KR102699076B1

KR102699076B1 - 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도

Info

Publication number: KR102699076B1
Application number: KR1020210042939A
Authority: KR
Inventors: 류혜진; 황환진
Original assignee: 현대약품 주식회사
Priority date: 2021-04-01
Filing date: 2021-04-01
Publication date: 2024-08-27
Also published as: MX2023011661A; WO2022211303A1; CA3213380A1; JP2024512744A; KR20220136800A; BR112023019664A2; EP4316486A1; CN117241793A; US20240197674A1; AU2022247120A1

Abstract

본 발명의 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체는 근생성 인자인 MyoG 및 MyHC의 발현은 촉진하면서 근소멸 인자인 아트로진-1의 발현은 억제하고, 근관 형성을 촉진하며, 근세포 사멸을 억제하므로 근생성을 촉진하고, 근감소를 억제할 수 있다.

Description

3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도{NOVEL USE OF 3-(4-(BENZYLOXY)PHENYL)HEX-4-INOIC ACID DERIVATIVE}

본 발명은 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 근육 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.

국제연합(UN)은 65세 이상을 '노인'으로 규정하고 노인 인구가 전체 인구 중에서 차지하는 비율이 7% 이상이면 '고령화사회', 14% 이상이면 '고령사회', 20% 이상이면 '초고령사회'로 분류한다. 대한민국은 2000년 노인 인구가 전체인구의 7.2%를 차지하여 고령화 사회에 진입하였으며, 2020년 기준 65세 이상 고령인구가 전체 인구의 15.7%를 차지하여 고령사회에 진입하였다 (2020년 고령자통계, 통계청).

노인 인구가 증가하면서 노인성 질환에 대한 연구 및 관심이 증가하고 있다. 사람의 근육량은 나이가 들면서 감소하여 50세~70세에는 10~15%, 70세~80세에는 30% 이상 감소하는데, 이에 따라 근력과 근기능도 약화되며, 이러한 노화로 인한 근육소실을 노인성 근감소증(sarcopenia)이라고 한다. 노인성 근감소증은 활동장애, 보행장애, 낙상 등을 유발하여 노인들의 독립적인 생활을 제한하는 주요 원인이 된다. 또한, 근감소증은 기초대사율을 저하시켜 인슐린 저항성을 높이므로 2형 당뇨병 발생을 촉진하며, 고혈압 및 심혈관계 질환의 발생 위험을 3-5배 증가시킨다.

현재 근감소증 치료 용도로 승인된 의약품은 전무한 실정이며, 마이오스타틴(myostatin) 억제물질 또는 기존 FDA 승인을 받은 다른 질환의 치료제를 근감소증 치료에 적용하는 약물 재배치(drug repositioning) 기술이 개발 중에 있다. 일 예로 대한민국 등록특허 제10-1666659에는 인두염/구내염 치료제로 사용되던 세틸피리디늄(Cetylpyridinium Chloride)이 근원세포 촉진 효과가 있음을 개시하고 있다.

1. 대한민국 등록특허 제10-1666659호 2. 대한민국 등록특허 제10-2150944호

본 발명의 목적은 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 근육 질환 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 양상은 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명에서, 근육 질환이란 근감소증, 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근육긴장증, 근긴장 저하 및 근력 약화로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 근육이 소실되는 질환으로 바람직하게는 근감소증일 수 있다.

본 발명에서, '근감소증(sarcopenia)'이란 노화, 질병 등의 이유로 골격근 및 근력이 감소하여 신체 활동이 원활하지 않은 상태를 말한다. 근감소는 일반적으로 30대 내지 40대에 시작되어 80대에는 전체 근육량의 절반 정도가 소실된다. 체질량의 60%까지 차지할 수 있는 중요한 대사조직인 골격근의 감소는 인슐린 저항성과 같은 대사질환 및 심혈관 질환, 낙상 등의 중요한 원인이다.

근감소증에는 운동, 단백질 및 칼로리 보충이 도움이 된다고 알려져 있으나, 근감소증 환자의 대부분을 차지하는 노인들에서는 크게 도움이 되지 않아 근감소증 치료제가 절실히 요구되고 있다. 그러나 근육감소 개선 및 근육량 증진에 직접적인 효과를 나타내는 약물은 아직까지는 임상시험 수준의 단계이며, 현재 최종적으로 FDA 승인을 받은 약제는 없는 상황이다.

본 발명에서, "예방"이란 상기 조성물의 투여에 의하여 근육 소실 관련 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명에서, "치료"란 근생성이 촉진되거나 근감소 속도 및 근감소량이 감소하는 것과 같이 상기 조성물의 투여에 의하여 근육 소실 관련 질환의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.

본 발명의 화학식 1의 화합물은 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산이며, 본 발명에 따른 화합물에는 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.

상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 경우 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.

나아가, 유기산에 아미노기를 붙인 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있으며, 상기 아미노산 염으로는 예를 들면, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 라이신, 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 사용하는 것이 제약상 적합하다. 바람직하게는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 라이신염으로 제조될 수 있다. 구체적으로 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산과 L-라이신염을 메탄올에 녹이고 이소프로필아세테이트를 가한 후, 반응 생성물로부터 라이신염을 수득할 수 있다.

[화학식 2]

또한, 상기 화학식 2의 라이신염은 4.61 ± 0.2, 5.49 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 12.05 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.45 ± 0.2, 19.11 ± 0.2, 20.13 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2, 21.57 ± 0.2, 23.04 ± 0.2, 및 25.02 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 결정형인 것을 특징으로 한다.

특히, 상기 X선 분말 회절 패턴은 4.61 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.

보다 구체적으로, 화학식 2의 라이신염의 결정형은 하기 표 1에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 한다.

Caption	Angle	d value	Intensity	Intensity %
	2-Theta °	Angstrom	Count	%
d=19.14506	4.612	19.14506	4735	89.4
d=16.07776	5.492	16.07776	2226	42
d=12.91070	6.841	12.9107	3738	70.6
d=7.53027	11.743	7.53027	5231	98.8
d=7.33717	12.053	7.33717	5296	100
d=6.44222	13.735	6.44222	4485	84.7
d=5.36804	16.501	5.36804	5215	98.5
d=5.22939	16.941	5.22939	4947	93.4
d=4.80573	18.447	4.80573	4289	81
d=4.64015	19.112	4.64015	4100	77.4
d=4.40719	20.132	4.40719	4188	79.1
d=4.34614	20.418	4.34614	4519	85.3
d=4.25406	20.865	4.25406	4692	88.6
d=4.11754	21.565	4.11754	3688	69.6
d=3.85747	23.038	3.85747	3021	57
d=3.55665	25.016	3.55665	2478	46.8

상기 화학식 1의 화합물은 GPR(G-protein coupled receptor)40 효소를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. GPR40은 췌장의 인슐린 분비 세포에서 주로 발현되는 G-단백질에 커플링된 수용체(GPCR)로, GPR40 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사성 질환의 치료에 대하여 잠재적 유용성을 가진다. 그러나 화학식 1의 화합물의 근생성 촉진이나 근감소 억제 효과에 대해서는 아직까지 알려진 바가 없다.

본 발명자들은 화학식 1의 화합물이 근감소 또는 근생성에 영향을 미치는지 확인하기 위해 근원세포인 C2C12 세포에 화학식 1의 화합물을 처리한 결과, 근생성 인자인 MyoG 및 MyHC의 발현이 상승하고, 근관 형성이 촉진되는 것을 확인하였다 (실험예 1).

또한, 화학식 1의 화합물은 당뇨, 비만, 염증 반응과 같이 근감소증이 가속화되는 상황에서도 근감소를 억제할 수 있다. 구체적으로 C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 Bax/Bcl2 비율은 증가하고, 세포 생존률은 감소하며, MyoG와 MyHC의 발현 또한 감소하고, MyHC 양성 면적과 근관의 두께도 감소하여 근감소 현상이 발생한다. 그러나 팔미테이트와 화학식 1의 화합물을 같이 처리하면 상기와 같은 현상이 역전되며, 이는 화학식 1의 화합물에 의해 근감소가 억제된다는 것을 의미한다 (실험예 2).

상기와 같이 화학식 1의 화합물은 우수한 근생성 촉진 및 근감소 억제 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명은 상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물뿐만 아니라 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

본 발명에서 "대상체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 근육 질환의 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.

본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.

경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 제조된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여 시, 체중 1 ㎏ 당 0.001 ㎎ 내지 200 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎, 보다 바람직하게는 0.2 ㎎ 내지 50 ㎎를 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

도 1은 근원세포인 C2C12 세포에 화합물 A를 처리한 후 MyoG 및 MyHC의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 2는 C2C12 세포에 화합물 A를 처리한 후 MyHC 양성 면적과 근관의 두께 변화를 확인한 결과이다.
도 3은 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 Bax/Bcl2 비율 및 세포 생존률 변화를 확인한 결과이다.
도 4는 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 MyoG 및 MyHC의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 MyHC 양성 면적과 근관의 두께 변화를 확인한 결과이다.
도 6은 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 아트로진-1의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 7은 C2C12 세포에 GPR40 아고니스트인 LY2922470을 처리한 후 MyoG 및 MyHC의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 C2C12 세포에 LY2922470을 처리한 후 MyHC 양성 면적의 변화를 확인한 결과이다.
도 9는 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 LY2922470의 처리 유무에 따른 세포 생존률 변화를 확인한 결과이다.

이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실험예 1: 화합물 A의 근 생성 촉진 효과

본 발명에서 사용한 화합물은 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 라이신염(이하, 화합물 A로 기재함)이다.

근원세포(myoblast)인 C2C12 세포를 배양하고, 화합물 A를 분화배지[2% 말 혈청(Cat No. 16050, Invitrogen, 미국)을 함유하는 DMEM(Cat No. 11965, Invitrogen)]와 혼합하여 3일 동안 처리하였다. 이후 근 생성 인자로 알려진 MyoG (myogenin, myogenic factor 4)와 MyHC (myosin heavy chain)의 발현 변화를 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 일차 항체로는 MyoG 항체 (santa cruz, sc-12732), MyHC 항체 (santa cruz, sc-32732) 및 Beta-actin 항체 (santa cruz, sc-47778)를 사용하였다. 확인 결과, 화합물 A의 처리 농도가 증가할수록 MyoG 및 MyHC의 발현이 증가하는 것을 알 수 있었다 (도 1).

또한, 상기와 동일한 방법으로 C2C12 세포에 화합물 A를 처리한 후 MyHC 항체로 면역세포화학염색을 수행하였다. 그 결과, 화합물 A의 처리 농도가 증가할수록 MyHC 양성 면적과 근관(myotube)의 두께가 증가하는 것을 확인하였다 (도 2).

상기 도 1 및 도 2의 결과로부터 화합물 A가 근생성(myogenesis) 촉진에 관여하는 것을 알 수 있다.

실험예 2: 화합물 A의 근 손실 억제 효과

근감소증은 당뇨, 비만, 염증 반응에 의해 가속화되는 것으로 알려져 있다. 따라서 화합물 A가 상기와 같은 상태에서도 근손실을 억제할 수 있는지 다음과 같이 확인하였다. 팔미테이트(palmitate(PA); P9767, Sigma-Aldrich, 미국)는 에탄올에 녹인 후 DMEM에 녹인 BSA(bovine serum albumin; A7888, Sigma-Aldrich)와 6:1 몰 비(molar ratio)로 섞어 60℃에서 1시간 동안 컨쥬게이션(conjugation)시킨 후 세포에 처리하였다.

화합물 A와 상기 팔미테이트를 생장배지(10% FBS(Cat No. 16000, Invitrogen)를 함유한 DMEM)에 섞어 24시간 동안 C2C12 세포에 처리하고, 웨스턴 블롯으로 Bax/Bcl2 비율을 확인하고, 세포 생존율 어세이 키트(Dozen, EZ-3000)로 세포 생존율을 확인하였다. 사용한 일차 항체는 Bax 항체(santa cruz, sc-7480) 및 Bcl2 항체(santa cruz, sc-7382)이다. Bax는 세포사멸을 유도하는 단백질이고, Bcl2는 Bax가 미토콘드리아로 이동하는 것을 방해하여 세포사멸을 억제하는 단백질이다.

확인 결과, C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 Bax/Bcl2 비율은 증가하고, 세포 생존률이 감소하나, 화합물 A를 같이 처리하면 Bax/Bcl2 비율이 감소하고, 세포 생존률은 증가하는 것을 확인하였다 (도 3).

화합물 A와 상기 팔미테이트를 생장배지(10% FBS를 함유한 DMEM)에 섞어 C2C12 세포에 처리하였다. 24시간 후에 신선한 생장배지로 교체하여 3일 동안 분화를 유도하고, 3일 후에 세포를 회수하여 MyoG와 MyHC의 발현, MyHC 양성 면적과 근관의 두께 변화를 확인하였다.

확인 결과, C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 MyoG와 MyHC의 발현, MyHC 양성 면적과 근관의 두께가 감소하나, 화합물 A를 같이 처리하면 상기 결과가 역전되는 것을 알 수 있었다 (도 4 및 도 5).

아트로진-1(atrogin-1)은 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)의 일종으로 근위축과 관련된 마커이며, 유전자 발현이 증가하면 근육이 분해되는 것으로 알려져 있다. 화합물 A에 의한 아트로진-1 발현 변화를 확인하기 위해 C2C12 세포를 분화배지에서 6일 동안 배양하여 근관으로의 분화를 유도하고, 화합물 A와 팔미테이트를 분화배지와 섞어 분화된 세포에 처리하였다. 이후 아트로진-1 항체(Abnova, PAB15627)로 발현 수준을 확인하고, 세포 생존율을 측정하였다.

그 결과, C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 아트로진-1의 발현이 증가하나 화합물 A를 같이 처리하면 아트로진-1의 발현이 감소하는 것을 확인하였다 (도 6의 A). 또한, 팔미테이트 처리에 의해 감소한 세포 생존율은 화합물 A 처리로 회복되는 것을 알 수 있었다 (도 6의 B).

실험예 3: LY2922470의 근 생성 촉진 효과 확인

화합물 A가 GPR40 아고니스트(G-protein-coupled receptor40 agonist)로 알려져 있으므로 화합물 A의 근생성 촉진 효과(실험예 1)가 GPR40 아고니스트의 일반적인 효능인지 확인하였다.

구체적으로 화합물 A 대신 LY2922470을 C2C12 세포에 처리한 것만 제외하고 실험예 1 및 2와 동일한 실험을 진행하였다. 실험 결과, C2C12 세포에 LY2922470을 처리하면 근생성 인자인 MyoG와 MyHC의 발현이 억제되고(도 7), MyHC 양성 면적이 감소하며, 근관의 형성은 억제되는 것을 알 수 있었다 (도 8).

또한, 화합물 A가 팔미테이트 처리에 의한 세포 사멸을 억제했던 반면(도 3의 B) LY2922470은 팔미테이트에 의한 세포 사멸을 억제하지 못하는 것을 확인하였다 (도 9).

화합물 A와 LY2922470의 효과의 차이는 GPR40의 리간드에 따른 편향 아고니즘(biased agonism)에 의한 것으로 예상되며, 본 실험예의 결과를 통해 GPR40 아고니스트라고 하더라도 모두 근 생성 촉진 효과를 갖는 것은 아님을 알 수 있다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 근육 질환은 근감소증(sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 근무력증(myasthenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육긴장증(myotonia), 근긴장 저하(hypotonia) 및 근력 약화(muscular weakness)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 근 생성 인자인 MyoG (myogenin) 또는 MyHC (myosin heavy chain)의 발현을 촉진하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 근 소멸 인자인 아트로진-1 (atrogin-1)의 발현을 감소시키는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 라이신염인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 2]
제4항에 있어서, 상기 화학식 2의 구조를 갖는 라이신염은 4.61 ± 0.2, 5.49 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 12.05 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.45 ± 0.2, 19.11 ± 0.2, 20.13 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2, 21.57 ± 0.2, 23.04 ± 0.2, 및 25.02 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.