CN111606909B - 吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法，还具体涉及一种药物组合物，其主要由活性成分吡唑并嘧啶类小分子化合物和用于吸入给药的药用辅料组成，所述的吡唑并嘧啶类小分子化合物包括上述吡唑并嘧啶类化合物。还涉及上述吡唑并嘧啶类化合物或其制备方法在心肺血管疾病治疗中的应用，以及上述药物组合物在心肺血管疾病治疗中的应用。该吡唑并嘧啶类化合物的制备工艺简单，产物单一；该药物组合制剂避免了生物活性分子的局限性，吸入制剂在动物体内的吸收效果明显，其应用于肺动脉高压有明显治疗优势，研发前景良好，有望成为新的肺动脉高压靶向药物，且其合成费用低，容易储藏和运输。

Description

吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物及制备方法和应用
【技术领域】
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物及制备方法和应用。
【背景技术】
肺动脉高压是一种以肺动脉压力升高为典型临床特征和以肺动脉血管重塑为主要病理特征，能导致右心室代偿性增生、肥厚乃至衰竭的一种严重危害人类生命健康的疾病。从全世界的范围来看，普通人群的肺动脉高压发病率约为百万分之二，其中年轻女性的发病率较高，男女比例约为1:2.3，患者的平均存活时间为2.8年。
研究表明肺动脉高压是由内皮细胞功能障碍和内皮细胞凋亡引发的一种进行性疾病。在内皮细胞的功能中骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic protein，以下简称BMP)信号通路发挥着重要作用，BMP信号通路会影响血管系统发育以及维持血管稳态和内环境稳定。并且，大量研究数据表明BMP信号异常与肺动脉高压的发病机制有重要的关系。其中BMP二型受体的基因突变在家族性肺动脉高压中有大约80％的出现几率，在特发性肺动脉高压患者中大约有15-20％的出现几率。另外在特发性肺动脉高压患者中，即使有些患者不存在BMP二型受体的基因变异，BMP二型受体在肺血管区域的表达量也有显著的下降。
近年来，针对肺动脉高压的治疗也取得了一定的进展，临床上针对肺动脉高压也存在几类普遍使用的治疗药物，但是肺动脉高压的死亡率还是很高。目前的临床治疗药物主要包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类似物等。其中内皮素受体拮抗剂的治疗机制是抑制血管内皮素的促血管收缩和促血管平滑肌细胞增殖作用，从而达到治疗作用，常见的有波生坦、安立生坦等；磷酸二酯酶抑制剂是通过抑制环磷酸鸟苷酸的降解从而延长其对肺动脉血管的扩张作用，常见的有西地那非、他达拉非和伐地那非等；前列环素类似物可以模拟人体内前列环素的生理结构，具有血管扩张作用以及抗血管增生作用，常见的有曲前列素、贝前列素等。在世界范围内临床使用的治疗药物基本上均属于通过扩张血管来缓解血管压力，并没有一种针对肺动脉高压发病机制并且可以直接改善肺动脉高压血管重塑的病理特征的药物。
研究人员针对BMP信号通路对肺动脉高压的治疗方式也进行了多种尝试研究。2015年Lu Long等研究人员提出可以使用生物活性小分子BMP9选择性上调内皮细胞的BMP二型受体的表达量从而达到治疗肺动脉高压的作用。但是BMP9生物活性蛋白作为药物使用的局限性较多，包括蛋白生物合成费用以及储存运输条件等方面，目前该方法也未在临床推广使用。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种吡唑并嘧啶类化合物及其药物组合物，以及吡唑并嘧啶类化合物和其药物组合物的制备方法和它们在治疗心血管疾病中的应用。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种吡唑并嘧啶类化合物，其结构式为
Figure BDA0002530675610000021
本发明的另一目的是提供一种吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，其合成路线可参见图2所示，该制备方法的制备原料易得，反应步骤简单，产物单一，所述的制备方法包括以下步骤：
S1：称取原料4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和DMSO，搅拌溶解，滴加哌啶，并在20～25℃下保温30～45min，得到粗中间体，对粗中间体后处理，得到中间体；
S2：称取中间体并投加到DMSO中溶解，加入碘苯和甲醇钠，升温至115～125℃，保温反应20h以上；
S3：加入EA和水，调节溶液pH至7.8～8.2，静置分层，水相加EA萃取，合并EA相，蒸干，即得粗产物，对粗产物后处理，即得产物1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
优选地，步骤S2中的后处理包括：向保温结束后的溶液中加水搅拌，过滤，洗涤，过滤，将得到的固体加EA打浆，过滤淋洗，在55～65℃下干燥，即得中间体。
优选地，步骤S5中的后处理包括：将粗产物溶于乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂中重结晶，然后在55～65℃下干燥，即得产物。
优选地，步骤S1中，4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与DMSO的质量体积比为1：(0.45～0.55)，4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶与哌啶的摩尔比为1：(2.0～2.2)。
优选地，步骤S3中，中间体与DMSO的质量体积比为1：(0.45～0.55)，中间体、碘苯、甲醇钠的摩尔比为1：(1.1～1.2)：(1.8～2.2)。
优选地，所述粗产物与混合溶剂的质量体积比为1：(7～9)，所述混合溶剂中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：(0.8～1.2)。
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物，其主要由活性成分吡唑并嘧啶类小分子化合物和用于吸入给药的药用辅料组成，所述的吡唑并嘧啶类小分子化合物包括上述所述的吡唑并嘧啶类化合物。
优选地，所述药物组合物的给药方式为气管内给药，这样可使药物直接进入、并作用于肺部，从而提高药物的生物利用度，使降低药物所需的使用剂量。
优选地，所述药用辅料包括乳糖、木糖醇、海藻糖。活性成分中加入乳糖粉末，可以降低药物组合物粉末的粘性，有利于药物在给药时顺利喷出至肺部。
优选地，所述的吡唑并嘧啶类小分子化合物与药用辅料的质量比为1：(5～15)。
优选地，所述药物组合物的制备方法包括以下制备步骤：
步骤1：将活性成分研磨至粒径为10～60μm，将药用辅料研磨至粒径为10～60μm；
步骤2：将研磨后的活性成分和药用辅料按1：(5～15)的质量比进行混合，即得药物组合物，所述药物组合物为吸入粉雾剂。
本发明的再一目的在于提供上述吡唑并嘧啶类化合物或其制备方法在制备治疗心肺血管疾病药物中的应用。
本发明的另一目的在于提供上述吡唑并嘧啶类化合物或其制备方法在心肺血管疾病治疗中的应用，以及上述药物组合物在心肺血管疾病治疗中的应用，所述心肺血管疾病包括动脉性肺动脉高血压，其他疾病因素相关的肺动脉高压：慢性血栓栓塞性肺动脉高压，结蹄组织并发肺动脉高压。
本发明的有益效果是：
本发明的吡唑并嘧啶类化合物的水溶性低，脂溶性好，制备原料易得，反应步骤简单，产物单一；通过活性成分吡唑并嘧啶类小分子化合物与药用辅料制备的药物组合物制剂，该制剂可以经称重后装入气管给药针，将给药针插入至气管深部2～3cm处，用注射器吸入气体将药物粉末吹入人体(或大鼠)肺内。通过上述吸入制剂后粒径小，能够很快经肺部粘膜吸收，直接作用于肺部。通过吸入制剂给药(气管内给药)可以减少药物的代谢，提高药物在体内的血药浓度，迅速作用于肺组织，靶向性好，降低药物的使用剂量，减少药物的毒副作用。
该药物组合物制剂能够针对肺动脉高压中BMP信号异常的发病机制进行靶向治疗，能够有效提高患者血管中BMP信号的表达水平，从而使损伤的肺动脉内皮得以修复，过度增殖的血管平滑肌层得到抑制，最终达到降低肺动脉血管压力的治疗效果。而且该药物组合制剂还避免了生物活性分子的局限性，吸入制剂在动物体内的吸收效果明显，其应用于肺动脉高压有明显治疗优势，研发前景良好，有望成为新的肺动脉高压靶向药物，且其合成费用低，容易储藏和运输。
【附图说明】
图1化合物BUR的结构图。
图2化合物BUR的合成流程图。
图3化合物BUR的氢谱解析图。
图4化合物BUR的质谱图[M+1]+＝280.2。
图5化合物BUR的单次静脉注射(1mg/kg)血药浓度图。
图6化合物BUR的单次灌胃给药(10mg/kg)血药浓度图。
图7化合物BUR的单次肺内吸入给药(0.44mg/kg)血药浓度图。
图8化合物BUR长期吸入给药后对肺动脉高压模型鼠的右心室肥厚程度的影响。
图9化合物BUR长期吸入给药后对肺动脉高压模型鼠的右心室压力的影响。
图10化合物BUR长期吸入给药后对肺动脉高压模型鼠的体重的影响。
【具体实施方式】
下面通过具体实施例并结合附图，对本发明做进一步详细说明，但本发明不仅局限于以下具体实施例。
以下所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序，所描述的方向仅限于附图。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明要求的保护范围之内。
在本发明中EA表示丙烯酸乙酯，DMSO表示二甲基亚砜，eq表示摩尔当量。
实施例1
通过以下具体制备方法并参阅图1、图2，制备吡唑并嘧啶类化合物BUR1：
首先称取1份4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶以及0.5V/m的DMSO，搅拌溶解，滴加2.1eq哌啶，并在25℃下保温30min，保温结束后，在向其中滴加0.5V/m的水搅拌，过滤，在以0.5V/m水洗，过滤，向过滤得到的固体中加入1V/m的EA打浆，过滤淋洗，然后在60℃下干燥，得到中间体，其收率约100％。
称取1份中间体投入到反应瓶中，加入5V/m DMSO溶液置换氮气，投加1.2eq碘苯并搅拌，然后加入2eq甲醇钠，升温至120℃，保温反应20h以上；然后加入适量的EA(大约5V/m)和水(大约10V/m)进行搅拌，调节pH＝8，静置分层，水相再加1V/mEA萃取两次，合并EA相，蒸干得到粗品，为浅黄色固体。粗品经过8V/m乙酸乙酯石油醚混合溶剂(溶剂体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:1)重结晶后，在60℃条件下干燥得到产物1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，即吡唑并嘧啶类化合物BUR1，收率约10％，其结构式如下：
Figure BDA0002530675610000071
该产物的氢谱及解析可结合图3并参阅如下表1所示，该产物的质谱图可参阅图4所示。
类型 序号 化学位移ppm 氢数 峰型
CH<sub>2</sub> 18,19,20 1.64-1.71 6 m
CH<sub>2</sub> 17,21 3.93,3.94,3.96 4 t
CH 14 7.34,7.36,7.38 1 t
CH 13,15 7.53,7.55,7.57 2 t
CH 12,16 8.17,8.19 2 d
CH 9 8.35 1 s
CH 2 8.55 1 s
实施例2
通过以下具体制备方法，制备吡唑并嘧啶类化合物BUR2：
首先称取1份4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶以及0.45V/m的DMSO，搅拌溶解，滴加2.0eq哌啶，并在20℃下保温45min，保温结束后，在向其中滴加0.5V/m的水搅拌，过滤，再以0.5V/m水洗，过滤，向过滤得到的固体中加入1V/m的EA打浆，过滤淋洗，然后在55℃下干燥，得到中间体，其收率约100％。
称取1份中间体投入到反应瓶中，加入0.45V/m DMSO溶液置换氮气，投加1.1eq碘苯并搅拌，然后加入1.8eq甲醇钠，升温至115℃，保温反应22h；然后加入适量的EA和水进行搅拌，调节pH＝7.8，静置分层，水相再加1V/mEA萃取两次，合并EA相，蒸干得到粗品，为浅黄色固体。粗品经过7V/m乙酸乙酯石油醚混合溶剂(溶剂体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:0.8)重结晶后，在55℃条件下干燥得到产物1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，即吡唑并嘧啶类化合物BUR2，收率约11％。
实施例3
通过以下具体制备方法，制备吡唑并嘧啶类化合物BUR3：
首先称取1份4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶以及0.55V/m的DMSO，搅拌溶解，滴加2.2eq哌啶，并在25℃下保温45min，保温结束后，在向其中滴加0.55V/m的水搅拌，过滤，再以0.55V/m水洗，过滤，向过滤得到的固体中加入1V/m的EA打浆，过滤淋洗，然后在65℃下干燥，得到中间体，其收率约100％。
称取1份中间体投入到反应瓶中，加入0.55V/m DMSO溶液置换氮气，投加1.2eq碘苯并搅拌，然后加入2.2eq甲醇钠，升温至125℃，保温反应21h；然后加入适量的EA和水进行搅拌，调节pH＝8.2，静置分层，水相再加1V/mEA萃取两次，合并EA相，蒸干得到粗品，为浅黄色固体。粗品经过9V/m乙酸乙酯石油醚混合溶剂(溶剂体积比乙酸乙酯：石油醚＝1:1.2)重结晶后，在65℃条件下干燥得到产物1-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，即吡唑并嘧啶类化合物BUR3，收率约10.5％。
实施例4
一种药物组合物，该药物组合物的给药方式为气管内给药，其主要由活性成分吡唑并嘧啶类小分子化合物和用于吸入给药的药用辅料组成，其中的药物辅料可以为乳糖、木糖醇或海藻糖，所述的吡唑并嘧啶类小分子化合物包括上述实施例制得的吡唑并嘧啶类化合物BUR。吸入给药方式能够有效的提高脂溶性药物的吸收，减少药物的首过效应,而且相对于肺动脉高压等相关的心肺血管疾病来说，吸入给药方式能够直接使药物进入肺部，更为直接快速地发挥药效。吸入给药方式可以通过提高药物的生物利用度以及直接作用于肺部来减少药物的使用剂量，节约药物治疗成本，降低药物对全身的毒副作用。
上述的药物组合物通过以下具体方法制备：
以上述制备所得的吡唑并嘧啶类化合物BUR为原料，称取5g并加入到玛瑙研钵(研钵适合化合物的小量初试，可以精细研磨，表面光滑且不会有颗粒脱落引入杂质)中进行研磨。研棒顺着一个方向旋转研磨，研至肉眼看不出晶体小颗粒，取样到载玻片上观察粒径约为10～60μm之间，以便符合气管给药的粒径要求(粒径<100μm)。
用精密称量天平称取0.5g研磨好的化合物BUR，将其加入到2.5～7.5g(在本实施例中优选4.5g)粒径为10～60μm乳糖粉末(或木糖醇或海藻糖)中搅拌混合均匀，即得药物组合物，该药物组合物为吸入粉雾剂。
本发明还提供上述吡唑并嘧啶类化合物BUR或其制备方法在制备治疗心肺血管疾病药物中的应用。
本发明还提供上述吡唑并嘧啶类化合物BUR或其制备方法在心肺血管疾病治疗中的应用，以及上述药物组合物在心肺血管疾病治疗中的应用，所述心肺血管疾病包括动脉性肺动脉高血压疾病，慢性血栓栓塞性肺动脉高压，结蹄组织并发肺动脉高压以及肺静脉阻塞疾病等。
通过下述方法对上述药物组合物吸入给药：
取上述制备所得的药物组合物制剂，按照0.44mg/kg的剂量计算每只大鼠给药需要的重量。按如下公式计算的每只体重约200g的大鼠给药重量为0.88mg,根据大鼠的体重换算不同的给药剂量。
Figure BDA0002530675610000101
用称量纸和精密天平精密称量1mg左右的制剂，将称量好的制剂加入到气管给药针中，装好盖子，装上注射器，用精密天平称重，记录给药前气管给药针的重量。大鼠已经麻醉好固定于手术操作板上，手术灯照射大鼠的颈部气管，用镊子撑开大鼠的喉咙，将给药针插入大鼠气管中，迅速推动注射器将药品吹入肺内即可。随后，再次称量给药针，利用差量法计算给药的精密质量。
用于吸入给药的生物利用度检测的方法则可单次给药后进行血液采集。
用于吸入给药的药效研究则需每天给药，连续给药14天后进行药效指标监测。
通过下述方法对BUR吸入给药的生物利用度进行检测：
取3只大鼠尾静脉注射药(浓度0.3mg/ml，剂量10mg/kg)，在给药后的2min,10min,20min,30min,1h,2h,4h,6h,8h眼眶取血。取3只大鼠灌胃给药(浓度0.3mg/ml，剂量10mg/kg)，在给药后的5min,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h，8h眼眶取血。取3只大鼠气管给药(浓度0.3mg/ml，剂量0.44mg/kg)后，在给药后的5min,15min,30min,1h,2h,3h,4h,6h,8h眼眶取血。采集血样后于冰浴条件放置并在1小时之内离心，分离血浆(离心条件：6000rpm，10min，4℃)。收集的血浆分析前存放于–20℃。
UHPLC-MS/MS测定给予受试物后9只大鼠血浆中BUR的浓度，并计算相关药代参数，考察化合物BUR在大鼠体内的生物利用度情况及药代属性，见图5，图6、图7所示，图中每条折线代表1只大鼠血浆中BUR的浓度变化。以静脉给药所得的血药浓度计算得到的生物利用度在100％左右，该药物通过吸入制剂给药的生物利用度在52.89％左右，相比其直接通过灌胃给药的生物利用度(仅为3.58％左右)明显提高。而吸入给药的药效结果也表明较低剂量(约为灌胃剂量的十分之一)的药物便可改善肺动脉高压模型大鼠的相关指标，包括降低右心室压力以及心室肥厚比例等。
质谱条件如下表：
Figure BDA0002530675610000111
液相色谱条件如下表：
Figure BDA0002530675610000112
SD大鼠气管内给药后BUR(剂量约0.44mg/kg)主要药动学参数
Figure BDA0002530675610000113
Figure BDA0002530675610000121
通过下述方法对以BUR为原料制备的药物组合物制剂治疗肺动脉高压的药效进行评估：
SD大鼠肺动脉高压模型建立，腹腔注射野百合碱53mg/kg。7天后将大鼠随机分为两组，每组至少3只，一组气管给药BUR，一组气管给药同质量的乳糖。每天给药，连续给药14天后进行药效指标监测。
在肺动脉高压模型建立，野百合碱注射后的第0,8,12,14,17天体重记录，并观察其变化，其中未造模组的为CON，造模组+BUR给药组为MCT+BUR，造模组+乳糖给药组为MCT(见图10)。可以看出MCT和MCT+BUR组的体重增长趋势明显低于CON组，MCT+BUR组的体重增长趋势略高于MCT组。
14天给药后准备大鼠的手术以及右心室插管。首先使用乌拉坦腹腔麻醉大鼠，手术板固定后进行颈部解剖，拨出右颈外静脉，手术线系紧远心端，眼科剪剪开小口，将导管顺着血管插入大鼠的右心室。压力记录系统为泰盟BL-420S，记录结果见图9，可以看出气管给药组的右心室压力较模型组明显降低。心室压力记录完成后，空气注射法处死大鼠，解剖胸腔剪下心脏，用新鲜的生理盐水清洗，精细的剪子和镊子配合剪下右心室，用精密天平称量右心室的重量以及左心室+室间隔的重量，记录结果见图8，可以看出气管给药组的右心室的肥厚程度得到有效改善。

Claims (3)

1.一种药物组合物，其特征在于，主要由活性成分吡唑并嘧啶小分子和用于吸入给药的药用辅料组成，所述药物组合物为吸入粉雾剂,所述药用辅料为乳糖、木糖醇、海藻糖；
所述活性成分吡唑并嘧啶小分子为
Figure FDF0000017670950000011
所述药物组合物的制备方法包括以下制备步骤：
步骤1：将活性成分研磨至粒径为10～60μm，将药用辅料研磨至粒径为10～60μm；
步骤2：将研磨后的活性成分和药用辅料按1：(5～15)的质量比进行混合，即得药物组合物，所述药物组合物为吸入粉雾剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药方式为气管内给药。
3.权利要求1中所述的药物组合物在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。
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