WO2023083139A1 - 一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

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占伟
董韧涵
阳泰
黄胜
刘进
覃传军
谢建
赖永新
彭向阳
许庆
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成都贝诺科成生物科技有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmacy, and in particular relates to a charge-balanced compound, its preparation method and its application.
  • Fibrosis is a pathological change in which a large amount of interstitial fibrous connective tissue (extracellular matrix) proliferates to repair the defective tissue and fibrosis occurs. Its main pathological changes are the increase of fibrous connective tissue and the decrease of parenchymal cells in organ tissues. Continuous progress can lead to organ structural damage, functional decline, and even failure, which seriously threatens human health and life.
  • Fibrotic diseases can involve multiple organs or systems, including lung, liver, kidney, cardiac fibrosis, and systemic sclerosis, multifocal fibrosis, scleroderma, etc., whose common feature is a large number of fibroblasts Cell aggregation, excessive deposition of extracellular matrix in tissues, structural damage caused by tissue damage, and continuous loss of tissue and organ functions.
  • Angiotensin II receptor antagonists including sartans, are a class of drugs for the treatment of hypertension. Lowers blood pressure by blocking the Ang II effect. It has been widely used clinically. It is mainly used in the treatment of clinical hypertension and other heart and kidney diseases.
  • Angiotensin-converting enzyme inhibitors including pril compounds, have antihypertensive effects, can delay and reverse ventricular remodeling, prevent the further development of myocardial hypertrophy, improve vascular endothelial function and cardiac function, and reduce the occurrence of arrhythmia , can also increase the survival rate and improve the prognosis.
  • Angiotensin II receptor antagonists and angiotensin-converting enzyme inhibitors have been clinically used to treat fibrotic diseases such as renal fibrosis (CN201811513140.3 An Erhuang Yishen traditional Chinese medicine composition for treating renal fibrosis).
  • H1 histamine receptor antagonists including loratadine, desloratadine, and rupatadine, are mainly used to block histamine H1 receptors, inhibit the inflammatory response mediated by adhesion molecules, and resist acetylcholine Effect, anti-inflammatory, central nervous system inhibition, anti-motion sickness, anti-vomiting, anti-cough, anti-convulsion and local anesthesia, etc.
  • the Chinese patent application "CN102145002B Use of Rupatadine in the Treatment and Prevention of Pulmonary Fibrosis” discloses the use of H1 histamine receptor antagonist rupatadine in the treatment or prevention of pulmonary fibrosis.
  • Fibrosis may involve all tissues and organs of the human body, and the causes and causes are complex. Therefore, there is still a lack of targeted and effective treatments for all fibrotic diseases in clinical practice. In addition, there remains a desire to continue improving the efficacy of drugs in the treatment of fibrotic diseases. Therefore, it is necessary to continue to develop new drugs for the treatment of fibrosis to provide more new options for clinical treatment.
  • the present invention provides a charge-balanced complex, its preparation method and its use, with the purpose of providing new drugs for the prevention and treatment of fibrotic diseases, and providing more clinical treatments for fibrotic diseases. choose.
  • a charge-balanced compound, the charge-balanced compound is composed of antihistamine drugs and antihypertensive drugs, or composed of antihistamine drugs and antihypertensive drugs.
  • it is a co-crystal formed by antihistamine drugs and antihypertensive drugs.
  • it is an ionic salt compound formed by antihistamine drugs and antihypertensive drugs.
  • its chemical formula is (A + ) m (B - ) n ,
  • a + is selected from cationic moieties of antihistamine drugs
  • n and n are independently selected from integers ranging from 1 to 4 to balance the charge of the ionic salt compound.
  • the antihistamine drugs are selected from H1 receptor antagonists.
  • the H1 receptor antagonist is selected from loratadine, desloratadine, rupatadine, ebastine, fexofenadine, cetirizine, levocetirizine or at least one of mizolastine.
  • the antihypertensive drug is selected from at least one of sartan compounds or puril compounds.
  • the antihypertensive drug is selected from at least one of valsartan, candesartan, candesartan cilexetil, irbesartan, telmisartan, enalapril or lisinopril .
  • a + is selected from the cationic moiety of desloratadine
  • B - is selected from the anionic moiety of candesartan cilexetil, candesartan, valsartan or lisinopril
  • a + is selected from the cationic part of rupatadine
  • B - is selected from the anionic part of candesartan cilexetil.
  • the present invention also provides a preparation method of the above complex, which includes the following steps: mixing and dissolving the salt containing antihistamine drugs and the salt containing antihypertensive drugs in a solvent, and crystallizing out to obtain the compound.
  • the solvent is selected from at least one of ethanol or acetonitrile;
  • the method for crystallization is to add methyl tert-butyl ether after concentration.
  • the present invention also provides the use of the above compound in the preparation of medicines for preventing and/or treating fibrotic diseases.
  • the drug is used to prevent and/or treat at least one of the following fibrotic diseases: pulmonary fibrosis, liver fibrosis, myocardial fibrosis, bone marrow fibrosis or kidney fibrosis.
  • the drug is used to inhibit fibroblast collagen deposition.
  • the drug is used to inhibit collagen deposition in embryonic fibroblasts.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing and/or treating fibrotic diseases, which is prepared by using the above complex as an active ingredient and adding pharmaceutically acceptable adjuvants or auxiliary ingredients.
  • the auxiliary materials or auxiliary components are selected from at least one of diluents, fillers, colorants, glidants, lubricants, binders, stabilizers, suspending agents and buffers.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that a certain carrier, carrier, diluent, excipient, and/or formed salt are usually chemically or physically compatible with other ingredients constituting a pharmaceutical dosage form, and are physiologically compatible with the receptor.
  • the charge-balanced complex in the present invention refers to a complex composed of two or more different components, formed by various forces, and in which positive and negative charges are balanced.
  • co-crystals mainly composed of hydrogen bonds, van der Waals forces, and hydrophobic forces are included; ionic salt compounds mainly composed of anion and cation ionic bonds are also included.
  • the invention provides a novel charge-balanced complex, which can be in the form of an ionic salt compound, which can effectively inhibit fibroblast collagen deposition, and the inhibitory effect is better than that of the active drug nintedanib. Therefore, the complex of the present invention can be used to treat fibrotic diseases, produce good therapeutic effects, provide a new option for clinical treatment of fibrotic diseases, and have good application prospects.
  • Figure 1 is a schematic diagram of the pathological analysis of pulmonary terminal bronchiole and accompanying tiny pulmonary artery injury and inflammatory changes;
  • Figure 2 is a schematic diagram of pulmonary fibrosis pathological scoring, in which: A is 0 points; B is 1 point; C is 2 points; D is 3 points; E is 4 points; F is 5 points; G is 6 points; H is 7 points points; I is 8 points.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiment of the present invention are all known products, obtained by purchasing commercially available products.
  • Embodiment 5 the synthesis of compound 1-5 of the present invention
  • Embodiment 6 the synthesis of compound I-6 of the present invention
  • Embodiment 12 the synthesis of compound I-12 of the present invention
  • Embodiment 13 the synthesis of compound I-13 of the present invention
  • Embodiment 15 the synthesis of compound I-15 of the present invention
  • Embodiment 16 the synthesis of compound I-16 of the present invention
  • Embodiment 17 the synthesis of compound I-17 of the present invention
  • Embodiment 19 the synthesis of compound I-19 of the present invention
  • Embodiment 20 the synthesis of compound I-20 of the present invention
  • the model group was treated with TGF- ⁇ 1 (5ng/ml) for 24 hours; the compound of the present invention and the reference compound nintedanib were diluted to the corresponding effect set by adding TGF- ⁇ 1 (5ng/ml) medium. The concentration was added to the cells at 25 ⁇ L/well.
  • the final concentration of the compound was from 0 ⁇ M to 100 ⁇ M, 4-fold serial dilution, a total of 10 concentration points.
  • the culture medium in the well was discarded, and the cells were washed 3 times with 200 ⁇ l PBS, fixed overnight with ice methanol at -20°C, washed 3 times with 200 ⁇ l PBS, and 100 ⁇ l Sirius red reagent was added to each well, kept at room temperature in the dark for 4 hours, and the free cells were discarded.
  • Table 1 shows the IC 50 values of the compound of the present invention and the positive drug nintedanib on inhibiting collagen deposition in mouse embryonic fibroblast NIH-3T3 cells.
  • the compound of the present invention has a stronger preventive effect on fibrotic diseases than the active drug nintedanib, and can be used to prepare drugs for preventing and treating various fibrotic diseases.
  • mice 52 C57BL/6J male mice, 4 of which were used as the normal control group, and the remaining 48 were under anesthesia.
  • the dose of 2.5mg/kg was directly injected into the trachea of the mice.
  • Mycin after the infusion, the animals were placed on a 37°C electric blanket to keep warm until the animals were fully awake. After confirming that they could eat and drink freely, the animals were returned to the cage for normal feeding.
  • lung injury score was performed. Lung tissue sections were stained with Masson Trichrome and scored for pulmonary fibrosis.
  • Lung histopathological examination the scoring criteria of lung injury score (HE staining) are shown in Table 2, Table 3 and Figure 1; the criteria of pulmonary fibrosis scoring (Masson Trichrome staining) are shown in Table 4 and Figure 2.
  • the experimental results show that the compound I-1 of the present invention can effectively treat the lung injury and lung fibrosis caused by bleomycin in the mouse model of pulmonary fibrosis, and the therapeutic effect is better than that of the positive control nintedanib. Therefore, the compound of the present invention has a stronger effect on the prevention and treatment of fibrotic diseases than the positive drug nintedanib, and can be used to prepare medicines for preventing and treating pulmonary fibrosis diseases.
  • Embodiment 3 the treatment of compound I-1 of the present invention to pulmonary fibrosis in mice
  • mice were used for modeling after 7 days of adaptation.
  • a single-spray model was established in mice using an animal tracheal nebulization drug delivery device. Under anesthesia, 4 normal control mice were sprayed with normal saline, and the remaining 42 were sprayed with bleomycin directly into the trachea of the mice according to the weight of the mice one day before administration. After spraying, the animals were placed in a 37°C electric blanket to keep warm until the animals were fully awake. After confirming that they could eat and drink freely, the animals were returned to the cage for normal feeding.
  • Animal administration on the day of administration (the first day after modeling), the 70 animals that were modeled were divided into 5 groups, namely the model group, the compound I-1 group, the positive control nintedanib ethanesulfonic acid group, and the control compound Desloratadine group and control compound candesartan cilexetil group.
  • the dose of nintedanib ethanesulfonic acid was 50 mg/kg in the positive control group
  • the dose of test substance TD 06 was 60 mg/kg
  • the dose of control compound desloratadine was 20 mg/kg
  • the control compound candesartan cilexetil was intragastrically administered at a dose of 40 mg/kg for 21 consecutive days, once a day.
  • the experimental results show that the compound I-1 of the present invention can effectively treat the mouse lung injury and lung fibrosis caused by bleomycin in the mouse model of pulmonary fibrosis, and the therapeutic effect is better than that of the positive control nintedanib.
  • the therapeutic effect of compound I-1 of the present invention is also better than that of desloratadine or candesartan cilexetil alone. Therefore, the prevention and treatment effect of the compound of the present invention on fibrotic diseases is stronger than that of the active drug nintedanib or the reference compounds desloratadine and candesartan cilexetil alone, and can be used to prepare medicines for preventing and treating pulmonary fibrosis diseases.
  • the present invention provides a charge-balanced complex and its use in the preparation of drugs for preventing and/or treating fibrotic diseases.
  • the charge-balanced complex of the present invention is even better than the active drug nintedanib in inhibiting the collagen deposition of mouse embryonic fibroblast NIH-3T3 cells. Therefore, the complex of the present invention can be used to prepare drugs for preventing and/or treating fibrotic diseases (including pulmonary fibrosis, liver fibrosis, myocardial fibrosis, bone marrow fibrosis, renal fibrosis, etc.), and has broad application prospects.
  • fibrotic diseases including pulmonary fibrosis, liver fibrosis, myocardial fibrosis, bone marrow fibrosis, renal fibrosis, etc.

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Abstract

涉及一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途。复合物由抗组胺类药物与抗高血压药物组成，或由抗组胺类药物与抗高血压药物复合而成。优选的，复合物是离子盐化合物，其化学式为(A +) m(B -) n，其中，A +选自抗组胺类药物，特别是氯雷他定、地氯雷他定或卢帕他定的阳离子部分；B -选自沙坦类化合物或普利类化合物的阴离子部分。复合物能够用于治疗纤维化疾病，产生很好的治疗效果，为临床治疗纤维化疾病提供了新的选择，具有很好的应用前景。

Description

一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途 技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途。
背景技术
纤维化(fibrosis)是一种间质纤维结缔组织(细胞外基质)大量增生对缺损组织进行修复，发生纤维化的病理改变。其主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。
近年来，纤维化疾病发病率和死亡率不断升高，发病人群众多。尽管近年来对纤维化过程的认识有显著进展，但纤维化疾病的致病因素以及病理机制尚不完全清楚，目前尚无逆转或完全阻止纤维化疾病发展的有效治疗方法。纤维化疾病可累及多个脏器或者多系统，包括肺脏、肝脏、肾脏、心脏纤维化，以及系统性硬化症、多灶性纤维化、硬皮病等等，其共同特征是大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质在组织中的过度沉积、组织损伤所致的结构破坏，组织器官功能不断丧失。
目前，现有技术中已提出了多种用于治疗纤维化疾病的药物。例如中国发明专利申请“CN109922803A赖氨酰氧化酶样2抑制剂的用途”中提出了多种能够用于治疗纤维化疾病的药物或药物组合。
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，包括沙坦类化合物，为一类高血压治疗药物。通过阻断AngⅡ效应降低血压。现已广泛用于临床。主要用于临床高血压病及其他心肾疾病的治疗。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，包括普利类化合物，具有降压作用，可以延缓和逆转心室重构，阻止心肌肥厚的进一步发展，改善血管内皮功能和心功能，减少心律失常的发生，还能提高生存率，改善预后。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂在临床上已经用于治疗肾纤维化等纤维化疾病(CN201811513140.3一种治疗肾脏纤维化的二黄益肾中药组合物)。
H1组胺受体拮抗剂，包括氯雷他定、地氯雷他定和卢帕他定等，主要用于阻断组胺H1受体，抑制粘附分子介导的炎症反应，以及抗乙酰胆碱作用、抗炎、抑制中枢神经系统、抗晕动、抗呕吐，抗咳嗽、抗惊厥和局部麻醉等。 在中国专利申请“CN102145002B卢帕他定在治疗和预防肺纤维化方面的用途”中公开了H1组胺受体拮抗剂卢帕他定在治疗或预防肺纤维化中的用途。
纤维化可能涉及人体所有的组织及器官，且诱因、成因复杂，所以临床上尚缺乏对所有纤维化疾病都具有针对性的有效治疗方法。此外，人们仍然希望继续提高药物对纤维化疾病的治疗效果。因此，有必要继续开发新的治疗纤维化的药物，为临床治疗提供更多新的选择。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途，目的在于提供新具有预防和治疗纤维化疾病的药物，为纤维化疾病的临床治疗提供更多的选择。
一种电荷平衡的复合物，所述电荷平衡的复合物由抗组胺类药物与抗高血压药物组成，或由抗组胺类药物与抗高血压药物复合而成。
优选的，它是由抗组胺类药物与抗高血压药物形成的共结晶。
优选的，它是由抗组胺类药物与抗高血压药物形成的离子盐化合物。
优选的，其化学式为(A +) m(B -) n，
其中，A +选自抗组胺类药物的阳离子部分；
B -选自抗高血压药物的阴离子部分；
m、n分别独立选自1～4的整数，使所述离子盐化合物电荷平衡。
优选的，所述抗组胺类药物选自H1受体拮抗剂。
优选的，所述H1受体拮抗剂选自氯雷他定、地氯雷他定、卢帕他定、依巴斯丁、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪或咪唑斯汀中的至少一种。
优选的，所述抗高血压药物选自沙坦类化合物或普利类化合物中的至少一种。
优选的，所述抗高血压药物选自缬沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、替米沙坦、依那普利或赖诺普利中的至少一种。
优选的，A +选自地氯雷他定的阳离子部分，B -选自坎地沙坦酯、坎地沙坦、缬沙坦或赖诺普利的阴离子部分；
或，A +选自卢帕他定的阳离子部分，B -选自坎地沙坦酯的阴离子部分。
优选的，其结构式为：
Figure PCTCN2022130331-appb-000001
Figure PCTCN2022130331-appb-000002
Figure PCTCN2022130331-appb-000003
本发明还提供上述复合物的制备方法，包括如下步骤：将含有抗组胺类药物的盐和含有抗高血压药物的盐混合溶于溶剂，结晶析出，即得。
优选的，所述溶剂选自乙醇或乙腈中的至少一种；
和/或，所述结晶析出的方法为浓缩后加入甲基叔丁基醚。
本发明还提供上述复合物在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
优选的，所述药物用于预防和/或治疗如下纤维化疾病中的至少一种：肺纤维化疾病、肝纤维化疾病、心肌纤维化疾病、骨髓纤维化疾病或肾纤维化疾病。
优选的，所述药物用于抑制成纤维细胞胶原蛋白沉积。
优选的，所述药物用于抑制胚胎成纤维细胞胶原蛋白沉积。
本发明还提供一种用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物组合物，它是以上述复合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
优选的，所述辅料或辅助性成分选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂和缓冲剂中的至少一种。
本发明中，术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明所述的电荷平衡的复合物，是指由两种或两种以上不同成分构成的、由各种作用力形成并且正负电荷达到了平衡的复合物。其中，包括主要由氢键、范德华力、疏水作用力等构成的共结晶；也包括主要由阴、阳离子离子键构成的离子盐化合物。
本发明提供了一种新的电荷平衡的复合物，其具体形式可以是离子盐化合物，其能够有效抑制成纤维细胞胶原蛋白沉积，且抑制效果优于阳性药物尼达尼布。因此，本发明的复合物能够用于治疗纤维化疾病，产生很好的治疗效果，为临床治疗纤维化疾病提供了新的选择，具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为肺终末细支气管和伴行微小肺动脉损伤和炎症变化病理分析示意图；
图2为肺纤维化病理评分示意图，其中：A为0分；B为1分；C为2分；D为3分；E为4分；F为5分；G为6分；H为7分；I为8分。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、本发明化合物I-1的合成
取200毫克地氯雷他定(0.64mmol)和393毫克坎地沙坦酯(0.64mmol)溶于5毫升乙腈中，室温下搅拌20小时，固体析出。减压过滤，固体用1毫升乙腈冲洗2次，烘干得化合物I-1，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000004
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.35(dd，J＝4.8,1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.28-7.09(m，5H)，7.03-6.96(m，2H)，6.82-6.74(m，3H)，5.54-5.40(m，2H)，4.67-4.51(m，3H)，3.40-3.23(m，3H)，3.23-3.09(m，2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.89-2.76(m，2H)，2.59-2.39(m，2H)，2.39-2.26(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)，1.51-1.30(m，9H)，1.30-1.15(m，2H)。
实施例2、本发明化合物I-2的合成
以地氯雷他定和坎地沙坦为原料，合成方法类似于实施例1，得到化合 物I-2，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000005
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.35(dd，J＝4.8,1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.48(m，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.28-7.09(m，5H)，7.03-6.96(m，2H)，6.82-6.74(m，3H)，5.54-5.40(m，2H)，4.67-4.51(m，2H)，3.40-3.23(m，3H)，3.23-3.09(m，2H)，3.01-2.89(m，2H)，2.89-2.76(m，2H)，2.59-2.39(m，2H)，2.39-2.26(m，2H)，1.51-1.30(m，3H)。
实施例3、本发明化合物I-3的合成
取100毫克地氯雷他定(0.32mmol)和140毫克缬沙坦(0.32mmol)溶于10毫升乙醇中，室温下搅拌5小时。减压浓缩蒸干乙醇，加入5毫升甲基叔丁基醚结晶后室温下搅拌30分钟。减压过滤，固体用1毫升甲基叔丁基醚冲洗2次，烘干得化合物I-3，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000006
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(s，1H)，8.32(dd，J＝4.8,1.7Hz，1H)，7.73-7.60(m，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23-7.13(m，3H)，7.13-7.02(m，3H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.53-4.42(m，2H)，3.41-3.26(m，3H)，2.89-2.74(m，4H)，2.63-2.48(m，2H)，2.27-1.96(m，6H)，1.61-1.47(m，1H)，1.47-1.23(m，2H)，1.20-1.08(m，1H)，0.96-0.84(m，4H)，0.80-0.66(m，5H)。
实施例4、本发明化合物I-4的合成
以地氯雷他定和替米沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-4，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000007
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(dd，J＝4.8,1.7Hz，1H)，7.74-7.64(m，3H)，7.62-7.39(m，5H)，7.27-7.14(m，10H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，5.62(s，2H)，3.82(s，2H)，3.4-3.2(m，3H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.88-2.74(m，4H)，2.63(s，3H)，2.59-2.47(m，2H)，2.26-2.03(m，4H)，1.89-1.75(m，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例5、本发明化合物I-5的合成
以地氯雷他定和依那普利为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-5，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000008
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.34(dd，J＝4.8,1.7Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.26-7.13(m，5H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.24-4.13(m，2H)，4.07-4.39(m，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.66-3.53(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，3.40-3.20(m，3H)，2.89-2.66(m，5H)，2.64-2.48(m，3H)，2.27-2.03(m，5H)，2.12-1.96(m，2H)，1.95-1.80(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz， 3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例6、本发明化合物I-6的合成
以地氯雷他定和赖诺普利为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-6，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000009
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.12(m，4H)，7.23-7.12(m，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.53-3.26(m，4H)，3.32-3.28(m，1H)，3.00(t，J＝6.2Hz，2H)，2.89-2.68(m，6H)，2.66-2.48(m，4H)，2.27-2.04(m，5H)，1.90-1.78(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.62-1.50(m，6H)，1.42-1.38(m，2H)。
实施例7、本发明化合物I-7的合成
以氯雷他定和坎地沙坦酯为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-7，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000010
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.34(dd，J＝4.8,1.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(q，J＝5.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.66-4.51(m，3H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68-3.54 (m，2H)，3.38-3.24(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.38-2.23(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.50-1.35(m，9H)，1.35-1.15(m，5H)。
实施例8、本发明化合物I-8的合成
以氯雷他定和坎地沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-8，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000011
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33(dd，J＝4.8,1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.57-7.50(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.15(m，3H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(q，J＝5.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.66-4.51(m，3H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68-3.54(m，2H)，3.39-3.24(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.38-2.23(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，1.50-1.35(m，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例9、本发明化合物I-9的合成
以氯雷他定和缬沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-8，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000012
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.64(s，1H)，8.34(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.73-7.60(m，2H)，7.60-7.49(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.13-7.02(m，3H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.53-4.42(m，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68-3.54(m，2H)，3.38-3.24(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.38-2.10(m，5H)，2.08-1.96(m，1H)，1.61-1.23(m，3H)，1.20-1.08(m，4H)，0.96-0.84(m，4H)，0.80-0.66(m，5H)。
实施例10、本发明化合物I-10的合成
以氯雷他定和替米沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-10，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000013
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，7.74-7.64(m，3H)，7.62-7.39(m，5H)，7.37-7.14(m，10H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，5.62(s，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.82(s，3H)，3.68-3.55(m，2H)，3.38-3.24(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.63(s，3H)，2.38-2.24(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，1.89-1.75(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例11、本发明化合物I-11的合成
以氯雷他定和依那普利为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-11，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000014
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33(dd，J＝4.8,1.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝7.8,1.7Hz，1H)，7.32-7.28(m，3H)，7.26-7.16(m，5H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.24-4.13(m，2H)，4.07-3.99(m，3H)，3.74-3.54(m，4H)，3.52-3.44(m，1H)，3.38-3.24(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.88-2.76(m，2H)，2.76-2.66(m，1H)，2.64-2.52(m，1H)，2.38-2.10(m，5H)，2.10-1.96(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例12、本发明化合物I-12的合成
以氯雷他定和赖诺普利为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-12，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000015
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.34(dd，J＝4.8,1.6Hz，1H)，7.57 (dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.23-7.12(m，5H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.06-3.98(m，3H)，3.72-3.54(m，3H)，3.54-3.42(m，1H)，3.38-3.24(m，3H)，3.20-3.10(m，1H)，3.00(t，J＝6.2Hz，2H)，2.88-2.68(m，4H)，2.66-2.54(m，2H)，2.38-2.23(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，2.08-2.04(m，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.62-1.50(m，8H)，1.42-1.38(m，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例13、本发明化合物I-13的合成
以卢帕他定和坎地沙坦酯为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-13，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000016
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29(d，J＝6.9Hz，2H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.50-7.42(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，7.23-7.15(m，3H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(q，J＝5.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.60-4.51(m，3H)，3.51(s，2H)，3.37-3.21(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.42-2.29(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.14(m，4H)，1.88-1.75(m，2H)，1.67-1.55(m，2H)，1.50-1.35(m，9H)，1.35-1.15(m，2H)。
实施例14、本发明化合物I-14的合成
以卢帕他定和坎地沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-14，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000017
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29(d，J＝6.9Hz，2H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.50-7.42(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，7.23-7.15(m，3H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(q，J＝5.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，4.60-4.51(m，3H)，3.51(s，2H)，3.37-3.21(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.42-2.29(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.14(m，4H)，1.50-1.35(m，3H)。
实施例15、本发明化合物I-15的合成
以卢帕他定和缬沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-15，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000018
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.62(s，1H)，8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，8.28(d，J＝6.9Hz，2H)，7.73-7.60(m，2H)，7.60-7.50(m，4H)，7.31-7.26(m，1H)，7.23-7.15(m，3H)，7.13-7.02(m，3H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.53-4.42(m，2H)，3.51(s，2H)，3.36-3.20(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.69-2.61(m，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.28(s，3H)，2.27-2.12(m，5H)，2.08-1.96(m，1H)，1.61-1.47(m， 1H)，1.47-1.23(m，2H)，1.20-1.08(m，1H)，0.96-0.84(m，4H)，0.80-0.66(m，5H)。
实施例16、本发明化合物I-16的合成
以卢帕他定和替米沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-16，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000019
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，8.28(d，J＝6.9Hz，2H)，7.74-7.64(m，3H)，7.62-7.40(m，5H)7.37-7.14(m，10H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，5.62(s，2H)，3.82(s，3H)，3.51(s，2H)，3.37-3.21(m，2H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.69-2.60(m，5H)，2.42-2.29(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.14(m，4H)，1.89-1.75(m，2H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例17、本发明化合物I-17的合成
以卢帕他定和依那普利为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-17，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000020
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29(d，J＝6.9Hz，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.33-7.26(m，3H)，7.26-7.15(m， 5H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，4.24-4.13(m，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.66-3.53(m，1H)，3.52-3.44(m，3H)，3.37-3.21(m，2H)，2.87-2.76(m，2H)，2.76-2.52(m，4H)，2.42-2.29(m，2H)，2.29-2.14(8H)，2.12-1.96(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例18、本发明化合物I-18的合成
以卢帕他定和赖诺普利为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-18，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000021
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.33(d，J＝5.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.9Hz，2H)，7.60-7.50(m，2H)，7.31-7.20(m，3H)，7.20-7.12(m，5H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，4.22-4.16(m，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.72-3.66(m，1H)，3.53-3.42(m，3H)，3.37-3.21(3H)，3.00(t，J＝6.2Hz，2H)，2.87-2.68(m，4H)，2.69-2.54(m，4H)，2.42-2.29(m，2H)，2.28(s，3H)，2.26-2.14(m，4H)，2.08-2.04(m，1H)，1.90-1.78(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.62-1.50(m，8H)，1.42-1.38(m，2H)。
实施例19、本发明化合物I-19的合成
以地氯雷他定和厄贝沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-19，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000022
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(dd，J＝4.8,1.7Hz，1H)，7.72-7.62 (m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23-7.13(m，2H)，7.08(s，4H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.41-3.26(m，3H)，2.89-2.74(m，4H)，2.63-2.48(m，2H)，2.28(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27-2.03(m，4H)，1.88-1.77(m，6H)，1.70-1.62(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例20、本发明化合物I-20的合成
以氯雷他定和厄贝沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-20，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000023
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.34(dd，J＝4.8,1.6Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.16(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(s，4H)，4.67(s，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.68-3.54(m，2H)，3.38-3.24(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.38-2.23(m，4H)，2.23-2.10(m，2H)，1.88-1.77(m，6H)，1.70-1.62(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例21、本发明化合物I-21的合成
以卢帕他定和厄贝沙坦为原料，合成方法类似于实施例3，得到化合物I-21，结构如下：
Figure PCTCN2022130331-appb-000024
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，8.29(d，J＝6.9Hz，2H)，7.72-7.62(m，2H)，7.60-7.50(m，4H)，7.31-7.26(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.08(s，4H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.51(s，2H)，3.37-3.21(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.42-2.30(m，2H)，2.30-2.26(m，5H)，2.26-2.14(m，4H)，1.88-1.77(m，6H)，1.70-1.62(m，2H)，1.52-1.40(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)。
为了进一步说明本发明的技术方案，下面通过实验例对本发明的有益效果进行说明。
实验例1、本发明化合物抑制成纤维细胞胶原蛋白沉积作用
1、实验方法
收集对数生长期鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度100个/μl，接种96孔板，每孔加100μL细胞悬液。以含10％胎牛血清的DMEM完全培养基在37℃，5％CO 2环境下培养，过夜后更换为无血清培养基。同步化24h后，用TGF-β1(5ng/ml)处理24h为模型组；用添加TGF-β1(5ng/ml)培养基将本发明化合物和对照化合物尼达尼布稀释至所设置的相应作用浓度，按25μL/孔加入细胞中。化合物作用终浓度从0μM至100μM，4倍梯度稀释，共10个浓度点。24h后弃去孔中培养基，并用200μl PBS洗涤细胞3次，用-20℃冰甲醇固定过夜后，200μl PBS洗涤3次，每孔加入100μl天狼星红试剂，室温避光放置4h，弃去游离的天狼星红，每孔用200μl的0.01％乙酸洗涤3次后风干，加入200μl 0.1M NaOH，振荡1h后应用多功能酶标仪在540nm处进行吸光度的测定。计算各化合物抑制鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用IC 50值。结果如下表1。
2、实验结果
本发明的化合物及阳性药物尼达尼布对抑制鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用的IC 50值如表1所示。
表1化合物抑制鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用IC 50值(μM)
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
I-1 0.97 I-2 1.19
I-3 1.03 I-4 1.95
I-5 1.76 I-6 1.38
I-7 2.20 I-8 1.99
I-9 2.75 I-10 2.40
I-11 2.25 I-12 2.07
I-13 1.33 I-14 1.69
I-15 2.01 I-16 1.72
I-17 2.13 I-18 2.44
I-19 1.41 I-20 2.19
I-21 1.83 尼达尼布 3.36
从上表的实验数据中可以看到，本发明化合物对鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用的抑制效果甚至优于阳性药物尼达尼布。且在所有化合物中，化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3、化合物I-6和化合物I-13等具有相对更优的抑制效果。
由此可知，本发明化合物对纤维化疾病的防治效果比阳性药物尼达尼布更强，可以用于制备防治各类纤维化疾病的药物。
实验例2、本发明化合物I-1对小鼠肺纤维化的治疗
1、实验方法
52只C57BL/6J雄性小鼠，其中4只做为正常对照组，剩余48只在麻醉状态下，于给药前1天根据小鼠体重，按2.5mg/kg剂量从小鼠气管直接注入博莱霉素，滴注完毕后，将动物置于37℃电热毯保温至动物完全苏醒，确认能够自由采食和饮水后将动物返回饲养笼正常饲养。给药当天(造模后第1天)，筛选32只动物分成4组，其中4只正常组与模型组给予溶媒，阳性对照组尼达尼布乙磺酸以50mg/kg剂量，化合物I-1以60、90mg/kg剂量进行灌胃给药，连续给药14天，每天1次。给药14天后，对存活动物进行安乐死，经左心室灌流15mL 4℃磷酸盐缓冲液，再分离颈部气管，取出小鼠全肺，再用2.5mL福尔马林经气管缓慢灌入小鼠双侧肺组织，可见肺部逐渐变得膨隆、苍白，组织固定于福尔马林中用于病理检测。
全肺组织经HE染色后，进行肺损伤评分。肺组织切片采用Masson Trichrome染色后，进行肺纤维化评分。
肺组织病理学检测：肺损伤评分(HE染色)评分标准见表2、表3和图 1；肺纤维化评分(Masson Trichrome染色)标准见表4和图2。
表1终末细支气管损伤和炎症浸润病理评价指标
Figure PCTCN2022130331-appb-000025
表2细小肺动脉损伤和炎症浸润病理评价指标
Figure PCTCN2022130331-appb-000026
Figure PCTCN2022130331-appb-000027
表3肺纤维化病理评分标准
Figure PCTCN2022130331-appb-000028
Figure PCTCN2022130331-appb-000029
2、实验结果
肺损伤评分结果如下表5所示：
表5小鼠肺组织损伤评分结果(Mean±SD)
分组 肺损伤评分
正常组 0±0**
模型组 6.66±2.21
I-1(60mg/kg) 2.38±1.94**
I-1(90mg/kg) 1.05±1.17**
尼达尼布(50mg/kg) 4.01±2.95*
注：与模型组相比*P<0.05，**P<0.01。
肺纤维化评分结果如下表6所示：
表6小鼠肺组织纤维化评分结果(Mean±SD)
分组 肺纤维化评分
正常组 0.16±0.10**
模型组 3.46±1.25
I-1(60mg/kg) 2.15±0.77*
I-1(90mg/kg) 1.97±0.64*
尼达尼布(50mg/kg) 3.18±1.28
注：与模型组相比*P<0.05。
实验结果表明，在小鼠的肺纤维化模型上，本发明化合物I-1可以有效治疗博来霉素引起的小鼠肺损伤和肺纤维化，且治疗效果优于阳性对照尼达尼布。因此，本发明化合物对纤维化疾病的防治效果比阳性药物尼达尼布更 强，可以用于制备防治肺纤维化疾病的药物。
实施例3、本发明化合物I-1对小鼠肺纤维化的治疗
1、实验方法：74只C57BL/6J雄性小鼠，适应7天后开始造模。采用动物气管雾化给药装置对小鼠进行单次喷雾造模。在麻醉状态下对4只正常对照组小鼠喷入生理盐水，剩余42只于给药前1天根据小鼠体重，向小鼠气管内直接喷入博莱霉素。喷入完毕后，将动物置于37℃电热毯保温至动物完全苏醒，确认能够自由采食和饮水后将动物返回饲养笼正常饲养。
动物给药：给药当天(造模后第1天)，将造模的70只动物分成5组，即模型组、化合物I-1组、阳性对照尼达尼布乙磺酸组、对照化合物地氯雷他定组、对照化合物坎地沙坦酯组。4只正常组与模型组给予溶媒，阳性对照组尼达尼布乙磺酸以50mg/kg剂量、受试物TD 06以60mg/kg剂量、对照化合物地氯雷他定以20mg/kg剂量、对照化合物坎地沙坦酯以40mg/kg剂量进行灌胃给药，连续给药21天，每天1次。
给药21天后，处死存活小鼠，取肺部组织制作切片，使用Masson三色染色，采用3DHISTECH(Hungary)生产的Pannoramic 250数字切片扫描仪对切片进行图像采集，采用Image-Pro Plus 6.0图像分析系统(美国Media Cybernetics公司)测定所采集图片内的纤维组织面积(Area)，计算纤维组织表达面积百分比＝纤维组织面积/视野面积(像素面积)。应用SPSS23.0统计分析软件对数据进行独立样本T检验(Independent-Samples T Test)，数据以均数±标准差
Figure PCTCN2022130331-appb-000030
表示。各组纤维组织表达面积百分比记录如下表7所示：
表7小鼠纤维化模型纤维组织表达面积百分比
Figure PCTCN2022130331-appb-000031
Figure PCTCN2022130331-appb-000032
注：*，与模型组相比，P<0.5；**，与模型组相比，P<0.05；△，与尼达尼布组相比，P<0.5；&&，与地氯雷他定组相比，P<0.05；#，与坎地沙坦酯组相比，P<0.5。
实验结果表明，在小鼠的肺纤维化模型上，本发明化合物I-1可以有效治疗博来霉素引起的小鼠肺损伤和肺纤维化，且治疗效果优于阳性对照尼达尼布。同时，本发明化合物I-1的治疗效果，也优于地氯雷他定或坎地沙坦酯单用。因此，本发明化合物对纤维化疾病的防治效果比阳性药物尼达尼布或对照化合物地氯雷他定、坎地沙坦酯单用更强，可以用于制备防治肺纤维化疾病的药物。
综上，本发明提供了一种电荷平衡的复合物，及其在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。实验表明，本发明的电荷平衡的复合物对鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用的抑制效果甚至优于阳性药物尼达尼布。因而，本发明的复合物可以用于制备预防和/或治疗纤维化疾病(包括肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化疾病、骨髓纤维化、肾纤维化等)的药物，应用前景广阔。

Claims (18)

  1. 一种电荷平衡的复合物，其特征在于：所述电荷平衡的复合物由抗组胺类药物与抗高血压药物组成，或由抗组胺类药物与抗高血压药物复合而成。
  2. 按照权利要求1所述的复合物，其特征在于：它是由抗组胺类药物与抗高血压药物形成的共结晶。
  3. 按照权利要求1所述的复合物，其特征在于：它是由抗组胺类药物与抗高血压药物形成的离子盐化合物。
  4. 按照权利要求3所述的复合物，其特征在于：其化学式为(A +) m(B -) n，其中，A +选自抗组胺类药物的阳离子部分；
    B -选自抗高血压药物的阴离子部分；
    m、n分别独立选自1～4的整数，使所述离子盐化合物电荷平衡。
  5. 按照权利要求1-4任一项所述的复合物，其特征在于：所述抗组胺类药物选自H1受体拮抗剂。
  6. 按照权利要求5所述的复合物，其特征在于：所述H1受体拮抗剂选自氯雷他定、地氯雷他定、卢帕他定、依巴斯丁、非索非那定、西替利嗪、左旋西替利嗪或咪唑斯汀中的至少一种。
  7. 按照权利要求1-4任一项所述的复合物，其特征在于：所述抗高血压药物选自沙坦类化合物或普利类化合物中的至少一种。
  8. 按照权利要求7所述的复合物，其特征在于：所述抗高血压药物选自缬沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、替米沙坦、依那普利或赖诺普利中的至少一种。
  9. 按照权利要求4所述的复合物，其特征在于：A +选自地氯雷他定的阳离子部分，B -选自坎地沙坦酯、坎地沙坦、缬沙坦或赖诺普利的阴离子部分；
    或，A +选自卢帕他定的阳离子部分，B -选自坎地沙坦酯的阴离子部分。
  10. 按照权利要求4所述的复合物，其特征在于：其结构式为：
    Figure PCTCN2022130331-appb-100001
    Figure PCTCN2022130331-appb-100002
    Figure PCTCN2022130331-appb-100003
  11. 如权利要求1-10任一项所述的复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将含有抗组胺类药物的盐和含有抗高血压药物的盐混合溶于溶剂，结晶析出，即得。
  12. 按照权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自乙醇 或乙腈中的至少一种；
    和/或，所述结晶析出的方法为浓缩后加入甲基叔丁基醚。
  13. 如权利要求1-10任一项所述的复合物在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
  14. 按照权利要求13所述的用途，其特征在于：所述药物用于预防和/或治疗如下纤维化疾病中的至少一种：肺纤维化疾病、肝纤维化疾病、心肌纤维化疾病、骨髓纤维化疾病或肾纤维化疾病。
  15. 按照权利要求14所述的用途，其特征在于：所述药物用于抑制成纤维细胞胶原蛋白沉积。
  16. 按照权利要求15所述的用途，其特征在于：所述药物用于抑制胚胎成纤维细胞胶原蛋白沉积。
  17. 一种用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-10任一项所述的复合物为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的。
  18. 按照权利要求17所述的药物组合物，其特征在于：所述辅料或辅助性成分选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂和缓冲剂中的至少一种。
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