, difeniléter, diisopropiléter (DIPE), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), diclorometano (DCM), clorobenceno, tolueno, y benceno, y se selecciona preferentemente diclorometano (DCM).
La base en el presente documento puede ser carbonato de cesio (Cs2CO3), borohidruro sódico (NaBH3) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), y se prefiere más el carbonato de cesio (Cs2CO3).
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
En el procedimiento para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, la etapa 4) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 induciendo la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 3) en presencia de una base. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 3) se hace reaccionar con una base a temperatura ambiente para reducir el grupo éster incluido en el compuesto representado por la fórmula 4 en el grupo carboxilo, dando como resultado la preparación del compuesto rapresentado por la fórmula 1.
En este momento, la base en el presente documento puede ser hidróxido potásico (KOH), hidróxido sódico (NaOH), o hidróxido de litio (LiOH), y se prefiere más hidróxido potásico (KOH).
El disolvente de reacción en el presente documento puede ser tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, o acetonitrilo, y se prefiere más tetrahidrofurano (THF).
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
Procedimiento de preparación 3
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento que contiene la etapa de preparar el compuesto representado por la fórmula 1b mediante la reacción de apertura del anillo del compuesto representado por la fórmula 1a (etapa 1), como se muestra en la fórmula de reacción 4 siguiente.
Figure imgf000015_0001
(En la fórmula de reacción 4,
R1 es como se ha definido en la fórmula 1; y los compuestos representados por la fórmula 1a y la fórmula 1b están incluidos en el compuesto representado por la fórmula 1).
A partir de ahora en el presente documento, se describe con más detalle el procedimiento de preparación de la presente invención, etapa por etapa.
En el procedimiento de preparación, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1b induciendo la reacción de apertura del anillo del compuesto representado por la fórmula 1a en presencia de un ácido. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 1a incluido en el compuesto representado por la fórmula 1 siguió hasta la reacción de apertura del anillo en presencia de un ácido. Como resultado, el heterociclo del compuesto representado por la fórmula 1a está abierto para dar el compuesto representado por la fórmula 1b que contiene carbonilo.
En este momento, el ácido en el presente documento puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, y se prefiere más el ácido clorhídrico.
El disolvente de reacción en el presente documento puede ser tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, o acetonitrilo, y se prefiere más tetrahidrofurano (THF).
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
Procedimiento de preparación 4
El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención puede prepararse mediante el procedimiento que contiene la etapa de preparación del compuesto representado por la fórmula 1c mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 1b (etapa 1), como se muestra en la fórmula de reacción 5 siguiente.
Figure imgf000016_0001
(En la fórmula de reacción 5,
R1 es como se ha definido en la fórmula 1; y los compuestos representados por la fórmula 1b y la fórmula 1c están incluidos en el compuesto representado por la fórmula 1).
A partir de ahora en el presente documento, se describe con más detalle el procedimiento de preparación de la presente invención, etapa por etapa.
En el procedimiento de preparación, la etapa 1) es para preparar el compuesto representado por la fórmula 1c induciendo la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 1b en presencia de una base. Más precisamente, el compuesto representado por la fórmula 1b, uno del compuesto representado por la fórmula 1 se reduce en presencia de una base. Es decir, un grupo carbonilo del compuesto representado por la fórmula 1b se reduce en un grupo hidroxi, dando como resultado el compuesto representado por la fórmula 1c.
En este momento, la base en el presente documento puede ser borohidruro sódico (NaBHa) o hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), y se prefiere más el borohidruro sódico (NaBHa).
El disolvente de reacción en el presente documento puede ser tetrahidrofurano (THF), diclorometano (DCM), tolueno, o acetonitrilo, y se prefiere más tetrahidrofurano (THF).
La temperatura de reacción es preferentemente 0 °C ~ el punto de ebullición del disolvente, y el tiempo de reacción no están limitados, pero se prefiere una reacción de 0,5 ~ 10 horas.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención, el isómero óptico de la misma, o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un principio activo para la prevención o tratamiento de las enfermedades metabólicas.
En este momento, la composición farmacéutica está funcionando de forma característica para activar la enzima GPR40.
GPR40 es el receptor acoplado a la proteína G (GPCR) expresado principalmente en células secretoras de insulina en el páncreas. El perfil de expresión de GPR40 tiene la capacidad de uso potencial para el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas que incluyen obesidad y diabetes.
Por tanto, los inventores investigaron el modelo de activación del receptor de GPR40 de acuerdo con el compuesto de la invención, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención. Como resultado, todos los compuestos experimentales de la presente invención podrían activar el receptor de GPR40 en un 50% (CEsc) a una concentración baja, sugiriendo que el efecto de activación de los compuestos de la presente invención era excelente (véanse los Ejemplos experimentales 1 y 2, y la Figura 1).
En relación con el metabolismo del fármaco del compuesto de la invención, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, los inventores evaluaron la velocidad de inhibición de la enzima CYP del mismo. Como resultado, se confirmó que todos los compuestos experimentales no producen toxicidad cuando se administran simultáneamente con otros fármacos independientemente de la concentración, sugiriendo que pueden administrarse simultáneamente con otros fármacos cuando se van a tratar complicaciones (véase el Ejemplo experimental 3).
Los presentes inventores llevaron a cabo la prueba oral de la tolerancia a la glucosa con el compuesto de la invención, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención. Como resultado, todos los compuestos experimentales de la invención demostraron un efecto de disminución de la glucosa en sangre similar o más excelente que el del activador GPR40 convencional, sugiriendo que fueron todos excelentes en la activación de GPR40 in vivo (véanse los Ejemplos experimentales 4, 5, y 6).
Los presentes inventores investigaron también la tasa de aumento de GLP-1 en sangre de acuerdo con la administración oral del compuesto de la invención, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la invención. Como resultado, el compuesto del Ejemplo comparativo 1 no expresa un efecto de aumento de GLP-1 en sangre tras la administración, en comparación con el grupo tratado con glucosa (Veh.), mientras que el compuesto del Ejemplo 9 de la presente invención aumentó GLP-1 en sangre tras administrarse a ratas SD (véanse el Ejemplo experimental 7, y la Figura 2).
Por tanto, el compuesto de la presente invención no es solo excelente en la activación de la proteína GPR40 y en promover la secreción de insulina por lo tanto, sino que también se puede utilizar también con otros fármacos, de tal manera que la composición que comprende el compuesto de la invención es excelente en la activación de la proteína GPR40 in vivo como un principio activo que puede usarse eficazmente como una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral y utilizarse en formas generales de formulaciones farmacéuticas. Es decir, el compuesto de la presente invención puede prepararse para la administración oral o parenteral mezclándolo con diluyentes o excipientes usados tales como cargas, expansores, aglutinantes, agentes humectantes, agentes disgregantes y tensioactivos.
Las formulaciones sólidas para la administración oral son comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, y pastillas solubles, etc. Estas formulaciones sólidas se preparan mezclando el compuesto de la invención con uno o más excipientes adecuados tales como almidón, carbonato de calcio, sacarosa o lactosa, y gelatina, etc. Excepto para los excipientes simples, se pueden usar lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, etc. Las formulaciones líquidas para administraciones orales son suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes, y las formulaciones anteriormente mencionadas pueden contener diversos excipientes tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromas y conservantes además de diluyentes simples usados de forma general tales como agua y parafina líquida.
Las formulaciones para la administración parenteral son soluciones acuosas esterilizadas, excipientes insolubles en agua, suspensiones, emulsiones, preparaciones liofilizadas y supositorios. Los excipientes insolubles en agua y las suspensiones pueden contener, además del compuesto o los compuestos activos, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal del tipo aceite de oliva, éster inyectable similar a etilolato, etc. Los supositorios pueden contener, además del compuesto o los compuestos activos, witepsol, macrogol, tween 61, manteca de cacao, mantequilla de laurina, glicerol, gelatina, etc.
la dosificación eficaz del compuesto de la presente invención puede ajustarse de acuerdo con la edad, el peso, y el género del paciente, la ruta de administración, las dolencias de la salud, la gravedad de la enfermedad, etc. En general, la dosificación es de 0,001 ~ 100 mg/kg/día, y preferentemente de 0,01 ~ 35 mg/kg/día. El compuesto de la presente invención puede administrarse en 0,07 ~ 7000 mg/día para un paciente adulto que pesa 70 kg, and más preferentemente en 0,7 ~ 2500 mg/día, que se puede administrar 1 ~ varias veces al día en un intervalo regular de acuerdo con el criterio de un médico o un farmacéutico.
Las realizaciones prácticas y actualmente preferidas de la presente invención son ilustrativas como se muestra en los siguientes Ejemplos.
Sin embargo, se apreciará que los expertos en la técnica, en consideración a esta divulgación, pueden hacer modificaciones y mejoras comprendidas en el ámbito de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
Ejemplo de preparación 1: Preparación de 3-(4-hidrox¡fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000018_0001
Ácido 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (20,0 g) y etanol (200 ml) se cargaron en un matraz de 250 ml en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Se añadió ácido sulfúrico (9,6 ml) lentamente a lo anterior a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante al menos 6 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada (150 ml) lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (19,5 g, 85,7%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,25(2H, d), 6,78(2H, d), 4,95(1H, s), 4,14(2H, m), 4,04(1H, m), 2,68(2H, m), 1,84(3H, d), 1,29(3H, t).
Ejemplo de preparación 2: Preparación de (S)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo
Figure imgf000018_0002
Ácido (S)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (20,0 g) y etanol (200 ml) se cargaron en un matraz de 250 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Se añadió ácido sulfúrico (9,6 ml) lentamente a lo anterior a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante al menos 6 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada (150 ml) lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (21,2 g, 93,2 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,25(2H, d), 6,78(2H, d), 4,95(1H, s), 4,14(2H, m), 4,04(1H, m), 2,68(2H, m), 1,84(3H, d), 1,29(3H, t).
Ejemplo de preparación 3: Preparación de (R)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo
Figure imgf000018_0003
Ácido (R)-3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoico (20,0 g) y etanol (200 ml) se cargaron en un matraz de 250 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Se añadió ácido sulfúrico (9,6 ml) lentamente a lo anterior a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo durante al menos 6 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada (150 ml) lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (20,6 g, 90,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,25(2H, d), 6,78(2H, d), 4,95(1H, s), 4,14(2H, m), 4,04(1H, m), 2,68(2H, m), 1,84(3H, d), 1,29(3H, t).
Ejemplo de preparación 4: Preparación de (3-(1,4-dioxaespiro[4,51des-7-en-8-il)fenil)metanol
Etapa 1: Preparación de 1.4-dioxaesp¡ror4.51des-7-en-8-il trifluorometanosulfonato
1.4-dioxaespiro[4.5]decano-8-ona (30.0 g) y tolueno (300 ml) se cargaron en un matraz de 1000 ml en atmósfera de nitrógeno. seguido de agitación para disolverlos. Después. N-fenilo bis^rifluorometanosulfonaimida) (64.3 g) se añadió a los anteriores. una solución de bis^rimetilsili^amida de potasio 0.7 M (257 ml) se añadió lentamente a los anteriores by usando a embudo de decantación a -78 °C. seguido de agitación durante al menos 4 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción. se añadió agua destilada (200 ml) lentamente a lo anterior. seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (54.7 g. 98.8 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCls): 85.68(1H. t). 4.01(4H. s). 2.55(2H. t). 2.42(2H. d). 1.92(2H. t).
Etapa 2: Preparación de 3-(1.4-d¡oxeasp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)benzaldehído
^ ^ ^ a e s p ^ ^ ^ ^ e s ^ - e n ^ - i l trifluorometanosulfonato (54.70 g) y tolueno (300 ml) se cargaron en un matraz de 1000 ml en atmósfera de nitrógeno. seguido de agitación para disolverlos. se añadieron a los anteriores ácido 3-formilfenilborónico (28.7 g) y carbonato de cesio (156 g). La mezcla se enfrió a 0 °C. a la cual se añadió tetraquis^rifenilfosfina^aladio (11.09 g) lentamente. La mezcla se agitó durante al menos 3 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción. se añadió agua destilada (200 ml) lentamente a lo anterior. seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (45.9 g. 99 %).
1H RMN (400 MHz. CDCla): 810.03(1H. s). 7.92(1H. s). 7.76(1H. d). 7.67(1H. d). 7.47(1H. t). 6.11(1H. s). 4.05(4H. s).
2.71(2H. t). 2.51(2H. s). 1.97(2H. t).
Etapa 3: Preparación de (3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)fen¡l)metanol
3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)benzaldehído (46.9 g). tetrahidrofurano (160 ml) y metanol (40 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno. seguido de agitación para disolverlos. La mezcla se enfrió a 0 °C. Después. se añadió borohidruro de sodio (10.9 g) lentamente a lo anterior. seguido de agitación durante al menos 3 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción. se añadió agua destilada (150 ml) lentamente a lo anterior. seguido de extracción usando acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (37.8 g. 81.7 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCh): 87.34(1H. s). 7.25(3H. m). 6.01(1H. m). 4.69(2H. d). 4.04(4H. s). 2.68(2H. m). 2.48(2H. s). 1.94(2H. t). 1.80(1 H.t).
Ejemplo de preparación 5: Preparación de (4-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)fen¡l)metanol
Figure imgf000019_0001
Etapa 1: Preparación de 4-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)benzaldehído
^ ^ ^ a e s p ^ ^ ^ ^ e s ^ - e n ^ - i l trifluorometanosulfonato (3.0 g) y tolueno (50 ml) se cargaron en un matraz de 250 ml en atmósfera de nitrógeno. seguido de agitación para disolverlos. se añadieron ácido 3-formilfenilo borónico (1.8 g) y carbonato de cesio (8.47 g) al anterior. La mezcla se enfrió a 0 °C. a la cual se añadió tetraquis^rifenilfosfina^aladio (601 mg) lentamente. La mezcla se agitó durante al menos 3 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción. se añadió agua destilada (500 ml) lentamente a lo anterior. seguido de extracción usando acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (2.0 g. 78.7 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCh): 810.00(1H. s). 7.84(2H. d). 7.57(2H. d). 6.19(1H. s). 4.06(4H. s). 2.71(2H. t). 2.53(2H. s).
1.97(2H. t).
Etapa 2: Preparación de (4-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)fen¡l)metanol
4-(1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]des-7-en-8-¡l)benzaldehído (2.0 g). tetrahidrofurano (40 ml). y metanol (10 ml) se cargaron en un matraz de 250 ml en atmósfera de nitrógeno. seguido de agitación para disolverlos. La mezcla se enfrió a 0 °C. Después. se añadió borohidruro de sodio (619 mg) lentamente a lo anterior. seguido de agitación durante al menos 3 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción. se añadió agua destilada (50 ml) lentamente a lo anterior. seguido de extracción usando acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (1.6 g. 52.9 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCh): 87.40(2H. d). 7.32(2H. d). 6.01(1H. m). 4.70(2H. d). 4.13(4H. s). 2.68(2H. t). 2.49(2H. s).
1.93(2H. t). 1.60(1 H.t).
Ejemplo de preparación 6: Preparación de 3-(4-(4-((met¡lsulfon¡lox¡)met¡l)benc¡lox¡)fenil)hex-4-¡noato de etilo
Etapa 1: Preparación de (4-(bromometil)fen¡l)metanol
Figure imgf000020_0001
4-(bromometil)benzoato de metilo (5,0 g) y MC (20 ml) se cargaron en un matraz 1 l en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadieron 70 ml de DIBAL-H lentamente a lo anterior a -78 °C, seguido de agitación durante 5 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,42(2H, d), 7,38(2H, d), 4,73(2H, s), 4,52(2H, m).
Etapa 2: Preparación de 3-(4-(4-(h¡drox¡metil)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000020_0002
4,0 g de 3-(4-hidroxifen¡l)hex-4-¡noato de etilo preparado en el Ejemplo de preparación 1 y 5,0 g de (4-(bromometil)fenil)metanol preparado en la etapa 1) se cargaron en un matraz de 500 ml que contenía 50 ml de DMF en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, 9,0 g de Cs2CO3 se cargaron en la anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, y se concentró. Después, Se llevó a cabo la cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,42(2H, d), 7,38(2H, d), 7,29(2H, d), 6,93(2H, d), 5,06(2H, s), 4,73(2H, d), 4,15(2H, m), 4,06(1H, m), 2,68(2H, m), 1,84(3H, s), 1,69(1H, m), 1,24(3H, m).
Etapa 3: Preparación de 3-(4-(4-((met¡lsulfonilox¡)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l) hex-4-inoato de etilo
Figure imgf000020_0003
3,0 g 3-(4-(4-(hidrox¡met¡l)benc¡lox¡)fenil)hex-4-¡noato de etilo obtenido en la etapa 2) se cargaron en un matraz de 500 ml que contenía 30 ml de MC en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, 4,0 ml de TEA se cargaron en el anterior a 0 °C. 30 minutos después, 2,1 ml de MsCl se añadieron lentamente a lo anterior. Una hora después, cuando la reacción se completó, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,49(4H, m), 7,29(2H, d), 6,93(2H, d), 5,27(2H, s), 5,08(2H, s), 4,15(2H, m), 4,06(1H, m), 2,95(3H, s), 2,68(2H, m), 1,84(3H, s), 1,69(1H, m), 1,24(3H, m).
Ejemplo de preparación 7: Preparación de (S)-3-(4-(4-((met¡lsulfon¡loxi)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Etapa 1: Preparación de (S)-3-(4-(4-(h¡droximet¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000021_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se describe en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 6 excepto que se usó (S)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo en lugar de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,42(2H, d), 7,38(2H, d), 7,29(2H, d), 6,93(2H, d), 5,06(2H, s), 4,73(2H, d), 4,15(2H, m), 4,06(1H, m), 2,68(2H, m), 1,84(3H, s), 1,69(1H, m), 1,24(3H, m).
Etapa 2: Preparación de (S)-3-(4-(4-((met¡lsulfon¡loxi)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000021_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 3) del Ejemplo de preparación 6 excepto que se usó (S)-3-(4-(4-(hidroximetil)bencil)fenil)hex-4-inoato de etilo obtenido en la etapa 1) en lugar de 3-(4-(4-(hidroximetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 67,49(4H, m), 7,29(2H, d), 6,93(2H, d), 5,27(2H, s), 5,08(2H, s), 4,15(2H, m), 4,06(1H, m), 2,95(3H, s), 2,68(2H, m), 1,84(3H, s), 1,69(1H, m), 1,24(3H, m).
Ejemplo de preparación 8: Preparación de 6-metox¡-1.2.3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na
Etapa 1: Preparación de 3-metoxifenetilcarbamato de etilo
Figure imgf000021_0003
25 g de 2-(3-metoxifenil)etanoamina se cargaron en un matraz que contenía 300 ml de MC en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, 24,2 ml de TEA se cargaron en el anterior a 0 °C. 30 minutos después, 16,6 ml de cloroformiato de etilo se añadieron lentamente a lo anterior. Una hora después, cuando la reacción se completó, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,25(1H, m), 6,79(3H, m), 4,70(1H, s), 4,13(2H, m), 3,81(3H, s), 3,46(2H, m), 2,80(2H, m), 1,25(3H, m).
Etapa 2: Preparación de 6-metox¡-3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1(2H)-ona
Figure imgf000021_0004
36 g de 3-metoxifenetilcarbamato de etilo obtenido en la etapa 1) and 120 g de ácido polifosfórico se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante al menos 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción al menos tres veces. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, y se concentró. Después, Se llevó a cabo la cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 68,03(1H, d), 6,87(1H, d), 6,72(1H, s), 6,44(1H, s), 3,86(3H, s), 3,57(2H, m), 2,98(2H, m).
Etapa 3: Preparación de 6-metoxi-1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na
Figure imgf000022_0001
10 g de 6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-1(2H)-ona se cargaron en un matraz que contenía 150 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadieron 4,3 g de LAH lentamente a lo anterior a 0 °C. Después de inducir el reflujo de calor durante al menos 5 horas, cuando se completó la reacción, se añadió agua destilada lentamente, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, y se concentró. Después, se llevó a cabo la solidificación para dar el compuesto objetivo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 66,94(1H, d), 6,73(1H, d), 6,65(1H, s), 4,14(2H, s), 3,80(3H, s), 3,13(2H, m), 2,79(2H, m).
Ejemplo de preparación 9: Preparación de clorhidrato de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na
Etapa 1: Preparación de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000022_0002
3,31 g de 4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de fere-butilo y 50 ml de tolueno se cargaron en un matraz de 1000 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de para disolverlos. A continuación, 2,0 g de ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico y 6,6 g de carbonato de cesio se añadieron al anterior. La mezcla se enfrió a 0 °C, a la cual se añadieron 1,16 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (11,09 g) lentamente. La mezcla se agitó durante al menos 3 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida. Después, Se llevó a cabo la cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,92(2H, d), 7,56(2H, d), 6,21(1H, s), 4,14(2H, d), 3,68(2H, m), 3,07(3H, s), 2,56(2H, s), 1,49(9H, s).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 4-(4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na
Figure imgf000022_0003
1,4 g de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de fere-butilo obtenido en la etapa 1) se disolvieron en 20 ml de MC, al cual se añadieron 10,4 ml de HCl 4 N. 5 horas después, cuando se completó la reacción, se añadió éter dietílico a la anterior. Después, se llevó a cabo la solidificación para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 67,92(2H, d), 7,56(2H, d), 6,21(1H, s), 4,14(2H, d), 3,68(2H, m), 3,07(3H, s), 2,56(2H, s).
Ejemplo de preparación 10: Preparación del clorhidrato de 4-(1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)fenol
Etapa 1: Preparación 4-(4-h¡drox¡fen¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de fere-butilo
Figure imgf000023_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se describe en la etapa 1) del Ejemplo de preparación 9 excepto que se usó el ácido 4-hidroxifenilborónico en lugar dela ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,26(2H, d), 6,83(2H, d), 5,93(1H, s), 5,47(1H, s), 4,07(2H, s), 3,66(2H, m), 2,50(2H, s), 1,52(9H, s).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 4-(1.2.3.6-tetrahidrop¡r¡d¡n-4-il)fenol
Figure imgf000023_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 9 excepto que se usó el 4-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1) en lugar del 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 67,26(2H, d), 6,83(2H, d), 5,93(1H, s), 5,47(1H, s), 4,07(2H, s), 3,66(2H, m), 2,50(2H, s).
Ejemplo de preparación 11: Preparación de clorhidrato de 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡l)propox¡)fen¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na
Etapa 1: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 3-(met¡lt¡o)prop¡lo
Figure imgf000023_0003
25,4 g de 3-(metiltio)propano-1-ol se cargaron en un matraz de 500 ml que contenía 500 ml de MC en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadieron 44 ml de TEA al anterior a 0 °C. 30 minutos después, se añadieron 46 g de TsCl lentamente a lo anterior. Una hora después, cuando se completó la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,81(2H, d), 7,38(2H, d), 4,16(2H, m), 2,53(2H, m), 2,47(3H, s), 2,05(3H, s), 1,94(2H, m).
Etapa 2: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 3-(met¡lsulfon¡l)prop¡lo
Figure imgf000023_0004
62 g de 4-metilbencenosulfonato de 3-(metiltio)propilo obtenido en la etapa 1) se cargaron en THF/agua destilada (150/100 ml) en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, 310 g de oxona se añadieron al anterior. La mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 67,81(2H, d), 7,38(2H, d), 4,20(2H, m), 3,13(2H, m), 2,93(3H, s), 2,48(3H, s), 2,23(2H, m).
Etapa 3: Preparación 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡l)propox¡)fen¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo
Figure imgf000024_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 6 excepto que se usaron el 4-(4-hidroxifenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1) del Ejemplo de preparación 10 y el 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo obtenido en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 10.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,34(2H, d), 6,85(2H, d), 6,00(1H, s), 4,12(2H, s), 3,28(2H, m), 3,18(2H, s), 2,97(3H, s), 2,72(2H, m), 2,56(2H, m), 2,36(2H, m), 1,52(9H, s).
Etapa 4: Preparación de clorhidrato de 4-(4-(3-(met¡lsulfon¡l)propoxi)fen¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡na
Figure imgf000024_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 9 excepto que se usó el 4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 3) en lugar de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 67,34(2H, d), 6,85(2H, d), 6,00(1H, s), 4,12(2H, s), 3,28(2H, m), 3,18(2H, s), 2,97(3H, s), 2,72(2H, m), 2,56(2H, m), 2,36(2H, m).
Ejemplo de preparación 12: Preparación de (3S)-3-(4-(4-(1-bromoet¡l)bencilox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Etapa 1: Preparación de 1-(4-(bromometil)fen¡l)etanona
Figure imgf000024_0003
5,0 g de 1-p-toliletano se disolvieron en 100 ml de CCU en un matraz en atmósfera de nitrógeno con agitación, al cual se añadieron 14,6 g de NBS y 6,7 g de AIBN a 0 °C. Después, la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante al menos 5 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando MC. La capa orgánica extraída se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, y se concentró.
Después, Se llevó a cabo la cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,95(2H, d), 7,50(2H, d), 4,52(2H, s), 2,62(3H, s).
Etapa 2: Preparación de (S)-3-(4-(4-acetilbenc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000024_0004
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 6 excepto que se usaron (S)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo obtenido en el Ejemplo de preparación 2 y 1-(4-(bromometil)fenil)etanona obtenida en la etapa 1).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 67,99(2H, d), 7,53(2H, d) 7,31(2H, d), 6,92(2H, d), 5,13(2H, s), 4,15(2H, m), 4,09(1H, m), 2,75(2H, m), 2,64(3H, s), 1,84(3H, d), 1,24(3H, m).
Etapa 3: Preparación de (3S)-3-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000025_0001
1,0 g de (S)-3-(4-(4-acet¡lbenc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo obten¡do en la etapa 2) se d¡solv¡ó en 50 ml de THF en un matraz con ag¡tac¡ón en atmósfera de n¡trógeno, al cual se añad¡eron 0,16 g de NaBH4 a 0 °C. Después de ag¡tar la mezcla a temperatura amb¡ente durante al menos 2 horas, cuando se completó la reacc¡ón, se añad¡ó agua dest¡lada lentamente a lo anter¡or, segu¡do de extracc¡ón usando EA. La capa orgán¡ca extraída se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anh¡dro y se concentró para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 88,02(2H, d), 7,57(2H, d) 7,36(2H, d), 6,99(2H, d), 5,21(2H, s), 4,23(2H, m), 4,17(1H, m), 3,81(1H, s), 2,75(2H, m), 2,64(3H, s), 1,84(3H, d), 1,24(3H, m).
Etapa 4: Preparac¡ón de (3S)-3-(4-(4-(1-bromoet¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo
Figure imgf000025_0002
0,76 g de (3S)-3-(4-(4-(1-h¡drox¡et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo obten¡do en la etapa 3) se d¡solv¡eron en 50 ml de MC en un matraz con ag¡tac¡ón en atmósfera de n¡trógeno, al cual se añad¡eron 0,6 g de tr¡fen¡lfosf¡na y 0,75 g de CBr4 a 0 °C. Después de ag¡tar la mezcla a temperatura amb¡ente durante al menos 2 horas, cuando se completó la reacc¡ón, se añad¡ó agua dest¡lada lentamente a lo anter¡or, segu¡do de extracc¡ón usando EA. La capa orgán¡ca extraída se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anh¡dro y se concentró para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,02(2H, d), 7,57(2H, d) 7,36(2H, d), 6,99(2H, d), 5,21(2H, s), 4,23(2H, m), 4,17(1H, m), 3,92(1H, s), 2,85(2H, m), 2,44(3H, s), 1,86(3H, d), 1,27(3H, m).
Ejemplo de preparac¡ón 13: Preparac¡ón del clorh¡drato de 2-(p¡peraz¡na-1-¡l)benzo[d1t¡azol
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(benzo[d1t¡azol-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000025_0003
2,0 g de p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo se d¡solv¡eron en AN/agua dest¡lada (100/50 ml) en un matraz con ag¡tac¡ón en atmósfera de n¡trógeno, al cual se añad¡eron 2,1 ml de DIPEA a 0 °C. se añad¡eron 0,9 g de 2-clorobenzo[d]t¡azol al anter¡or, segu¡do de reflujo de calor durante al menos 2 horas. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, se añad¡ó agua dest¡lada lentamente a lo anter¡or, segu¡do de extracc¡ón usando EA. La capa orgán¡ca extraída se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anh¡dro y se concentró para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,61(1H, d), 7,60(1H, d), 7,29(1H, m), 7,09(1H, m), 3,77(4H, m), 2,62(4H, m), 1,52(9H, s).
Etapa 2: Preparac¡ón del clorh¡drato de 2-(p¡peraz¡na-1-¡l)benzo[d1t¡azol
Figure imgf000026_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 9 excepto que se usó 4-(benzo[d]tiazol-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1) en lugar de 4-(4-(metilsulfonil)fenM)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 67,61(1H, d), 7,60(1H, d), 7,29(1H, m), 7,09(1H, m), 3,77(4H, m), 2,62(4H, m).
Ejemplo de preparación 14: Preparación del clorhidrato de 2-(p¡perazina-1-¡l)-5-prop¡lp¡r¡m¡d¡na
Etapa 1: Preparación de 4-(5-prop¡lp¡rim¡d¡na-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Figure imgf000026_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 1) del Ejemplo de preparación 13 excepto que se usó 2-cloro-5-propilpirimidina en lugar de 2-clorobenzo[d]tiazol.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 68,19(2H, s), 3,77(4H, m), 2,62(4H, m), 2,41(2H, m), 1,61(2H, m), 1,52(9H, s), 0,96(3H, m).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 2-(p¡perazina-1-¡l)-5-prop¡lp¡r¡m¡d¡na
Figure imgf000026_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 9 excepto que se usó 4-(5-propilpirimidina-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1) en lugar de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 68,19(2H, s), 3,77(4H, m), 2,62(4H, m), 2,41(2H, m), 1,61(2H, m), 0,96(3H, m).
Ejemplo de preparación 15: Preparación del clorhidrato de 6-(p¡peraz¡na-1-il)n¡cot¡non¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-c¡anop¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Figure imgf000026_0004
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 1) del Ejemplo de preparación 13 excepto que se usó 6-cloronicotinonitrilo en lugar de 2-clorobenzo[d]tiazol.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 68,41(1H, s)7,61(1H, d), 6,59(1H, d), 3,77(4H, m), 2,62(4H, m), 1,52(9H, s).
Etapa 2: Preparación del clorhidrato de 6-(p¡peraz¡na-1-il)n¡cot¡non¡tr¡lo
Figure imgf000027_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 9 excepto que se usó 4-(5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo obtenido en la etapa 1) en lugar de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 68,41(1H, s)7,61(1H, d), 6,59(1H, d), 3,77(4H, m), 2,62(4H, m).
Ejemplo de preparación 16: Preparación de (S)-3-(4-(4-(2-(met¡lsulfon¡loxi)et¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Etapa 1: Preparación de 2-(4-(bromometil)fen¡l)etanol
Figure imgf000027_0002
5 g de acido 2-(4-(bromomet¡l)fen¡l)acet¡co se disolvieron en 100 ml de THF en un matraz con agitación en atmósfera de nitrógeno, al cual se añadieron 70 ml de solución de borano-THF lentamente a 0 °C. Después de agitar la mezcla durante 2 horas, cuando se completó la reacción, la temperatura disminuyó a 0 °C y se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando EA. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 637(2H, d), 7,24(2H, d), 4,51(2H, s), 3,89(2H, m), 2,89(2H, m).
Etapa 2: Preparación de (S)-3-(4-(4-(2-h¡droxiet¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000027_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo de preparación 6 excepto que se usó 2-(4-(bromometil)fenil)etanol obtenido en la etapa 1) en lugar de (4-(bromometil)fenil)metanol. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,40(2H, d), 7,30(2H, d), 7,27(2H, d), 6,95(2H, d), 5,04(2H, s), 4,18(2H, m), 4,11(1H, m), 3,89(2H, m), 2,91(2H, m), 2,71(2H, m), 1,84(3H, s), 1,38(1H, m), 1,25(3H, m).
Etapa 3: Preparación de (S)-3-(4-(4-(2-(met¡lsulfon¡lox¡)etil)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
Figure imgf000027_0004
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 3) del Ejemplo de preparación 6 excepto que se usó (S)-3-(4-(4-(2-hidroxietil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo obtenido en la etapa 2) en lugar de 3-(4-(4-(hidroximetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,40(2H, d), 7,30(2H, d), 7,27(2H, d), 6,95(2H, d), 5,04(2H, s), 4,18(2H, m), 4,11(1H, m), 3,99(2H, m), 2,95(3H, s), 2,93(2H, m), 2,71(2H, m), 1,84(3H, s), 1,25(3H, m).
Ejemplo 1: Preparación de ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: Preparación de 3-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)fenil)metanol (19.54 g) preparado en el Ejemplo de preparac¡ón 4 y tetrah¡drofurano (80 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de n¡trógeno, segu¡do de ag¡tac¡ón para d¡solverlos. Después. 3-(4-h¡drox¡fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo (18,42 g) preparado en el Ejemplo de preparac¡ón 1 y tr¡fen¡l fosf¡na (31,21 g) se añad¡eron lentamente a lo anter¡or. Se añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (23.4 ml) lentamente a lo anter¡or usando un embudo de decantac¡ón a 0 °C. segu¡do de ag¡tac¡ón durante al menos 4 horas con aumento de la temperatura a temperatura amb¡ente. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. se añad¡ó agua dest¡lada (200 ml) lentamente a lo anter¡or. segu¡do de extracc¡ón usando acetato de et¡lo (300 ml). La capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto objetivo (32.1 g. 87.9 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.46(1H. s). 7.31(5H. m). 6.93(2H. d). 6.02(1H. m). 5.04(2H. s). 4.13(2H. m). 4.08(1H. m). 4.04(4H. s). 2.69(4H. m). 2.49(2H. s). 1.94(2H. t). 1.84(3H. d). 1.31(3H. t).
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 3-(4-(3-(1.4-d¡oxasp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
3-(4-(3-(1.4-d¡oxasp¡ro[4.5]des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo (32.1 g) preparado en la etapa 1). metanol (50 ml). y agua dest¡lada (50 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de n¡trógeno. segu¡do de ag¡tac¡ón para d¡solverlos. Después. se añad¡ó h¡dróx¡do potás¡co (19.5 g) lentamente a lo anter¡or a temperatura amb¡ente. segu¡do de ag¡tac¡ón al menos 1 hora. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. la mezcla se ac¡d¡f¡có (pH: 2 ~ 3) usando una soluc¡ón acuosa de HCl 1 M. segu¡do de extracc¡ón usando acetato de et¡lo (300 ml). La capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto objetivo (24.1 g. 79.9 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.44(1H. s). 7.34(5H. m). 6.91(2H. d). 6.00(1H. t). 5.02(2H. s). 4.08(1H. m). 4.04(4H. s).
2.73(4H. m). 2.48(2H. s). 1.92(2H. t). 1.82(3H. s).
Ejemplo 2: Preparación de 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
Figure imgf000028_0002
Ác¡do 3-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co (24.1 g) preparado en el Ejemplo 1 y etanol (170 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de n¡trógeno. segu¡do de ag¡tac¡ón para d¡solverlos. Después. se añad¡ó L-l¡s¡na (7.33 g) al anter¡or. La temperatura de reacc¡ón se aumentó a 50 °C y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos a 50 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. segu¡do de ag¡tac¡ón durante 30 m¡nutos. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. el sól¡do produc¡do se f¡ltró para dar el compuesto objetivo (31.5 g. 73.3%).
RMN 1H (400 MHz. D2O): 87.11(3H. m). 6.99(3H. m). 6.64(2H. d). 5.65(1H. s). 4.59(2H. s). 3.79(5H. s). 3.60(1H. t).
2.88(2H. t). 2.35(2H. d). 2.23(2H. s). 2.14(2H. s). 1.75(2H. m). 1.59(7H. m). 1.38(2H. m).
Ejemplo 3: Preparación de ácido 4-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: Preparación de 4-(4-(3-(1.4-d¡oxasp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
(4-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)fenil)metanol (1.5 g) preparado en el Ejemplo de preparac¡ón 5 y tetrah¡drofurano (20 ml) se cargaron en un matraz de 100 ml en atmósfera de n¡trógeno, segu¡do de ag¡tac¡ón para d¡solverlos. Después. 3-(4-h¡drox¡fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo (1,41 g) preparado en el Ejemplo de preparac¡ón 1 y tr¡fen¡l fosf¡na (2.39 g) se añad¡eron lentamente a lo anter¡or. Se añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo (9.38 ml) lentamente a lo anter¡or usando un embudo de decantac¡ón a 0 °C. segu¡do de ag¡tac¡ón durante al menos 4 horas con aumento de la temperatura a temperatura amb¡ente. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. se añad¡ó agua dest¡lada (50 ml) lentamente a lo anter¡or. segu¡do de extracc¡ón usando acetato de et¡lo (100 ml). La capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto objetivo (1.38 g. 49.2 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCl3): 87.42(2H. d). 7.37(2H. d). 7.30(2H. d). 6.92(2H. d). 6.01(1H. s). 5.01(2H. s). 4.14(2H. m).
4.06(5H. m). 2.70(4H. m). 2.49(2H. s). 1.94(2H. t). 1.84(3H. d). 1.24(3H. t).
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do 4-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.51des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
4-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de et¡lo (1.38 g) preparado en la etapa 1). metanol (10 ml). y agua dest¡lada (10 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de n¡trógeno. segu¡do de ag¡tac¡ón para d¡solverlos. Después. se añad¡ó h¡dróx¡do potás¡co (1.25 g) lentamente a lo anter¡or a temperatura amb¡ente. segu¡do de ag¡tac¡ón durante al menos 1 hora. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. la mezcla se ac¡d¡f¡có (pH: 2 ~ 3) usando una soluc¡ón acuosa de HCl 1 M. segu¡do de extracc¡ón usando acetato de et¡lo (50 ml). La capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto objetivo (0.98 g. 75.6 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.41(2H. d). 7.36(2H. d). 7.29(2H. d). 6.92(2H. d). 6.01(1H. s). 5.01(2H. s). 4.04(5H. m).
2.77(4H. m). 2.49(2H. s). 1.96(2H. t). 1.83(3H. d).
Ejemplo 4: Preparación de ácido 3-(4-(3-(4-oxociclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000029_0002
Ác¡do 3-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4.5]des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co (1 g) preparado en el Ejemplo 1 y tetrah¡drofurano (5 ml) se cargaron en un matraz en atmósfera de n¡trógeno. segu¡do de ag¡tac¡ón para d¡solverlos. se añad¡ó una soluc¡ón acuosa de HCl 6 N (5 ml) al anter¡or. segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante al menos 1 hora. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón. se añad¡ó agua dest¡lada (50 ml) lentamente a lo anter¡or. segu¡do de extracc¡ón usando acetato de et¡lo (50 ml). La capa orgán¡ca extraída se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto objetivo (0.76 g. 84.6 %).
RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.48(1H. s). 7.40(5H. m). 6.94(2H. d). 6.13(1H. s). 5.07(2H. s). 4.05(1H. m). 3.10(1.5H. t). 2.93(1.5H. t). 2.82(2H. m). 2.67(2H. t). 1.85(3H. s).
Ejemplo 5: Preparación de ácido 3-(4-(3-(4-hidroxicidohex-1-enM)bencMoxi)fenM)hex-4-moico
Figure imgf000030_0001
Ácido 3-(4-(3-(4-oxocidohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (1 g) preparado en el Ejemplo 4 y etanol (10 ml) se cargaron en un matraz de 100 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió borohidruro de sodio (0,3 g) al anterior a temperatura ambiente, seguido de agitación durante al menos 3 horas. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se acidificó (pH: 4 ~ 5) usando una solución acuosa de HCl 1 N, seguido de extracción usando acetato de etilo (100 ml) y agua destilada (100 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (0,81 g, 80,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,44(1H, s), 7,33(5H, m), 6,93(2H, d), 6,02(1H, s), 5,03(2H, s), 4,08(2H, s), 2,78(2H, m), 2,55(2.5H, m), 2,22(1H, m), 2,04(1H, m), 1,85(3H, s).
Ejemplo 6: Preparación de 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
Figure imgf000030_0002
Ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (1 g) preparado en el Ejemplo 5 y etanol (170 ml) se cargaron en un matraz de 100 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió L-lisina (0,7 g) al anterior. La temperatura de reacción se aumentó a 50 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto objetivo (0,95 g, 69,1 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 57,11(3H, m), 6,99(3H, m), 6,64(2H, d), 5,65(1H, s), 4,59(2H, s), 3,79(1H, s), 3,60(1H, t), 2,88(2H, t), 2,35(2H, d), 2,23(2H, s), 2,14(2H, s), 1,75(2H, m), 1,59(7H, m), 1,38(2H, m).
Ejemplo 7: Preparación de ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000030_0003
Etapa 1: Preparación de et¡l-(3S)-3-(4-(3-(1.4-d¡oxaesp¡ro[4,51des-7-en-8-¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato
(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)fenil)metanol (19,54 g) preparado en el Ejemplo de preparación 4 y tetrahidrofurano (80 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, (S)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo (18,42 g) preparado en el Ejemplo de preparación 2 and trifenil fosfina (31,21 g) se añadieron lentamente a lo anterior. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (23,4 ml) lentamente a lo anterior usando un embudo de decantación a 0 °C, seguido de agitación durante al menos 4 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada (200 ml) lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57,46(1H, s), 7,31(5H, m), 6,93(2H, d), 6,02(1H, m), 5,04(2H, s), 4,13(2H, m), 4,08(1H, m), 4,04(4H, s), 2,69(4H, m), 2,49(2H, s), 1,94(2H, t), 1,84(3H, d), 1,31(3H, t).
Etapa 2: Preparación de ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaspiro[4,5ldes-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etil-(3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato (32,1 g) preparado en la etapa 1), metanol (50 ml), y agua destilada (50 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió hidróxido de potasio (19,5 g) lentamente a lo anterior a temperatura ambiente, seguido de agitación durante al menos 1 hora. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se acidificó (pH: 2 ~ 3) usando una solución acuosa de HCl 1 M, seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (24,1 g, 66,2 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,44(1H, s), 7,34(5H, m), 6,91(2H, d), 6,00(1H, t), 5,02(2H, s), 4,08(1H, m), 4,04(4H, s), 2,73(4H, m), 2,48(2H, s), 1,92(2H, t), 1,82(3H, s).
Ejemplo 8: Preparación de ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000031_0001
Etapa 1: Preparación de etil-(3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5ldes-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato
(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)fenil)metanol (19,54 g) preparado en el Ejemplo de preparación 4 y tetrahidrofurano (80 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, (R)-3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo (18,42 g) preparado en el Ejemplo de preparación 3 y trifenil fosfina (31,21 g) se añadieron lentamente a lo anterior. Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (23,4 ml) lentamente a lo anterior usando un embudo de decantación a 0 °C, seguido de agitación durante al menos 4 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada (200 ml) lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,46(1H, s), 7,31(5H, m), 6,93(2H, d), 6,02(1H, m), 5,04(2H, s), 4,13(2H, m), 4,08(1H, m), 4,04(4H, s), 2,69(4H, m), 2,49(2H, s), 1,94(2H, t), 1,84(3H, d), 1,31(3H, t).
Etapa 2: Preparación de ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaspiro[4,5ldes-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etil-(3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato (32,1 g) preparado en la etapa 1), metanol (50 ml), y agua destilada (50 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió hidróxido potásico (19,5 g) lentamente a lo anterior a temperatura ambiente, seguido de agitación durante al menos 1 hora. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se acidificó (pH: 2 ~ 3) usando una solución acuosa de HCl 1 M, seguido de extracción usando acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo (17,3 g, 47,5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,44(1H, s), 7,34(5H, m), 6,91(2H, d), 6,00(1H, t), 5,02(2H, s), 4,08(1H, m), 4,04(4H, s), 2,73(4H, m), 2,48(2H, s), 1,92(2H, t), 1,82(3H, s).
Ejemplo 9: Preparación de (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (24,1 g) preparado en el Ejemplo 7 y etanol (170 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió L-lisina (7,33 g) al anterior. La temperatura de reacción se aumentó a 50 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto objetivo (22,5 g, 69,8 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 87,11(3H, m), 6,99(3H, m), 6,64(2H, d), 5,65(1H, s), 4,59(2H, s), 3,79(5H, s), 3,60(1H, t), 2,88(2H, t), 2,35(2H, d), 2,23(2H, s), 2,14(2H, s), 1,75(2H, m), 1,59(7H, m), 1,38(2H, m).
Ejemplo 10: Preparación de (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato L-lisinato de L-lisina
Figure imgf000032_0001
ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (24,1 g) preparado en el Ejemplo 8 y etanol (170 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió L-lisina (7,33 g) al anterior. La temperatura de reacción se aumentó a 50 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto objetivo (16,2 g, 71,4 %).
RMN 1H (400 MHz, D2O): 87,11(3H, m), 6,99(3H, m), 6,64(2H, d), 5,65(1H, s), 4,59(2H, s), 3,79(5H, s), 3,60(1H, t), 2,88(2H, t), 2,35(2H, d), 2,23(2H, s), 2,14(2H, s), 1,75(2H, m), 1,59(7H, m), 1,38(2H, m).
Ejemplo 11: Preparación de (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio
Figure imgf000032_0002
ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]des-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico (1 g) preparado en el Ejemplo 7 y etanol (170 ml) se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 3 N (0,77 ml) al anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, se añadió alcohol isopropílico (10 ml) a la anterior, y el sólido producido se filtró para dar el compuesto objetivo (0,73 g, 69,2%).
1H RMN (400, CDCla): 8 7,44(1H, s), 7,34(5H, m), 6,91(2H, d), 6,00(1H, t), 5,02(2H, s), 4,08(1H, m), 4,04(4H, s), 2,73(4H, m), 2,48(2H, s), 1,92(2H, t), 1,82(3H, s)
Ejemplo 12: Preparación de ácido 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi) fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000032_0003
Etapa 1: Preparación de 3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-il)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
0,5 g de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se cargaron en 20 ml de DMF en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación. se añadieron 1,2 g de carbonato de cesio al anterior a temperatura ambiente. 30 minutos después, Se añadió 1,0 g de 3-(4-(4-((metilsulfoniloxi)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo preparado en el Ejemplo 6 al anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, y se concentró. Después, Se llevó a cabo la cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,38(2H, d), 7,31(2H, d), 7,22(2H, d), 7,16(3H, m), 6,97(3H, m), 4,98(2H, s), 4,14(2H, m), 4,09(1H, s), 3,91(1H, d), 3,70(3H, m), 2,92(4H, s), 2,73(2H, m), 1,83(3H, s), 1,29(3H,m).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nolina-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡) fenil)hex-4-ino¡co
0,7 g de 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo preparado en la etapa 1), THF, y agua destilada se cargaron en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadió hidróxido de litio (0,7 g) lentamente a lo anterior a temperatura ambiente, seguido de agitación durante al menos 1 hora. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se acidificó (pH: 2 ~ 3) usando una solución acuosa de HCl 1 M, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,38(2H, d), 7,31(2H, d), 7,22(2H, d), 7,16(3H, m), 6,97(3H, m), 4,98(2H, s), 4,09(1H, s), 3,91(1H, d), 3,70(3H, m), 2,92(4H, s), 2,73(2H, m), 1,83(3H,s).
Ejemplo 13: Preparación de ácido 3-(4-(3-ciclohexeml-4-((3,4-dihidroisoquinolma-2(1H)-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: Preparación de 3-(4-(3-c¡clohexen¡l-4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
1,0 g de (3-ciclohexenil-4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)fenil)metanol y 30 ml de tetrahidrofurano se cargaron en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, 0,8 g de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de etilo preparado en el Ejemplo de preparación 1 y 0,6 g de trifenil fosfina se añadieron lentamente a lo anterior. 0,5 ml de azodicarboxilato de diisopropilo se añadieron lentamente a lo anterior usando un embudo de decantación a 0 °C, seguido de agitación durante al menos 4 horas con aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 812,56(1H, s), 8,26(1H, d), 7,43(2H, d), 7,25(6H, m), 7,21(1H, d), 7,02(1H, d), 6,89(2H, d), 5,46(1H, s), 5,03(2H, s), 4,14(2H, m), 4,05(1H, s), 3,92(1H, s), 3,70(1H, s), 3,35(1H, s), 3,27(1H, s), 3,03(1H, s), 2,83(2H, m), 2,01(4H, m), 1,84(3H, d), 1,51(4H, m), 1,29(3H,m).
Etapa 2: Preparación de ácido 3-(4-(3-c¡clohexen¡l-4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡l)met¡l) benciloxi)fenil)hex-4-inoico
el compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en la etapa 2) del Ejemplo 12 excepto que se usó 3-(4-(3-ciclohexenil-4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo en lugar de 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 812,56(1H, s), 8,26(1H, d), 7,43(2H, d), 7,25(6H, m), 7,21(1H, d), 7,02(1H, d), 6,89(2H, d), 5,46(1H, s), 5,03(2H, s), 4,05(1H, s), 3,92(1H, s), 3,70(1H, s), 3,35(1H, s), 3,27(1H, s), 3,03(1H, s), 2,83(2H, m), 2,01(4H, m), 1,84(3H, d), 1,51(4H,m).
Ejemplo 14: Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 12 excepto que se usó clorhidrato de 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,25(2H, d), 6,78(2H, d), 4,95(1H, s), 4,14(2H, m), 4,04(1H, m), 2,68(2H, m), 1,84(3H, d), 1,29(3H, t).
Ejemplo 15: Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000034_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 12 excepto que se usó 1-fenilpiperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,37(2H, d), 7,29(4H, m), 7,11(2H, d), 6,93(5H, m), 4,96(2H, s), 4,13(1H, s), 3,66(2H, m), 3,23(4H, s), 2,83(2H, m), 2,66(2H, s), 1,82(3H,s).
Ejemplo 16: Preparación de ácido 3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000034_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 12 excepto que se usó 6­ metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en el Ejemplo de preparación 8 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 7,40(4H,q), 7,26(2H, d), 6,92(3H,q), 6,66(2H, d), 5,06(2H, s), 3,94(1H, s), 3,73(3H, s), 3,63(2H, s), 3,35(3H, s), 2,78(2H, t), 2,62(2H, t), 2,58(2H, s), 1,77(3H,s).
Ejemplo 17: Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000034_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 12 excepto que se usó 4-fenilpiperidina se usó en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,44(2H, d), 7,32(2H, d), 7,23(5H, t), 7,13(2H, d), 6,96(2H, d), 4,92(2H, s), 4,16(1H, s), 3,85(2H,q), 3,33(2H, t), 2,90(1H, d), 2,78(1H, m), 2,58(1H, t), 2,38(2H, t), 2,02(2H, m), 1,83(5H,m).
Ejemplo 18: Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi) fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000035_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 12 excepto que se usó 1-(4-fluorofenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,60(2H, d), 7,46(2H, d), 7,30(3H, d), 6,97(2H, t), 6,86(4H, m), 5,01(2H, s), 4,21(2H, s), 4,04(1H, t), 3,50(4H, d), 3,25(4H, s), 2,78(2H, m), 1,80(3H,d).
Ejemplo 19: Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000035_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descritos en el Ejemplo 12 excepto que se usó 1-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,63(2H, d), 7,51(4H, d), 7,21(2H, d), 6,93(2H, d), 6,74(2H, s), 5,03(2H, s), 4,13(2H, m), 4,01(1H, t), 3,73(4H, s), 2,96(4H, s), 2,71(2H, m), 1,78(3H,s).
Ejemplo 20: Preparación de ácido 3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfoml)propoxi)feml)piperazma-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
Figure imgf000035_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 12 excepto que se usó clorhidrato de 1-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,65(2H, d), 7,49(2H, d), 7,30(2H, d), 6,87(6H, m), 5,07(2H, s), 4,20(2H, d), 4,08(2H, t), 4,01(1H, t), 6,63(2H, s), 3,49(4H, m), 3,26(2H, t), 3,01(2H, s), 2,97(3H, s), 2,71(2H, m), 2,34(2H, m), 1,83(2H,d).
Ejemplo 21: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Etapa 1: Preparación (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡l)met¡l)bencilox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de etilo
0,5 g de 1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na se cargaron en 20 ml de DMF en un matraz en atmósfera de n¡trógeno, segu¡do por ag¡tac¡ón. se añad¡eron 1,1 g de carbonato de ces¡o al anter¡or a temperatura amb¡ente. 30 m¡nutos después, 1,0 g de (S)-3-(4-(4-((met¡lsulfon¡lox¡)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato-et¡lo preparado en el Ejemplo de preparac¡ón 7 se añad¡ó al anter¡or, segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 12 horas. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, se añad¡ó agua dest¡lada lentamente a lo anter¡or, segu¡do de extracc¡ón usando acetato de et¡lo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anh¡dro, y se concentró. Después, Se llevó a cabo la cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce para dar el compuesto objet¡vo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,38(2H, d), 7,31(2H, d), 7,22(2H, d), 7,16(3H, m), 6,97(3H, m), 4,98(2H, s), 4,14(2H, m), 4,09(1H, s), 3,91(1H, d), 3,70(3H, m), 2,92(4H, s), 2,73(2H, m), 1,83(3H, s), 1,29(3H,m).
Etapa 2: Preparac¡ón de ác¡do (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
0,5 g de (S)-3-(4-(4-((3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato preparado en la etapa 1), THF, metanol, y agua dest¡lada se cargaron en un matraz en atmósfera de n¡trógeno, segu¡do de ag¡tac¡ón para d¡solverlos. Después, se añad¡eron lentamente 0,5 g de h¡dróx¡do de l¡t¡o a lo anter¡or a temperatura amb¡ente, segu¡do de ag¡tac¡ón durante al menos 1 hora. Tras la f¡nal¡zac¡ón de la reacc¡ón, la mezcla se ac¡d¡f¡có (pH: 2 ~ 3) usando una soluc¡ón acuosa de HCl 1 M, segu¡do de extracc¡ón usando acetato de et¡lo. El extracto se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,38(2H, d), 7,31(2H, d), 7,22(2H, d), 7,16(3H, m), 6,97(3H, m), 4,98(2H, s), 4,09(1H, s), 3,91(1H, d), 3,70(3H, m), 2,92(4H, s), 2,73(2H, m), 1,83(3H,s).
Ejemplo 22: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000036_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la m¡sma manera que se ha descr¡tos en el Ejemplo 21 excepto que se usó 1-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)p¡peraz¡na en lugar de 1.2.3.4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,65(2H, d), 7,51(4H, m), 7,30(2H, d), 6,61(2H, d), 6,85(2H, d), 5,05(2H, s), 4,21(2H, s), 4,03(1H, t), 3,68(4H, s), 3,49(2H, s), 2,84(2H, s), 2,70(2H, m), 1,82(3H,s).
Ejemplo 23: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000036_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descr¡to en el Ejemplo 21 excepto que se usó 1-(4-fluorofen¡l)p¡peraz¡na en lugar de 1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,39(2H, d), 7,30(2H, d), 7,19(2H, d), 6,96(4H, m), 6,87(2H, m), 4,97(2H, s), 4,10(2H, s), 3,81(1H, d), 3,51(1H, d), 3,15(4H, s), 2,80(6H, m), 1,82(3H,s).
Ejemplo 24: Preparación de (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometN)fenN)piperazma-1-N)metN)bencMoxi)fenM)hex-4-inoato de potasio
Figure imgf000037_0001
0,4 g de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 23 y 10 ml de etanol se cargaron en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadieron 0,3 ml de una solución acuosa de hidróxido de potasio 3 N al anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después, se añadió alcohol isopropílico a la anterior, y el sólido producido se filtró para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 67,10(4H, m), 6,98(2H, d), 6,57(4H, d), 6,38(2H, s), 4,55(2H, s), 3,82(1H, s), 3,07(2H, s), 2,59(4H, s), 2,36(2H, s), 2,13(4H, s), 1,51(3H,s).
Ejemplo 25: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000037_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se usó en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 67,40(4H,q), 7,26(2H, d), 6,94(3H, m), 6,68(2H, m), 5,06(2H, s), 3,95(1H, t), 3,70(3H, s), 3,51(2H, s), 3,43(2H, s), 2,77(2H, t), 2,66(2H, t), 2,57(2H, d), 1,75(3H,d).
Ejemplo 26: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenilpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000037_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó 4-fenilpiperidina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,66(2H, d), 7,49(2H, d), 7,30(7H, m), 6,87(2H, d), 5,04(2H, s), 4,19(2H, s), 4,06(1H, t), 3,59(2H, d), 2,73(7H, m), 2,00(2H, d), 1,82(3H,s).
Ejemplo 27: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000038_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó isoindolina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,68(2H, d), 7,47(2H, d), 7,38(2H, m), 7,30(4H, m), 6,87(2H, d), 5,06(2H, s), 4,90(2H, s), 4,32(4H, m), 4,05(1H, t), 2,81(2H, m), 1,83(3H,s).
Ejemplo 28: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-feml-5,6-dihidropiNdm-1(2H)-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-inoico
Figure imgf000038_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó clorhidrato de 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,47(2H, d), 7,36(9H, m), 6,88(2H, d), 5,99(1H, s), 4,99(2H, s), 4,18(1H, m), 4,06(2H, m), 3,53(2H, s), 3,22(2H, s), 2,82(4H, m), 1,82(3H,s).
Ejemplo 29: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metoximatoxi)feml)piperazina-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
Figure imgf000038_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó 1-(4-(metoximetoxi)fenil)piperazina se usó en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,57(2H, d), 7,46(2H, d), 7,26(2H, d), 6,97(2H, d), 6,87(2H, d), 6,80(2H, d), 5,13(2H, s), 5,01(2H, s), 4,13(2H, s), 4,02(1H, t), 3,51(11H, m), 2,72(2H, m), 1,79(3H,s).
Ejemplo 30: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropiM,2,4-oxadiazol-3-il)piperidma-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó 3-isopropil 5-(piperidina-4-il)-1,2,4-oxadiazol en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,63(2H, d), 7,46(2H, d), 7,30(2H, d), 6,86(2H, d), 5,05(2H, d), 4,13(2H, m), 4,03(1H,t) 3,61(1H, s), 3,43(2H, s), 3,10(1H, m), 2,92(4H, m), 2,73(2H, m), 2,30(2H, m), 1,83(3H, s), 1,32(6H,d).
Ejemplo 31: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazma-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
Figure imgf000039_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó 3-isopropil-5-(piperazina-1-il)-1,2,4-oxadiazol en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,61(2H, d), 7,49(2H, d), 7,30(2H, d), 6,87(2H, d), 5,05(2H, s), 4,15(4H, m), 4,02(1H, t), 3,49(3H, m), 2,81(3H, m), 1,83(3H, s), 1,24(6H,d).
Ejemplo 32: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000039_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó el clorhidrato de 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina obtenido en el Ejemplo de preparación 9 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 67,95(2H, d), 7,75(2H, d), 7,63(2H, d), 7,44(2H, d), 7,30(2H, d), 6,98(2H, d), 6,37(1H, s), 5,14(2H, s), 4,45(2H, t), 6,97(1H, s), 6,82(4H, m), 3,27(4H, s), 2,84(2H, s), 2,59(2H, d), 1,77(3H,s).
Ejemplo 33: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000039_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó el clorhidrato de 4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina obtenido en el Ejemplo de preparación 11 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 67,66(2H, d), 7,49(2H, d), 7,32(2H, d), 7,15(2H, d), 6,90(2H, d), 6,82(2H, d), 5,06(2H, s), 4,18(2H, s), 4,09(3H, m), 3,58(2H, s), 3,26(2H, m), 2,97(3H, s), 2,81(5H, m), 2,62(3H, s), 2,32(2H, m), 1,96(2H, d), 1,83(3H,s).
Ejemplo 34: Preparación de ácido (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000040_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó (3S)-3-(4-(4-(1-bromoetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoat de etilo obtenido en el Ejemplo de preparación 12 en lugar de (S)-3-(4-(4-((metilsulfoniloxi)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 6 12,98(1H, s), 7,61(6H, m), 7,30(4H, m), 6,92(2H, t), 5,08(2H, s), 4,29(2H, s), 4,06(1H, s), 3,81(1H, s), 3,51(2H, s), 3,21(2H, m), 2,75(2H, m), 1,95(2H, d), 1,84(3H,s).
Ejemplo 35: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-hidroxifeml)piperazma-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-inoico
Figure imgf000040_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó el clorhidrato de 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenol obtenido en el Ejemplo de preparación 10 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 68,80(1H, s), 7,41(2H, d), 735(2H, d), 7,28(2H, d), 6,94(2H, d), 6,74(2H, d), 6,63(2H, d), 5,06(2H, s), 3,94(1H, t), 3,62(3H, s), 2,95(4H, s), 2,61(2H, d), 1,77(3H,s).
Ejemplo 36: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfoml)propoxi)feml)piperazma-1-il)metil)benciloxi)feml)hex-4-moico
Figure imgf000040_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó clorhidrato de 1-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 612,32 (1H, s), 7,42(4H, m), 7,29(2H, d), 6,96(2H, d), 6,83(4H,q), 5,06(2H, s), 4,02(2H, t), 3,92(1H, t), 3,52(2H, s), 3,25(2H, t), 3,01(7H, m), 2,61(2H, d), 2,09(2H, m), 1,77(3H,d).
Ejemplo 37: Preparación de (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio
0,4 g de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 27 y etanol se cargaron en un matraz de 500 ml en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadieron 0,3 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 3 N al anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, a la cual se añadió alcohol isopropílico. Después, el sólido producido se filtró para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 67,09(2H, d), 7,03(2H, d), 6,97(2H, d), 6,85(2H, m), 6,75(2H, m), 6,57(2H, d), 4,54(2H, s), 3,81(1H, t), 3,36(4H, s), 3,31(2H, s), 2,33(2H, d), 1,54(3H,d).
Ejemplo 38: Preparación de (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina
Figure imgf000041_0001
0,4 g de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico preparado en el Ejemplo 27 y etanol se cargaron en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadieron 0,12 g de L-lisina al anterior. La temperatura de reacción se aumentó a 50 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 50 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, el sólido producido se filtró para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, D2O): 67,03(6H, s), 6,83(2H, s), 6,74(2H, s), 6,54(2H, s), 4,53(2H, s), 3,77(1H, s), 3,54(5H, m), 2,88(2H, t), 2,28(2H, s), 1,74(2H, m), 1,62(3H, m), 1,42(3H, s), 1,35(3H, m).
Ejemplo 39: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000041_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó clorhidrato de (4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 67,69(2H, d), 7,48(2H, d), 7,32(4H, m), 7,04(2H, t), 6,86(2H, d), 5,90(1H, s), 5,03(2H, s), 4,30(2H, s), 4,02(1H, t), 3,71(2H, s), 3,54(2H, s), 3,31(2H, s), 2,73(2H, m), 1,81(3H,d).
Ejemplo 40: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000041_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó 4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 67,64(2H, d), 7,48(2H, d), 7,31(2H, d), 6,94(2H, s), 6,86(4H, t), 5,04(2H, s), 4,21(2H, s), 4,03(1H, t), 3,78(3H, s), 3,60(2H, s), 3,47(2H, s), 3,05(2H, s), 2,73(2H, m), 1,82(3H,s).
Ejemplo 41: Preparación de (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
El compuesto se obtuvo de la misma manera que se ha descr¡to en el Ejemplo 21 excepto que se usó 1.2.3.4-tetrah¡droqu¡nol¡na en lugar de 1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na.
RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87,02(2H, d). 6,76(2H, d). 6,69(2H, d). 6,43(4H, m). 6,21(1H, s). 6,02(1H, s). 4,24(2H, s).
3,84(3H, s). 2,68(2H, s). 2,37(2H, d). 2,14(2H, s). 1.47(3H. s). 1,35(2H,s).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡noato de sod¡o El compuesto objet¡vo se obtuvo de la misma manera que se ha descr¡to en el Ejemplo 37 excepto que se usó ác¡do (S)-3-(4-(4-((3,4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co obten¡do en la etapa 1) en lugar de ác¡do (S)-3-(4-(4-(¡so¡ndol¡na-2-¡lmet¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co.
RMN 1H (400 MHz. D2O): 87,01(2H, d). 6,74(2H, d). 6,68(2H, d). 6,42(4H, m). 6,15(1H, s). 6,02(1H, s). 4,25(2H, s).
3,79(3H, s). 2,62(2H, s). 2,34(2H, d). 2,12(2H, s). 1.45(3H. s). 1,32(2H,s).
Ejemplo 42: Preparación de (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de potasio
Figure imgf000042_0002
El compuesto objet¡vo se obtuvo de la m¡sma manera que se ha descr¡to en el Ejemplo 25 excepto que se usó ác¡do (S)-3-(4-(4-((3.4-d¡h¡droqu¡nol¡na-1(2H)-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co obten¡do en la etapa 1) del Ejemplo 41 en lugar de ác¡do (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofen¡l)p¡peraz¡na-1-¡l)met¡l)benc¡lox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co.
RMN 1H (400 MHz. D2O): 86,97(2H, d). 6,71(2H, d). 6,63(2H, d). 6,45(2H.s), 6,38(2H, d). 6,13(1H, s). 5,98(1H, s).
4,20(2H, s). 3,71(3H, m). 2,58(2H, s). 2,32(2H, s). 2,15(2H, s). 1.43(3H. s). 1,29(2H,s).
Ejemplo 43: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(benzo[d]tiazol-2-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000042_0003
El compuesto objet¡vo se obtuvo de la m¡sma manera que se ha descr¡to en el Ejemplo 21 excepto que se usó clorh¡drato de 2-(p¡peraz¡na-1-¡l)benzo[d]t¡azol obten¡do en el Ejemplo de preparac¡ón 13 en lugar de 1.2.3.4 tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 10,87(1H, s), 7,85(1H, d), 7,55(5H, m), 7,31(3H, m), 7,14(2H, t), 6,96(2H, d), 5,13(2H, s), 4,40(2H, s), 4,17(2H, d), 3,95(1H, t), 3,57(3H, t), 3,22(3H, s), 2,57(2H, d), 1,78(3H,d).
Ejemplo 44: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-propilpirimidma-2-M)piperazma-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000043_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó clorhidrato de 2-(piperazina-1-M)-5-propilpirimidina obtenido en Ejemplo de preparación 14 se usó en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,20(2H, s), 7,62(2H, d), 7,47(2H, d), 7,30(2H, d), 6,85(2H, d), 5,08(2H, s), 4,80(2H, d), 4,17(2H, s), 4,03(1H, t), 3,84(1H, t), 3,43(2H, s), 2,74(4H, m), 2,43(2H, t), 1,83(3H, d), 1,59(2H,q), 0,94(3H,t).
Ejemplo 45: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000043_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó clorhidrato de 6-(piperazina-1-il)nicotinonitrilo obtenido en el Ejemplo de preparación 15 en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 511,20(1H, s), 8,56(1H, s), 7,99(1H, d), 7,63(1H, d), 7,55(1H, d), 7,27(2H, d), 7,04(1H, d), 6,95(2H, d), 5,12(2H, s), 4,57(2H, d), 4,35(2H, s), 3,95(1H, t), 3,39(5H, m), 2,90(2H, m), 2,59(2H, d), 1,77(3H,d).
Ejemplo 46: Preparación de ácido (3S)-3-(4-(4-((3-fenilpirrolidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000043_0003
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 21 excepto que se usó 3-fenilpirrolidina en lugar de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 512,64(1H, s), 7,66(2H, s), 7,46(2H, d), 7,32(7H, m), 6,86(2H, d), 5,02(2H, s), 4,28(2H, m), 4,04(1H, t), 3,87(2H, s), 3,73(1H, s), 3,18(1H, s), 2,89(1H, m), 2,84(3H, m), 2,61(1H, s), 2,41(1H, s), 2,19(1H, s), 1,81(3H,d).
Ejemplo 47: Preparación de (S)-3-(4-(3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio
Figure imgf000044_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 37 excepto que se usó ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico obtenido en el Ejemplo 40 en lugar de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico.
1H RMN (400 MHz, MEOC): 57,33(2H, d), 7,26(1H, d), 7,11 (1 H, s), 6,96(8H, m), 5,04(2H, s), 4,04(1H, t), 3,76(3H, s), 3,32(4H, m), 3,21(4H, m), 2,52(2H, m), 1,80(3H,s).
Ejemplo 48: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoqumolma-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: Preparación de (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo
0,5 g de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina se cargaron en 20 ml de DMF en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido por agitación. se añadieron 1,1 g de carbonato de cesio al anterior a temperatura ambiente. 30 minutos después, se añadió 1,0 g de (S)-3-(4-(4-(2-(metilsulfoniloxi)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo preparado en el Ejemplo de preparación 16 al anterior, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua destilada lentamente a lo anterior, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 anhidro, y se concentró. Después, Se llevó a cabo la cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,35(2H, d), 7,30(2H, d), 7,23(2H, d), 7,00(1H, d), 6,85(2H, d), 6,80(1H, d), 6,70(1H, d), 5,00(2H, s), 4,30(2H, m), 4,13(2H,m) 4,03(1H, t), 3,80(3H, s), 3,58(6H, m), 3,30(2H, s), 2,78(2H, m), 1,86(3H, d), 1,28(3H,m).
Etapa 2: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
0,5 g de (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de etilo preparado en la etapa 1), THF, metanol, y agua destilada se cargaron en un matraz en atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación para disolverlos. Después, se añadieron lentamente 0,5 g de hidróxido de litio a lo anterior a temperatura ambiente, seguido de agitación durante al menos 1 hora. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se acidificó (pH: 4 ~ 5) usando una solución acuosa de HCl 1 M, seguido de extracción usando acetato de etilo. El extracto se secó a presión reducida para dar el compuesto objetivo.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,35(2H, d), 7,30(2H, d), 7,23(2H, d), 7,00(1H, d), 6,85(2H, d), 6,80(1H, d), 6,70(1H, d), 5,00(2H, s), 4,30(2H, m), 4,03(1H, t), 3,80(3H, s), 3,58(6H, m), 3,30(2H, s), 2,78(2H, m), 1,86(3H,d).
Ejemplo 49: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(2-(isoindolina-2-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 48 excepto que se usó isoindolina en lugar de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 613,57 (1H, s), 7,38(3H, m), 7,29(7H, m), 6,90(2H, d), 5,03(4H, m), 4,28(2H, s), 4,08(1H, t), 3,48(2H, m), 3,34(2H, m), 2,80(2H, m), 1,83(3H,d).
Ejemplo 50: Preparación de ácido (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico
Figure imgf000045_0001
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 48 excepto que se usó 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 67,44(2H, d), 7,38(2H, d), 7,27(5H, m), 7,22(1H, d), 6,94(2H, d), 5,07(2H, s), 4,64(1H, d), 4,38(1H, s), 3,95(1H, t), 3,77(1H, s), 3,39(2H, s), 3,16(4H, m), 2,26(2H, d), 1,77(3H, d), 1,84(3H, d), 1,29(3H,t). Ejemplo 51: Preparación de (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoqumoMna-2(1H)-N)metM)bencNoxi)feml)hex-4-inoato de sodio
Figure imgf000045_0002
El compuesto objetivo se obtuvo de la misma manera que se ha descrito en el Ejemplo 37 excepto que se usó ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico obtenido en el Ejemplo 25 en lugar de ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico.
RMN 1H (400 MHz, D32O): 67,10(2H, d), 7,02(2H, d), 6,95(2H, d), 6,55(2H, d), 6,40(1H, d), 6,34(2H, s), 4,53(2H, s), 3,83(1H, t), 3,39(3H, s), 3,17(2H, s), 3,05(2H, s), 2,37(4H, m), 2,20(2H, s), 1,57(3H,s).
Ejemplo comparativo 1: Preparación de ácido [(3S)-6-({(2',6'-dimetil-4'-[3-(metanosulfonil)propoxi1-[1,1'-bifenil1-3-il)} metox¡)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-3-¡l1acét¡co
Figure imgf000045_0003
Se preparó ácido [(3S)-6-({(2',6'-d¡met¡l-4'-[3-(metanosulfon¡l)propoxi]-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)}metox¡)-2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-3-il]acético mediante el procedimiento informado en la publicación de patente internacional n.° 2008/001931. Ejemplo comparativo 2: Preparación de ácido (3S)-3-(4-{[4-(1'H-espiro[indeno-1,4'-p¡peridina1-1'-¡lmet¡l)benc¡l1oxi}fen¡l)hex-4-¡no¡co
Figure imgf000046_0001
Se preparo acido (3S)-3-(4-{[4-(1 H-espiro[indeno-1,4-pipendina]-1 -ilmetil)bencil]oxi}fenil)hex-4-inoico mediante el procedimiento informado en la publicación de patente internacional n.° WO2011/046851.
Ejemplo comparativo 3: Preparación de ácido 4-(3-fenox¡benc¡lamino)fen¡lprop¡ón¡co
Figure imgf000046_0002
Se preparó ácido 4-(3-fenoxibencilamino)fenilpropiónico mediante el procedimiento convencional.
En la Tabla 1 se resumen las fórmulas químicas de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 ~ 51.
Figure imgf000046_0003
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0001
Ejemplo experimental 1: Evaluación de la actividad de la proteína GPR40 de acuerdo con el derivado del ácido 3-(4-(bencilox¡)fen¡l)hex-4-¡no¡co
Para evaluar la actividad de GPR40 de acuerdo con el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención, se llevó a cabo el siguiente experimento.
La actividad de la proteína GPR40 de acuerdo con el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención se midió investigando los cambios en la concentración del calcio intracelular afectado por la activación de GRP40. En primer lugar, células HEK-293 se transfectaron con ADN de GPR40 (Origene, RC218370) usando Fugene HD (Promega, E2311). Las células HEK-293 transfectadas se distribuyeron en una placa de piso de fondo transparente negro de 96 pocillos (Costar, 3603), seguido por cultivo. 24 horas después, el medio de cultivo celular se sustituyó con Medio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, 50 ml/pocillo) suplementado con suero de feto de bovino al 1% (FBS). Para medir la concentración del calcio, se añadieron 50 de reactivo Fluo-4 (Invitrogen, F10471) a cada pocillo, seguido de cultivo en una estufa incubadora a 37 °C durante 2 horas. Durante el cultivo, los compuestos de los Ejemplos and los compuestos de los Ejemplos comparativos 1 y 2 se diluyeron con 1 x HBSS (Solución Salina Tamponada de Hank) que contenía tampón de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico 20 mM (HEPES), dando como resultado la preparación de las muestras para tratar las células. 2 horas después de comenzar el cultivo, las muestras preparadas se inyectaron automáticamente a las células usando Flexstation 3 (Molecular Devices).
Después, se midió la concentración de calcio intracelular durante 120 segundos usando el software SoftMax®Pro. En este momento, se inyectó dimetilsulfóxido (DMSO) a las células para el grupo no tratado, seguido de medición de la concentración de calcio de la misma. Se calculó la actividad de la proteína GPR40 mediante la fórmula matemática 1 siguiente con los resultados de la medición de la concentración de calcio. En la Tabla 2 se muestran los resultados.
[Fórmula matemática 1]
actividad de GPR40 = (concentración de calcio intracelular aumentada en la muestra) / (concentración de calcio intracelular del grupo no tratado) X 100
T l 2
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0002
Tal como se muestra en la Tabla 2, se confirmó que los compuestos de los Ejemplos de la presente invención eran excelentes en promover la activación de la proteína GPR 40 a una baja concentración. En particular, los compuestos de los Ejemplos 7, 9, 11, 12, 14, 27, 28, 37, y 38 fueron capaces de promover la activación de la proteína GPR40 en un 50% a una concentración muy baja (menor de 0,20 |jM), sugiriendo que su capacidad de aumentar la concentración de Ca2+ intracelular era excelente, en comparación con la del compuesto del Ejemplo comparativo 1 (B, 0,28 j M).
Por tanto, se confirmó que el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención es excelente en aumentar la activación de la proteína GPR40. Esta actividad es al menos similar o mejor que la del agente antidiabético convencional (Ejemplo comparativo 1) conocido por promover la secreción de insulina induciendo la activación de la proteína GPR40. Por lo tanto, la composición que comprende el compuesto de la invención como un principio activo se puede usar eficazmente como una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Ejemplo experimental 2: Análisis del flujo de calcio
Se evaluó el flujo de calcio de acuerdo con la activación de GPR40 por el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención mediante Millipore, el ensayo GPCR se llevó a cabo en una institución especializada.
Los compuestos de los Ejemplos de la invención se disolvieron en DMSO (dimetilsulfóxido), PBS (solución salina tamponada con fosfato), y AD (agua destilada), etc., se diluyeron tres veces con el tampón de ensayo perfilador GPCR de EMD Millipore. Asimismo, el grupo no tratado (vehículo) y los grupos del control positivo (Ejemplos comparativos 1 y 3) se prepararon para aumentar la precisión del análisis. Cada pocillo se rellenó con tampón de ensayo perfilador GPCR de Em D Millipore. El mencionado tampón de ensayo perfilador GPCR de EMD Millipore era Hb Ss (Solución Salina Equilibrada de Hank) que contenía HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico) 20 mM and Probenecid (ácido 4-(dipropilsulfamoil)benzoico) 2,5 mM, cuyo pH se reguló a 7,4.
Los compuestos de los Ejemplos se duplicaron en cada concentración. El grupo del control positivo (Ejemplo comparativo 1 o 3) para cada receptor acoplado a la proteína G (GPCR) se preparó como el grupo no tratado (vehículo). El grupo del control positivo (Ejemplo comparativo 1 o 3) para cada GPCR se incluyó en la Emáx a tal concentración que expresó la actividad más elevada. Se llevó a cabo el ensayo del agonista utilizando FLIPRTETRA Se midieron los valores iniciales de la fluorescencia y la luminiscencia. Los compuestos de los Ejemplos, el grupo no tratado (vehículo), y el grupo del control positivo (Ejemplo comparativo 1 o 3) se incluyeron en la placa de ensayo. Para medir la actividad de los compuestos de los Ejemplos, Se llevó a cabo el ensayo de actividad de GPCR durante 180 segundos.
Se compararon los valores de la fluorescencia excluyendo el valor inicial con la Emáx de los controles positivos (Ejemplos comparativos 1 y 3) y el grupo no tratado, y la actividad se presentó como %. Los datos obtenidos indican el índice de inhibición (%) resultante de la comparación de la CE50 con el grupo no tratado, y se evaluó la calidad de cada placa mediante la estadística de los números que presentan % de actividad a partir de los datos repetidos. Cuando los datos del ensayo no fueron satisfactorios, se llevó a cabo un experimento adicional.
Todos los gráficos dependientes de la concentración se realizaron usando GraphPad Prism. Se modificaron los gráficos mediante la respuesta a la dosis sigmoidea. El valor mínimo se fijó como 0 y el valor máximo se fijó como 100 para la predicción de un valor de efecto mejor.
En la Figura 1 y la Tabla 3 se muestran los resultados.
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el modelo de activación de GPR40 de acuerdo con la concentración de los compuestos del Ejemplo 9, Ejemplo comparativo 1, y Ejemplo comparativo 3.
Como se muestra en la Figura 1, el compuesto del Ejemplo necesita una concentración mucho menor que los compuestos de los Ejemplos comparativos 1 y 3 para aumentar la actividad de GPR40 en un 50% (incluso menor de 1 nM, la concentración más baja detectable). En particular, como se muestra en la Tabla 3, el compuesto del Ejemplo 9 de la presente invención podría inducir la activación de GPR40 a una concentración menor que la de los compuesto del Ejemplo comparativo 1 (14 nM) y del Ejemplo comparativo 3 (27 nM).
Por tanto, se confirmó que el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención es excelente para promover la activación de la proteína GPR40, que es particularmente más excelente que los agentes antidiabéticos convencionales (los compuestos de los Ejemplos comparativos 1 y 3) conocidos por aumentar la secreción de insulina mediante la activación de la proteína GPR40. Por lo tanto, la composición que comprende el compuesto de la invención como un principio activo se puede usar eficazmente como una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Ejemplo experimental 3: Análisis de inhibición de CYP
Para evaluar la interacción entre el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención y otros fármacos, se llevó a cabo el siguiente experimento.
CYP es la enzima implicada en el metabolismo de fármaco. Por lo tanto, la inhibición de esta enzima puede cambiar la predicción de la dosis de un fármaco y la toxicidad producida por el tratamiento simultáneo con otros fármacos. Por tanto, los inventores midieron el efecto inhibidor de los compuestos de los Ejemplos de la invención sobre CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6, y CYP2C19 endógenas. En este momento, Se usó Invitrogen (P2862) como el kit de inhibición de CYP2D6, y se usó BD GENTEST (459100, 459300, 459400, 459500) como el kit de inhibición de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y CYP3A4. Para preparar el kit de Invitrogen, la muestra de ensayo se diluyó en agua destilada at 2,5* de la concentración final experimental.
el reactivo P450 BACULOSOMES® y el reproductor (100*) incluidos en el kit de Invitrogen se diluyeron en tampón de reacción Vivid® CYP450 (2*) a la concentración que correspondía a la concentración de CYP450 diana. La muestra 2,5* preparada (80 j l ) y la mezcla reactiva P450 BACULOSOMES® diluida (100 j l) se mezclaron en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U, seguido de precultivo durante 20 minutos. Sustrato Vivid® CYP450 y NADP+ (100*) se diluyeron en tampón de reacción Vivid® CYP450 (2*) a la concentración que correspondía a la CYP450 diana y el sustrato. Tras la finalización del precultivo, se añadió una solución mixta de sustrato-NADP (nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) (20 j l ) se añadió al anterior, seguido de reacción durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, el reactivo se transfirió sobre la placa blanca, y a continuación se midió la fluorescencia con un lector de microplacas (longitud de onda de excitación de CYP 2D6: 400 nm, longitud de onda de absorción: 502 nm).
La muestra de ensayo para el kit BD GENTEST se diluyó en acetonitrilo a 50* de la concentración experimental final. La mezcla NADPH-coenzima se preparó diluyendo la coenzima, G6PDH, y la proteína reguladora incluida en el kit con agua destilada a la concentración enseñada por el kit. La muestra 50 * preparada (4 j l) y la mezcla NADPH-coenzima mixture (96 j l ) se mezclaron en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en U, seguido de precultivo durante 10 minutos en una estufa incubadora a 37 °C. Se preparó la solución mixta enzima/sustrato diluyendo el tampón (fosfato de potasio 0,5 M, pH 7,4), cada solución mixta de enzima CYP450/sustrato incluida en el kit con agua destilada a la concentración enseñada. Tras la finalización del precultivo, 100 j l de la solución mixta de enzima/sustrato se añadieron en cada pocillo de la placa, seguido de cultivo en una estufa incubadora a 37 °C durante 15 minutos (CYP 1A2), 30 minutos (CYP 3A4 y CYP 2C19) o 1 hora y media (CYP 2C9). Tras la finalización de la reacción, el reactivo se transfirió sobre la placa blanca, y a continuación se midió la fluorescencia con un lector de microplacas (longitud de onda de excitación de CYP 1A2 y CYP 2C19: 410 nm, longitud de onda de absorción: 460 nm; longitud de onda de excitación de CYP 2C9 y CYP 3A4: 409 nm, longitud de onda de absorción: 530 nm). Los valores obtenidos anteriormente se convirtieron en % como el índice de inhibición de la muestra por el valor del grupo no tratado. En la Tabla 4 se muestran los resultados.
Figure imgf000053_0001
Tal como se muestra en la Tabla 4, los compuestos de los Ejemplos de la presente invención expresan una baja actividad para inhibir CYP450, sugiriendo que existe un riesgo de causar efectos secundarios debido a que la interacción entre diferentes fármacos es muy baja. Más precisamente, casi todos los compuestos de la invención mostraron un índice de inhibición bajo como 50% a lo sumo para las enzimas CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, y CYP 3A4. En particular, en comparación con el compuesto del Ejemplo comparativo 1 (81,2%) que se ha utilizado como el agente antidiabético convencional que puede promover la secreción de insulina activando la proteína GPR40, los compuestos de los Ejemplos de la invención demostraron una actividad de inhibición de la enzima significativamente menor particularmente frente a CYP 2C9. En comparación con el compuesto del Ejemplo comparativo 2 (63,2%), los compuestos de los Ejemplos de la invención demostraron una actividad de inhibición de la enzima comparativamente menor frente a CYP 2D6.
Debido a que el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención tiene un efecto inhibidor de la enzima CYP significativamente bajo, una composición farmacéutica que comprende el mismo como un principio activo puede tratarse simultáneamente con otros fármacos y por tanto, puede usarse eficazmente para el tratamiento de complicaciones que incluyen enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Ejemplo experimental 4: Ensayo oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) 1
Para investigar el efecto hipoglicémico in vivo del novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención, se llevó a cabo el siguiente experimento.
Ratas Sprague Dawley macho de 8 ~ 10 semanas, se adaptaron al menos durante 7 días a un modelo de obesidad inducido por la dieta. Solo se seleccionaron los animales sanos posteriormente, seguido de OGTT. Después de ayunar durante 16 ~ 18 horas, se seleccionaron aleatoriamente 5 ratas por grupo y se les administraron por vía oral los compuestos preparados en los Ejemplos 2, 3, 4, 6, 9, 12, 14, 16, 25, 29, 36, 37, 41,43, y 44 a la dosis de 10 mg/kg cada uno. En este momento, se administró por vía oral polietilenglicol al 5 % (PEG) a la misma dosis a las ratas del grupo no tratado (Vehículo). 30 minutos después de la administración de la muestra, Se administró por vía oral glucosa (4 g/kg) al anterior a la dosis de 5 ml/kg. Después, se midió la glucosa en sangre by usando la tira reactiva Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se ajustó a 30 minutos antes de la administración de la glucosa (­ 30), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos, y 120 minutos después de la administración de la glucosa, y se midió la glucosa en sangre a través de la punción de la vena de la cola. En la Tabla 5 se muestran los resultados.
T l
Figure imgf000053_0002
continuación
Figure imgf000054_0002
Tal como se muestra en la Tabla 5, los compuestos de la invención presentaron 21,9% de efecto hipoglucémico por el del grupo no tratado, sugiriendo que tenían un excelente efecto de disminución de la glucosa in vivo. Más precisamente, el compuesto del Ejemplo comparativo 1, conocido como el activador de la proteína GPR40 convencional, se confirmó que tenía el efecto hipoglicémico tan alto como el 16,2%, mientras que los compuestos de los Ejemplos de la invención demostraron un efecto hipoglicémico mayor que este. En particular, los efectos hipoglicémicos de los compuestos de los Ejemplos 9, 12, 14, 29, y 37 fueron respectivamente 24,7%, 31,0%, 27,7 %, 27,1%, y 28,5%, indicando que su actividad para disminuir la glucosa en sangre era excelente, en comparación con la del compuesto del Ejemplo comparativo 1.
Por tanto, se confirmó que el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención tiene un efecto excelente para activar la proteína GPR 40 y por consiguiente, tiene un efecto significativo de disminuir la glucosa en sangre promoviendo la secreción de insulina. Por lo tanto, la composición que comprende el mismo como un principio activo puede usarse eficazmente como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Ejemplo experimental 5: Ensayo oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) 2
Para investigar el efecto hipoglicémico in vivo del novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención, se llevó a cabo el siguiente experimento.
Ratas Goto-Kakizaki (GK) macho de 22 ~ 23 semanas, se adaptaron al menos durante 7 días a un modelo animal de diabetes de tipo II (sin obesidad). Solo se seleccionaron los animales sanos posteriormente, seguido de OGTT. Después de ayunar durante 16 ~ 18 horas, se seleccionaron 5 ratas por grupo aleatoriamente y se les administraron por vía oral los compuestos preparados en Ejemplos 5, 9, 14, 28, 37, y 47 a la dosis de 0,3 ~ 10 mg/kg. En este momento, se administró por vía oral polietilenglicol (PEG) al 5% a la misma dosis que las ratas del grupo no tratado.
60 minutos después de la administración de la muestra, Se administró por vía oral glucosa (4 g/kg) al anterior a la dosis de 5 ml/kg. Después, se midió la glucosa en sangre by usando la tira reactiva Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se ajustó a 60 minutos antes de la administración de la glucosa (-60), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos, y 120 minutos después de la administración de la glucosa, y se midió la glucosa en sangre a través de la punción de la vena de la cola. En la Tabla 6 se muestran los resultados.
T l 1
Figure imgf000054_0001
continuación
Figure imgf000055_0001
Tal como se muestra en la Tabla 6, los compuestos de los Ejemplos de la invención demostraron al menos un promedio del 30,0% de efecto hipoglicémico que el del grupo no tratado a la misma dosis del compuesto del Ejemplo comparativo 1 (10mg/kg). Más precisamente, el compuesto del Ejemplo comparativo 1 presentó un 25,3% (B) de efecto hipoglicémico a la dosis de 10 mg/kg, mientras que los compuestos de los Ejemplos 5, 9, 14, 28, 37, y 47 demostraron un efecto hipoglicémico similar a la dosis de 3 mg/kg que la del compuesto del Ejemplo comparativo 1. En particular, los compuestos de los Ejemplos 9 y 37 presentaron más de un 35,0% de efecto hipoglicémico a la dosis de 10 mg/kg, que era significativamente alta, en comparación con la del compuesto del Ejemplo comparativo 1.
Por tanto, se confirmó que el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención tiene un excelente efecto para activar la proteína GPR40 y por consiguiente tiene un efecto significativo de disminuir la glucosa en sangre promoviendo la secreción de insulina. Por lo tanto, la composición que comprende el mismo como un principio activo puede usarse eficazmente como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Ejemplo experimental 6: Ensayo oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) 3
Para investigar el efecto hipoglicémico in vivo del novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención, se llevó a cabo el siguiente experimento.
Ratas OLETF macho (Otsuka Long-Evans Tokushima fatty) de 29 ~ 30 semanas, se adaptaron al menos durante 7 días al modelo animal de diabetes de tipo II (obesidad). Solo se seleccionaron los animales sanos posteriormente, seguido de OGTT. Después de ayunar durante 16 ~ 18 horas, se seleccionaron 5 ratas por grupo aleatoriamente y se les administraron por vía oral los compuestos preparados en Ejemplos 5, 9, 14, 28, 37, y 47 a la dosis de 1 ~ 10 mg/kg. En este momento, se administró por vía oral polietilenglicol (PEG) al 5% a la misma dosis que las ratas del grupo no tratado. 60 minutos después de la administración de la muestra, se administró por vía oral glucosa (4 g/kg) al anterior a la dosis de 5 ml/kg. Después, se midió la glucosa en sangre by usando la tira reactiva Accu-chek (Roche diagnostic Co.). El tiempo para la medición se ajustó a 60 minutos antes de la administración de la glucosa (-60), 0 minutos, 20 minutos, 40 minutos, 60 minutos, y 120 minutos después de la administración de la glucosa, y se midió la glucosa en sangre a través de la punción de la vena de la cola. En la Tabla 7 se muestran los resultados.
Figure imgf000055_0002
continuación
Figure imgf000056_0001
Tal como se muestra en la Tabla 7, los compuestos de los Ejemplos de la invención demostraron al menos un promedio del 35,0% de efecto hipoglicémico, en comparación con el grupo no tratado a la misma dosis del compuesto del Ejemplo comparativo 1 (10 mg/kg). Más precisamente, el compuesto del Ejemplo comparativo 1 presentó un 31,6 % (B) de efecto hipoglicémico a la dosis de 10 mg/kg, mientras que los compuestos de los Ejemplos 9 y 37 demostraron mayor efecto hipoglicémico a la dosis de 1 mg/kg que la del compuesto del Ejemplo comparativo 1. En particular, los compuestos de los Ejemplos 9 y 37 presentaron más de un 35,0% de efecto hipoglicémico a la dosis de 10 mg/kg, que era significativamente alta, en comparación con la del compuesto del Ejemplo comparativo 1.
Por tanto, se confirmó que el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención tiene un excelente efecto para activar la proteína GPR40 y por consiguiente tiene un efecto significativo de disminuir la glucosa en sangre promoviendo la secreción de insulina. Por lo tanto, la composición que comprende el mismo como un principio activo puede usarse eficazmente como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Ejemplo experimental 7: Medición de GLP-1 en sangre (Péptido-1 análogo a glucagón) tras la administración oral
Para investigar el índice de aumento de GLP-1 en sangre sobre la administración oral del novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la invención, se llevó a cabo el siguiente experimento.
Ratas Sprague Dawley macho de 10 ~ 12 semanas, se adaptaron al menos durante 7 días al modelo de obesidad inducido por la dieta. Solo se seleccionaron animales sanos tras la adaptación del siguiente experimento. Después de ayunar durante 16 ~ 18 horas, se seleccionaron aleatoriamente 5 ratas por grupo y se les administró por vía oral el compuesto preparado en el Ejemplo 9 a la dosis de 10 ~ 100 mg/kg (volumen del disolvente de administración: 5 ml/kg). En este momento, se administró por vía oral polietilenglicol (PEG) al 5% a la misma dosis que las ratas del grupo no tratado. 60 minutos después de la administración de la muestra, se administró por vía oral glucosa al anterior a la dosis de 2 g/kg. 20 minutos después, se extrajo la sangre del corazón (0,5 ml de sangre completa). Se cargó inmediatamente la muestra de sangre en el tubo de muestra tratado con el inhibidor de DPP-4 (dipeptidil peptidasa-4) y EDTA (ácido etilendiaminatetraacético), que se puso en un recipiente con hielo para el enfriamiento. La muestra de sangre se centrifugó a 3600 rpm durante 10 minutos para separar el plasma sanguíneo. Después, se midió el contenido de GLP-1 en el plasma sanguíneo separado usando el kit ELISA kit para la medición de GLP-1 (Millipore, EE.UU.). En la Figura 2 se muestran los resultados.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra el contenido de GLP-1 en sangre en ratas SD (ratas Sprague Dawley) de acuerdo con la administración oral de los compuestos del Ejemplo 9 y el Ejemplo comparativo 1.
Como se muestra en la Figura 2, el compuesto del Ejemplo comparativo 1 no presenta ningún aumento en GLP-1 que pueda promover la secreción de insulina tras la administración, en comparación con el grupo tratado con glucosa (Veh.). Sin embargo, se confirmó que el compuesto del Ejemplo 9 aumentaba GLP-1 en sangre en ratas SD.
Por tanto, se confirmó que el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención tiene una excelente actividad de promover la secreción de la hormona GLP-1, en comparación con el compuesto del Ejemplo comparativo 1 y particularmente, este efecto es más excelente en modelos animales de diabetes. Se espera también que dicha actividad de promover la secreción de GLP-1 para el novedoso derivado del ácido 3-(4 (benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención sea capaz de evitar el defecto funcional de las células beta y la ganancia de peso. Por lo tanto, la composición que comprende el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico de la presente invención como un principio activo puede usarse eficazmente como una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.
Mientras tanto, los compuestos de la presente invención pueden formularse de diversas formas de acuerdo con los fines de uso. A continuación se proporcionan los ejemplos de los procedimientos de formulación usando los compuestos de la presente invención como un principio activo, pero la presente invención no queda limitada a los mismos.
Ejemplo preparativo 1: Preparación de formulaciones farmacéuticas
<1-1> Preparación de polvos
Compuesto de Ejemplo 1 500 mg
Lactosa 100 mg
Talco 10 mg
Se prepararon polvos mezclando todos los componentes anteriores, que se llenaron en paquetes herméticos de acuerdo con el procedimiento convencional para la preparación de polvos.
<1-2> preparación de comprimidos
Compuesto de Ejemplo 1 500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Se prepararon comprimidos mezclando todos los componentes anteriores mediante el procedimiento convencional para preparar comprimidos.
<1-3> Preparación de cápsulas
Compuesto de Ejemplo 1 500 mg
Almidón de maíz 100 mg
Lactosa 100 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Se prepararon cápsulas mezclando todos los componentes anteriores, que se rellenaron en cápsulas de gelatina de acuerdo con el procedimiento convencional para preparar cápsulas.
<1-4> Preparación de soluciones inyectables
Compuesto de Ejemplo 1 500 mg
Agua destilada esterilizada cantidad adecuada
regulador del pH cantidad adecuada
Se prepararon soluciones inyectables mezclando todos los componentes anteriores, introduciendo la mezcla en ampollas de 2 ml y esterilizando las mismas mediante el procedimiento convencional para preparar soluciones inyectables.
<1-5> Preparación de formulaciones líquidas
Compuesto de Ejemplo 1 100 mg
Azúcar isomerizado 10 g
Manitol 5 g
Agua purificada cantidad adecuada
Todos los componentes anteriores se disolvieron en agua purificada. Después de añadir aroma de limón, se ajustó el volumen total para ser 100 ml añadiendo agua purificada. Las formulaciones líquidas se prepararon introduciendo la mezcla en botellas marrones y esterilizando las mismas mediante el procedimiento convencional para preparar formulaciones líquidas.
Aplicabilidad industrial
El novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene excelentes actividades de activación de la proteína GPR40 y promoción de la secreción de insulina de acuerdo con ello, pero no tiene toxicidad cuando se administra simultáneamente con otros fármacos. Es decir, el novedoso derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención pueden administrarse simultáneamente con otros fármacos y pueden promover la activación de la proteína GPR40 significativamente, de tal manera que la composición que comprende el mismo como principio activo puede usarse eficazmente como una composición farmacéutica para la prevención y el tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X, etc.

Claims (51)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula 1 siguiente, un isómero óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[Fórmula 1]
Figure imgf000059_0001
En la fórmula 1,
_ _ - es un enlace simple o un doble enlace;
A y E son independientemente C, o N;
n es un entero de 0 -1 ;
X es un enlace simple, o un alquileno C1-3 de cadena lineal o ramificada;
R1 es -H, o
Figure imgf000059_0002
R2 es -H, o R2 puede formar fenilo con R3;
R3 es -H, o R3 puede formar fenilo con R2, o conjuntamente con los átomos a los que están unidos, R3 puede formar un fenilo con R4A, en el que dicho fenilo formado por R3 y R4A puede estar sustituido por un metoxi;
R4A es -H, -OH, =O,
Figure imgf000059_0003
o conjuntamente con los átomos a los que están unidos, R4A puede formar fenilo con R3, en el que dicho fenilo formado por R3 y R4A puede estar sustituido por un metoxi;
R4B está ausente o puede formar
Figure imgf000059_0004
conjuntamente con R4A y los átomos a los que están unidos; y
R5 es -H.
2. Un compuesto, un isómero óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes compuestos:
(1) Ácido 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2) 3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(3) Ácido 4-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(4) Ácido 3-(4-(3-(4-oxociclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(5) Ácido 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(6) 3-(4-(3-(4-hidroxiciclohex-1-enil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(7) Ácido (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(8) Ácido (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5Ídec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(9) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(10) (3R)-3-(4-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato L-lisinato de L-lisina;
(11) (3S)-3-(4-(3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(12) Ácido 3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi) fenil)hex-4-inoico;
(13) Ácido 3-(4-(3-ciclohexenil-4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(14) Ácido 3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(15) Ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(16) Ácido 3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(17) Ácido 3-(4-(4-((4-fenilpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(18) Ácido 3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi) fenil)hex-4-inoico;
(19) Ácido 3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(20) Ácido 3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(21) Ácido (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil) benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(22) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(23) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(24) (S)-3-(4-(4-((4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de potasio;
(25) Ácido (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(26) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenilpiperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(27) Ácido (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(2 8 ) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-fenil-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(29) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(metoximatoxi)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(30) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(31) Ácido (s)-3-(4-(4-((4-(5-isopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(3 2 ) Ácido (s)-3-(4-(4-((4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(3 3 ) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(34) Ácido (3S)-3-(4-(4-(1-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(35) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-hidroxifenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(36) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(37) (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(38) (S)-3-(4-(4-(isoindolina-2-ilmetil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de L-lisina;
(3 9 ) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-fluorofenil)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(40) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(4-metoxifenil)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(41) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(4 2 ) (S)-3-(4-(4-((3,4-dihidroquinolina-1(2H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de potasio;
(43) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(benzo[d]tiazol-2-y))piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(44) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-propilpirimidina-2-il)piperazina-1 -il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(45) Ácido (S)-3-(4-(4-((4-(5-cianopiridin-2-il)piperazina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(46) Ácido (3S)-3-(4-(4-((3-fenilpirrolidina-1-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(47) (S)-3-(4-(3-(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio;
(48) Ácido (S)-3-(4-(4-(2-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(49) Ácido (S)-3-(4-(4-(2-(isoindolina-2-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico;
(5 0 ) Ácido (S)-3-(4-(4-(2-(3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)etil)benciloxi)fenil)hex-4-inoico; y
(51) (S)-3-(4-(4-((6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)metil)benciloxi)fenil)hex-4-inoato de sodio.
3. Un procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas que se muestran en la siguiente fórmula de reacción 1:
preparar el compuesto representado por la fórmula 4 mediante la reacción de condensación del compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1 mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 1 (etapa 2).
Figure imgf000061_0001
(En la fórmula de reacción 1,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, - - - y X son como se ha definido en la fórmula 1; e Y es alquilo C-mo lineal o ramificado).
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 para preparar el compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1, en que el compuesto representado por la fórmula 2 se prepara mediante el procedimiento que comprende las siguientes etapas, como se muestra en la fórmula de reacción 2 siguiente:
preparar el compuesto representado por la fórmula 10 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 8 y el compuesto representado por la fórmula 9 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 12 haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula 10 preparado en la etapa 1 y el compuesto representado por la fórmula 11 (etapa 2); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 2 mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 12 preparado en la etapa 2 (etapa 3).
Figure imgf000062_0001
(En la fórmula de reacción 2,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, - - - y X son como se ha definido en la fórmula 1; y -OTf es trifluorometanosulfonato).
5. Un procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1 que comprende las siguientes etapas que se muestran en la fórmula de reacción 3 siguiente:
preparar el compuesto representado por la fórmula 6 mediante la reacción de acoplamiento del compuesto representado por la fórmula 5 y el compuesto representado por la fórmula 3 (etapa 1);
preparar el compuesto representado por la fórmula 7 mediante la reacción del mesilato del compuesto representado por la fórmula 6 preparado en la etapa 1 (etapa 2);
preparar el compuesto representado por la fórmula 4 sustituyendo el sitio del mesilato del compuesto representado por la fórmula 7 preparado en la etapa 2 con el compuesto representado por la fórmula 13 (etapa 3); y
preparar el compuesto representado por la fórmula 1 mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 4 preparado en la etapa 3 (etapa 4).
Figure imgf000063_0001
(En la fórmula de reacción 3,
R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, A, E, n, - - - y X son como se ha definido en la fórmula 1; e Y es alquilo C-mo lineal o ramificado).
6. Un procedimiento de preparación del compuesto representado por la fórmula 1 de la reivindicación 1 que comprende la etapa de preparar el compuesto representado por la fórmula 1b mediante la reacción de apertura del anillo del compuesto representado por la fórmula 1a (etapa 1) como se muestra en la fórmula de reacción 4 siguiente:
Figure imgf000063_0002
(En la fórmula de reacción 4,
R1 es como se ha definido en la fórmula 1; y los compuestos representados por la fórmula 1a y la fórmula 1b están incluidos en el compuesto representado por la fórmula 1).
7. Un procedimiento de preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 que contiene la etapa de preparar el compuesto representado por la fórmula 1c mediante la reacción de reducción del compuesto representado por la fórmula 1b (etapa 1) como se muestra en la fórmula de reacción 5 siguiente:
Figure imgf000064_0001
(En la fórmula de reacción 5,
R1 se define por el compuesto de acuerdo con la reivindicación 2; y los compuestos representados por la fórmula 1b y la fórmula 1c se incluyen en el compuesto de acuerdo con la reivindicación 2).
8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, el isómero óptico del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas.
9. La composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto es característicamente capaz de activar la enzima GPR40.
10. La composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades metabólicas de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la enfermedad metabólica se selecciona entre el grupo que consiste en obesidad, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, tolerancia a la glucosa incompatible, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, y síndrome X.
ES14786040T 2013-04-18 2014-04-17 Derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, adecuado para prevenir y tratar enfermedades metabólicas Active ES2745746T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130043100 2013-04-18
KR1020140045343A KR101569522B1 (ko) 2013-04-18 2014-04-16 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PCT/KR2014/003355 WO2014171762A1 (ko) 2013-04-18 2014-04-17 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2745746T3 true ES2745746T3 (es) 2020-03-03

Family

ID=51995678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14786040T Active ES2745746T3 (es) 2013-04-18 2014-04-17 Derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, adecuado para prevenir y tratar enfermedades metabólicas

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9969723B2 (es)
EP (1) EP2987791B1 (es)
JP (2) JP6174784B2 (es)
KR (1) KR101569522B1 (es)
CN (1) CN105121423B (es)
AU (1) AU2014254555B2 (es)
BR (1) BR112015025072B1 (es)
CA (1) CA2908398C (es)
DK (1) DK2987791T3 (es)
ES (1) ES2745746T3 (es)
HK (1) HK1214822A1 (es)
MX (1) MX367769B (es)
PL (1) PL2987791T3 (es)
PT (1) PT2987791T (es)
RU (1) RU2628077C2 (es)
WO (1) WO2014171762A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014372114A1 (en) * 2013-11-14 2016-06-09 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds
AU2015331074B2 (en) * 2014-10-17 2018-11-15 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases
CN109516914A (zh) * 2017-09-20 2019-03-26 华东师范大学 苯丙炔酸类小分子有机化合物及其合成方法和用途
KR102090079B1 (ko) * 2017-12-01 2020-03-17 현대약품 주식회사 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도
CN110092774B (zh) * 2018-01-29 2022-04-08 中国科学院上海药物研究所 芳香丙酸类衍生物、及其制备方法和用途
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7297199B2 (ja) 2019-02-04 2023-06-26 美里工業株式会社 電動格納式車両用周辺視認装置
WO2020242252A1 (ko) * 2019-05-31 2020-12-03 현대약품 주식회사 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 결정형
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법
JP2024505537A (ja) * 2021-01-29 2024-02-06 コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾール誘導体、薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含む医薬組成物
KR102699076B1 (ko) * 2021-04-01 2024-08-27 현대약품 주식회사 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999046232A1 (fr) 1998-03-10 1999-09-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et medicaments contenant ces derives comme principe actif
GB0214149D0 (en) 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1946666A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 埃姆艮股份有限公司 用于治疗代谢性疾病的化合物、药物组合物和方法
WO2005095338A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited アルコキシフェニルプロパン酸誘導体
EP2061760A1 (en) * 2006-09-07 2009-05-27 Amgen, Inc Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CA2662305C (en) * 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
EP2139843B1 (en) * 2007-04-16 2013-12-25 Amgen, Inc Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
KR20100090249A (ko) * 2007-10-10 2010-08-13 암젠 인크 치환된 비페닐 ｇｒｐ４０ 조절제
EP2508503A1 (en) * 2007-10-26 2012-10-10 Japan Tobacco, Inc. Spiro compounds and pharmaceutical use thereof
JP2011515341A (ja) * 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
AR078522A1 (es) * 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
AU2014372114A1 (en) * 2013-11-14 2016-06-09 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2987791A1 (en) 2016-02-24
WO2014171762A1 (ko) 2014-10-23
AU2014254555A1 (en) 2015-10-29
DK2987791T3 (da) 2019-10-14
EP2987791A4 (en) 2016-11-23
RU2015141278A (ru) 2017-05-25
CN105121423A (zh) 2015-12-02
BR112015025072A2 (pt) 2017-07-18
AU2014254555B2 (en) 2016-11-10
EP2987791B1 (en) 2019-07-17
KR101569522B1 (ko) 2015-11-17
MX2015013893A (es) 2015-12-11
PL2987791T3 (pl) 2020-03-31
CN105121423B (zh) 2017-06-09
RU2628077C2 (ru) 2017-08-14
US9969723B2 (en) 2018-05-15
JP2017149747A (ja) 2017-08-31
KR20140126248A (ko) 2014-10-30
PT2987791T (pt) 2019-10-24
CA2908398C (en) 2019-01-15
HK1214822A1 (zh) 2016-08-05
JP2016518366A (ja) 2016-06-23
MX367769B (es) 2019-09-05
CA2908398A1 (en) 2014-10-23
JP6174784B2 (ja) 2017-08-02
US20160024063A1 (en) 2016-01-28
BR112015025072B1 (pt) 2022-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2745746T3 (es) Derivado del ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico, adecuado para prevenir y tratar enfermedades metabólicas
ES2869910T3 (es) Preparación compuesta, que contiene un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y otro principio activo, para prevenir o tratar enfermedades metabólicas
US10442782B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP5002077B2 (ja) 新規３−ヒドロキシ−５−アリールイソチアゾール誘導体
JP5420796B2 (ja) 新規３−ヒドロキシイソチアゾール１−オキシド誘導体
US8481577B2 (en) Amide thiazole derivative, preparation method and uses thereof
WO2012147516A1 (ja) 環状アミド誘導体
TW202317554A (zh) 作為glp-1受體激動劑的化合物、包含其的藥物組成物及其用途
CN107074800A (zh) 经取代的双环杂芳基化合物作为rxr促效剂
US11840532B2 (en) Modulators of THR-β and methods of use thereof
WO2021070957A1 (ja) ベンゼン縮合環化合物、およびそれを含有する医薬組成物
KR100847780B1 (ko) 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨병 예방 및 치료제
WO2015080388A1 (ko) 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-ii 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물