WO2022211303A1 - 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 - Google Patents
3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022211303A1 WO2022211303A1 PCT/KR2022/003384 KR2022003384W WO2022211303A1 WO 2022211303 A1 WO2022211303 A1 WO 2022211303A1 KR 2022003384 W KR2022003384 W KR 2022003384W WO 2022211303 A1 WO2022211303 A1 WO 2022211303A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- muscle
- compound
- formula
- treatment
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 23
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 102100040669 F-box only protein 32 Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 101710191029 F-box only protein 32 Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000005604 Myosin Heavy Chains Human genes 0.000 claims description 24
- 108010084498 Myosin Heavy Chains Proteins 0.000 claims description 24
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 24
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 claims description 3
- 108010056785 Myogenin Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004364 Myogenin Human genes 0.000 claims 2
- 101001023028 Gallus gallus Myogenin Proteins 0.000 claims 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 claims 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims 1
- 101150094019 MYOG gene Proteins 0.000 abstract description 13
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 abstract description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 abstract description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 8
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 6
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 6
- 102100026148 Free fatty acid receptor 1 Human genes 0.000 description 6
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- 101000912510 Homo sapiens Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-phenoxyphenyl)methylamino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 DGENZVKCTGIDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 101710142060 Free fatty acid receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 229940125827 GPR40 agonist Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 102100032970 Myogenin Human genes 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 101000589002 Homo sapiens Myogenin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009511 drug repositioning Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012760 immunocytochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009753 muscle formation Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Definitions
- prevention means any action that inhibits or delays the onset of muscle loss-related diseases by administration of the composition.
- a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base.
- the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
- it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
- the corresponding salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg silver nitrate).
- the X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at a value of 2 [ ⁇ ] selected from 4.61 ⁇ 0.2, 6.84 ⁇ 0.2, 11.74 ⁇ 0.2, 16.50 ⁇ 0.2, 16.94 ⁇ 0.2, 20.42 ⁇ 0.2, and 20.87 ⁇ 0.2. characterized.
- the crystalline form of the lysine salt of Formula 2 is characterized by being characterized by an X-ray powder diffraction pattern matching the peak positions listed in Table 1 below.
- the present inventors treated C2C12 cells, which are myoblasts, with the compound of Formula 1 to determine whether the compound of Formula 1 affects muscle loss or myogenesis. As a result, the expression of MyoG and MyHC, which are myogenic factors, increases, and myotube formation It was confirmed that this is promoted (Experimental Example 1).
- the compound of Formula 1 can inhibit muscle loss even in situations in which sarcopenia is accelerated, such as diabetes, obesity, and inflammatory reactions.
- sarcopenia is accelerated, such as diabetes, obesity, and inflammatory reactions.
- the Bax/Bcl2 ratio increases, the cell viability decreases, the expression of MyoG and MyHC also decreases, and the MyHC-positive area and the thickness of the myotube also decrease, resulting in muscle loss.
- palmitate and the compound of Formula 1 are treated together, the above phenomenon is reversed, which means that muscle loss is inhibited by the compound of Formula 1 (Experimental Example 2).
- the compound of Formula 1 exhibits an excellent effect of promoting myogenesis and inhibiting muscle loss. Accordingly, the present invention relates to the use of the compound of Formula 1, its optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of muscle disease, as well as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of muscle disease, and Provided is a method for preventing or treating a muscle disease, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, an optical isomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspension solutions, emulsions, lyophilized formulations, suppositories, and the like.
- Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
- injectable esters such as ethyl oleate.
- As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, etc. may be used.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명의 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체는 근생성 인자인 MyoG 및 MyHC의 발현은 촉진하면서 근소멸 인자인 아트로진-1의 발현은 억제하고, 근관 형성을 촉진하며, 근세포 사멸을 억제하므로 근생성을 촉진하고, 근감소를 억제할 수 있다.
Description
본 발명은 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 근육 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
국제연합(UN)은 65세 이상을 '노인'으로 규정하고 노인 인구가 전체 인구 중에서 차지하는 비율이 7% 이상이면 '고령화사회', 14% 이상이면 '고령사회', 20% 이상이면 '초고령사회'로 분류한다. 대한민국은 2000년 노인 인구가 전체인구의 7.2%를 차지하여 고령화 사회에 진입하였으며, 2020년 기준 65세 이상 고령인구가 전체 인구의 15.7%를 차지하여 고령사회에 진입하였다 (2020년 고령자통계, 통계청).
노인 인구가 증가하면서 노인성 질환에 대한 연구 및 관심이 증가하고 있다. 사람의 근육량은 나이가 들면서 감소하여 50세~70세에는 10~15%, 70세~80세에는 30% 이상 감소하는데, 이에 따라 근력과 근기능도 약화되며, 이러한 노화로 인한 근육소실을 노인성 근감소증(sarcopenia)이라고 한다. 노인성 근감소증은 활동장애, 보행장애, 낙상 등을 유발하여 노인들의 독립적인 생활을 제한하는 주요 원인이 된다. 또한, 근감소증은 기초대사율을 저하시켜 인슐린 저항성을 높이므로 2형 당뇨병 발생을 촉진하며, 고혈압 및 심혈관계 질환의 발생 위험을 3-5배 증가시킨다.
현재 근감소증 치료 용도로 승인된 의약품은 전무한 실정이며, 마이오스타틴(myostatin) 억제물질 또는 기존 FDA 승인을 받은 다른 질환의 치료제를 근감소증 치료에 적용하는 약물 재배치(drug repositioning) 기술이 개발 중에 있다. 일 예로 대한민국 등록특허 제10-1666659에는 인두염/구내염 치료제로 사용되던 세틸피리디늄(Cetylpyridinium Chloride)이 근원세포 촉진 효과가 있음을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 근육 질환 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 양상은 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에서, 근육 질환이란 근감소증, 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근육긴장증, 근긴장 저하 및 근력 약화로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 근육이 소실되는 질환으로 바람직하게는 근감소증일 수 있다.
본 발명에서, '근감소증(sarcopenia)'이란 노화, 질병 등의 이유로 골격근 및 근력이 감소하여 신체 활동이 원활하지 않은 상태를 말한다. 근감소는 일반적으로 30대 내지 40대에 시작되어 80대에는 전체 근육량의 절반 정도가 소실된다. 체질량의 60%까지 차지할 수 있는 중요한 대사조직인 골격근의 감소는 인슐린 저항성과 같은 대사질환 및 심혈관 질환, 낙상 등의 중요한 원인이다.
근감소증에는 운동, 단백질 및 칼로리 보충이 도움이 된다고 알려져 있으나, 근감소증 환자의 대부분을 차지하는 노인들에서는 크게 도움이 되지 않아 근감소증 치료제가 절실히 요구되고 있다. 그러나 근육감소 개선 및 근육량 증진에 직접적인 효과를 나타내는 약물은 아직까지는 임상시험 수준의 단계이며, 현재 최종적으로 FDA 승인을 받은 약제는 없는 상황이다.
본 발명에서, "예방"이란 상기 조성물의 투여에 의하여 근육 소실 관련 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "치료"란 근생성이 촉진되거나 근감소 속도 및 근감소량이 감소하는 것과 같이 상기 조성물의 투여에 의하여 근육 소실 관련 질환의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산이며, 본 발명에 따른 화합물에는 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 경우 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 유기산에 아미노기를 붙인 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있으며, 상기 아미노산 염으로는 예를 들면, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 라이신, 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 사용하는 것이 제약상 적합하다. 바람직하게는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 라이신염으로 제조될 수 있다. 구체적으로 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산과 L-라이신염을 메탄올에 녹이고 이소프로필아세테이트를 가한 후, 반응 생성물로부터 라이신염을 수득할 수 있다.
[화학식 2]
또한, 상기 화학식 2의 라이신염은 4.61 ± 0.2, 5.49 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 12.05 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.45 ± 0.2, 19.11 ± 0.2, 20.13 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2, 21.57 ± 0.2, 23.04 ± 0.2, 및 25.02 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 결정형인 것을 특징으로 한다.
특히, 상기 X선 분말 회절 패턴은 4.61 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 회절 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
보다 구체적으로, 화학식 2의 라이신염의 결정형은 하기 표 1에 열거된 피크 위치들과 피크 위치가 일치되는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는 것을 특징으로 한다.
| Caption | Angle | d value | Intensity | Intensity % |
| 2-Theta ° | Angstrom | Count | % | |
| d=19.14506 | 4.612 | 19.14506 | 4735 | 89.4 |
| d=16.07776 | 5.492 | 16.07776 | 2226 | 42 |
| d=12.91070 | 6.841 | 12.9107 | 3738 | 70.6 |
| d=7.53027 | 11.743 | 7.53027 | 5231 | 98.8 |
| d=7.33717 | 12.053 | 7.33717 | 5296 | 100 |
| d=6.44222 | 13.735 | 6.44222 | 4485 | 84.7 |
| d=5.36804 | 16.501 | 5.36804 | 5215 | 98.5 |
| d=5.22939 | 16.941 | 5.22939 | 4947 | 93.4 |
| d=4.80573 | 18.447 | 4.80573 | 4289 | 81 |
| d=4.64015 | 19.112 | 4.64015 | 4100 | 77.4 |
| d=4.40719 | 20.132 | 4.40719 | 4188 | 79.1 |
| d=4.34614 | 20.418 | 4.34614 | 4519 | 85.3 |
| d=4.25406 | 20.865 | 4.25406 | 4692 | 88.6 |
| d=4.11754 | 21.565 | 4.11754 | 3688 | 69.6 |
| d=3.85747 | 23.038 | 3.85747 | 3021 | 57 |
| d=3.55665 | 25.016 | 3.55665 | 2478 | 46.8 |
상기 화학식 1의 화합물은 GPR(G-protein coupled receptor)40 효소를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. GPR40은 췌장의 인슐린 분비 세포에서 주로 발현되는 G-단백질에 커플링된 수용체(GPCR)로, GPR40 발현 프로파일은 비만 및 당뇨병을 포함한 다양한 대사성 질환의 치료에 대하여 잠재적 유용성을 가진다. 그러나 화학식 1의 화합물의 근생성 촉진이나 근감소 억제 효과에 대해서는 아직까지 알려진 바가 없다.
본 발명자들은 화학식 1의 화합물이 근감소 또는 근생성에 영향을 미치는지 확인하기 위해 근원세포인 C2C12 세포에 화학식 1의 화합물을 처리한 결과, 근생성 인자인 MyoG 및 MyHC의 발현이 상승하고, 근관 형성이 촉진되는 것을 확인하였다 (실험예 1).
또한, 화학식 1의 화합물은 당뇨, 비만, 염증 반응과 같이 근감소증이 가속화되는 상황에서도 근감소를 억제할 수 있다. 구체적으로 C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 Bax/Bcl2 비율은 증가하고, 세포 생존률은 감소하며, MyoG와 MyHC의 발현 또한 감소하고, MyHC 양성 면적과 근관의 두께도 감소하여 근감소 현상이 발생한다. 그러나 팔미테이트와 화학식 1의 화합물을 같이 처리하면 상기와 같은 현상이 역전되며, 이는 화학식 1의 화합물에 의해 근감소가 억제된다는 것을 의미한다 (실험예 2).
상기와 같이 화학식 1의 화합물은 우수한 근생성 촉진 및 근감소 억제 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명은 상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물뿐만 아니라 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 및 치료상 유효량의 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 "대상체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 근육 질환의 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 제조된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여 시, 체중 1 ㎏ 당 0.001 ㎎ 내지 200 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎ 내지 100 ㎎, 보다 바람직하게는 0.2 ㎎ 내지 50 ㎎를 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양상은 상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 치료가 필요한 개체에 투여하는 투여하는 단계를 포함하는 근육 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 근육 질환의 치료 방법에서 언급된 용어 또는 요소 중 상기 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 설명에서 언급된 것과 같은 것은, 앞에서 상기 조성물에 대한 설명에서 언급된 바와 같은 것으로 이해된다.
본 발명의 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체는 근생성 인자인 MyoG 및 MyHC의 발현은 촉진하면서 근소멸 인자인 아트로진-1의 발현은 억제하고, 근관 형성을 촉진하며, 근세포 사멸을 억제하므로 근생성을 촉진하고, 근감소를 억제할 수 있다.
도 1은 근원세포인 C2C12 세포에 화합물 A를 처리한 후 MyoG 및 MyHC의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 2는 C2C12 세포에 화합물 A를 처리한 후 MyHC 양성 면적과 근관의 두께 변화를 확인한 결과이다.
도 3은 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 Bax/Bcl2 비율 및 세포 생존률 변화를 확인한 결과이다.
도 4는 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 MyoG 및 MyHC의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 MyHC 양성 면적과 근관의 두께 변화를 확인한 결과이다.
도 6은 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 화합물 A의 처리 유무에 따른 아트로진-1의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 7은 C2C12 세포에 GPR40 아고니스트인 LY2922470을 처리한 후 MyoG 및 MyHC의 발현 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 C2C12 세포에 LY2922470을 처리한 후 MyHC 양성 면적의 변화를 확인한 결과이다.
도 9는 C2C12 세포에 팔미테이트를 처리한 후 LY2922470의 처리 유무에 따른 세포 생존률 변화를 확인한 결과이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 화합물 A의 근 생성 촉진 효과
본 발명에서 사용한 화합물은 (3S)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 라이신염(이하, 화합물 A로 기재함)이다.
근원세포(myoblast)인 C2C12 세포를 배양하고, 화합물 A를 분화배지[2% 말 혈청(Cat No. 16050, Invitrogen, 미국)을 함유하는 DMEM(Cat No. 11965, Invitrogen)]와 혼합하여 3일 동안 처리하였다. 이후 근 생성 인자로 알려진 MyoG (myogenin, myogenic factor 4)와 MyHC (myosin heavy chain)의 발현 변화를 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 일차 항체로는 MyoG 항체 (santa cruz, sc-12732), MyHC 항체 (santa cruz, sc-32732) 및 Beta-actin 항체 (santa cruz, sc-47778)를 사용하였다. 확인 결과, 화합물 A의 처리 농도가 증가할수록 MyoG 및 MyHC의 발현이 증가하는 것을 알 수 있었다 (도 1).
또한, 상기와 동일한 방법으로 C2C12 세포에 화합물 A를 처리한 후 MyHC 항체로 면역세포화학염색을 수행하였다. 그 결과, 화합물 A의 처리 농도가 증가할수록 MyHC 양성 면적과 근관(myotube)의 두께가 증가하는 것을 확인하였다 (도 2).
상기 도 1 및 도 2의 결과로부터 화합물 A가 근생성(myogenesis) 촉진에 관여하는 것을 알 수 있다.
실험예 2: 화합물 A의 근 손실 억제 효과
근감소증은 당뇨, 비만, 염증 반응에 의해 가속화되는 것으로 알려져 있다. 따라서 화합물 A가 상기와 같은 상태에서도 근손실을 억제할 수 있는지 다음과 같이 확인하였다. 팔미테이트(palmitate(PA); P9767, Sigma-Aldrich, 미국)는 에탄올에 녹인 후 DMEM에 녹인 BSA(bovine serum albumin; A7888, Sigma-Aldrich)와 6:1 몰 비(molar ratio)로 섞어 60℃에서 1시간 동안 컨쥬게이션(conjugation)시킨 후 세포에 처리하였다.
화합물 A와 상기 팔미테이트를 생장배지(10% FBS(Cat No. 16000, Invitrogen)를 함유한 DMEM)에 섞어 24시간 동안 C2C12 세포에 처리하고, 웨스턴 블롯으로 Bax/Bcl2 비율을 확인하고, 세포 생존율 어세이 키트(Dozen, EZ-3000)로 세포 생존율을 확인하였다. 사용한 일차 항체는 Bax 항체(santa cruz, sc-7480) 및 Bcl2 항체(santa cruz, sc-7382)이다. Bax는 세포사멸을 유도하는 단백질이고, Bcl2는 Bax가 미토콘드리아로 이동하는 것을 방해하여 세포사멸을 억제하는 단백질이다.
확인 결과, C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 Bax/Bcl2 비율은 증가하고, 세포 생존률이 감소하나, 화합물 A를 같이 처리하면 Bax/Bcl2 비율이 감소하고, 세포 생존률은 증가하는 것을 확인하였다 (도 3).
화합물 A와 상기 팔미테이트를 생장배지(10% FBS를 함유한 DMEM)에 섞어 C2C12 세포에 처리하였다. 24시간 후에 신선한 생장배지로 교체하여 3일 동안 분화를 유도하고, 3일 후에 세포를 회수하여 MyoG와 MyHC의 발현, MyHC 양성 면적과 근관의 두께 변화를 확인하였다.
확인 결과, C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 MyoG와 MyHC의 발현, MyHC 양성 면적과 근관의 두께가 감소하나, 화합물 A를 같이 처리하면 상기 결과가 역전되는 것을 알 수 있었다 (도 4 및 도 5).
아트로진-1(atrogin-1)은 E3 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase)의 일종으로 근위축과 관련된 마커이며, 유전자 발현이 증가하면 근육이 분해되는 것으로 알려져 있다. 화합물 A에 의한 아트로진-1 발현 변화를 확인하기 위해 C2C12 세포를 분화배지에서 6일 동안 배양하여 근관으로의 분화를 유도하고, 화합물 A와 팔미테이트를 분화배지와 섞어 분화된 세포에 처리하였다. 이후 아트로진-1 항체(Abnova, PAB15627)로 발현 수준을 확인하고, 세포 생존율을 측정하였다.
그 결과, C2C12 세포에 팔미테이트만 처리하면 아트로진-1의 발현이 증가하나 화합물 A를 같이 처리하면 아트로진-1의 발현이 감소하는 것을 확인하였다 (도 6의 A). 또한, 팔미테이트 처리에 의해 감소한 세포 생존율은 화합물 A 처리로 회복되는 것을 알 수 있었다 (도 6의 B).
실험예 3: LY2922470의 근 생성 촉진 효과 확인
화합물 A가 GPR40 아고니스트(G-protein-coupled receptor40 agonist)로 알려져 있으므로 화합물 A의 근생성 촉진 효과(실험예 1)가 GPR40 아고니스트의 일반적인 효능인지 확인하였다.
구체적으로 화합물 A 대신 LY2922470을 C2C12 세포에 처리한 것만 제외하고 실험예 1 및 2와 동일한 실험을 진행하였다. 실험 결과, C2C12 세포에 LY2922470을 처리하면 근생성 인자인 MyoG와 MyHC의 발현이 억제되고(도 7), MyHC 양성 면적이 감소하며, 근관의 형성은 억제되는 것을 알 수 있었다 (도 8).
또한, 화합물 A가 팔미테이트 처리에 의한 세포 사멸을 억제했던 반면(도 3의 B) LY2922470은 팔미테이트에 의한 세포 사멸을 억제하지 못하는 것을 확인하였다 (도 9).
화합물 A와 LY2922470의 효과의 차이는 GPR40의 리간드에 따른 편향 아고니즘(biased agonism)에 의한 것으로 예상되며, 본 실험예의 결과를 통해 GPR40 아고니스트라고 하더라도 모두 근 생성 촉진 효과를 갖는 것은 아님을 알 수 있다.
Claims (6)
- 화학식 1의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,상기 근육 질환은 근감소증(sarcopenia), 근위축증(muscular atrophy), 근무력증(myasthenia), 근이영양증(muscular dystrophy), 근육긴장증(myotonia), 근긴장 저하(hypotonia) 및 근력 약화(muscular weakness)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 근 생성 인자인 MyoG (myogenin) 또는 MyHC (myosin heavy chain)의 발현을 촉진하는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 근 소멸 인자인 아트로진-1 (atrogin-1)의 발현을 감소시키는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 라이신염인, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.[화학식 2]
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 2의 구조를 갖는 라이신염은 4.61 ± 0.2, 5.49 ± 0.2, 6.84 ± 0.2, 11.74 ± 0.2, 12.05 ± 0.2, 13.74 ± 0.2, 16.50± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.45 ± 0.2, 19.11 ± 0.2, 20.13 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.87 ± 0.2, 21.57 ± 0.2, 23.04 ± 0.2, 및 25.02 ± 0.2 로부터 선택되는 2[θ]값에서 4개 이상의 회절 피크를 가지는 X선 분말 회절 패턴으로 특정되는, 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중에서 어느 한 항에 따른 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 치료가 필요한 개체에 투여하는 투여하는 단계를 포함하는 근육 질환의 치료 방법으로서,상기 근육 질환은 근감소증, 근위축증, 근무력증, 근이영양증, 근육긴장증, 근긴장 저하 및 근력 약화로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 질환인, 근육 질환의 치료 방법.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22781424.1A EP4316486A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | Novel use of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative |
| JP2023560714A JP2024512744A (ja) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | ３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）ヘキサ－４－イン酸誘導体の新規用途 |
| CN202280032110.9A CN117241793A (zh) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | 3-(4-(苄氧基)苯基)己-4-炔酸衍生物的新用途 |
| MX2023011661A MX2023011661A (es) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | Uso novedoso del derivado de acido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-ino ico. |
| BR112023019664A BR112023019664A2 (pt) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças musculares, e, método para tratar doenças musculares |
| AU2022247120A AU2022247120A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | Novel use of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative |
| CA3213380A CA3213380A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | Novel use of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative |
| US18/552,988 US20240197674A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | Novel use of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210042939A KR20220136800A (ko) | 2021-04-01 | 2021-04-01 | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 |
| KR10-2021-0042939 | 2021-04-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022211303A1 true WO2022211303A1 (ko) | 2022-10-06 |
Family
ID=83457655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/003384 WO2022211303A1 (ko) | 2021-04-01 | 2022-03-10 | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240197674A1 (ko) |
| EP (1) | EP4316486A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024512744A (ko) |
| KR (1) | KR20220136800A (ko) |
| CN (1) | CN117241793A (ko) |
| AU (1) | AU2022247120A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023019664A2 (ko) |
| CA (1) | CA3213380A1 (ko) |
| MX (1) | MX2023011661A (ko) |
| WO (1) | WO2022211303A1 (ko) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130045990A1 (en) * | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Eli Lilly And Company | Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative useful for the treatment of diabetes |
| WO2014171762A1 (ko) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | 현대약품 주식회사 | 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR101666659B1 (ko) | 2014-06-12 | 2016-10-14 | 한국생명공학연구원 | 부틸 피리디늄 또는 이의 유도체를 포함하는 근력약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2019108046A1 (ko) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 현대약품 주식회사 | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 |
| US20200039957A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-02-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aromatic compound |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102150944B1 (ko) | 2018-04-17 | 2020-09-02 | 강릉원주대학교산학협력단 | 근력 강화 또는 근감소증 예방 및 치료용 조성물 |
-
2021
- 2021-04-01 KR KR1020210042939A patent/KR20220136800A/ko unknown
-
2022
- 2022-03-10 CA CA3213380A patent/CA3213380A1/en active Pending
- 2022-03-10 JP JP2023560714A patent/JP2024512744A/ja active Pending
- 2022-03-10 AU AU2022247120A patent/AU2022247120A1/en active Pending
- 2022-03-10 BR BR112023019664A patent/BR112023019664A2/pt unknown
- 2022-03-10 CN CN202280032110.9A patent/CN117241793A/zh active Pending
- 2022-03-10 US US18/552,988 patent/US20240197674A1/en active Pending
- 2022-03-10 WO PCT/KR2022/003384 patent/WO2022211303A1/ko active Application Filing
- 2022-03-10 EP EP22781424.1A patent/EP4316486A1/en active Pending
- 2022-03-10 MX MX2023011661A patent/MX2023011661A/es unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130045990A1 (en) * | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Eli Lilly And Company | Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative useful for the treatment of diabetes |
| WO2014171762A1 (ko) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | 현대약품 주식회사 | 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR101666659B1 (ko) | 2014-06-12 | 2016-10-14 | 한국생명공학연구원 | 부틸 피리디늄 또는 이의 유도체를 포함하는 근력약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| US20200039957A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-02-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Aromatic compound |
| WO2019108046A1 (ko) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | 현대약품 주식회사 | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HAMDOUCHI CHAFIQ, KAHL STEVEN D., PATEL LEWIS ANJANA, CARDONA GUEMALLI R., ZINK RICHARD W., CHEN KEYUE, EESSALU THOMAS E., FICORIL: "The Discovery, Preclinical, and Early Clinical Development of Potent and Selective GPR40 Agonists for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus (LY2881835, LY2922083, and LY2922470)", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 59, no. 24, 22 December 2016 (2016-12-22), US , pages 10891 - 10916, XP055972684, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00892 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2023011661A (es) | 2023-10-11 |
| EP4316486A1 (en) | 2024-02-07 |
| CA3213380A1 (en) | 2022-10-06 |
| KR20220136800A (ko) | 2022-10-11 |
| BR112023019664A2 (pt) | 2024-01-16 |
| AU2022247120A1 (en) | 2023-10-26 |
| CN117241793A (zh) | 2023-12-15 |
| US20240197674A1 (en) | 2024-06-20 |
| JP2024512744A (ja) | 2024-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101524165B1 (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| KR0153532B1 (ko) | 상피소체 기능 항진증 치료용 약제 조성물 | |
| US20070197602A1 (en) | Combined pharmaceutical composition | |
| WO2011002001A1 (ja) | ピラゾール誘導体とビグアナイド薬との組み合わせ医薬 | |
| JP4814789B2 (ja) | ６−ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物 | |
| CS208661B2 (en) | Method of making the n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1,1-dimethyl-3-phenylpropylamin derivatives | |
| WO2022055285A1 (ko) | 암의 기원 세포의 사멸용 약학적 조성물 | |
| WO2022057906A1 (zh) | 一种用于防治肝病的化合物及其制药用途 | |
| US6399658B1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
| WO2022211303A1 (ko) | 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산 유도체의 신규 용도 | |
| KR20230079163A (ko) | 티아다이아졸론 유도체와 당뇨병 및 관련 장애를 치료하기 위한 ampk 작용제로서 그 용도 | |
| WO2018155921A1 (ko) | 고시폴 및 펜포르민을 유효성분으로 포함하는 췌장암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| EP0838220A1 (en) | Drug for ameliorating brain diseases | |
| US20230218563A1 (en) | Methods for treating or preventing chronic kidney disease | |
| CN114929682A (zh) | 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途 | |
| WO2022139487A1 (ko) | 신규한 펩타이드 및 이의 용도 | |
| WO2024136627A1 (ko) | 나트륨 포도당 운반체-2 저해제 및 안지오텐신 ⅱ 수용체 차단제를 함유하는 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2024085624A1 (ko) | 항비만 효능이 있는 호염성 바실러스 벨레젠시스 kmu01 균주 발효 배양상등액의 마이크로바이옴 조성물 | |
| WO2024072079A1 (ko) | 이나보글리플로진을 포함하는 심혈관 노화 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| EP0274230B1 (en) | Use of 2-oxo-imidazolidine derivatives in the prophylaxis and treatment of heart failure | |
| US7001896B2 (en) | Compositions for treating diabetes | |
| US4562071A (en) | Method of treating diabetic nephropathy | |
| CN116648445A (zh) | 治疗或预防慢性肾脏病的方法 | |
| CN114601827A (zh) | GN44028在治疗SARS-CoV-2感染中的应用 | |
| JP2003095949A (ja) | 糖取り込み促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22781424 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 3213380 Country of ref document: CA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 18552988 Country of ref document: US |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: MX/A/2023/011661 Country of ref document: MX Ref document number: 2023560714 Country of ref document: JP |
|
| REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: 112023019664 Country of ref document: BR |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: AU2022247120 Country of ref document: AU Ref document number: 2022247120 Country of ref document: AU |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022247120 Country of ref document: AU Date of ref document: 20220310 Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 202280032110.9 Country of ref document: CN |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2023124980 Country of ref document: RU |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2022781424 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2022781424 Country of ref document: EP Effective date: 20231102 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 112023019664 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20230925 |