CN110876798A - 卡泊芬净在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及卡泊芬净在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用。将卡泊芬净用于治疗缺血/再灌注损伤，尤其是治疗心肌组织缺血，更尤其是对心肌缺血/再灌注的保护作用，能显著减轻心肌缺血/再灌注损伤。
Description
技术领域
本发明涉及卡泊芬净在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用，属于生物医药领域。
背景技术
心肌梗死主要是由心脏缺血引起。据预测，至2020年，全国心肌梗死病人可达900多万，如果没有及时再灌注或没有侧支循环存在时，心肌细胞将造成不可逆地损伤并被几乎无收缩功能的纤维疤痕组织所代替。因此，再灌注治疗是限制梗塞面积和改善缺血后心脏功能的常用手段；然而除缺血外，再灌注本身也会给心肌造成损伤，统称为“心肌缺血/再灌注(I/R)损伤”。但再灌注治疗往往伴随着一些心肌损伤，引起病理生理学病变。由缺血后再灌注引起的进一步损伤被称为I/R损伤。心肌I/R损伤涉及氧化应激、钙超载、能量代谢障碍、炎症反应等多种机制，导致心肌细胞出现坏死、凋亡等多种死亡方式。
卡泊芬净为第一个棘白菌素类抗真菌药，棘白菌素类抗真菌药能抑制真菌细胞壁生成，通过非竞争性抑制葡聚糖合成酶，导致真菌细胞生长过程中细胞壁葡聚糖缺乏，渗透压失常，最终产生真菌细胞溶解。
卡泊芬净于2001年上市，对于念珠菌、曲霉菌等有良好的抑制活性，用于侵袭性念珠菌及不能耐受或其他抗真菌药物疗效不佳的曲霉菌病，但是否具有抗心肌缺血/再灌注损伤作用尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明卡泊芬净在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
本发明所述卡泊芬净的结构式如下所示：
卡泊芬净在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用。
进一步地，所述缺血/再灌注损伤包括心肌缺血/再灌注损伤、脑缺血/再灌注损伤、肝缺血/再灌注损伤和肾缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
进一步地，所述心肌缺血/再灌注损伤包括缺血性心脏病。
进一步地，所述应用中的给药方式为腹腔注射、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药中的一种。
进一步地，所述应用中的给药方式为腹腔注射给药。
进一步地，所述治疗缺血/再灌注损伤药物可以制备成药剂学上可以接受的任意一种剂型。
进一步地，所述治疗缺血/再灌注损伤药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、滴丸中的一种。
本发明人在离体细胞药物筛选过程中，发现卡泊芬净能降低大鼠心肌梗死面积和血清肌酸激酶活性，减少心肌细胞死亡。
本发明通过实验表明，卡泊芬净可显著降低心肌缺血梗死面积、血清肌酸激酶活性，减少心肌细胞死亡。因此，卡泊芬净能用于制备治疗治疗缺血/再灌注损伤药物，具有良好的开发应用前景。
本发明扩大了卡泊芬净的适应症，可适用于心肌缺血/再灌注损伤。
本发明涉及的卡泊芬净在制备治疗治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用属于首次公开，对于可显著降低心肌缺血梗死体积、血清肌酸激酶活性，减少心肌细胞死亡，是意想不到的，与卡泊芬净的已知用途毫不相关，也不存在现有其他化合物给出相关启示，具备突出的实质性特点，用于治疗缺血/再灌注损伤具有显著的进步。
附图说明
图1：卡泊芬净对大鼠心肌梗死面积及血清肌酸激酶活性的影响；
缺血30分钟给药，A-卡泊芬净给药后，大鼠心肌组织TTC染色及梗死体积测定，B-卡泊芬净给药后，血清肌酸激酶活性。
图2：卡泊芬净对低氧复氧(H/R)处理H9c2细胞坏死(LDH释放率)的影响：卡泊芬净给药后，心肌细胞培养液中LDH释放率。
具体实施方式
以下通过实验来进一步说明其药物活性。
动物实验：卡泊芬净对心肌缺血再灌注损伤大鼠模型的保护作用。
实施药品：市购获得。
将卡泊芬净用生理盐水溶解。
实验动物：体重250～300g的健康雄性SD大鼠。将实验动物在温度25℃、相对湿度60％、自由饮水、定时定量的环境中饲养一周，然后按实验各分组要求腹腔给药。
大鼠心肌缺血模型建立方法：SPF级Sprague-Dawley大鼠用3％戊巴比妥钠(0.1mL/kg)进行腹腔注射麻醉后，固定于鼠板上，剔除颈部和左胸的毛发。将大鼠肢体连接到心电图机，观察手术过程中大鼠心电图的变化。钝性分离颈部肌肉，暴露气管，在气管上剪开一个“T”型切口，将与呼吸机连接的软管的另一端插入大鼠气管，并用丝线固定。呼吸机参数设置为潮气量为7mL/kg，频率每分钟53次。待大鼠呼吸平缓后，于左胸第三、四肋间处用止血钳钝性分离各层肌肉，固定胸骨，轻轻挑开心包膜，暴露整个心脏。待心跳恢复规律以后，快速挤出心脏，在肺动脉圆锥与左心耳之间可观察到明显的左冠状静脉，用5-0缝合线穿一截塑料软管结扎冠状动脉左前降支，或从左心耳下方2-3mM处穿针至肺动脉圆锥下方，迅速将心脏复位并快速结扎。监测大鼠心电图变化，以ST段抬高，并同时能肉眼观察到心尖处变白等指标判定心肌梗死。缺血1小时后，剪开心脏结扎处的塑料软管，结扎线即断开，心脏恢复血流灌注。再灌注3小时后，剪开开胸处的胸骨，心尖取血2-3mL。
心尖采血后取出心脏，剪掉结扎处上方的所有心肌组织，除去右心室及室间隔。－20℃冰箱冷冻30min后，取出，将心脏切成厚薄均匀的片块，加入1％TTC染液(PBS配制)37℃共孵育15min。染色结束，去除染液，PBS洗涤一次，4％多聚甲醛固定24小时后取出心脏切片，观察染色情况并拍照。梗死区域呈现白色，非梗死区呈现红色；ImageJ软件测定心肌梗死面积。
实验分组：将实验动物随机分为6组，即：
正常对照组(Control组)：不进行手术处理；
假手术组(Sham组)：对大鼠心脏进行手术，但不做血管结扎；
心肌缺血/再灌注组(I/R组)：结扎左冠状动脉前降支1小时，剪线，再灌注3小时；
心肌缺血/再灌注组+卡泊芬净低剂量组(I/R+caspofungin L，2mg/kg):在大鼠缺血30min后腹腔注射给药，给药剂量2mg/kg；
心肌缺血/再灌注组+卡泊芬净高剂量组(I/R+caspofunginH，5mg/kg):在大鼠缺血30min后腹腔注射给药,给药剂量5mg/kg；
收集血及心肌组织并测定相关指标：大鼠心肌梗死面积测定及血清肌酸激酶活性检测。
血清肌酸激酶(CK)活性检测
缺血/再灌注手术结束后，心尖采血1-2mL，3000rpm，4℃，离心10min后取上清，-40℃保存。按照市购试剂盒说明书测定血清CK活性步骤如下：取10mL R2溶解一瓶R1配成工作液，取4μL血清，加到200μL CK试剂盒工作液中，37℃孵育2min，酶标仪下波长设定为340nm，分别在0、1、2、3min时读取吸光度A0，A1，A2，A3，计算每分钟平均吸光度的变化(△A)，并计算血清中CK的浓度(U/L)。
H9c2细胞的H/R损伤模型的建立及其分组
H9c2细胞长至融合度为90％时，传代并种板，用含10％FBS DMEM的正常培养基于95％空气、5％CO2、37℃细胞培养箱中培养。待细胞长至融合度为70-80％左右时，进行低血清同步化处理12h，再换无血清无糖培养基置于1％O2、94％N2、5％CO2细胞培养箱中低氧8h(培养基需将细胞表层覆盖)，之后换低血清培养基于95％空气、5％CO2细胞培养箱中复氧12h。具体分组为：
正常对照组(Control组)：常氧条件下培养；
低氧/复氧组(H/R组)：在低氧条件下培养8h，复氧12h；
低氧/复氧+卡泊芬净组[H/R+caspofungin0.1～40μmol/L(μM)]:低氧/复氧时向培基中加入caspofungin，具体地，分6小组进行，各小组caspofungin的终浓度分别为0.1,1,5,10,20,40μM。
乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放率测定
根据市购乳酸脱氢酶试剂盒操作说明书进行测定，按照实验要求设计分组，另设置背景空白对照组、样品最大酶活性组各一组。在样品最大酶活性孔组中加入体积为原培养基1/10的LDH释放试剂，继续培养1小时。每孔吸取120μL上清液，加入到新的96孔板中，每孔分别加入60μL LDH检测工作液，混匀，室温孵育30min(避光)，在490nm测定样品吸光度。计算：细胞LDH释放率(％)＝(处理样品组吸光度－样品对照组吸光度)/(细胞最大酶活性组吸光度－样品对照组吸光度)×100％。实验结果：
图1：卡泊芬净对大鼠心肌梗死面积及血清肌酸激酶活性的影响
缺血30分钟给药，A-卡泊芬净给药后，大鼠心肌组织TTC染色及梗死面积测定，由图可知，卡泊芬净可有效减少大鼠心肌组织梗死面积；B-卡泊芬净给药后，血清肌酸激酶活性，由图可知，卡泊芬净可明显降低血清肌酸激酶活性。数据表示为均数±标准误，n＝5,*P＜0.05,**P＜0.01vs Control，#P＜0.05,##P＜0.01vs I/R。
图2：卡泊芬净对低氧复氧(H/R)处理H9c2细胞坏死(LDH释放率)的影响，卡泊芬净给药后，心肌细胞培养液中LDH释放率，由图可知，卡泊芬净的使用，可明显降低LDH释放率，且一般而言，caspofungin的终浓度控制在0.1-20μM时，效果更为明显。数据表示为均数±标准误，n＝4,*P＜0.05,**P＜0.01vs Control，#P＜0.05,##P＜0.01vs H/R。
上述实施例进一步印证了卡泊芬净可减少心肌细胞死亡，减轻心肌缺血/再灌注损伤，能应用于制备治疗心肌缺血/再灌注药物。
因心、肝和肾缺血/再灌注损伤同样存在，故该应用不局限于心肌缺血/再灌注损伤，同样适用于治疗心、肝和肾缺血/再灌注损伤及其他缺血再灌注损伤药物中的应用。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。
Claims (7)
1.卡泊芬净在制备治疗缺血/再灌注损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述缺血/再灌注损伤包括心肌缺血/再灌注损伤、脑缺血/再灌注损伤、肝缺血/再灌注损伤和肾缺血/再灌注损伤中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述心肌缺血/再灌注损伤包括缺血性心脏病。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用中的给药方式为腹腔注射、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药中的一种。
5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述应用中的给药方式为腹腔注射给药。
6.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗缺血/再灌注损伤药物可以制备成药剂学上可以接受的任意一种剂型。
7.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗缺血/再灌注损伤药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、滴丸中的一种。
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