CN115040515A - 地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途 - Google Patents

地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115040515A
CN115040515A CN202210225707.7A CN202210225707A CN115040515A CN 115040515 A CN115040515 A CN 115040515A CN 202210225707 A CN202210225707 A CN 202210225707A CN 115040515 A CN115040515 A CN 115040515A
Authority
CN
China
Prior art keywords
desloratadine
fibrosis
use according
disease
preventing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210225707.7A
Other languages
English (en)
Inventor
广兵
王飞
董韧涵
占伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Benuo Kecheng Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Benuo Kecheng Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Benuo Kecheng Biotechnology Co ltd filed Critical Chengdu Benuo Kecheng Biotechnology Co ltd
Publication of CN115040515A publication Critical patent/CN115040515A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

本发明提供了地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。地氯雷他定对鼠源胚胎成纤维NIH‑3T3细胞胶原蛋白沉积作用的抑制效果甚至优于已批准上市的抗纤维化药物尼达尼布，可以用于制备抑制胶原沉积的药物，也可以用于制备预防和/或治疗纤维化疾病(包括肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化疾病、骨髓纤维化、肾纤维化等)的药物，应用前景广阔。

Description

地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的 用途
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
背景技术
纤维化疾病是由于机体受到多种刺激因子的作用，肌成纤维细胞活化或发生表型转化，使胶原蛋白表达增加及细胞外基质过度沉积，最终导致器官结构和功能受损的一类疾病。其主要病理特征是炎症或受损组织周围的纤维结缔组织过度聚积，引起细胞外基质中的胶原蛋白及纤连蛋白过度增加，成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，导致永久性瘢痕、器官衰竭甚至死亡。因此，抑制成纤维细胞细胞外基质中的胶原蛋白的沉积是治疗纤维化疾病的一种有效途径。
临床上常见的纤维化疾病包括肺、肝、心肌、肾、骨髓纤维化及硬化病等，尽管不同纤维化疾病的发病原因和临床表现各不相同，但其最终的致病机制是一致的。肺纤维化是一种慢性炎性肺疾病，其最主要组织病理学特征为间质性肺炎。肺纤维化的患病率随着年龄增长逐渐增加，其确诊五年后的生存率不到，且临床并无十分有效的治疗策略。
卢帕他定是一种抗过敏药物，具有血小板活化因子受体抑制以及抗组胺的双重作用，文献(Xiao-xi Lv等，Rupatadine protects against pulmonary fibrosis byattenuating PAF-mediated senescence in rodents，PloSOne.2013 Jul 15；8(7):e68631.)报道其能提高博莱霉素所致肺纤维化小鼠生存率，降低肺部胶原沉积，减少上皮间充质转化的发生，逆转肺纤维化。但是，卢帕他定的抗纤维化效果还有待进一步提高。尼达尼布是迄今为止FDA批准的首个用于特发性肺纤维化(IPF)治疗的药物，它能够通过与VEGFR、PDGFR、FGFR酪氨酸激酶的ATP结合位点特异性结合，有效缓解肺纤维化进程。虽然尼达尼布的抗纤维化效果稍优于卢帕他定，但还是有待进一步提高。实际上，目前已经获得批准上市的抗纤维化药物还很少，因此开发出新型的高效抗肺纤维化药物迫在眉睫。
地氯雷他定是氯雷他定在体内主要的活性代谢产物，是一种口服非镇静抗组胺药。地氯雷他定主要用于治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹，起效快，不良反应小，尤其对儿童患者安全性好。目前还未见将地氯雷他定用来治疗纤维化疾病的报道。
发明内容
本发明的一个目的在于提供地氯雷他定或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的新用途。本发明的另一个目的在于提供地氯雷他定或其药学上可接受的盐在制备抑制胶原沉积的药物中的新用途。
本发明提供了地氯雷他定或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
进一步地，所述纤维化疾病为肺纤维化疾病。
进一步地，所述纤维化疾病为肝纤维化疾病。
进一步地，所述纤维化疾病为心肌纤维化疾病。
进一步地，所述纤维化疾病为骨髓纤维化疾病。
进一步地，所述纤维化疾病为肾纤维化疾病。
本发明的还提供了地氯雷他定或其药学上可接受的盐在制备抑制胶原沉积的药物中的用途。
进一步地，所述药物能够抑制成纤维细胞胶原蛋白沉积。
进一步地，所述成纤维细胞为胚胎成纤维细胞。
进一步地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐。
进一步地，所述药学上可接受的盐为枸橼酸盐。
地氯雷他定的结构如下所示：
Figure BDA0003535580260000021
实验结果表明，地氯雷他定对鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用的抑制效果甚至优于已批准上市的抗纤维化药物尼达尼布，可以用于制备抑制胶原沉积的药物，也可以用于制备预防和/或治疗纤维化疾病(包括肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化疾病、骨髓纤维化、肾纤维化等)的药物，应用前景广阔。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为小鼠肺纤维化模型HE染色结果。A：正常组；B：模型组；C：地氯雷他定组；D：尼达尼布组；E：卢帕他定组。
图2为小鼠肺纤维化模型masson染色结果。A：正常组；B：模型组；C：地氯雷他定组；D：尼达尼布组；E：卢帕他定组。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、地氯雷他定抑制成纤维细胞胶原蛋白沉积作用
1、实验方法
收集对数生长期鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度100个/μl，接种96孔板，每孔加100μL细胞悬液。以含10％胎牛血清的DMEM完全培养基在37℃，5％CO2环境下培养，过夜后更换为无血清培养基。同步化24h后，用TGF-β1(5ng/ml)处理24h为模型组；用添加TGF-β1(5ng/ml)培养基将地氯雷他定和对照化合物尼达尼布、氯雷他定、卢帕他定稀释至所设置的相应作用浓度，按25μL/孔加入细胞中。化合物作用终浓度从0μM至100μM，4倍梯度稀释，共10个浓度点。24h后弃去孔中培养基，并用200μl PBS洗涤细胞3次，用-20℃冰甲醇固定过夜后，200μl PBS洗涤3次，每孔加入100μl天狼星红试剂，室温避光放置4h，弃去游离的天狼星红，每孔用200μl的0.01％乙酸洗涤3次后风干，加入200μl 0.1M NaOH，振荡1h后应用多功能酶标仪在540nm处进行吸光度的测定。计算各化合物抑制鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用IC50值。结果如下表1。
2、实验结果
表1化合物抑制鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用IC50值
化合物 IC<sub>50</sub>(μM)
地氯雷他定 1.31
氯雷他定 4.72
卢帕他定 3.89
尼达尼布 3.36
实验结果表明：地氯雷他定能够有效抑制鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积。而且，地氯雷他定对鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用的抑制效果既优于已批准上市的抗纤维化药物尼达尼布，也优于其他抗过敏药物例如氯雷他定、卢帕他定。因此，地氯雷他定在制备抑制胶原沉积的药物，以及防治各类纤维化疾病的药物中具有较好的应用前景。
实施例2、地氯雷他定对博来霉素小鼠模型的治疗
1、实验方法
54只C57BL/6J雄性小鼠，其中6只作为正常对照组，剩余48只在麻醉状态下，于给药前1天根据小鼠体重，按2.5mg/kg剂量从小鼠气管直接注入博莱霉素，滴注完毕后，将动物置于37℃电热毯保温至动物完全苏醒，确认能够自由采食和饮水后将动物返回饲养笼正常饲养。给药当天(造模后第1天)，筛选40只动物分成4组，其中模型组与独立分开6只正常组给予溶媒，地氯雷他定以20mg/kg剂量、阳性对照组尼达尼布乙磺酸以50mg/kg剂量、阳性对照卢帕他定以20mg/kg剂量进行灌胃给药，连续给药14天，每天1次。给药14天后，对存活动物进行安乐死，经左心室灌流15mL 4℃磷酸盐缓冲液，再分离颈部气管，取出小鼠全肺，再用2.5mL福尔马林经气管缓慢灌入小鼠双侧肺组织，可见肺部逐渐变得膨隆、苍白，组织固定于福尔马林中用于病理检测。
全肺组织经HE染色后，进行肺损伤评分。肺组织切片采用Masson Trichrome染色后，采用Image-Pro Plus 6.0图像分析系统测定纤维化面积，计算肺纤维化表达面积百分比：肺纤维化表达面积百分比＝纤维组织面积/视野面积。
2、实验结果
肺损伤评分结果如下表2所示：
表2小鼠肺组织损伤评分结果(Mean±SD)
分组 肺损伤评分
正常组 0±0
模型组 6.72±2.97
地氯雷他定(20mg/kg) 1.02±0.67*
尼达尼布(50mg/kg) 2.01±1.95
卢帕他定(20mg/kg) 2.97±1.17
注：与卢帕他定组相比*P<0.05。
肺纤维化表达面积百分比结果如下表3所示：
表3小鼠肺纤维化表达面积百分比结果(Mean±SD)
分组 肺纤维化表达面积半分比
正常组 0.05±0.05
模型组 5.39±4.99
地氯雷他定(20mg/kg) 1.99±1.04*
尼达尼布(50mg/kg) 2.18±1.33
卢帕他定(20mg/kg) 3.97±2.16
注：与卢帕他定组相比*P<0.05。
实验结果表明，在小鼠的肺纤维化模型上，地氯雷他定可以有效治疗博来霉素引起的小鼠肺损伤和肺纤维化，且治疗效果优于阳性对照卢帕他定和尼达尼布。因此，地氯雷他定对纤维化疾病的防治效果比阳性药物卢帕他定和尼达尼布更强，可以用于制备防治肺纤维化疾病的药物。
综上所述，本发明提供了地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的新用途。地氯雷他定对鼠源胚胎成纤维NIH-3T3细胞胶原蛋白沉积作用的抑制效果甚至优于已批准上市的抗纤维化药物尼达尼布，可以用于制备抑制胶原沉积的药物，也可以用于制备预防和/或治疗纤维化疾病(包括肺纤维化、肝纤维化、心肌纤维化疾病、骨髓纤维化、肾纤维化等)的药物，应用前景广阔。

Claims (11)

1.地氯雷他定或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述纤维化疾病为肺纤维化疾病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述纤维化疾病为肝纤维化疾病。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述纤维化疾病为心肌纤维化疾病。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述纤维化疾病为骨髓纤维化疾病。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述纤维化疾病为肾纤维化疾病。
7.地氯雷他定或其药学上可接受的盐在制备抑制胶原沉积的药物中的用途。
8.根据权利要求1～7任一项所述的用途，其特征在于：所述药物能够抑制成纤维细胞胶原蛋白沉积。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述成纤维细胞为胚胎成纤维细胞。
10.根据权利要求1～9任一项所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、三氟乙酸盐。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述药学上可接受的盐为枸橼酸盐。
CN202210225707.7A 2021-03-08 2022-03-07 地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途 Pending CN115040515A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110252125 2021-03-08
CN2021102521253 2021-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115040515A true CN115040515A (zh) 2022-09-13

Family

ID=83157928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210225707.7A Pending CN115040515A (zh) 2021-03-08 2022-03-07 地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115040515A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023083139A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070208134A1 (en) * 2005-10-03 2007-09-06 Hunter William L Anti-scarring drug combinations and use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070208134A1 (en) * 2005-10-03 2007-09-06 Hunter William L Anti-scarring drug combinations and use thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
吕晓希: "卢帕他定通过调节机体免疫反应逆转肺纤维化", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》, no. 11, pages 079 - 21 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023083139A1 (zh) * 2021-11-12 2023-05-19 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190255042A1 (en) Application of hedgehog pathway inhibitor in treating fibrosis diseases
WO2019196420A1 (zh) 一种多肽及其皮肤修复功能的应用
EP0743066A2 (en) Wound-healing agent
DE69632396T2 (de) Behandlung von erkrankungen, die vom cytokinwachstumsfaktor verursacht werden
CN115040515A (zh) 地氯雷他定在制备预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途
EP3011957B1 (en) Composition for stimulating neovascularization at a site in a subject comprising dapsone and use thereof
US20230390275A1 (en) Application of ester group-containing aromatic propionamide compound and metabolite thereof in preparation of drug for treating heart failure
US20220281916A1 (en) Polypeptide and use thereof
KR101199730B1 (ko) 병리학적 맥락막 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한1,2,3-치환된 인돌리진 유도체의 용도
JP2002526411A (ja) 網膜病理を治療するためのジルチアゼムの使用
CN111714504A (zh) Itpp在制备预防和/或治疗缺血缺氧损伤及肺损伤的药物中的应用
Guo et al. Human TFF2-Fc fusion protein alleviates DSS-induced ulcerative colitis in C57BL/6 mice by promoting intestinal epithelial cells repair and inhibiting macrophage inflammation
DE69633673T2 (de) Verwendung von Halofuginon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung von Neovaskularisation und zur Behandlung bösartiger Tumoren
TWI344366B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients
CN104188973A (zh) 一种生物碱在制备预防或治疗肺纤维化药物组合物中的应用
US10328051B2 (en) Proline or proline derivatives for the treatment of dementia
US20220332796A1 (en) Fused polypeptide with multifunctional activities and use thereof
CN110538170B (zh) 玛咖酰胺类化合物或其盐在制备预防或治疗肝纤维化疾病药物的应用
CN106924271A (zh) 人参皂苷c-k用于制备治疗银屑病药物
TW201622715A (zh) 治療自發性肺纖維化之方法
CN109528753B (zh) 寡聚透明质酸或其盐在制备治疗心肌梗死的药物中的用途
CN109806255A (zh) 香叶木素在制备用于治疗肺纤维化疾病药物中的应用
CN112972654B (zh) Fgf21在制备治疗脑神经损伤的药物中的应用
WO2023083139A1 (zh) 一种电荷平衡的复合物、其制备方法及其用途
CN114948944B (zh) 含有硫酸舒欣啶和胺碘酮的组合物在制备治疗心律失常药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination