EA003587B1 - Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков антагонистами эндотелина - Google Patents

Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков антагонистами эндотелина Download PDF

Info

Publication number
EA003587B1
EA003587B1 EA199800889A EA199800889A EA003587B1 EA 003587 B1 EA003587 B1 EA 003587B1 EA 199800889 A EA199800889 A EA 199800889A EA 199800889 A EA199800889 A EA 199800889A EA 003587 B1 EA003587 B1 EA 003587B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopenteno
pyridine
methoxyphenyl
carboxy
methylenedioxyphenyl
Prior art date
Application number
EA199800889A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800889A1 (ru
Inventor
Джозеф Дж. мл. Линч
Еу-Танг Сен
Original Assignee
Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199800889A1 publication Critical patent/EA199800889A1/ru
Publication of EA003587B1 publication Critical patent/EA003587B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности соединениями, которые являются антагонистами эндотелина.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к предупреждению и/или лечению сердечной недостаточности соединениями, которые являются антагонистами эндотелина.
Описание уровня техники
Эндотелии представляет собой пептид из 21 аминокислоты, продуцируемый клетками эндотелия. Этот пептид секретируется не только клетками сосудистого эндотелия, но также эпителиальными клетками трахеи и почечными клетками. Эндотелии (ЕТ-1) обладает сильным сосудосужающим действием. Этот вазоконстрикторный эффект обусловлен связыванием эндотелина с его рецептором на клетках гладких мышц сосудов.1-3
Эндотелин (ЕТ-1) представляет собой один из трех недавно идентифицированных сильнодействующих вазоконстрикторных пептидов, к которым относятся также эндотелин-2 (ЕТ-2) и эндотелин-3 (ЕТ-3), последовательность цепочек которых отличается от ЕТ-1, соответствен4 но, двумя или шестью аминокислотами.
Повышенное содержание эндотелина по сравнению с нормальным обнаружено в крови пациентов с гипертонией, острым инфарктом миокарда, легочной гипертензией, болезнью Рейно или атеросклерозом или в жидкостях, омывающих респираторный тракт пациентов, страдающих от астмы.
Экспериментальная модель церебрального вазоспазма и вторая модель острой почечной недостаточности привели к выводу, что эндотелии является одним из медиаторов, вызывающих спазм церебральных сосудов вслед за субарахноидальным кровоизлиянием, а также по9-10 чечную недостаточность.
Как обнаружено, эндотелин также контролирует высвобождение многих физиологических веществ, таких как ренин, атриальный натриуретический пептид, эндотелийпроизводный релаксирующий фактор ΕΌΚΡ (епко!ке1шт кенсайте ге1ахтд £ас!ог), тромбоксан А2 14, простациклин, эпинефрин, ангиотензин II и вещество Р.11-16 Кроме того, эндотелии вызывает сокращение гладкой мускулатуры желудочнокишечного тракта и гладкой мышцы матки. Было показано также, что эндотелин способствует росту клеток сосудов гладких мышц крыс, что позволяет думать о его возможном отношении к гипертрофии артерий.20
В высокой концентрации эндотелиновые рецепторы присутствуют в периферических тканях, а также в центральной нервной системе, а введение эндотелина в мозг вызывает, как было показано, изменения в поведении животных, что позволяет думать о его важной роли в регуляции нервных функций.21
Было показано, что высвобождению эндотелина способствует эндотоксин. Установление этого факта заставляет полагать, что эндотелин является важным медиатором для заболеваний22-23, индуцированных эндотоксином.
Проведено исследование, которое показало, что секрецию эндотелина повышает циклоспорин, внесенный в культуру почечных клеток.24 Другое исследование показало, что введение циклоспорина крысам приводило к понижению уровня клубочковой фильтрации и к повышению кровяного давления, что сочеталось с поразительно заметным повышением уровня эндотелина в циркуляторном русле. Эта индуцированная циклоспорином почечная недостаточность может быть подавлена введением антиэндотелинового антитела.25 Исследования эти позволяют думать о значительном участии эндотелина в патогенезе индуцированной циклоспорином болезни почек.
Недавнее исследование, проведенное у пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью, показало хорошую корреляцию между повышенными уровнями эндотелина в плазме и тяжестью заболевания.26
Эндотелин является эндогенным веществом, которое прямым или непрямым путем (посредством регулируемого высвобождения различных других эндогенных веществ) вызывает замедленное сокращение как сосудистых, так и неваскулярных гладких мышц. Его избыточное продуцирование или избыточная секреция представляет собой, как полагают, один из факторов, ответственных за гипертонию, легочную гипертензию, болезнь Рейно, бронхиальную астму, острую почечную недостаточность, инфаркт миокарда, стенокардию, артериосклероз, спазм церебральных сосудов и инфаркт мозга. См. А.М. Эокейу, Епко1ке11п: А Ыете Ска11епде. 1. Мек. Скет., 35, 1493-1508 (1992).
Считают, что вещества, которые специфически ингибируют связывание эндотелина с его рецептором, блокируют физиологические эффекты эндотелина и могут применяться для лечения больных с нарушениями, обусловленными эндотелином.
Новые соединения настоящего изобретения могут использоваться как непептидные антагонисты эндотелина, которые не были еще раскрыты ни в одном из выданных патентов или опубликованных патентных заявок. Среди опубликованных патентных заявок, раскрывающих в качестве антагонистов эндотелина линейные или циклические пептидные соединения, имеются следующие: Ри)йа\уа ίη Еигореап Ра1еп1 Аррксакоп ЕР-457 195 апк Ра1еп1 Соорегакоп Тгеа1у (РСТ) 1п1егпа1юпа1 Аррксакоп Ио. 93/10144, Вапуи ш ЕР-436 189 апк 460, 679, 1ттипоркагтаееикс8 1пс. т АО 93/225580, Аагпег ЬатЬей Со. АО 92/20706 апк Такека Скетка1 1пк. т ЕР-528 312, ЕР-543 425, ЕР-547 317 апк АО 91/13089.
Ещйа\\'а раскрыл также два вида соединений из непептидных антагонистов эндотелина:
производные антрахинона, продуцируемые про3 цессом брожения с использованием 81гер1отусе8 8р. Νο. 89009 в ЕР-405 421 апб и.8. Ра1еи1 Νο. 5 187 195; и производное 4-феноксифенола, продуцируемое процессом брожения с использованием РешсШтт сйгеошдгит Е-12880 в ИК Ра1еи1 Аррйсайоп СВ 2259450. 81ιίοηοβί апб Со. раскрыли в \νϋ 92/12991 также тритерпеновые соединения непептидных антагонистов эндотелина, которые продуцировались процессом брожения с использованием Мупса сегтГега.
Среди непептидных соединений антагонистов эндотелина, которые хорошо известны в патентной литературе, имеются
1) ряд замещенных (1,4-хинолинокси)метилбифенилкарбоновых кислот, раскрытых Кои88е1-ис1аГ в ЕР-498 723;
2) ряд №(4-пиримидинил)бензолсульфонамидов с различными структурами замещения, фирмы Нойтапп-Ьа Рос11. опубликованных в ЕР-510 526, ЕР-526 708 и ЕР-601 386;
3) ряд нафталинсульфонамидов и бензолсульфонамидов, раскрытых Е.К 8с.|шЬЬ & 8оп8 соответственно в ЕР-528 258 и ЕР-569 193;
4) ряд соединений, представленных 3-(3индолилметил)-1,4-диаза-2,5-диоксобицикло [4, 3,0]нонан-9-карбоновой кислотой фирмы 1ттипоРйагтасеиИс8 1пс., в νθ 93/23404;
5) ряд конденсированных [1,2,4]тиадиазолов, замещенных иминосульфонильным заместителем, фирмы Такеба Сйет1са1 1пс., раскрытых в ЕР-562 599; и
6) ряд производных индана и индена, фирмы 8тййК1те Веесйат Согр., раскрытых в νθ 94/02474.
Литература
1. №1иге, 332, 411-415 (1988).
2. ЕЕВ8 Ьейег8, 231, 404-444 (1988).
3. Вюсйет. Вюрйу8. Ке8. Соттип., 154, 868-875 (1988).
4. Т1Р8, 13, 103-108, Магсй 1992.
5. 1арап. 1. Нурейеп8юп, 12, 79 (1989).
6. 1. Уа8си1аг МебШпе Вю1оду, 2, 207, (1990).
7. 1. Ат. Меб. А88ос1айоп, 264, 2868 (1990).
8. Т11е Ьапсе!, ίί, 207 (1990) апб Тйе Ьапсе!, й, 747-748 (1989).
9. 1арап. 8ос. СегеЬ. В1ооб Р1о\\' & Ме1аЬо1., 1, 73 (1989).
10. 1. СИп. 1пуе81., 83, 1762-1767 (1989).
11. Вюсйет. Вюрйу8. Ке8. Соттип., 157, 1164-1168 (1988).
12. Вюсйет. Вюрйу8. Ке8. Соттип., 155, 167-172 (1989).
13. Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А, 85, 97979800 (1989).
14. 1. Сагбюуа8с. Рйагтасок, 13, 589-592 (1989).
15. 1арап. 1. Нурейеп8юп, 12, 76 (1989).
16. №иго8с1епсе Ьейег8, 102, 179-184 (1989).
17. ЕЕВ8 Ьейеге, 247, 337-340 (1989).
18. Еиг. 1. Рйагтасок, 154, 227-228 (1988).
19. Вюсйет. Вюрйу8. Ке8. Соттип., 159, 317-323 (1989).
20. А1йего8с1его818, 78, 225-228 (1989).
21. №иго8с1епсе Ьейег8, 97, 276-279 (1989).
22. Вюсйет. Вюрйу8. Ке8. Соттип., 161, 1220-1227 (1989).
23. Ас1а РЬуяок 8сапб., 137, 317-318 (1989).
24. Еиг. 1. Рйагтасок, 180, 191-192 (1990).
25. К1бпеу 1п1., 37, 1487-1491 (1990).
26. Мауо СНшс Ргос., 67, 719-724 (1992).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение касается предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков антагонистами эндотелина.
Краткое описание фигур
Фиг. 1.
Измерения скорости изменения левожелудочкового давления ЬУ бР/б1 (1ей уеп!лси1аг бР/б1), среднего левопредсердного давления, среднего артериального давления и частоты сердечных сокращений, выполненные у одних и тех же находящихся в сознании свиней до и после развития сердечной недостаточности и через 60 мин после инъекционного введения соединения 1 (0,5 мг/кг, в/в) на стадии сердечной недостаточности. Данные представляют собой среднюю величину ± стандартная ошибка, а в скобках указано число взятых для исследования животных.
Фиг. 2.
Измерения сердечного индекса, ударного объема, общего периферического сопротивления сосудов и скорости сокращения круговых волокон левого желудочка УсГ (ЬУ уе1осйу ой с1гситГегепйа1 йЬге 8Йойептд), выполненные у одних и тех же находящихся в сознании свиней до и после развития сердечной недостаточности и через 60 мин после инъекционного введения соединения 1 (0,5 мг/кг, в/в) на стадии сердечной недостаточности. Данные представляют собой среднюю величину ± стандартная ошибка, а в скобках указано число взятых для исследования животных.
Фиг. 3.
Действие соединения 1 (0,5 мг/кг, в/в) на среднее артериальное давление, среднее левопредсердное давление, сердечный индекс и общее периферическое сопротивление сосудов у находящихся в сознании свиней после развития сердечной недостаточности. Величины представлены в виде процентных отклонений от уровней базисной линии, кроме среднего левопредсердного давления, которое представлено в виде отклонения от значения базисной линии в мм ртутного столба (тт Нд). Данные представляют собой среднюю величину ± стандартная ошибка, а в скобках указано число взятых для исследования животных.
Фиг. 4.
Действие соединения 1 (0,5 мг/кг, в/в) на скорость изменения левожелудочкового давле5 ния ЬУ άΡ/άΐ, скорость сокращения круговых волокон левого желудочка Ус£, фракционное сокращение ЛЖ и частоту сердечных сокращений у находящихся в сознании свиней после развития сердечной недостаточности. Величины представлены в виде процентных отклонений от уровней базисной линии. Данные представляют собой среднюю величину ± стандартная ошибка, а в скобках указано число взятых для исследования животных.
Фиг. 5.
Действие соединения 1 (0,5 мг/кг, в/в) и соединения 2 (1 мг/кг и 4 мг/кг, в/в) на общее периферическое сопротивление сосудов ΤΡΒ (1о1а1 рсг1рНсга1 гсыЧапсс) у находящихся в сознании свиней после развития сердечной недостаточности. Величины представлены в виде процентных отклонений от уровней базисной линии. Данные представляют собой среднюю величину ± стандартная ошибка, а в скобках указано число взятых для исследования животных.
Фиг. 6.
Сравнение реакций среднего артериального давления ΜΑΡ (теап аПепа1 ргезвиге), скорости изменения ЛЖ давления ЬУ άΡ/άΐ, сердечного выброса СО (саЫ1ас ои1ри1) и общего периферического сопротивления сосудов через 60 мин после инъекционного введения соединения 1 (0,5 мг/кг, в/в) или соединения 2 (1 мг/кг и 4 мг/кг, в/в) у находящихся в сознании свиней после развития сердечной недостаточности. Величины представлены в виде процентных отклонений от уровней базисной линии. Данные представляют собой среднюю величину ± стандартная ошибка, а в скобках указано число взятых для исследования животных.
Фиг. 7.
Действие эндотелина-1 (ЕТ-1, от 1,0 до 0,5 мг/кг, в/в) с соединением 1 (0,5 мг/кг, в/в) и без него на среднее артериальное давление, среднее левопредсердное давление, общее периферическое сопротивление сосудов и частоту сердечных сокращений у находящихся в сознании свиней после развития сердечной недостаточности. Величины представлены в виде процентных отклонений от уровней базисной линии, кроме среднего левопредсердного давления, которое представлено в виде отклонения от значений базисной линии в мм ртутного столба (тт Нд). Данные представляют собой среднюю величину ± стандартная ошибка, а в скобках указано число взятых для исследования животных.
Фиг. 8.
Модель инструментального исследования сердечной недостаточности.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков у теплокровного животного, который включает введение этому животному, при необходимости в таком лечении, терапевтически эффективного количества антагониста эндотелина формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где
А представляет собой пиридинил, замещенный С1-С6алкилом или С|-С6алкиламином.
Аг1 - дигидробензофуранил или бензодиоксоланил,
Аг2 - фенил, замещенный метокси- и С4-С6 алкилом, замещенным С1-С6алкокси-, гидроксии карбоксигруппами,
К1, К2 и В3 - водород, Υ - СООН.
С1-С6-алкоксигруппа означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как, например, метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, третбутокси-, пентилокси или гексилоксигруппу.
С1-С6-алкиламиногруппа означает алкиламиногруппу, имеющую 1 или 2 линейных или разветвленных С4-С6-алкильных групп у атома азота, такую, как, например, метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, трет-бутиламино-, пентиламино-, изопентиламиногруппу, гексиламино-, диметиламиногруппу, этилметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, пропилметиламино-, этилпропиламино-, диизопропиламино-, диизобутиламино-, этилизобутиламино-, ди-трет-бутиламино-, дипентиламино-, диизопентиламино-, изопентилметиламино- или дигексиламиногруппу.
С1-С6-алкильная группа означает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую, например, как метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную, третпентильную, 1-метилбутильную, 2-метилбутильную, 1,2-диметилпропильную, 1-этилпропильную, гексильную, изогексильную, 1-метилпентильную, 2-метилпентильную, 3-метилпентильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1-этилбутильную, 1,1,2-триметилпропильную, 1,2,2-триметилпропильную, 1-этил-2-метилпропильную или 1-этил-1-метилпропильную группу.
Примеры антагонистов эндотелина, применимых в настоящем изобретении, включают в себя (5В,6§,7§)-2-бутил-6-карбокси-7-[(В)-2(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, (5В,6§,7§)-2-бутил-6-карбокси-7-[(§)-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ]пиридин, (58,6Я,7Я)-2-бутил-6-карбокси-7-[(Я)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, (58,6Я,7Я)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, (5К.,68,78)-2-изопропиламино-6-карбокси7- [(Я)-2-(2 -карбоксипропил)-4-метоксифенил]5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2Ъ]пиридин, (5Я,68,78)-2-изопропиламино-6-карбокси7[(8)-2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)-циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, (58,6К,7К)-2-изопропиламино-6-карбокси7- [(Я)-2-(2 -карбоксипропил)-4-метоксифенил]5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2Ъ]пиридин, (58,6Я,7Я)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(3)-2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, (5Я,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(Я)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, (5Я,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, (58,6Я,7Я)-2-бутил-6-карбокси-7-[(Я)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ] пиридин, или (58,6Я,7Я)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено-[1,2-Ъ]пиридин.
Особенно предпочтительными являются наиболее сильные изомеры антагонистов эндотелина, отобранные из группы, состоящей из (5Я,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(Я)2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ъ]пиридина, (5Я,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ]пиридина, (58,6Я,7Я)-2-бутил-6-карбокси-7-[(Я)2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено-[1,2-Ъ]пиридина, (58,6Я,7Я)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено-[1,2-Ъ]пиридина, (5Я,68,78)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(Я)2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено-[1,2-Ъ] пиридина, (5Я,68,78)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(8)2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено-[1,2-Ъ] пиридина, (58,6Я,7Я)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(Я)2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено-[1,2-Ъ] пиридина и (58,6Я,7Я)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(8)2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено - [1,2-Ъ] пиридина.
Описанные выше соединения образуют соли с различными неорганическими и органическими кислотами и основаниями, и эти соли также составляют область изобретения. Эти соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями; например дициклогексиламиновые соли, Ν-метил-Э-глюкаминовые, соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и им подобными. Также могут быть получены соли с неорганическими и органическими кислотами: НС1, НВг, Н28О4, Н3РО4, метансульфоновой кислотой, толуолсульфокислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, камфорсульфоновой кислотой.
Описанные выше соединения раскрыты в патентной заявке XVО 95/05374, включенной в описание в качестве ссылки, и могут быть получены описанными в них способами. Их изомерически чистые соединения могут быть получены из соответствующей смеси изомеров, например, с помощью хроматографии с использованием хиральной колонки.
Вышеприведенные соединения антагонистов эндотелина, относящиеся к формуле I, включая их фармацевтически приемлемые соли, эффективны при использовании в целях предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности (т.е. застойной сердечной недостаточности) и дисфункции желудочков (симптоматически манифестной и бессимптомной). Среди соединений формулы I, применимых в лечении сердечной недостаточности и дисфункции желудочков, можно назвать смесь изомеров (5Р8. 68Я,78Я)-2-бутил-6-карбокси-7-[2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ъ]пиридина. Данная изомерная смесь подвергалась хроматографированию с использованием хиральной колонки, в результате чего был идентифицирован и выделен самый активный изомер (+) (58*,6К*,7К*)-2бутил-6-карбокси-7-[2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ъ]пиридин, упоминаемый здесь и далее как соединение 1. См. пример 1.
Настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков, включая застойную сердечную недостаточность, но не ограничивается только ею, у теплокровных животных, который состоит во введении этим теплокровным животным, в случае необходимости в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I. Кроме того, введение антагониста эндотелина в целях лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков
a) может вызвать регресс (т.е. обратное развитие) сердечной недостаточности и дисфункции желудочков;
b) может предупреждать гистологические/морфологические изменения в терминальных органах, например в сердце, сосудах и почках, связанные с сердечной недостаточностью и дисфункцией желудочков;
c) может также вторично обеспечивать устранение любого из следующих состояний: почечную недостаточность, трепетание предсердий, фибрилляцию предсердий и желудочковую аритмию.
Для целей раскрытия возможностей настоящего изобретения теплокровным животным является представитель животного мира, обладающий механизмом гомеостаза, и включает млекопитающих и птиц. Предпочтительным таким представителем теплокровных является человек. Терапевтически эффективное количество вещества, взятое для целей раскрытия возможностей настоящего изобретения, представляет собой количество его, приносящее эффект в виде улучшения функции сердца и/или снижения гемодинамической нагрузки на сердце, и/или смягчающее другие патофизиологические проявления сердечной недостаточности и дисфункции желудочков.
Описанные выше вещества, представляющие собой антагонисты эндотелина, могут применяться в виде лекарственных составов, удобных для парентерального введения, перорального приема или наружного применения, после смешивания их с твердыми или жидкими носителями - известными в данной области инертными средами. Лекарственные формы включают в себя жидкие составы, такие как инъекционные формы, ингаляционные формы, сиропы или эмульсии, твердые формы, такие как таблетки, капсулы или гранулы, и наружные средства, такие как мази или суппозитории. Кроме того, эти лекарственные рецептуры, в случае необходимости, могут содержать общепринятые в фармацевтической практике добавки, такие как адъюванты, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, способствующие абсорбции агенты или поверхностно-активные вещества. Можно упомянуть в качестве добавок также дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, глюкозу, сахарный сироп, желатин, растительное масло, масло какао, этиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозу, лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и тальк.
Доза антагониста эндотелина варьирует в зависимости от пути введения, возраста и веса тела пациента, а также от состояния пациента, подвергаемого лечению. Типичным же, однако, способом введения для взрослого является пероральный прием или парентеральное введение препарата. Суточная доза в случае перорального приема препарата взрослым пациентом составляет от 0,1 до 100 мг/кг веса тела, а в случае парентерального его введения суточная доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг тела.
Более специфически настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже примерами. Следует иметь в виду при этом, что настоящее изобретение не ограничивается лишь рамками данных примеров.
Пример 1.
(+)-(58*,6К*,7К*)-2-бутил-6-карбокси-7[2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь]пиридин.
Разделение (+) и (-) соединения, полученного в примере 186 патентной заявки XVО 95/05374, производилось по методу высокоэффективной жидкостной хроматографии НРЬС (Ыдй регГогтапсе 1к|шй сйгота1одгарйу) с использованием хиральной колонки Па1се1 сЫга1раск ΆΌ;
время задержания для (+):39-58 мин,
Данные НРЬС:
колонка: Паюе1 сЫга1раск ΆΌ, диаметр 50 мм, длина 500 мм;
растворитель: гексан: изопропанол:ТРА (90:10:0,1);
расход жидкости: 100 мл/мин;
инжекция: 1,1 г рацемата в изопропаноле;
обнаружение: υν=260 нм
Вышеприведенное разделение было повторено восьмикратно, и фракции, содержащие нужное соединение, комбинировались и выпаривались досуха. К остатку добавляли АсОЕ1 и воду. Водную фазу доводили до рН 4 с помощью 3Ν ЫаОН. Органическую фазу промывали водой, рассолом и сушили над №28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Χνηΐω Се1® С-300, элюент:гексан(2)/АсОЕ1(1) АсОЕ1), получая стеклообразное твердое вещество (2,91 г). Твердое вещество растирали до получения соединения, указанного в заглавии, в виде белого аморфного порошка (2,24 г).
1Н-NΜΚ. (300 ΜΗζ, СПСТ. δ ррт);
0,84 (3Н, 1, 1=7,3 Нг), 1,18-1,35 (2Н, т),
1,31 (3Н, й, 1=6,3 Нг), 1,40-1,56 (2Н, т), 2,552,72 (3Н, т), 2,88-3,02 (1Н, т), 3,36 (1Н, йй, 1=5,6 Нг, 13,1 Нг), 3,60 (1Н, 1, 1=9,7 Нг), 3,75 (3Н, 8), 4,58 (1Н, й, 1=9,7 Нг, т), 4,99 (1Н, й, 1=9,7 Нг), 6,00 (2Н, Ьг8), 6,70 (1Н, й, 1=2,7 Нг), 6,775 (1Н, й, 1=1,4 Нг), 6,785 (1Н, йй, 1=2,7 Нг, 8,6 Нг), 6,81 (1Н, йй, 1=1,4 Нг, 7,9 Нг), 6,84 (1Н, й, 1=7,9 Нг), 6,94 (1Н, й, 1=8,6 Нг), 7,06 (1Н, й, 1=7,9 Нг), 7,33 (1Н, й, 1=7,9 Нг).
|α| 20 = +4,61° (с=1, СН3ОН) значение ВГ 0,40 (Е. Мегск, К1е8е1де1 60 Р254/сЫогоГогт)
Чистые изомеры соединения здесь и далее обозначены как соединение 1.
Пример 2.
Стадия А. Имплантирование приборов.
Пять свиней с сельскохозяйственной фермы, самцов и самок, весом 34,5±2,5 кг подвергали седативному воздействию гидрохлоридом кетамина (25 мг/кг) и ксилазином (6 мг/кг). После интратрахеальной интубации общее обезболивание поддерживали с помощью изофлурана (1,5-2,0 об .% в кислороде). В условиях стерильности производили хирургическую операцию левостороннюю торакотомию по пятому межреберному промежутку. Имплантировали катетеры, изготовленные из трубок Ту до η (фирмы Νοήοη РегГогтапсе Р1ак11ск Со., Акгоп, ОН), в нисходящую аорту, левое и правое предсердие для измерения давления. В полость левого желудочка (ЬУ) для получения ЛЖ давления и скорости изменения ЛЖ давления (ЬУ бР/б!) имплантировали твердый миниатюрный датчик давления (фирмы КошдкЬегд 1пк1гитеп1к 1пс., Ракабепа, СА). Для измерения кровотока помещали вокруг главной легочной артерии датчик кровотока (фирмы Тгапкошс 8ук1ет 1пс., Лйаса, ΝΥ). В противолежащие области переднего и заднего отделов миокарда ЛЖ имплантировали одну пару пьезоэлектрических кристаллов для ультразвукового снятия размеров в целях получения внутреннего диаметра по короткой оси желудочка. В ходе хирургического имплантирования достигалась соответствующая фиксация кристаллов на эндокарде, которые размещались таким образом, чтобы обеспечивалось получение сигнала с наибольшей амплитудой и наименьшим временем прохождения. Подводящий проводник элекгрокардиостимуляции (модель 5069, Меб1гошс 1пс., МтпеароПк, ΜΝ) закрепляли на свободной стенке правого желудочка, а контактные концы из нержавеющей стали крепили к ушку левого предсердия. Левую круговую коронарную артерию выделяли и имплантировали проксимально и дистально ее первой тупой маргинальной ветви изготовленные из трубок Тудоп два гидравлических обтуратора. Проволочные проводники и катетеры выводили наружу между лопатками, разрез ушивали послойно и удаляли воздух из грудной полости. См. фиг. 8.
Стадия В. Экспериментальные измерения.
Запись гемодинамических показателей осуществлялась с помощью аппарата ленточной регистрации данных ΒΌ-130ΤΕ, ТЕАС, МоШеЬе11о. СА, и многоканального осциллографа МТ95В2, АкЛоМеб, Уек1 Уапуюк, Кб. Аортальное левопредсердное давление измеряли с помощью датчиков - манометров фирмы 81а111ат 1пк1гцтеп1к, Охпагб, СА, которые были откалиброваны ίη ν 11 го по ртутному манометру, соединенному с наполненными жидкостью катетерами. Твердый датчик ЛЖ давления был подвергнут перекрестной калибровке при опре делении значений аортального и левопредсердного давления. Скорость изменения ЛЖ давления ЬУ бР/б( получали путем электронного дифференцирования сигнала ЛЖ давления. Кровоток измеряли с помощью волюметра объемного кровотока фирмы Тгапкошс 8ук1ет 1пс., Лйаса, ΝΥ. Среднее артериальное давление, левопредсердное давление и легочный кровоток (сердечный выброс) измеряли с помощью фильтра-усилителя. Ударный объем рассчитывали как отношение сердечного выброса к частоте сердечных сокращений. Сердечный выброс был стандартизирован по весу тела и сердечному индексу. Размер ЛЖ измерялся с помощью ультразвукового датчика размеров по времени прохождения сигнала (Мобе1 203, Тгбоп Тесйпо1оду 1пс., 8ап Э1едо, СА). Общее периферическое сопротивление сосудов рассчитывалось как отношение среднего артериального давления к сердечному выбросу. Размер ЛЖ по короткой оси в конце диастолы ΕΌΌ (епб б1ак1ойс б1тепкюп) измерялся в начале подъема сигнала скорости изменения ЛЖ давления ЬУ бР/бТ Размер ЛЖ в конце систолы Ε8Ό (епб кук1о11с б1тепкюп) измерялся во время максимального отрицательного бР/б(. Процентное укорочение внутреннего диаметра ЛЖ рассчитывалось как (ΕΌΌ-Ε8Ό)/ΕΌΌ*100. Средняя скорость сокращения круговых волокон ЛЖ УсГ (Ае1осйу оГ сйсшпГегеп0а1 ЛЬге кйойешпд) рассчитывалась из полученных данных размеров с использованием формулы: (Ε^^-Ε8^)/Ε^^/время опорожнения (с-1). Время опорожнения измерялось как интервал между максимальным и минимальным значением ЬУ бР/б1. Кардиотахометр, пуск которого инициировался пульсацией ЛЖ давления, давал как моментальную, так и непрерывную запись скорости сердечных сокращений.
Стадия С. Моделирование сердечной недостаточности.
Эксперименты начинали через 10-14 дней после операции, когда свиньи полностью поправлялись после хирургического вмешательства. В течение послеоперационного периода свиней помещали в станок для упражнений. Сердечную недостаточность вызывали индуцированием прогрессирующей ишемии миокарда с помощью двух окклюзий коронарной артерии, сопровождающихся вслед за ними интермиттирующей электрокардиостимуляцией желудочков. Кратко, по проведении контрольного мониторинга гемодинамики после хирургической операции, путем вздувания гидравлического обтуратора, имплантированного дистально, подвергали окклюзии левую круговую коронарную артерию. Приблизительно через 48 ч после первой окклюзии вздували проксимальный обтуратор коронарной артерии. Через 1-2 дня после второго инфракта миокарда проводили электростимуляцию правого желудочка в режиме 190-210 ударов/мин, используя программный наружный электростимулятор сердечного ритма (тобе1 ЕУ4543, Расе Меб1са1, ^аййат, МА). Электрокардиостимуляция продолжалась в течение 1 недели, а затем прекращалась на 3 дня. Процедура эта повторялась в виде еще дополнительных 1-2 циклов, пока сердечная недостаточность не приобретала явный характер и не приобретали стабильность гемодинамические параметры.
Стадия Ό. Протоколы экспериментов.
Гемодинамические эксперименты производились после 2 циклов тахикардиостимуляции при наличии ишемического повреждения миокарда, после того, как у животного устанавливалось стойкое состояние сердечной недостаточности. Во время экспериментов свиньи находились в сознании, будучи заключенными в спокойном состоянии в станок для обследования. Испытываемое соединение, растворенное в насыщенном ИаНСО3 (10% по объему) и 0,9% физиологическом растворе (90% по объему) при концентрации 2 мг/мл, изучали на четырех находящихся в сознании свиньях с сердечной недостаточностью. Инъекционным путем вводили внутривенно в течение 2 мин дозу 0,5 мг/кг и производили затем непрерывно запись показателей гемодинамики до и через 90 мин после инъекционного введения испытываемого соединения у всех 4 свиней. У двоих из этих свиней запись продолжали в течение 3 ч после инъекции испытываемого соединения. Носитель испытывали в отдельные дни. Эффекты кумулятивных болусов в дозах от 0,1 до 0,5 мкг/кг на уровнях эндотелина-1 0,1 мкг/кг (РерОбе 1пк111и1е, 1пс., Окака, 1арап) также изучались в отдельные дни до и через 90 мин после инъекционного введения испытываемого соединения у трех свиней во время развивающейся у них сердечной недостаточности для получения картины, характеризующей степень блокады эндотелина испытываемым соединением. ЕТ-1 растворяли в 0,1Ν ИаНСО3 (95% по объему) и 0,9% физиологическом растворе (95% по объему) при концентрации 2 мкг/мл.
Стадия Е. Анализ данных.
Все данные сохранялись в памяти компьютера А8Т 4/6 сотри1ег. Сравнение данных, полученных до и после развития сердечной недостаточности, проводились с помощью 1-теста Стьюдента для парных данных (§1ибеп1'к 1-1ек1 Гог райе б ба1а). Данные на базисной линии и полученные после инъекции испытываемого соединения также сравнивались с использованием 1-теста Стьюдента для парных данных с поправкой Бонферрони (ВопГеггош соггесйоп). Все значения выражены в виде средней величины ± статистическая ошибка. Статистическая значимость была принята на уровне р<0,05.
Пример 3. Протокол экспериментов с применением антагониста эндотелина: соединение 1.
Стадия А. Исследование гемодинамики с применением соединения 1.
Гемодинамические эксперименты производились после 2 циклов тахикардиостимуляции при наличии ишемического повреждения миокарда, после того, как у животного устанавливалось стойкое состояние сердечной недостаточности. Во время экспериментов свиньи находились в сознании, будучи заключенными в спокойном состоянии в станок для обследования. Соединение 1, растворенное в насыщенном NаНСО3 (10% по объему) и 0,9% физиологическом растворе (90% по объему) при концентрации 2 мг/мл, изучали на четырех находящихся в сознании свиньях с сердечной недостаточностью. Инъекционным путем вводили внутривенно дозу 0,5 мг/кг в течение 2 мин и производили затем непрерывно запись показателей гемодинамики до и и через 90 мин после инъекционного введения соединения 1 у всех 4 свиней. У двоих из этих свиней запись продолжали в течение 3 ч после инъекции соединения 1. Носитель испытывали в отдельные дни. Эффекты кумулятивных болусов в дозах от 0,1 до 0,5 мкг/кг на уровнях эндотелина-1 0,1 мкг/кг (Рер11бе 1п8111и1е, 1пс., Окака, 1арап) также изучались в отдельные дни, до и через 90 мин после инъекции соединения 1, у трех свиней во время развивающейся у них сердечной недостаточности для получения картины, характеризующей степень блокады эндотелина соединением 1. ЕТ-1 растворяли в 0,1Ν NаНСО3 (95% по объему) и 0,9% физиологическом растворе (95% по объему) при концентрации 20 мкг/мл. В целях проведения сравнения эффекты инъекционного внутривенного введения соединения 2 (эналаприлат) в дозах 1 и 4 мг/кг изучались в отдельные дни на трех свиньях, которые использовались для изучения соединения 2, и еще на одной, дополнительно взятой свинье. Соединение 2 растворяли в 0,9% физиологическом растворе.
Стадия В. Гемодинамика на базисной линии до и после развития сердечной недостаточности.
Табл. 1 и 2 суммируют функцию ЛЖ и системную сосудистую динамику на базисной линии до (т. е. по данным контроля после хирургической операции) и после сердечной недостаточности, индуцированной серийными инфарктами миокарда в комбинации с интермиттирующим стрессовым воздействием тахикардиостимуляции у находящихся в сознании свиней. Сердечная недостаточность, возникающая в результате не менее чем 2 циклов воздействия тахикардиостимуляции при наличии повреждения миокарда, проявлялась в значительном возрастании величин диаметра ЛЖ в конце диастолы (+10,7±0,4 мм от 40,2±3,6 мм) и в конце систолы (+14,6±1,1 мм от 31,2±2,7 мм), а также среднего левопредсердного давления (+19±3 тт Нд по от 4±2 тт Нд). Скорость изменения давления в ЛЖ ЬУ бР/б1, фракционное сокращение ЛЖ, скорость сокращения круговых волокон УсГ и сердечный индекс значительно снижались, соответственно на 45±4, 54±6, 46±1 и 29±8%. Кроме того, значительно повышалось общее периферическое сопротивление сосудов (46±14%), тогда как среднее артериальное давление и частота сердечных сокращений оставались неизменными. Кроме этих изменений гемодинамики, которые показаны на фиг. 1 и 2, сердечная недостаточность, особенно в далеко зашедших стадиях, характеризовалась анорексией, периферическими отеками и отеком легких и снижением активности.
Таблица 1 Левожелудочковая функция на базисной линии у контрольных животных и у находящихся в сознании свиней с сердечной недостаточностью
Контрольные животные Сердечная недостаточность
Диаметр ЛЖ в конце диастолы, мм 40,2+3,6 50,9+3,5*
Диаметр ЛЖ в конце систолы, мм 31,2+2,7 45,8+3,6*
Фракционное сокращение ЛЖ, % 22,3+1,5 10,3+1,3*
Скорость сокращения круговых волокон УсТ, с 1,1+0,1 0,6±0,0*
Средняя скорость изменения давления в ЛЖЬУ ЛР/Л, мм НС/с 3012+153 1681+184*
* Существенно отличается от контроля, р<0,05
Данные представлены средней величиной±статистическая ошибка, при п=4, кроме ЬУ ТР/άΐ, где п=3
Таблица 2 Сердечная и системная гемодинамика на базисной линии у контрольных животных и у находящихся в сознании свиней с сердечной недостаточностью
Контрольные животные Сердечная недостаточность
Среднее артериальное давление, мм Нд 90+3 88+5
Среднее левопредсердное давление, мм Нд 4+2 23+3*
Сердечный индекс, мл/мин/кг 123+11 86+9*
Общее периферическое сопротивление сосудов, мм Нд/мл/мин/кг 0,73+0,06 1,04+0,09*
Частота сердечных сокращений, ударов/мин 139+4 143+15
* Существенно отличается от контроля, р<0,05
Данные представлены средней величиной±статистическая ошибка, при п=4.
Стадия С. Действие, оказываемое соединением 1 на гемодинамику при сердечной недостаточности.
Характер изменений во времени в гемодинамике после внутривенного введения соединения 1 (0,5 мг/кг) показан в фиг. 3 и 4. Табл. 3 и 4 суммируют ответы функции ЛЖ и системные гемодинамические ответы на соединение 1 через 15 мин и через 60 мин после введения соединения 1. Фиг. 1 и 2 иллюстрируют измерения параметров сердечной и системной динамики, сделанные до и после развития сердечной недостаточности, а также через 60 мин после введения соединения 1 в течение стадии сердечной недостаточности.
Соединение 1, в основном, индуцировало стойкий подъем сердечного индекса и удлиняло снижение среднего артериального давления и общего периферического сопротивления сосудов. Например, через 60 мин после введения соединения 1 среднее артериальное давление оказывалось существенно сниженным на 10±2%, а сердечный индекс повышался на 17+4%. Общее же периферическое сопротивление сосудов существенно снижалось соединением 1 на 22±3%, что, в сущности, составляет полное восстановление повышенного сопротивления сосудов при сердечной недостаточности снова до контрольных величин перед наступлением сердечной недостаточности (фиг. 1). Хотя соединение 1 также понижало левопредсердное давление и повышало частоту сердечных сокращений, эти изменения не были статистически значимыми. Скорость сокращения круговых волокон УсТ повышалась на 12+2%, тогда как скорость изменения ЛЖ давления ЬУ бР/бО конечный систолический и диастолический диаметр ЛЖ и фракционное сокращение ЛЖ влиянию со стороны соединения 1 подвержены не были. Носитель на протяжении 180 мин наблюдения не вызывал каких-либо существенных изменений (фиг. 3 и 4).
Полезные действия экстренного введения соединения 1 в модели сердечной недостаточности были, в основном, связаны с обратным развитием повышенного сопротивления сосудов.
Таблица 3 Действие инъекционного внутривенного введения соединения 1 (0,5 мг/кг) на функцию
ЛЖ у находящихся в сознании свиней с сердечной недостаточностью
Отклонение от базисной линии
Базисная линия 15 мин 60 мин
Диаметр ЛЖ в конце диастолы, мм 50,9+3,5 +0,1+0,2 +0,2+0,3
Диаметр ЛЖ в конце систолы, мм 45,8+3,6 -0,3+0,3 -0,2+0,3
Фракционное сокращение ЛЖ, % 10,3+1,3 +0,6+0,2 +0,7+0,2
Скорость сокращения круговых волокон УсТ, с'1 0,60+0,04 0,05+0,01* 0,07+3,02*
Скорость изменения ЛЖ давления сердечных сокращений ЬУ бР/άΐ, мм Нд/мин 1681+184 25+40 56+65
* Существенно отклоняется от базисной линии, р<0,025. Данные представлены средней величиной±статистическая ошибка, при п=3, кроме ЬУ άΡ/άΐ, где п=4.
Таблица 4 Эффекты инъекционного внутривенного введения соединения 1 (0,5 мг/кг) на сердечную и системную гемодинамику у находящихся в сознании свиней с сердечной недостаточностью
Отклонение от базисной линии
Базисная линия 15 мин 60 мин
Левопредсердное давление, мм Нд 23±3 -4±2 -2±2
Среднее артериальное давление, мм Нд 88±5 -10±1* -8±1*
Сердечный индекс, мл/мин/кг 86±9 +14±2* +13±2*
Общее периферическое сопротивление сосудов 1,04± 0,09 -0,25± 0,03* -0,024± 0,05
Частота сердечных сокращений, ударов/мин 143±15 +5±5 +7±5
* Существенно отклоняется от базисной линии, р<0,025. Данные представлены средней величиной±статистическая ошибка, при п=4.
Стадия Ώ. Сравнение действия применения соединения 1 и соединения 2 при сердечной недостаточности.
Фиг. 5 проводит сравнение эффектов применения соединения 1 (0,5 мг/кг) и соединения 2 (эналаприлат) (1 или 4 мг/кг) на общее сопротивление сосудов у находящихся в сознании свиней при сердечной недостаточности. В то время как эффекты эти были независимы от дозы и подразумевался максимальный эффект, обе дозы соединения 2 в течение 90-минутного периода наблюдения вызывали существенное понижение общего сопротивления сосудов до подобного уровня. Снижение общего периферического сопротивления сосудов от введения соединения 1 (0,5 мг/кг) было большим, чем таковое снижение от введения любой из доз соединения 2. Фиг. 6 проводит сравнение средних величин артериального давления, скорости изменения ЛЖ давления ЬУ άΡ/άΐ, сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов через 60 мин после введения соединения 1 либо соединения 2.
Стадия Е. Действия эндотелина ЕТ-1 в присутствии и в отсутствие соединения 1 при сердечной недостаточности.
Фиг. 7 показывает эффекты кумулятивных внутривенных инъекций болюса ЕТ-1 (суммарная доза 0,5 мкг/кг) на среднее артериальное давление, среднее левопредсердное давление, общее периферическое сопротивление сосудов и частоту сердечных сокращений до и после внутривенного введения соединения 1 в дозе 0,5 мг/кг. ЕТ-1 вызывал существенные, зависящие от дозы, подъемы среднего артериального давления, среднего левопредсердного давления и общего периферического сопротивления сосудов. Частота сердечных сокращений снижалась, но не в режиме зависимости от дозы. Гемоди намические ответы на ЕТ-1 заметно сглаживались после введения соединения 1, позволяя полагать, что внутривенное введение дозы 0,5 мг/кг соединения 1 способно обеспечивать значительную блокаду эффектов экзогенного ЕТ-1.
Соединение 1 в дозе 0,5 мг/кг при внутривенном введении снижало повышенное сопротивление сосудов, но не оказывало влияния на сократимость миокарда у находящихся в сознании свиней с сердечной недостаточностью. Острый эффект введения соединения 1 был большим, чем эффект от 1 или 4 мг/кг вводимого внутривенно соединения 2. Полезные эффекты соединения 1 в данной модели сердечной недостаточности были связаны с его рецепторным антагонизмом в отношении ЕТ-1, поскольку гемодинамические ответы на провокационную пробу с введением ЕТ-1 отчетливо ослаблялись такой же дозой соединения 1.

Claims (9)

1. Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков у теплокровного животного, включающий введение этому теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества антагониста эндотелина формулы
Аг^Ц3 или его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой пиридинил, замещенный С1-С6алкилом или С1-С6алкиламином,
Аг1 - дигидробензофуранил или бензодиоксоланил,
Аг2 - фенил, замещенный метокси- и С1С6алкилом, замещенным С1-С6алкокси-, гидрокси- и карбоксигруппами,
В1, В2 и В3 - водород, Υ - СООН.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что антагонист эндотелина выбирают из следующих соединений:
(5В,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(В)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь] пиридина, (5В,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь] пиридина, (58,6В,7В)-2-бутил-6-карбокси-7-[(В)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь] пиридина, (58,6В,7В)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь] пиридина, (5В,68,78)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(В)-2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2Ь]пиридина, (5К,68,78)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(8)-2-(2-карбоксиироиил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь] пиридина, (58,6К,7К)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(К)-2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2Ь]пиридина, (58,6К,7К)-2-изопропиламино-6-карбокси7-[(8)-2-(2-карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь] пиридина, (5К,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(К)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ь] пиридина, (5К,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ь] пиридина, (58,6К,7К)-2-бутил-6-карбокси-7-[(К)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ь] пиридина или (58,6К,7К)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил] -5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено [1,2-Ь] пиридина.
3. Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков у теплокровного животного, включающий введение этому теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества антагониста эндотелина, выбранного из группы, состоящей из (5К,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(К)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь]пиридина, (5К,68,78)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь]пиридина, (58,6К,7К)-2-бутил-6 -карбокси-7-[(К) -2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь]пиридина и (58,6К,7К)-2-бутил-6-карбокси-7-[(8)-2-(2карбоксипропил)-4-метоксифенил]-5-(3,4-метилендиоксифенил)циклопентено[1,2-Ь]пиридина.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что сердечная недостаточность представляет собой застойную сердечную недостаточность.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что теплокровное животное является млекопитающим.
6. Способ по п.5, отличающийся там, что животное является человеком.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что сердечная недостаточность представляет собой застойную сердечную недостаточность.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что теплокровное животное является млекопитающим.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что животное является человеком.
EA199800889A 1996-04-04 1997-03-19 Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков антагонистами эндотелина EA003587B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1488296P 1996-04-04 1996-04-04
PCT/US1997/003737 WO1997037665A1 (en) 1996-04-04 1997-03-19 Method of treating heart failure with endothelin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800889A1 EA199800889A1 (ru) 1999-04-29
EA003587B1 true EA003587B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=21768326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800889A EA003587B1 (ru) 1996-04-04 1997-03-19 Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков антагонистами эндотелина

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5834483A (ru)
EP (1) EP0906108B1 (ru)
JP (2) JP3345891B2 (ru)
KR (1) KR20000005178A (ru)
CN (1) CN1215335A (ru)
AT (1) ATE297739T1 (ru)
AU (1) AU723351B2 (ru)
BG (1) BG102716A (ru)
BR (1) BR9708525A (ru)
CA (1) CA2249330C (ru)
CZ (1) CZ296098A3 (ru)
DE (1) DE69733557T2 (ru)
EA (1) EA003587B1 (ru)
EE (1) EE9800315A (ru)
ES (1) ES2241047T3 (ru)
HU (1) HUP9903893A3 (ru)
IL (1) IL126175A (ru)
IS (1) IS4847A (ru)
NO (1) NO984564L (ru)
NZ (1) NZ331789A (ru)
PL (1) PL329077A1 (ru)
SK (1) SK130098A3 (ru)
TR (1) TR199801988T2 (ru)
UA (1) UA50761C2 (ru)
WO (1) WO1997037665A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA50761C2 (ru) 1996-04-04 2002-11-15 Банью Фармасьютікал Ко., Лтд. Способ предотвращения и/или лечения заболеваний сердца, фармацевтическая композиция и способ профилактики и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков сердца в организме теплокровных животных
WO1998006700A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
WO1999037639A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
EP1577310A1 (en) * 2002-12-27 2005-09-21 Kaneka Corporation Processes for producing optically active 2-thiomethyl-3-phenylpropionic acid derivative and for producing intermediate therefor
MXPA06005518A (es) 2003-11-17 2006-08-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
TW200605867A (en) 2004-03-17 2006-02-16 Novartis Ag Use of organic compounds
JP4967136B2 (ja) 2005-06-24 2012-07-04 国立大学法人 東京医科歯科大学 薬剤溶出性ステント
TW201136582A (en) 2010-03-16 2011-11-01 Novartis Ag Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
GB9007762D0 (en) * 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
US5565485A (en) * 1993-03-19 1996-10-15 Merck & Co., Inc. Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists
US5571813A (en) * 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
CN1049219C (zh) * 1993-08-18 2000-02-09 万有制药株式会社 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物
US5389620A (en) * 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
US5658943A (en) * 1995-01-05 1997-08-19 Warner-Lambert Company Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists
UA50761C2 (ru) * 1996-04-04 2002-11-15 Банью Фармасьютікал Ко., Лтд. Способ предотвращения и/или лечения заболеваний сердца, фармацевтическая композиция и способ профилактики и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков сердца в организме теплокровных животных

Also Published As

Publication number Publication date
PL329077A1 (en) 1999-03-15
CN1215335A (zh) 1999-04-28
NO984564L (no) 1998-12-04
BG102716A (en) 1999-09-30
EP0906108A4 (en) 2000-12-06
AU2202597A (en) 1997-10-29
ES2241047T3 (es) 2005-10-16
JP2000510824A (ja) 2000-08-22
CA2249330C (en) 2005-08-09
AU723351B2 (en) 2000-08-24
NO984564D0 (no) 1998-09-30
UA50761C2 (ru) 2002-11-15
JP2002220337A (ja) 2002-08-09
CZ296098A3 (cs) 1999-06-16
JP3345891B2 (ja) 2002-11-18
US6087360A (en) 2000-07-11
HUP9903893A3 (en) 2001-05-28
IS4847A (is) 1998-09-15
WO1997037665A1 (en) 1997-10-16
EP0906108B1 (en) 2005-06-15
HUP9903893A2 (hu) 2001-04-28
CA2249330A1 (en) 1997-10-16
ATE297739T1 (de) 2005-07-15
KR20000005178A (ko) 2000-01-25
TR199801988T2 (xx) 2000-08-21
US6380195B1 (en) 2002-04-30
NZ331789A (en) 2000-05-26
DE69733557D1 (de) 2005-07-21
BR9708525A (pt) 1999-08-03
IL126175A (en) 2003-05-29
EP0906108A1 (en) 1999-04-07
SK130098A3 (en) 1999-05-07
IL126175A0 (en) 1999-05-09
DE69733557T2 (de) 2005-11-03
US5834483A (en) 1998-11-10
EA199800889A1 (ru) 1999-04-29
EE9800315A (et) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020203937B2 (en) The use of isosteviol in the manufacture of medicament for treatment of pulmonary fibrosis and other related diseases
JP2009513713A (ja) ｐ３８阻害剤化合物による心房細動の治療方法
EA003587B1 (ru) Способ предупреждения и/или лечения сердечной недостаточности и дисфункции желудочков антагонистами эндотелина
CN111956638B (zh) 蓓萨罗丁或/和其药学上可接受的盐在制备抗肺动脉高压药物中的应用
JP6522845B1 (ja) 非閉塞性肥大型心筋症治療薬
CN111643494A (zh) 原花青素b2在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用
CA3130821A1 (en) Antihypertensive polyol compound and derivative thereof
AU757071B2 (en) Method of treating heart failure with endothelin antagonists
CN115991702B (zh) 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途
CN1354676A (zh) 用于心血管疾病疗法的氨基四氢化萘衍生物
JP2010248263A (ja) 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
CN115916201B (zh) 药剂诱发性心动过缓及心动过缓性心律失常治疗药
JP4784037B2 (ja) 塩酸ランジオロールを含有する頻脈性不整脈の治療剤
JPWO2007023775A1 (ja) 心房細動治療剤
US20240307365A1 (en) Pharmaceutical Composition for Preventing or Treating Systemic Sclerosis
WO2002083142A1 (fr) Nouvelle utilisation du derive arylethenesulfonamide
MXPA98008175A (en) Method for treating cardiac insufficiency with endotel antagonists
WO2021203779A1 (zh) 治疗肺动脉高压的化合物及其应用
JP2020083871A (ja) 非閉塞性肥大型心筋症治療薬
JPH0656833A (ja) 血液循環の中断による神経損傷を治療するためのキサンチン誘導体の使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU