KR20030087051A

KR20030087051A - 아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규한 용도

Info

Publication number: KR20030087051A
Application number: KR10-2003-7012922A
Authority: KR
Inventors: 아끼라 후지모리; 히로노리 유야마; 아쯔오 다하라; 리에 소노다; 구미꼬 시바사끼
Original assignee: 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2003-11-12
Also published as: CN1499971A; WO2002080924A1; JPWO2002080924A1; US20040097529A1; CA2443042A1; EP1374869A1

Abstract

본 발명은 N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 신규한 용도에 관한 것이다. 즉, 당뇨병 환자에 있어서, (1) 혈당 상승, (2) 조기 신증 병발 후의 혈중 지질 상승, (3) 조기 신증 병발 후의 신기능 장해, (4) 조기 신증 병발 후의 뇨중 알부민 배설 증가, (5) 조기 신증 병발 후의 사구체 과여과, (6) 만성 신부전 이행 후의 신기능 장해, (7) 만성 신부전 이행 후의 뇨중 단백질 배설 증가와 같은 특정 증상을 개선한다.

Description

아릴에텐술폰아미드 유도체의 신규한 용도{Novel Use of Arylethene Sulfonamide Derivative}

엔도세린(이하, "ET"라고 함)은 아미노산 21개로 이루어지는 내인성 생리 활성 펩티드로서, 아미노산 서열이 약간 상이한 ET-1, ET-2 및 ET-3의 3종의 이소펩티드의 존재가 알려져 있다. ET는 표적 세포막 상의 ET 수용체와 결합함으로써 그의 생리 활성을 발현하며, ET 수용체로서는 이제까지 적어도 ET_A및 ET_B의 2종의 서브타입이 존재하는 것이 알려져 있다. ET_A수용체는 ET-3보다도 ET-1 및 ET-2에 대하여 높은 친화성을 나타내며, ET_B수용체는 ET-1, ET-2 및 ET-3에 대하여 동등한 친화성을 나타낸다.

N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드(이하, "화합물 A"라고 함) 또는 그의 염은 국제 공개 제97/22595호 공보에 개시되어 있으며, ET_A수용체에 대한 ET-1의 결합 억제 작용 및 ET-1 유발성의 혈관 수축ㆍ승압에 대한 억제 작용이 구체적으로 개시되어 있지만, 그 외의 작용에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다. 한편, ET가 관여하고 있을 가능성이 지적되고 있는 질환으로서, 예를 들면 본태성 고혈압, 폐성 고혈압, 에리트로포에틴 유발 고혈압, 사이클로스포린 A 유발 고혈압, 기관지 천식, 급성 신부전, 만성 신부전, 사구체 신장염, 사이클로스포린 유발 신부전, 급성 심근 경색, 불안정 협심증, 만성 심부전, 주로 거미막하 출혈 후의 뇌혈관 연축, 뇌허혈 장해, 요실금, 양성 전립선 비대, 동맥 경화, 레이노 증후군, 당뇨병성 말초 순환 장해, 당뇨병성 신증, 자간전증, 조산, 소화성 궤양, 간부전, 류마티스, PTCA 후의 재협착, 만성 호흡 부전, 만성 폐색성 폐질환, 폐성심, 급성 호흡 부전, 폐수종, 저혈성 간장해, 성인 호흡 촉박 증후군, 간질성 폐렴, 폐섬유증, 녹내장, 변형성 관절증, 만성 관절 류마티스, 간경변, 염증성 장질환, 암 등의 다수의 질환을 들 수 있다.

본 발명은 N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일 ]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 염의 신규한 용도에 관한 것이다.

도 1은 고혈압 자연 발증 래트(SHR)에서의 화합물 A의 칼륨염(이하, "화합물 1"이라고 함)의 평균 혈압 및 심박수에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.

도 2는 ET-1, ET-3, 사라포톡신 S6c(이하, "S6c"라고 함)에 의한 래트 배양 혈관간 세포의 증식 촉진 작용을 나타내는 그래프이다.

도 3은 ET-1, ET-3, S6c에 의한 래트 배양 혈관간 세포의 비대 촉진 작용을 나타내는 그래프이다.

본 발명자들은 신규한 치료제의 제조를 목적으로 화합물 A 또는 그의 염의 더욱 구체적인 질환에 대한 치료 가능성에 대하여 예의 검토를 행한 결과, 의외로 화합물 A 또는 그의 염이 상기 국제 공개 제97/22595호 공보에 구체적으로 개시되어 있지 않은, 당뇨병의 이하의 특정 증상을 개선하는 것을 발견하였다. 즉, 당뇨병에서의 (1) 혈당 상승, (2) 조기 신증 병발 후의 혈중 지질 상승, (3) 조기 신증 병발 후의 신기능 장해, (4) 조기 신증 병발 후의 뇨중 알부민 배설 증가, (5) 조기 신증 병발 후의 사구체 과여과, (6) 만성 신부전 이행 후의 신기능 장해, (7) 만성 신부전 이행 후의 뇨중 단백질 배설 증가이다.

즉, 상세하게는 화합물 A 또는 그의 염은 후술하는 시험예 1에 나타낸 바와같이, 스트렙토조토신(STZ) 유발 당뇨병 래트에 있어서, 1 mg/kg/day p.o.로 STZ 투여에 의한 유의적인 혈중 글루코오스 농도 상승, 혈중 콜레스테롤 농도 상승 및 혈중 트리글리세라이드 농도 상승에 대하여 유의적인 개선 작용을 나타내었다. 또한, 혈중 콜레스테롤 농도 또는 혈중 트리글리세라이드 농도의 상승은 신기능 장해에 의한 알부민 등의 단백질 누출의 결과로서, 당뇨병의 조기 신증 병발시의 병태에서 자주 확인된다.

이들 개선 작용은, 상기 국제 공개 제97/22595호 공보에는 개시 및 시사조차되어 있지 않으며, 본 발명자들에 의해 비로서 발견된 화합물 A 또는 그의 염의 신규한 작용이다. 또한, ET_A수용체 길항 작용을 갖는 직쇄 트리펩티드 화합물인 FR139317 및 비펩티드성 ET_A/B수용체 길항제인 보센탄(bosentan)은, STZ 유발 당뇨병 래트에 있어서 혈장 글루코오스 농도를 변화시키지 않으며(Progress in Medicine, 15(10), 2108, 1995, Kidney Int., 57(5), 1882, 2000), 비펩티드성 ET_A수용체 길항제인 다루센탄(darusentan)은, 100 mg/kg p.o.에서 혈중 트리글리세라이드 수준을 저하시키고(단, STZ 유발 당뇨병 래트에서 트리글리세라이드 수준은 상승하지 않으며, 대조군에 비하여 트리글리세라이드 수준이 저하되어 있는 것에 지나지 않음), 혈중 글루코오스 농도는 변화시키지 않는 것(J. Pharm. Exp. Ther., 293(2), 351, 2000)이 보고되어 있다. 즉, ET 수용체 길항제에 있어서, 당뇨병에서의 혈당 상승의 개선 작용에 관한 보고 및 조기 신증 병발 후의 당뇨병에서의 혈중 지질 상승의 개선 작용에 관한 보고는 이루어져 있지 않다.

또한, 화합물 A 또는 그의 염은, 후술하는 시험예 1에 나타낸 바와 같이 STZ 유발 당뇨병 래트에 있어서, 1 mg/kg/day p.o.로 STZ 투여에 의해 유의적으로 증가한 뇨중 알부민 배설에 대한 유의적인 개선 작용 및 STZ 투여에 의한 유의적인 사구체 과여과에 대한 개선 경향, 즉 신기능 장해 개선 작용을 나타내었다. 또한, 화합물 A 또는 그의 염은, 후술하는 시험예 2에 나타낸 바와 같이 만성 신부전의 모델 동물인 5/6 신장 적출 래트에 있어서 유의적으로 증가한 뇨중 단백질 배설에 대하여 혈압에 영향을 미치치 않고, 1 mg/kg/day p.o.로 유의적인 개선 작용, 즉 신기능 장해 개선 작용을 나타내었다.

상기 국제 공개 제97/22595호 공보에 기재되어 있는 기대되는 다수의 질환 중 하나로서, 상기한 조기 신증을 병발하거나 또는 만성 신부전으로 이행된 당뇨병에서의 신기능 장해 개선 작용과 관련하여 "당뇨병성 신증", "만성 신부전", "급성 신부전"을 들 수 있는데, 그 증거 자료는 개시되어 있지 않으며, 뇨중 알부민 배설 증가 개선 작용, 사구체 과여과 개선 작용, 뇨중 단백질 배설 증가 개선 작용에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다. 또한, 상기 펩티드성 FR139317의 복강내 지속 주입이 STZ 유발 당뇨병성 래트에 있어서 미량 알부민뇨의 감소와 신사구체의 세포외 매트릭스 유전자 발현을 억제했다는 보고(Diabetes, 44, 895-899, 1995)는 있지만, 경구 투여가 가능한 비펩티드성 ET 수용체 길항제에 대해서는, 상기 다루센탄이 본 발명의 유효 성분에 비하여 매우 고용량인 100 mg/kg/day의 160 일간 투여에 의해 STZ 유발 당뇨병 래트의 미량 알부민뇨를 경감시키는 경향이 있다는 것(J. Cardiovasc. Pharmacol., 31(Suppl 1), S492-S495, 1998)이 보고되어 있을 뿐이다.또한, 만성 신부전은 진행성 만성 신질환 중 하나인 당뇨병성 신증의 최종 임상상으로서도 받아들여지며, 당뇨병성 신증에서부터 만성 신부전으로의 이행 후, 투석 요법기에 이르게 되는데(신장과 투석, 41, 신질환 치료 매뉴얼, 191-193, 1996 스페셜 잇슈), ET_A수용체 길항제의 경구 투여가 만성 신부전의 뇨중 단백질 배설 증가를 개선했다는 보고는 없다.

또한, 화합물 A 또는 그의 염은, 후술하는 시험예 3에 나타낸 바와 같이 100 mg/kg p.o.의 고용량 투여에 있어서도 고혈압 자연 발증 래트(SHR)의 전신 혈압을 변화시키는 경우는 없었다.

당뇨병성 신증의 현행 치료로서 ACE 저해제나 칼슘 길항제 등의 강압 요법이 행해지고 있지만, 전신혈 행동태에 영향을 미치는 강압제는 혈압 저하와 함께 신장 관류압도 저하시킬 우려가 있다. 특히, 신기능 저하예에서는, ACE 저해제에 의한 급성 신부전에 대하여 주의를 요한다고 되어 있다(최신 의학, 48(9), 84-90, 1993, 치료학, 30(8), 27-32, 1996). 또한, 보존기 만성 신부전의 약물 치료로서도 ACE 저해제의 유용성이 동물 실험에서 시사되어 있지만, 신기능 저하예에서의 급성 신부전에 대하여 임상에서 특히 주의를 요한다고 되어 있기 때문에, 말기 신부전으로의 ACE 저해제의 처방은 제한된다. 또한, 후술하는 시험예 2, 즉 신기능 저하예에 대한 투여에 있어서, ACE 저해제인 에날라프릴(enalapril)을 투여한 군에서 사망예가 2건 관찰되었지만, 본 발명의 유효 성분을 투여한 군에서는 사망예가 관찰되지 않았다.

당뇨병 환자나 당뇨병 모델 동물에서는 ET-1 생산이 항진되며(Diabetologia, 33, 306-310, 1990, J. Lab. Clin. Med., 122, 149-156, 1993), 신증의 중증도와 혈중 ET-1 농도는 상관 관계가 있다(Jpn. J. Nephrol., 38(Suppl 1), 141, 1996). 또한, ET-1은 신장 혈관을 포함하는 혈관 내피 세포 및 신사구체, 집합관 등의 신장 국부에서 생산되며(Kidney Int., 45, 336-344, 1994), 신장의 세동맥(수입 및 수출 세동맥)을 수축시키고, 신사구체 혈관간 세포의 수축이나 증식을 야기함과 동시에 세포외 매트릭스를 축적시키며(혈관과 내피, 2(3), 297-304, 1992, J. Clin. Invest., 83, 708-712, 1989), 신장 뇨세관에 있어서 나트륨이나 물의 재흡수를 억제하는 것도 보고되어 있다(의학의 발자취, 170(5), 393-396, 1994). 사구체 혈관간 세포의 증식은 혈관간 영역의 확대로부터 사구체 경화 병변으로의 진행의 전단계이며, 최종적인 신기능 저하를 초래하는 한 원인이 된다. 화합물 A 또는 그의 염은, 후술하는 시험예 4에 나타낸 바와 같이 래트 신사구체 혈관간 세포의 ET-1에 의한 세포 증식에 대하여 억제 작용, 즉, ET에 의해 유발되는 기질적 변화를 수반한 신기능 장해, 예를 들면 당뇨병성 신증, ET 유발성 조기 신증, 당뇨병성 합병증의 최종 임상상으로서 여겨지는 사구체 경화 병변을 수반한 만성 신부전 등에 의한 신기능 장해의 개선 작용을 나타내었다.

즉, 본 발명에 따르면, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병 환자의 하기 (1) 내지 (7)에서 선택되는 하나 이상의 특정 증상의 개선용 의약 조성물이 제공된다.

(1) 혈당 상승

(2) 조기 신증 병발 후의 혈중 지질 상승

(3) 조기 신증 병발 후의 신기능 장해

(4) 조기 신증 병발 후의 뇨중 알부민 배설 증가

(5) 조기 신증 병발 후의 사구체 과여과

(6) 만성 신부전 이행 후의 신기능 장해

(7) 만성 신부전 이행 후의 뇨중 단백질 배설 증가

상세하게는, 본 발명에 따르면 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는,

당뇨병 환자의 혈당 상승 개선용 의약 조성물;

조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 혈중 지질 상승 개선용 의약 조성물, 신기능 장해 개선용 의약 조성물, 뇨중 알부민 배설 증가 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물 및(또는) 사구체 과여과 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물;

만성 신부전 이행 후의 당뇨병 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물 및(또는) 뇨중 단백질 배설 증가 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물;

당뇨병성 신증 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물, 뇨중 알부민 배설 증가 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물 및(또는) 사구체 과여과 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물;

ET 유발성 조기 신증 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물, 뇨중 알부민배설 증가 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물 및(또는) 사구체 과여과 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물;

만성 신부전 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물 및(또는) 뇨중 단백질 배설 증가 개선용 의약 조성물인 신기능 장해 개선용 의약 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명은 당뇨병 환자의 상기 (1) 내지 (7)에서 선택되는 하나 이상의 특정 증상의 개선제 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.

상세하게는, 본 발명은

당뇨병 환자의 혈당 상승 개선제;

조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 혈중 지질 상승 개선제, 신기능 장해 개선제, 뇨중 알부민 배설 증가 개선제인 신기능 장해 개선제 및(또는) 사구체 과여과 개선제인 신기능 장해 개선제;

만성 신부전 이행 후의 당뇨병 환자의 신기능 장해 개선제 및(또는) 뇨중 단백질 배설 증가 개선제인 신기능 개선제;

당뇨병성 신증 환자의 신기능 장해 개선제, 뇨중 알부민 배설 증가 개선제인 신기능 장해 개선제 및(또는) 사구체 과여과 개선제인 신기능 장해 개선제;

ET 유발성 조기 신장 환자의 신기능 장해 개선제, 뇨중 알부민 배설 증가 개선제인 신기능 장해 개선제 및(또는) 사구체 과여과 개선제인 신기능 장해 개선제;

만성 신부전 환자의 신기능 장해 개선제 및(또는) 뇨중 단백질 배설 증가 개선제인 신기능 장해 개선제의 제조를 위한 화합물 A 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 관한 것이다.

또한, 본 발명에 따르면, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병 환자의 상기 (1) 내지 (7)에서 선택되는 하나 이상의 특정 증상의 개선 방법이 제공된다.

상세하게는, 본 발명에 따르면 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는,

당뇨병 환자의 혈당 상승 개선 방법;

조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 혈중 지질 상승 개선 방법, 신기능 장해 개선 방법, 뇨중 알부민 배설 증가 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법 및(또는) 사구체 과여과 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법;

만성 신부전 이행 후의 당뇨병 환자의 신기능 장해 개선 방법 및(또는) 뇨중 단백질 배설 증가 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법;

당뇨병성 신증 환자의 신기능 장해 개선 방법, 뇨중 알부민 배설 증가 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법 및(또는) 사구체 과여과 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법;

ET 유발성 조기 신증 환자의 신기능 장해 개선 방법, 뇨중 알부민 배설 증가 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법 및(또는) 사구체 과여과 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법;

만성 신부전 환자의 신기능 장해 개선 방법 및(또는) 뇨중 단백질 배설 증가 개선 방법인 신기능 장해 개선 방법이 제공된다.

또한, 당뇨병성 신증의 현행 치료로서 행해지고 있는 강압 요법에서는, 전신혈 행동태에 영향을 미쳐 혈압 저하와 함께 신장 관류압의 저하가 우려되지만, 본 발명의 유효 성분은 그러한 우려가 있을 정도로 전신 혈압을 변화시키지 않기 때문에, 그러한 우려가 있는 환자에 대해서도 투여 가능한 약제가 될 수 있다. 또한, 본 발명의 유효 성분은, 특히 경구 흡수성이 우수하기 때문에 우수한 경구 치료제가 될 수 있다.

본 발명을 더욱 상세하게 설명하면, 다음과 같다.

시게따 등의 1991년도 후생성 당뇨병 조사 연구 보고서에 따르면, 신증은 그 진행에 따라 1기(신증 전기), 2기(조기 신증기), 3기(현성 신증기), 4기(신부전기) , 5기(투석 요법기)로 분류된다. 따라서, 본 명세서에 있어서, "조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자"란, 당뇨병에서 병발한 신증이 2기 이후에 있는 환자를 가리키고, "만성 신부전 이행 후의 당뇨병 환자"란, 당뇨병에서 병발한 신증이 4기 이후에 있는 환자를 가리키며, "ET 유발성 조기 신증 환자"란, 당뇨병 등에서의 ET 항진을 원인으로 한 신증이 2기 이후에 있는 환자를 가리킨다.

또한, 본 명세서에 있어서, "전신 혈압을 변화시키지 않는"은, 당뇨병성 신증의 현행 치료로서 행해지고 있는 강압 요법에서는 전신혈 행동태에 영향을 미쳐 혈압 저하와 함께 신장 관류압의 저하가 우려되지만, 그러한 우려가 있을 정도로 전신 혈압을 변화시키지 않는 것을 나타낸다. 따라서, "전신 혈압을 변화시키지 않는 신기능 장해 개선용 의약 조성물"이란, 신기능 저하예 등, 급성 신부전을 야기하는 것이 우려되기 때문에 ACE 저해제 등의 투여가 금기 또는 주저되는 경우에도 투여 가능한 신기능 장해 개선용 의약 조성물을 가리킨다.

본 발명의 의약의 유효 성분은 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다. 이러한 염으로서는 상기 국제 공개 제97/22595호 공보에 기재된 염을 들 수 있으며, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산 또는 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 것으로서 칼륨염을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 유효 성분에는 각종 이성체의 혼합물 및 그의 단리물, 수화물, 용매화물 모두가 포함된다. 또한, 본 발명의 유효 성분은 결정 다형을 갖는 경우도 있으며, 이들 결정형 모두를 포함한다.

이들 화합물은 상기 국제 공개 제97/22595호 공보에 기재된 제조법에 의해, 또는 그에 준하여 쉽게 입수할 수 있다.

본 발명의 약제는 경구 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체, 부형제, 그 밖의 첨가제를 사용하여 통상법에 따라 경구 고형 제제, 경구 액상 제제 또는 주사제로서 제조할 수 있다. 본 발명의 의약의 유효 성분은 우수한 경구 흡수성을 갖기 때문에, 본 발명의 약제는 경구 제제에 적합하다. 가장 바람직한 점은 환자가 스스로 쉽게 복용할 수 있고, 또한 보존, 휴대가 편리한 경구 고형 제제라는 점이다.

경구 고형 제제로서는 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 서방제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1 종 이상의 활성 물질이 1 종 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라 불활성 희석제 외의 첨가제, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 전분, 활석과 같은 윤활제; 섬유소 글리콜산 칼슘, 카르멜로스 칼슘과 같은 붕괴제; 락토오스와 같은 안정화제; 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제; 폴리에틸렌글리콜과 같은 가소제; 산화티탄, 활석, 황색 산화철과 같은 착색제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 한천, 펙틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 필름으로 피복될 수도 있다.

경구 액상 제제는 약제학적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 희석제 외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.

정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사 등의 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 예를 들면 락토오스와 같은 안정제, 예를 들면 글루탐산이나 아스파라긴산과 같은 용해 보조제 등과 같은 보조제를 추가로 포함할 수도 있다. 이것들은, 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 제조하며, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해되어 사용할 수도 있다.

본 발명의 유효 성분 화합물의 투여량은 투여 과정, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되는데, 통상 경구 투여의 경우 성인 1 인당 유효 성분 약 0.1 내지 100 mg/day, 바람직하게는 1 내지 20 mg/day이고, 이것을 1 내지 2 회로 나누어 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 약제는 당뇨병 치료에 사용되는 다른 약제와 동시에 또는 시간을 두고 병용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제를 병용하는 것이 가능한 약제로서, 인슐린, 중성 인슐린, 무결정성 인슐린 아연 수성 현탁액, 2상성 이소펜 인슐린 수성 현탁액, 이소펜 인슐린 수성 현탁액, 인슐린 아연 수성 현탁액, 프로타민 인슐린 아연 수성 현탁액, 결정성 인슐린 아연 수성 현탁액 등의 인슐린 제제; 톨부타미드, 글리클로피라미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드 등의 술포닐 요소계 약제; 글리부졸 등의 술폰아미드계 약제; 염산 메트포르민, 염산 부포르민 등의 비구아니드계 약제; 에팔레스타트 등의 알도스 환원 효소 저해제; 보글리보스, 아카르보스 등의 α-글루코시다아제 저해제; 트로글리타존, 피오글리타존 등의 인슐린 저항성 개선제; 메카세르민 등의 소마토메딘 C 제제; 나테글리니드 등의 기타 혈당 강하제; 베라프로스트, 알프로스타딜 알파덱스, 리포 PGE₁, 리포프로스트 알파덱스 등의 프로스타노이드 관련 제제; 말레산 에날라프릴 등의 ACE 저해제; 우차 신기환(牛車腎氣丸) 등의 한방 제제; 안지오텐신 II 수용체 길항제; 트롬복산 합성 효소 저해제; 비타민 B 제제; 칼슘 길항제; 이뇨제 등을 들 수 있다.

이하, 실시예 및 시험예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등으로 한정되지 않는다. 또한, 이하의 실시예, 시험예에서 사용되는 화합물 1은 화합물 A의 칼륨염을 의미한다.

<실시예 1> 캡슐제

표 1에 나타낸 성분을 혼합하여 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<시험예 1> 스트렙토조토신(STZ) 유발 당뇨병 래트의 혈중 매개변수 및 뇨중 매개변수에 대한 효과

(방법)

미리 뇨중 알부민 배설에 편차가 없도록 5 군으로 분류한 9 주령 위스타 (Wistar(Crj)) 래트의 4 군에 STZ(50 mg/kg)를 정맥내 투여하였다. STZ 투여 다음날부터 6 주에 걸쳐 대조군(STZ-Cont.)에는 용매(0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액(이하, 0.5 ％ MC라고 함))만을, 화합물 1의 저용량군(STZ-저용량(0.1))에는 화합물 1 0.1 mg/kg을, 고용량군(STZ-고용량(1))에는 화합물 1 1 mg/kg을, ACE 저해제 투여군(STZ-Ena.)에는 말레산 에날라프릴 10 mg/kg을 각각 1 일 1 회 연속 경구 투여하였다. 한편, 남은 1 군에는 생리 식염수를 정맥내 투여하고, 대조군(Sham)으로서 용매 (0.5 ％ MC)를 연속 경구 투여하였다. 투여 개시 2, 4, 6 주 후에 대사 케이지에서 24 시간 채뇨를 실시하여 뇨중 매개변수를 측정하였다. 또한 2, 4 주 후에는 꼬리 정맥으로부터, 6 주 후에는 마취하에 복부 대동맥으로부터 채혈을 실시하여 혈중 매개변수를 측정하였다.

측정 결과는 평균치±오차로 나타내었다. Sham군과 STZ-Cont.군의 비교에는대응이 없는 t 검정을 행하여 위험률 5 ％ 미만의 경우를 유의차라고 간주하였다. 또한, STZ 투여 래트의 약물군간의 비교에는 일원 배치 분산 분석 후에 각각 대응이 없는 다중 비교(던넷 검정)를 행하여 위험률 5 ％ 미만의 경우를 유의차라고 간주하였다.

(결과)

① STZ 유발 당뇨병 래트의 혈중 매개변수에 대한 작용

1) 혈당

표 2에 나타낸 바와 같이, STZ 투여에 의해 투여 2 주째부터 유의적인 혈중 글루코오스 농도의 상승이 관찰되었다. 투여 개시 6 주 후에 STZ-고용량 (1)군에서는 1 mg/kg이라는 매우 저용량에서 STZ-Ena.군과 동등한 혈중 글루코오스 농도의 저하가 확인되었다.

따라서, 화합물 1이 당뇨병에서의 혈당 상승에 대한 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.

2) 혈중 지질

표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이, STZ 투여에 의해 투여 4 주째에 유의적인 혈중 콜레스테롤 농도 및 혈중 트리글리세라이드 농도의 상승이 관찰되었다. STZ-고용량 (1)군에서는 1 mg/kg이라는 매우 저용량에서 STZ-Ena.군과 동등한 혈중 콜레스테롤 농도 및 혈중 트리글리세라이드 농도의 저하가 확인되었다.

따라서, 혈중 콜레스테롤 농도 또는 혈중 트리글리세라이드 농도가 상승했다는 것은 신기능에 어떠한 장해가 있는 것을 나타내며, 상기 모델은 조기 신증 병발 후의 당뇨병의 병태를 나타낸 모델이라고 할 수 있기 때문에, 화합물 1이 조기 신증 병발 후의 당뇨병의 혈중 지질 상승에 대한 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.

② STZ 유발 당뇨병 래트의 뇨중 매개변수에 대한 작용

1) 뇨중 알부민

표 5에 나타낸 바와 같이, STZ 투여에 의해 투여 2 주째부터 유의적인 뇨중 알부민 배설량(UAE)의 증가가 관찰되었다. 화합물 1은 용량 의존적으로 투여 개시 2, 4, 6 주 후의 UAE를 감소시켰다. 한편, STZ-Ena.군에 있어서는 UAE 경감 작용이 확인되지 않았다.

따라서, 화합물 1이 조기 신증 병발 후의 당뇨병의 뇨중 알부민 배설 증가에 대한 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.

2) 크레아티닌 제거율

표 6에 나타낸 바와 같이, STZ 투여에 의해 투여 2 주째에 유의적인 크레아티닌 제거율(Ccr)의 상승이 확인되었고, 사구체 과여과 상태가 발생하였다. 4 주째 이후에는 현저한 Ccr의 상승은 확인되지 않았다. STZ-고용량 (1)군에서는 투여 개시 2 주 후의 Ccr의 상승이 억제되는 경향이 있었다. 한편, STZ-Ena.군에 있어서는 Ccr의 상승이 억제되는 경향도 보이지 않았다.

따라서, 화합물 1이 조기 신증 병발 후의 당뇨병의 사구체 과여과에 대한 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.

<시험예 2> 5/6 신장 적출 만성 신부전(5/6 Nx) 래트의 신기능에 대한 효과

(방법)

8 주령의 수컷 위스타 래트를 실험에 사용하였다. 래트를 펜토바르비탈 마취하에서 왼쪽 신장의 2/3를 절제하고, 1 주 후에 오른쪽 신장을 전체 적출하였다. 5/6 신장 적출 2 주 후에 테일-캐프(tail-caff)법을 이용한 수축기 혈압 (SBP)의 측정과 대사 케이지 내에서의 24 시간 채뇨에 의한 뇨중 단백질 배설량의 측정을 행하여 각 군에 차이가 없도록 군을 분류하였다(3 군, 각 군 n=9). 그 후 8 주에 걸쳐 5/6 Nx-Cont.군에는 용매(0.5 ％ MC)를 5 ml/kg의 투여량으로 경구 투여하였다. 5/6 Nx-화합물 1 군에는 화합물 1 1 mg/kg/day를, 5/6 Nx-Ena.군에는 말레산 에날라프릴 10 mg/kg/day를 각각 용매(0.5 ％ MC)에 용해하여 1 일 1 회 연속 경구 투여하였다. 한편, 개복 수술만을 행한 래트를 대조군(Sham)으로서 용매(0.5 ％ MC)만을 경구 투여하였다. 2 주 마다 24 시간 채뇨를 행하여 뇨중 단백질 배설량을 측정하였다. 또한, 4 주 마다 SBP의 측정을 행하여 혈압에 대한 영향을 검토하였다.

측정 결과는 평균치±오차로 나타내었다. Sham군과 5/6 Nx-Cont.군의 비교에는 대응이 없는 t 검정을 행하여 위험률 5 ％ 미만의 경우를 유의차라고 간주하였다. 또한, 5/6 Nx 래트의 약물군간의 비교에는 일원 배치 분산 분석 후에 각각 대응이 없는 다중 비교(던넷 검정)를 행하여 위험률 5 ％ 미만의 경우를 유의차라고 간주하였다.

(결과)

① 뇨중 단백질 배설에 대한 효과

표 7에 나타낸 바와 같이, 5/6 Nx-Cont.군에서는 Sham군에 비하여 뇨중 단백질 배설량이 유의적으로 증가하였다. 5/6 Nx-Ena.군에서는 2 주부터 8 주에 걸쳐 뇨중 단백질 배설량의 증가가 유의적으로 억제되었다. 화합물 1 투여군에서는 투여 개시 8 주째에 1 mg/kg이라는 매우 저용량에서 뇨중 단백질 배설량의 증가가 유의적으로 억제되었다.

따라서, 화합물 1이 만성 신부전 이행 후의 당뇨병의 뇨중 단백질 배설 증가에 대한 개선 작용을 갖는 것이 시사되었다.

② 혈압 상승에 대한 효과

상기 표 8에 나타낸 바와 같이, 5/6 Nx-Cont.군에서는 Sham군에 비하여 SBP가 유의적으로 상승하였다. 5/6 Nx-Ena.군에서는 현저한 강압 작용이 확인되었다. 화합물 1 투여군에서는 SBP 상승의 유의적인 억제는 확인되지 않았다.

③ 신기능 저하예에 대한 투여에서의 사망률에 대한 효과

각 군 9 예에서 검토를 행하여 시험 기간 중에 5/6 Nx-Ena.군에서 2 예의 사망예가 확인되었지만, 화합물 1 투여군에서의 사망예는 관찰되지 않았다.

<시험예 3> 고혈압 자연 발증 래트(SHR)의 혈압에 대한 영향의 검토 시험

(방법)

17 내지 19 주령(체중 276 내지 350 g)의 수컷 SHR(호시노 시험 동물, 야시오)을 사용하였다. SHR을 펜토바르비탈(60 mg/kg i.p.)에 의해 마취하고, 폴리에틸렌 캐뉼러(PE-50)를 좌측 총경동맥으로부터 삽입하여 그 앞쪽 끝이 대동맥활에 위치하도록 꽂았다. 캐뉼러의 다른쪽 끝은 등쪽 경부로부터 체외로 도출하여 절개 부위를 외과적으로 봉합하였다. 수술 후의 회복기를 두고, 개별 케이지 내에서 SHR의 혈압 및 심박수를 무마취ㆍ무구속하에서 측정하였다. 캐뉼러의 다른쪽 끝은 스위벨(PLYMOUTH MEETING PA, Instech laboratories)을 통하여 압력 변환기(AP-601G, 닛본 덴꼬)에 접속하고, 심박수는 혈압의 맥파에서 심박계(AT-601G, 닛본 덴꼬)를 구동함으로써 측정하였다. 약물 또는 용매(0.5 ％ MC)는 경구 존데로 경구 투여(5 ml/kg)하였다. 또한, 수축기 혈압이 160 mmHg 이상인 SHR을 실험에 사용하였다. 측정 결과는 평균치±오차로 나타내었다.

(결과)

도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1을 30 mg/kg 또는 100 mg/kg 경구 투여했더니, 무마취ㆍ무구속하의 SHR에 있어서 투여 후 24 시간까지 혈압 및 심박수에 대하여 영향을 미치지 못하였다.

따라서, 당뇨병성 신증의 현행 치료로서 행해지고 있는 강압 요법에서는, 전신혈 행동태에 영향을 미쳐 혈압 저하와 함께 신장 관류압의 저하가 우려되지만, 화합물 1은 그러한 우려가 있을 정도로 전신 혈압을 변화시키지 않아서, 신기능 저하예 등, 급성 신부전을 야기하는 것이 우려되어 ACE 저해제 등의 투여가 금기 또는 주저되는 경우에도 투여가 가능한 것이 시사되었다.

<시험예 4> 래트 신사구체 혈관간 세포의 ET-1에 의한 세포 증식에 대한 억제 효과

(방법)

① 래트 신장 혈관간 세포의 배양

래트 신장 혈관간 세포의 배양은 기존의 보고된 방법으로 행하였다 (Kidney Int., 42, 860-866, 1992). 즉, 7 내지 10 주령의 수컷 위스타 래트로부터 마취하에서 신장을 적출한 후, 무균적으로 시빙(sieving)법으로 단리한 사구체를 95 ％ 공기, 5 ％ CO₂, 37 ℃의 조건하에서 RPMI-1640에 혈청ㆍ영양 인자 등을 포함한 배양액으로 배양하여 균일한 혈관간 세포를 얻었다. 그 후, 약 1 주에 1 회 계대하여 실험에는 4 내지 10 대째의 세포를 사용하였다.

② 세포 증식ㆍ비대 활성 측정

세포 증식 활성 측정에는 래트 배양 혈관간 세포를 48 웰 분석 플레이트에서 배양하여 50 ％ 융합된 시점에서 배양액 중의 영양 인자(ITS)를 제거하고, 태아 소 혈청(FCS)을 20 ％에서 0.5 ％로 저하시킨 배양액에서 2 일간 배양하여 세포를 정지기에 동조시켰다. 그 후, FCS 0.5 ％ 및 ITS 존재하에서 ET-1, ET-3 및 S6c를 첨가하여 69 시간 배양하였다. 이어서, 배양액 중에 알라마 블루(Alamar Blue) 시약(이와끼)(50 ml/well)을 첨가하여 3 시간 배양하고, 570/600 nm에서의 흡광도를 측정하여 표준 곡선에서부터 세포수를 계측하여, 세포 증식 활성으로 하였다.

비대 활성 측정에는 알라마 블루 시약을 이용한 세포 증식 활성 측정이 종료된 세포를 인산 완충액으로 3 회 세정한 후, 세포에 직접 단백질 측정 시약 (BioRad)을 첨가하고, 595 nm에서의 흡광도를 측정하여 검량선으로부터 단백질 함량을 계측하였다. 증식 활성 측정에서 얻어진 세포수로부터 단위 세포수당 단백질함량을 구하여 비대 활성으로 하였다.

ET-1에 의한 증식 촉진 작용에 대한 억제 작용의 검토를 위해, 화합물 1을 ET-1을 작용시키기 30 분전에 배양액 중에 첨가하였다.

③ 통계학적 해석

결과는 평균치±오차로 나타내었다. 증식ㆍ비대 활성의 유의차 검정은 일원 배치 분산 분석 후에 펩티드 농도 0 값을 대조군으로서 각각 대응이 없는 다중 비교(던넷 검정)를 행하여 위험률 5 ％ 미만의 경우를 유의차라고 간주하였다.

(결과)

① 래트 배양 혈관간 세포의 증식ㆍ비대에 대한 ET의 효과

도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, ET-1 및 ET-3은 모두 래트 배양 혈관간 세포의 증식 및 비대를 10^-12내지 10^-7M의 농도에서 농도 의존적으로 촉진하였다. 모두 10^-8M에서 거의 최대 반응을 얻을 수 있었지만, 세포 증식 및 비대 촉진 활성은 ET-1 쪽이 ET-3보다 강력하였다. ET-1 및 ET-3의 세포 증식 및 비대 촉진 작용의 농도 반응에 차이가 확인되지 않아서 두 반응은 평행하게 발생하는 것이라고 여겨졌다.

② 래트 배양 혈관간 세포의 ET-1 유발 증식 작용에 대한 효과

상기 표 9에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 ET-1 10^-8M에 의한 래트 배양 혈관간 세포의 증식을 10^-11내지 10^-8M의 농도에서 농도 의존적으로 억제하였다.

따라서, 화합물 1이, ET에 의해 유발되는 기질적 변화를 수반한 신기능 장해, 예를 들면, 당뇨병성 신증, ET 유발성 조기 신증, 당뇨병성 합병증의 최종 임상상으로서 여겨지는 사구체 경화 병변을 수반한 만성 신부전 등에 의한 신기능 장해 개선에 유효한 것이 시사되었다.

본 발명에 따르면, 당뇨병 환자의 특정 증상의 개선용 의약 조성물을 제공할 수 있다. 즉, 당뇨병 환자의 혈당 상승 개선용 의약 조성물; 조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 혈중 지질 상승 개선용 의약 조성물; 조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물; 만성 신부전 이행 후의 당뇨병 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물; 당뇨병성 신증 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물; ET 유발성 조기 신증 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물; 만성 신부전환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물을 제공할 수 있다.

특히, 상기 신기능 장해 개선은, 조기 신증 병발 후의 당뇨병, 당뇨병성 신증 및(또는) ET 유발성 조기 신증에 수반하는 뇨중 알부민 배설 억제 및(또는) 사구체 과여과 억제 또는 만성 신부전 이행 후의 당뇨병 및(또는) 만성 신부전에 수반하는 뇨중 단백질 배설 억제에 의해 달성된다.

또한, 당뇨병성 신증의 현행 치료로서 행해지고 있는 강압 요법에서는, 전신혈 행동태에 영향을 미쳐 혈압 저하와 함께 신장 관류압의 저하가 우려되지만, 그러한 우려가 있을 정도로 전신 혈압을 변화시키지 않는 상기 의약 조성물 및(또는) 경구 흡수성이 우수한 상기 의약 조성물을 제공할 수 있다.

Claims

N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병 환자의 (1) 혈당 상승, (2) 조기 신증 병발 후의 혈중 지질 상승, (3) 조기 신증 병발 후의 신기능 장해, (4) 조기 신증 병발 후의 뇨중 알부민 배설 증가, (5) 조기 신증 병발 후의 사구체 과여과, (6) 만성 신부전 이행 후의 신기능 장해, (7) 만성 신부전 이행 후의 뇨중 단백질 배설 증가 중에서 선택되는 하나 이상의 특정 증상의 개선용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 당뇨병 환자의 혈당 상승 개선용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 혈중 지질 상승 개선용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물.
제4항에 있어서, 조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 뇨중 알부민 배설 증가 개선용 의약 조성물.
제4항에 있어서, 조기 신증 병발 후의 당뇨병 환자의 사구체 과여과 개선용 의약 조성물.
제1항에 있어서, 만성 신부전 이행 후의 당뇨병 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물.
제7항에 있어서, 만성 신부전 이행 후의 당뇨병 환자의 뇨중 단백질 배설 증가 개선용 의약 조성물.
N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 당뇨병성 신증 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물.
제9항에 있어서, 당뇨병성 신증 환자의 뇨중 알부민 배설 증가 개선용 의약 조성물.
제9항에 있어서, 당뇨병성 신증 환자의 사구체 과여과 개선용 의약 조성물.
N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, ET 유발성 조기 신증 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물.
제12항에 있어서, ET 유발성 조기 신증 환자의 뇨중 알부민 배설 증가 개선용 의약 조성물.
제12항에 있어서, ET 유발성 조기 신증 환자의 사구체 과여과 개선용 의약 조성물.
N-[6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-(피리미딘-2-일)피리미딘-4-일]-2-페닐에텐술폰아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 만성 신부전 환자의 신기능 장해 개선용 의약 조성물.
제15항에 있어서, 만성 신부전 환자의 뇨중 단백질 배설 증가 개선용 의약 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 전신 혈압을 변화시키지 않는 의약 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여제인 의약 조성물.