SK130098A3 - Method of treating heart failure with endothelin antagonists - Google Patents
Method of treating heart failure with endothelin antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK130098A3 SK130098A3 SK1300-98A SK130098A SK130098A3 SK 130098 A3 SK130098 A3 SK 130098A3 SK 130098 A SK130098 A SK 130098A SK 130098 A3 SK130098 A3 SK 130098A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carboxy
- pyridine
- methoxyphenyl
- cyclopenteno
- methylenedioxyphenyl
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 62
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 title abstract description 34
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 title abstract description 33
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 title abstract description 33
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 benzofuranoyl group Chemical group 0.000 claims description 1237
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 799
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 398
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 121
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 claims description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 13
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 12
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 9
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 claims description 9
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004899 1-ethylpropylamino group Chemical group C(C)C(CC)N* 0.000 claims description 2
- SJQWWHFNDOUAGY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-4-imine Chemical compound ON1C=CC(=N)C=C1 SJQWWHFNDOUAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 35
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 18
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 17
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 17
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 14
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 13
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 12
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 11
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 5
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- 102000003965 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 2
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N chembl1790180 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](CCC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)[C@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZGOVYTPSWMLYOF-QEADGSHQSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N chloroethene;ethenyl acetate Chemical compound ClC=C.CC(=O)OC=C HGAZMNJKRQFZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 229940124642 endogenous agent Drugs 0.000 description 2
- MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N endothelin 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 MLFJHYIHIKEBTQ-IYRKOGFYSA-N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanone Chemical group OC[C]=O JSBBMMHTNIUVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylbenzoic acid Chemical class CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTWDQZZOHMFJH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-ylmethyl)-1,4-dioxo-2,3,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC3C(=O)N4C(C(N3)=O)CCC4C(=O)O)=CNC2=C1 KUTWDQZZOHMFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]benzamide Chemical compound N1(N=NN=C1)CCNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O AJZDHLHTTJRNQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 244000274911 Myrica cerifera Species 0.000 description 1
- 235000009134 Myrica cerifera Nutrition 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 241000985553 Penicillium citreonigrum Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KPWVGGNPTKQPST-UHFFFAOYSA-N n-pyrimidin-4-ylbenzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NC1=CC=NC=N1 KPWVGGNPTKQPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Photosensitive Polymer And Photoresist Processing (AREA)
Description
Farmaceutické kompozície na prevenciu a/alebo liečbu srdcového zlyhania a antagonisti endotelínu
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka prevencie a/alebo liečby srdcového zlyhania pomocou liekov, ktoré sú antagonistami endotelínu.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid obsahujúci 21 aminokyselín, produkovaný endotelovými bunkami. Tento peptid je vylučovaný nielen vaskulárnymi endotelovými bunkami, ale tiež tracheálnymi epitelovými bunkami alebo bunkami obličiek. Endotelín (ET-1) má vysokú vazokonstrikčnú účinnosť. Tento vazokonstrikčný efekt je spôsobený väzbou endotelínu na jeho receptor na bunkách hladkého vaskulárneho svalstva. *'3
Endotelín-1 (ET-1) je jeden z troch novo identifikovaných peptidov so silným vazokonstrikčným účinkom, ku ktorým patrí aj endotelín-2 (ET-2) a endotelín-3 (ET-3), ktorého sekvencie se od sekvenčii ET-1 líšia dvoma, respektíve šiestimi aminokyselinami.4
Zvýšené hladiny endotelínu v porovnaní s normálnymi hladinami sa nachádzajú v krvi pacientov s esenciálnou hypertenziou, akútnym infarktom myokardu, pľúcnou hypertenziou, Raynaudovou chorobou a aterosklerózou, alebo v premývacích tekutinách dýchacieho ústrojenstva pacientov trpiacich astmou.5'8
Experimentálny model cerebrálneho angiospazmu a druhý model akútneho obličkového zlyhania viedli k záveru, že endotelín je jedným z mediátorov, ktoré spôsobujú cerebrálny angiospazmus, ktorý nasleduje po subarachnoidálnej hemoragii a obličkovom zlyhaní.9'10
Zistilo sa tiež, že endotelín kontroluje uvoľňovanie mnohých fyziologicky účinných látok ako je renín, atriálny natriuretický peptid, spúšťací faktor odvodený od endotelínu (EDRF), tromboxán A214, prostacyklín, norepinefrín, angiotenzín II a látku P11'16. Okrem toho endotelín spôsobuje kontrakciu hladkého svalstva gastrointestinálneho traktu a hladkých svalov maternice π-ΐ9 ,paj^je2 sa preukázalo, že endotelín podporuje rast buniek vaskulámeho hladkého svalstva, čo naznačuje možnú súvislosť s arteriálnou hypertrofiou.20
Receptory endotelínu sú v značnom množstve obsiahnuté v obvodových tkanivách a tiež v centrálnom nervovom systéme a bolo preukázané, že cerebrálne podávanie endotelínu navodzuje zmeny v chovaní živočíchov, z čoho je možné usudzovať, že endotelín môže hrať dôležitú úlohu pri riadení neutrálnych funkcií21.
Preukázalo sa, že endotoxín podporuje uvoľňovanie endotelínu. Toto zistenie naznačilo, že endotelín je dôležitý mediátor ochorení vyvolaných endotoxínom.22'23
Výskum ukázal, že cyklosporín pridaný k renálnej (obličkovej) bunkovej kultúre zvyšoval vylučovanie endotelínu.24 V inom výskume sa preukázalo, že podávanie cyklosporínu potkanom viedlo ku zníženiu rýchlosti ich glomerulárnej filtrácie a zvýšeniu krvného tlaku, pričom zároveň došlo ku značnému zvýšeniu hladiny cirkulujúceho endotelínu. Toto zlyhanie obličiek vyvolané cyklosporínom je možné potlačiť podávaním antiendotelínovej protilátky.25 Tieto výskumy ukazujú, že endotelín sa významne zúčastňuje na patogenéze obličkových ochorení vyvolaných cyklosporínom.
Najnovšie poznatky s pacientami trpiacimi kongestívnym srdcovým zlyhaním preukázali dobrú koreláciu medzi zvýšenými hladinami endotelínu v plazme a závažnosťou ochorenia.26
Endotelín je endogénna látka, ktorá priamo alebo nepriamo (prostredníctvom riadeného uvoľňovania rôznych ďalších endogénnych látok) vyvoláva trvalú kontrakciu (sťah) vaskulárnych alebo nevaskulárnych hladkých svalov. Usudzuje sa, že jeho nadbytočná produkcia alebo sekrécia je jedným z faktorov zodpovedných za hypertenziu, pľúcnu hypertenziu, Raynaudovu chorobu, bronchiálnu astmu, akútne zlyhanie obličiek, infarkt myokardu, anginu pectoris, artériosklerózu, cerebrálny angiospazmus a cerebrálny infarkt. Viď A.M.Doherty: Endothelin: A New Challenge, J.Med. Chem., zv. 35, s. 1493-1508 (1992).
Usudzuje sa, že látky, ktoré špecificky bránia väzbe endotelínu na jeho receptor, blokujú fyziologické účinky endotelínu a sú účinné pri liečbe pacientov s ťažkosťami vyvolanými endotelínom.
Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné ako nepeptidickí antagonisti endotelínu a neboli opísané v žiadnom vydanom patente ani zverejnené v patentovej prihláške. Medzi publikovanými patentovými prihláškami opisujúcimi lineárne alebo cyklické peptidické zlúčeniny s funkciou antagonistov endotelínu sú tieto: Fujisawa v európskej patentovej prihláške EP457,195 a PCT (Patent Cooperation Treaty) medzinárodnej prihláške č. WO 93/10144, Banyu v EP-436,189 a 460,679, Immunopharmaceutics Inc. vo WO 93/225580, Warner Lambert Co. vo WO 92/20706 a Takeda Chemical Ind. v EP-528,312, EP-543-425, EP-547,317 a WO 91/13089.
Fujisawa tiež opísal dve nepeptidické zlúčeniny s funkciou endotelínového antagonistu: deriváty antrachinónu pripravené fermentačne s použitím Streptomyces sp.č. 89009 v EP405,421 a Patent USA č. 5,187.195; a derivát 4-fenoxyfenolu pripravený fermentáciou s použitím Penicillium citreonigrum F-12880 v UK patentovej prihláške GB 2259450. Shionogi a ďalší opísali nepeptidického antagonistu endotelínu na báze zlúčenín triterpénu pripravených fermentačným procesom z Myrica cerifera v WO 92/12991.
Medzi nepeptidickými zlúčeninami s funkciou endotelínového antagonistu známymi z patentovej literatúry sú: 1.) rad substituovaných (l,4-chinolinoxy)metylbifenylkarboxylových kyselín opísaný v EP-498.723 (Roussel-Uclaf; 2.) rad N-(4-pyrimidinyl)benzénsulfonamidov rôzne substituovaných od firmy Hoffmann-LaRoche zverejnených v EP-510.526, EP-526.708 a EP601.386; 3.) rad naftalénsulfónamidov a benzénsulfónamidov opísaných v EP-558.258 a EP569.193 (E.R.Squibb and Sons); 4.) rad zlúčenín reprezentovaných 3-(3-indolylmetyl)-l,4-diaza2,5-dioxobicyklo[4,3,0]nonan-9-karboxylovou kyselinou vo WO 93/23404 (ImmunoPharmaceutics Inc.; 5.) rad kondenzovaných [1,2,4] tiadiazolov substituovaných iminosulfonylom od firmy Takeda Chemical Ind. bol opísaný v EP-562.599; a 6.) rad derivátov indánu a indénu firmy SmithKline Beecham Corp. opísaných vo WO 93/08779; a rad príbuzných fenylalkylových derivátov od firmy SmithKline Beecham opísaných v patente WO 94/02474.
ODKAZY
Náture, zv. 332, s. 411-415 (1988).
FEBS Letters, zv. 231, s. 440-444 (1988).
Biochem. Biophys. Res. Commun., zv. 154, s 868-875 (1988).
TiPS, zv. 13, s. 103-108, marec 1992.
Japan J. Hypertension, zv. 12, s. 79 (1989).
J. Vascular Medicíne Biology, zv. 2, s. 207, (1990).
Ί J. Am. Med. Association, zv. 264, s. 2868 (1990).
The Lancet, ii, s. 207, (1990); The Lancet, ii, s. 747-748 (1989).
Japan. Soc. Cereb. Blood Flow and Metabol, zv. 1, s. 73 (1989).
J. Clin. Invest., zv. 83, s. 1762-1767 (1989).
Biochem. Biophys. Res. Comm., zv. 157, s. 1164-1168 (1988).
Biochem. Biophys. Res. Comm., zv. 155, s. 167-172 (1989).
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, zv. 89, s. 9797-9800 (1989).
J. Cardiovasc. Pharmacol., zv. 13, s. 589-592 (1989).
Japan J. Hypertension., zv. 12, s. 76 (1989).
Neuroscience Letters, zv. 102, s. 179-184 (1989).
FEBS Letters, zv. 247, s. 337-340 (1989).
Eur. J. Pharmacol., zv. 154, s. 227-228 (1988).
Biochem. Biophys. Res. Commun., zv. 159, s. 317-323 (1989).
Atherosclerosis, zv. 78, s. 225-228 (1989).
Neuroscience Letters, zv. 97, s. 276-279 (1989).
Biochem. Biophys. Res. Commun., zv. 161, s. 1220-1227 (1989).
Acta. Physiol. Scand., zv. 137, s. 317-318 (1989).
Eur. J. Pharmacol., zv. 180, s. 191-192 (1990).
Kidney Int., zv. 37, s. 1487-1491 (1990).
Mayo Clinic Proc., zv. 67, s. 719-724 (1992).
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka spôsobu prevencie a/alebo liečby srdcového zlyhania a ventrikulárnej (komorovej) dysfunkcie u teplokrvných živočíchov, ktorý zahrnuje podávanie teplokrvným živočíchom, ktoré takú liečbu potrebujú, terapeuticky účinného množstva antagonistu endotelinu vzorca I
alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v ktorom:
každý Ar1 a Ar2 je nezávisle fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina alebo dihydrobenzofuranylová skupina, pričom prípadný vodíkový atóm (alebo vodíkové atómy) na aromatickom kruhu môžu byť nahradené jednou až štyrmi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, aminoskupiny a karboxylovej skupiny, Ci-Cg alkoxykarbonylovej skupiny, mono- alebo di- Ci-Ce alkylaminokarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, tetrazol-5-ylovej skupiny, metyléndioxyskupiny, Ci-Ce alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, mono- alebo di-Ci-C<; alkylaminoskupiny, Ci-Ce alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-C6 alkinylskupiny (za predpokladu, že Ci-Ce alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupina, C)-C6 alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-C6 alkinylová skupina môžu byť substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, Ci-Ce alkoxylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di- Ci-Ce alkylaminoskupiny, hydroxy(Ci-C6)alkylkarbonylovej skupiny, Cj-Ce acyloxy(CrCe) alkylkarbonylovej skupiny, karboxy(C]-C6)alkoxykarbonylovej skupiny, karboxy(Ci-C6)aIkoxykarbonyl(Ci-C6)alkoxykarbonylovej skupiny, Ci-Ce alkoxykarbonylovej skupiny, mono- alebo di(Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, Ci-Cfi alkylsulfonylaminokarbonylovej skupiny, tetrazol-5-ylaminokarbonyIovej skupiny, karboxylovej skupiny, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylovej skupiny, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4ylovej skupiny a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylovej skupiny (za predpokladu, že keď sú vybrané ako substituenty hydroxylová skupina a karboxylová skupina, môžu spolu tvoriť laktónový kruh));
každý R1, R2 a R3 je nezávisle vodíkový atóm, hydroxylová skupina alebo Ci-Ce alkylová skupina, alebo R* a R2, alebo R2 a R3 spolu tvoria jednoduchú väzbu;
Y je skupina -CO-R4, kde R4 je hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci-Ce alkoxyskupina, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupina, Ci-Ce alkylsulfonylaminoskupina, alebo arylsulfonylaminoskupina alebo aryl(Ci-C6)alkyIsulfonylaminoskupina, kde prípadný vodíkový atóm (alebo atómy) na arylovom kruhu môžu byť nahradené Ci-Ce alkylovou skupinou, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ylovou skupinou alebo 5-oxo-4Hl,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinou; a
A je skupina, ktorá spolu so susednou dvojitou väzbou uhlík-uhlík tvorí päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh zahrnujúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry (za predpokladu, že prípadný 1 alebo 2 vodíkové atómy na heteroaromatickom kruhu môžu byť nahradené hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, CiCe alkoxyskupinou, Ci-Ce alkyltioskupinou, halogénovým atómom, kyánovou skupinou, nitroskupinou, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkyle, C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, C3-C8 cykloalkyl(CiCejalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-Ce alkyl)-N-(C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-Ce alkyl)N-(aroyl)aminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej skupine, C4-C7 cyklickou iminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylénovej skupine, karboxylovou skupinou, Ci-Ce alkoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, C2-C6 alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, alebo Ci-Ce alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-Cg cykloalkyl(Ci-C6)alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou alebo C2-C6 alkinylovou skupinou, ktoré môžu byť substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny zloženej z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, Ci-Cô alkoxyskupiny a mono- alebo di( Ci-Cejalkylaminoskupiny a keď heteroaromatický kruh obsahuje jeden alebo viacej dusíkových atómov, môže byť dusíkový atóm (alebo atómy) oxidovaný za vzniku N-oxidovej skupiny), alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Teraz bude tento vynález opísaný podrobnejšie s odkazom na špecifické príklady pre rôzne symboly použité vo vzorci (I).
Každý Ar1 a Ar2je nezávisle fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, benzofuranylová skupina alebo dihydrobenzofuranylová skupina, kde prípadný vodíkový atóm (alebo vodíkové atómy) na aromatickom kruhu môžu byť nahradené jednou až štyrmi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, aminoskupiny a karboxylovej skupiny, Ci-Ce alkoxykarbonylovej skupiny, mono- alebo di- Ci-C6 alkylaminokarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, tetrazol-5-ylovej skupiny, metyléndioxyskupiny, C1-C6 alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupiny, Ci-Ce alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-C6 alkinylskupiny (za predpoΊ kladu, že Ci-Cg alkoxyskupina, C2-Ce alkenyloxyskupina, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupina, Ci-C6 alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-C6 alkinylová skupina môžu byť substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, Cj-Ce alkoxylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di-Cj-Ce alkylaminoskupiny, hydroxy(Ci-C6)alkylkarbonylovej skupiny, Cj-Ce acyloxy(Ci-C6)alkylkarbonylovej skupiny, karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonylovej skupiny, karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alkoxykarbonylovej skupiny, Ci-C6 alkoxykarbonylovej skupiny, mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminokarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, Ci-Ce alkylsulfonylaminokarbonylovej skupiny, tetrazol-5-ylaminokarbonylovej skupiny, karboxylovej skupiny, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylovej skupiny, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-yl skupiny a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylovej skupiny (za predpokladu, že keď sú vybrané ako substituenty hydroxylová skupina a karboxylová skupina, môžu spolu tvoriť laktónový kruh));
Halogénový atóm znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Ci-Cô alkoxykarbonylová skupina znamená alkoxykarbonylovú skupinu s lineárnou alebo rozvetvenou Ci-Cô alkoxyskupinou ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butyloxykarbonyl, izobutyloxykarbonyl, Ze/r-butyloxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, izopentyloxykarbonyl alebo hexyloxykarbonyl.
Mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminokarbonylová skupina znamená alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 alebo 2 lineárnymi alebo rozvetvenými Ci-Ce alkylovými skupinami na atóme dusíka ako je metylaminokarbonyl, etylaminokarbonyl, propylaminokarbonyl, izopropylaminokarbonyl, butylaminokarbonyl, izobutylaminokarbonyl, Zerc-butylaminokarbonyl, pentylaminokarbonyl, izopentylaminokarbonyl, hexylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, etylmetylaminokarbonyl, dietylaminokarbonyl, izopropylmetylaminokarbonyl, dipropylaminokarbonyl, etylizopropylaminokarbonyl, diizopropylaminokarbonyl, dibutylaminokarbonyl, diizobutylaminokarbonyl, di-Zercbutylaminokarbonyl, dipentylaminokarbonyl, etylpentylaminokarbonyl, diizopentylaminokarbonyl alebo etylhexylaminokarbonylová skupina.
C|-C6 alkoxyskupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako je metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, sec-butoxy-, lercbutoxy-, pentyloxy- alebo hexyloxyskupina.
C2-C6 alkenyloxyskupina znamená alkenyloxyskupinu obsahujúcu lineárnu alebo rozvetvenú C2-C6 alkenylovú skupinu ako je vinyloxy-, alyloxy-, 1-propenyloxy-, izopropenyloxy-, 2butenyloxy-, 3-butenyloxy-, 2-pentenyloxy-, 3-metyl-3-butenyloxy- alebo 2-hexenyloxyskupinu.
Mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupina znamená alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 lineárne alebo rozvetvené Ci-Ce alkylové skupiny na dusíkovom atóme ako je metylamino-, etylamino-, propylamino-, izopropylamino-, butylamino-, izobutylamino-, ferc-butylamino-, pentylamino-, izopentylamino-, hexylamino-, dimetylamino-, etylmetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, propylmetylamino-, etylpropylamino-, diizopropylamino-, diizobutylamino-, etylizobutylamino-, di-ferc-butylamino-, dipentylamino-, diizopentylamino-, izopentylmetylaminoalebo dihexylaminoskupina.
Ci-Ce alkylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tercbutyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, fcrc-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1etylpropyl, hexyl, izohexyl, 1-metylpentyl, 2-metyIpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1 -etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyI, 1,2,2-trimetylpropyl, l-etyl-2metylpropyl alebo 1-etyl-l-metylpropylová skupina.
C2-C6 alkenylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov ako je vinyl, alyl, 2-propenyl, izopropenyl, 3-butenyl, 2butenyl, 1-butenyl, l-metyl-2-propenyl, 1-metyl-1-propenyl, 1-etyl-l-etenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-metyl-l-propenyl alebo 4-pentenylová skupina.
C2-C6 alkinylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov ako je etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3butinyl, l-metyl-2-propinyl alebo 1-pentinylová skupina.
Hydroxy-(Ci-Cg) alkylkarbonylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú hydroxyalkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 7 uhlíkových atómov ako je hydroxymetylkarbonyl, 1-hydroxyetylkarbonyl, 1-hydroxypropylkarbonyl, 1-hydroxybutylkarbonyl, 1-hydroxypentylkarbonyl, 1-hydroxyhexylkarbonyl, 2-hydroxyetylkarbonyl, 3-hydroxypropylkarbonyl, 2hydroxybutylkarbonyl, 4-hydroxypentylkarbonyl, 3-hydroxyhexylkarbonyl alebo 2-hydroxy-2metylpropylkarbonylová skupina.
Ci-C6 acyloxy(Ci-C6)alkylkarbonylová skupina znamená acyloxy(Ci-C6)alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu alifatickú alebo aromatickú acyloxyskupinu ako je acetyloxymetylkarbonyl, 1-acetyloxyetylkarbonyl, 2-acetyloxyetylkarbonyl, 1-acetyloxypropylkarbonyl, 1-acetyloxybutylkarbonyl, 1-acetyloxypentylkarbonyl, 1-acetyloxyhexylkarbonyl, 2acetyloxypropylkarbonyl, propionyloxymetylkarbonyl, 1-propionyloxyetylkarbonyl, butylyloxymetylkarbonyl, pentanoyloxymetylkarbonyl, hexanoyloxymetylkarbonyl, benzoyloxymetylkarbonyl, 1-benzoyloxyetylkarbonyl, 2-benzoyIoxyetylkarbonyl tienylkarbonyloxymetylkarbonyl, furfuryloxymetylkarbonyl, pyridylkarbonyloxymetylkarbonyl alebo imidazolylkarbonyloxymetylkarbonylová skupina.
Karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 3 až 10 uhlíkových atómov ako je karboxymetoxykarbonyl, 1-karboxyetoxykarbonyl, l-karboxypropoxykarbonyl, 1-karboxybutoxykarbonyl, 2-karboxyetoxykarbonyl, 2-karboxybutoxykarbonyl, 2-karboxypentoxykarbonyl, 3karboxypropoxykarbonyl, 3-karboxybutoxykarbonyl, 4-karboxypentoxykarbonyl, 3-karboxyhexyloxykarbonyl alebo 2-karboxy-2-metylpropyloxykarbonylová skupina.
Karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alkoxykarbonylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú karboxy (Ci-C6)alkoxykarbonyI(Ci-C6)alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 3 až 16 uhlíkových atómov ako je karboxymetoxykarbonylmetoxykarbonyl,
1-karboxyetoxykarbonylmetoxykarbonyl,
1-karboxypropoxykarbonylmetoxykarbonyl,
1- karboxybutoxykarbonylmetoxykarbonyl,
2- karboxyetoxykarbonylmetoxykarbonyl,
2-karboxybutoxykarbonyletoxykarbonyl,
2- karboxypentoxykarbonyletoxykarbonyl,
3- karboxypropoxykarbonyletoxykarbonyl,
3- karboxybutoxykarbonyletoxykarbonyl,
4- karboxypentoxykarbonyletoxykarbonyI,
-karboxyhexyloxykarbonylmetoxykarbonyl alebo
2-karboxy-2-metylpropyloxykarbonylmetoxykarbonyIová skupina.
Ci-C6 alkylsulfonylaminokarbonylová skupina znamená alkylsulfonylaminokarbonylovú skupinu s lineárnou alebo rozvetvenou Cj-Cô alkylovou skupinou ako je metylsulfonylaminokarbonyl, etylsulfonylaminokarbonyl, propylsulfonylaminokarbonyl, izopropylsulfonylaminokarbonyl, butylsulfonylaminokarbonyl, izobutylsulfonylaminokarbonyl, /erc-butylsulfonyl-aminokarbonyl, pentylsulfonylaminokarbonyl, izopentylsulfonylaminokarbonyl alebo hexyl-sulfonylaminokarbonylová skupina. Výhodné zlúčeniny použiteľné v tomto vynáleze sú také, kde Ar1 a Ar2 sú nezávisle fenylová skupina, tienylová skupina alebo dihydrobenzofúranylová skupina, v ktorej opčný (voliteľný) uhlíkový atóm (alebo uhlíkové atómy) na aromatickom kruhu je možné nahradiť 1 až 4 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogénový atóm, hydroxylová skupina, aminoskupina, metyléndioxyskupina, Cj-Ce alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupina, Cj-Ce alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-C6 alkinylová skupina (za predpokladu, že uvedená Ci-Ce alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- alebo di(Ci-Cô) alkylaminoskupina, Ci-Ce alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-C6 alkinylová skupina môžu byť substituované 1 až 3 skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, hydroxylová skupina, CrC6 alkoxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di(CrC6)alkylaminová skupina, hydroxy(Cr Cejalkylkarbonylová skupina, Ci-Ce acyloxy(Ci-C6)alkylkarbonyIová skupina, karboxy(Cr C6)alkoxykarbonylová skupina, karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alko-xykarbonylová skupina, C|-C6 alkoxykarbonylová skupina, mono- alebo di(Ci-C6)al-kylaminokarbonylová skupina, karbamoylová skupina, Ci-C6 alkylsulfonylaminokarbonylová skupina, tetrazol-5ylaminokarbonylová skupina, karboxylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, 2-oxo-3H-l,2,3,5oxatiadiazol-4-ylová skupina a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina (za predpokladu, že keď hydroxylová skupina a karboxylová skupina sú zvolené za substituenty, môžu spoločne vytvoriť laktónový kruh)).
R1, R2 a R3 môžu byť nezávisle buď vodíkový atóm, alebo hydroxylová skupina alebo CiCe alkylová skupina, alebo R1 a R2 alebo R2 a R3 spoločne tvoria jednoduchú väzbu.
Ci-Ce alkylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tercbutyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc-pentyl, l-metylbutyl, 2-metylbutyI, 1,2-dimetylpropyl, 1etylpropyl, hexyl, izohexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metyIpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,211 dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, l-etyl-2metylpropyl alebo 1-etyl-l-metylpropylová skupina.
Keď R1 a R2 alebo R2 a R3 spolu tvoria jednoduchú väzbu, potom zlúčeniny všeobecného vzorca I sú zlúčeniny všeobecného vzorca Γ alebo Ib.
Ar1, Ar2, A, R1 a R3 zodpovedajú vyššie uvedeným definíciám.
Y je skupina -CO-R4 (kde R4 je hydroxylová skupina, aminová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupina, Ci-Ce alkylsulfonylaminoskupina alebo arylsulfonylaminoskupina alebo aryl(Ci-C6)alkyIsulfonylaminoskupina, v ktorej prípadný vodíkový atóm (alebo atómy) vodíka na arylovom kruhu môžu byť nahradené Ci-C6 alkylovou skupinou, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ylovou skupinou alebo 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazoI-3-ylovou skupinou.
CrCe alkoxyskupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako je metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, sec-butoxy-, tercbutoxy-, pentyloxy- alebo hexyloxyskupina.
Mono- alebo di(Ci-C6)alkyIaminoskupina znamená alkylaminoskupinu obsahujúcu 1 alebo 2 lineárne alebo rozvetvené Ci-Ce alkylové skupiny na dusíkovom atóme ako je metylamino-, etylamino-, propylamino-, izopropylamino-, butylamino-, izobutylamino-, fórc-butylamino-, pentylamino-, izopentylamino-, hexylamino-, dimetylamino-, etylmetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, propylmetylamino-, etylpropylamino-, diizopropylamino-, diizobutylamino-, etylizobutylamino-, di-terc-butylamino-, dipentylamino-, diizopentylamino-, izopentylmetylamino- alebo dihexylaminoskupina.
Ci-Ce alkylsulfonylaminová skupina znamená alkylsulfonylaminovú skupinu s lineárnou alebo rozvetvenou Ci-C6 alkylovou skupinou ako je metylsulfonylamino-, etylsulfonylamino-, propylsulfonylamino-, izopropylsulfonylamino-, butylsulfonylamino-, izobutylsulfonylamino-, Zerc-butylsulfonylamino-, pentylsulfonylamino-, izopentylsulfonylamino- alebo hexylsulfonylaminoskupina.
Arylsulfonylaminová skupina, v ktorej prípadný vodíkový atóm (alebo atómy) na arylovom kruhu môže byť nahradený Ci-Ce alkylovou skupinou, znamená arylsulfonylaminová skupinu s Ce-Cu aromatickým uhľovodíkovým kruhom alebo heteroaromatickým kruhom zahrnujúcim 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí kyslíkový atóm, dusíkový atóm a atóm síry, v ktorom prípadný atóm (alebo atómy) vodíka na arylovom kruhu môže byť nahradený Cr Ce alkylovou skupinou, ako je fenylsulfonylaminová, naftylsulfonylaminová, tienylsulfonylaminová, pyridylsulfonylaminová alebo furylsulfonylaminová skupina, alebo uvedené skupiny s Cj-Cô alkylovou skupinou na aromatickom kruhu.
Aryl Ci-Ce alkylsulfonylaminoskupina, v ktorej prípadný vodíkový atóm (alebo atómy) môže byť nahradený Ci-Ce alkylovou skupinou, znamená arylalkylsulfonylaminovú skupinu obsahujúcu na alkyle vyššie definované Ci-Ce alkylsulfonylaminoskupiny Cô-Cm aromatický uhľovodíkový kruh alebo heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, dusíkového atómu a atómu síry, v ktorom prípadný vodíkový atóm (alebo atómy) na arylovom kruhu môže byť nahradený Ci-Ce alkylovou skupinou, ako je benzylsulfonylamino-, fenyletylsulfonylamino-, fenylpropylsulfonylamino-, l-metyl-2fenyletylsulfonylamino-, fenylbutylsulfonylamino-, fenylpentylsulfonylamino-, fenylhexylsulfonylamino-, naftylmetylsulfonylamino-, naftyletylsulfonylamino-, naftylpropylsulfonylamino-, tienylmetylsulfonylamino-, pyridylmetylsulfonylamino-, fúrylmetylsulfonylamino-, tienyletylsulfonylamino-, pyridyletylsulfonylamino-, furyletylsulfonylamino-, tienylpropylsulfonylamino-, pyridylbutylsulfonylamino-, furylpentylsulfonylamino- alebo tienylhexylsulfonylaminoskupina, alebo uvedené skupiny s Ci-Ce alkylovou skupinou na aromatickom kruhu.
A je skupina, ktorá spolu so susednou dvojitou väzbou C=C tvorí päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh zahrnujúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry (za predpokladu, že prípadný 1 alebo 2 vodíkové atómy na heteroaromatickom kruhu môžu byť nahradené hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Ci-Ce alkoxyskupinou, Ci-Cô alkyltioskupinou, halogénovým atómom, kyánovou skupinou, nitrosku13 pinou, mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou na alkylovej skupine, C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkyle alebo alkylénovej skupine, C3-C8 cykloalkyl(Cr Cejalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-C6 alkyl)-N-(C3-Cs)cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-Ce alkyl)N-(aroyl)aminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej skupine, C4-C7 cyklickou iminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylénovej skupine, karboxylovou skupinou, Ci-Ce alkoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, C2-C6 alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, alebo Ci-Ce alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyl(Ci-C6)alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou alebo C2-C6 alkinylovou skupinou, ktoré môžu byť substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny zloženej z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, Ci-C6 alkoxyskupiny a mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupiny a keď heteroaromatický kruh obsahuje jeden alebo viacej dusíkových atómov, môže byť dusíkový atóm (alebo atómy) oxidovaný za vzniku N-oxidovej skupiny.
C1-C6 alkoxyskupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ako je metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, jec-butoxy-, tercbutoxy-, pentyloxy- alebo hexyloxyskupina.
Cj-Ce alkyltioskupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami ako je metyltio-, etyltio-, propyltio-, izopropyltio-, butyltio-, izobutyltio-, secizobutyltio-, fó/r-butyltio-, pentyltio- alebo hexyltioskupina.
Atóm halogénu znamená fluór, chlór, bróm alebo jód.
Mono- alebo di- alkylaminoskupina, v ktorej prípadný vodíkový atóm (alebo atómy) na alkylovej skupine môže byť nahradený hydroxylovou skupinou, znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylaminovú skupinu majúcu na atóme dusíka 1 alebo 2 lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny, ktoré môžu byť nahradené hydroxylovou skupinou, ako je metylamino-, etylamino-, propylamino-, izopropylamino-, butylamino-, izobutylamino-, tórc-butylamino-, pentylamino-, izopentylamino-, hexylamino-, dimetylamino-, etylmetylamino-, dietylamino-, dipropylamino-, propylmetylamino-, etylpropylamino-, diizopropylamino-, diizobutylamino-, etylizobutylamino-, di-/erc-butylamino-, dipentylamino-, di-izopentylamino-, izopentylmetylamino- alebo dihexylaminoskupina.
C3-C8 cykloalkylaminoskupina, v ktorej prípadný (voliteľný) vodíkový atóm (alebo atómy) na alkylovej alebo alkylénovej skupine môže byť nahradený hydroxylovou skupinou, znamená C3-C8 cykloalkylaminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, ako je cykopropylamino-, cyklobutylamino-, cyklopentylamino-, cyklohexylamino-, cyklooktylamino-, 2-metylcyklopropylamino-, l-metylcyklobutylamino-, 2-metylcyklopentylamino- alebo 2,2-dimetylcyklohexylaminoskupina.
Cj-CgcykloalkylíCi-Cejalkylaminoskupina, v ktorej voliteľný atóm (alebo atómy) vodíka na alkylovej alebo alkylénovej skupine môže byť nahradený hydroxylovou skupinou, znamená C3-C8 cykIoalkyl(Ci-C6)alkyIaminoskupinu, ktorá má 4 až 14 uhlíkových atómov a môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovom alebo alkylénovom substituente ako je cyklopropylmetylamino-, cyklobutylmetylamino- cyklopentylmetylamino-, cyklohexylmetylamino-, cykloheptylmetylamino-, cyklooktylmetylamino-, 1-cyklopropyletylamino-, 2-cyklopropyletylamino-, 3-cyklopropylpropylamino-, 2-cyklobutyletyl amino- alebo 2-cyklopentyletylaminoskupina.
N-(Ci-Cô alkyl)-N-(C3-Cs cykloalkyl)aminoskupina, v ktorej voliteľný atóm (atómy) vodíka na alkylovej alebo alkylénovej skupine môže byť nahradený hydroxylovou skupinou, znamená N-(Ci-C6 alkyl)-N-(C3-Cg cykloalkyl)aminoskupinu, ktorá má 4 až 15 uhlíkových atómov a môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine ako je N-metyl-N-cyklopropylamino-, N-metyl-N-cyklobutylamino-, N-metyl-N-cyklopentylamino-, N-metyl-N-cyklohexylamino-, N-metyl-N-cyklooktylamino-, Ν-etyl-N-cyklopropylamino-, Nbutyl-N-cyklopropylamino-, N-pentyl-N-cyklopropylamino-, N-hexyl-N-cyklopropylamino-, Netyl-N-cyklobutylamino-, N-etyl-N-cyklopentylamino-, N-propyl-N-cyklobutylamino-, N-pentylN-cyklopentylaminoskupina.
N-(Ci-Ce alkyl)-N-(aroyl)aminoskupina, v ktorej voliteľný vodíkový atóm (alebo atómy) na alkylovom substituente môže byť nahradený hydroxylovou skupinou, znamená N-(Ci-C6 alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinu, ktorá má 6 až 12 uhlíkových atómov a môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej skupine, ako je N-metyl-N-benzoylamino-, N-(l-etyl)-Nbenzoylamino-, N-(l-propyl)-N-benzoylamino-, N-(l-butyl)-N-benzoylamino-, N-(l-pentyl)-N15 benzoylamino-, N-(2-etyl)-N-benzoylamino-, N-(2-propyl)-N-benzoyIamino-, N-(3-butyl)-Nbenzoylamino-, N-(4-pentyl)-N-benzoylamino-, Ν-metyI-N-naftoylamino-, N-metyl-N-tienylkarbonylamino-, Ν-metyl-N-furylamino-, N-metyl-N-pyridylamino- alebo N-metyl-N-imidazoylaminoskupina.
C4-C7 cyklická iminoskupina, v ktorej voliteľný vodíkový atóm (alebo atómy) môže byť nahradený hydroxylovou skupinou, znamená cyklickú iminoskupinu, ktorá má 4 až 7 uhlíkových atómov a môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylénovej skupine ako je 1pyrolidinylová, 2-metyIpyrolidino-, 2,5-dimetylpyrolidino-, piperidino-, 2-metyl-piperidino-, 2,6dimetylpiperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, piperazino-, 4-metyl-piperazino- alebo hexametyléniminoskupina.
Ci-Ce alkoxykarbonylová skupina znamená alkoxykarbonylovú skupinu s lineárnou alebo rozvetvenou Ci-Ce alkoxyskupinou ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butyloxykarbonyl, izobutyloxykarbonyl, fôrc-butyloxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, izopentyloxykarbonyl alebo hexyloxykarbonylová skupina.
C2-C6 alkanoylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkanoylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami ako je acetylová, propanoylová, izopropanoylová, butylylová, izobutylylová, izopropanoylová, pentanoylová alebo hexanoylová skupina.
Aroylová skupina znamená aroylovú skupinu, ktorá má mono-, bi- alebo tricyklický aromatický uhľovodíkový kruh alebo heteroaromatický kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, dusíka a síry, ako je benzoylová, naftoylová, pyridylkarbonylová, tienylkarbonylová, furylkarbonylová, tiazolylkarbonylová, oxazolylkarbonylová, imidazolylkarbonylová alebo chinolylkarbonylová skupina.
Ci-C6 alkylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tercbutyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, /erc-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1etylpropyl, hexyl, izohexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyI, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2dimetylbutyl, 2,2-dimetyIbutyl, 1-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, l-etyl-2metylpropyl alebo 1-etyl-1-metylpropylová skupina.
Cí-Cg cykloalkylová skupina znamená cykloalkylovú skupinu š 3 až 8 uhlíkovými atómami ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina.
C2-C6 alkenylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov ako je vinylová, alylová, 2-propenylová, izopropenylová, 3butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, l-metyl-2-propenyl, 1-metyl-1-propenyl, 1-etyl-1-etenyl, 2-metyl2-propenyl, 2-metyl- 1-propenyl alebo 4-pentenylová skupina.
C3-C8 cykloalkyl(Ci-C6)alkylskupina znamená Ci-C6 alkylovú skupinu substituovanú C3Cg cykloalkylovou skupinou ako je cyklopropylmetyl, 1-cyklopropyletyl, 2-cyklopropyletyl, 2cyklopropylpropyl, 3-cyklopropylpropyl, 4-cyklopropylbutyl, 5-cyklopropylpentyl, 6cyklopropylhexyl, cyklobutylmetyl, 1-cyklobutyletyl, 2-cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklohexylmetyl, cykloheptylmetyl alebo cyklooktylmetylová skupina.
Cj-Ce alkinylová skupina znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 uhlíkových atómov ako je etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3butinyl, 1 -metyl-2-propinyl alebo 1-pentinylová skupina.
A je skupina, ktorá spolu so susednou dvojitou väzbou C=C tvorí päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh zahrnujúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a príklady päť- alebo šesťčlenného heteroaromatického kruhu predstavuje furánový kruh, pyrolový kruh, tiofénový kruh, diazolový kruh, tiazolový kruh, oxazolový kruh, pyridínový kruh, diazínový kruh, triazínový kruh a iné.
Výhodné zlúčeniny použiteľné v tomto vynáleze sú tie zlúčeniny, v ktorých A je skupina, ktorá tvorí spoločne so susednou C=C dvojitou väzbou päť- až šesťčlenný aromatický kruh obsahujúci dusík alebo zodpovedajúci N-oxidový kruh (za predpokladu že voliteľný 1 alebo 2 vodíkové atómy na heteroaromatickom kruhu môžu byť nahradené hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Ci-Ce alkoxyskupinou, Ci-Cfí alkyltioskupinou, mono- alebo di(Cr Cejalkylaminoskupinou, ktoré môžu byť substituované na alkylovej skupine hydroxylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylaminovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, C3-C8 cykloalkyl(Ci-C6)alkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(CjCô alkyl)-N-(C3-Cg cykloalkyl)aminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom na al17 kýlovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-C6 alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylom na alkylovej skupine, C4-C7 cyklickou iminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylénovej skupine, alebo Ci-Cô alkylovou skupinou, C3-Cg cyldoalkylovou skupinou, C3-Cg cykloalkyl(Ci-C6)alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou alebo C2-C6 alkinylovou skupinou, ktoré môžu byť substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci-C6 alkoxyskupina, a mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupina.
Špecifické príklady antagonístov endotelínu použiteľných v tomto vynáleze zahrnujú:
6-Etoxykarbonyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín,
6-Etoxykarbonyl-5,7-difenylcyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7 SR)-6-Karboxy-5,7-difenylcyklopenteno[ 1,2-b]pyridín,
6-Etoxykarbonyl-5,7-di(4-metoxyfenyl) cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,
6-Etoxykarbonyl-5,7-di(3,4-metyléndioxyfenyl) cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di(3,4-metyléndioxyfenyl) cyklopenteno[l,2-b]pyridín,
6-Etoxykarbonyl-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)-7-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]py ridí n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín,
6-Etoxykarbonyl-5-fenyl-7-(4-metoxyfenyl) cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-fenyl-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,
6-Etoxykarbonyl-7-fenyl-5-(4-metoxyfenyl) cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-fenyl-5-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,
6-EtoxykarbonyI-5-fenyl-7-(3,4-metyléndioxyfenyl) cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-fenyl-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,
6-Etoxykarbonyl-7-fenyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl) cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-fenyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(3,4-metyléndioxyfenyI)-5-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2cjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2cjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-propoxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-metyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-butyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-etylaminometyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2b] pyridín, N-oxid (5RS,6SR,7SR)-6-Karbamoyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cykIopenteno[l,2bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-MetánsulfonylaminokarbonyI-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-(4-Izopropylbenzénsulfonylaminokarbonyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4 metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,
6-Karboxy-5-hydroxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-l,4-dieno[l,2 bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-7-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7 SR)-6-Karboxy-7-(2-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-metylaminoetoxy)-4-metoxyfenylj-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-etoxymetyl-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4-metyIéndioxyfenyl)-2propylcyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-izobutyl-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,
6-Karboxy-7-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4-metyIéndioxyfenyl)cyklopent-l,3-dieno[l,2 bjpyridín,
6-Karboxy-5-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyI)-2-propylcyklopent-l,3dieno[2,1 -bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-hydroxyfenyI)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2 bjpyridín.
(5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[4-(2-metylaminoetoxy)fenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS, 6SR, 7 SR)-6-Karboxy-7-(4-hydroxymetylfenyI)-5 -(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(3-tienyl)cykIopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS, 6SR,7SR)-7-(4-metoxyfenyI)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-6-(2-oxo-3H-l, 2,3,5oxatiadiazol-4-yl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-(5-0xo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Tetrazol-5-yl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno [l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-metyléndíoxyfenyl)-6-metoxykarbonyl-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Etoxykarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(tetrazol-5-ylaminokarbonylmetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-karbamoylmetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-metánsulfbnylaminokarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bJpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(tetrazol-5-ylmetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b ] pyri dí n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-( 1 -metoxykarbonylpropoxy)-4-metoxýfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-metoxykarbonylpropoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxypropoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxypropoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridí n, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(l-EtoxykarbonyIetoxy)-4-metoxyfenyl]-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[2-(2-karboxyetoxykarbonyl)etoxy]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[2-[2-(2-karboxyetoxykarbonyI]etoxykarbony]]etoxy]-4metoxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-benzyloxy-l-metoxykarbonyletoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-metoxykarbonyletoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxy-l-metoxykarbonyletoxy]-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridí n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxy-2-hydroxyetoxy]-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxyetenyloxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bJpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-hydroxymetyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Etoxymetyl-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Etylaminokarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-2-etylaminometyl-6-karboxy-5 (3,4-metyléndioxyfenyl)cykJopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Etylaminometyl-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-propoxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Etyl-6-karboxy-5-(3,4-metyIéndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-cyklopropyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-pentyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín,
6-Karboxy-5-hydroxy-2-(3-butenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-l,3 dieno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-(3-butenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5 RS ,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-propyltio-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7 -(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-propylamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-piperidino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Butyl-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyI)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-propylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetyIamino-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,7SR)-6-EtoxykarbonyI-7-(2-karboxymetylamino-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-pyridyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-fluorofenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyI)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-fluorofenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(2-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-Oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylmetoxy]-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín,
6-Karboxy-5-hydroxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyI)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-1,3-dieno[ 1,2b]pyrimidín,
6-Karboxy-5-hydroxy-2-butyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(metoxyfenyl)cyklopent-l,3dieno[ 1,2-b]pyrimidín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxypentyloxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[(E)-2-karboxyetenyl]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-[2-(2-metoxykarbonyletyl)-4metoxyfenyl]cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-[2-(2-metoxykarbonylpropyl)-4metoxyfenyl]cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4metoxyfenyl]cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]py ridí n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2-dihydroxy-2-metoxykarbonyletyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-l,2-dihydroxyetyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-((Z)(3-hydroxy-l-propenyl]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[(E)(3-hydroxy-l-propenyl)]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2-dihydroxyetyl)-4-metoxyfenyl]-5-‘(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,3-dihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2,3-dihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2,3-trihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2,3-trihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxy-2-hydroxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino-5 (3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxyetenyloxy)-4-metoxyfenyl]-2-propyIamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxykarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-2-(N-propyl-Nmetylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(N-propyI-N-metylamino)5-(3,4-metyléndioxyfenyI)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-metylamino)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(N,N-dimetylamino)-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-5-/erc-butyl-4-metoxyfenyl)-2-metylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Amino-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-[N-benzoyl)-3hydroxypropylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(3-hydroxypropylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(2-hydroxyetylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cykIopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,5-dimetoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-propoxy-5-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxy-5-metoxyfenyI)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-5-(4-Indolyl)-6-karboxy-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(5-Indolyl)-6-karboxy-5-(3,4-metyIéndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6$R,7SR)-7-(4-Etoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(4-Imidazolylmetoxy)-4-metoxyfenyl]-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-(2-Oxo-4,5-dihydrofuryloxy)4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-(l-karboxy-3-hydroxypropoxy)-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Acetoxymetylkarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Izopropylamino-6-karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín,
6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-l,2-dieno[l,2-b]pyridín,
6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-l,2-dieno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2,7-dimetyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-pyrolidino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-(2-hydroxyetoxy)-4-metoxyfenyl)-2-(N-metyl-3hydroxypropylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-cyklopropyIamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-(N-metylizopropylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-(N-metylcyklopropylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-EtyIamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4-metoxyfenýl]-2-propylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR, 7SR)-6-Karboxy-5 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(2-(3 -metoxypropyl)-4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-acetoxymetyIkarbonyIetyl)-4-metoxyfenyl]-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxymetyIkarbonyletyl)-4-metoxyfenyI]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridin, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyrid í n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxy-2-propylmetyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridi n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-izopropylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino5-(3,4-metyIéndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]py ridí n, (5RS,6SR,7SR)-2-Etylamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Izobutylamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyI)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyldopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-cyklopentylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(metyl)propylamino5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N(metyl)izopropylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(metyl)etyIamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N(metyl)propylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyI]-2-(N,N-dietylamino)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(etyl)propyIamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyI)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N,N-dietylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(etyl)propylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-pyrolidino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-(4-Hydroxybutylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-6-metoxykarbonyl-7-[2(2-metoxykarbonylpropyl-4-metoxyfenyl]cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Izobutyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)2-Butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-cyklopentyl-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS, 6 SR, 7 SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl] -2- [N(metyl)izopropylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-[N(etyl)izopropylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-6metoxykarbonylcyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-[N(metyl)propylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(metyl)etylamino-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-&?c-butylamino-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxy-2-metylpropyl)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-7erc-butoxykarbonyl-7-[2-(2-metoxykarbonyl-2-propenyl)-4-metoxyfenyl]-5 (3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-(l-Etylpropylamino)-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-/erc-butylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4-metoxyfenyl]-2-izopropylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-cyklohexylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín a ich čisté izoméry a farmaceutický prijateľné soli.
Prednosť sa dáva:
(5RS,6SR,7SR)-2-butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridínu, (5RS,6SR,7SR)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridínu a ich čistým izomérom.
Obzvlášť výhodné sú najúčinnejšie izoméry ktorú tvorí:
antagonistov endotelínu vybrané zo skupiny, (5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyI]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5S,6R,7R)-2-butyI-6-karboxy-7-[(S(-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5R,6S,7S)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5R,6S,7S)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5S,6R,7R)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín a (5S,6R,7R)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín.
Vyššie opísané zlúčeniny tvoria soli s rožnými anorganickými a organickými kyselinami a bázami a tieto soli sú taktiež pokryté rozsahom tohto vynálezu. Tieto soli zahrnujú amonné soli, soli s alkalickými kovmi ako soli sodné a draselné, soli kovov alkalických zemín ako sú soli vá32 penaté a horečnaté, soli s organickými bázami ako napríklad soli s dicyklohexylamínom, Nmetyl-D-glukamínom, soli s aminokyselinami ako je arginín, lyzín a podobne. Tiež je možné pripraviť soli s organickými a anorganickými kyselinami: na príklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, metánsulfónovou, toluénsulfónovou, maleínovou, filmárovou, gáforsulfónovou.
Vyššie uvedené zlúčeniny sú opísané v dokumente WO95/05374, pričom ich opis je tu plne nahradený týmto odkazom, a je možné ich v ňom opísanými metódami pripraviť. Ich čisté izoméry je možné pripraviť zo zodpovedajúcich izomérnych zmesí, napríklad chromatograficky s použitím chirálnej kolóny.
Vyššie uvedené zlúčeniny vzorca I s funkciou antagonistu endotelínu a ich farmaceutický prijateľné soli sú účinné pri prevencii a/alebo liečbe srdcového zlyhania (kongestívneho srdcového zlyhania) a ventrikulárnej dysfunkcie symptomatickej a asymptomatickej. Medzi zlúčeninami podľa vzorca I použiteľnými na liečbu srdcového zlyhania a ventrikulárnej dysfunkcie je izomérna zmes (5RS,6SR,7SR)-2-butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridínu. Táto izomérna zmes bola chromatograficky spracovaná s použitím chirálnej kolóny a najaktívnejší izomér (+)(5S*,6R*,7R*)-2-butyl-6karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín, tu uvádzaný ako zlúčenina 1, bol identifikovaný a izolovaný. Viď príklad 1.
Predkladaný vynález sa týka metódy prevencie a/alebo liečenia srdcového zlyhania a ventrikulárnej dysfunkcie teplokrvných živočíchov, vrátane (ale nie výhradne) kongestívneho srdcového zlyhania, zahrnujúci podávanie teplokrvným živočíchom, ktoré takú liečbu potrebujú, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I. Naviac podávanie antagonistu endotelínu na liečbu srdcového zlyhania a ventrikulárnej dysfunkcie môže a) spôsobiť regresiu srdcového zlyhania a ventrikulárnej dysfunkcie; b) môže brániť histologicko-morfologickým zmenám v orgánoch ako je srdce, cievna sústava a obličky, súvisiacim so srdcovým zlyhaním a s ventrikulámou dysfunkciou; a c) tiež môže sekundárne odstrániť ťažkosti ako zlyhanie obličiek, predsieňový flutter (kmitanie), predsieňovú fibriláciu a komorovú arytmiu.
Pre potreby tohto opisu sa teplokrvným živočíchom rozumie člen živočíšnej ríše zahrnujúci tiež cicavce a vtáky, vybavený homeostatickým mechanizmom. Prednostne sa teplokrvným živočíchom mieni človek. Terapeuticky účinným množstvom sa pre potreby tohto opisu rozumie množstvo účinné na zlepšenie srdcovej funkcie a/alebo zníženie hemodynamickej záťaže srdca a/alebo zmenšenie ostatných patofyziologických prejavov srdcového zlyhania a ventrikulárnej dysfúnkcie.
Látky antagonistické voči endotelínu opísané vyššie sa môžu použiť vo forme liekových formulácií vhodných na parenterálne podávanie, orálne podávanie alebo vonkajšie podávanie po ich zmiešaní s pevnými alebo kvapalnými vehikulmi známymi v odbore. Liekové formulácie zahrnujú kvapalné formulácie ako injekcie, inhalačné prostriedky, sirupy alebo emulzie, pevné formulácie ako tablety, tobolky alebo granuly a zvonku aplikované formulácie ako sú masti alebo čapíky. Okrem toho tieto liekové formulácie môžu podľa potreby obsahovať bežné prísady ako sú adjuvanty, stabilizátory, zmáčadlá, emulgátory, činidlá podporujúce absorpciu alebo povrchovo aktívne prostriedky. Ako prísady je potrebné uviesť destilovanú vodu pre injekcie, fyziologickú soľ, Ringerov roztok, glukózu, cukrový sirup, želatínu, rastlinný olej, kakaové maslo, etylénglykol, hydroxypropylcelulózu, laktózu, sacharózu, kukuričný škrob, stearát horečnatý a mastenec.
Dávka antagonistu endotelínu je rôzna podľa spôsobu podávania, veku, telesnej hmotnosti a kondície liečeného pacienta. Typickým spôsobom podávania však je u dospelých orálne alebo parenterálne podávanie. Denná dávka je v prípade orálneho podávania u dospelých pacientov medzi 0,1 a 100 mg/kg telesnej hmotnosti a denná dávka v prípade parenterálneho podávania je 0,01 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na bližšie osvetlenie vynálezu sú priložené obrázky, ktoré znázorňujú:
Obrázok 1:
Meranie rýchlosti zmeny tlaku v ľavej komore (LV dP/dt), stredné hodnoty tlaku v ľavej predsieni, stredné hodnoty tepnového (arteriálneho) tlaku a srdcovej (tepovej) frekvencie uskutočnené na tej istej skupine prasiat pri plnom vedomí pred a po vzniku srdcového zlyhania a 60 minút po vstreknutí zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózne) v štádiu srdcového zlyhania. Hodnoty sú stredné ± SE a v zátvorkách je počet skúmaných zvierat.
Obrázok 2:
Meranie srdcového indexu, tepového objemu, celkového odporu periférneho riečišťa a rýchlosti skrátenia obvodových vlákien ľavej komory (Vcf) uskutočnené na tých istých prasatách pri plnom vedomí pred a po vzniku srdcového zlyhania a 60 minút po vstreknutí zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózne) v štádiu srdcového zlyhania. Hodnoty sú stredné ± SE a v zátvorkách je počet skúmaných zvierat.
Obrázok 3:
Účinky zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg, intravenózne) na stredný tepnový tlak, stredný tlak v ľavej predsieni, srdcový index a celkový odpor periférneho riečišťa v predsieňach pri plnom vedomí po vzniku srdcového zlyhania. Hodnoty sú vyjadrené v percentuálnych zmenách od základnej línie s výnimkou stredného tlaku v ľavej predsieni, kde se uvádza zmena od základnej línie v mm Hg. Údaje sú stredné ± SE a v zátvorkách je počet skúmaných zvierat.
Obrázok 4:
Účinky zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózne) na rýchlosť zmeny tlaku v ľavej komore, rýchlosť skrátenia obvodových vlákien ľavej komory (Vcf), frakčné skrátenie ľavej komory a srdcovú frekvenciu prasiat pri plnom vedomí po vzniku zlyhaní srdca. Hodnoty sú vyjadrené v percentuálnych zmenách od základnej línie. Údaje sú stredné ± SE a v zátvorkách je počet skúmaných zvierat.
Obrázok 5:
Účinky zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg inravenózne) a zlúčeniny 2 (1 mg/kg a 4 mg/kg intravenózne) na celkový odpor periférního riečišťa prasiat pri plnom vedomí po vzniku srdcového zlyhania. Hodnoty sú vyjadrené v percentuálnych zmenách od základnej línie. Údaje sú stredné + SE a v zátvorkách je počet skúmaných zvierat.
Obrázok 6:
Porovnanie zmien stredného tepnového tlaku (MAP), rýchlosti zmeny tlaku v ľavej komore, minútového srdcového objemu a celkového odporu periférneho riečišťa (TPR) 60 minút po vstreknutí zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózne) alebo zlúčeniny 2 (1 mg/kg intravenózne) u prasiat pri plnom vedomí po vzniku srdcového zlyhania. Hodnoty sú vyjadrené v percentuálnych zmenách od základnej línie. Údaje sú stredné ± SE a v zátvorkách je počet skúmaných zvierat.
Obrázok 7:
Účinok endotelínu-1 (ET-1, 0,1 až 0,5 pg/kg intravenózne) na stredný arteriálny tlak, stredný tlak v ľavej predsieni, celkový odpor periférneho riečišťa a srdcovú (tepovú) frekvenciu prasiat pri plnom vedomí po vzniku srdcového zlyhania pri použití zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg intravenózne) a bez tohto použitia. Hodnoty sú vyjadrené v percentuálnych zmenách od základnej línie s výnimkou stredného tlaku v ľavej predsieni, kde sa uvádza zmena od základnej línie v mm Hg. Údaje sú stredné ± SE a v zátvorkách je počet skúmaných zvierat.
Obrázok 8:
Model srdcového zlyhania s vyobrazením trvalo inštalovanej prístrojovej techniky.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú tento vynález názornejšie. Je však potrebné chápať, že tento vynález sa na tieto samotné príklady neobmedzuje.
Príklad 1 (+)-(5S*,6R*,7R*)-2-butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridí n
Separácia (+) a (-) zlúčeniny získanej v príklade 186 patentovej prihlášky WO 95/05374 bola uskutočnená v kolóne pre vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu (HPLC) (Daicel chiralpack AD); retenčná doba pre izomér (+) bola 39-58 min.
Údaje kolóny HPLC:
kolóna chiralpak AD (Daicel): priemer 50 mm, dĺžka 500 mm;
rozpúšťadlo: hexán:izopropanol:TFA (90:10:0,1); prietoková rýchlosť: 100 ml/min.; injekčná dávka: 1,1 g racemátu v izopropanole; detekcia: UV = 260 nm;
Táto separácia sa opakovala osemkrát a frakcie obsahujúce požadovanú zlúčeninu boli spojené a odparené do sucha. Ku zvyšku sa pridal etylacetát a voda. U vodnej fázy sa pH upravilo na 4 pomocou 3N NaOH. Organická fáza sa premyla vodou, soľankou a sušila nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa prečistil sltípcovou chromatografiou na silikagéle (Wako Gel® C-300, elučné činidlo: hexán(2)/AcOEt(l) -> AcOEt) za vzniku sklovitej hmoty (2,91 g). Táto pevná hmota sa rozotrela vo vode za vzniku zlúčeniny uvedenej v záhlaví ako bieleho amorfného prášku (2,24 g).
‘H-NMR (300 Mhz, CDCb, δ ppm);
0,84 (3H, t, J=7,3Hz), 1,18-1,35 (2H, m), 1,31 (3H, d, J=6,3Hz), 1,40-1,56 (2H, m), 2,552,72(3H, m), 2,88-3,02 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J=5,6Hz, 13,1Hz), 3,60 (1H, t, J=9,7Hz), 3,75 (3H, s), 4,58 (1H, d, J=9,7Hz)m, 4,99 (1H, d, J=9,7 Hz), 6,00 (2H, br s), 6,70 (1H, d, J=2,7Hz), 6,775 (1H, d, J=l,4Hz), 6,785 (1H, dd, J=2,7Hz, 8,6 Hz), 6,81 (1H, dd, J=l,4Hz, 7,9Hz), 6,84 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,6Hz), 7,06 (1H, d, J=7,9Hz), 7,33 (1H, d, J=7,9Hz) (a)o 20 = +46,1° c = 1, CH3OH Rf: 0,40 (E.Merck, silikagé, 60 F254/chloroform)
Táto čistá izomérna zlúčenina je v ďalšom označovaná ako zlúčenina 1.
Príklad 2
Stupeň A:
Implantácia prístrojovej techniky
Piatim prasatám obojeho pohlavia z farmového chovu s hmotnosťou 34,5+2,5 kg boli podané sedatíva ketamínhydrochlorid (25 mg/kg intramuskulárne) a xylazín (6 mg/kg intramuskulárne). Po tracheálnej intubácii s izofluranom (1,5-2,0 % obj. v kyslíka) sa udržovala celková anestézia (narkóza). V piatej medzirebrovej krajine sa sterilnou chirurgickou technikou urobila ľavá torakotómia. Do zostupnej aorty a ľavej a pravej predsiene sa na meranie tlakov voperovali katétre z hadičiek Tygon firmy Norton Performance Plastics Co., Akron, OH. Do ľavéj srdcovej komory se voperoval miniatúrny tlakomer firmy Konigsberg Instruments Inc., Pasadena, C A, na meranie tlaku v ľavej komore a rýchlosti zmeny tlaku v ľavej komore (LV dP/dt). Okolo hlavnej pľúcnej tepny sa inštaloval registračný prietokomer firmy Transonic System Inc., Ithaca, NY, na meranie krvného prietoku. Na protiľahlé predné a zadné endokardiálne steny ľavej komory sa inštalovala dvojica piezoelektrických kryštálov ultrazvukového rozmerového merača na sledovanie zmien vnútorného priemeru na kratšej osi ľavej komory. Správne umiestnenie endokardiálnych kryštálov sa pri operačnej implantácii dosiahlo pri takej polohe kryštálov, pri ktorej mal dosiahnutý signál najväčšiu amplitúdu a najkratšiu dobu priechodu. Na voľnú stenu pravej komory sa pripojila stimulačná elektróda model 5069, Medtronic Inc., Minneapolis, MN, a stimulačná elektróda z nehrdzavejúcej ocele sa pripojila na uško ľavej predsiene. Izolovala sa ľavá ohnutá venčitá tepna a k prvej uzavretej marginálnej vetve sa proximálne a distálne operatívne pripojili dva hydraulické okludory z hadičiek Tygon. Vodiče a katétre sa vyviedli medzi lopatky zvieraťa, incízia bola po vrstvách uzavretá a z hrudnej dutiny bol evakuovaný vzduch. (Viď obrázok 8).
Stupeň B:
Experimentálne merania
Hemodynamické záznamy boli urobené pomocou dátového magnetofónu (páskového registračného zariadenia pre registráciu dát) RD-13OTE, TEAC, Montebello, C A) a viackanálového oscilografú MT95K2, Atro-Med, West Warwick, RI). Tlaky v aorte a ľavej predsieni boli merané pomocou tenzometrického manometra firmy Statham Instruments, Oxnard, CA, in vitro kalibrovaného pomocou ortuťového manometra pripojeného ku katétru naplnenému tekutinou. Polovodičový manometer ľavej komory bol krížovo kalibrovaný s meraním tlaku v aorte a ľavej predsieni. Hodnota rýchlosti zmeny tlaku v ľavej komore LV dP/dt sa získavala elektronickou deriváciou signálu tlaku v ľavej komore. Krvný prietok sa meral objemovým prietokomerom (T208, Transonic System Inc., Ithaca, NY). Stredný tepnový tlak, tlaky v ľavej predsieni a pulmonálny prietok krvi (minútový srdcový objem) sa merali pomocou zosilňovača s filtrom. Tepový objem sa vypočítal ako podiel minútového srdcového objemu a srdcovej tepovej frekvencie. Minútový srdcový objem sa pomocou telesnej hmotnosti previedol na srdcový index. Rozmery ľavej komory sa merali ultrazvukovým rozmerovým meradlom doby priechodu (Model 203, Triton Technology Inc., San Diego, CA). Celkový odpor periférneho riečišťa sa vypočítal ako podiel stredného tepnového (arteriálneho) tlaku a minútového srdcového objemu. EDD - rozmer ľavej komory na kratšej osi na konci diastoly (enddiastolický rozmer) sa meral na vzostupnej hrane signálu LV dP/dt. ESD - rozmer ľavej komory na konci systoly (endsystolický rozmer) sa meral pri maxime negatívnej hodnoty dP/dt. Percentuálne zmenšenie vnútorného priemeru ľavej komory sa vypočítalo ako (EDD-ESD)/EDD*100. Stredná rýchlosť skrátenia obvodových vlákien ľavej komory (Vcf) sa vypočítala z rozmerových meraní pomocou vzorca: (EDDESD)/EDD/ejekčná doba (seď1). Ejekčná doba sa merala ako interval medzi maximálnou a minimálnou LV dP/dt. Kardiotachometer aktivovaný pulzom ľavej komory zaisťoval okamžitý aj kontinuálny záznam srdcovej frekvencie.
Stupeň C:
Model srdcového zlyhania
Pokusy boli zahájené 10-14 dní po operácii, keď sa prasatá už úplne po operácii zotavili. V pooperačnom období boli prasatá z cvičných dôvodov držané na úväzku. K srdcovému zlyhaniu došlo v dôsledku progresívnej ischémie myokardu spôsobenej dvoma oklúziami venčitých tepien, po ktorých nasledovala prerušovaná ventrikulárna stimulácia. Skoro po pooperačnom hemodynamickom kontrolnom monitoringu sa uzavrela ľavá ohnutá venčitá tepna nafúknutím distálne implantovaného hydraulického okludora. Asi 48 hodín po prvej oklúzii sa nafúkol proximálne implantovaný okludor venčitej tepny. Jeden až dva dni po druhom infarkte myokardu sa pravá komora stimulovala rýchlosťou 190-210 úderov/min. pomocou programovateľného vonkajšieho kardiostimulátora (model EV4543, Pace Medical, Waltham, MA). Stimulovanie pokračovalo 1 týždeň a potom sa na 3 dni ukončilo. Táto operácia sa opakovala ďalšími 1-2 cyklami, až srdcové zlyhanie bolo zjavné a hemodynamické parametre boli stabilné.
Stupeň D:
Experimentálne protokoly
Hemodynamické experimenty sa uskutočňovali po 2 cykloch tachykardickej stimulácie pri postihnutí skúšobného zvieraťa myokardiálnou ischémiou, akonáhle sa jeho srdcové zlyhanie stabilizovalo. Pri experimentoch boli prasatá pri plnom vedomí a v pokoji držané na úväzku. Testovaná zlúčenina rozpustená v nasýtenom hydrogénuhličitane sodnom (10 % obj.) a 0,9% soľanke (90 % obj.) sa pri koncentrácii 2 mg/ml študovala na štyroch prasatách pri plnom vedomí postihnutých zlyhaním srdca. V dvojminútových periódach im bola intravenózne vstreknutá dávka 0,5 mg/kg a hemodynamika sa priebežne zaznamenávala pred a 90 minút po injekcii testovanej látky do všetkých štyroch prasiat. U dvoch z týchto prasiat registrácia pokračovala až do 3 hodín po vstreknutí testovanej zlúčeniny. Vehikulum bolo testovanné v iných dňoch. V oddelených dňoch sa tiež skúšali účinky celkovej dávky 0,1 až 0,5 gg/kg endotelínu-1 (Peptide Inštitúte, Inc., Osaka, Japonsko) podávané pred a 90 minút po vstreknutí testovanej zlúčeniny trom prasatám v dávkach 0,1 gm/kg endotelínu-1 v etape rozvoja srdcového zlyhania na zistenie rozsahu blokovania endotelínu testovanou zlúčeninou. ET-1 sa rozpustil v 0,1 NaHCOä (95 % obj.) a 0,9 % soľanky (95 % obj.) pri koncentrácii 20 gg/ml.
Stupeň E:
Všetky údaje sa ukladali do počítača ASTM 4/d. Údaje pred a po vzniku srdcového zlyhania boli porovnávané s použitím Študentovho t-testu pre zdvojené dáta. Údaje na základnej krivke (baseline) a údaje po vstreknutí testovanej zlúčeniny boli tiež porovnávané s použitím Študentovho t-testu pre zdvojené dáta a Bonferroniho korekcie. Všechny hodnoty sú vyjadrené ako stredné ± S.E. Štatistický význam sa priznáva úrovni p<0,05.
Príklad 3:
Experimentálny protokol s použitím antagonistu endotelínu: Zlúčenina 1
Stupeň A:
Hemodynamická štúdia s použitím zlúčeniny 1
Hemodynamické experimenty se uskutočňovali po 2 cykloch tachykardickej stimulácie pri postihnutí skúšobného zvieraťa myokardiálnou ischémiou, akonáhle sa jeho srdcové zlyhanie stabilizovalo. Pri experimentoch boli prasatá pri plnom vedomí a v pokoji držané na úväzku. Zlúčenina 1 rozpustená v nasýtenom hydrogénuhličitane sodnom (10 % obj.) a 0,9% soľanke (90 % obj.) sa pri koncentrácii 2 mg/ml študovala na štyroch prasatách pri plnom vedomí, postihnutých zlyhaním srdca. V dvojminútových periódach im bola intravenózne vstreknutá dávka 0,5 mg/kg a hemodynamika sa priebežne zaznamenávala pred a 90 minút po injekcii zlúčeniny 1 do všetkých štyroch prasiat. U dvoch z týchto prasiat registrácia pokračovala až do 3 hodin po vstreknutí zlúčeniny 1. Vehikulum bolo testované v iných dňoch. V oddelených dňoch sa tiež skúšali účinky celkovej dávky 0,1 až 0,5 gg/kg endotelínu-1 (Peptide Inštitúte, Inc., Osaka, Japonsko) podávané pred a 90 minút po vstreknutí zlúčeniny 1 trom prasatám v dávkach 0,1 pm/kg endotelinu-1 v etape rozvoja srdcového zlyhania na zistenie rozsahu blokovania endotelínu testovanou zlúčeninou 1. ET-1 sa rozpustil v 0,1 NaHCOä (95 % obj.) a 0,9 % soľanky (95 % obj.) pri koncentrácii 20 pg/ml. Pre porovnávacie účely boli v iných dňoch skúšané účinky intravenóznej injekcie zlúčeniny 2 (enalaprilát) pri dávkach 1 mg/kg a 4 mg/kg na troch prasatách použitých na skúšanie zlúčeniny 2 a jednom ďalšom prasati. Zlúčenina 2 bola rozpustená v 0,9% soľanke.
Stupeň B
Základné hemodynamické hodnoty pred a po vzniku srdcového zlyhania
Tabuľky 1 a 2 zhrňujú základnú (baseline) funkciu ľavej komory a systémovú vaskulárnu dynamiku pred (t.j. po operačnej kontrole) a po zlyhaní srdca vyvolanom opakovanými infarktami myokardu v spojení s prerušovanou tachykardickou záťažou prasiat pri plnom vedomí. Srdcové zlyhanie ako následok najmenej 2 cyklov tachykardickej stimulácie pri poškodení myokardu sa prejavilo podstatným zväčšením priemeru ľavej komory na konci diastoly (+ 10,7 ± 0,4 mm zo 40,2 ± 3,6 mm) a zväčšením priemeru ľavej komory na konci systoly (+ 14,6 ± 1,1 mm z 31,2 ± 2,7 mm) a vzrastom stredného tlaku v ľavej predsieni (+ 19 ± 3 mm Hg zo 4 ± 2 mm Hg). Hodnoty rýchlosti zmeny tlaku v ľavej komore, frakčného skrátenia ľavej komory, Vcf (rýchlosti skrátenia obvodových vlákien ľavej komory) a srdcového indexu značne poklesli o 45 ± 4, 54 ± 6, 46 ± 1 a 29 ± 8 %. Tiež celkový odpor periférneho riečišťa podstatne vzrástol (+46 + 14 %), zatiaľ čo stredný tepnový tlak a srdcová tepová frekvencia sa nezmenili. Okrem týchto hemodynamických zmien zrejmých z obrázkov 1 a 2 bolo srdcové zlyhanie, zvlášť v pokročilých štádiách, zrejmé z anorexie, periférnych a pľúcnych opuchov a zníženej aktivity.
Tabuľka 1
Základná (baseline) funkcia ľavej komory (LV) kontrolných prasiat a prasiat so zlyhaním srdca pri plnom vedomí
| Kontrola | Srdcové zlyhanie | |
| Priemer ľavej komory na konci diastoly (mm) | 40,2±3,6 | 50,9±3,5* |
| Priemer ľavej komory na konci systoly (mm) | 31,2±2,7 | 45,8±3,6* |
| Frakčné skrátenie ľavej komory (%) | 22,3±1,5 | 10,3±l,3* |
| Vcf (seď1) | l,l±0,l | 0,6+0,0* |
| L V dP/dt (mm Hg/sec) | 3012±153 | 1681+184* |
*Značne sa líši od kontrolných testov, p<0,05.
Údaje sú stredné ± SE, n = 3, avšak pre LV dP/dt n = 4.
Tabuľka 2
Základná (baseline) srdcová a systémová hemodynamika kontrolných prasiat a prasiat so zlyhaním srdca pri plnom vedomí
| Kontrola | Srdcové zlyhanie | |
| Stredný tepnový tlak (mm Hg) | 90±3 | 88±5 |
| Stredný tlak v ľavej predsieni (mmHg) | 4±2 | 23 ±3* |
| Srdcový index (ml/min/kg) | 123±11 | 86±9* |
| Celkový odpor periférneho riečišťa (mm Hg/ml/min/kg) | 0,73±0,06 | 1,04+0,09* |
| Srdcová (tepová) frekvencia (úderov/min) | 139+4 | 143+15 |
*Značne sa líši od kontrolných testov, p<0,05.
Údaje sú stredné ± SE s n = 4.
Stupeň C
Účinky zlúčeniny 1 na hemodvnamiku pri zlyhaní srdca
Časový priebeh hemodynamických zmien po intravenóznom podávaní zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg) ukazujú obrázky 3 a 4. Tabuľky 3 a 4 sumarizujú funkciu ľavej komory a systémové hemodynamické odozvy na zlúčeninu 1 15 minút a 60 minút po podaní zlúčeniny 1. Obrázky 1 a 2 ukazujú výsledky merania srdcovej a systémovej dynamiky pred a po vzniku srdcového zlyhania rovnako ako 60 minút po podaní zlúčeniny 1 v etape zlyhania srdca.
Zlúčenina 1 hlavne vyvolávala trvalý vzrast srdcového indexu a dlhodobý pokles stredného tepnového tlaku a celkového odporu periférneho riečišťa. Napríklad stredný arteriálny tlak po 60 minútach po podaní zlúčeniny 1 významne poklesol o 10 ± 2 % a srdcový index sa zvýšil o 17 ± 4 %. Preto účinkom zlúčeniny 1 celkový odpor periférneho riečišťa významne poklesol o 22 ± 3 %, čo v zásade umožnilo navrátenie zvýšeného vaskulámeho odporu pri zlyhaní srdca späť na hodnoty pred zlyhaním (obrázok 1). Aj keď zlúčenina 1 tiež znižovala tlak v ľavej predsieni a zvyšovala srdcovú tepovú frekvenciu, tieto zmeny neboli štatisticky významné. Vcf (rýchlosť skrátenia obvodových vlákien) sa zvýšila o 12 ± 2 %, zatiaľ čo LV dP/dt, priemer ľavej komory na konci diastoly a na konci systoly a frakčné skrátenie ľavej komory zlúčenina 1 neovplyvnila. Vehikulum nevyvolalo počas 180 minút pozorovania žiadne významné zmeny (obrázky 3 a 4).
Priaznivé účinky akútneho podania zlúčeniny 1 v tomto modele zlyhania srdca boli predovšetkým zásluhou zvratu zvýšeného vaskulámeho odporu.
Tabuľka 3
Účinky intravenózneho vstreknutia zlúčeniny 1 (0.5 mg/kg) na funkciu ľavej komory prasiat pri plnom vedomí postihnutých zlyhaním srdca
| Základné hodnoty (baseline) | Zmena oproti základným (baseline) hodnotám | ||
| 15 min. | 60 min. | ||
| Priemer ľavej komory na konci diastoly (mm) | 50,9+3,5 | +0,1 ±0,2 | +0,2±0,3 |
| Priemer ľavej komory na konci systoly (mm) | 45,8±3,6 | -O,3±O,3 | -0,2±0,3 |
| Frakčné skrátenie ľavej komory (%) | 10,3±l,3 | +0,6±0,2 | 0,7±0,2 |
| Vcf (seď1) | 0,60±0,04 | 0,05+0,01* | +0,07±0,02* |
| Rýchlosť zmeny tlaku v ľavej komore -LVdP/dt (mm Hg/sec) | 1681±184 | +25±40 | 56±65 |
* Značne sa líši od kontrolných testov, p<0,05.
Údaje sú stredné ± SE s n = 3, ale pre LVdP/dt n = 4.
Tabuľka 4:
Účinky intravenóznej injekcie zlúčeniny 1 (0-5 mg/kg) na srdcovú a systémovú hemodynamiku prasiat so zlyhaním srdca pri plnom vedomí
| Základné hodnoty (baseline) | Zmena oproti základným hodnotám (baseline) | ||
| 15 min. | 60 min. | ||
| Tlak v ľavej predsieni (mm Hg) | 23+3 | -4+2 | -2+2 |
| Stredný arteriálny tlak (mm Hg) | 88±5 | -10±l* | -8±1* |
| Srdcový index (ml/min/kg) | 86+9 | +14+2* | +13±2* |
| Celkový odpor periférneho riečišťa | l,04±0,09 | -0,25±0,03* | -0,024±0,05 |
| Srdcová frekvencia (úderov /min) | 143+15 | +5±5 | +7±5 |
*ZnaČne sa líši od kontrolných testov, p<0,025.
Údaje sú stredné ± SE s n = 4.
Stupeň D:
Účinky zlúčeniny 1 pri zlyhaní srdca v porovnaní so zlúčeninou 2
Obrázok 5 porovnáva účinky intravenózneho podávania zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg) a zlúčeniny 2 (enalaprilát) v dávkach 1 mg/kg alebo 4 mg/kg na celkový odpor periférneho riečišťa prasiat postihnutých srdcovým zlyhaním pri plnom vedomí. Aj keď účinky nezáviseli od použitých dávok, čo svedčí o maximálnom dosiahnuteľnom účinku, obe dávky zlúčeniny 2 významne znižovali celkový odpor periférneho riečišťa počas 90minútového pozorovania na zhodnú úroveň. Zníženie celkového odporu periférneho riečišťa pri podávaní zlúčeniny 1 (0,5 mg/kg) bolo väčšie ako zníženie vyvolané niektorou z dávok zlúčeniny 2. Obrázok 6 porovnáva zmeny stredného tepnového tlaku, rýchlosti tlakových zmien v ľavej komore, minútového srdcového objemu a celkového odporu periférneho riečišťa 60 minút po podaní zlúčeniny 1 alebo 2.
Stupeň E:
Účinky ET-1 v prítomnosti a neprítomnosti zlúčeniny 1 pri zlyhaní srdca
Obrázok 7 ukazuje účinky kumulatívnej intravenózne podávanej dávky ET-1 (celková dávka 0,5 gg/kg) v injekciách na stredný arteriálny tlak, stredný tlak v ľavej predsieni, celkový odpor periférneho riečišťa a srdcovú frekvenciu pred a po intravenóznom podaní zlúčeniny 1 v dávke 0,5 mg/kg. Et-1 vyvolával značné a od použitej dávky závislé zvýšenie stredného tepnového tlaku, stredného tlaku v ľavej predsieni a celkového odporu periférneho riečišťa. Srdcová frekvencia klesla, ale nie v závislosti od veľkosti dávky. Hemodynamická odozva voči ET-1 sa zreteľne zmiernila po podaní zlúčeniny 1, čo naznačuje, že dávka zlúčeniny 1 vo výške 0,5 mg/kg intravenózne je schopná významne blokovať účinky exogénneho ET-1.
Zlúčenina 1 v dávke 0,5 mg/kg intravenózne znižovala zvýšený vaskulárny odpor, ale neovplyvnila myokardiálnu kontraktilitu prasiat pri plnom vedomí postihnutých zlyhaním srdca. Tento akútny účinok zlúčeniny 1 bol väčší ako účinok zlúčeniny 2 v množstve 1 mg/kg alebo 4 mg/kg intravenózne. Tieto priaznivé účinky zlúčeniny 1 v tomto modele srdcového zlyhania boli prisudzované antagonizmu voči receptoru ET, pretože hemodynamické odozvy na pôsobenie ET-1 boli zreteľne potlačované tou istou dávkou zlúčeniny 1.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia na prevenciu a/alebo liečbu srdcového zlyhania a ventrikulárnej dysfúnkcie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo antagonistu endotelínu vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, v ktorom:každý Ar1 a Ar2je nezávisle fenylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, benzofúranylová skupina alebo dihydrobenzofúranylová skupina, pričom prípadný vodíkový atóm alebo atómy na aromatickom kruhu môžu byť nahradené jednou až štyrmi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, karboxylovej skupiny, Ci-C6 alkoxykarbonylovej skupiny, mono- alebo di- Ci-Ce alkylaminokarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, tetrazol-5-ylovej skupiny, metyléndioxyskupiny, Ci-Ce alkoxyskupiny, C2-Ce alkenyloxyskupiny, mono- alebo di-Ci-C6 alkylaminoskupiny, Ci-Ce alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-Ce alkinylskupiny (za predpokladu, že Ci-Ce alkoxyskupina, C2-Ce alkenyloxyskupina, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupina, Ci-Cô alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C2-Ce alkinylová skupina môžu byť substituované jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, Ci-Ce alkoxylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di- Cj-Ce alkylaminoskupiny, hydroxy(Ci-Ce)alkylkarbonylovej skupiny, Ci-Ce acyloxy(Ci-Ce) alkylkarbonylovej skupiny, karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonylovej skupiny, karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alkoxykarbonylovej skupiny, Cj-Ce alkoxykarbonylovej skupiny, mono- alebo di-(Ci-C6) alkylaminokarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, Cj-Ce alkylsulfonylaminokarbonylovej skupiny, tetrazol-5-ylaminokarbonylovej skupiny, karboxylovej skupiny, SO3H, PO3H2, tetrazol-547 ylovej skupiny, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ylovej skupiny a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol3-ylovej skupiny (za predpokladu, že keď sú vybrané ako substituenty hydroxylová skupina a karboxylová skupina, môžu spolu tvoriť laktónový kruh));každý R1, R2 a R3 je nezávisle vodíkový atóm, hydroxylová skupina alebo Ci-Ce alkylová skupina, alebo R1 a R2, alebo R2 a R3 spolu tvoria jednoduchú väzbu;Y je skupina -CO-R4 (kde R4 je hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci-Ce alkoxyskupina, mono- alebo di-(Ci-C6)alkyIaminoskupina, Ci-Ce alkylsulfonylaminoskupina, alebo arylsulfonylaminoskupina alebo aryl(Ci-C6)alkylsulfonylaminoskupina, kde prípadný vodíkový atóm alebo atómy na arylovom kruhu môžu byť nahradené Ci-Ce alkylovou skupinou, SO3H, PO3H2, tetrazol-5-ylovou skupinou, 2-oxo-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-4-ylovou skupinou alebo5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinou; aA je skupina, ktorá spolu so susednou dvojitou väzbou uhlík-uhlík tvorí päť- alebo šesťčlenný heteroaromatický kruh zahrnujúci 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny, ktorú tvoria atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry (za predpokladu, že prípadný 1 alebo 2 vodíkové atómy na heteroaromatickom kruhu môžu byť nahradené hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Ci-C6 alkoxyskupinou, Ci-Ce alkyltioskupinou, halogénovým atómom, kyánovou skupinou, nitroskupinou, mono- alebo di(Ci-C6)alkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkyle, C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, C3-C8 cykloalkyl(Cr C6)alkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-Ce alkyl)-N-(C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-C6 alkyl)-N-(aroyl)aminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej skupine, C4-C7 cyklickou iminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylénovej skupine, karboxylovou skupinou, Ci-Ce alkoxykarbonylovou skupinou, formylovou skupinou, C2-C6 alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, alebo Ci-Ce alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyl(Ci-C6)alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou alebo C2-C6 alkinylovou skupinou, ktoré môžu byť substituované 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny zloženej z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, Ci-Ce alkoxyskupiny a mono- alebo di(Ci-Ce)alkylaminoskupiny a keď heteroaromatický kruh obsahuje jeden alebo viacej dusíkových atómov, môže byť dusíkový atóm (alebo atómy) oxidovaný za vzniku N-oxidovej skupiny), alebo ich farmaceutický prijatel ných solí.
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že A je skupina, ktorá spolu so susednou dvojitou väzbou uhlík-uhlík tvorí päť- alebo šesťčlenný dusíkatý heteroaromatický kruh alebo zodpovedajúci N-oxidový kruh (za predpokladu, že prípadný 1 alebo 2 vodíkové atómy na heteroaromatickom kruhu môžu byť nahradené hydroxylovou skupinou, aminovou skupinou, Ci-Ce alkoxyskupinou, Ci-Ce alkyltioskupinou, mono- alebo di(CiCe)alkylaminoskupinou, ktoré môžu byť substituované hydroxylovou skupinou na alkylovej skupine, C3-C8 cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkyle alebo alkylénovej skupine, C3-C8 cykloalkyl(Ci-C6)alkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N(Ci-C6 alkyl)-N-(C3-C8)cykloalkylaminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej alebo alkylénovej skupine, N-(Ci-C6 alkyl)-N(aroyl)aminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylovej skupine, C4-C7 cyklickou iminoskupinou, ktorá môže byť substituovaná hydroxylovou skupinou na alkylénovej skupine, alebo Ci-Ce alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C3-Cg cykloalkyl(Ci-Ce)alkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou alebo C2-C6 alkinylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo skupiny zloženej z hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, Ci-Ce alkoxyskupiny a mono- alebo di(Ci-C6)alkyIaminoskupiny).
- 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že A je skupina, ktorá spolu so susednou dvojitou väzbou uhlík-uhlík tvorí pyridínový, pyrimidínový, pyridazínový, pyrazínový alebo tiazolový kruh; každý Ar1 a Ar2je nezávisle fenylová skupina, tienylová skupina, alebo dihydrobenzofuranylová skupina, v ktorej prípadný vodíkový atóm alebo atómy na aromatickom kruhu môžu byť nahradené jednou až štyrmi skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, metyléndioxyskupiny, C]-C6 alkoxyskupiny, C2-C6 alkenyloxyskupiny, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupiny, Ci-Ce alkylskupiny, C2-C6 alkenylskupiny a C2-C6 alkinylskupiny (za predpokladu, že uvedená Ci-Ce alkoxyskupina, C2-C6 alkenyloxyskupina, mono- alebo di-Ci-Ce alkylaminoskupina, Ci-Ce alkylskupina, C2-C6 alkenylskupina a C2-C6 alkinylskupina môže byť substituovaná jednou až troma skupinami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z fenylovej skupiny, pyridylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, C1-C6 alkoxylovej skupiny, aminoskupiny, mono- alebo di- Ci-Ce alkylaminoskupiny, hydroxy(CiC6)alkylkarbonylovej skupiny, Ci-C6 acyloxy(Ci-C6) alkylkarbonylovej skupiny, karboxy(Cr Ce)alkoxykarbonylovej skupiny, karboxy(Ci-C6)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alkoxykarbonylovej skupiny, Ci-Ce alkoxykarbonylovej skupiny, mono- alebo di-(Ci-Ce) alkylaminokarbonylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, CrC6 alkylsulfonylaminokarbonylovej skupiny, tetrazol-5ylaminokarbonylovej skupiny, karboxylovej skupiny, tetrazol-5-ylovej skupiny, 2-oxo-3Hl,2,3,5-oxatiadiazol-4-ylovej skupiny a 5-oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylovej skupiny (za predpokladu, že keď sú vybrané ako substituenty hydroxylová skupina a karboxylová skupina, môžu spolu tvoriť laktónový kruh));
- 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že A je skupina, ktorá spolu so susednou dvojitou väzbou uhlík-uhlík tvorí pyridínový kruh.
- 5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že antagonista endotelínu je
- 6-Etoxykarbonyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín,6-Etoxykarbonyl-5,7-difenylcyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-difenylcyklopenteno[l,2-b]pyridín,6-Etoxykarbonyl-5,7-di(4-metoxyfenyl) cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di-(4-metoxyfenyl)cykíopenteno[l,2-b]pyridín,6-Etoxykarbonyl-5,7-di(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5,7-di(3,4-metyléndioxyfenyl) cyklopenténo[l,2-b]pyridín,6-Etoxykarbonyl-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)-7-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2 bjpyridín,6-Etoxykarbonyl-5-fenyl-7-(4-metoxyfenyl) cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-fenyl-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,6-Etoxykarbonyl-7-fenyl-5-(4-metoxyfenyl) cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-fenyl-5-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,6-Etoxykarbonyl-5-fenyl-7-(3,4-metyléndioxyfenyl) cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-fenyl-7-(3,4-metyléndioxyfenyI)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,6-Etoxykarbonyl-7-fenyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl) cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-fenyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(3,4-metyléndioxyfenyl)-5-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2 c] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2 cjpyridín, (5RS, 6 SR, 7 SR)-6-Karboxy-2-propoxy- 5 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-metyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)2-Butyl-6-karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno [ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-etylaminometyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2b]pyridín, N-oxid (5RS,6SR,7SR)-6-Karbamoyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS ,6SR, 7 SR)-6-Metánsulfonylaminokarbonyl-5 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-(4-Izopropylbenzénsulfonylaminokarbonyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín,6-Karboxy-5-hydroxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-l,4-dieno[l,2b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-7-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-hydroxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-metylaminoetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-etoxymetyl-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2propylcyklopentenof 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-izobutyl-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bjpyridín,6-Karboxy-7-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopent-l,3-dieno[l,2 bjpyridín,6-Karboxy-5-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-propylcyklopent-1,3 dieno[2,1 -bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-hydroxy-7-(4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-hydroxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2 bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[4-(2-hydroxyetoxy)fenylj-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[4-(2-metylaminoetoxy)fenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno [ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-hydroxymetylfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(3-tienyl)cyklopenteno[l,2bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(4-Metoxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-6-(2-oxo-3H-l, 2,3,5oxatiadiazol-4-yl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-(5-0xo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b jpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Tetrazol-5-yl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-6-metoxykarbonyl-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Etoxykarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(tetrazol-5-ylaminokarbonylmetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Karbamoylmetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-metánsulfonylaminokarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(tetrazol-5-ylmetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyldopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-metoxykarbonylpropoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS, 6 SR, 7 SR)-6-Karboxy-7- [2-( 1 -metoxykarbonylpropoxy)-4-metoxyfenyl] -5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxypropoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxypropoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(l-Etoxykarbonyletoxy)-4-metoxyfenyl]-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS, 6 SR, 7 SR)-6-Karboxy-7 - [2-(2-karboxyetoxy)-4-metoxyfenyl] -5 -(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[2-(2-karboxyetoxykarbonyl)etoxy]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[2-[2-(2-karboxyetoxykarbonyl]etoxykarbony]]etoxy]-4metoxyfenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-benzyloxy-l-metoxykarbonyletoxy)-4-metoxyfenyl]-5 (3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-metoxykarbonyletoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxy-l-metoxykarbonyletoxy)-4-metoxyfenyl]-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxy-2-hydroxyetoxy]-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxyetenyloxy)-4-metoxyfenyI]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-hydroxymetyI-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Etoxymetyl-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-Etylaminokarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-2-etylaminometyl-6karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Etylaminometyl-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-propoxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Etyl-6-karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-cyklopropyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-pentyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín,6-Karboxy-5-hydroxy-2-(3-butenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent1,3-dieno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-(3-butenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-propyltio-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-propylamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-piperidino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-butyl-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-propylamino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetylamino-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,7SR)-6-Etoxykarbonyl-7-(2-karboxymetylamino-4-metoxyfenyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-pyridyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-fluorofenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(4-fluorofenyl)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(2-metoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(5-Oxo-4H-l,2,4-oxadiazol-3-ylmetoxy]-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bjpyridín,6-Karboxy-5-hydroxy-5 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-1,3 -dieno[ 1,2b]pyrimidín,6-Karboxy-5-hydroxy-2-butyl-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(metoxyfenyl)cyklopent-l,3dieno[ 1,2-b]pyrimidín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxypentyloxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[(E)-2-karboxyetenyl]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-[2-(2-metoxykarbonyletyl)-4metoxyfenyl]cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridí n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyIéndioxyfenyl)-7-[2-(2-metoxykarbonylpropyl)-4metoxyfenyl]cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4metoxyfenyl]cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyI)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2-dihydroxy-2-metoxykarbonyletyl)-4-metoxyfenyl]-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-l,2-dihydroxyetyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-hydroxy-l-propinyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[(Z)(3-hydroxy-l-propenyl]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-[(E)(3-hydroxy-l-propenyl)]-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridí n, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2-dihydroxyetyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,3-dihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2,3-dihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2,3-trihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l,2,3-trihydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxy-2-hydroxyetoxy)-4-metoxyfenyl]-2propylamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxyetenyloxy)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-etoxykarbonylmetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-2-(N-propyl-Nmetylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(N-propyl-Nmetylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-metylamino)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(N,N-dimetylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-5-férc-butyl-4-metoxyfenyl)-2-metylamino5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Amino-6-karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyI)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-[N-benzoyl)-3hydroxypropylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(3-hydroxypropylamino)5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2-karboxymetoxy-4-metoxyfenyl)-2-(2-hydroxyetylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS, 6 SR, 7 SR)-6-Karboxy-5 -(3,5 -dimetoxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno [1,2b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-propoxy-5-metoxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxy-5-metoxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-5-(4-Indolyl)-6-karboxy-7-(4-metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(5-Indolyl)-6-karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(4-Etoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(4-Imidazolylmetoxy)-4-metoxyfenyl]-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyri dín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-(2-Oxo-4,5-dihydrofuryloxy)4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(l-karboxy-3-hydroxypropoxy)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-(2-AcetoxymetylkarbonyImetoxy-4-metoxyfenyl)-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Izopropylamino-6-karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín,6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-l,2-dieno[l,2-b]pyridín,6-Karboxy-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4-metoxyfenyl)cyklopent-l,2-dieno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2,7-dimetyI-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-pyrolidino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxyetoxy)-4-metoxyfenyl)-2-(N-metyl-3hydroxypropylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-cyklopropylamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-(N-metylizopropylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-2-(N-metylcyklopropylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-7-(4 metoxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Etylamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino-í (3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-5-(3,4-metyIéndÍoxyfenyl)-7-[2-(3-metoxypropyl)-4metoxyfenyl]cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-acetoxymetylkarbonyletyl)-4-metoxyfenyl]-6-karboxy-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-hydroxymetylkarbonyletyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-bjpyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxy-2-propylmetyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RSJ6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)'4-metoxyfenyl]-2-izopropylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2propylamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín,1 (5RS,6SR,7SR)-2-Etylamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Izobutylamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-cyklopentylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N(metyl)propylamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N(metyl)izopropylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(metyl)etylamino)5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N(metyl)propylamino)-5-(3>4-metyléndioxyfenyI)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N,N-dietylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(etyl)propylamino)-5 (3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N,N-dietylamino)-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-[N(etyl)propylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cykIopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-pyrolidino-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-(4-Hydroxybutylamino)-5-(3,4-metyléndioxyfenyI)-6-metoxykarbonyl-7[2-(2-metoxykarbonylpropyl-4-metoxyfenyl]cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Izobutyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)2-Butyl-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-cyklopentyl-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-[N(metyl)izopropylamino]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-[N(etyl)izopropylamino]-5-(3,4-metyIéndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-7-[2-(2-Karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)-6metoxykarbonylcyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2propylamino-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-3-hydroxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-[N(mety I)propyl amino] -5 -(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno [ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxyetyl)-4-metoxyfenyl]-2-(N-(metyl)etylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-Sec-butylamino-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5(3,4-metyIéndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(3-karboxy-2-metylpropyl)-4-metoxyfenyl]-2-propylamino5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-7erc-butoxykarbonyl-7-[2-(2-metoxykarbonyl-2-propenyl)-4metoxyfenyl]-5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-2-(l-Etylpropylamino)-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno [ 1,2-b] pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-terc-butylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxy-2-propenyl)-4-metoxyfenyl]-2-izopropylamino5-(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5RS,6SR,7SR)-6-Karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-2-cyklohexylamino-5(3,4-metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, alebo ich čistý izomér, alebo farmaceutický prijateľná soľ.6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že antagonista endotelínu je (5RS,6SR,7SR)-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyI]-2-butyI-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín a (5RS,6SR,7SR)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín alebo ich čistý izomér.
- 7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že antagonista endotelínu je (5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín, (5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyI]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5S,6R,7R)-2-butyI-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b] pyridín, (5R,6S,7S)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5R,6S,7S)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5S,6R,7R)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín alebo (5S,6R,7R)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyI]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín.
- 8. Farmaceutická kompozícia na prevenciu a/alebo liečenie srdcového zlyhania, vyznačujúca sa tým, že obsahuje antagonistu endotelínu vzorca (I) ako bol definovaný v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a nosič ako vehikulum.
- 9. Farmaceutická kompozícia na prevenciu a/alebo liečbu srdcového zlyhania a ventrikulárnej dysfunkcie u teplokrvných živočíchov, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje terapeuticky účinné množstvo antagonistu endotelínu zvoleného zo skupiny, ktorú tvoria:(5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín;(5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyridín;(5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín a (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(S(-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b] pyridín.
- 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa kongestívne srdcové zlyhanie.tým» že srdcové zlyhanie je
- 11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že teplokrvným živočíchom je cicavec.
- 12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že teplokrvným živočíchom je človek.
- 13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že srdcové zlyhanie je kongestívne srdcové zlyhanie.
- 14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že teplokrvným živočíchom je cicavec.
- 15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že teplokrvným živočíchom je človek.
- 16. Zlúčenina, ktorou je:(5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b] pyri dí n, (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno [ 1,2-b] pyridín, (5R,6S,7S)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5R,6S,7S)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín, (5S,6R,7R)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín alebo (5S,6R,7R)-2-izopropylamino-6-karboxy-7-[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4 metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b]pyridín.
- 17. Zlúčenina, zvolená zo skupiny, ktorú tvoria:(5R,6S,7S)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridí n;(5R,6S,7S)'2-butyl-6-karboxy-7[(S)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[l,2-b] pyridín;(5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(R)-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b]pyridín a (5S,6R,7R)-2-butyl-6-karboxy-7-[(S(-2-(2-karboxypropyl)-4-metoxyfenyl]-5-(3,4metyléndioxyfenyl)cyklopenteno[ 1,2-b) pyridín.-V10 rýchlosť zmeny tlaku v ľavej komore tlak v ľavej predsieni
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1488296P | 1996-04-04 | 1996-04-04 | |
| PCT/US1997/003737 WO1997037665A1 (en) | 1996-04-04 | 1997-03-19 | Method of treating heart failure with endothelin antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK130098A3 true SK130098A3 (en) | 1999-05-07 |
Family
ID=21768326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1300-98A SK130098A3 (en) | 1996-04-04 | 1997-03-19 | Method of treating heart failure with endothelin antagonists |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5834483A (sk) |
| EP (1) | EP0906108B1 (sk) |
| JP (2) | JP3345891B2 (sk) |
| KR (1) | KR20000005178A (sk) |
| CN (1) | CN1215335A (sk) |
| AT (1) | ATE297739T1 (sk) |
| AU (1) | AU723351B2 (sk) |
| BG (1) | BG102716A (sk) |
| BR (1) | BR9708525A (sk) |
| CA (1) | CA2249330C (sk) |
| CZ (1) | CZ296098A3 (sk) |
| DE (1) | DE69733557T2 (sk) |
| EA (1) | EA003587B1 (sk) |
| EE (1) | EE9800315A (sk) |
| ES (1) | ES2241047T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9903893A3 (sk) |
| IL (1) | IL126175A (sk) |
| IS (1) | IS4847A (sk) |
| NO (1) | NO984564L (sk) |
| NZ (1) | NZ331789A (sk) |
| PL (1) | PL329077A1 (sk) |
| SK (1) | SK130098A3 (sk) |
| TR (1) | TR199801988T2 (sk) |
| UA (1) | UA50761C2 (sk) |
| WO (1) | WO1997037665A1 (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA50761C2 (uk) | 1996-04-04 | 2002-11-15 | Банью Фармасьютікал Ко., Лтд. | Спосіб запобігання та/або лікування серцевих захворювань, фармацевтична композиція та спосіб запобігання та/або лікування серцевої недостатності та дисфункції шлуночків в організмі теплокровної тварини |
| WO1998006700A1 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Merck & Co., Inc. | Stereoselective deoxygenation reaction |
| WO1999037639A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted 5-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl) cyclopentenopyridine derivative |
| US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
| EP1577310A1 (en) * | 2002-12-27 | 2005-09-21 | Kaneka Corporation | Processes for producing optically active 2-thiomethyl-3-phenylpropionic acid derivative and for producing intermediate therefor |
| MXPA06005518A (es) | 2003-11-17 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv. |
| GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TW200605867A (en) | 2004-03-17 | 2006-02-16 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| JP4967136B2 (ja) | 2005-06-24 | 2012-07-04 | 国立大学法人 東京医科歯科大学 | 薬剤溶出性ステント |
| TW201136582A (en) | 2010-03-16 | 2011-11-01 | Novartis Ag | Improved pharmaceutical compositions of aliskiren and methods of delivery |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971959A (en) * | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
| GB9007762D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5565485A (en) * | 1993-03-19 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | Biphenyl compounds useful or endothelin antagonists |
| US5571813A (en) * | 1993-06-10 | 1996-11-05 | Beiersdorf-Lilly Gmbh | Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals |
| CN1049219C (zh) * | 1993-08-18 | 2000-02-09 | 万有制药株式会社 | 具有内皮素拮抗活性的芳香杂环并环戊烯衍生物 |
| US5389620A (en) * | 1993-08-18 | 1995-02-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives |
| US5658943A (en) * | 1995-01-05 | 1997-08-19 | Warner-Lambert Company | Phenylalanine derivatives as endothelin antagonists |
| UA50761C2 (uk) * | 1996-04-04 | 2002-11-15 | Банью Фармасьютікал Ко., Лтд. | Спосіб запобігання та/або лікування серцевих захворювань, фармацевтична композиція та спосіб запобігання та/або лікування серцевої недостатності та дисфункції шлуночків в організмі теплокровної тварини |
-
1997
- 1997-03-19 UA UA98105222A patent/UA50761C2/uk unknown
- 1997-03-19 AT AT97914955T patent/ATE297739T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 TR TR1998/01988T patent/TR199801988T2/xx unknown
- 1997-03-19 BR BR9708525A patent/BR9708525A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 JP JP53619497A patent/JP3345891B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 DE DE69733557T patent/DE69733557T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 EE EE9800315A patent/EE9800315A/xx unknown
- 1997-03-19 AU AU22025/97A patent/AU723351B2/en not_active Ceased
- 1997-03-19 KR KR1019980707850A patent/KR20000005178A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-19 WO PCT/US1997/003737 patent/WO1997037665A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-19 CA CA002249330A patent/CA2249330C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-19 NZ NZ331789A patent/NZ331789A/xx unknown
- 1997-03-19 CN CN97193645A patent/CN1215335A/zh active Pending
- 1997-03-19 EP EP97914955A patent/EP0906108B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 HU HU9903893A patent/HUP9903893A3/hu unknown
- 1997-03-19 SK SK1300-98A patent/SK130098A3/sk unknown
- 1997-03-19 CZ CZ982960A patent/CZ296098A3/cs unknown
- 1997-03-19 ES ES97914955T patent/ES2241047T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-19 EA EA199800889A patent/EA003587B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 IL IL12617597A patent/IL126175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-19 PL PL97329077A patent/PL329077A1/xx unknown
- 1997-03-26 US US08/824,848 patent/US5834483A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-11 US US09/132,514 patent/US6087360A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-21 BG BG102716A patent/BG102716A/xx unknown
- 1998-09-15 IS IS4847A patent/IS4847A/is unknown
- 1998-09-30 NO NO984564A patent/NO984564L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-22 US US09/507,666 patent/US6380195B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-12-07 JP JP2001374870A patent/JP2002220337A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112716929B (zh) | 贝壳杉烷类化合物在治疗心室增大及重构的药物应用 | |
| KR20110114684A (ko) | 급성 심근 경색 및 연관된 질환을 치료하는 방법 | |
| KR20080111137A (ko) | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 | |
| AU2012290987B2 (en) | Left ventricular diastolic function improving agent | |
| SK130098A3 (en) | Method of treating heart failure with endothelin antagonists | |
| WO2007055183A1 (ja) | ベンゼン誘導体又はその塩 | |
| EP3906969A1 (en) | Antihypertensive polyol compound and derivative thereof | |
| WO1994005290A1 (en) | Platelet aggregation inhibitor | |
| AU757071B2 (en) | Method of treating heart failure with endothelin antagonists | |
| RU2704257C2 (ru) | Фармацевтическое применение соединения гексагидродибензо[a, g]хинолизина | |
| WO2002083142A1 (fr) | Nouvelle utilisation du derive arylethenesulfonamide | |
| MXPA98008175A (en) | Method for treating cardiac insufficiency with endotel antagonists | |
| JP3131845B2 (ja) | 慢性心不全治療剤 | |
| CN115991702B (zh) | 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN114681476B (zh) | 一种环烯醚萜苷化合物抗特发性肺纤维化的用途 | |
| WO2004091660A1 (ja) | Lklf/klf2遺伝子発現促進剤 | |
| JP3247763B2 (ja) | キサンチン誘導体からなる血液循環の中断による神経損傷の治療用医薬 | |
| JP2008527008A (ja) | 二重ｐｐａｒアゴニスト化合物の使用法およびそのような化合物を含む薬剤送達デバイス | |
| JP2002338467A (ja) | アデニル酸シクラーゼ５型阻害剤 | |
| JP2018012691A (ja) | 抗線維症剤およびリン酸化Ｓｍａｄ核内移行阻害剤 | |
| NZ620451B2 (en) | Left ventricular diastolic function improving agent |