CN114948944B - 含有硫酸舒欣啶和胺碘酮的组合物在制备治疗心律失常药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了硫酸舒欣啶和胺碘酮联合用药在治疗心律失常药物中的新应用，组合物中，活性成分硫酸舒欣啶与胺碘酮的重量比为10:1～1:10；使用剂量为40～60mg/kg。本发明首次发现硫酸舒欣啶和胺碘酮联合用药在治疗心律失常相关疾病的显著性作用，二者能够协同性增强治疗心律失常的药效；较单独使用硫酸舒欣啶或其药学上可接受的盐或者单独使用胺碘酮，药效更强。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及含有硫酸舒欣啶和胺碘酮的组合物在制备治疗心律失常药物中的应用。
背景技术
心律失常分为冲动异常和冲动传导异常，其定义为心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。临床角度又可划分为快速性心律失常(窦性、室性心动过速、房颤等)和缓慢性心律失常(窦性停搏、传导阻滞等)。因此其病因复杂，心脏疾病和非心脏疾病、药物副反应等均能引发心脏起搏传导系统(窦房结、结间束、房室结、房室束等)某一环节发生问题，从而引发心律失常。
目前，心律失常的发病率尚无确切的统计。据有关资料对各种心律失常发病率进行比较表明，其中窦性心律不齐发病率最高，为25％～27％，窦性心动过速次之，为20％～22％，窦性心动过缓为13％～15％，室性过早搏动为14％～16％，房性过早搏动为5％～7％，心房颤动为11％～15％，房室传导阻滞为5％～7％，其它各种心律失常约5％～8％。在临床上各种心律失常可单独出现，也可同时出现，其表现形式较为复杂。
心律失常发病原因比较复杂，可以由全身性因素引起，如各种感染、中毒、电解质紊乱(高血钾症、低血钾症)、酸碱中毒以及药物影响；也可以由心脏本身的因素引起，如心力衰竭、冠心病、心肌炎、风湿性心脏病、高血压性心脏病等都是一定程度上能引起心律失常；心脏以外的其他器官，在发生功能性或器质性改变时也可引发心律失常。
硫酸舒欣啶是钠、钙、钾多离子通道的抑制剂，一种具有抗心律失常活性的新结构类型药物，目前针对硫酸舒欣啶的研究主要集中在治疗心律失常方面，从药学研究和实验动物药效学、毒理学研究的结果显示，硫酸舒欣啶是一个安全、高效，具有开发前景的抗心律失常药物。在新药研发方面，硫酸舒欣啶片剂和注射液已分别开展针对室性心律失常的III期临床研究和针对房颤的I期临床研究；胺碘酮可有效地治疗室性心律失常，改善心功能，还可降低心律失常死亡的危险。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供硫酸舒欣啶和胺碘酮联合用药在治疗心律失常药物中的新应用。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
含有硫酸舒欣啶和胺碘酮的组合物在制备治疗心律失常药物中的应用。
具体地，所述的组合物中，活性成分硫酸舒欣啶与胺碘酮的重量比为10:1～1:10，优选2:1。
其中，硫酸舒欣啶的化学结构式如式I所示。
上述硫酸舒欣啶可通过已知的方法制备所得，参考专利CN 1299813 N-取代苄基或苯基芳香磺酰胺化合物及其用途。
优选地，所述的组合物的使用剂量为40～60mg/kg。
进一步优选地，所述的组合物的使用剂量为45mg/kg。
具体地，所述的组合物中，包括含有硫酸舒欣啶或其药学上可接受的盐、水合物，以及胺碘酮。
进一步地，所述的组合物中，还包括药学上可接受的载体、辅剂。
优选地，所述的组合物以硫酸舒欣啶为基本母核，与胺碘酮制备成需要的剂型。
具体地，本发明针对的心律失常包括窦性、室性心动过速或房颤等类型的快速性心律失常，以及窦性停搏或传导阻滞等类型的缓慢性心律失常。
本发明还要求保护一种抗心律失常的药物组合物，其活性成分包括硫酸舒欣啶和胺碘酮。本发明出人意料的发现硫酸舒欣啶和胺碘酮组合物在制备治疗心律失常相关疾病的显著性作用。此药物组合物能协同性增强治疗心律失常的药效；较单独使用硫酸舒欣啶或其药学上可接受的盐或者单独使用胺碘酮，药效更强，药用剂量更低。
具体地，该药物组合物包括三部分，即有效量的硫酸舒欣啶或其药学上可接受的盐、水合物，胺碘酮，以及药学上可接受的载体、辅剂。
进一步地，所述抗心律失常的药物组合物剂型包括但不限定为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或注射剂中的任意一种。
有益效果：
(1)本发明首次发现硫酸舒欣啶和胺碘酮联合用药在治疗心律失常相关疾病的显著性作用，二者能够协同性增强治疗心律失常的药效；较单独使用硫酸舒欣啶或其药学上可接受的盐或者单独使用胺碘酮，药效更强。
(2)本发明通过乙酰胆碱-氯化钙混合溶液所致大鼠房颤模型和乌头碱诱导的大鼠心律失常模型，观察硫酸舒欣啶和胺碘酮注射液单独以及组合对大鼠心律失常的干预作用，发现硫酸舒欣啶与胺碘酮单独作用具有抗心律失常的作用，二者联合作用，抗心律失常的效果进一步提高，可以开发为抗心律失常药物。
(3)本发明中的硫酸舒欣啶能够通过已知的方法合成，制备工艺成熟，能够提供可靠的化合物来源，具有物质来源可靠性、生产成本低、作用机制新颖、市场前景良好等优势。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是硫酸舒欣啶和胺碘酮注射液单独以及组合物对大鼠心房间质纤维化的影响(n＝10，200×)。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
实施例1：硫酸舒欣啶和胺碘酮组合物对大鼠房颤诱发时间和持续时间的影响
1、试验目的
本实施例采用硫酸舒欣啶注射液及盐酸胺碘酮注射液分别及联合用药，探究药物组合物对大鼠房颤的作用。
2、受试药物
硫酸舒欣啶注射液(LS)，分子式：C24H33N3O4S·H2SO4·3H2O,分子量611，含量：99％，规格：2ml：100mg/支，批号：219103001，由扬州中宝药业股份有限公司提供。动物实验临用前用0.9％氯化钠注射液配制成所需浓度的澄清溶液。
盐酸胺碘酮注射液(可达龙)：赛诺菲制药有限公司，批号：9A039，规格：3ml：0.15g/支。临用前用0.9％氯化钠注射液配制成所需浓度的澄清溶液。
3、其他试剂
0.9％氯化钠注射液：安徽双鹤药业有限责任公司，批号：190720 2V，规格：500ml：4.5g。
葡萄糖：国药集团化学试剂有限公司，批号：20181212，规格：500g/瓶。
水合氯醛：上海凌峰化学试剂有限公司，批号：20190823，规格：250g/瓶。临用前用0.9％NaCl注射液配制成浓度为3％的溶液。
多聚甲醛：上海凌峰化学试剂有限公司，批号：20170911，规格：500g/瓶。用0.9％NaCl注射液配制成浓度为4％的溶液。
无水氯化钙(CaCl2)：西陇科学股份有限公司，批号：1706262，规格：500g/瓶。临用前称取0.4g的CaCl2，加0.9％NaCl注射液至20ml，制成20mg/ml的溶液，与132μg/ml的乙酰胆碱溶液等体积混合。
乙酰胆碱(Ach)：生工生物工程股份有限公司，批号：F522BA0014，规格：5g/瓶。临用前称取2.64mg的Ach，加0.9％NaCl注射液至20ml，制成132μg/ml的乙酰胆碱溶液，与20mg/ml的CaCl2溶液等体积混合。
4、实验动物
SPF级SD大鼠70只，250-300g，雄性，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，动物生产质量合格证号：SCXK(苏)2017-0011，合格证编号：2019/11/26/04。饲养于25℃空调动物房，相对湿度50％-70％，光：暗周期为12h：12h(光照时间为8:00-20:00)，自由摄食饮水。
5、实验方法
取70只雄性SD大鼠，10只大鼠为空白对照组，尾静脉注射0.9％氯化钠注射液(0.1ml/100g)。其余60只大鼠尾静脉注射乙酰胆碱(Ach)-氯化钙(CaCl2)混合溶液(ACh 66μg/ml+CaCl2 10mg/ml，0.1ml/100g)。每天注射一次，连续注射7天，制备大鼠房颤模型。造模第四天，60只大鼠按照体重随机分为6组，每组10只，分别为：模型对照组、胺碘酮注射液组(45mg/kg)、硫酸舒欣啶注射液组(45mg/kg)、组合物1注射液组(45mg/kg，硫酸舒欣啶：胺碘酮＝1:10)、组合物2注射液组(45mg/kg，硫酸舒欣啶：胺碘酮＝1:1)、组合物3注射液组(45mg/kg，硫酸舒欣啶：胺碘酮＝10:1)。各组于造模第四天给予造模剂前1h缓慢静脉推注给药(1ml/min)，给药容积为0.3ml/100g，空白对照组和模型对照组给予等体积的生理盐水。每天给药一次，连续给药4天。末次给药1h后，立即腹腔注射水合氯醛(3％，300mg/kg)麻醉大鼠，仰卧位置于Vevo 2100超高分辨率小动物超声影像系统平台上，待心电图稳定后，尾静脉注射Ach-CaCl2溶液造模，立即计时，测定房颤开始时间和结束时间，计算房颤的诱导时间和持续时间，观察药物对心房组织纤维化的影响，结果见表1和表2。
表1.硫酸舒欣啶和胺碘酮注射液单独以及组合物对大鼠房颤诱发时间和持续时间的影响(n＝10)
注：*P<0.05，**P<0.01vs.模型对照组；ΔP<0.05,ΔΔP<0.01vs.胺碘酮注射液(45mg/kg)组；##P<0.01vs.硫酸舒欣啶注射液(45mg/kg)组
由表1可见，在房颤诱发时间方面，与模型对照组相比，硫酸舒欣啶注射液45mg/kg的房颤诱发时间、胺碘酮注射液45mg/kg的房颤诱发时间具有极显著统计学差异(P<0.01)；与胺碘酮注射液组(45mg/kg)相比，组合物1注射液组(1:10)和组合物2注射液组(1:1)的房颤诱发时间具有极显著统计学差异(P<0.01)，组合物3注射液组(10:1)的房颤诱发时间具有极显著统计学差异(P<0.05)；与硫酸舒欣啶注射液组(45mg/kg)相比，组合物1注射液组(1:10)、组合物2注射液组(1:1)和组合物3注射液组(10:1)的房颤诱发时间具有极显著统计学差异(P<0.01)。在房颤持续时间方面，与模型对照组相比，硫酸舒欣啶注射液45mg/kg的房颤持续时间具有极显著统计学差异(P<0.05)、胺碘酮注射液45mg/kg的房颤持续时间具有极显著统计学差异(P<0.01)；与胺碘酮注射液组(45mg/kg)相比，组合物1注射液组(1:10)和组合物2注射液组(1:1)的房颤持续时间具有极显著统计学差异(P<0.01)，组合物3注射液组(10:1)的房颤持续时间具有极显著统计学差异(P<0.05)；与硫酸舒欣啶注射液组(45mg/kg)相比，组合物1注射液组(1:10)、组合物2注射液组(1:1)和组合物3注射液组(10:1)的房颤持续时间具有极显著统计学差异(P<0.01)。
Masson染色定性心房组织间质纤维化程度(组织纤维呈蓝色，心房肌细胞呈红色)，纤维化是房颤发生的基质之一。由图1和表2可见，与空白对照组相比，模型对照组的蓝色组织纤维明显增多。与模型对照组相比，硫酸舒欣啶注射液45mg/kg和胺碘酮注射液45mg/kg的蓝色组织纤维比例具有极显著统计学差异(P<0.01)；与胺碘酮注射液45mg/kg组相比，组合物1注射液组(1:10)和组合物2注射液组(1:1)的蓝色组织纤维比例具有极显著统计学差异(P<0.01)，组合物3注射液组(10:1)的蓝色组织纤维比例具有显著统计学差异(P<0.05)；与硫酸舒欣啶注射液45mg/kg组相比，组合物1注射液组(1:10)和组合物2注射液组(1:1)的蓝色组织纤维比例具有极显著统计学差异(P<0.01)，组合物3注射液组(10:1)的蓝色组织纤维比例具有显著统计学差异(P<0.05)。
表2.硫酸舒欣啶和胺碘酮注射液单独以及组合物心房组织纤维化的影响(n＝10)
注：**P<0.01vs.模型对照组；ΔP<0.05,ΔΔP<0.01vs.胺碘酮注射液(45mg/kg)组；#P<0.05,##P<0.01vs.硫酸舒欣啶注射液(45mg/kg)组。
实施例2：硫酸舒欣啶和胺碘酮组合物对大鼠室性心律失常模型的影响
1、试验目的
本实施例采用硫酸舒欣啶注射液及盐酸胺碘酮注射液分别及联合用药，探究药物组合物对乌头碱诱发的大鼠室性心律失常的作用。
2、受试药物
硫酸舒欣啶注射液(LS)，分子式：C24H33N3O4S·H2SO4·3H2O,分子量611，含量：99％，规格：2ml：100mg/支，批号：219103001，由扬州中宝药业股份有限公司提供。动物实验临用前用0.9％氯化钠注射液配制成所需浓度的澄清溶液。
盐酸胺碘酮注射液(可达龙)：赛诺菲制药有限公司，批号：9A039，规格：3ml：0.15g/支。临用前用0.9％氯化钠注射液配制成所需浓度的澄清溶液。
3、其他试剂
0.9％氯化钠注射液：安徽双鹤药业有限责任公司，批号：190720 2V，规格：500ml：4.5g。
葡萄糖：国药集团化学试剂有限公司，批号：20181212，规格：500g/瓶。
水合氯醛：上海凌峰化学试剂有限公司，批号：20190823，规格：250g/瓶。临用前用0.9％NaCl注射液配制成浓度为3％的溶液。
乌头碱对照品，含量≥98％，批号110720-200409，中国食品药品检定研究院。
4、实验动物
SPF级SD大鼠80只，250-300g，雄性，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，动物生产质量合格证号：SCXK(苏)2017-0011，合格证编号：2019/11/26/04。饲养于25℃空调动物房，相对湿度50％-70％，光：暗周期为12h：12h(光照时间为8:00-20:00)，自由摄食饮水。
5、实验方法
取175只雄性SD大鼠，其中150只大鼠按0.9mg/kg灌胃乌头碱，建立心率失常模型，20大鼠为空白对照组，灌胃等量0.9％氯化钠注射液，连续灌胃7天。标准II导联监测ECG出现室性早搏(premature ventricular contraction,PVC)二联律、VT等波形，则造模成功。模型组150只大鼠按照体重随机分为6组，每组20只，分别为：模型对照组、胺碘酮注射液组(45mg/kg)、硫酸舒欣啶注射液组(45mg/kg)、组合物1注射液组(45mg/kg，硫酸舒欣啶：胺碘酮＝1:10)、组合物2注射液组(45mg/kg，硫酸舒欣啶：胺碘酮＝1:1)、组合物3注射液组(45mg/kg，硫酸舒欣啶：胺碘酮＝10:1)。各组于造模第四天给予造模剂前1h缓慢静脉推注给药(1ml/min)，给药容积为0.3ml/100g，空白对照组和模型对照组给予等体积的生理盐水。每天给药一次，连续给药4天。检测各组大鼠室性心律和窦性心律的比例，见表3。
由表3可见，与模型对照组相比，胺碘酮注射液45mg/kg组室性心律失常发生比例显著降低(P<0.01),硫酸舒欣啶注射液45mg/kg组室性心律失常发生比例显著降低(P<0.05)；与胺碘酮注射液组相比，组合物1注射液组(1:10)室性心律失常发生比例显著降低(P<0.01)，组合物2注射液组(1:1)和组合物3注射液组(10:1)室性心律失常发生比例显著降低(P<0.05)；与硫酸舒欣啶注射液组相比，组合物1注射液组(1:10)和组合物2注射液组(1:1)室性心律失常发生比例显著降低(P<0.01)；组合物3注射液组(10:1)室性心律失常发生比例显著降低(P<0.05)。
表3.硫酸舒欣啶和胺碘酮注射液单独以及组合物对大鼠心律失常发生的影响(n＝25)
注：**P<0.01vs.模型对照组；ΔP<0.05,ΔΔP<0.01vs.胺碘酮注射液(45mg/kg)组；#P<0.05,##P<0.01vs.硫酸舒欣啶注射液(45mg/kg)组。
本发明提供了含有硫酸舒欣啶和胺碘酮的组合物在制备治疗心律失常药物中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (7)
1.含有硫酸舒欣啶和胺碘酮的组合物在制备治疗心律失常药物中的应用；所述组合物的使用剂量为40~60mg/kg；所述的组合物中，活性成分硫酸舒欣啶与胺碘酮的重量比为10:1~1:10。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的组合物中，包括硫酸舒欣啶或硫酸舒欣啶的水合物，以及胺碘酮。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的组合物中，还包括药学上可接受的载体、辅剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心律失常为窦性、室性心动过速或房颤类快速性心律失常，以及窦性停搏或传导阻滞类缓慢性心律失常。
5.一种抗心律失常的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括硫酸舒欣啶和胺碘酮；活性成分硫酸舒欣啶与胺碘酮的重量比为10:1~1:10。
6.根据权利要求5所述的抗心律失常的药物组合物，其特征在于，包括有效量的硫酸舒欣啶或硫酸舒欣啶的水合物，胺碘酮，以及药学上可接受的载体、辅剂。
7.根据权利要求6所述的抗心律失常的药物组合物，其特征在于，剂型为散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂或注射剂中的任意一种。
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| Electrophysiological Properties of HBI-3000: A New Antiarrhythgmic Agent With Multiple-channel Blocking Properties in Human Ventricular Myocytes;Donglin Guo et al.;《J Cardiovasc Pharmacol》;第57卷(第1期);第79-85页 * |
| 胺碘酮联合美西律治疗冠心病室性心律失常患者的效果观察;张颖等;《医学理论与实践》;第33卷(第14期);第2273-2274页 * |
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