CN116648445A

CN116648445A - 治疗或预防慢性肾脏病的方法

Info

Publication number: CN116648445A
Application number: CN202180048971.1A
Authority: CN
Inventors: 叶立天; 颜顺启; 颜戎子; 沈赞聪
Original assignee: Arthrosi Therapeutics Inc
Current assignee: Guangzhou Ruianbo Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2020-06-10
Filing date: 2021-06-09
Publication date: 2023-08-25

Abstract

本文描述了治疗或预防慢性肾脏病及其它疾病的方法，其包括施用(3,5‑二溴‑4‑羟基苯基)(2‑(1‑羟乙基)苯并呋喃‑3‑基‑4,5,6,7‑d₄)甲酮，及其溶剂化物。

Description

治疗或预防慢性肾脏病的方法

交叉引用

本申请主张2020年6月10日提交的美国临时专利申请案第63/037,469号及2021年6月1日提交的美国临时专利申请案第63/195,411号的权利，它们的全文以引用的方式并入本文中。

背景技术

慢性肾脏病描述肾脏功能的逐渐丧失。肾脏过滤来自血液的废物及过量流体，然后将其于尿液中排泄。当慢性肾脏病到达晚期时，危险水平的流体、电解质及废物可于体内累积。慢性肾脏病可进展至末期肾脏衰竭，其在无透析或肾脏移植是下致命的。需要治疗或预防此疾病的新颖的慢性肾脏病药剂。

发明内容

在一个方面中，本文中描述一种治疗或预防有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的慢性肾脏病的方法。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的慢性肾脏病的方法。

在另一方面中，本文中描述一种治疗或预防有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的心力衰竭的方法。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的心力衰竭的方法。

在另一方面中，本文中描述一种治疗有需要个体的高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉(Lesch-Nyhan)综合征、凯利-塞米勒(Kelley-Seegmiller)综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的心力衰竭的方法。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的心力衰竭的方法。

在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约3mg至约600mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约5mg至约300mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量经口施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量随食物服用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量不随食物服用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量每日一次向该个体施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量每日两次向该个体施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量与至少一种额外治疗剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量与黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量与选自别嘌呤醇(allopurinol)、羟嘌呤醇(oxypurinol)、非布司他(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)及肌醇(inositol)的黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量与钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量与选自卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、恩格列净/利格列汀(linagliptin)、恩格列净/二甲双胍(metformin)及达格列净/二甲双胍的SGLT2抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量与黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量与黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂一起施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂选自别嘌呤醇、羟嘌呤醇、非布司他、托匹司他及肌醇，及该SGLT2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利格列汀、恩格列净/二甲双胍及达格列净/二甲双胍。

在另一方面中，为用于治疗或预防慢性肾脏病的药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为用于治疗有需要个体的慢性肾脏病的药物组合物。在一些实施方案中，为用于预防有需要个体的慢性肾脏病的药物组合物。

在另一方面中，为用于治疗或预防心力衰竭的药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为用于治疗有需要个体的心力衰竭的药物组合物。在一些实施方案中，为用于预防有需要个体的心力衰竭的药物组合物。

在另一方面中，为用于治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合的药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约3mg至约600mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约5mg至约300mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约10mg至约200mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的治疗有效量为约25mg至约75mg。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物经口施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物随食物服用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物不随食物服用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物每日一次向该个体施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物每日两次向该个体施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与至少一种额外治疗剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与选自别嘌呤醇、羟嘌呤醇、非布司他、托匹司他及肌醇的黄嘌呤氧化酶抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与SGLT2抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与选自卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利格列汀、恩格列净/二甲双胍及达格列净/二甲双胍的SGLT2抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂一起施用。在一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮或其溶剂化物的药物组合物与黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂一起施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂选自别嘌呤醇、羟嘌呤醇、非布司他、托匹司他及肌醇，及该SGLT2抑制剂选自卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利格列汀、恩格列净/二甲双胍及达格列净/二甲双胍。

以引用的方式并入

本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请案以引用的方式并入本文中，并入程度为可适用及相关程度，且程度上如同特定且个别指定各个别出版物、专利或专利申请案以引用的方式并入。

附图说明

图1.说明于禁食状态下于化合物1的单次口服剂量(15mg、50mg、100mg及150mg)后化合物1的平均血浆浓度曲线。

图2.说明于禁食相对于进食状态下于50mg的化合物1的单次口服剂量后化合物1的平均血浆浓度曲线。

图3.说明于禁食状态下于化合物1的单次口服剂量(15mg、50mg、100mg及150mg)后化合物1AUC的剂量比例性。

图4.说明于禁食状态下于化合物1的单次口服剂量(15mg、50mg、100mg及150mg)后化合物1Cmax的剂量比例性。

图5.说明在禁食条件下于各种剂量的化合物1的单次口服剂量后平均血清尿酸水平(mg/dL)。

图6.说明在禁食条件下于各种剂量的化合物1的单次口服剂量后血清尿酸浓度自基线的平均时间匹配的(第-1天)变化百分比。

图7.说明于禁食相对于进食状态下于50mg的化合物1的单次口服剂量后血清尿酸浓度自基线的平均时间匹配的(第-1天)变化百分比。

图8.说明在禁食条件下于各种剂量的化合物1的每日一次口服剂量10天后化合物1的平均血浆浓度曲线。

图9.说明在禁食条件下于各种剂量的化合物1的每日一次口服剂量10天后的平均血清尿酸水平(mg/dL)。

图10.说明在禁食条件下于各种剂量的化合物1的每日一次口服剂量10天后血清尿酸浓度自基线的平均时间匹配的(第-1天)变化百分比。

具体实施方式

苯溴马隆(Benzbromarone)为有效降低血清尿酸(sUA)的排尿酸剂。已发现，使用苯溴马隆的疗法可导致甚至于单次剂量后sUA的降低及于多个剂量后继续降低，及该长期疗法可使sUA至<6mg/dL的目标水平。然而，于某些患者中，苯溴马隆与肝毒性相关联。高比例的这些患者发展急性肝脏衰竭，从而导致死亡或紧急肝脏移植。因此，苯溴马隆于美国从未批准使用。此外，苯溴马隆的肝毒性导致其于2003年于欧洲撤回。苯溴马隆通过CYP2C9转化成反应性代谢物。苯溴马隆通过CYP2C9经由6-OH苯溴马隆代谢为5,6-二羟基苯溴马隆，接着将5,6-二羟基苯溴马隆氧化为反应性邻醌中间体。据信，苯溴马隆肝毒性的机理为其通过CYP2C9的肝代谢及6-OH苯溴马隆及其进一步代谢物对粒线体功能的可能效应的结果(Iwamura等人，Drug Metabolism and Disposition,2011,39,838-846；Uchida等人，DrugMetab.Pharmacokinet.,2010,25,605-610)。

本文中描述(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，苯溴马隆的4,5,6,7-四氘代类似物。化合物1显示较苯溴马隆更佳的体外URAT1效能。化合物1亦证实与苯溴马隆相比改善的代谢谱。化合物1于人类微粒体中较苯溴马隆更稳定。该化合物的CYP2C9代谢路径显著减少及6-OH苯溴马隆5,6-二-OH苯溴马隆代谢物不形成。因此，化合物1代表用于治疗或预防慢性肾脏病的前瞻性治疗剂，具有改善的肝毒性谱。此外，化合物1为用于治疗或预防心力衰竭的前瞻性治疗剂。

化合物1

在一个实施方案中，为(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮。“化合物1”或“(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮”指具有下列结构的化合物：

在一些实施方案中，化合物1包含溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，及在产物形成或分离过程期间与药物上可接受的溶剂，诸如水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等形成。在一些实施方案中，使用(但不限于)第3类溶剂形成溶剂化物。在一些实施方案中，使用(但不限于)第2类溶剂形成溶剂化物。溶剂的分类于(例如)关于协调人类用药品注册的技术要求的国际会议(International Conference onHarmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use，ICH)，“Impurities:Guidelines for Residual Solvents Q3C(R6),”(2016年10月)中定义。当溶剂为水时，形成水合物，或当溶剂为醇时，形成醇化物。

在一些实施方案中，化合物1经溶剂化。在一些实施方案中，化合物1未经溶剂化。在一些实施方案中，化合物1呈药物上可接受的盐形式。在其它实施方案中，化合物1以各种形式，包括(但不限于)无定形相、结晶形式、经研磨形式及纳米粒子形式制备。

化合物2

本文中进一步描述(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)的活性代谢物。

“化合物2”或“(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮”指具有下列结构的化合物：

在一些实施方案中，化合物2包含溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，及在产物形成或分离过程期间与药物上可接受的溶剂，诸如水、乙醇、甲醇、叔丁基甲基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等形成。在一些实施方案中，使用(但不限于)第3类溶剂形成溶剂化物。在一些实施方案中，使用(但不限于)第2类溶剂形成溶剂化物。溶剂的分类于(例如)关于协调人类用药品注册的技术要求的国际会议(ICH)，“Impurities:Guidelines forResidual Solvents Q3C(R6),”(2016年10月)中定义。当溶剂为水时，形成水合物，或当溶剂为醇时，形成醇化物。

在一些实施方案中，化合物2经溶剂化。在一些实施方案中，化合物2未经溶剂化。在一些实施方案中，化合物2呈药学上可接受的盐形式。在其它实施方案中，化合物2以各种形式，包括(但不限于)无定形相、结晶形式、经研磨形式及纳米粒子形式制备。

虽然不意在局限于任何特定理论，但是某些固体形式通过适用于药物及治疗剂型的物理性质，例如，稳定性、溶解度及溶解速率表征。此外，虽然不希望局限于任何特定理论，某些固体形式通过影响使某些固体形式适用于制造固体剂型的特定过程(例如，产率、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶解、配制及冻干)的物理性质(例如，密度、可压缩性、硬度、形态学、裂解、黏性、溶解度、吸水性、电性质、热行为、固态反应性、物理稳定性及化学稳定性)表征。这样的性质可使用特定分析化学技术，包括固态分析技术(例如，X-射线衍射、显微镜、光谱学及热分析)测定，如本文中所述。

某些术语

除非另有指定，否则本文中所用的所有技术及科学术语具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所了解相同的含义。应了解，上述一般描述及下列详细描述是示例性的及仅解释性的且不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，除非另有特定指定，否则单数的使用包含复数。必须注意，如本说明书及随附权利要求书所用，除非上下文另有明确指定，否则单数形式“一(a/an)及该(the)”包含复数个提及物。在本申请中，除非另有指定，否则使用“或”意指“和/或”。此外，使用术语“包含(including)”以及其它形式，诸如“包含(include/includes/included)”是非限制性的。术语“包括(comprising)”(及相关术语，诸如“包括(comprise/comprises)”或“具有”或“包含”)不意在排除，在其它某些实施方案中，例如，本文中所述的任何物质的组合物、组合物、方法或过程等的实施方案可“由”或“基本上由”所述特征组成。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围为实验可变性内(或统计实验误差内)的近似值，及因此该数字或数值范围可在指定数字或数值范围的1％与15％之间变化。

本文中所用的小节标题仅出于组织目的且不应解释为限制所述主题。本申请中所引用的所有文件或文件的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册及论文)的全文以引用的方式明确地并入本文中。

如本文中所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”或“药学上可接受”意指对正在治疗的对象的一般健康不具有持久有害作用或不废除该化合物的生物活性或性质，及相对无毒。

如本文中所用，特定疾病、病症或病状的症状通过施用特定化合物或药物组合物的“改善”指严重度的任何减轻、发作延迟、进展减慢或持续时间缩短，无论永久或暂时，持久或短暂，其可归因于化合物或组合物的施用或与其相关联。

“生物利用度”指递送进入正在研究的动物或人类的一般循环的所给药的化合物1的百分比。当经静脉内施用时，药物的总暴露(AUC_(0-∞))通常经定义为100％生物利用度(F％)。“口服生物利用度”指当药物组合物经口服用时，如与静脉内注射相比，化合物1吸收进入一般循环的程度。

“血浆浓度”指化合物1于对象的血液的血浆组分中的浓度。应了解，化合物1的血浆浓度可在对象之间显著变化，此归因于关于代谢和/或与其它治疗剂的可能相互作用的可变性。根据本文中所揭示的一个实施方案，化合物1的血浆浓度可在对象间变化。同样，诸如最大血浆浓度(C_max)或达到最大血浆浓度的时间(T_max)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC_(0-∞))的值可在对象间变化。由于此可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所需的量可在对象间变化。

如本文中所用，术语“共同施用”等意在包含向单一患者施用所选治疗剂，及意在包含治疗方案，其中这些剂通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间施用。

如本文中所用，术语“有效量”或“治疗有效量”指将正在治疗的疾病或病状的症状中的一种或多种减轻至一定程度的正在施用的剂或化合物的足够量。结果可为减少和/或减轻疾病的征兆、症状或原因或生物系统的任何其它所需更改。例如，用于治疗用途的“有效量”为提供疾病症状的临床显著减少而无不当不良副作用所需的包含如本文中所揭示的化合物的组合物的量。可使用技术(诸如剂量递增研究)测定任何个别情况的适宜“有效量”。术语“治疗有效量”包括(例如)预防有效量。本文中所揭示化合物的“有效量”为有效达成所需药理学效应或治疗改善而无不当不良副作用的量。应了解，“有效量”或“治疗有效量”可在对象间变化，由于化合物1的代谢、对象的年龄、体重、一般状况、正在治疗的病状、正在治疗的病状的严重度、及处方医师的判断方面的变化。仅举例而言，治疗有效量可通过剂量递增临床试验确定。

术语“增强(enhance/enhancing)”意指在效能或持续时间方面增加或延长所需效应。举例而言，“增强”治疗剂的效应指在效能或持续时间方面增加或延长治疗剂对治疗疾病、病症或病状的效应的能力。如本文中所用，“增强有效量”指足以增强治疗剂于治疗疾病、病症或病状中的效应的量。当于患者中使用时，有效用于此用途的量将取决于疾病、病症或病状的严重度及原因、先前疗法、患者的健康状态及对药物的反应、及治疗医师的判断。

如本文中所用，术语“预防有效量”指将正在治疗的疾病、病状或病症的症状中的一种或多种减轻至一定程度的应用于患者的组合物的量。于这样的预防性应用中，这样的量可取决于患者的健康状态、体重等。举例而言，可通过剂量递增临床试验确定这样的预防有效量。

如本文中所用，使用术语“对象”、“患者”或“个体”意指动物，优选地哺乳动物，包括人类或非人类。术语个体、患者及对象可互换使用。

如本文中所用，术语“目标活性”指能通过选择性调节剂进行调节的生物活性。某些示例性目标活性包括(但不限于)结合亲和力、信号转导、酶促活性、肿瘤生长、发炎或发炎相关过程及与疾病或病状相关联的一种或多种症状的改善。

如本文中所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括减轻、废除或改善疾病或病状症状，预防另外症状，改善或预防症状的基础代谢原因，抑制疾病或病状，例如，抑制疾病或病状的发展，减轻疾病或病状，引起疾病或病状的衰退，减轻由疾病或病状引起的状况，或停止疾病或病状的症状。术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括(但不限于)预防性和/或治疗性治疗。

如本文中所用，IC₅₀指以50％的特定反应的最大表现引起剂量依赖性反应的特定测试化合物的剂量、浓度或量，该特定反应通过特定测试化合物诱导、激发或加强。

药物组合物/制剂

药物组合物可以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制，这样的载体包括促进活性化合物加工成可药学上使用的制剂的赋形剂及助剂。适当制剂取决于所选施用途径。本文中所述的药物组合物的概述可见于(例如)Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.编辑，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)中，其全文以引用的方式并入本文中。

在一些实施方案中，如本文中所用，药物组合物指(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)或(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)与其它化学组分，诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。该药物组合物促进化合物向哺乳动物的施用。于实践本文中所提供的治疗方法或用途中，以药物组合物向患有待治疗的疾病、病症或病状的哺乳动物施用的治疗有效量的化合物1。优选地，该哺乳动物为人类。治疗有效量可取决于疾病的严重度、个体的年龄及相对健康、所用化合物的效能及其它因素广泛变化。化合物可单独或与作为混合物的组分的一种或多种治疗剂组合使用。

在一些实施方案中，为药物组合物，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于预防心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于预防心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗冠状动脉疾病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗莱施-尼汉综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗凯利-塞米勒综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏结石，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗糖尿病性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节发炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗尿石病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗铅中毒，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗甲状旁腺功能亢进症，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗银屑病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗结节病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗冠状动脉疾病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗莱施-尼汉综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗凯利-塞米勒综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏结石，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗糖尿病性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节发炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗尿石病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗铅中毒，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗甲状旁腺功能亢进症，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗银屑病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗结节病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)的治疗有效量为约3mg至约1250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约1000mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约750mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约600mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约500mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约400mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约300mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约25mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约300mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约25mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约25mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约25mg。

在一些实施方案中，为药物组合物，其包含(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于预防心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗冠状动脉疾病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗莱施-尼汉综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗凯利-塞米勒综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏结石，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗糖尿病性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节发炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗尿石病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗铅中毒，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗甲状旁腺功能亢进症，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗银屑病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗结节病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗冠状动脉疾病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗莱施-尼汉综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗凯利-塞米勒综合征，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏结石，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗肾脏衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗糖尿病性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节发炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗关节炎，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗尿石病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗铅中毒，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗甲状旁腺功能亢进症，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗银屑病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗结节病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)的治疗有效量为约3mg至约1250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约1000mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约750mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约600mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约500mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约400mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约300mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约25mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约300mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约25mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约25mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约25mg。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含选自以下的化合物：

及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂的至少一种非活性成分。

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗或预防心力衰竭，其中该药物组合物包含选自以下的化合物：

在一些实施方案中，为药物组合物，其用于治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合，其中该药物组合物包含选自以下的化合物：

在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约1500mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约1250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约1000mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约750mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约600mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约500mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约400mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约300mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约25mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约300mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约250mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约25mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约200mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约150mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约100mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约25mg至约75mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约50mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约45mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约40mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约35mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约30mg。在本文中所述药物组合物的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约25mg。

如本文中所用，术语“药物组合”意指自将超过一种活性成分混合或组合产生的产品及包括活性成分的固定及非固定组合二者。术语“固定组合”意指活性成分(例如，化合物1或化合物2)及共剂均同时以单一实体或剂量的形式向患者施用。术语“非固定组合”意指活性成分(例如，化合物1或化合物2)及共剂作为分开实体同时、合并或依序向患者施用而无特定介入时间限制，其中此施用提供两种化合物于患者体内的有效水平。后者亦适用于鸡尾酒疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。

在一些实施方案中，将本文中所述化合物并入药物组合物中以提供固体口服剂型。在其它实施方案中，使用本文中所述化合物制备除了口服固体剂型以外的药物组合物。本文中所述药物制剂可通过多重施用途径向对象施用，这些途径包括(但不限于)口服、胃肠外(例如，静脉内、皮下、肌肉内)、鼻内、颊、局部、直肠或经皮施用途径。本文中所述药物制剂包括(但不限于)水性液体分散液、自乳化分散液、固体溶液、脂质体分散液、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放制剂、控制释放制剂、快熔制剂、片剂、胶囊剂、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂、多微粒制剂、及混合型立即及控制释放制剂。

包含本文中所述化合物的药物组合物可以常规方式，诸如，仅举例而言，通过常规混合、溶解、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、封装、包埋或压缩过程制造。

方法

在一些实施方案中，为一种治疗或预防有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗或预防有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在一些实施方案中，为一种治疗或预防有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗或预防有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的冠状动脉疾病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的莱施-尼汉综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的凯利-塞米勒综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏结石的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的糖尿病性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节发炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的尿石病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的铅中毒的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的甲状旁腺功能亢进症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的银屑病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的结节病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。

在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的冠状动脉疾病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的莱施-尼汉综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的凯利-塞米勒综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏结石的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的糖尿病性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节发炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的尿石病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的铅中毒的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的甲状旁腺功能亢进症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的银屑病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的结节病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在本文中所述方法的一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)的治疗有效量为约3mg至约1250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约1000mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约750mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约600mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约500mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约400mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约300mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约3mg至约25mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约300mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约5mg至约25mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约25mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物1的治疗有效量为约10mg至约25mg。

在一些实施方案中，为一种治疗或预防慢性肾脏病的方法，其包括向有需要个体施用治疗有效量的本文中所述的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗或预防有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在一些实施方案中，为一种治疗或预防心力衰竭的方法，其包括向有需要个体施用治疗有效量的本文中所述的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗或预防有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种预防有需要个体的心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的冠状动脉疾病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的莱施-尼汉综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的凯利-塞米勒综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏结石的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的糖尿病性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节发炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的尿石病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的铅中毒的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的甲状旁腺功能亢进症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的银屑病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的结节病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)。

在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的高血压的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的冠状动脉疾病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的莱施-尼汉综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的凯利-塞米勒综合征的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏结石的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的肾脏衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的糖尿病性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节发炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的关节炎的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的尿石病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的铅中毒的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的甲状旁腺功能亢进症的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的银屑病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的结节病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。在一些实施方案中，为一种治疗有需要个体的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

在本文中所述方法的一些实施方案中，(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)的治疗有效量为约3mg至约1250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约1000mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约750mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约600mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约500mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约400mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约300mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约3mg至约25mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约300mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约5mg至约25mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约25mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物2的治疗有效量为约10mg至约25mg。

在本文中所述的一些实施方案中，为一种治疗或预防慢性肾脏病的方法，其包括向有需要个体施用治疗有效量的选自以下的化合物：

在本文中所述的一些实施方案中，为一种治疗或预防心力衰竭的方法，其包括向有需要个体施用治疗有效量的选自以下的化合物：

在本文中所述的一些实施方案中，为一种治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏、或其组合的方法，其包括向有需要个体施用治疗有效量的选自以下的化合物：

在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约1500mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约1250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约1000mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约750mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约600mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约500mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约400mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约300mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约3mg至约25mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约300mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约250mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约5mg至约25mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约200mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约150mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约100mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约25mg至约75mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约50mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约45mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约40mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约35mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约30mg。在本文中所述方法的一些实施方案中，化合物3至20中的任一者的治疗有效量为约10mg至约25mg。

给药方法及治疗方案

在一些实施方案中，化合物1或化合物2用于制备用于治疗将自降低血清尿酸(sUA)受益的疾病或病状的药剂。此外，用于治疗有需要此治疗的个体的本文中所述的疾病或病状中的任一者的方法涉及以治疗有效量向该个体施用含有化合物1或化合物2或其药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。

在一些实施方案中，施用含有化合物1或化合物2的组合物用于预防性、治疗性或维持治疗。在一些实施方案中，施用含有化合物1或化合物2的组合物用于治疗性应用。在一些实施方案中，施用含有化合物1或化合物2的组合物用于预防性应用。

在治疗性应用中，以足以治愈或至少部分抑制疾病或病状的症状的量向已患有疾病或病状的患者施用这些组合物。有效用于此用途的量将取决于疾病或病状的严重度及过程、先前疗法、患者的健康状态、体重、及对药物的反应及治疗医师的判断。

在预防性应用中，向易感或以其它方式处于特定疾病、病症或病状的风险的患者施用含有本文中所述化合物的组合物。此量经定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确量亦取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者中时，用于此用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重度及过程、先前疗法、患者的健康状态及对药物的反应、及治疗医师的判断。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2每日施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2每隔一天施用。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2每天一次施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2每天两次施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2每天三次施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2每天四次施用。

在患者的病状不改善的情况下，在医生的裁量后，化合物的施用可为长期施用，即，持续延长的时间段，包括整个患者生命的持续时间以改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或病状的症状。

一旦患者的病状的改善发生，若必要，则施用维持剂量。随后，可减少呈症状的函数的施用剂量或频率或二者至保持改善的疾病、病症或病状的水平。然而，患者可基于症状的任何复发需要长期间歇治疗。

将对应于此量的给定剂的量将取决于诸如特定化合物、疾病或病状及其严重度、需要治疗的对象或宿主的身份(例如，体重)的因素变化，但是仍然可以该领域中知晓的方式根据病例周围的特定情况，包括，例如，正在施用的特定剂、施用途径、正在治疗的病状及正在治疗的对象或宿主确定。一般而言，然而，针对成人治疗采用的剂量通常于约0.02至约5000mg/天的范围内，在一些实施方案中，约1至约1500mg/天。所需剂量可方便地以单一剂量或同时(或在短的时间段内)或以适当间隔(例如以每天2、3、4个或更多个子剂量)施用的分开剂量呈现。

本文中所述的药物组合物可呈适用于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，将制剂分成含有适当量的一种或多种化合物的单位剂量。该单位剂量可呈含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例为包装片剂或胶囊及含于小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可于单剂量打开后不能重新盖紧的容器中包装。或者，可使用多剂量打开后能重新盖紧容器，在该情况下，其通常于组合物中包含防腐剂。仅举例而言，用于胃肠外注射的制剂可以包括(但不限于)安瓿的单位剂型或以具有添加的防腐剂的多剂量容器呈现。

适用在本文中所述化合物的每日剂量为约0.01mg/kg至约20mg/kg。在一个实施方案中，该每日剂量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。在较大哺乳动物(包括但不限于人类)中的指定每日剂量在约3mg至约1500mg的范围内，方便地以单剂量或以分开剂量施用，包括(但不限于)每天至多四次或以延长释放形式。用于口服施用的适宜单位剂型包含约1至约500mg活性成分。在一个实施方案中，该单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。在另一实施方案中，该单位剂量为约1mg、约5mg、约10mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约400mg或约500mg。上述范围仅建议性，因为关于个别治疗方案的变量数目是大的，及自这样的建议值的相当大的偏移常见。这样的剂量可取决于许多变量，不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用模式、个别对象的需求、正在治疗的疾病或病状的严重度及实务者的判断改变。

这样的治疗方案的毒性及治疗功效可通过标准药物程序于细胞培养物或实验动物中测定，包括(但不限于)LD₅₀(对50％群体致死的剂量)及ED₅₀(于50％群体中治疗上有效的剂量)的测定。在毒性与治疗效应之间的剂量比率为治疗指数及可将其表示为LD₅₀与ED₅₀之间的比率。自细胞培养测定及动物研究获得的数据可用于配制用于人类的剂量范围。这样的化合物的剂量优选地位于包含ED₅₀与最小毒性的循环浓度的范围内。剂量可于此范围内变化，取决于所采用的剂型及所利用的施用途径。

组合治疗

本文中所述的化合物1或化合物2及其组合物亦可与针对其对待治疗的病状具治疗价值选择的其它治疗剂组合使用。一般而言，本文中所述组合物及于采用组合疗法的实施方案中，不必于相同药物组合物中施用其它剂，及因为不同物理及化学特性，可不得不通过不同途径进行施用。在可能的情况下，于相同药物组合物中，施用模式及施用可取性的确定于临床医生的知识内。可根据该领域中公认的已确立的方案进行初次施用，及然后基于观察到的效应，可由临床医生修改剂量、施用模式及施用时间。

在某些实例中，可适宜施用本文中所述的化合物1或化合物2与另一治疗剂组合。仅举例而言，若患者在接受本文中化合物(诸如化合物1或化合物2)中的一者后所经历的副作用中的一者为恶心，则可适宜施用抗恶心剂与初始治疗剂的组合。或者，仅举例而言，本文中所述化合物中的一者的治疗有效性可通过施用佐剂(即，佐剂自身可具有最小治疗效益，但是与另一治疗剂组合，对患者的总体治疗效益增强)增强。或者，仅举例而言，由患者所经历的效益可通过施用本文中所述化合物中的一者与亦具有治疗效益的另一治疗剂(其亦包括治疗方案)增加。在任何情况下，不管正在治疗的疾病、病症或病状，由患者所经历的总体效益可为两种治疗剂的简单加成或患者可经历协同效应。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇、羟嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为羟嘌呤醇。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为非布司他。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为托匹司他。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂组合施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为肌醇。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2及黄嘌呤氧化酶抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2及黄嘌呤氧化酶抑制剂以分开剂型组合施用。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用，其中该SGLT2抑制剂为卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利格列汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用，其中该SGLT2抑制剂为卡格列净。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用，其中该SGLT2抑制剂为达格列净。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用，其中该SGLT2抑制剂为恩格列净。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用，其中该SGLT2抑制剂为恩格列净/利格列汀。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用，其中该SGLT2抑制剂为恩格列净/二甲双胍。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与SGLT2抑制剂组合施用，其中该SGLT2抑制剂为达格列净/二甲双胍。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2及SGLT2抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2及SGLT2抑制剂以分开剂型组合施用。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂组合施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2与黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂组合施用，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇、羟嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇，及该SGLT2抑制剂为卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利格列汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。

在一些实施方案中，化合物1或化合物2、黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂以单一剂型组合施用。在一些实施方案中，化合物1或化合物2、黄嘌呤氧化酶抑制剂及SGLT2抑制剂以分开剂型组合施用。

所用化合物的特定选择将取决于主治医师的诊断及其对患者病状的判断及适宜治疗方案。化合物可合并(例如，同时、基本上同时或于相同治疗方案内)或依序施用，取决于疾病、病症或病状的性质、患者的状况及所用化合物的实际选择。在评价正在治疗的疾病及患者的状况后，施用顺序及各治疗剂在治疗方案期间的施用的重复次数的判定在医生的知识内。

当于治疗组合中使用药物时，治疗上有效剂量可变化。实验测定药物及用于组合治疗方案的其它剂的治疗上有效剂量的方法述于文献中。例如，使用节拍式给药，即，提供更频繁更低剂量以最小化毒性副作用，已于文献中广泛描述。组合治疗进一步包括在各种时间开始及停止的周期治疗以辅助患者的临床管理。

针对本文中所述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量当然将取决于所采用的共药物的类型、所采用的特定药物、正在治疗的疾病或病状等等变化。此外，当与一种或多种生物活性剂共同施用时，本文中所提供的化合物可与该生物活性剂同时或依序施用。若依序施用，则主治医师将决定施用蛋白质与该生物活性剂组合的适宜顺序。

在任何情况下，多重治疗剂(本文中所述化合物1或化合物2中的一者)可以任何顺序或甚至同时施用。若同时，则多重治疗剂可以单一均匀形式或以多重形式(仅举例而言，呈单一丸剂或呈两个单独丸剂)提供。治疗剂中的一者可以多重剂量提供，或均可以多重剂量提供。若不是同时，则多重剂量之间的时间可自超过0周至少于四周变化。此外，组合方法、组合物及制剂不限于使用仅两种剂；亦设想考虑多重治疗组合的使用。

以治疗、预防或改善正寻求缓解的该病状的剂量方案可根据各种因素修改。这样的因素包括对象患有的病症或病状以及个体的年龄、体重、性别、饮食及医疗状况。因此，实际上采用的剂量方案可广泛变化及因此可自本文中阐述的剂量方案偏离。

组成本文中所揭示的组合疗法的药物剂可为组合剂型或意欲用于实质上同时施用的分开剂型。组成组合疗法的药物剂亦可依序施用，其中任一治疗化合物正通过需要两步施用的方案施用。该两步施用方案可需要活性剂的依序施用或单独活性剂的间隔施用。在多个施用步骤之间的时间段范围可自几分钟至若干小时，取决于各药物剂的性质，诸如药物剂的效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期及动力学特性。目标分子浓度的节律变化亦可确定最佳剂量间隔。

此外，本文中所述化合物亦可与可对患者提供附加或协同效益的程序组合使用。仅举例而言，预期患者在本文中所述方法中发现治疗和/或预防效益，其中本文中所揭示化合物和/或与其它治疗剂组合的药物组合物与基因检测组合以确定个体是否为与某些疾病或病状相关的突变基因的载体。

本文中所述化合物及组合疗法可在疾病或病状发生之前、期间或之后施用，及施用含有化合物的组合物的时间可变化。因此，例如，化合物可用作预防剂及可向具有发展病状或疾病的倾向的对象连续施用以预防疾病或病状的发生。初次施用可经由任何实际途径，诸如，例如，静脉内注射、团注、历时约5分钟至约5小时的输注、丸剂、胶囊、透皮贴片、颊递送等或其组合。在检测到或怀疑疾病或病状的发作后，就尽快优选地施用化合物，及持续用于治疗该疾病或病状所需的时间长度。治疗长度可针对各对象变化，及长度可使用指定标准测定。

实施例

缩略语列表

如整篇本发明的描述所用，除非另有指定，否则下列缩略语应理解为具有下列含义：

ACN或MeCN 乙腈

Bn 苄基

BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯

t-Bu 叔丁基

Cy 环己基

DCE 二氯乙烷(ClCH₂CH₂Cl)

DCM 二氯甲烷(CH₂Cl₂)

DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺

DMAP 4-(N,N-二甲氨基)吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMSO 二甲亚砜

eq或equiv 当量

Et 乙基

Et₂O 乙醚

EtOH 乙醇

EtOAc 乙酸乙酯

HPLC 高效液相色谱法

Me 甲基

MeOH 甲醇

MS 质谱法

GC 气相色谱法

h 小时

KF 卡尔费休(Karl Fischer)

min 分钟

MsOH 甲磺酸

NMR 核磁共振

RP-HPLC 反相-高效液相色谱法

r.t. 室温

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱法

V 体积

I.化学合成

除非另有指定，否则试剂及溶剂如自商业供货商接受般使用。无水溶剂及经烘箱干燥的玻璃器皿用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。产率未经优化。反应时间是近似的且未经优化。除非另有指定，否则柱色谱法及薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。

实施例1：制备(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)

步骤1：2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d₄(Int-1)

将含于ACN(10V)中的苯-d₆-酚(1.0eq)、氯化镁(1.5eq)及三乙胺(3.7eq)的溶液在20℃下搅拌0.5小时。添加甲醛(8.0eq)及将反应混合物在回流下加热3小时。将反应混合物冷却至室温及添加10％ HCl溶液(10V)。将混合物用EtOAc(3x 6V)萃取。将合并的有机层用盐水(6V)洗涤，经Na₂SO₄干燥，及浓缩，以得到呈黄色油的2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d₄(Int-1)。

步骤2：1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(Int-2)

将含于丙酮(14V)中的2-羟基苯甲醛-3,4,5,6-d₄(Int-1)(1.0eq)、溴丙酮(1.0eq)及碳酸钾(3.0eq)的溶液在回流下加热6小时。将反应混合物冷却至室温及过滤。将滤液浓缩及将粗产物重结晶(石油醚/EtOAc 10:1)，以得到呈黄色固体的1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(Int-2)。

步骤3：2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d₄(Int-3)

将含于二乙二醇(16V)中的1-(苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d4)乙-1-酮(Int-2)(1.0eq)的溶液在120℃下加热。添加N₂H₄.H₂O(2.0eq)及水(1V)。将反应混合物在180℃下加热10分钟及然后冷却至120℃。添加KOH(2.0eq)及将反应混合物在120℃下加热6小时。将反应混合物冷却，倒入水中，及用EtOAc(20V x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20V)洗涤并浓缩，以得到呈无色油的2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d₄(Int-3)。

步骤4：(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-甲氧基苯基)甲酮(Int-4)

将含于DCM(30V)中的2-乙基苯并呋喃-4,5,6,7-d₄(Int-3)(1.0eq)及4-甲氧基苯甲酰氯(1.15eq)的溶液冷却至0℃及放入AlCl₃(1.1eq)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在5℃下，将D₂O(2V)逐滴添加至混合物中及将混合物搅拌0.5小时。添加水(8V)。分离有机层，用盐水(10V)洗涤，经Na₂SO₄干燥，及在真空下在40℃下浓缩，以得到呈黄色固体的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-甲氧基苯基)甲酮(Int-4)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ7.81-7.77(dd,2H),7.12-7.08(dd,2H),3.88(s,3H),2.86-2.78(q,2H),1.28-1.23(t,3H)；LCMS：285[M+H]⁺。

步骤5：(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-羟基苯基)甲酮(Int-5)

在0至5℃下，向在0℃下的含于DCM(10V)中的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-甲氧基苯基)甲酮(Int-4)(1.0eq)的溶液中逐滴添加BBr₃(2.2eq)。将反应混合物升温至室温及搅拌14小时。添加冰水(10V)及将混合物搅拌0.5小时。分离有机层，用盐水(10V)洗涤，经Na₂SO₄干燥，及在真空下在40℃下浓缩，以得到呈棕色固体的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-羟基苯基)甲酮(Int-5)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ10.47(s,1H),7.71-7.68(dd,2H),6.92-6.88(dd,2H),2.84-2.78(q,2H),1.28-1.24(t,3H)；LCMS：271[M+H]⁺。

步骤6：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(Int-6)

在0至5℃下，向在10℃下的含于DCM(10V)中的(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)(4-羟基苯基)甲酮(Int-5)(1.0eq)的溶液中逐滴添加NBS(1.7eq)。将反应混合物升温至18℃及搅拌16小时。在10℃下，向反应混合物中放入另外NBS(0.14eq)及在18℃下搅拌16小时。在10℃下，向反应混合物中放入另外NBS(0.05eq)及在18℃下搅拌3小时。添加水(15V)及将混合物搅拌0.5小时。分离有机层，用盐水(15V)洗涤，经Na₂SO₄干燥，及在真空下在40℃下浓缩，以得到黄色固体。将黄色固体于EtOAc/正庚烷(1V/10V)中在60℃下浆化2小时。将混合物冷却至10℃及过滤，以得到呈黄色固体的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(Int-6)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.05(s,1H),7.92(s,2H),2.84-2.75(q,2H),1.27-1.20(t,3H)；LCMS：429[M+H]⁺。

步骤7：乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(Int-7)

在0至5℃下，向在0℃下的含于DCM(10V)中的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(Int-6)(1.0eq)及三乙胺(2.5eq)的溶液中逐滴添加乙酰氯(2.0eq)。将反应混合物升温至15℃及搅拌2小时。添加水(10V)。分离有机层，用盐水(10V)洗涤，经Na₂SO₄干燥，及在真空下在40℃下浓缩，以得到粗制固体。将该粗制固体在50℃下于EtOAc(10V)中用活性炭(0.5w/w)脱色1小时。将混合物冷却至30℃及用硅藻土过滤，帮助移除活性炭。将滤液在真空下在40℃下浓缩。将残余物溶解于i-PrOH(2V)中及在60℃下加热1小时。将溶液冷却至45℃，放入晶种(0.5％w/w)，及搅拌1小时。将混合物冷却至25℃及搅拌16小时。将混合物过滤及将固体干燥，以得到呈黄色固体的乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(Int-7)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.08(s,2H),2.81-2.74(q,2H),2.44(s,3H),1.27-1.22(t,3H)；LCMS：471[M+H]⁺。

步骤8：乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(Int-8)

将含于氯苯(10V)中的乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(Int-7)(1.0eq)、NBS(1.1eq)及AIBN(0.1eq)的混合物在55℃下加热6小时，伴随搅拌。将反应混合物冷却至25℃，添加水(10V)，及将混合物搅拌1小时。分离有机层，经Na₂SO₄干燥，及在真空下浓缩至1.5至2V。向溶液中放入庚烷(5V)及在真空下浓缩至1.5至2V。重复此三次。向溶液中放入庚烷(3V)，冷却至5℃，及搅拌4小时。将混合物过滤及将固体用庚烷(1Vx 2)洗涤及干燥，以得到呈黄色固体的乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(Int-8)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ8.11(s,2H),5.47-5,40(q,1H),2.46(s,3H),2.05-2.03(d,3H)；LCMS：469[M+H-HBr]⁺。

步骤9：乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d₄)乙酯(Int-9)

将含于N-甲基吡咯啶(8V)中的乙酸2,6-二溴-4-(2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d₄)苯酯(Int-8)(1.0eq)及CsOAc(5.0eq)的混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤。向滤液中添加水(15V)及EtOAc(10V)。将所得混合物的pH用12N HCl调整至2至3。将混合物搅拌1小时及然后静置0.5小时。收集有机溶液及将水溶液用EtOAc(10V)萃取。将合并的有机溶液用水(10V x 3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，及在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以得到呈灰白色固体的乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d₄)乙酯(Int-9)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ7.93(s,2H),5.88-5.87(q,1H),1.99(s,3H),1.63-1.61(d,3H)；LCMS：427[M+H–CH₃CO₂H]⁺。

步骤10：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)

向含于甲醇(10V)中的乙酸1-(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃-2-基-4,5,6,7-d₄)乙酯(Int-9)(1.0eq)的混合物中添加Cs₂CO₃(3.0eq)。将反应混合物在28℃下搅拌12小时。添加水(20V)及将所得混合物的pH用12N HCl调整至2至3。将混合物搅拌1小时。将混合物过滤及将滤饼用水(2V x 2)洗涤。将滤饼、EtOAc(15V)及1N HCl(5V)的溶液在25℃下搅拌1小时。收集有机溶液，经Na₂SO₄干燥，及在真空下浓缩至2至3V。将溶液在50℃下加热1小时，放入晶种(1％w/w)，及在50℃下加热2小时。逐滴添加正庚烷(10V)及将混合物在50℃下加热2小时，将混合物冷却至25℃及搅拌12小时。通过过滤收集固体及干燥，以得到呈灰白色固体的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物1)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ11.11(bs,1H),7.95(s,1H),5.60(bs,1H),4.88-4.83(q,1H),1.49-1.48(d,3H)；LCMS：427[M+H–H₂O]⁺。

实施例2：制备(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮(化合物2)

步骤1：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(Int-10)

在0℃下，向含于二氯甲烷(250mL)中的乙酸2,6-二溴-4-(2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,6,7-d4)苯酯(34g，72.3mmol)(Int-7)的混合物中缓慢添加四氟硼酸硝鎓(11.5g，86.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用盐水淬灭及用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，及蒸发至干。将粗产物利用柱色谱法在硅胶上纯化，以得到呈黄色固体的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(Int-10)(12.5g，37％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.1(bs,1H),7.98(s,2H),2.87(q,J＝7.2Hz,2H),1.3(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：(6-氨基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)(3,5-二溴-4-羟基苯基)甲酮(Int-11)

将(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-硝基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(Int-10)(12.5g，26.5mol)、铁粉(7.4g，132mmol)、浓盐酸(1.2mL，13.3mmol)、乙醇(250mL)及H₂O(50mL)的混合物加热至回流持续2小时。将混合物过滤以移除铁粉。将溶液蒸发至干。将残余物利用柱色谱法在硅胶上纯化，以得到呈黄色固体的(6-氨基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)(3,5-二溴-4-羟基苯基)甲酮(Int-11)(9.2g，79％)。ESIMS(m/z)：441.9,439.9,437.9(M+H)⁺。

步骤3：4,5,7-d₃四氟硼酸3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮鎓(Int-12)

向含于H₂O(100mL)中的(6-氨基-2-乙基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)(3,5-二溴-4-羟基苯基)甲酮(Int-11)(9.2g，20.8mmol)及氟硼酸(4.2g，22.9mmol)的混合物中缓慢添加含于H₂O中的亚硝酸钠(1.58g，22.9mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将获得的悬浮液于真空中过滤。将残余物用冰水洗涤及于真空中干燥，以得到呈粉红色个体的4,5,7-d₃四氟硼酸3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮鎓(Int-12)(11g，98％)，将其用于下个步骤无需进一步纯化。ESIMS(m/z)：455.9,453.9,451.9(M+H)⁺。

步骤4：(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7-d₃)硼酸(Int-13)

在室温下，向含于DMF(160mL)中的四羟基二硼(3.65g，40.6mmol)的混合物中添加4,5,7-d₃四氟硼酸3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-重氮鎓(Int-12)(11g，20.3mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。将混合物用盐水萃取及用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，及蒸发至干。将残余物利用柱色谱法在硅胶上纯化，以得到呈白色固体的(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7-d₃)硼酸(Int-13)(3.9g，41％)。ESIMS(m/z)：473.9,471.9,469.9(M+H)⁺。

步骤5：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(Int-14)

在0℃下，向含于THF(60mL)中的(3-(3,5-二溴-4-羟基苯甲酰基)-2-乙基苯并呋喃-6-基-4,5,7-d₃)硼酸(Int-13)(3.9g，8.28mmol)及氢氧化钠(662mg，16.6mmol)的混合物中逐滴添加过氧化氢(w/w 48％，1.2g，16.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将其用1M盐酸淬灭至pH 5至6，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥及蒸发至干。将残余物在硅胶上利用柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(Int-14)(3.0g，83％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.9(bs,1H),9.68(bs,1H),7.91(s,2H),2.74(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。ESIMS(m/z)：445.9,443.9,441.9(M+H)⁺。

步骤6：乙酸4-(6-乙酰氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-15)

在0℃下，向含于二氯甲烷(60mL)中的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-乙基-6-羟基苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(Int-14)(3.0g，6.78mmol)及三乙胺(1.71g，17.0mmol)的混合物中逐滴添加乙酰氯(1.06g，13.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用盐水淬灭及用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，及蒸发至干。将残余物在硅胶上利用柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-15)(2.8g,78％)。

步骤7：乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-16)

将含于全氯甲烷(80mL)中的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-乙基苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-15)(2.8g，5.31mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(945mg，5.31mmol)及2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(87mg，0.53mmol)的混合物加热至回流过夜。将混合物蒸发至干。将粗制物利用柱色谱法在硅胶上纯化，以得到呈白色固体的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-16)(3.06g，95％)。

步骤8：乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-17)

将含于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)及H₂O(8mL)中的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-溴乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-16)及氧化银(I)(1.75g，7.57mmol)的混合物加热至70℃持续6小时。将混合物过滤，以移除氧化银(I)。将滤液用盐水淬灭及用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，及蒸发至干。将残余物在硅胶上利用柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-17)(2.3g，84％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.7(bs,1H),8.14(bs,1H),5.65(d,J＝4.8Hz,1H),4.80(dd,J＝6.8Hz,4.8Hz,1H),2.45(s,3H),2.33(s,3H),1.48(d,J＝4.8Hz,3H)。ESIMS(m/z)：527.9,525.9,523.9(M+H)⁺。

步骤9：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)

将含于甲醇(40mL)及H₂O(5mL)中的乙酸4-(6-乙酰氧基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-羰基-4,5,7-d₃)-2,6-二溴苯酯(Int-17)(2.3g，4.24mmol)及氢氧化锂水合物(427mg，10.2mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倒入30mL H₂O中及于真空中蒸发，以移除甲醇。将获得的溶液用1M盐酸酸化至pH 5至6及用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，及蒸发至干。将残余物利用柱色谱法在硅胶上纯化，以得到呈黄色固体的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-羟基-2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,7-d₃)甲酮(化合物2)(1.06g，55％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.1(bs,1H),9.75(bs,1H),7.92(s,2H),5.47(bs,1H),4.77(d,J＝6.8Hz,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H)。ESIMS(m/z)：443.9,441.9,439.9(M+H)⁺。

II.生物学数据

实施例3：体外利用人类URAT1摄取转运蛋白的化合物1、化合物2、苯溴马隆及1’-OH苯溴马隆的相互作用研究

摄取实验使用稳定表现人类URAT1摄取转运蛋白的MDCKII细胞进行。将细胞在37±1℃下于95:5空气:CO₂的氛围中培养及以表1中所述的细胞数目接种至标准96孔组织培养板中。

表1

DMEM：杜贝克氏(Dulbecco’s)改良的伊格氏(Eagle’s)培养基；HBSS：汉克氏(Hank's)平衡盐溶液；w/o：无

在实验之前，移除培养基及将细胞用100μL无Cl^-的HBSS洗涤两次。在37±1℃下于含有探针底物(20μM尿酸)及试验品(TA)或溶剂的50μL无Cl^-的HBSS，pH 7.4中进行摄取实验。有机溶剂浓度于所有孔中相等，且不超过1％(v/v)。

表2中呈现处理组。

表2

于实验后，将细胞用100μL冰冷无Cl^-的HBSS洗涤两次及用50μL 0.1M NaOH裂解。通过测量来自各孔的等分试样(35μL)的液体闪烁计数来测定经放射性标记探针底物转运。

结果：试验品(化合物1、化合物2、苯溴马隆及1’-OH苯溴马隆)在所有测试浓度下于HBSS缓冲液中可溶；最高测试浓度为10μM。化合物1在10μM的浓度下100％抑制URAT1介导的尿酸累积，其中IC₅₀＝0.067μM。化合物2抑制URAT1介导的尿酸累积，其中IC₅₀＝0.913μM。苯溴马隆在10μM的浓度下98％抑制URAT1介导的尿酸累积，其中IC₅₀＝0.196μM。1’-OH苯溴马隆在1.67μM的浓度下94％抑制URAT1介导的尿酸累积，其中IC₅₀＝0.050μM。

实施例4：于单次口服施用化合物1后大鼠的肾功能安全性药理学研究

将64只Sprague Dawley大鼠(每种性别32只)随机分配成四组(每种性别每组8只动物)，及接受含于水中的0.5％甲基纤维素(MC)(0mg/kg的化合物1)或于雄性中以10、30、100mg/kg的剂量及于雌性中以5、15、50mg/kg的剂量的化合物1的单次口服管饲剂量。进行笼内及详细临床观察、体重、水消耗、血液临床化学、尿液化学及尿液分析。计算及评价同渗重摩、同渗重摩差距、尿液体积、水摄入速率、液体平衡、尿液排泄、肾肌酐清除率、肾清除率、游离水清除率及电解质清除率分数。于预定的观察后第2天将所有动物安乐死。在各预定的安乐死之前在给药后24小时时自所有动物收集血液样品用于临床化学分析。在给药前(约24小时)及给药后0至6小时及6至24小时时自所有动物收集尿液样品用于临床化学及尿液分析。

如表3中所示，化合物1降低大鼠中的尿白蛋白与肌酐比率(UACR)。UACR为慢性肾脏病的重要标志物及因此，化合物1可潜在使CKD患者受益。

表3

实施例5：化合物1及苯溴马隆于人类肝脏微粒体中的体外代谢

培育混合物由人类肝脏微粒体(0.5mg/mL蛋白质)、磷酸钾缓冲液(100mM，pH7.4)、10mM MgCl₂及试验品(2μM化合物1)组成，总体积为0.5mL。在将混合物在37℃下预加热5分钟后，通过添加1mM NADPH启动反应及在37℃下于振荡水浴中培育60分钟。通过添加0.5mL冰冷乙腈终止反应。亦在添加微粒体至培育混合物之前通过添加乙腈进行时间0培育作为针对各物质的参考样品。于室温下在15,000g下涡旋及离心3分钟后，将所得上清液在氮气流下在33℃下浓缩，直至约0.5mL样品保留。然后将提取物转移至1.5-mL离心小瓶中用于在15,000g下离心3分钟。最后，将上清液的等分试样转移至HPLC小瓶中用于HPLC-MS分析。

HPLC分析：化合物1的代谢特性分析(profiling)使用反相C₁₈柱进行且条件在以下概述：

分析型柱：Supelco，Discovery C₁₈，4.6×150mm，5μm，
	柱温度：环境
流速0.9mL/min
	注射体积：10μL
注射环路：100μL
	自动进样器温度环境
运行时间：25分钟
	流动相：A＝10mM乙酸铵/水
B＝乙腈

MS分析：质谱分析在配备有Agilent 1100HPLC系统的Agilent单四质谱仪上进行。该质谱仪安装有电喷雾电离(ESI)源及在400与500amu之间以负扫描模式操作：

干燥气体流速：12L/min
	喷雾器压强25psi
干燥气体温度275℃
	毛细管电压4000V
极性负
	质量扫描范围400至500

结果：化合物1于60分钟培育后于人类微粒体中稳定，其中留下82.5％的亲本。化合物1在存在NADPH下于人类肝脏微粒体中转化成羰基代谢物(M1)及单氧化代谢物(M3)。

苯溴马隆的代谢特性分析使用与上述相似方法进行。于培育后，大多数苯溴马隆经代谢为6-OH苯溴马隆、1'-OH苯溴马隆及苯溴马隆的两种二羟基代谢物，其中苯溴马隆占最终混合物的13.1％。

实施例6：化合物1于Sprague-Dawley大鼠中的4周毒性研究

研究设计：研究组示于表4中。

表4

主要＝主要研究动物；TK＝TK动物；M＝雄性；F＝雌性；―＝不适用。

a:在第29天待处死的最终处死动物。

b:恢复处死动物；于第28天后不处理及在第57天处死。

c：0.5％ MC含于水中

将动物利用化合物1如表4中所概述以媒剂(含0.5％(w/v)甲基纤维素(MC)的注射用水)或含化合物1的媒剂经由口服管饲以10mL/kg的给药体积给药持续28个连续日。在第29天，将存活的TS动物(研究中的所有动物)安乐死及经受全面尸检，其包括身体外表面、所有孔、颅腔、脑外表面、胸腔、腹腔及盆腔及其内脏、子宫颈区域、尸体及生殖器的宏观检查。在预定的尸检时，尽可能快将来自所有主要研究动物的器官称重。将来自组1及在最终处死时的5只动物，来自发现死亡或垂死-处死的动物的组织及来自所有动物的肉眼病变包埋于石蜡中，切片，用苏木精(hematoxylin)及曙红染色及由委员会认证的兽医病理学家用显微镜检查。

结果：于利用化合物1给药28天后于给药组(2、5、15及50mg/kg/天)中的任一者中未见到死亡。未观察到异常临床征兆。此外，针对研究中动物中的任一者，不存在对体重的食物消耗的影响。肝脏重量于雄性中以50mg/kg/天增加及于雌性中以>15mg/kg/天增加；肾脏重量于雌性中以50mg/kg/天增加。高剂量或中高剂量的发现结果于4周恢复期后决定。NOAEL水平在50mg/kg(人类等效于500mg)下识别。

实施例7：化合物1于食蟹猴中的4周毒性研究

研究设计：研究组示于表5中。

表5

M＝雄性；F＝雌性；

TS＝在第29天待处死的最终处死动物。

RS＝恢复处死动物；于第28天后不处理及在第57天处死。

将动物利用化合物1如表5中所概述以媒剂(含0.5％(w/v)甲基纤维素(MC)的注射用水)或含化合物1的媒剂经由口服管饲以5mL/kg的给药体积给药持续28个连续日及通过约5mL饮用水冲洗。在第29天，将存活的TS动物(研究中的所有动物)安乐死及经受全面尸检，其包括身体外表面、所有孔、颅腔、脑外表面、胸腔、腹腔及盆腔及其内脏、子宫颈区域、尸体及生殖器的宏观检查。在预定的尸检时，尽可能快将来自所有主要研究动物的器官称重。将来自在最终处死时的动物，来自发现死亡或垂死-处死的动物的组织及来自所有动物的肉眼病变包埋于石蜡中，切片，用苏木精及曙红染色及由委员会认证的兽医病理学家用显微镜检查。

结果：于利用化合物1给药28天后于给药组(10、30及150mg/kg/天)中的任一者中未见到死亡。未观察到异常临床征兆。此外，针对研究动物中的任一者，不存在对体重的食物消耗的影响。肝脏重量于雄性中以150mg/kg/天趋于上升，但是无统计差异。于4周恢复期后无发现。NOAEL水平在30mg/kg(人类等效于600mg)下识别。

实施例8：利用化合物1(单剂量)的1期临床试验

于所进行的1期，人类中首次，随机双盲安慰剂对照的研究中测试化合物1以评价化合物1的单剂量于健康成年男性中的安全性、耐受性、药物动力学(PK)、药效动力学(PD)及初步食物影响。剂量组包含队组1(15mg或安慰剂，禁食，口服悬浮液)、队组2(50mg或安慰剂，禁食，悬浮液)、队组3(100mg或安慰剂，禁食，口服悬浮液)、队组4(150mg或安慰剂，禁食，口服悬浮液)、队组6(50mg或安慰剂，进食，口服悬浮液)及队组7(50mg或安慰剂，禁食，口服胶囊)。总计35个对象以进食或禁食状态接受单剂量化合物1(15至150mg)。另外8个对象接受安慰剂。

药物动力学

于健康成年男性中利用化合物1的1期研究评价于单剂量的化合物1或安慰剂之后的血浆PK。化合物1呈具有1:1比率的两种对映异构体的外消旋化合物施用。于单次口服施用外消旋化合物1后监测化合物1的R-对映异构体及S-对映异构体二者。化合物1的吸收速率中等，在禁食条件下中值Tmax为给药后3至5小时的范围(图1及表6)。当在进食状态下施用化合物1时，吸收延迟(中值Tmax为8小时)(图2及表6)。化合物1的血浆浓度下降，平均终末半衰期值为约10至13小时(表6)。化合物1的总血浆清除率为约1.0L/hr，分布体积为14至18L的范围。于循环中，观察到化合物1的S-对映异构体的暴露较化合物1的R-对映异构体更高。S/R的比率针对AUC_inf为约1.7至1.8及针对Cmax为1.1至1.3(表7)。结果与动物测试中的观察结果一致及S-对映异构体的更高暴露归因于R-对映异构体于活体内的转化。

表6

缩略语：AUC_inf，自0至无限的浓度-时间曲线下面积；CL/F，针对生物利用度校正的总身体清除率；Cap，IR胶囊；C_max，最大浓度；Form，制剂；N，对象的数目；Susp，悬浮液；t1/2，表观终末半衰期；T_max，达到最大浓度的时间；V_z/F，针对生物利用度校正的分布体积。

^aT_max值由中值(范围)表示。

表7

Cap：胶囊；Form：制剂；Susp：悬浮液。

剂量比例性的统计评估显示，化合物1的血浆暴露AUC(AUC_inf)显示在禁食条件下于15至150mg剂量范围内的剂量成比例增加(幂模型指数＝1.0，CI 95％于0.8至1.25限值内)，同时Cmax展示稍微少于剂量比例性增加(幂模型指数＝0.88，CI 95％于0.8至1.25限值外)(表8)。图3及图4显示AUC(图3)及Cmax(图4)随剂量的增加而增加及其与剂量比例线一致或偏离。

表8

依赖性	截距	幂指数	下_CI 95％	上_CI 95％
					C_max(μg/mL)	0.0966	0.884	0.790	0.978
AUC_inf(μg·h/mL)	0.944	1.03	0.902	1.15

幂模型表示为C_max或AUC＝a×剂量^b，其中a为截距且b为幂指数。若b接近于1的单一性，其中CI95％落入0.8至1.25内，则得出剂量比例性的结论。

评估50mg剂量水平的食物影响。利用以进食状态(高脂肪，高热量餐食)下施用的化合物1的组显示，较当在禁食条件下施用化合物1时更慢的吸收(Tmax于禁食状态下延迟3至5个小时至给药后8小时)及更低暴露(表6及9)。注意到在进食条件下给药的影响，如具有对Cmax较AUC更显著的影响(表9及图2)。于进食状态下，Cmax为约33％，而AUC随食物减少约13％。

表9

药效动力学

在禁食条件下施用15、50、100及150mg的化合物1的单次口服剂量后，平均sUA水平显示，当与安慰剂组相比时，50mg或更高剂量下的剂量依赖性减少(表10及图5)。sUA的减少在100mg或更低下似乎达到平台。在50mg或更高剂量下，在给药后6小时时观察到sUA降低效应的开始及在给药后24至36小时时达到最低点。sUA保持低于基线水平持续至多给药后72小时，这指示持续的sUA降低效应及较化合物1的PK半衰期显著更长的PD效应。在禁食条件下，与汇集的安慰剂组的约0.2％增加相比，15、50、100及150mg化合物1的施用各自产生sUA水平在给药后24小时时的约-6％、-42％、-59％及-59％平均降低(表11及图6)。sUA水平在给药后24小时时的降低部分归因于化合物1代谢物6-OH化合物1的形成。

表10

表11

尽管Cmax的减少作为进食状态的结果，但当随食物或不随食物施用化合物1(50mg)时，给药后整120小时期间未观察到sUA降低的差异(图7)。

实施例9：利用化合物1的1期临床试验(多重递增剂量)

于所进行的1期，随机，双盲，安慰剂对照的研究中测试化合物1以评价化合物1的多重剂量于健康成年男性中的安全性、耐受性、药物动力学(PK)及药效动力学(PD)。总计24个对象于禁食状态下接受化合物1的多重剂量(25至75mg)。另外6个对象接受安慰剂。

药物动力学

于以25、50或75mg的化合物1的每日一次剂量10天后，观察到轻度至中度累积。累积针对C_max为约1.3至1.4倍及针对AUC_0-24为1.4至1.5倍(表12及图8)。

表12

缩略语：AUC_0-24，自0至24小时的浓度-时间曲线下面积；C_max，最大浓度；N，对象的数目；Rac：累积比率；T_max，达到最大浓度的时间

^aT_max值由中值(范围)表示。

药效动力学

在禁食条件下以25、50或75mg口服胶囊施用化合物1的每日一次剂量10天后，平均sUA水平显示，当与安慰组比较时的剂量依赖性减少(图9)。在第10天，经10天，化合物1利用25mg剂量显著降低sUA浓度至多44％(在低谷处41％)，利用50mg至多降低67％(在低谷处58％)及利用75mg剂量至多降低69％(在低谷处65％)(图10)。相比之下，于安慰剂组中，在第10天给药前观察到仅7.2％减少。稳态sUA降低效应于约5天后达成。

实施例10：利用化合物1的2a期临床试验

于2a期，单中心，二顺序交叉研究中，将患有痛风的成人(sUA>7mg/dL)随机分组以接受利用化合物1 50mg单独、非布司他40mg单独或化合物1 50mg与非布司他40mg组合的每日一次的三周治疗。研究中的另外小组包含单独别嘌呤醇300mg或化合物1 50mg与别嘌呤醇300mg的组合。在治疗周结束(第7天、第14天及第21天)时收集系列血液样品用于测量sUA、化合物1、非布司他或别嘌呤醇药物动力学及药效动力学。收集尿液样品用于评估尿酸排泄。整个研究期间收集实验室安全性测试、生命体征及心电图。

于化合物1的治疗后，96％患者具有低于6mg/dL的sUA水平，其中93％患者低于5mg/dL。化合物1在第7天/第21天将sUA自基线平均值(8.9mg/dL)最大降低至4.2mg/dL，这对应于53％降低。相比之下，非布司他40mg在第7天/第21天将平均sUA水平最大降低至5.5mg/dL(38.9％)，其中67％及33％患者各自低于6及5mg/dL，及别嘌呤醇300mg在第7天/第21天将平均sUA水平最大降低至5.8mg/dl，其中56％及11％患者各自低于6及5mg/dL。化合物1及非布司他的组合进一步将平均sUA水平降低至2.7mg/dL(降低70.7％)，其中患者<6、5、4mg/dL的分率各自为100％、100％、88％。化合物1及别嘌呤醇的组合进一步将平均sUA水平降低至3.0mg/dL(降低66.0％)，其中患者<6、5、4mg/dL的分率各自为100％、100％、100％。研究中的痛风患者的BMI及体重增加的解释是痛风患者中的化合物1药物动力学与健康对象相似。化合物1在正常与轻度肾损伤患者之间显示相似暴露。于轻度肾损伤患者中，化合物1将sUA自8.6±1.1mg/dL降低至4.5±0.8mg/dL。化合物1耐受良好。不存在注意到的临床显著实验室或ECG异常。最后，于研究中具有蛋白尿的对象显示尿白蛋白与肌酐比率(UACR)自基线时的96mg/g至于利用化合物1治疗7天后的41mg/g的显著减少(表13)。利用化合物1及别嘌呤醇组合给药7天进一步将UACR降低至35mg/g(第14天)。然而，于仅利用别嘌呤醇再治疗7天后，对象的UACR增加至55mg/g(第21天)。

表13

总之，化合物1展示降低sUA水平的杰出能力，于痛风患者中在50mg下具有高的反应率。sUA水平于化合物1给药7天后于所有患者中在给药后24小时时降低到6mg/dL以下。

实施例11：化合物1或化合物2于射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)中的II期临床试验

此2期研究的主要目标为评估化合物1或化合物2及别嘌呤醇的组合对患有HFpEF的患者的运动能力的影响。

患者：合格对象将为40岁及更大的男性及妇女。

标准：

纳入标准：

·能签署知情同意书，其包括顺从知情同意书及方案中所列的要求及限制。

·在任何强制性研究特定程序、采样及分析之前，提供签署及注明日期的书面知情同意书。

·在收集样品用于遗传分析之前，提供签署及注明日期的书面遗传知情同意书。

·患者在签署知情同意书时必须≥40岁龄。

·具有经定义为血清尿酸水平>6mg/dL的高尿酸血症的患者。

·根据下列标准中的所有，具有登记在案的症状性心室射血分数保留型心力衰竭的诊断的患者：

·在招募时，具有纽约心脏协会功能II-III级

·在招募之前，具有心力衰竭的典型症状/征兆>6周的医学史，其经医学上稳定治疗，至少间歇需要利尿剂治疗。心力衰竭的典型症状包括呼吸急促、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、降低的运动耐受、疲劳、疲倦、增加的运动后恢复时间、踝关节肿胀。与心力衰竭相关联的典型征兆包括升高的颈静脉压强、肝颈反射、第三心音(快步舞节律)。较不特定症状包括：体重增加(>2kg/周)、体重减轻(于晚期心力衰竭中)、组织衰竭(恶病质)、心杂音、外周水肿(脚踝、骶骨、阴囊)、肺捻发音、减少的空气进入及对肺基底的叩诊迟钝(胸膜积液)、心动过速、不规则脉搏、呼吸急促、陈-施二氏(Cheyne-Stokes)呼吸、肝肿大、腹水、四肢冰冷、少尿、脉压窄。

·左心室射血分数≥45％

·在第2次访问时，针对无持续心房颤动/扑动的患者，N-端原b型利尿钠肽≥125pg/mL(≥14.75pmol/L)。若在样品收集时持续心房颤动/扑动，则N-端原b型利尿钠肽必须≥250pg/mL(≥29.51pmol/L)或患者必须具有在休息期间肺毛细血管楔压≥15mm Hg或在运动期间肺毛细血管楔压≥20mm Hg的历史。

·在心肺运动测试期间患者能运动至几乎精疲力竭，如由在筛选期间进行的心肺运动测试期间换气比率≥1.05所展示。若患者不达成换气比率≥1.05，则于初始测试后至少48小时但是小于2周(但是在随机分组之前)，可重复心肺运动测试一次；于这样的情况下，第二测试将用作基线。

·具有基于正常值，使用跑步机峰值氧气体积≤75％的期望值，或使用自行车测力计峰值氧气体积≤68％的期望值的患者。

·根据对患有心室射血分数保留型心力衰竭的患者的标准护理治疗的当地公认的指导方针治疗的患者。疗法应已经个别优化及稳定≥4周(除了利尿剂)及除非禁忌或不耐受，否则包括高血压(目标收缩压<130mm Hg，如于2017年美国心脏病协会/美国心脏协会/美国心力衰竭指南的心力衰竭协会所建议)、缺血性心脏病及心房颤动的治疗。

·经钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂或沙库比曲(sacubitril)/缬沙坦(valsartan)治疗的患者必须在随机分组之前处在稳定剂量下≥4周。

·男性或女性

·针对育龄女性患者的阴性妊娠测试(尿液或血清)。女性患者必须为绝经后1年、手术不孕或使用可接受的避孕方法(其中失败率<1％/年)持续该研究的持续时间(自其签署同意书之时)及持续于研究治疗的最后一次剂量后4周以防止怀孕。亦可包含同意完全禁欲的患者，假设其为其通常生活方式。

排除标准：

·估计肾小球过滤速率<30ml/min/1.73m²(基于慢性肾脏病流行病学合作公式)

·严重肝损伤(Child-Pugh C级)

·妨碍运动测试的任何情况的存在，诸如：

·限制用力的跛行

·未受控制的心动过缓或心动过速(根据研究者判断，允许起搏器治疗，只要可在基线和随访心肺运动测试时使用相同起搏方式/活动)

·限制进行心肺运动测试的能力的临床显著骨骼肌疾病或骨科病状(例如，关节炎或足、腿、膝盖或臀部的损伤)

·重度肥胖(身体质量指数≥50.0kg/m²)

·利用假肢的截肢而无稳定假肢功能持续过去3个月

·以研究者的见解，将禁忌心肺运动测试评估的任何病状(例如，严重视觉损伤)

·以研究者的意见，为对运动主要限制的除了心力衰竭以外的任何病状

·登记在案的左心室射血分数<40％的已知历史

·可能替代或伴随诊断，其以研究者的意见可对患者的心力衰竭症状及征兆(例如，贫血、甲状腺功能减退)作出解释

·人类白血球抗原HLA-B*58:01等位基因的已知携带者。疑似汉族、朝鲜或泰国血统的患者及来自已知人类白血球抗原HLA*B58:01等位基因高的群体的患者应进行遗传测试，针对其它人，遗传测试根据研究者的裁量

·诊断患有肿瘤溶解综合征或莱施-尼汉综合征的患者

·严重身体上或精神上丧失能力及以研究者的意见不能进行患者的与方案相关联的任务的患者

·存在以研究者的意见，其将患者置于不当风险或潜在危害待生成的数据的质量的任何状况

·目前急性代偿失调心力衰竭或在招募之前由于代偿失调心力衰竭住院<4周

·在招募之前的6个月内心肌梗塞、不稳定性心绞痛、冠状动脉重建术(经皮冠状动脉介入或冠状动脉旁路移植术)、心房扑动/颤动消融、瓣膜修复/更换、心脏再同步疗法装置植入、中风或短暂缺血性发作

·计划的冠状动脉重建术、心房扑动/颤动消融和/或瓣膜修复/更换

·具有持久静息心率>110次/分钟的心房颤动

·在招募之前的12个月内原发性肺动脉高压、慢性肺栓塞、严重肺病(包括慢性阻塞性肺病(COPD))(即，要求住家补充氧气，长期口服类固醇疗法以等效于10mg泼尼松或更大的剂量使用，或需要通气辅助的因慢性阻塞性肺病的恶化住院)

·先前心脏移植，或复杂先天性心脏病。计划的心脏再同步疗法。心室辅助装置或相似装置的先前植入，或在研究过程期间期望的植入

·由于已知浸润性心肌病(例如，淀粉样蛋白、肉样瘤、淋巴瘤、心肌内膜纤维化、血色素沉着病)、活动性心肌炎、缩窄性心包炎、心脏填塞、已知遗传性肥厚型心肌病或阻塞性肥厚型心肌病、致心率失常性右心室心肌病/发育不良或未校正的严重原发性瓣膜病的心力衰竭

·通过Fridericia公式校正的QT间隔(QTcF)>470msec；于具有QRS间隔(<120ms)的患者中，经诊断患有长QT综合征的患者；具有长QT综合征的家族史的患者

·未控制的高血压，其中收缩压>160mm Hg和/或舒张压>100mm Hg

·血性恶液质史：骨髓抑制(例如，血小板减少症、白血球减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症)及再生障碍性贫血的历史

·可将具有下列双边上或下臂病理学的患者随机分组至该研究，但是不允许参与反应性充血评估：

·存在瘘管/动静脉(AV)分流

·其它结构或血管异常

·于随机分组之前的6个月内利用针对高尿酸血症的任何药物治疗。针对高尿酸血症的药物包括所有黄嘌呤氧化酶抑制剂(别嘌呤醇、非布司他及托匹司他)及尿酸转运蛋白1抑制剂(雷西那德(lesinurad)、维立那德(verinurad)、丙磺舒(probenecid)及苯溴马隆)及尿酸盐氧化酶(培戈洛酶(pegloticase)、拉布立酶(rasburicase))。

·利用强或中等有机阴离子转运多肽(OATP)治疗

·抑制剂(不认为Entresto为强或中等有机阴离子转运多肽(OATP)抑制剂)。

·由于与秋水仙碱(colchicine)潜在药物间相互作用，利用强P-糖蛋白和/或CYP3A4抑制剂治疗的患者

·参与利用所施用的研究产品的另一临床研究(目前或在筛选之前的1个月内)。

·在筛选之前的1个月内或在试验期间计划开始参与结构化运动训练项目

·幽闭恐惧症

·涉及计划和/或进行该研究(适用于AZ员工和/或研究现场的员工)。

·若患者不太可能遵守研究程序、限制及要求，则由研究者判断该患者不应参与该研究。

·于目前研究中超过一次筛选或先前随机分组。

·对别嘌呤醇或任何有机阴离子转运多肽抑制剂的已知过敏性或先前过敏反应(包括由别嘌呤醇触发的严重皮肤不良反应)。

·怀孕(利用妊娠测试证实)、哺乳或计划怀孕的患者。

研究设计：

·分配：随机分组

·介入模式：平行分配

·掩蔽：三盲(参与者、护理提供者、研究者)

·主要目的：治疗

一级结果测量：

·在第28周在运动能力方面峰V02自基线的变化(化合物1或2+别嘌呤醇相对于安慰剂)[时间框：在第28周自基线]以评估化合物1或2+别嘌呤醇与安慰剂相比对运动能力的影响。

二级结果测量：

·在第28周在运动能力方面峰V02自基线的变化(化合物1或2+别嘌呤醇相对于安慰剂+别嘌呤醇)[时间框：在第28周自基线]以评估化合物1或2+别嘌呤醇与别嘌呤醇单药疗法相比对运动能力的影响

·在第28周堪萨斯市心肌病调查表-总症状评分(KCCQ-TSS)中的自基线的变化[时间框：在第28周自基线]以评估化合物1或2+别嘌呤醇与安慰剂相比对堪萨斯市心肌病调查表-总症状评分(KCCQ-TSS)的影响。分数范围自0至100，其中较高分数代表较佳患者结果

·在第28周堪萨斯市心肌病调查表-总症状评分(KCCQ-TSS)自基线的变化[时间框：在第28周自基线]以评估化合物1或2+别嘌呤醇与别嘌呤醇单药疗法相比对堪萨斯市心肌病调查表-总症状评分(KCCQ-TSS)的影响。分数范围自0至100，其中较高分数代表较佳患者结果。

本文中所述的实施例及实施方案仅出于说明目的，及在一些实施方案中，各种修改或变化将包含于本公开的权限及随附权利要求书的范围内。

Claims

1.一种用于治疗或预防有需要个体中慢性肾脏病的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮。

2.如权利要求1的方法，其用于治疗有需要个体的慢性肾脏病。

3.如权利要求1的方法，其用于预防有需要个体的慢性肾脏病。

4.一种用于治疗或预防有需要个体中心力衰竭的方法，其包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮。

5.如权利要求4的方法，其用于治疗有需要个体的心力衰竭。

6.如权利要求4的方法，其用于预防有需要个体的心力衰竭。

7.一种用于治疗有需要个体中以下疾病的方法：高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏或其组合，该方法包括向该个体施用治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮。

8.如权利要求1至7中任一项的方法，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中该治疗有效量为约3mg至约600mg。

10.如权利要求1至9中任一项的方法，其中该治疗有效量为约5mg至约300mg。

11.如权利要求1至10中任一项的方法，其中该治疗有效量为约10mg至约200mg。

12.如权利要求1至11中任一项的方法，其中该治疗有效量为约10mg至约100mg。

13.如权利要求1至12中任一项的方法，其中(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮经口施用。

14.如权利要求13的方法，其中该治疗有效量随食物服用。

15.如权利要求13的方法，其中该治疗有效量不随食物服用。

16.如权利要求1至15中任一项的方法，其中该治疗有效量每日一次向该个体施用。

17.如权利要求1至15中任一项的方法，其中该治疗有效量每日两次向该个体施用。

18.如权利要求1至17中任一项的方法，其进一步包括施用至少一种额外治疗剂。

19.如权利要求1至18中任一项的方法，其进一步包括施用黄嘌呤氧化酶抑制剂。

20.如权利要求19的方法，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇、羟嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇。

21.如权利要求1至20中任一项的方法，其进一步包括施用SGLT2抑制剂。

22.如权利要求21的方法，其中该SGLT2抑制剂为卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利格列汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。

23.一种药物组合物，其用于治疗或预防慢性肾脏病，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂中的至少一种非活性成分。

24.如权利要求23的药物组合物，其用于治疗有需要个体的慢性肾脏病。

25.如权利要求23的药物组合物，其用于预防有需要个体的慢性肾脏病。

26.一种药物组合物，其用于治疗或预防心力衰竭，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂中的至少一种非活性成分。

27.如权利要求26的药物组合物，其用于治疗有需要个体的心力衰竭。

28.如权利要求26的药物组合物，其用于预防有需要个体的心力衰竭。

29.一种药物组合物，其用于治疗高血压、冠状动脉疾病、莱施-尼汉综合征、凯利-塞米勒综合征、肾脏结石、肾脏衰竭、糖尿病性肾脏病、关节发炎、关节炎、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进症、银屑病、结节病、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HPRT)缺乏或其组合，其中该药物组合物包含治疗有效量的(3,5-二溴-4-羟基苯基)(2-(1-羟乙基)苯并呋喃-3-基-4,5,6,7-d₄)甲酮，及选自药学上可接受的载体、稀释剂及赋形剂中的至少一种非活性成分。

30.如权利要求23至29中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量为约3mg至约1500mg。

31.如权利要求23至30中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量为约3mg至约600mg。

32.如权利要求23至31中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量为约5mg至约300mg。

33.如权利要求23至32中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量为约10mg至约200mg。

34.如权利要求23至33中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量为约10mg至约100mg。

35.如权利要求23至34中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量为约25mg至约75mg。

36.如权利要求23至35中任一项的药物组合物，其经配制用于口服、静脉内、肌肉内或皮下施用。

37.如权利要求23至36中任一项的药物组合物，其经配制用于经口施用。

38.如权利要求37的药物组合物，其中该治疗有效量随食物服用。

39.如权利要求37的药物组合物，其中该治疗有效量不随食物服用。

40.如权利要求23至39中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量每日一次施用。

41.如权利要求23至39中任一项的药物组合物，其中该治疗有效量每日两次施用。

42.如权利要求23至41中任一项的药物组合物，其进一步包含至少一种额外治疗剂。

43.如权利要求23至42中任一项的药物组合物，其进一步包含黄嘌呤氧化酶抑制剂。

44.如权利要求43的药物组合物，其中该黄嘌呤氧化酶抑制剂为别嘌呤醇、羟嘌呤醇、非布司他、托匹司他或肌醇。

45.如权利要求23至44中任一项的药物组合物，其进一步包括施用SGLT2抑制剂。

46.如权利要求45的药物组合物，其中该SGLT2抑制剂为卡格列净、达格列净、恩格列净、恩格列净/利格列汀、恩格列净/二甲双胍或达格列净/二甲双胍。