CN111956638B - 蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及蓓萨罗丁(4‑[1‑(5,6,7,8‑四氢‑3,5,5,8,8‑五甲基‑2‑萘基)乙烯基]苯甲酸)或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用，所述蓓萨罗丁的化学结构式如式I所示。本发明采用大鼠肺动脉平滑肌细胞对蓓萨罗丁抑制平滑肌细胞增殖和迁移作用进行了考察，结果显示，蓓萨罗丁可显著抑制PASMCs增殖和迁移。本发明采用野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型，对蓓萨罗丁抗肺动脉高压血管重构进行了考察，结果显示，通过口服给药蓓萨罗丁可显著抑制大鼠肺动脉压与右心室收缩压升高，可显著降低大鼠血浆中NT‑proBNP水平，可显著抑制肺动脉内膜中膜增厚，降低肺小动脉管腔狭窄水平，为肺动脉高压及肺血管重构预防与治疗提供了一种安全、有效、经济的解决办法。

Description

蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药 物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension，PAH)被称为“心肺血管系统的癌症”，是一种难诊断、难治疗的罕见病。我国PAH患者保守估计约500万-800万，发病平均年龄仅36岁，中位生存期只有2.8年，且带病生存期间，生存质量极差。虽然近年来不断有新药问世，但是PAH患者的5年生存率依然只有57％，如何进一步延长患者寿命、改善患者生存质量，是一个巨大的挑战。

目前针对肺动脉高压的发病原因仍没有明确的结论，肺部小动脉原发性增生病变导致血管闭塞可能是其发病的主要原因。肺血管重构是肺动脉平滑肌细胞(Pulmonaryartery smooth muscle cells，PASMCs)为适应内环境变化而发生的细胞表型转化，主要表现为平滑肌细胞收缩功能障碍、表型相关蛋白丢失，细胞跨过受损的内皮细胞屏障，向内膜下迁移和增殖，呈现出“癌症或肿瘤式生长”，引起血管内膜中膜增厚、新生内膜形成和血管管腔渐进性阻塞，血管阻力升高和血流动力学改变，最终引发右心乃至全心衰竭。由于PAH病程复杂、早诊率低，多数患者确诊为PAH时已经出现严重、且不可逆转的肺血管重构。因此，开发有效抑制肺血管重构的肺动脉高压治疗药物是一项十分重要和迫切的工作。

基于此，改善血管重构的药物通过调节内皮素表达、细胞增殖、血管张力和血栓凝结参与了肺动脉血管重构，发挥了抗增殖、抗炎、抗氧化的药理学作用和抑制PAH的药效。

蓓萨罗丁(Bexarotene)，化学名为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，分子式为C₂₄H₂₈O₂。纯品为无毒无味，无刺激性、无过敏性的白色固体，易潮解，需避光保存。蓓萨罗丁是一种抗肿瘤药，分别于1999年和2001年被FDA和EMA批准用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。它是视黄醇X受体(RXR)的激动剂，通过与RXRα结合调控下游基因转录，诱导细胞分化和细胞凋亡，产生生物学效应。其化学结构式如式I所示：

目前针对蓓萨罗丁的研究主要集中在神经保护与代谢调节方面。通过查阅文献，发现至今没有文献报道这一化合物在肺动脉高压治疗方面的作用。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

提供蓓萨罗丁(4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸)或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用，所述蓓萨罗丁的化学结构式如式I所示。

优选地，所述肺动脉高压为低氧环境、慢性血栓栓塞、药物诱导以及先天性心脏病继发引起的肺动脉高压。

优选地，所述抗肺动脉高压药物还包括药学上可接受的载体或/和辅料。

所述抗肺动脉高压药物可根据本领域公知的方法制备。可通过所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂或/和辅料组合，制成人或动物使用的任何剂型。所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在所述抗肺动脉高压药物中的含量通常为0.1-99％。

所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐或所述抗肺动脉高压药物可以单位剂量形式给药，给药途径包括但不限于胃肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

所述抗肺动脉高压药物可选自如下剂型：给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

所述抗肺动脉高压药物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将所述抗肺动脉高压药物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分，即所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分，即所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备所述抗肺动脉高压药物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备所述抗肺动脉高压药物的胶囊剂。

为将所述抗肺动脉高压药物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、酷酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，所述抗肺动脉高压药物可用任何公知的给药方法给药。所述抗肺动脉高压药物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐的每天合适剂量范围为0.001-400mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐或所述抗肺动脉高压药物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐还可与保健品，包括保健食品和功能食品可接受的辅料按常规制剂方法制成各种抗肺动脉高压的保健品。该保健品可根据本领域公知的方法制备。可通过所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐与一种或多种保健品和食品上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅料组合，制成与人或动物使用的任何剂型。所述蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在所述保健品中的含量通常为0.1-99％。

本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

本发明采用大鼠肺动脉平滑肌细胞对蓓萨罗丁抑制平滑肌细胞增殖和迁移作用进行了考察，结果显示，蓓萨罗丁可显著抑制PASMCs增殖和迁移。本发明采用野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型，对蓓萨罗丁抗肺动脉高压血管重构进行了考察，结果显示，通过口服给药蓓萨罗丁可显著抑制大鼠肺动脉压与右心室收缩压升高，可显著降低大鼠血浆中NT-proBNP水平，可显著抑制肺动脉内膜中膜增厚，降低肺小动脉管腔狭窄水平，为肺动脉高压及肺血管重构预防与治疗提供了一种安全、有效、经济的解决办法。

附图说明

图1为CCK-8法检测蓓萨罗丁对大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖活性的影响；

图2为伤痕实验检测蓓萨罗丁对大鼠肺动脉平滑肌细胞迁移活性的影响；

图3为右心导管术检测蓓萨罗丁降低野百合碱诱导所致大鼠肺动脉收缩压与右心室收缩压升高；

图4为HE染色法检测蓓萨罗丁抑制野百合碱诱导所致大鼠肺动脉与肺小动脉管腔狭窄；

图5为HE染色法检测蓓萨罗丁抑制野百合碱诱导所致大鼠肺小动脉管腔狭窄；

图6为酶联免疫吸附法(ELISA)检测蓓萨罗丁抑制野百合碱诱导所致大鼠肺小动脉管腔狭窄。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。

实施例1：蓓萨罗丁对大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖活性影响

采用原代培养SD大鼠肺动脉平滑肌细胞。具体包括：取出完整的心肺组织放入含(青链霉素)双抗的无菌生理盐水培养皿内，漂洗心肺组织数次后，仔细分离出肺动脉，漂洗至无血迹，加入0.2％的Ι型胶原酶与0.1％胰酶的混合液，并转移入37℃恒温细胞孵箱，静置30min进行消化，加入含10％FBS的DMEM/F12培养基终止消化。所有实验使用的是P3-P8代细胞。传代阶段，采用0.25％胰蛋白酶进行消化传代。用显微镜观察细胞的状态，培养至第3～8代，用显微镜观察细胞的状态，选择生长状态良好的细胞进行实验。

采用CCK-8试剂盒(Cell Counting Kit-8)对PDGF-BB/FBS细胞因子诱导的细胞增殖进行检测。取对数生长期的大鼠肺动脉平滑肌细胞以每孔5000个种植于96孔板中，隔夜细胞长至80％融合时，各组所用培养基都换用含0.4％FBS的DMEM培养基，同时按终浓度0、10、30、100μM的剂量加入蓓萨罗丁，12小时后，加入血小板衍生生长因子(Plateletderived growth factor，PDGF，一种低分子量促细胞分裂素，能刺激停滞于G0/G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期)，继续在培养箱中孵育48h。在实验终点，每个微孔后加入CCK-8测细胞增殖率。CCK-8中含有WST–8(2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺酸苯)-2H-四唑单钠盐)，它在电子载体1-甲氧基-5-甲基吩嗪硫酸二甲酯(1-Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。用酶联免疫检测仪在450nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。OD值与细胞增殖数呈反比。

结果：如图1所示，体外研究中，在10，30，100μM的终浓度条件下，蓓萨罗丁呈剂量依赖地抑制PDGF-BB诱导的PASMCs细胞增殖。表现为，与模型组(即PDGF-BB诱导组，OD450：0.8983±0.09)细胞相比，蓓萨罗丁10，30，100μM剂量组分别使OD450下降到0.72892±0.05(p<0.01)，0.62823±0.03(p<0.001)，及0.44893±0.12(p<0.01)。###：与对照组相比，p<0.001；*：与模型组相比，p<0.05，**：与模型组相比，p<0.01，***：与模型组相比，p<0.001。n＝4。

实施例2：蓓萨罗丁对大鼠肺动脉平滑肌细胞迁移活性影响

采用划痕实验(Wound-Healing Assay)检测细胞迁移活力。取对数生长期的PASMC以105/mL密度种植于24孔板中，每孔500μL细胞混悬液，细胞80％融合时，换用无血清培养基继续培养24h，使细胞同步化于G0期。用200μL枪头垂直于孔板给细胞划痕，尽量保证各个划痕宽度一致。吸去细胞培养液，用生理盐水冲洗孔板三次，洗去划痕产生的细胞碎片。加入PDGF至终浓度为40ng/mL，继续培养。24小时后，在倒置显微镜下拍照记录，用各组迁移的面积与对照组迁移面积比值评估细胞迁移能力。

实验结果如图2所示，不同剂量蓓萨罗丁显著抑制平滑肌细胞迁移能力，表现为伤痕处，细胞融合面积显著降低，以各组伤痕融合率，即：(实验初始伤痕面积-实验终点伤痕面积)/实验初始伤痕面积，与对照组的比值进行观察，具体为：模型组(PDGF-BB诱导组)融合率为对照组的1.89±0.74倍(p<0.001)，蓓萨罗丁各剂量组融合率分别为对照组的1.63±0.33倍(p<0.001)，0.98±0.31倍(p<0.001)及0.88±0.1倍(p<0.001)。###：与对照组相比，p<0.001；*：与模型组相比，p<0.05，**：与模型组相比，p<0.01，***：与模型组相比，p<0.001。n＝4。

实施例3：大鼠肺动脉高压模型制备

肺动脉高压是由多种原因引起的，肺动脉血管结构重建是其主要病理原因。一次性注射野百合碱(MCT)，通过迟发渐进性的大鼠肺动脉血管内皮细胞损伤，小肺动脉血小板血栓形成，平滑肌细胞异常增殖等变化导致肺动压进行性增高，造成大鼠肺动脉高压模型。在模型建立一周后开始给药，连续给予3周蓓萨罗丁。本实施例测定大鼠肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)与右心室收缩压(right ventricularsystolic pressure，RVSP)，测定右心室壁厚度(rightventricular wall thickness，RVWT)、血清肺动脉高压血清标志物氨基末端脑钠肽前体(amino-terminal pro-brainnatriuretic peptide，NT-Pro BNP)表达水平以及组织形态学变化，判断蓓萨罗丁对大鼠肺动脉高压的保护作用及在制备预防和治疗肺动脉高压中的用途。

实施例动物选用SD大鼠60只，体重200g左右，随机分成4组，每组15只：正常对照组、肺动脉高压模型对照组、阳性对照波生坦(30mg/kg，灌胃给药)组、蓓萨罗丁(10mg/kg，灌胃给药)组。野百合碱用生理盐水将其配制成1％浓度溶液，超声下使其混合均匀，调节pH至7.2-7.4；正常对照组给予等剂量生理盐水，其他大鼠给予单剂腹腔注射55mg/kg MCT制备大鼠肺动脉高压模型。造模后第7天开始给药，连续给予3周，每天一次。造模第28天行右心导管测压术和主动脉插管术，测定大鼠右心室收缩压、肺动脉收缩压及主动脉收缩压；大鼠给予生理盐水灌流，取肺动脉、肺组织进行甲醛固定、石蜡包埋、连续切片、HE染色与病理观察。

大鼠腹腔注射戊巴比妥钠溶液(30mg/kg)麻醉后固定于手术台，靠近锁骨处，钝性分离周围组织，分离出约1cm长的右侧颈外静脉，埋线1根。用爱丽丝剪在近心端剪一“v”形切口，将预先充满肝素生理盐水的弯头PE导管插入静脉中，用缝合线将导管与血管稍作固定以减少出血。将导管缓慢推进，将导管向下插入并缓缓推进。插入1-2cm可达上腔静脉，2-3cm到达右心房，3-4cm到达右心室，4-6cm到达肺动脉。根据监视器所示的压力值与压力波形判断导管所达位置。

结果显示(图3)，与正常组大鼠相比，野百合碱造模后大鼠右心室收缩压(RVSP：37.9023±3.0092mmHg vs 20.99±1.09mmHg，p<0.001)和肺动脉收缩压(PASP：38.094±4.6783mmHg vs 25.342±3.8934mmHg，p<0.001)显著升高；与模型组大鼠相比，阳性对照波生坦可以显著降低肺动脉高压大鼠的右心室平均收缩压和肺动脉平均收缩压至29.9034±2.0934mmHg(p<0.001)及26.893±4.0935mmHg(p<0.01)，蓓萨罗丁对肺动脉高压大鼠右心室压力的降低作用也十分显著，RVSP和PASP分别降低至27.093±4.0934mmHg(p<0.001)与30.9835±3.56634mmHg(p<0.01)。###：与正常对照组相比，p<0.001；*：与模型组相比，p<0.05，**：与模型组相比，p<0.01，***：与模型组相比，p<0.001。n＝15。

实施例4：蓓萨罗丁对肺动脉高压大鼠右心肥厚指数改善作用

测完压力，取血后用生理盐水全身灌流，剖开胸腔取出大鼠心脏，剪除心房组织。剪出右心室游离壁、左心室和室间隔(Left Ventricular plus Septum，LV+S)。用滤纸吸干上面的水分分别进行称重，计算右室肥厚指数[RV/(LV+S)]，判断右心室肥厚程度。

结果显示(图4)，造模大鼠与对照组大鼠相比，右心室肥厚指数明显升高(0.7756±0.04vs 0.3514±0.04，p<0.001)，阳性对照波生坦能够明显改善肺动脉高压所致的右心室肥厚，蓓萨罗丁显著降低肺动脉高压大鼠右心室壁肥厚，两组右心室肥厚指数分别降低至0.497±0.035(p<0.001)与0.3879±0.01(p<0.001)，蓓萨罗丁效果优于阳性对照波生坦。###：与对照组相比，p<0.001；*：与模型组相比，p<0.05，**：与模型组相比，p<0.01，***：与模型组相比，p<0.001。n＝15。

实施例5：蓓萨罗丁对肺小血管重构的作用

生理盐水全身灌流后，取肺动脉、左侧肺置于4％中性多聚甲醛溶液中固定，石蜡包埋，连续切片及HE染色。每个样本随机选取五个视野，检测肺动脉血管壁厚度，观察肺动脉狭窄情况。随机选取直径100±50μm的肺小动脉血管5个，采用IPP 6.0(Image-Pro-Plus6.0)图像处理软件统计管壁横截面积占管腔面积的比例WA％＝(TA-IA)/TA，用于评价肺血管的重构情况。

结果显示(图5)，造模大鼠与对照组大鼠相比，肺小血管管腔面积百分比明显升高(67.98％±11.56％vs 23.98％±9.56％，p<0.001)，阳性对照波生坦能在一定程度上改善肺小血管重构，表现为抑制MCT诱导所致的肺小动脉管腔狭窄(管腔面积百分比下降至46.39％±10.89％，p<0.01)，蓓萨罗丁改善作用优于阳性对照波生坦，表现为给予蓓萨罗丁的大鼠肺小动脉管腔面积比接近正常组大鼠(27.89％±5.86％，p<0.01)。###:与对照组相比，p<0.001；*：与模型组相比，p<0.05，**：与模型组相比，p<0.01，***：与模型组相比，p<0.001。n＝15。

实施例6：蓓萨罗丁降低肺动脉高压大鼠血清中NT-proBNP含量

同实施例4获得血清，利用ELISA的方法检测血清中NT-proBNP的含量。NT-proBNP的意思是：氨基末端脑钠肽bai前体(N terminal pro B type natriureticpeptide，NT-proBNP)是目前最重要的心脏功能生物标志物。较proBNP而言，NT-proBNP更加稳定，易于追踪，使用简便高效，因此其已成为更灵敏、更广泛使用的表征肺动脉高压的指标。

本实施例利用酶联免疫吸附法来检测肺动脉高压大鼠血清中NT-proBNP的含量。用酶标仪在450nm波长下测定吸光度(OD值)，计算血清中该物质浓度。结果显示(图6)，肺动脉高压模型动物血清中NT-proBNP含量明显较对照组增高(125.9±12.9pg/mL vs 23.98±5.9pg/mL，p<0.001)，波生坦组和蓓萨罗丁均显著减少NT-proBNP释放(血浆浓度分别为28.90±4.56pg/mL和45.89±7.89pg/mL，p<0.001)，证明蓓萨罗丁对肺动脉高压具有防治作用。###：与对照组相比，p<0.001；*：与模型组相比，p<0.05，**：与模型组相比，p<0.01，***：与模型组相比，p<0.001。n＝15。

实验结果表明，体外研究中蓓萨罗丁呈剂量依赖性抑制平滑肌细胞增殖与迁移，在体外水平展现其抗肺血管重构的药理学作用。在整体动物研究中，与肺动脉高压模型组比较，在肺动脉损伤早期给予蓓萨罗丁(10mg/kg)能够明显改善肺动脉收缩压与右心室收缩压升高，即给予蓓萨罗丁后，肺动脉高压大鼠的右心室收缩压明显降低，即肺动脉压力降低。蓓萨罗丁对肺动脉高压所致的右心室肥厚也有明显的抑制作用尤其明显，右心室指数接近正常组动物。另外给予大鼠蓓萨罗丁对血清中的肺高压标志物NT-proBNP也起到明显的降低作用，说明其改善受损心肺功能。

综上所述，蓓萨罗丁具有预防、缓解和/或治疗肺动脉高压的作用；其药理作用机制为抑制肺血管重构。蓓萨罗丁为已上市抗淋巴瘤药物，其毒性低、药代与靶点明确，具有很好的应用与开发前景，是一种治疗肺动脉高压及其并发症的理想的新型的小分子化合物，可应用于制备预防、缓解和/或治疗多种病因及原发性肺动脉高压的产品。

以上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书及图示内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用，所述蓓萨罗丁的化学结构式如式I所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肺动脉高压为低氧环境、慢性血栓栓塞、药物诱导以及先天性心脏病继发引起的肺动脉高压。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肺动脉高压药物还包括药学上可接受的载体或/和辅料。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肺动脉高压药物的剂型为溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放制剂、持续释放制剂或微粒体给药系统中的一种。

5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述抗肺动脉高压药物的辅料为溶剂、乳化剂、增塑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、甜味剂或润滑剂中的一种或多种。

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