CN111643494A

CN111643494A - 原花青素b2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用

Info

Publication number: CN111643494A
Application number: CN202010547090.1A
Authority: CN
Inventors: 许晓乐; 曾翼; 王霏
Original assignee: Nantong University
Current assignee: Nantong University
Priority date: 2020-06-16
Filing date: 2020-06-16
Publication date: 2020-09-11

Abstract

本发明公开了原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，所述具有抑制压力负荷型心室重构药物还包括原花青素B2药学上可接受的盐或酯，所述原花青素B2药学上可接受的盐包括无机或有机酸盐、无机或有机碱盐中的一种，其中无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N‑甲基‑葡萄糖胺，所述原花青素B2药学上可接受的酯包括但不限于具有C1‑C6烷基酯，C3‑C6直链烷基酯或苄基酯。提供了原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用。

Description

原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用。

背景技术

葡萄籽原花青素是从葡萄籽中提取的一种天然多酚类化合物，是迄今为止所发现的最强效的自由基清除剂之一，具有强大的抗氧化、抗非酶糖基化活性，并具有强效的心血管保护作用；其作为一种天然植物成分，无明显的毒性反应，是国内外的应用非常广泛，其中二聚体在各类原花青素中分布最广，抗氧化活性最强。葡萄籽原花青素B2是葡萄籽原花青素的主要成分，在8种异构体中原花青素B2的活性最强。

现代药理研究表明，原花青素B2具有抗氧化清除自由基；抗炎；保护肝脏；防治糖尿病血管并发症；抗衰老等药理活性。有关葡萄籽原花青素的主要成分原花青素B2的基础应用研究已成为天然药物研究与开发的热点。而其在抑制压力负荷型心室重构方面未见文献报道。

压力负荷过重常见于高血压、主动脉瓣狭窄、肺动脉高压、肺动脉瓣狭窄等，以及左、右心室收缩期射血阻力增加的疾病。心脏持续性压力超负荷增加易导致心室重构和心肌纤维化,是独立于血压之外的增加心血管病发病率和病死率的危险因素。目前压力负荷型心室重构治疗药物主要包括抗血压药、基质金属蛋白酶抑制剂、内皮素受体阻断剂、脯氨酰羟化酶抑制剂、干细胞治疗等，但疗效欠佳,寻找更有效的防治压力负荷型心室重构的药物是非常必要的。

发明内容

解决的技术问题：针对上述技术问题如压力负荷型心室重构治疗药物疗效欠佳，毒副作用多，本发明目的之一为提供原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用。

技术方案：

原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，所述原花青素B2结构式为

所述原花青素B2(Procyanidin B2)MW＝578.53。

进一步的，所述具有抑制压力负荷型心室重构药物还包括原花青素B2药学上可接受的盐或酯，所述原花青素B2药学上可接受的盐包括无机或有机酸盐、无机或有机碱盐中的一种，其中无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺，所述原花青素B2药学上可接受的酯包括但不限于具有C1-C6烷基酯，C3-C6直链烷基酯或苄基酯。

进一步的，所述具有抑制压力负荷型心室重构药物还包括一种或一种以上的药学上可以接受的载体。

进一步的，所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以单一药物的形式被给药或与其它药物联合给药。

进一步的，所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯可以单独使用或以药物组合物的形式使用，药物组合物包括作为活性成分的原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯及可药用载体；较佳的，本发明的药物组合物有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成分的原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯，可药用载体不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。

进一步的，所述可药用载体包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统、血清蛋白、缓冲物质、水、盐、电解质，其中所述自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质药物制剂用的表面活性剂；所述血清蛋白如人血清白蛋白；所述缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合；所述电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁。

进一步的，药物组合物中还包括其他可药用辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂。

进一步的，所述填充剂如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖，粘合剂如微晶纤维素，崩解剂如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP，润滑剂如硬脂酸镁。

进一步的，所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以及药物组合物以单一药物的形式被给药或与其它药物联合给药可通过肠道或者非肠道途径给药，非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂；给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。

进一步的，所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以及药物组合物的治疗有效量为0.001-100mg/kg/d之间，可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗，为本领域技术人员能够理解的范围。

有益效果：

1、提供了原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用。

2、开拓了原花青素B2一个新的应用领域，为新药开发提供新的思路和理论依据。

3、为治疗压力负荷型心室重构的药物开发提供新思路。

附图说明

图1为压力负荷型心室重构模型大鼠心肌间质胶原天狼猩红染色结果和心肌间质胶原容积分数统计结果图；

图2为大鼠心脏组织中胶原Ⅰ型和胶原Ⅲ型蛋白表达图。

具体实施方式

以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。

在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。

在下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。

所述的原花青素B2可采用现有技术制备得到，如申请号为CN200710061215.4，名称为“原花青素B2的提取方法”的中国专利文献中公开的方法。

实施例1

原花青素B2结构式为

所述原花青素B2(Procyanidin B2)MW＝578.53。

具有抑制压力负荷型心室重构药物还包括一种或一种以上的药学上可以接受的载体。具有抑制压力负荷型心室重构药物还包括原花青素B2药学上可接受的盐或酯，所述原花青素B2药学上可接受的盐包括无机或有机酸盐、无机或有机碱盐中的一种，其中无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺，所述原花青素B2药学上可接受的酯包括但不限于具有C1-C6烷基酯，C3-C6直链烷基酯或苄基酯。

原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯可以单独使用或以药物组合物的形式使用，药物组合物包括作为活性成分的原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯及可药用载体；较佳的，本发明的药物组合物有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成分的原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯，可药用载体不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。

可药用载体包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统、血清蛋白、缓冲物质、水、盐、电解质，其中所述自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质药物制剂用的表面活性剂；所述血清蛋白如人血清白蛋白；所述缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合；所述电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁。

药物组合物中还包括其他可药用辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂。所述填充剂如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖，粘合剂如微晶纤维素，崩解剂如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP，润滑剂如硬脂酸镁。

原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以单一药物的形式被给药或与其它药物联合给药。

原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以及药物组合物以单一药物的形式被给药或与其它药物联合给药可通过肠道或者非肠道途径给药，非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂；给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。

原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以及药物组合物的治疗有效量为0.001-100mg/kg/d之间，可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗，为本领域技术人员能够理解的范围。

压力负荷型心室重构试验：

大鼠腹主动脉结扎诱导的大鼠压力负荷型心室重构模型。具体方案：大鼠随机分组，每组8只：假手术对照组，模型组，原花青素B2低(25mg/kg/day)、中(50mg/kg/day)、高(100mg/kg/day)三个剂量组。用4％戊巴比妥钠溶液，以1ml·Kg^-1的剂量腹腔注射麻醉大鼠，大鼠侧卧位，剑突下腹正中切口，肾动脉分支以上分离腹主动脉，7号针头平行置于腹主动脉上，4号丝线结扎，抽出针头，关腹，缝合。使大鼠腹主动脉直径缩窄到0.7mm。假手术组开腹后将手术丝线穿过腹主动脉，除不结扎以外，其他操作与手术组完全相同。术后青霉素20万U/只，腹腔注射一次，预防感染。于术后3天开始给药，给药30天。

表1原花青素B2对心脏超声参数、血压及心重指数的影响

LVIDs,左心室收缩末期内径；LVIDd,左心室舒张末期内径；ESV,左室收缩末容积；EDV,左室舒张末容积；LVPWT,左室后壁厚度；IVST,室间隔厚度；SBP,收缩压；DBP,舒张压；MAP,平均动脉压；HR,心率；HWI(心重指数)＝心脏重量/体重，LVWI(左心指数)＝左心室重量/体重。*与假手术组比P<0.05，**与假手术组比P<0.01；^##与模型组比P<0.01。P<0.05即有显著差异、P<0.01即有非常显著差异。

采用超声心动图检测结果如表1所示，原花青素B2中、高剂量组均能显著抑制左室后壁厚度和室间隔厚度，显著降低收缩压、舒张压，显著抑制心重指数和左心指数。与模型组相比，有显著或非常显著差异。

对压力负荷型心室重构模型大鼠心肌间质胶原进行天狼猩红染色，结果如图1(**与假手术组比P<0.01；^##与模型组比P<0.01。P<0.05即有显著差异、P<0.01即有非常显著差异)。结果显示，假手术组心肌间质胶原较少，模型组心肌细胞间可见较多的胶原，心肌纤维排列紊乱，与假手术组相比，模型组的心肌间质胶原容积分数显著增加，原花青素B2中、高剂量组均能显著降低心肌间质胶原的沉积。

表2原花青素B2对心肌羟脯氨酸含量的影响

*与假手术组比P<0.05，**与假手术组比P<0.01；^##与模型组比P<0.01。P<0.05即有显著差异、P<0.01即有非常显著差异。

心肌羟脯氨酸含量检测结果如表2所示(原花青素B2中、高剂量组均能显著减少心肌组织中羟脯氨酸含量。与模型组相比，有显著或非常显著差异。

大鼠心脏组织中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原蛋白表达结果如图2所示(**与假手术组比P<0.01；^##与模型组比P<0.01。P<0.05即有显著差异、P<0.01即有非常显著差异)。结果显示，原花青素B2中、高剂量组均能显著抑制心脏组织中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原蛋白表达。与模型组相比，有显著或非常显著差异。以上结果显示，原花青素B2能有效抑制压力负荷型心室重构，减轻心肌纤维化程度。

Claims

1.原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述原花青素B2结构式为

所述原花青素B2(ProcyanidinB2)MW＝578.53。

2.根据权利要求1所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述具有抑制压力负荷型心室重构药物还包括原花青素B2药学上可接受的盐或酯，所述原花青素B2药学上可接受的盐包括无机或有机酸盐、无机或有机碱盐中的一种，其中无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷和N-甲基-葡萄糖胺，所述原花青素B2药学上可接受的酯包括但不限于具有C1-C6烷基酯，C3-C6直链烷基酯或苄基酯。

3.根据权利要求1所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述具有抑制压力负荷型心室重构药物还包括一种或一种以上的药学上可以接受的载体。

4.根据权利要求2所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以单一药物的形式被给药或与其它药物联合给药。

5.根据权利要求4所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯可以单独使用或以药物组合物的形式使用，药物组合物包括作为活性成分的原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯及可药用载体；较佳的，本发明的药物组合物有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成分的原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯，可药用载体不会破坏本发明的化合物或其可药用盐的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。

6.根据权利要求5所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：可药用载体包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统、血清蛋白、缓冲物质、水、盐、电解质，其中所述自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温或其他类似聚合介质药物制剂用的表面活性剂；所述血清蛋白如人血清白蛋白；所述缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合；所述电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁。

7.根据权利要求5所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：药物组合物中还包括其他可药用辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂。

8.根据权利要求7所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述填充剂如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖，粘合剂如微晶纤维素，崩解剂如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP，润滑剂如硬脂酸镁。

9.根据权利要求5所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以及药物组合物以单一药物的形式被给药或与其它药物联合给药可通过肠道或者非肠道途径给药，非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂；给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注，或者，口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道给药，或者通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。

10.根据权利要求5所述的原花青素B2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用，其特征在于：所述原花青素B2及其药学上可接受的盐或酯以及药物组合物的治疗有效量为0.001-100mg/kg/d之间，可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗，为本领域技术人员能够理解的范围。