KR20110114684A - 급성 심근 경색 및 연관된 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

급성 심근 경색 및 연관된 질환을 치료하는 방법 Download PDF

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제프 올긴
칼 코센
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인터뮨, 인크.
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Abstract

본 발명은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제, 예를 들면, 피르페니돈(pirfenidone) 및 이의 유사체로, 급성 심근 경색(AMI)을 앓는 환자를 치료하는 방법에 관계한다. 급성 심근 경색(AMI)을 앓는 환자를 치료하는 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 선택적으로, 치료는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되고, 그리고 선택적으로, 최대 3 내지 6개월 동안 지속된다.

Description

급성 심근 경색 및 연관된 질환을 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING ACUTE MYOCARDIAL INFARCTIONS AND ASSOCIATED DISORDERS}
본 출원은 2009년 1월 26일 제출된 미국 가출원 번호 61/147,340에 우선권을 주장하고, 이의 내용은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다.
본 발명은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제, 예를 들면, 피르페니돈(pirfenidone) 및 이의 유사체로, 급성 심근 경색(AMI) 및 연관된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법에 관계한다.
매년 미국 내에서 대략 1.5백만 증례의 급성 심근 경색(AMI)이 발생하고, 이로 인하여 500,000명 이상이 사망한다. AMI에 기인한 사망의 대부분은 환자가 병원에 도착할 수 있기 전에 발생한다. 지난 20년 동안 급성 관동맥 증후군(acute coronary syndrome)의 치료에서 의료적, 그리고 중재적 진전에도 불구하고, 환자는 여전히, 심근 경색 이후에 현저한 이환율(morbidity)과 사망률(mortality)에 직면하고 있다. 심근 경색(MI)후 합병증에는 울혈성 심부전(congestive heart failure, CHF) 및 심실 빈맥(ventricular tachycardia, VT)이 포함된다.
심장의 수축은 심장 내에 자연적인 맥박조절기(pacemaker)인 동방 결절(sinoatrial node)에 의해 발생된 전자 펄스(electrical impulse)에 의해 시작된다. 심장의 전자 전도계(electrical conduction system)는 이후, 상기 펄스를 심근, 또는 심장 근육으로 전달하여 수축을 자극한다. 경색후 구조 조직 재형성(structural tissue remodeling)에 기인한 비정상적인 전자 전도(electrical conduction)는 돌연한 심장 마비(cardiac arrest) 및 사망을 유발할 수 있는 심실 부정맥(ventricular arrhythmias)에서 중요한 역할을 할 수 있다. 조직 재형성은 부분적으로, 직접적인 조직 손상, 신경호르몬 활성화, 사이토킨 방출, 염증과 섬유증(fibrosis)에 기인한다.
심실 부정맥을 억제하고 예방하는 것을 목적으로 하는 약물 요법(drug therapy)을 비롯한 약제는 현재까지 실망스럽다. 클래스 IC 항-부정맥제(anti-arrhythmics)를 비롯한 기존의 치료제는 관상 동맥 질환(coronary artery disease)의 배경에서 예상치 않게 친-부정맥성이고 주의보(cautionary note)가 제기되었다. 현재의 MI-이후 약물요법에는 레닌-안지오텐신-알도스테론(renin-angiotensin-aldosterone, RAA) 차단제가 포함되는데, 이들은 심장 재형성을 개선하지만 섬유증을 특이적으로 치료하지 못한다. 본 발명의 목적은 급성 심근 경색을 치료하기 위한 신규한 치료제 및 치료 섭생(therapeutic regimen)을 제공하는 것이다.
예상치 않게, 섬유증을 저해하는 화합물은 좌심실(LV) 기능, 경색 크기(infarct size), 경색 주위 섬유증, 경색 경계 구역(infarct border zone)의 전기생리학(electrophysiology), 그리고 VT 유도성(inducibility)에 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 예상치 않게, 이런 화합물은 RAA 차단제보다 유해한 급성 MI-이후 재형성의 더욱 표적화되고 효과적인 저해를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에서는 급성 MI-이후 기간 동안 부정맥을 예방하고, 심장 수축력(heart contractility)을 개선하고, 심장 기능을 개선하고, 그리고 급성 MI의 합병증, 예를 들면, 울혈성 심부전(CHF), 심실 빈맥(VT)과 심실 세동(ventricular fibrillation)을 감소시키는 신규한 수단이 제시된다.
본 발명의 이론에 한정됨 없이, 심장 손상에 따른 초기 섬유증은 반흔(healing scar)을 형성하는데 중요한 것으로 생각되고, 그리고 경색 확대(infarct expansion), 동맥류 형성(aneurysm formation), 그리고 심장 천공(cardiac perforation)의 예방에서 보충 기능을 수행한다. 하지만, 경색을 벗어나서 경색 경계 구역과 다른 생존 조직 내로 과도한 후기-발생 섬유증은 해로운 심장 재형성의 원인이 될 수 있다. 심장 섬유증은 부정맥발생(arrhythmogenesis)에 걸리기 쉽도록 만드는 회귀성 회로(re-entry circuit)와 잠재적으로 연쇄적 파괴의 형성을 궁극적으로 유발하는 비-균질한 이방성 전도를 야기하는 변경된 증식을 유발할 수 있다. 본 명세서에서 기술된 이들 결과는 후기-발생 섬유증의 저해가 급성 MI-이후 환경에서 눈에 띄는 유익한 효과를 제공할 수 있다는 것을 지시한다.
가장 넓은 특징에서, 본 발명에서는 심근 경색(MI)을 앓고 있는 환자, 또는 MI가 발병한 적이 없거나, 또는 MI 발병후 1주 이내에 있는 환자를 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 본 발명에서는 심근 경색(가령, 급성 심근 경색(AMI))을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 선택적으로, 치료는 심근 경색(가령, AMI) 발병 직후에 시작되고, 그리고 선택적으로, 최대 3 내지 6개월 동안 지속된다.
일부 측면에서, 상기 방법은 심근 경색(가령, AMI)에 기인한 경색 반흔의 확대를 제한한다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 심근 경색(가령, AMI)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI) 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되고, 그리고 선택적으로, 최대 3 내지 6개월 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI) 발병후 대략 3 내지 14일 시점에 시작되고, 그리고 선택적으로, 최대 3 내지 6개월 동안 지속된다. 또 다른 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI)후 대략 5-10일 시점에 시작된다. 또 다른 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI)후 대략 2-40일 시점에 시작된다. 또 다른 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI)후 대략 3-20일 시점에 시작된다. 또 다른 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI)후 대략 4-15일 시점에 시작된다. 또 다른 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI)후 대략 7일 시점에 시작된다. 일부 구체예에서, 치료는 적어도 2주 기간 동안 지속된다. 다른 구체예에서, 치료는 시작된 이후, 심근 경색(가령, AMI)후 대략 4주까지의 기간 동안 지속된다. 따라서 본 발명은 심근 경색(가령, AMI)후 대략 14일 내지 4주 동안 환자의 치료를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 심근 경색(가령, 급성 심근 경색(AMI))을 앓고 있는 환자에서 울혈성 심부전(CHF)의 발병률을 감소시키는 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 효과량은 울혈성 심부전의 발병률을 감소시키고, 그리고 여기서 선택적으로, 치료는 심근 경색(가령, AMI) 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다. 일부 측면에서, 환자는 심근 경색(가령, AMI)에 기인한 울혈성 심부전의 위험이 증가한다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 심근 경색(가령, 급성 심근 경색(AMI))을 앓고 있는 환자에서 생존 심장 조직을 보존하거나, 또는 심근 경색 크기를 조절하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자에게 치료제의 투여는 상기 치료제가 투여되지 않은 환자에서 경색 크기에 비하여 평균적으로 상대적으로 감소된 경색 크기를 유발한다. 일부 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI) 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다. 진전된 구체예에서, 경색 크기에서 상대적 감소는 적어도 5%이다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 병든 환자에서 심실 빈맥의 발병률을 감소시키는 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 심근 경색(가령, AMI)을 앓고 있다. 진전된 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI) 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다. 또 다른 구체예에서, 투여는 심근 경색(가령, AMI) 발병후 대략 7일 시점에 시작된다.
한 구체예에서, 본 발명에서는 병든 환자에서 심실 세동을 치료하거나 예방하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 심근 경색(가령, AMI)을 앓고 있다. 진전된 구체예에서, 치료는 심근 경색(가령, AMI) 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다. 또 다른 구체예에서, 투여는 심근 경색(가령, AMI)의 발병후 대략 7일 시점에 시작된다. 또 다른 구체예에서, 투여는 치료제의 투여의 부재에서 심장사의 발병률에 비하여 돌연한 심장사의 발병률을 감소시킨다. 또 다른 구체예에서, 투여는 치료제의 투여의 부재에서 심장 위험에 비하여 환자의 심장 위험을 감소시킨다. 본 명세서에서, 용어 “심장 위험”은 심실 빈맥, 돌연한 심장사, 심실 세동 및/또는 울혈성 심부전 중에서 한 가지 또는 조합에 기인한 심장 이환률의 위험을 의미한다.
일부 구체예에서, 본 발명에서는 병든 환자에서 부정맥을 조절하는(가령, 부정맥을 감소시키거나, 이의 발병률 또는 심각도를 감소시키거나, 또는 이의 진행을 예방하는) 방법을 제시하고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료제의 투여는 환자에서 부정맥을 조절한다(가령, 부정맥을 감소시키거나, 이의 발병률 또는 심각도를 감소시키거나, 또는 이의 진행을 예방한다). 일부 구체예에서, 투여는 치료제의 투여의 부재에서 부정맥의 발병률 또는 심각도에 비하여 환자에서 부정맥의 발병률 또는 심각도를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 환자는 심근 경색(가령, AMI)을 앓고 있다. 진전된 구체예에서, 투여는 심근 경색(가령, AMI)의 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다. 다른 진전된 구체예에서, 투여는 심근 경색(가령, AMI)의 발병후 대략 7일 시점에 시작된다. 다른 구체예에서, 투여는 심실 재형성을 치료한다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 환자는 일차 심근 경색(가령, 일차 AMI)을 앓는 것으로 진단된다, 즉, 환자는 심근 경색(가령, AMI)을 앓는 것으로 이전에 진단된 적이 없거나, 또는 환자는 심근 경색(가령, AMI)을 앓은 적이 없다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 방법 중에서 한 가지는 선택적으로, 만성 MI로 진단된 환자의 치료를 배제한다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 조직 재형성 또는 섬유증을 감소시킬 수 있다. 전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 전환 성장 인자-베타(TGF-β)의 활성을 감소시키거나, 하나 이상의 TGF-β 동종형을 표적으로 하거나, TGF-β 수용체 키나아제 TGFBR1(ALK5) 및/또는 TGFBR2를 저해하거나, 또는 하나 이상의 수용체후 신호전달 경로를 조절한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 TGF-β 경로에서 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 엔도텔린 수용체 길항제이거나, 엔도텔린 수용체 A와 엔도텔린 수용체 B 둘 모두를 표적으로 하거나, 또는 엔도텔린 수용체 A를 선별적으로 표적으로 한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 엔도텔린 A 및/또는 B 경로에서 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 연결 조직 성장 인자(CTGF)의 활성을 감소시킨다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 CTGF 경로에서 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 진전된 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 기질 금속단백효소(matrix metalloproteinase, MMP)를 저해한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 MMP를 저해하고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다. 일정한 구체예에서, 이런 화합물의 치료 효과량은 MMP-9 또는 MMP-12를 저해할 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 또 다른 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 상피 성장 인자 수용체(4)의 활성을 감소시키거나, EGF 수용체를 표적으로 하거나, 또는 EGF 수용체 키나아제를 저해한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 EGF 경로에서 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF)의 활성을 감소시키거나, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적으로 하거나, PDGFR 키나아제 활성을 저해하거나, 또는 PDGF 수용체후 신호전달 경로를 저해한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 PDGF 경로에서 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 활성을 감소시키거나, 또는 VEGF, VEGF 수용체 1(VEGFR1, Flt-1), 또는 VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR) 중에서 하나 이상을 표적으로 한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 VEGF 경로에서 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 복합 수용체 키나아제를 저해한다, 가령, BIRB-1120은 혈관 내피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 그리고 혈소판 유래된 성장 인자에 대한 수용체 키나아제를 저해한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 VEGF, FGF 또는 PDGF 경로에서 하나 이상의 수용체 키나아제를 저해하고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 인테그린 기능을 간섭한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 인테그린 기능을 저해하고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다. 전술한 방법 중에서 한 가지의 진전된 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 αV 인테그린을 저해할 수 있다. 다른 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 인테그린 αVβ6 기능을 저해할 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 IL-4와 IL-13의 친-섬유증 활성을 간섭하거나, 또는 IL-4 수용체, IL-13 수용체를 표적으로 한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 IL-4 및/또는 IL-13 경로에서 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 진전된 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 JAK-STAT 경로를 통하여 신호전달을 조절한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 JAK-STAT 경로를 통하여 신호전달을 조절하고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 내피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition)를 간섭하거나, 또는 mTor을 저해한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 중간엽에 대한 한 가지 이상의 전술한 효과를 나타내고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 구리의 수준을 감소시킨다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 순환 및/또는 조직에서 구리 수준을 감소시키고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 산화 스트레스(oxidative stress)를 감소시킨다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 산화 스트레스를 감소시키고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 진전된 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 프롤릴 가수분해효소(prolyl hydrolyse)를 저해한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 프롤릴 가수분해효소를 감소시키고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 증식체-활성화된 수용체-감마(PPAR-γ)의 작동약이다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 또는 포스포디에스테라아제 5(PDE5)를 저해하거나, 또는 아라키돈산 경로를 변경한다. 이들 경우에, 이런 화합물의 치료 효과량은 PDE4 및/또는 PDE5 경로를 저해하거나, 또는 아라키돈산 경로를 저해하고 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 다양한 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 제약학적으로 허용되는 담체와 결합된다. 전술한 방법 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 투여는 경구 투여이다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 치료 효과량은 치료제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그의 대략 50 mg 내지 대략 2400 mg의 일일 총량(total daily dose)이다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 치료 효과량은 일일 3회 또는 일일 2회 분할 투약으로 투여되거나, 또는 일일 1회 단일 투약으로 투여된다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 다양한 구체예에서, 치료제는 피르페니돈, 또는 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00001
(I),
Figure pct00002
(II),
Figure pct00003
(III),
Figure pct00004
(IV), 또는
Figure pct00005
(V);
여기서
A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이고; E는 N 또는 CX4이고; G는 N 또는 CX3이고; J는 N 또는 CX2이고; K는 N 또는 CX1이고; 점선은 단일 또는 이중 결합이고,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 H, 중수소, C1-C10 알킬, C1-C10 중수소화된 알킬, 치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 치환된 C1-C10 알케닐, C1-C10 티오알킬, C1-C10 알콕시, 치환된 C1-C10 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, C1-C10 알콕시알킬, 치환된 C1-C10 알콕시알킬, C1-C10 카르복시, 치환된 C1-C10 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, CO-우로니드, CO-단당류, CO-소당류, 그리고 CO-다당류로 구성된 군에서 선택되고;
X6과 X7은 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬레닐아릴, 알킬레닐헤테로아릴, 알킬레닐헤테로시클로알킬, 알킬레닐시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 X6과 X7은 서로 합쳐 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고
Ar은 피리디닐 또는 페닐이고; 그리고 Z는 O 또는 S이다.
일부 구체예에서, A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이고; E는 N, N+X4 또는 CX4이고; G는 N, N+X3 또는 CX3이고; J는 N, N+X2 또는 CX2이고; K는 N, N+X1 또는 CX1이고; 점선은 단일 또는 이중 결합이고,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 H, 중수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 중수소화된 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C10 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설폰아미도, 선택적으로 치환된 설폭실, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록실, SO2H2, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 카르복시, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, CO-우로니드, CO-단당류, CO-소당류, 그리고 CO-다당류로 구성된 군에서 선택되고;
X6과 X7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 X6과 X7은 서로 합쳐 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고
Ar은 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고
Z는 O 또는 S이다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 치료제는 피르페니돈, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그이다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 다양한 구체예에서, 환자에 투여된 치료제는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그를 포함한다:
Figure pct00006
(II),
여기서
X3은 H, OH, 또는 C1-10알콕시이고, Z는 O이고, 그리고 R2는 메틸, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)O-글루코실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 메틸메톡실, 메틸히드록실, 또는 페닐이고; 그리고 R4는 H 또는 히드록실이다.
전술한 방법 중에서 한 가지의 진전된 구체예에서, 환자에 투여되는 치료제는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
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Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
표 1에 열거된 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물, 그리고 프로드러그.
전술한 방법 중에서 한 가지의 일부 구체예에서, 환자는 인간이다.
피르페니돈(PFD)은 경구 활성 항-섬유화제이다. 본 발명에서, 피르페니돈은 MI-후 섬유증의 특정하고 강력한 완화를 나타내고, 그리고 심장 재형성의 부정맥 유발성 잠재력(arrhythmogenic potential)을 개선하는 것으로 증명된다.
피르페니돈은 화학명이 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈인 소형 약물 분자이다. 이는 185.23 달톤(dalton)의 분자량을 갖는 비-펩티드 합성 분자이다. 이의 화학적 원소는 C12H11NO로서 표시되고, 그리고 이의 구조와 합성은 공지되어 있다. 현재, 여러 피르페니돈 임상시험계획승인신청(Investigational New Drug Application, IND)이 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 제출되어 있다. 폐 섬유증, 신장 사구체경화증, 그리고 간 경변증에 대한 인간 임상시험이 진행되고 있거나, 또는 최근에 완결되었다. 양성 전립선 비대증, 비대성 반흔(켈로이드증), 그리고 류머티스성 관절염을 치료하기 위하여 피르페니돈을 이용하는 다른 II기 연구가 진행되고 있다.
피르페니돈은 섬유증 질환, 예를 들면, 헤르만스키-푸드랙 증후군(Hermansky-Pudlak Syndrome, HPS), 연관된 폐 섬유증 및 특발성 폐 섬유증(IPF)을 앓고 있는 환자에서 치료적 이점에 대하여 조사되고 있다. 피르페니돈은 또한, 폐, 피부, 관절, 신장, 전립선, 그리고 간을 비롯한 손상된 조직과 연관된 섬유증에서 관찰되는 과도한 흉터 조직을 예방하거나 제거하는 약리학적 능력에 대하여 조사되고 있다.
피르페니돈은 다양한 사이토킨, 예를 들면, TNF-α, TGF-β1, bFGF, PDGF, 그리고 EGF의 과도한 생합성 또는 방출을 저해하는 것으로 보고되었다(Zhang S et al., Australian and New England J Ophthalmology 26:S74-S76 (1998); Cain et al., Int'l J Immunopharmacology 20:685-695 (1998)). 피르페니돈은 또한, 콜라겐 발현을 감소시키고 기질 금속단백효소(MMP) 및 그들의 내인성 저해물질(금속단백효소 또는 TIMP의 조직 저해물질)의 균형을 변화시키는 것으로 보고되었다.
급성 심근 경색(AMI)
일부 구체예에서, 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법이 제시되고, 이들 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 심실 재형성에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 방법이 제시되고, 여기서 심실 재형성은 AMI에 의해 유발된다. 일부 구체예에서, 심실 재형성은 섬유증이다. 따라서 일부 구체예에서, AMI를 앓고 있는 환자에서 심실 재형성(가령, 심실 섬유증)을 감소시키기 위한 방법이 제시된다. 심실 재형성(가령, 심실 섬유증)은 치료제의 투여의 부재에서 심실 재형성의 양(가령, 심실 섬유증의 양)에 비하여 감소된다(가령, 치료제가 투여되지 않은 환자와 비교하여).
급성 심근 경색(AMI)은 관상 동맥 중에서 하나 이상의 급성, 즉시 폐색에 기인한 심장 조직의 경색(손상 또는 사멸)을 지칭한다. 혈전증에 기인한 관상 동맥 폐쇄(폐색)는 대부분의 AMI 증례의 원인이다. 이러한 폐색은 심장의 근육 벽에 혈액 공급을 제한하고, 그리고 종종, 가슴 통증, 가슴에서 심한 압박, 메스꺼움, 그리고 호흡 곤란, 또는 왼쪽 팔에서 콕콕 쑤시는 통증과 같은 증상을 동반한다. 급성 MI에서, 관상 동맥 도관(coronary conduit vessel) 내에서 혈류(blood flow)의 심각한 제한은 심근에 감소된 산소 전달 및 염증 반응의 차후 캐스케이드를 유발하여 심근 조직의 사멸(경색)을 초래한다. 위험한 심근에 혈류의 신속한 복원은 괴사(necrosis)를 제한하고 사망률(mortality)을 감소시킬 수 있다. AMI는 심실의 공급된 영역 내에서 근육세포와 혈관 구조의 급속한 사멸을 유발한다. 경색 구역 내에서 근육세포, 소동맥, 그리고 모세관의 상실은 역전될 수 없고, 시간이 흐름에 따라 흉터 조직의 형성을 유발한다.
산소 부족에 기인한 최초 세포 사멸(cell death)후, 아마도 결과의 급성 염증 반응에 기인하는 심근 세포 손상의 후기 단계가 나타난다(Entman M. L. et al., 1991, FASEB J 5: 2529). 초기에, AMI 동안 심근 세포 손상의 매개에서 염증 반응의 중요성은 코르티코스테로이드가 경색 크기를 20 내지 35% 감소시킬 수 있음을 증명하는 동물 연구에서 인지되었다(Libby P. et al., 1973, J Clin Invest 52: 599; Maclean D. et al., 1978, J Clin Invest 61: 541). 하지만, 심근 괴사를 최소화시키기 위하여 AMI에서 메틸-프레드니솔론의 임상적 적용은 대체로, 이러한 치료가 흉터 형성과 치유를 간섭하여 일부 환자에서 동맥류의 발생 및 심실 벽의 파열을 유발했기 때문에, 성공적이지 못하였다(Roberts R. et al., 1976, Circulation 53 Suppl. I: 204). 쥐에서 장기 실험 동안 유사한 효과가 관찰되었다(Maclean D. et al., 1978, J Clin Invest 61: 541). 이들 실망스런 결과로 인하여, AMI 이후에 염증 반응을 약화시킴으로써 경색 크기를 감소시키는 것을 목적으로 하는 진전된 임상 연구가 중단되었다.
AMI 환자는 특징적으로 상승된 수준의 트로포닌, 크레아틴 키나아제와 미오글로빈에 의해 진단될 수 있다. 트로포닌 수준은 현재, MI에 관한 American College of Cardiology(ACC)/American Heart Association(AHA) 공동 성명서에 따른 MI의 정의와 진단에서 표준 기준(criterion standard)인 것으로 간주된다. 심장 트로포닌 수준(트로포닌-T와 트로포닌-I)은 MI 검출에서 심근 근육 크레아틴 키나아제(CK-MB) 수준보다 높은 민감성(sensitivity)과 특이성(specificity)을 갖는다. 이들은 중요한 진단적, 그리고 예후적 역할을 갖는다. 양성 트로포닌 수준은 이러한 진단에서 그들의 결합된 특이성과 민감성으로 인하여, 최신 ACC/AHA 개정판에서 MI의 징후인 것으로 간주된다. 혈청 수준은 전형적으로, 가슴 통증의 발생으로부터 3-12 시간 이내에 증가하고, 24-48 시간 시점에 피크에 도달하고, 그리고 5-14일에 걸쳐 기준선(baseline)으로 되돌아간다.
크레아틴 키나아제는 주로 골격 근육에서 관찰되는 근육 아단위를 보유하는 크레아틴 키나아제(CK-MM); 주로 뇌에서 관찰되는 뇌 아단위를 보유하는 크레아틴 키나아제(CK-BB); 그리고 주로 심장에서 관찰되는 심근 근육 크레아틴 키나아제(CK-MB)를 비롯한 3가지 동질효소(isoenzyme)를 포함한다. CK-MB 동질효소 수준의 일련의 척도는 이전에, MI의 진단을 위한 표준 기준이었다. CK-MB 수준은 전형적으로, 가슴 통증의 발생으로부터 3-12 시간 이내에 증가하고, 24 시간 이내에 피크에 도달하고, 그리고 48-72 시간후 기준선(baseline)으로 되돌아간다. 재관류(reperfusion)가 발생하면 수준이 조기에 피크에 도달한다(쇠퇴한다). 민감도가 대략 95%이고, 그리고 특이성이 높다. 하지만, 민감도와 특이성은 트로포닌 수준에서만큼 높지 않다.
소변 미오글로빈 수준은 AMI에서 가슴 통증의 발생후 1-4 시간 이내에 상승한다. 미오글로빈 수준은 매우 민감하지만 특이적이지 않고, 그리고 이들은 다른 연구의 배경 내에서, 그리고 ED에서 MI의 조기 검출에서 유용할 수 있다.
심전도(electrocardiogram, ECG)는 MI가 의심되는 환자의 최초 평가와 분류에서 중요한 도구일 수 있다. 이는 대략 80%의 증례에서 진단을 확증한다. MI이 고려되거나 의심되면, ECG를 즉시 획득하는 것이 권장된다. 하위 MI를 앓는 환자에서 우심실(RV) 경색을 배제하기 위하여 우측 ECG가 기록된다. 직립 또는 역위된 T 파를 갖는 볼록 ST-분절 상승은 일반적으로, 적절한 임상 환경에서 MI를 지시한다. ST 오목 및 T-파 변화 역시 MI(비-ST-상승된 MI)의 전개를 지시한다. MI의 진행은 ECG를 연속적으로, 예를 들면, 일일 연속 ECG를 첫 2-3일 동안, 그리고 필요에 따라 추가적으로 수행함으로써 평가될 수 있다.
이미지화(imaging) 연구는 특히, 진단이 의심스러운 경우에, MI의 진단에 도움이 될 수 있다. 초음파 심장 진단도(echocardiogram)는 조직 손상 또는 사멸을 지시하는 국부 벽 운동 장애(wall motion abnormality)를 확인할 수 있다. 초음파 심장 진단도는 또한, 경색의 정도를 정의하고 전반적인 좌심실(LV)과 우심실(RV) 기능을 평가할 수 있다. 이에 더하여, 초음파 심장 진단도는 합병증, 예를 들면, 급성 승모판 역류(mitral regurgitation, MR), LV 파열, 또는 심막 삼출(pericardial effusion)을 확인할 수 있다.
심근 관류 이미지화(MPI)는 심근 내에서 혈류의 분포를 묘사하기 위하여 정맥내 투여된 방사성의약품(radiopharmaceutical)을 이용한다. 심장 내에서 방사성약품 분포는 감마 카메라를 이용하여 이미지화된다. 관류 장애, 또는 결함은 위치, 정도와 강도에 관하여 평가되고 정량될 수 있다. 심근 관류 이미지화는 경색과 연관된 감소된 심근 혈류의 부위를 확인할 수 있다.
심장 카테터삽입(catheterization)은 환자의 관상동맥 해부(coronary anatomy) 및 심장 혈관촬영(angiography)을 통한 폐색의 정도를 정의한다.
AMI는 당분야에 공지된 임의의 적절한 방법을 이용하여 만성 심근 경색으로부터 구별될 수 있다. 일부 구체예에서, MI후 세포 막을 교차하여 에너지-조절된 이온 수송 기전(energy-regulated ionic transport mechanism)의 파괴를 수반하는 심근 부종의 존재는 AMI를 지시한다(Willerson et al., 1977, Am J Pathol 87:159-188). 발생된 흉터의 상대적으로 큰 세포외 기질(extracellular matrix)은 가돌리늄(gadolinium)-기초된 조영 매체(contrast media)가 축적될 수 있도록 하여 DE를 유발한다. T2-가중된 CMR은 경색-연관된 심근 부종을 민감하게 검출하고(Wisenberg et al., 1988, Am Heart J. 115:510-518; Higgins et al., 1983, Am J Cardiol 52:184-188; Garcia-Dorado et al., 1993, Cardiovasc Res 27:1462-1469), 그리고 만성 MI로부터 급성 MI를 구별하는데 이용될 수 있다. 일정한 구체예에서, 만성 MI로부터 급성 MI를 구별하기 위하여 지연 증강(delayed enhancement, DE) 및 T2-가중된 심혈관 자기 공명(cardiovascular magnetic resonance, CMR)의 조합이 이용된다(Abdel-Aty et al., 2004, Circulation 109: 2411-2416).
울혈성 심부전(CHF)
일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제가 환자에 투여될 때, 상기 환자에서 울혈성 심부전의 발병률(CHF) 또는 CHF의 합병증이 감소되는 방법이 제시된다. CHF의 발병률 또는 CHF의 합병증은 치료제의 투여의 부재에서 CHF의 발병률 또는 CHF의 합병증에 비하여 감소된다(가령, 치료제가 투여되지 않은 환자와 비교하여). CHF의 발병률은 치료제가 투여되지 않은 환자와 비교하여, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제가 환자에 투여될 때 적어도 10% 감소될 수 있다. 진전된 구체예에서, CHF의 발병률은 치료제가 투여되지 않은 환자와 비교하여, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제가 환자에 투여될 때 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95% 또는 그 이상 감소될 수 있다.
울혈성 심부전의 이환율은 인구가 노령화됨에 따라서, 그리고 심장전문의들이 울혈성 심부전의 가장 일반적인 원인인 허혈성 심장 질환으로부터 사망률을 감소시키는데 더욱 성공함에 따라서, 증가하고 있다. 미국에서 거의 4.6백만 명이 심부전을 앓고 있는데, 65세 이후 발병률은 1000명당 10명에 육박한다. 울혈성 심부전에 대한 병원 퇴원(hospital discharge)은 1979년 377,000건에서 1997년에 957,000건으로 증가하였고, 이에 따라 울혈성 심부전은 65세 이상의 인구에서 가장 일반적인 퇴원 진단(discharge diagnosis)이 되었다. 울혈성 심부전으로 인한 5년 사망률은 50%에 육박한다.
CHF는 AMI의 합병증이고 심장의 펌핑 용량(pumping capacity)에서 하락에 기인한다. CHF는 또한, 심장 기형, 예를 들면, 판막 질환(valve disease), 또는 심장 조직을 손상시키는 기타 질환, 예를 들면, 심장 근질환에 기인할 수 있다. 하나 이상의 보상 기전(compensatory mechanism)의 활성화로 인하여, CHF에 의해 유발된 손상성 변화가 나타날 수 있고, 그리고 심지어 환자가 증상을 느끼지 못하는 동안에도 진행될 수 있다. 실제로, CHF의 초기 단계 동안 정상적인 심혈관 기능을 유지하는 보상 기전은 예로써, 심장과 순환에 대한 유해한 효과를 발휘함으로써 상기 질환의 진행에 실질적으로 기여할 수 있다.
CHF에서 발생하는 가장 중요한 병태생리학적 변화 중에서 일부는 시상하부 - 뇌하수체 - 부신피질계(hypothalamic-pituitary-adrenal axis)의 활성화, 전신성 내피 기능장애 및 심근 재형성이다.
시상하부 - 뇌하수체 - 부신피질계의 활성화의 상쇄를 특이적으로 지향하는 치료제에는 베타-아드레날린성 차단제(β-차단제), 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 저해물질, 일정한 칼슘 채널 차단제, 질산염 및 엔도텔린-1 차단제가 포함된다. 칼슘 채널 차단제와 질산염은 임상적 개선을 유도하긴 하지만 생존을 연장시키는 것으로 명확하게 밝혀지지 않은 반면, β-차단제와 ACE 저해물질은 알도스테론 길항제가 그러한 것처럼 생명을 유의미하게 연장시키는 것으로 밝혀졌다.
전신성 내피 기능장애는 CHF의 널리-인정되는 특징이고, 그리고 좌심실 기능장애의 징후가 나타나는 시점에 명확하게 나타난다. 내피 기능장애는 심근 미세순환과 심장 근육세포의 밀접한 상관관계와 관련하여 중요하다. 이러한 증거는 미세혈관 기능장애가 진행성 심부전을 유발하는 근육세포 기능장애와 형태학적 변화에 유의하게 기여한다는 것을 암시한다.
심근 재형성은 무증후성 심부전에서 증후성 심부전으로의 전이에 동반되는 복잡한 과정이고, 그리고 심근 내에서 일련의 적응성 변화(adaptive change)로서 기술될 수 있다. 심근 재형성의 성분에는 섬유증, 근육세포 생태에서 변화, 괴사 또는 아폽토시스에 의한 근육세포의 상실, 세포외 기질에서 변화 및 좌심실 챔버 기하학에서 변화가 포함될 수 있다.
울혈성 심부전의 진단은 가장 빈번하게는, 환자의 관련 병력에 관한 지식, 주의 깊은 신체 검사, 그리고 선택된 실험실 검사에 기초된 임상적 진단이다. 증상에는 반듯이 드러누울 때 악화되는 호흡곤란, 체액 저류(fluid retention) 및 예로써, 폐 수포음(pulmonary rale) 또는 다리에서 부종과 함께 폐와 사지에서 종기가 포함된다.
울혈성 심부전은 흉부 X-선에서 심장 비대(확대된 심장) 또는 폐 혈관 울혈의 존재에 의해 강하게 암시된다. 심전도(ECG)는 심전도 상에 전방 Q 파, 또는 좌각차단(left bundle branch block)을 보여준다. 초음파 심장 진단도는 울혈성 심부전을 확인하기 위한 진단 표준(diagnostic standard)이다. 환자는 도플러 유량(Doppler flow) 연구와 함께 2차원 심장초음파검사(two-dimensional echocardiography)를 받을 수 있다. 초음파 심장 진단도가 명확하지 않으면, 방사성핵종 혈관조영술(Radionuclide angiography) 또는 심혈관조영술(contrast cineangiography)이 도움이 될 수 있다.
생존 심장 조직의 보존 및 경색 크기의 감소
일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제가 AMI을 앓는 환자에 투여될 때, 치료제의 투여의 부재에서 생존 심장 조직의 양에 비하여 심장 조직이 괴사로부터 보존되는 방법이 제시된다(가령, 치료제가 투여되지 않은 환자와 비교하여). 괴사로부터 보존된 심장 조직의 양은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 증가될 수 있다. 생존 심장 조직에서 이러한 증가는 MRI 또는 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에 의해 결정될 수 있다.
또한, 심근 경색 크기를 조절하거나 감소시키는 방법이 제시된다. 본 명세서에서, “조절” 또는 “조절하는”은 질환을 감소시키거나, 질환의 발병률을 감소시키거나, 또는 질환의 진행을 예방하는 것을 의미한다. 일부 경우에, 치료제가 환자에 투여될 때, 치료제의 투여의 부재에서 환자의 경색 크기에 비하여 상기 환자의 경색 크기가 감소되는 방법이 제시된다(가령, 치료제가 투여되지 않은 환자와 비교하여). 경색 크기는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소될 수 있다. 경색 크기에서 감소는 MRI 및/또는 전압/전도 맵핑(mapping)에 의해 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제가 AMI를 앓는 환자에 투여될 때, 치료제의 투여의 부재에서 AMI를 앓는 환자의 심장 기능에 비하여 심장 기능이 보존되는 방법이 제시된다(가령, 치료제가 투여되지 않은 환자와 비교하여). 심장 기능의 보존은 초음파 심장 검진(echocardiography)을 이용하여 방출 분율(ejection fraction)을 측정함으로써 결정될 수 있고, 여기서 방출 분율은 적어도 1%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 10%, 적어도 12%, 또는 적어도 15% 향상될 수 있다. 심장 조직의 보존은 또한, MRI를 이용하여 방출 분율을 측정함으로써 결정될 수 있고, 여기서 방출 분율은 적어도 1%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 10%, 적어도 12%, 또는 적어도 15% 향상될 수 있고, 및/또는 경색 크기는 적어도 1%, 적어도 3%, 적어도 5%, 적어도 7%, 적어도 10%, 적어도 12% 또는 적어도 15% 감소될 수 있다. 심장 기능을 결정하는 다른 방법은 당분야에 공지되어 있고, 여기에는 핵 이미지화(nuclear imaging), 수행 능력(functional capacity), 운동 능력(exercise capacity), New York Heart Association(NYHA) 기능 분류 체계(functional classification system), 그리고 심근 산소 소비(myocardial oxygen consumption, MVO2)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
심실 빈맥의 발병률에서 감소
다른 경우에, 치료제가 환자에 투여될 때, 치료제가 투여되지 않은 환자에서 심실 빈맥의 발병률에 비하여 상기 환자에서 심실 빈맥의 발병률이 감소되는 방법이 제시된다. 심실 빈맥의 발병률은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소될 수 있다. 빈맥의 발병률에서 감소는 심전도(ECG 또는 EKG) 또는 초음파 심장 진단도에 의해 결정될 수 있다.
심실 세동
일부 구체예에서, 병든 환자에서 심실 세동을 치료하거나 예방하는 방법이 제시되고, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 심실 세동의 양 또는 정도는 치료제의 투여의 부재에서 심실 세동의 양 또는 정도에 비하여 감소된다.
심실 세동(VF)은 심장의 전기 활성이 무질서해지는 장애이다. 이것이 발생하면, 심장의 심실이 급속하고 부조화된 방식으로 수축한다. 심실은 박동하기 보다는 “떨리고”, 따라서 심장이 혈액을 거의 또는 전혀 펌핑하지 못하게 된다.
VF는 치명적이고 신속한 치료를 요한다. 의학적 치료가 없으면, 실신하고 돌연한 심장사가 발생할 수 있다. 심실 세동(VF)은 예측하지 못한 시점에 자발적으로 발생할 수 있고, 그리고 정확한 진단을 획득하기 위하여 특수한 검사를 요한다.
VF는 심전도 (ECG 또는 EKG), 예를 들면, 홀터 모니터(Holter Monitor)를 이용하여 진단될 수 있다 -- 홀터 모니터는 환자의 ECG를 기록하고 전형적으로, 24 시간 동안 착용되는 작은 휴대용 기계이다. 홀터 모니터는 휴식 중에 수초 동안만 심박동을 기록하는 휴식기 심전도에 나타나지 않을 수도 있는 부정맥을 검출할 수 있다.
VF는 또한, 이벤트 모니터(event monitor)를 이용하여 진단될 수 있다 -- 이는 환자가 최대 1개월 동안 착용할 수 있는 대략 호출기(pager) 크기의 소형 모니터이다. 부정맥이 예측하지 못한 시점에 발생할 수 있기 때문에, 이벤트 모니터는 환자가 증상을 경험하고 있음을 신호할 때 불규칙한 리듬을 기록한다.
운동 스트레스 또는 트레드밀(treadmill) 검사 역시 휴식 중에 심장의 전기 활성과 상이한 운동 동안 환자의 심장의 전기 활성을 기록함으로써 VF를 진단하는데 이용될 수 있다.
VF를 진단하는 다른 방법은 전기생리학 연구를 통하는 것이다. 전기생리학 (EP) 연구에서, 내과의사는 특수한 전극 카테터(electrode catheter) -- 길고 유연한 와이어 --를 정맥 내로 삽입하고 이들을 심장 내로 인도한다. 이들 카테터는 전기 임퍼스를 감지하고, 그리고 심장의 상이한 부위를 자극하는데 이용될 수 있다. 내과의사는 이후, 부정맥을 유발하는 위치를 찾아낼 수 있다. EP 연구는 내과의사가 통제된 조건 하에 부정맥을 조사하고 다른 진단 검사법보다 더욱 정확하고 상세한 정보를 획득할 수 있도록 한다.
VF는 예로써, 하기 실시예 5에서 기술된 한 가지 이상의 파라미터에 의해 모니터되고 측정될 수 있다. 일부 구체예에서, VF의 발병률은 치료제가 투여되지 않은 환자에서 VF의 발병률에 비하여 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소될 수 있다.
돌연한 심장사
돌연한 심장사(일명, 돌연사)는 심장 기능의 돌연한 상실(심장 마비)에 기인한 사망이다. 희생자는 심장 질환으로 진단되거나, 또는 진단되지 않을 수 있다. 사망의 시점과 양식이 예측되지 않는다. 이는 증상이 나타난 이후 수분 내에 발생한다. 환자가 심장 마비로 돌연히 사망하는 가장 일반적인 근원적 원인은 관상동맥 심장 질환에 기인한 AMI이다. 다른 유형의 부정맥 역시 심장 마비를 유발할 수 있다.
돌연사를 유발하는 심장 마비의 대부분은 병든 심장 내에서 전기 임펄스가 빨라지거나(심실 빈맥) 또는 무질해지거나(심실 세동), 또는 둘 모두일 때 발생한다. 이러한 불규칙한 심장 리듬(부정맥)은 심장이 박동을 돌연하게 멈추도록 유발한다. 일부 심장 마비는 심장의 극도의 느려짐, 서맥(bradycardia)에 기인한다. 심장 마비가 심실 빈맥 또는 심실 세동에 기인하면, 생존자들은 특히, 그들이 근원적 심장 질환을 앓고 있을 때, 심장 마비가 재발할 위험이 더욱 높다.
이런 이유로, 일부 경우에, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제가 환자에 투여될 때, 치료제가 투여되지 않은 환자에서 심장사의 발병률에 비하여 상기 환자에서 돌연한 심장사의 발병률이 감소되는 방법이 제시된다. 돌연한 심장사의 발병률은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소될 수 있다.
부정맥
본 발명의 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 투여함으로써 부정맥을 조절하도록 계획된다. 일부 구체예에서, 부정맥의 발병률 또는 위험을 감소시키는 방법이 제시된다. 이러한 발병률 또는 위험은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소될 수 있다.
부정맥은 불규칙한 심장 리듬이다. 부정맥에서, 심박동은 너무 느리거나, 너무 빠르거나, 너무 불규칙하거나, 또는 너무 이르다. 조기 심방 수축(심방(심장의 상부 챔버)에서 발생하는 조기 여분의 박동), 조기 심실 수축(PVC)(건너뜀 심박동), 심방 세동(심장의 상부 챔버인 심방이 불규칙하게 수축하도록 유발하는 불규칙한 심장 리듬), 심박 조동(atrial flutter)(심방 내에서 하나 이상의 빠른 회로에 의해 유발되는 부정맥), 발작성 심실상성 빈맥(paroxysmal supraventricular tachycardia, PSVT)(심실로부터 발생하는, 통상적으로 규칙적인 리듬을 갖는 빠른 심박동수), 부전도로 경맥(심방과 심실 사이에 여분의 불규칙한 경로 또는 연결에 기인한 빠른 심박동수), 방실결절 회귀성 빈맥(AV nodal reentrant tachycardia)(AV 결절을 통한 하나 이상의 경로에 기인한 빠른 심박동수), 심실 빈맥(VT)(심장의 하부 챔버(또는 심실)로부터 발생하는 빠른 심장 리듬), 심실 세동(심실로부터 임펄스의 불규칙하고 무질서한 발사), 서맥성 부정맥(bradyarrhythmia)(심장의 전기 전도계에서 질환으로부터 발생하는 느린 심장 리듬), 및/또는 긴 QT 증후군(QT 간격은 심장 근육이 수축하고 회복하는데 소요되는 시간, 또는 전기 임펄스가 임펄스를 발사하고 재장전하는데 소요되는 시간을 나타내는 심전도 (ECG) 상에서 범위이다)을 비롯한 다양한 유형의 부정맥이 존재한다. QT 간격이 정상보다 길 때, 이는 심실 빈맥의 치명적인 형태인 “심실성 부정맥(torsade de pointes)”에 대한 위험을 증가시킨다.
부정맥의 증상에는 가슴 통증, 실신, 빠른 또는 느린 심박동(심계항진), 어지러움, 현기증, 창백함, 호흡 곤란, 건너뜀 박동(skipping beat), 펄스의 패턴에서 변화, 그리고 발한이 포함된다. 부정맥은 심전도, 홀터 모니터, 이벤트 모니터, 스트레스 검사, 초음파 심장 진단도, 심장 카테터삽입, 전기생리학 연구(EPS), 그리고 기립경 검사(head-up tilt table test)와 같은 방법을 이용하여 당업자에 의해 진단될 수 있다.
부정맥을 조절하는데 효과적인 치료제의 양은 예로써, 동물 모형에서 또는 임상 시험 동안 심실 재형성을 감소시키는데 효과적인 양일 수 있다. 심실 재형성은 좌심실에 대한 손상후 심장의 크기, 외형, 그리고 기능에서 변화를 지칭한다. 손상은 전형적으로, AMI에 기인한다. 일부 구체예에서, 심실 재형성은 AMI에 의해 유발된 심실 섬유증에 기인한다. 재형성 과정은 심실 벽 내에 섬유성 조직 침착에 의한 심장근육세포 대체로, 최초 경색 구역의 점진적 확대 및 좌심실 내강의 확장으로 특징된다(Kocher et al., 2001, Nature Medicine 7(4): 430-6). 재형성 과정의 다른 필수 성분은 심근 경색 반흔 내에서 신행혈관형성(neoangiogenesis)의 발생인데, 이러한 과정은 비활성 콜라게나아제 및 기타 프로테이나아제의 활성화를 요한다. 정상적인 환경 하에, 경색-바탕 모세관 네트워크(infarct-bed capillary network)에 신행혈관형성의 기여는 수축성 보상(contractile compensation)에 요구되는 조직 성장과 보조를 맞추기에 불충분하고, 그리고 비대하지만 생존하는 심근의 더욱 큰 요구를 뒷받침할 수 없다. 비대해진 근육세포에 산소와 영양소의 상대적 결핍은 그렇지 않으면 생존하는 심근의 사멸에서 중요한 원인 인자일 수도 있고 점진적인 경색 확대와 섬유성 대체를 유발한다. 인간과 동물 모형 둘 모두에서 경색 혈관 바탕의 후기 재관류는 심실 재형성과 생존에 유의미하게 유익한 것으로 알려져 있다(Kocher et al., 2001, Nature Medicine 7(4): 430-6).
치료제
본 발명의 방법에 이용되는 치료제는 섬유증에 영향을 주는 임의의 치료제일 수 있다. 고려되는 치료제에는 하나 이상의 TGF-β 동종형을 표적으로 하는 항체, TGF-β 수용체 키나아제 TGFBR1(ALK5)과 TGFBR2의 저해물질, 그리고 수용체후 신호전달 경로와 케모킨 수용체 신호전달의 조절물질을 비롯한 전환 성장 인자-베타(TGF-β)의 활성을 감소시키는 치료제(GC-1008(Genzyme/MedImmune); 레르델리무맙(lerdelimumab)(CAT-152; Trabio, Cambridge Antibody); 메텔리무맙(metelimumab)(CAT-192, Cambridge Antibody); LY-2157299(Eli Lilly); ACU-HTR-028(Opko Health)이 포함되지만 이들에 국한되지 않음); 엔도텔린 수용체 A와 B 둘 모두를 표적으로 하는 저해물질 및 엔도텔린 수용체 A를 선별적으로 표적으로 하는 저해물질을 비롯한 엔도텔린 수용체 길항제(암브리센탄(ambrisentan); 아보센탄(avosentan); 보센탄(bosentan); 클라조센탄(clazosentan); 다루센탄(darusentan); BQ-153; FR-139317, L-744453; 마시텐탄(macitentan); PD-145065; PD-156252; PD163610; PS-433540; S-0139; 시탁센탄 나트륨(sitaxentan sodium); TBC-3711; 지보텐탄(zibotentan)이 포함되지만 이들에 국한되지 않음); 연결 조직 성장 인자(CTGF)의 활성을 감소시키는 치료제(FG-3019, FibroGen이 포함되지만 이에 국한되지 않음), 그리고 다른 CTGF-중화 항체; 기질 금속단백효소(MMP) 저해물질(MMPI-12, PUP-1과 티가포티드 트리플루테이트(tigapotide triflutate)가 포함되지만 이들에 국한되지 않음) 역시 포함; 에를로티닙(erlotinib), 제피티닙(gefitinib), BMS-690514, 세툭시맙(cetuximab), EGF 수용체를 표적으로 하는 항체, EGF 수용체 키나아제의 저해물질, 그리고 수용체후 신호전달 경로의 조절물질이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성을 감소시키는 치료제; 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF)의 활성을 감소시키는 치료제(이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate)(Novartis)가 포함되지만 이에 국한되지 않음), 그리고 PDGF 중화 항체, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적으로 하는 항체, PDGFR 키나아제 활성의 저해물질, 그리고 수용체후 신호전달 경로의 조절물질 역시 포함; 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 활성을 감소시키는 치료제(악시티닙(axitinib), 베바시주맙(bevacizumab), BIBF-1120, CDP-791, CT-322, IMC-18F1, PTC-299, 그리고 라무시루맙(ramucirumab)이 포함되지만 이들에 국한되지 않음), 그리고 VEGF-중화 항체, VEGF 수용체 1(VEGFR1, Flt-1)과 VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR)를 표적으로 하는 항체, VEGFR1의 가용성 형태(sFlt)와 VEGF를 중화시키는 이의 유도체, 그리고 VEGF 수용체 키나아제 활성의 저해물질 역시 포함; 복합 수용체 키나아제의 저해물질, 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 그리고 혈소판 유래된 성장 인자에 대한 수용체 키나아제를 저해하는 BIBF-1120; 인테그린 기능을 간섭하는 치료제(STX-100과 IMGN-388이 포함되지만 이들에 국한되지 않음), 그리고 인테그린 표적화된 항체 역시 포함; IL-4(AER-001, AMG-317, APG-201, 그리고 sIL-4Rα가 포함되지만 이들에 국한되지 않음)와 IL-13(AER-001, AMG-317, 안루킨주맙(anrukinzumab), CAT-354, 신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox), MK-6105, QAX-576, SB-313, SL-102, 그리고 TNX-650이 포함되지만 이들에 국한되지 않음)의 친-섬유증 활성을 간섭하는 치료제, 그리고 어느 한쪽 사이토킨에 대한 중화 항체, IL-4 수용체 또는 IL-13 수용체를 표적으로 하는 항체, IL-4 수용체의 가용성 형태 또는 IL-4와 IL-13에 결합하고 이들 모두를 중화시키는 것으로 보고되는 이의 유도체, IL-13의 전부 또는 일부를 포함하는 키메라 단백질 및 JAK-STAT 키나아제 경로를 통해 신호를 전달하는 독소, 특히 슈도모나스 내독소(pseudomonas endotoxin) 역시 포함; mTor의 저해물질을 비롯한 내피 중간엽 전이를 간섭하는 치료제(AP-23573이 포함되지만 이에 국한되지 않음); 구리의 수준을 감소시키는 치료제, 예를 들면, 테트라티오몰리브테이드(tetrathiomolybdate); N-아세틸 시스테인과 테트라티오몰리브데이트를 비롯한 산화 스트레스를 감소시키는 치료제; 그리고 인터페론 감마(interferon gamma)가 포함된다. 또한, 포스포디에스테라아제 4(PDE4)의 저해물질(로플루밀라스트(Roflumilast)가 포함되지만 이에 국한되지 않음); 포스포디에스테라아제 5(PDE5)의 저해물질(미로데나필(mirodenafil), PF-4480682, 실데나필 시트레이트(sildenafil citrate), SLx-2101, 타달라필(tadalafil), 우데나필(udenafil), UK-369003, 바르데나필(vardenafil), 그리고 자프리나스트(zaprinast)가 포함되지만 이들에 국한되지 않음); 또는 시클로옥시게나아제와 5-리폭시게나아제(lipoxygenase) 저해물질을 비롯한 아라키돈산 경로의 변경물질(질류톤(Zileuton)이 포함되지만 이에 국한되지 않음)인 치료제가 고려된다. 더 나아가, 프롤릴 가수분해효소 저해물질을 비롯한 조직 재형성 또는 섬유증을 감소시키는 화합물(1016548, CG-0089, FG-2216, FG-4497, FG-5615, FG-6513, 피브로스타틴(fibrostatin) A(Takeda), 루피로닐(lufironil), P-1894B, 그리고 사피로닐(safironil)이 포함되지만 이들에 국한되지 않음), 그리고 과산화소체 증식체-활성화된 수용체(PPAR)-감마 작동약(피오글리타존(pioglitazone)과 로시글리타존(rosiglitazone)이 포함되지만 이들에 국한되지 않음)이 고려된다.
일부 구체예에서, 앞서 정의된 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)는
Figure pct00039
(I),
Figure pct00040
(II),
Figure pct00041
(III),
Figure pct00042
(IV),
Figure pct00043
(V),
또는 피르페니돈 또는 화학식 (I), (II), (III), (IV) 또는 (V)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그이다;
여기서
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 H, 중수소, C1-C10 알킬, C1-C10 중수소화된 알킬, 치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 치환된 C1-C10 알케닐, C1-C10 티오알킬, C1-C10 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, C1-C10 알콕시알킬, C1-C10 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, CO-우로니드, CO-단당류, CO-소당류, 그리고 CO-다당류로 구성된 군에서 선택되고;
X6과 X7은 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬레닐아릴, 알킬레닐헤테로아릴, 알킬레닐헤테로시클로알킬, 알킬레닐시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 X6과 X7은 서로 합쳐 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고
Ar은 피리디닐 또는 페닐이고; 그리고 Z는 O 또는 S이다.
일부 구체예에서, R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 이속사졸릴, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 이소티아졸릴, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 이소퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 퀴녹살리닐, 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴, 선택적으로 치환된 벤조티오페닐, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 인돌릴, 또는 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴이다.
일부 경우에, 치료제는 화학식 (II)의 화합물이고, 여기서 X3은 H, OH, 또는 C1-10알콕시이고, Z는 O이고, 그리고 R2는 메틸, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)O-글루코실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 메틸메톡실, 메틸히드록실, 또는 페닐이고; 그리고 R4는 H 또는 히드록실이다.
화학식 (II)의 일부 특정한 화합물에는
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,
하기 표 1에 열거된 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물, 그리고 프로드러그가 포함된다.
고려되는 다른 특정한 치료제에는 렐락신(relaxin), 우피로닐(ufironil), 수리포닐(surifonil), TGF-β 항체, CAT-192, CAT-158; 암브레센탄(ambresentan), 텔린(thelin); FG-3019, CTGF 항체; 항-EGFR 항체; EGFR 키나아제 저해물질; 타르세바(tarceva); 제피티닙(gefitinib); PDGF 항체, PDGFR 키나아제 저해물질; 글리벡(gleevec); BIBF-1120, VEGF, FGF, 그리고 PDGF 수용체 저해물질; 항-인테그린 항체; IL-4 항체; 테트라티오몰리브데이트, 구리 킬레이트화제; 인터페론-감마; NAC, 시스테인 프로드러그; 간세포(hepatocyte) 성장 인자(HGF); KGF; 앤지오텐신(angiotension) 수용체 차단제, ACE 저해물질, 레닌(rennin) 저해물질; COX와 LO 저해물질; 질류톤(Zileuton); 몬텔류카스트(monteleukast); 아바스틴(avastin); 스타틴(statin); PDE5 저해물질, 예를 들면, 실데나필(sildenafil), 우데나필(udenafil), 타달라필(tadalafil), 바르데나필(vardenafil), 또는 자프리나스트(zaprinast); 로푸밀라스트(rofumilast); 에타네르셉트(etanercept)(Enbrel); 전응고제(procoagulant); 프로스타글란딘(prostaglandin), 예를 들면, PGE2, PRX-08066, 5HT2B 수용체 길항제; 신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox), 유전자 조작된 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소에 접합된 키메라 인간 IL13; 로플루밀라스트(roflumilast), PDE4 저해물질; FG-3019, 항-연결 조직 성장 인자 인간 단일클론 항체; GC-1008, TGF-β 인간 단일클론 항체; 트레프로스니틸(treprostinil), 프로스타사이클린 유사체(prostacyclin analog); 인터페론-α; QAX-576, IL13 조절물질; WEB 2086, PAF-수용체 길항제; 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate); FG-1019; 수라민(Suramin); 보센탄(Bosentan); IFN1b; 항-IL-4; 항-IL-13; 타우린(taurine), 니아신(niacin), NF-κB 안티센스 올리고뉴클레오티드; 그리고 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase) 저해물질이 포함된다. 또한, 피오글리타존(pioglitazone)과 로시글리타존(rosiglitazone)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 과산화소체 증식체-활성화된 수용체(PPAR)-감마 작동약이 고려된다.
본 명세서에서, 용어 “알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 1개 내지 10개 탄소 원자의 포화된 또는 불포화된 직쇄 또는 가지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬 역시 고려된다. 용어 “알킬”은 “가교된 알킬,” 다시 말하면, 이중환상 또는 다중환상 탄화수소 기, 예를 들면, 노르보르닐, 아다만틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 또는 데카히드로나프틸을 포함한다. 알킬 기는 선택적으로, 예로써 히드록시(OH), 할로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 그리고 아미노로 치환될 수 있다. 특히, 본 명세서에서 기술된 유사체에서, 알킬 기는 1-40개 탄소 원자, 바람직하게는 1-25개 탄소 원자, 바람직하게는 1-15개 탄소 원자, 바람직하게는 1-12개 탄소 원자, 바람직하게는 1-10개 탄소 원자, 바람직하게는 1-8개 탄소 원자, 그리고 바람직하게는 1-6개 탄소 원자로 구성되는 것으로 고려된다. “헤테로알킬”은 이러한 헤테로알킬이 산소, 질소, 그리고 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 보유한다는 점을 제외하고, 알킬과 유사하게 정의된다.
본 명세서에서, 용어 “시클로알킬”은 환상 탄화수소 기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 그리고 시클로펜틸을 지칭한다. “헤테로시클로알킬”은 상기 고리가 산소, 질소, 그리고 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 헤테로원자를 보유한다는 점을 제외하고, 시클로알킬과 유사하게 정의된다. 헤테로시클로알킬 기의 무제한적 실례에는 피페르딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디히드로푸란, 모르폴린, 티오펜 등이 포함된다. 시클로알킬과 헤테로시클로알킬 기는 예로써, 알킬, 알킬렌OH, C(O)NH2, NH2, 옥소(=O), 아릴, 할로알킬, 할로, 그리고 OH로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 선택적으로, 알킬, 히드록시알킬, 알킬렌아릴, 또는 알킬렌헤테로아릴로 더욱 N-치환될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “알케닐”은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 적어도 하나의 탄소 이중 결합을 보유하는 2개 내지 10개 탄소 원자의 직쇄 또는 가지쇄 탄화수소 기를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 “할로”는 플루오르, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 “알킬렌”은 치환기를 보유하는 알킬 기를 지칭한다. 가령, 용어 “알킬렌 아릴”은 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 선택적 알킬 치환기로서 앞서 열거된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 가령, 알킬렌 기는 -CH2CH2-일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “알케닐렌”은 상기 기가 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 보유한다는 점을 제외하고, “알킬렌”과 동일하게 정의된다.
본 명세서에서, 용어 “아릴”은 단일환상 또는 다중환상 방향족 기, 바람직하게는단일환상 또는 이중환상 방향족 기, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않으면, 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 예로써, 할로, 알킬, 알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, OH, 알콕시, 아미노, CO2H, CO2알킬, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 하나 이상, 그리고 특히, 1개 내지 4개의 기로 치환될 수 있다. 전형적인 아릴 기에는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 클로로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 트리플루오르메틸페닐, 니트로페닐, 2,4-메톡시클로로페닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “헤테로아릴”은 1개 또는 2개 방향족 고리를 보유하고, 그리고 방향족 고리 내에 적어도 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자를 보유하는 단일환상 또는 이중환상 고리 시스템을 지칭한다. 달리 명시되지 않으면, 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 예로써, 할로, 알킬, 알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, OH, 알콕시, 아미노, CO2H, CO2알킬, 아릴, 그리고 헤테로아릴에서 선택되는 하나 이상, 그리고 특히, 1개 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 실례에는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 티오페닐, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 그리고 티아디아졸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “중수소화된 알킬”은 하나 이상의 중수소 원자(D)로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 “티오알킬”은 알킬 기에 추가된 하나 이상의 티오 기를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 “히드록시알킬”은 알킬 기에 추가된 하나 이상의 히드록시 기를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 “알콕시”는 --O-- 연쇄를 통해 부모 분자에 공유 결합된 직쇄 또는 가지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 실례에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “알콕시알킬”은 알킬 기에 추가된 하나 이상의 알콕시 기를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 “아릴알콕시”는 아릴이 알콕시 기에 추가된 기를 지칭한다. 아릴알콕시 기의 무제한적 실례는 벤질옥시(Ph-CH2-O-)이다.
본 명세서에서, 용어 “아미노”는 -NR2를 지칭하고, 여기서 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 아미노 기의 무제한적 실례에는 NH2와 N(CH3)2가 포함된다. 일부 경우에, R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본 명세서에서, 용어 “아미도”는 -C(O)NH2, -C(O)NR2, -NRC(O)R 또는 -NHC(O)H를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 경우에, 아미도 기는 -NHC(O)알킬 또는 -NHC(O)H이다. 아미도 기의 무제한적 실례는 -NHC(O)CH3이다.
본 명세서에서, 용어 “카르복시” 또는 “카르복실”은 -COOH 또는 이의 탈양성자화된 형태 -COO-를 지칭한다. C1-10카르복시는 카르복시 모이어티를 보유하는 선택적으로 치환된 알킬 또는 알케닐 기를 지칭한다. 실례에는 -CH2COOH, -CH2CH(COOH)CH3, 그리고 -CH2CH2CH2COOH가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 “알콕시카르보닐”은 -(CO)-O-알킬을 지칭하고, 여기서 알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 알콕시카르보닐 기의 실례에는 메톡시카르보닐 기, 에톡시카르보닐 기, 프로폭시카르보닐 기 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 “알킬카르보닐”은 -(CO)-알킬을 지칭하고, 여기서 알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬카르보닐 기의 실례에는 메틸카르보닐 기, 에틸카르보닐 기, 프로필카르보닐 기 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 “설폰아미도”는 -SO2NR2를 지칭하고, 여기서 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 경우에, 설폰아미도 기는 -SO2NR2이고, 여기서 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이다. 설폰아미도 기의 실례에는 -SO2N(CH3)2와 -SO2NH2가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 “설포닐”은 -SO2R을 지칭하고, 여기서 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 경우에, 설포닐 기는 -SO2알킬이고, 여기서 알킬 기는 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐 기의 한 가지 실례는 메틸설포닐(가령, -SO2CH3)이다.
용어 “설폭실”은 -SOR을 지칭하고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 설포닐 기의 한 가지 실례는 메틸설포닐(가령, -SOCH3)이다.
탄수화물은 폴리히드록시 알데히드 또는 케톤, 또는 가수분해 시에 이들 화합물을 산출하는 물질이다. 탄수화물은 탄소와 산소 비율의 2배의 수소 비율로, 원소 탄소(C), 수소(H)와 산소(O)를 포함한다. 기본적 형태에서, 탄수화물은 단순당(simple sugar) 또는 단당류이다. 이들 단순당은 서로 결합하여 더욱 복잡한 탄수화물을 형성할 수 있다. 2개의 단순당의 조합은 이당류이다. 2개 내지 10개 단순당으로 구성되는 탄수화물은 소당류로 불리고, 그리고 더욱 많은 수를 갖는 탄수화물은 다당류로 불린다.
용어 “우로니드”는 고리의 일부가 아닌 탄소 상에 카르복실 기를 보유하는 단당류를 지칭한다. 우로니드 명칭은 단당류의 뿌리를 유지하지만, -오스(ose) 당류 접미사가 -우로니드로 변경된다. 가령, 글루쿠로니드의 구조는 글루코오스에 상응한다.
본 명세서에서, 라디칼은 이러한 라디칼을 보유하는 화학종이 다른 화학종에 공유 결합될 수 있도록 짝이 없는 단일 전자를 갖는 화학종을 지시한다. 따라서, 이러한 배경에서, 라디칼은 반드시 유리 라디칼일 필요는 없다. 오히려, 라디칼은 더욱 큰 분자의 특정 부분을 지시한다. 용어 “라디칼”은 용어 “기”와 동의어로서 이용될 수 있다.
본 명세서에서, 치환된 기는 치환되지 않은 부모 구조로부터 유래되고, 여기서 다른 원자 또는 기에 대한 하나 이상의 수소 원자의 교체가 존재한다. 본 명세서에서, “치환기 기”는 아래의 모이어티에서 선택되는 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 알콕시, 치환되지 않은 아릴옥시, 트리할로메탄설포닐, 트리플루오르메틸, 그리고
(B) 하기에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티오카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 설포닐, 설폭실, 알콕시, 아릴옥시, 그리고 헤테로아릴:
(i) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 알콕시, 치환되지 않은 아릴옥시, 트리할로메탄설포닐, 트리플루오르메틸, 그리고
(ii) 하기에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티오카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 설포닐, 설폭실, 알콕시, 아릴옥시, 그리고 헤테로아릴:
(a) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 알콕시, 치환되지 않은 아릴옥시, 트리할로메탄설포닐, 트리플루오르메틸, 그리고
(b) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 알콕시, 치환되지 않은 아릴옥시, 트리할로메탄설포닐, 트리플루오르메틸에서 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아미노, 아미도, 카르보닐, 티오카르보닐, 알콕시카르보닐, 실릴, 설포닐, 설폭실, 알콕시, 아릴옥시, 그리고 헤테로아릴.
일부 구체예에서, 치환기는 “크기-제한된 치환기”이고, 이는 “치환기”에 대하여 앞서 기술된 모든 치환기로부터 선택되는 기를 지칭하고, 여기서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 20-원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C4-C8 시클로알킬이고, 그리고 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 8-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 치환기는 “저급 치환기”이고, 이는 치환기”에 대하여 앞서 기술된 모든 치환기로부터 선택되는 기를 지칭하고, 여기서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 8-원 헤테로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알킬이고, 그리고 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7-원 헤테로시클로알킬이다.
일부 경우에, 치환기(들)는 개별적으로, 그리고 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 접합(fused) 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, 알콕시카르보닐, 니트로, 실릴, 트리할로메탄설포닐, 트리플루오르메틸, 그리고 단일-과 이중 치환된 아미노 기, 그리고 이들의 보호된 유도체를 비롯한 아미노에서 선택되는 하나 이상의 기(들)이다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호 기는 당업자에게 공지되어 있고, 그리고 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; 3rd Edition, John Wiley and Sons: New York, 2006과 같은 참고문헌에 찾아볼 수 있다. 치환기가 “선택적으로 치환된” 것으로 기술되는 경우에, 상기 치환기는 앞서 기술된 치환기로 치환될 수 있다.
비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 부분입체이성질체(diastereomer)와 거울상이성질체(enantiomer)를 비롯한 이와 같은 모든 이성질체, 그리고 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 일정한 경우에, 화합물은 토토머 형태(tautomeric form)로 존재할 수 있다. 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 유사하게, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 보유할 때, 이들 화합물의 cis-와 trans-이성질체 형태의 가능성이 존재한다. cis-와 trans-이성질체, 그리고 cis-와 trans-이성질체의 혼합물이 고려된다.
본 발명의 방법에 이용될 수 있는 화합물에는 미국 특허 공개 번호 2007/0049624(WO 05/0047256의 미국 국내 단계), 국제 공개 번호 WO 03/068230, WO 08/003141, WO 08/157786, 또는 미국 특허 번호 5,962,478; 6,300,349; 6,090,822; 6,114,353; Re. 40,155; 6,956,044; 또는 5,310,562에서 기술된 것들이 포함된다. 본 발명의 방법에 이용되는 화합물의 합성은 본 명세서에 기재된 특허와 특허 공개에서 기술된 것들을 비롯한 당분야에 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 다른 합성 수단이 이용될 수 있고, 그리고 이들은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
본 발명의 방법에 이용이 고려되는 화합물의 한 가지 부류는 본 명세서에서 기술된 임의의 화합물의 중수소화된(D) 형태이다. 이와 같은 한 가지 특정한 화합물은 CD3 모이어티 및/또는 D가 피르페니돈의 임의의 또는 모든 메틸 또는 수소를 대체하는 화합물이다. 실례에는
Figure pct00076
,
Figure pct00077
, 그리고
Figure pct00078
가 포함된다. 이들 화합물의 합성은 국제 특허 공개 번호 WO 08/157786에서 찾아볼 수 있다.
화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 일부 특정한 화합물이 표 1에 열거된다. 이들 화합물의 합성에 관한 설명은 2008년 6월 3일 제출된 미국 가출원 번호 61/058,436, 그리고 2008년 6월 20일 제출된 미국 가출원 번호 61/074,446에서 찾아볼 수 있고, 이들의 내용은 본 발명에 참조로서 편입된다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109

화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 다른 특정한 화합물에는 아래의 화합물 역시 포함된다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
이들 개시된 방법에 이용이 고려되는 다른 화합물에는 하기 I', II', III', 그리고 IV' 부류의 화합물이 포함된다. I', II', III', 그리고 IV' 부류의 화합물의 합성은 본 발명에 순전히 참조로서 편입되는 국제 특허 출원 번호 WO 07/062167에서 상세하게 기술된다.
Figure pct00114
(I' 부류),
Figure pct00115
(II' 부류),
Figure pct00116
(III' 부류), 그리고
Figure pct00117
(IV' 부류),
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그,
여기서 R’, R2’, R3’, R4’, 그리고 R6’ 각각은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C4-10 알킬시클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C6 또는 10 아릴, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 푸라닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 페녹시, 선택적으로 치환된 티오페녹시, 선택적으로 치환된 설폰아미도, 선택적으로 치환된 우레아, 선택적으로 치환된 티오우레아, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 케토, 선택적으로 치환된 카르복실, 선택적으로 치환된 카르바밀, 선택적으로 치환된 설피드, 선택적으로 치환된 설폭시드, 선택적으로 치환된 설폰, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 알콕시아미노, 선택적으로 치환된 알콕시헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 알킬아미노, 선택적으로 치환된 알킬카르복시, 선택적으로 치환된 카르보닐, 선택적으로 치환된 스피로환상 시클로알킬, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 이속사졸릴, 선택적으로 치환된 피라졸릴, 선택적으로 치환된 이소티아졸릴, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 이소퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 퀴녹살리닐, 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴, 선택적으로 치환된 벤조티오페닐, 선택적으로 치환된 벤조푸라닐, 선택적으로 치환된 인돌릴, 그리고 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸릴로 구성된 군에서 선택된다.
이들 개시된 치료제의 염, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 염은 적절한 염기 또는 산을 화학량론적 당량(stoichiometric equivalent)의 치료제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하게, 치료제의 제약학적으로 허용되는 유도체(가령, 에스테르), 대사물질, 수화물, 용매화합물과 프로드러그는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서 다른 구체예에서는 활성 화합물의 프로드러그인 화합물을 제시한다. 일반적으로, 프로드러그는 활성 화합물을 제공하기 위하여 생체내에서 물질대사되는(가령, 물질대사 변형, 예를 들면, 탈아민화, 탈알킬화, 탈에스테르화 등에 의해) 화합물이다. “제약학적으로 허용되는 프로드러그”는 치료제의 제약학적으로 허용되는 에스테르 및 가능하면, 쌍성 이온 형태(zwitterionic form)를 비롯하여, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등의 부작용 없이 환자에서 제약학적 용도에 적합하고, 그리고 의도된 사용 목적에 효과적인 화합물을 의미한다. 본 명세서에서, 용어 “제약학적으로 허용되는 에스테르”는 생체내에서 가수분해되고, 그리고 인간 체내에서 용이하게 분해되어 부모 화합물 또는 이의 염을 남겨 놓는 것들을 포함하는 에스테르를 지칭한다. 적절한 에스테르 기에는 예로써, 제약학적으로 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알카노산(alkanoic acid), 알케노산(alkenoic acid), 시클로알카노산(cycloalkanoic acid) 및 알칸디오산(alkanedioic acid)으로부터 유래된 것들이 포함되고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는, 6개 이하의 탄소 원자를 보유한다. 특정 에스테르의 대표적인 실례에는 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 아크릴산염 및 에틸숙신산염이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그 유형의 실례는 Higuchi and Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 그리고 Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 기술되고, 이들 모두 본 발명에 참조로서 편입된다.
본 명세서에 기술된 화합물과 조성물은 또한, 대사물질을 포함할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 “대사물질”은 시험관내에서 또는 생체내에서, 이들 개시된 치료제에 유사한 활성을 나타내는 앞서 기술된 화합물의 물질대사의 산물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 유사체 또는 유도체를 의미한다. 본 명세서에서 기술된 화합물과 조성물은 또한, 수화물과 용매화합물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서, 용어 “용매화합물”은 용질(본 발명에서, 치료제) 및 용매에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 이들 구체예를 위하여 이런 용매는 바람직하게는, 용질의 생물학적 활성을 부정적으로 간섭하지 않아야 한다. 용매는 예로써, 물, 에탄올, 또는 아세트산일 수 있다. 전술한 것에 비추어, 본 명세서에서 특정 화합물 또는 화합물 부류에 대한 언급은 앞서 기술된 다양한 형태, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드러그, 대사물질 및 용매화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
투약 및 제약학적 제제
본 명세서에서, 용어 “치료 효과량” 및 “예방 효과량”은 확인된 질환 또는 이상을 치료, 개선 또는 예방하거나, 또는 검출가능한 치료, 예방, 또는 저해 효과를 나타내는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 효과는 예로써, 임상 상태에서 향상, 증상에서 감소, 또는 본 명세서에 기술된 임의의 분석법 또는 임상적 진단 검사법에 의해 검출될 수 있다. 개체에 대한 정확한 효과량은 개체의 체중, 크기와 건강; 질환의 성격과 정도; 그리고 투여를 위하여 선택되는 치료제 또는 치료제의 조합에 좌우될 것이다. 소정의 상황에 대한 치료 효과량과 예방 효과량은 임상의의 기술과 판단 내에서 일과적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에 기술된 치료제는 일일 대략 50 내지 대략 2400 mg의 총량으로 투약될 수 있다. 용량(dosage)은 일일 2회 또는 3회 분할 투약으로 제공되거나, 또는 일일 1회 단일 투약으로 제공될 수 있다. 본 발명의 방법에 고려되는 치료제의 일일 총량의 특정한 양은 대략 50 mg, 대략 100 mg, 대략 150 mg, 대략 200 mg, 대략 250 mg, 대략 267 mg, 대략 300 mg, 대략 350 mg, 대략 400 mg, 대략 450 mg, 대략 500 mg, 대략 534 mg, 대략 550 mg, 대략 600 mg, 대략 650 mg, 대략 700 mg, 대략 750 mg, 대략 800 mg, 대략 850 mg, 대략 900 mg, 대략 950 mg, 대략 1000 mg, 대략 1050 mg, 대략 1068 mg, 대략 1100 mg, 대략 1150 mg, 대략 1200 mg, 대략 1250 mg, 대략 1300 mg, 대략 1335 mg, 대략 1350 mg, 대략 1400 mg, 대략 1450 mg, 대략 1500 mg, 대략 1550 mg, 대략 1600 mg, 대략 1650 mg, 대략 1700 mg, 대략 1750 mg, 대략 1800 mg, 대략 1850 mg, 대략 1869 mg, 대략 1900 mg, 대략 1950 mg, 대략 2000 mg, 대략 2050 mg, 대략 2100 mg, 대략 2136 mg, 대략 2150 mg, 대략 2200 mg, 대략 2250 mg, 대략 2300 mg, 대략 2350 mg, 그리고 대략 2400 mg을 포함한다.
치료제의 용량은 대안으로, mg/kg 단위로 측정된 복용량(dose)으로 투여될 수 있다. 이들 개시된 치료제의 고려되는 mg/kg 복용량은 대략 1 mg/kg 내지 대략 60 mg/kg을 포함한다. mg/kg으로 복용량의 특정한 범위는 대략 1 mg/kg 내지 대략 20 mg/kg, 대략 5 mg/kg 내지 대략 20 mg/kg, 대략 10 mg/kg 내지 대략 20 mg/kg, 대략 25 mg/kg 내지 대략 50 mg/kg, 그리고 대략 30 mg/kg 내지 대략 60 mg/kg을 포함한다.
환자가 AMI를 앓고 있는 경우에 방법에서, 치료제의 투여는 AMI 발병후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 또는 42일 시점에 시작될 수 있다. 또한, AMI 발병후 대략 1-40일, 대략 1-30일, 대략 1-25일, 대략 1-20일, 대략 1-14일, 대략 1-10일, 대략 2-40일, 대략 3-40일, 대략 3-38일, 대략 3-30일, 대략 3-25일, 대략 3-20일, 대략 3-15일, 대략 3-14일, 대략 3-10일, 대략 4-36일, 대략 4-30일, 대략 4-25일, 대략 4-20일, 대략 4-14일, 대략 5-40일, 대략 5-34일, 대략 5-30일, 대략 5-25일, 대략 5-20일, 대략 5-14일, 대략 6-40일, 대략 6-32일, 대략 6-30일, 대략 6-25일, 대략 6-20일, 대략 6-14일, 대략 7-40일, 대략 7-30일, 대략 7-25일, 대략 7-20일, 대략 7-14일, 대략 8-28일, 대략 9-26일, 대략 10-24일, 대략 12-22일, 대략 13-20일, 또는 대략 14-18일에 치료의 시작이 고려된다. 치료, 예를 들면, 치료제의 지속된 투여는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 1개월, 적어도 6주, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 또는 적어도 1년 동안 지속될 수 있다. 가령, 치료는 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 5개월, 또는 최대 6개월 동안 지속될 수 있다. 일부 구체예에서, AMI를 앓는 환자는 AMI 발병후 최대 4주 기간 동안 치료제가 계속 투여된다, 가령, 치료제는 AMI 발병후 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 및/또는 28일인 일자에 계속 투여된다.
본 명세서의 다른 부분에서 기술된 바와 같이, 본 명세서에 기술된 화합물은 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제로, 제약학적 조성물에서 제제화(formulation)될 수 있다. 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 질환 또는 장애의 치료를 가능하게 하는 임의의 경로로 투여될 수 있다. 선호되는 투여 경로는 경구 투여이다. 부가적으로, 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 비경구, 예를 들면, 정맥내, 복막내, 폐내, 피하 또는 근육내, 수막강내, 경피, 직장, 경구, 코 또는 흡입을 비롯한 임의의 표준 투여 경로를 이용하여 환자에 전달될 수 있다. 느린 방출 제제는 또한, 위장관(gastrointestinal tract) 내에서 체액(body fluid)과의 접촉에서 활성제의 조절 방출을 달성하고, 그리고 혈장 내에서 활성제의 실질적으로 일정하고 효과적인 수준을 제공하기 위하여, 본 명세서에 기술된 치료제들로부터 제조될 수 있다. 결정 형태는 생물학적으로 분해가능 중합체, 물-용해성 중합체 또는 이들의 혼합물의 중합체 기질(polymer matrix), 그리고 선택적으로 적절한 계면활제 내에 이러한 목적으로 집어 넣어질 수 있다. 집어 넣어짐(embedding)은 이러한 배경에서, 중합체의 매트릭스 내에 미세-입자의 통합을 의미할 수 있다. 조절 방출 제제는 또한, 공지된 분산 또는 에멀젼 코팅 기술을 통한 분산된 미세-입자 또는 유화된 미세-비말(micro-droplet)의 캡슐화(encapsulation)에 의해 획득된다.
투여는 단일 투약 투여의 형태를 취하거나, 또는 이들 구체예의 화합물은 일정한 기간 동안 분할 투약 또는 연속-방출 제제화 또는 투여 방법(가령, 펌프)으로 투여될 수 있다. 하지만, 개체에 투여되는 이들 구체예의 화합물, 투여되는 화합물의 양 및 선택된 투여 경로는 질환 상태의 유효한 치료가 가능하도록 선택되어야 한다.
한 구체예에서, 제약학적 조성물은 특정 투여 방식과 제형(dosage form)에 따라, 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 담체, 용매, 안정제, 어쥬번트, 희석제 등으로 제제화될 수 있다. 제약학적 조성물은 일반적으로, 생리학적으로 적합한 pH가 달성되도록 제제화되고, 그리고 제제화와 투여 경로에 따라, 대략 3의 pH 내지 대략 11의 pH, 바람직하게는 대략 pH 3 내지 대략 pH 7의 범위에서 변할 수 있다. 대안적 구체예에서, 바람직하게는, pH는 대략 pH 5.0 내지 대략 pH 8의 범위로 조정된다. 더 나아가, 제약학적 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화합물의 치료 효과량 또는 예방 효과량을 포함할 수 있다. 선택적으로, 제약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물의 조합을 포함하거나, 또는 세균 감염의 치료 또는 예방에 유용한 두 번째 활성 성분(가령, 항균제 또는 항생제)을 포함할 수 있다. 다양한 구체예에서, 본 발명의 방법에 따라 단독으로 또는 다른 치료제와 공동으로 이용될 수 있는 치료제의 실례에는 조직 재형성 또는 섬유증을 감소시키는, 전환 성장 인자-베타(TGF-β)의 활성을 감소시키는, 하나 이상의 TGF-β 동종형을 표적으로 하는, TGF-β 수용체 키나아제 TGFBR1(ALK5) 및/또는 TGFBR2를 저해하거나, 또는 하나 이상의 수용체후 신호전달 경로를 조절하는, 엔도텔린 수용체 길항제이거나, 엔도텔린 수용체 A와 엔도텔린 수용체 B 둘 모두를 표적으로 하거나, 또는 엔도텔린 수용체 A를 선별적으로 표적으로 하는, 연결 조직 성장 인자(CTGF)의 활성을 감소시키는, 기질 금속단백효소(MMP), 특히 MMP-9 및/또는 MMP-12를 저해하는, 상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 활성을 감소시키는, EGF 수용체를 표적으로 하거나, 또는 EGF 수용체 키나아제를 저해하는, 혈소판 유래된 성장 인자(PDGF)의 활성을 감소시키거나, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적으로 하거나, 또는 PDGFR 키나아제 활성을 저해하는, PDGF 수용체후 신호전달 경로를 저해하는, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 활성을 감소시키는, VEGF 수용체 1(VEGFR1, Flt-1)과 VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR) 중에서 하나 이상을 표적으로 하는, 혈관 내피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 그리고 혈소판 유래된 성장 인자에 대한 수용체 키나아제를 저해하는 BIRB-1120의 경우에서처럼 복합 수용체 키나아제를 저해하는, 인테그린 기능, 특히 인테그린 αVβ6을 간섭하는, IL-4와 IL-13의 친-섬유증 활성을 간섭하는, IL-4 수용체와 IL-13 수용체를 표적으로 하는, JAK-STAT 키나아제 경로를 통한 신호전달을 조절하는, 내피 중간엽 전이를 간섭하는, mTor을 저해하는, 구리 수준을 감소시키는, 산화 스트레스를 감소시키는, 프롤릴 가수분해효소를 저해하는, 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 또는 포스포디에스테라아제 5(PDE5)를 저해하는, 아라키돈산 경로를 변경하는, 또는 PPAR-γ의 작동약으로서 기능하는 치료제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
예로써, 비경구 또는 경구 투여를 위한 제제는 가장 전형적으로, 고체, 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액인 반면, 폐 투여를 위한 흡입가능 제제는 일반적으로, 액체 또는 분말이고, 분말 제제가 대체로 선호된다. 선호되는 제약학적 조성물은 또한, 동결 건조된 고체로서 제제화될 수 있고, 이러한 고체는 투여 직전에 생리학적으로 적합한 용매로 재구성된다. 대안적인 제약학적 조성물은 시럽, 크림, 연고, 정제 등으로 제제화될 수 있다.
용어 “제약학적으로 허용되는 부형제”는 약제, 예를 들면, 본 명세서에 기술된 화합물의 투여를 위한 부형제를 지칭한다. 상기 용어는 과도한 독성 없이 투여될 수 있는 임의의 제약학적 부형제를 지칭한다.
제약학적으로 허용되는 부형제는 부분적으로, 투여되는 특정 조성물에 의해, 그리고 이러한 조성물을 투여하는데 이용되는 특정 방법에 의해 결정된다. 따라서 제약학적 조성물의 적절한 제제가 매우 다양하게 존재한다(예로써, Remington's Pharmaceutical Sciences 참조).
적절한 부형제는 크고 느리게 물질대사되는 거대분자, 예를 들면, 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합성 아미노산, 아미노산 공중합체, 그리고 비활성 바이러스 입자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 전형적인 부형제에는 항산화제(가령, 아스코르빈산), 킬레이트화제(가령, EDTA), 탄수화물(가령, 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 및/또는 히드록시알킬메틸셀룰로오스), 스테아르산, 액체(가령, 오일, 물, 염수, 글리세롤 및/또는 에탄올), 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 포함된다. 리포좀(liposome) 역시 제약학적으로 허용되는 부형제의 정의에 포함된다.
본 명세서에 기술된 제약학적 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태로 제제화될 수 있다. 경구 이용이 의도될 때, 예로써 정제, 트로키, 마름모꼴정제, 수성 또는 유성 현탁액, 비-수성 용액, 분산가능 분말 또는 과립(미소화된 입자 또는 나노입자 포함), 에멀젼, 경성 또는 연성 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 이용에 의도되는 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그리고 이런 조성물은 풍미(風味) 있는 제조물을 제공하기 위하여, 감미료, 풍미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 한 가지 이상의 작용제를 포함할 수 있다.
정제에 관련하여 이용하기 특히 적합한 제약학적으로 허용되는 부형제에는 예로써, 불활성 희석제, 예를 들면, 셀룰로오스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 붕해제, 예를 들면, 가교-연결된 포비돈, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 그리고 윤활제, 예를 들면, 스테아린산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이 포함된다.
정제는 코팅되지 않거나, 또는 위장관 내에서 분해와 흡수를 지연시키는 미세캡슐화(microencapsulation)를 비롯한 공지된 기술에 의해 코팅되고, 따라서 더욱 긴 기간 동안 지속된 작용을 제공할 수 있다. 가령, 시간 지연 물질(time delay material), 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 글리세릴 디스테아레이트(glyceryl distearate)가 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구 이용을 위한 제제는 또한, 경성 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 셀룰로오스, 락토오스, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되고, 또는 연성 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서 활성 성분이 비-수성 또는 유성 매체, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 현탁액의 제조에 적합한 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 이들 구체예의 화합물을 포함하는 현탁액으로서 제제화될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 적절한 부형제의 첨가에 의한 현탁액의 제조에 적합한 분산가능 분말과 과립으로 제제화될 수 있다.
현탁액에 관련하여 이용하기 적합한 부형제에는 현탁제(가령, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스, 검 아카시아); 분산제 또는 습윤제(가령, 자연 발생 인지질(가령, 레시틴), 알킬렌 산화물의 지방산과의 축합 산물(가령, 폴리옥시에틸렌 스테아르산염), 에틸렌 산화물의 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합 산물(가령, 헵타데카에틸렌옥시에탄올), 에틸렌 산화물의 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르와 헥시톨 무수물과의 축합 산물(가령, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염)); 그리고 농후제(thickening agent)(가령, 카르보머, 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올)가 포함된다. 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제(가령, 아세트산, 메틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조산염); 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 풍미제; 그리고 하나 이상의 감미료, 예를 들면, 수크로오스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
제약학적 조성물은 또한, 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상(oily phase)은 식물성 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 아라키스(arachis) 오일, 미네랄 오일, 예를 들면, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제에는 자연-발생 검(gum), 예를 들면, 아카시아 검과 트랜거캔스 검; 자연 발생 인지질, 예를 들면, 대두 레시틴, 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 무수물, 예를 들면, 소르비탄 모노올레산염; 그리고 이들 부분 에스테르의 에틸렌 산화물과의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염이 포함된다. 에멀젼은 또한, 감미료와 풍미제를 포함할 수 있다. 시럽과 엘릭시르는 감미료, 예를 들면, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스로 제제화될 수 있다. 이런 제제는 또한, 진통제(demulcent), 보존제, 풍미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
부가적으로, 제약학적 조성물은 무균 주사가능 제조물, 예를 들면, 무균 주사가능 수성 에멀젼 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 에멀젼 또는 현탁액은 앞서 언급된 것들을 비롯한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당업자에 의해 제제화될 수 있다. 이러한 무균 주사가능 제조물은 또한, 비경구적으로 허용되는 비-독성 희석제 또는 용매에서 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,2-프로판-디올에서 용액일 수 있다.
무균 주사가능 제조물은 또한, 동결 건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제와 용매에는 물, 링거액, 그리고 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 이에 더하여, 무균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매체로서 이용될 수 있다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 온후한 고정유가 이용될 수 있다. 이에 더하여, 지방산(가령, 올레산)이 주사가능물질의 제조에 유사하게 이용될 수 있다.
제약학적 조성물의 안정한 물-용해성 제형을 획득하기 위하여, 본 명세서에 기술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 유기 또는 무기 산의 수성 용액, 예를 들면, 숙신산, 또는 더욱 바람직하게는, 구연산의 0.3 M 용액에 용해될 수 있다. 용해성 염 형태가 가용하지 않으면, 화합물은 적절한 보조-용매 또는 보조-용매의 조합에 용해될 수 있다. 적절한 보조-용매의 실례에는 총 부피의 대략 0 내지 대략 60% 범위의 농도에서 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등이 포함된다. 한 구체예에서, 활성 화합물은 DMSO에 용해되고 물로 희석된다.
제약학적 조성물은 또한, 적절한 수성 운반제, 예를 들면, 물 또는 등장성 염수 또는 덱스트로스 용액에서 활성 성분의 염 형태의 용액 형태일 수 있다. 또한, 전달에 더욱 적합하게 만드는(가령, 용해도(solubility), 생물활성(bioactivity), 맛좋음(palatability)을 증가시키고, 유해한 반응을 감소시키는 등) 화학적 또는 생화학적 모이어티의 치환 또는 부가에 의해, 예를 들면, 에스테르화, 당화, PEG화 등에 의해 변경되는 화합물이 고려된다.
바람직한 구체예에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 낮은 용해도 화합물에 적합한 액체-기초된 제제에서 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 액체-기초된 제제는 일반적으로, 이런 화합물의 경구 생체이용효율(oral bioavailability)을 강화시킨다.
이와 같이, 선호되는 제약학적 조성물은 중간 사슬 지방산과 이들의 프로필렌 글리콜 에스테르(가령, 식용 지방산, 예를 들면, 카프릴과 카프릭 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제 및 제약학적으로 허용되는 계면활성제, 예를 들면, 폴리옥실 40 수소화된 피마자 오일(castor oil)과 함께, 본 명세서에 기술된 화합물의 치료 효과량 또는 예방 효과량을 포함한다.
대안적인 바람직한 구체예에서, 시클로덱스트린이 수성 용해도 강화물질로서 첨가될 수 있다. 선호되는 시클로덱스트린에는 α-, β-, 그리고 γ-시클로덱스트린의 히드록시프로필, 히드록시에틸, 글루코실, 말토실과 말토트리오실 유도체가 포함된다. 특히 선호되는 시클로덱스트린 용해도 강화물질은 히드록시프로필-o-시클로덱스트린(BPBC)인데, 이는 이들 구체예의 화합물의 수성 용해도 특징을 더욱 개선하기 위하여 앞서 기술된 임의의 조성물에 첨가될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 대략 0.1% 내지 대략 20% 히드록시프로필-o-시클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 대략 1% 내지 대략 15% 히드록시프로필-o-시클로덱스트린, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 대략 2.5% 내지 대략 10% 히드록시프로필-o-시클로덱스트린을 포함한다. 이용되는 용해도 강화물질의 양은 조성물 내에서 본 발명의 화합물의 양에 좌우될 것이다.
이들 구체예의 방법은 또한, 질환 상태의 치료를 위한 한 가지 이상의 추가 치료제와 함께, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물(들)의 이용을 포함한다. 따라서 예로써, 활성 성분의 조합은 (1) 공동-제제화되고 합동 제제에 담겨 동시에 투여되거나 전달되고; (2) 독립된 제제로서 교대로 또는 동시에 전달되고; 또는 (3) 당분야에 공지된 임의의 다른 복합 요법 섭생(combination therapy regimen)일 수 있다. 교대 요법(alternation therapy)으로 전달될 때, 본 명세서에 기술된 방법은 예로써, 독립된 용액, 에멀젼, 현탁액, 정제, 알약 또는 캡슐에서, 또는 독립된 주사기에서 별개의 주사에 의해 활성 성분을 순차적으로 투여하거나 전달하는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안 각 활성 성분의 효과량은 순차적으로 투여되는 반면, 동시 요법에서 2가지 이상의 활성 성분의 효과량은 함께 투여된다. 다양한 순서의 간헐적 복합 요법(intermittent combination therapy) 역시 이용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 전형적인 구체예를 상술하는 아래의 실시예를 참고하면 더욱 완전하게 이해될 것이다. 하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 본 명세서 전반에서 모든 인용문헌은 본 발명에 명백히 참조로서 편입된다.
도 1에서는 피르페니돈 군(점선)이 방출 분율에서 훨씬 적은 하락을 갖는다는 것을 보여주는데, 1주에서부터 5주까지 단지 8% 감소하였다. 대조에 대한 방출 분율은 24% 감소하였다(실선). 피르페니돈 군은 피르페니돈-치료된 쥐가 1주 시점에 더욱 낮은 방출 분율(54% 대(對) 60%)로 최초에 무작위화되었다는 사실에도 불구하고, 36%의 평균 방출 분율을 갖는 대조에 비하여 5주 시점에 45%의 더욱 높은 방출 분율을 보였다.
도 2에서는 다양한 조율 주기 길이(pacing cycle length)에서 양쪽 군의 정상 구역, 경계 구역, 그리고 경색 구역에 대한 전도 속도를 도시하는데, 피르페니돈은 원으로 표시되고 대조는 정사각형으로 표시된다. 대조와 피르페니돈 군의 비-경색 구역에서 전도 속도는 3가지 구역 중에서 가장 빠르고 두 군 간에 유사하였다. 대조와 피르페니돈 군의 경색 구역에서 전도 속도는 3가지 구역 중에서 가장 느리고 두 군 간에 유사하였다. 최종적으로, 양쪽 군의 경계 구역에서 전도 속도는 비-경색 구역과 경색 구역의 전도 속도 사이에 있었다. 하지만, 피르페니돈-치료된 군에 대한 경계 구역에서 전도 속도는 대조 동물의 경계 구역에서 전도 속도에 비하여 모든 조율 주기 길이에서 훨씬 빨랐다.
도 3에서는 대조 쥐(정사각형)와 비교하여, 피르페니돈-치료된 쥐(원)에 대한 더욱 낮은 전도 불균일성의 경향을 도시한다.
도 4에서는 다른 전기생리학적 파라미터의 관점에서, 상승 시간이 전도 속도와 상관한다는 것을 보여준다. 경색은 대조(정사각형)와 피르페니돈-치료된(원) 쥐 둘 모두에서 완전한 감극(depolarization)에 소요되는 시간을 증가시키는 것으로 확인되는데, 이러한 상승 시간은 개별 정상 구역에 비하여 경색 구역 내에서 더욱 느리다. 경계 구역 내에서 상승 시간은 경색 구역과 정상 구역 사이에 있다. 상승 시간은 피르페니돈-치료된 쥐의 경계 구역의 경우에 더욱 짧은 것으로 관찰되는데, 이는 피르페니돈-치료된 쥐에서 더욱 빠른 전도 속도에 부합한다.
도 5에서는 3가지 구역에 대한 형광 넓이를 도시한다. 정상 구역은 최대 넓이를 가지고, 경색 구역은 최소 넓이를 가지고, 그리고 경계 구역은 중간에 위치한다. 대조에서와 비교하여, 피르페니돈-치료된 쥐의 경계 구역에서 형광의 더욱 높은 넓이의 경향이 존재하였다.
도 6에서는 대조 대(對) 피르페니돈-치료된 쥐에서 심근 경색 크기 및 심근 섬유증의 양을 도시한다.
도 7에서는 각 맵핑된 표면에 대하여 경사도가 발생하는 거리에서 최대 측정된 주파수 경사도(frequency gradient)를 보여준다. 검은색 막대는 대조를 나타내고, 빗금선 막대는 울혈성 심부전(CHF)을 나타내고, 그리고 열린 막대는 피르페니돈(PFD)을 나타낸다.
도 8에서는 VF 활성화 패턴에 대한 요약 상관 계수(XC) 데이터를 도시한다. 패널 A - 각 군에 대한 각 맵핑된 표면에 대한 평균 XC 값. 검은색 막대는 대조를 나타내고, 빗금선 막대는 CHF를 나타내고, 그리고 열린 막대는 PFD를 나타낸다. 패널 B - 모든 군에서 각 VF 활성화 패턴에 대한 평균 XC 값. 패널 C - 모든 군에서 각 VF 활성화 패턴에 대한 XC 값의 변이 계수.
실시예 1
실험적 심근 경색(MI) 프로토콜
본 실시예에서, 피르페니돈 치료후 허혈-재관류 쥐 모형에서 심실 기능, 섬유증의 정도 및 VT 유도성을 조사하기 위한 프로토콜이 기술된다. 심실 기능은 초음파 심장 검진을 통해 평가되었다. VT 유도성은 프로그램화된 자극(programmed stimulation)과 EP 연구에 의해 평가되었다. 전기생리학적 특성은 고-분해능 광학 맵핑(high-resolution optical mapping)을 이용하여 평가되고, 그리고 섬유증의 정도는 표준 조직학적 기술을 이용하여 조사되었다.
기준선 초음파 심장 검진후, 6-10주령의 30마리 수컷 Sprague-Dawley 쥐는 허혈-재관류 모형을 이용하여 심근 경색을 발생시켰다. 간단히 말하면, 쥐는 흡입된 이소플루란(5% 유도, 2.5% 유지, O2 산출 1 ℓ/min)을 이용하여 마취되고 전기에 의해 가온된 동물 수술 플랫폼(animal surgery platform)에 반듯하게 눕혀졌다. 쥐는 16-게이지 i.v. 카테터를 이용하여 삽관되고, 이후 Harvard 설치류 인공호흡장치를 이용하여 산소가 공급되었다. 좌개흉술(left thoracotomy) 및 심장막절개술(pericardiotomy)이 수행된 이후, 좌심방개(left atrial appendage) 및 우유출로(right outflow tract)를 경계표로서 이용하여 7-0 Ticron 봉합사가 심근 내로 도입되었다. 침입 깊이는 2 mm인데, 이는 좌측 관상 동맥의 수준보다 약간 더 깊었다. 양쪽 봉합사 단부는 이후, PE-90 폴리에틸렌 튜브를 통하여 6 in. 길이로 꿰매져 동맥 주변에 “올가미 루프(snare loop)”가 형성되고 상기 봉합사의 유리 단부를 잡아당김으로서 닫혀진다. 올가미 루프는 적절한 허혈과 재관류를 증명하기 위하여 닫힘 및 10초후 방출을 수행함으로써 조사되었다. 봉합사는 이후, 20분 동안 동맥을 폐색하기 위하여 팽팽하게 조여지고, 그 다음 재관류가 가능하도록 제거되었다. 이후, 가슴이 5-0 프롤렌 봉합사로 닫혀지고, 그리고 이들 동물은 회복할 수 있도록 하였다. 1주 및 반복 초음파 심장 검진후, 쥐는 4주 동안 위약 설치류 사료(대조 군, n=15) 또는 1.2% 피르페니돈(PFD)과 혼합된 설치류 사료(치료 군, n=15)에 무작위화되었다. 모든 실험 및 데이터 분석은 치료 군에 맹검인 작업자에 의해 수행되었다.
통계학적 분석
본 명세서에서 기술된 연구에 대한 통계학적 비교는 달리 명시되지 않으면, 대응표본 t-검증(paired t-test) 또는 이표본 t-검증(unpaired t-test)을 이용함으로써 군 간에 달성되었다. 피셔의 정확 검증(Fisher's Exact test)은 대조 군과 PFD 치료 군 사이에 VT 유도성을 비교하는데 이용되었다. 모든 값은 평균±SEM으로 보고된다. P < 0.05는 유의한 것으로 간주되었다.
실시예 2
실험적 모형의 초음파 심장 검진 분석
기준선에서, 그리고 경색후 1주와 5주 시점에, 25-MHz 기계 변환기(mechanical transducer)가 구비된 상업적으로 가용한 고분해능 초음파 심장 검진 시스템(Vevo 660, VisualSonics, Toronto, ON, Canada)이 초음파 심장 검진에 이용되었다. 쥐는 가온 플랫폼에 반듯하게 눕혀지고, 그리고 ECG 사지 전극(limb electrode)이 부착되었다. 초음파 감쇠(ultrasound attenuation)를 최소화하기 위하여, 가슴은 털이 제거되고, 그리고 화학적 제모제(Nair)로 청소되었다. Aquasonic 100 겔(Parker Laboratories, Fairfield, NJ)이 심장 챔버의 가시도(visibility)를 최적화하기 위하여 가슴 표면에 적용되었다. 흉골연 장축과 흉골연 단축 2차원 전경(view)이 획득되었다.
장축 전경을 이용하여, 좌심실(LV) 수축기말용적(end-systolic volume, ESV)과 확장기말용적(end-diastolic volume, EDV), 그리고 LV 방출 분율(LVEF)이 최대와 최소 횡단면 면적과 너비를 갖는 프레임을 이용함으로써 계산되었다. 이러한 시스템 소프트웨어는 원통형-반타원체 모형(cylindrical-hemiellipsoid model)에 기초된 공식(용적 = 8 x 면적2 ÷ 3 ÷ 길이)을 이용한다. LVEF는 아래의 공식을 이용하여 계산되었다: (EDV-ESV)/EDV x 100. 분획단축율(fractional shortening, FS)은 LV 확장기말(end-diastolic)과 수축기말(end-systolic) 직경의 변화 비율의 기초에서 꼭지근 수준에서 흉골연 장축 전경의 M 양식으로부터 평가되었다. LV 질량은 확장기말에서 아래의 방정식을 이용하여 추정되었다: LV 질량 = 1.05 x (심장외막 용적(epicardial volume) - 심장내막 용적(endocardial volume)), 여기서 용적은 원통형-반타원체 모형에 기초된다. 설치류에서 LV 기능의 이들 평가는 충분히 실증된다. 초음파 심장 검진 획득과 분석은 치료 군에 맹검인 상태에서 달성되었다.
기준선, MI-후 1주, 그리고 MI-후 5주 시점에 연속 초음파 심장 검진은 LV 확장, EDV와 ESV에서 증가, 그리고 방출 분율에서 감소를 비롯한 양쪽 군에서 쥐에 대한 진행성 LV 재형성의 증거를 보였다. 하지만, 피르페니돈-치료된 군은 방출 분율이 훨씬 적게 하락하였다(대조 군에서 68±6%에서 45±14%로, 그리고 PFD 치료된 군에서 66±5%에서 36±15%로)(도 1). 치료 기간(1주 내지 5주) 동안, 대조(24.3%)에 비하여 피르페니돈-치료된 쥐(8.6%)에서, EF에서 변화 비율이 유의하게 낮았다(p=0.005).
실시예 3
실험적 모형에서 부정맥의 전기생리학적 분석과 평가
광학 맵핑(optical mapping)은 심장 조직의 고분해능 전기생리학적 평가를 수행하는 기술이다. 절차를 요약하면, LV 전방 벽의 심장외막에서 19 mm x 19 mm 맵핑 필드 내에서 100 x 100 CMOS 카메라로 만개의 동시 광학 활동 전위(action potential)가 기록되었다. 1000-W 텅스텐-할로겐 광원을 이용하여, 형광은 530 nm의 여기 필터(excitation filter)로 여기되고, 그리고 > 630 nm의 방출 긴-통로 필터(emission long-pass filter)로 전도되었다. 형광 광학 지도는 프로그램화된 전기 자극 동안 2000 Hz에서 획득되었다. 광학 맵핑은 MI후 5주 시점에 수행되었다.
쥐는 심장의 절제전 15분 시점에 헤파린(500 U ip)이 주사되고, 이후 펜토바르비탈 나트륨(pentobarbital sodium)(50 mg/kg ip)으로 마취되었다. 적절한 마취후, 심장은 신속하게 절제되고 차가운 심정지액(cardioplegia) 용액에 담금에 의해 정지되었다. 대동맥은 삽관되고, 130 NaCl, 20.0 NaHCO3, 1.2 MgCl2, 4.0 KCl, 5.6 글루코오스, 그리고 1.8 CaCl2를 포함하는 37℃ 변형된 Tyrode 용액(mmol/ℓ)으로 6 ㎖/min의 속도에서 역행 관류되고, 그리고 95% 02/5% C02 가스가 공급되었다. 무관계한 조직은 심장으로부터 조심스럽게 제거되었다. 삽관된 심장은 이후, 특수한 온도-조절된 광학 기록 챔버(37℃에 유지됨) 내에 37℃ Tyrode 용액에 배치되고, 이러한 실험의 기간 동안 ECG, 관류 속도, 그리고 온도가 지속적으로 측정되었다. 광학 기록에 앞서, 전압-민감성 염료 PGH I를 포함하는 Tyrode 용액(10 ㎕의 5mM 저장 용액)이 5분에 걸쳐 상기 표본(preparation)을 통하여 관류되었다.
삽관된 심장이 PGH I로 관류되면, 이는 광학 챔버 내에 배치되고 LV 전방 벽이 이미지화 창에 밀어붙여졌다. 맵핑 필드 내에서 정상 구역, 경계 구역, 그리고 경색 조직을 포함하기 위하여, 모든 심장에 대하여 필적하는 맵핑 위치가 이용되었다. 광학 기록 동안, 수축성(contractility)은 15 mM 부타디온 모녹심(butadione monoxime, BDM)으로 차단되었다. 2X 역치(threshold)의 자극 크기(stimulus amplitude)에서 심실 심장외막 양극 조율(bipolar pacing)은 경색 구역에 가까운 정상 조직에서 수행되었다. 맵핑은 250 ms 내지 90 ms(10 ms 점감됨)의 조율 드라이브 동안, 그리고 200 ms의 기본 심박 주기(basic cycle length, BCL) 및 150 ms의 최대 S2를 이용한 S1-S2 조율 동안 기록되고 10 ms 점감되었다. 최대 3회 가외자극(extrastimulus)으로 프로그램화된 자극, 그리고 초고속 조율(burst pacing)(90 ms에서 60 ms로)이 부정맥 유도성을 평가하는데 이용되었다. 유도성은 지속된(> 30 s) 심실 빈맥(VT) 또는 심실 세동을 유발하는 능력으로 정의되었다. 지도는 또한, 프로그램화된 자극 동안, 그리고 부정맥의 모든 에피소드로 포착되었다.광학 맵핑 데이터는 변형된 OMproCCD 소프트웨어(Bum-rak Choi, Pittsburg, PA) 및 Matlab 맞춤 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. 원천 형광 데이터는 시야각(field of view) 내에서 활성화를 나타내는 표준화된 형광 강도(fluorescence intensity)의 영화(movie)로서 간주되었다. 정량적 데이터는 CMOS 카메라의 각 10,000 화소(pixel)에 대한 광학적으로 유래된 활동 전위(AP)로부터 획득되었다. 50%(APD50)와 80% 재분극(repolarization)(APD80)에서 활성화 시간 및 활동 전위 지속 기간은 각각의 조율된 주기 길이(paced cycle length, PCL)에서 측정되었다. 활성화 시간은 형광 AP의 상승의 최대 속도(dF/dt)에서 계산되었다. APD80은 활성화 시점(활동 전위의 시작)에서부터 활동 전위가 20% 최대 형광 신호(광학 AP의 피크)로 회복되는 시점까지 지속 기간이다. 활성화의 등시 지도(isochronal map)가 각 지도에 대하여 작성되었다. 상승 시간(rise time)은 활동 전위의 시작과 피크 사이에 시간으로 계산되었다. 앞서 기술된 바와 같이, 각 화소에서 전도 속도(conduction velocity)와 전도 방향(conduction direction)을 나타내는 전도 벡터(conduction vector)를 계산하기 위하여 OMproCCD 소프트웨어가 이용되었다. 앞서 기술된 바와 같이, 전도의 공간적 불균일성(heterogeneity)을 정량하기 위하여, 각 위치에서 이웃하는 활성화 시간과의 평균 차이로서 계산된 위상차(phase difference)가 측정되었다. 기록된 구역 내에서 위상차에 대한 주파수 히스토그램(frequency histogram)이 작성되었다. 이들 히스토그램은 분포의 50번째 백분위수(percentile)(P50), 그리고 5번째와 95번째 백분위수(각각, P5와 P95)에서 평균 위상 시간(median phase time)으로서 요약되었다. 불균일성의 절대도(absolute degree), 또는 불균일성 범위는 분포의 너비, P95-P5로서 정량되는 반면, 불균일성 지수는 정중 위상(median phase)으로 나눗셈된 불균일성 범위, (P95-P5)/P50로서 정의되었다. 모든 파라미터는 대조 군과 PFD 군 둘 모두, 그리고 이들의 개별 비-경색 구역, 경계 구역 및 경색 구역에 대하여 측정되었다. 이들 구역은 앞서 기술된 바와 같이, 형광의 크기 지도(amplitude map)를 이용하여 확인되고 실증되었다. 높은 크기 구역(비-경색)에서 최저 크기 구역(경색)으로 전이는 경계 구역으로 간주되었다. 트리페닐테트라졸륨 염화물(TTC) 염색, 정상적인 광 조건 하에 심장의 이미지화, 그리고 형광 이미지로부터 진전된 증거 역시 크기 지도를 확증하는데 이용되었다.
VT 유도성 및 전기생리학적 특성화
VT 유도의 비율은 대조 MI 쥐에서 73.3%인데, 이는 당분야에서 이전에 밝혀졌던 것과 일치한다. 하지만, PFD 동물에 대한 VT 유도의 비율은 28.6%로, 유의하게 감소하였다(p=0.027).
광학 맵핑은 전도 활동 전위 특성을 분석하는데 이용되었다. 도 2에서는 모든 동물에서 LV의 3가지 구역에서 측정된 전도 속도를 도시한다. 대조 군과 PFD 군 둘 모두의 원위 비-경색 구역 내에서 모든 조율된 주기 길이에서 전도 속도는 두 군 간에 유사하였다(도 2). 대조 군과 PFD 군 둘 모두의 경색 구역 내에서 전도 속도는 정상 구역(및 경계 구역)보다 훨씬 낮았고, 그리고 두 군 간에 유사하였다(도 2). 양쪽 군의 경계 구역(MI-후 심실 빈맥이 발병하기 쉬운 부위) 내에서 전도 속도는 원위 비-경색 구역과 경색 구역의 전도 속도의 중간이었다. 하지만, PFD 군에 대한 경계 구역 내에서 전도 속도는 대조 동물의 경계 구역 내에서 전도 속도에 비하여, 모든 PCL에서 훨씬 빨랐다(p <0.05, 도 2).
도 3에서는 모든 조사된 주기 길이의 전역에서 양쪽 군에서 측정된 전도 불균일성(이는 부정맥에 대한 증가된 성향에 관련되는 것으로 밝혀졌다)을 도시한다. PFD 동물의 전도 불균일성 지수에 비하여 대조 동물에서 더욱 높은 전도 불균일성 지수의 성향이 존재하였다(p=0.146). 대조 동물과 PFD 동물에 대한, 유사한 크기의 경색을 통한 전도에서 차이는 대표적인 활성화 영화에서 가시화되고, 그리고 대조 동물에 대한 전도의 더욱 느리고 증가된 불균일성을 증명하였다. 이들 파라미터 모두 심실 부정맥에 대한 강화된 기질(substrate)에 관련되는 것으로 이전에 증명되었다.
대조와 PFD 비-경색 구역에 대한 AP 상승의 최대 속도(dF/dt)와 상승 시간(형광 AP의 AP 시작에서부터 피크까지의 지속 기간)은 대조와 PFD 경색 구역에 대한 상승과 상승 시간이 각각 그러한 것처럼, 각각 유사하였다. 하지만, 모든 PCL에서, PFD 경계 구역의 상승이 대조 경계 구역의 상승보다 빠른 성향이 존재하였다. 반대로, 모든 PCL에서, PFD 경계 구역의 상승 시간이 대조 경계 구역의 상승 시간보다 낮은 성향이 존재하였다(도 4). 이러한 비교 결과는 조사된 가장 낮은 PCL에서 통계학적으로 유의하다(도 4).
3가지 구역에 대한 형광 넓이의 양 역시 정량되고 도 5에 도시된다. 정상 구역은 최대 크기를 갖고, 경색 구역은 최소 크기를 갖고, 그리고 경계 구역은 중간이다. 대조의 것들에 비하여, 피르페니돈-치료된 쥐의 경계 구역 내에서 형광의 더욱 높은 크기의 성향이 관찰되었다(도 5). 이는 피르페니돈이 경계 구역 내에서 경색 확대에 대한 영향(감소된 흉터 확대)을 줄 수 있음을 암시하였는데, 그 이유는 아마도, 피르페니돈 경계 구역이 추가의 형광을 방출하는 더욱 많은 생존 심장근육세포를 보유했기 때문이다. 이는 이들 심장의 경색 크기를 조사함으로써 조직학적으로 실증되었다(하기 참조).
실시예 4
경색 크기와 섬유증의 조직학적 분석
심실 조직 시료는 10% 중성 완충된 포르말린에서 고정되었다. 이들 시료는 파라핀에서 포매(embedding)되고, 박편(10-㎛ 두께)으로 절단되고, 이후 마손 트리크롬(Masson's trichrome) 또는 Sirius red로 염색되고 패스트 그린(fast green) 대조염색(green counterstain)이 수행되었다. 염색된 슬라이드는 광 검경 하에 조사되고, 고분해능 스캐너를 이용하여 디지털화되고, 그리고 Photoshop CS 소프트웨어를 이용하여 분석되었다. 마손 트리크롬에서 경색 구역은 패스트 그린이 거의 또는 전혀 없는 농후한 Sirius red 염색의 구역과 강하게 일치하였다. 경색 반흔 부위 및 좌심실 심근의 전체 부위는 모든 단편에 대하여, 디지털 이미지에서 수동으로 추적되고 상기 소프트웨어에 의해 자동으로 계산되었다. 백분율로서 표시되는 경색 크기는 모든 단편으로부터 경색 구역의 합을 모든 단편으로부터 LV 구역의 합으로 나눗셈하고 100을 곱셈함으로써 측정되었다.
섬유증의 전체 부위 역시 평가되었다. 경색 구역(농후한 섬유증으로서 정의됨)을 배제한 이후, 경계 구역과 비-경색 구역 내에서 섬유증은 Sirius red-염색된 단편의 디지털 현미경사진(digital photomicrograph)으로부터 정량되었다. 혈관과 혈관주위 간질 세포(perivascular interstitial cell)를 포함하는 부위 역시 섬유증 정량으로부터 배제되었다. 전체 조직 부위와 비교하여 디지털화된 이미지의 적색 화소 함유량은 Adobe Photoshop CS 소프트웨어를 이용함으로써 계산되었다.
상술한 실시예의 의미
경색 섬유증의 양은 전체 심근의 비율로서 정량되었다. 대조(18%±2.7%)는 PFD 군(10±1.9%; p=0.022)보다 거의 2배 큰 경색을 나타냈다(도 6). 섬유증(경계 구역 및 비-MI 구역과 경색 반흔 포함)의 양 역시 대조(23±2%; p=0.01)에 비하여, PFD 군(13±3%)에서 적었다(도 6).
기존 연구[Breithardt et al. Eur Heart J (1989) 10 Suppl E:. 9-18; Spach. Circ Res (2007) 101(8): 743-5; Spach et al. J Cardiovasc Electrophysiol (1994) 5(2): 182-209; Jacobson et al. Heart Rhythm (2006) 3(2): 189-97; Marchlinski et al. Circulation (2004) 110(16): 2293-8; Verheule et al. Circ Res (2004) 94(11): 1458-65]에서는 섬유증이 심방과 심실 부정맥과 강하게 상관된다는 것을 증명하였다. 증가된 섬유증은 근육 섬유의 짝풀림(decoupling), 전도 느려짐과 전도 차단, 그리고 “지그-재그(zig-zag)”와 무질서한 전도를 유발한다. 섬유증의 분포 역시 중요하다: 더욱 확산된 모습과 대조적으로, 손가락-유사한 분포 역시 전파 전달(wave propagation)의 더욱 많은 파괴를 유발하는 것으로 생각되고, 따라서 더욱 부정맥유발성이다[Breithardt et al. Eur Heart J (1989) 10 Suppl E: 9-18]. MI 이후, 경색 경계 구역 내에서 심장 섬유증은 이런 줄-유사 분포를 보유하고, 그리고 정상적으로 단단한 세포-세포 커플링(cell-cell coupling)을 파괴하는 섬유증 조직으로, 지향된 전기 전달(electrical propagation)의 변형을 유발할 가능성이 더욱 높다. 이는 느려지는 이질적인 전도 속도의 원인이 되고, 궁극적으로 심실 부정맥에 걸리기 쉽게 만드는 회귀 회로(re-entrant circuit)의 형성을 설정하는 것으로 생각된다. 본 명세서에서 기술된 설치류 허혈-재관류 모형에서, MI-후 5주의 과정 동안 유의미한 재형성이 발생하였다. 대조 동물은 진행성 LV 확장 및 감소된 LVEF를 보였다. 섬유증은 경색 반흔 내에서뿐만 아니라 경색과 경계를 이루는 부위(경색 경계 구역)와 경색에서 멀리 떨어진 정상 심근에서도 발생하였다. 비-경색 섬유증은 MI후 충분히 설명된 현상이고, 그리고 유해한 재형성(기계적으로 및 전기생리학적으로)의 원인이 되는 것으로 생각된다.
특히, 경색 경계 구역 내에서 관찰된 섬유증은 대조 동물의 경계 구역 내에서 더욱 느린 전도 속도와 상관하고, 그리고 섬유증이 전기 짝풀림(electrical uncoupling)을 유발한다는 것을 암시한다. 게다가, 정상 심근에 비하여 대조 경색의 경계 구역 내에서 활동 전위 상승이 더욱 낮고, 그리고 이의 상승 시간이 더욱 길었다; 이들 조사 결과는 더욱 느린 전도 속도 및 증가된 전도 불균일성에 완전히 부합한다. 변경되고 이질적인 전도 속도는 더욱 유도성 VT를 유발하였다. 이들 결과는 설치류, 고등 동물과 인간에서 심근 경색에 대한 이전에 보고된 광학 맵핑 연구결과와 매우 유사하다. 이들 결과는 MI-후 환경에서 섬유증 약화의 역할, 그리고 LV 기능과 VT 유도성에 대한 이의 영향을 강조한다. 항섬유증 약물인 PFD는 허혈-재관류 쥐 모형에서 섬유증의 양을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 섬유증에서 이러한 감소는 경색 확대에서 감소, 그리고 초음파 심장 검진에 의한 향상된 좌심실 기능과 상관하였다. 게다가, 감소된 섬유증은 감소된 VT 감수성(susceptibility)과 연관되는 것으로 밝혀졌다. 이는 MI-후 환경에서 VT에 대한 기질(substrate)에 대한 중요한 원인인 전도 속도와 전도 불균일성에서 향상에 관련되었다.
허혈-재관류 심근 경색을 겪고 있는 동물은 MI-후 1주 때까지 PFD 치료에 무작위화되지 않았다. 항-염증제, 특히 코르티코스테로이드로 임상 연구에서 MI-후 환경에서 불리한 결과가 확인되었기 때문에, 한 가지 우려되는 사항은 경색 기간후 조기 치료가 상처 치유를 향상시키고, 따라서 더욱 약한 흉터를 발생시키고, 그리고 아마도 CHF 또는 심장 파열에 기인한 사망률을 증가시키지 않을까 하는 것이었다. 여러 연구에서, 설치류에서 심근 경색후 1주는 안전하고 유효한 시간 프레임(time frame)인 것으로 밝혀졌다. PFD로 치료된 동물에서 증가된 사망률, CHF, 또는 부정맥은 관찰되지 않았다. 반대로, 그리고 놀랍게도, PFD로 치료된 동물은 더욱 적은 경색 확대, 향상된 LV 기능, 그리고 감소된 VT 감수성을 갖는 것으로 나타났다.
피르페니돈은 섬유증의 총량, 그리고 가외-경색 섬유증을 약화시켰다. MI후 1주 때까지 치료 지연에도 불구하고, PFD는 대조 경색에 비하여 경색 크기를 감소시키는 효과를 갖는 것으로 나타났다. 이런 이유로, PFD 개입이 없으면, 진행성 재형성 변화가 최초 허혈성 손상(ischemic insult)후 오랫동안 경색 확대에 실질적으로 기여할 수 있다. 이러한 사례가 실재한다는 증거가 존재하며, 여러 연구에서 심장근육세포 사멸이 MI후 수주 동안 특히, 경색 경계 구역 내에 비-경색 심근에서 발생할 수 있는 것으로 지시된다. 이러한 병리와 연관된 기초 기전은 벽 재구축(wall restructuring), 세포의 좌우로 미끄러짐(side-to-side slippage), 그리고 심장 확장을 포함한다(Cheng, Kajstura et al. 1996; Olivetti, Capasso et al. 1990). 따라서 섬유증을 감소시킴으로써, PFD는 LV 기능에서 향상으로 확인되는 바와 같이, 심장 재형성을 향상시키고, 그리고 이는 아마도, 경색 크기에서 감소에 기여하였다.
PFD 동물에 대한 경색 경계 구역 내에서 섬유증이 감소할 뿐만 아니라 이의 분포가 덜 이질적인 것으로 나타났으며, 더욱 적은 손가락-유사 돌출이 대조 경색 내에서 관찰되었다. 불규칙 분포에서, 그리고 섬유증의 양에서 이러한 감소는 PFD 경계 구역 내에서 향상된 전도 속도와 연관되었다. PFD 경계 구역 내에서 활동 전위 상승에서 동시 증가 및 더욱 빠른 상승 시간은 이들 조사 결과를 더욱 확증한다. 이들 결과, 그리고 감소된 전도 불균일성은 아마도, PFD 동물에서 VT 감수성의 거의 3-배 감소의 원인이었다.
실시예 5
심실 세동 맵핑
동물 모형: 25-30 kg 체중의 24마리 개는 3가지 군으로 분할되었다: 대조(n=11), 울혈성 심부전(n=7), 그리고 항섬유증 약물 피르페니돈과 함께 울혈성 심부전(n = 6). 심부전(CHF)은 Li, et al., Circulation 1999; 100:87-95에서 기술된 바와 같이, 240 bpm에서 조율되는 RV와 펄스 발생기 세트 내에 배치된 도입선(lead)을 통한 4주간의 빠른 심실 조율, 그 이후에 완전한 심장 차단을 발생시키는 AV 결절의 제거에 의해 7마리 개에서 유도되었다. 심실 기능은 4주 동안, 가슴경유 초음파 심장 검진으로 매주 모니터되었다. 4주 시점에, 광학 맵핑 연구가 수행되었다. 4주는 유의미한 심실 확장과 재형성, 그리고 상기 기간 동안 감소된 수축성(contractility)을 증명하는 기존 데이터에 기초하여 선택되었다.
피르페니돈(PFD)과 함께 심부전: 심부전은 앞서 기술된 바와 같이 6마리 개에서 유도되고, 그리고 PFD가 Lee et al., Circulation 2006; 114; 1703-12에서 기술된 바와 같이 투여되었다. 경구 PFD(일일 3회 800 mg; InterMune, Brisbane, CA)는 조율의 개시전 2일 시점에 시작되고, 그리고 광학 맵핑 연구에 앞서 >6 반감기(24 시간)에서 중단되었다.
광학 맵핑 연구: 관상동맥 관류된 좌심실 표본(preparation)은 Wu et al., J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9:1336-47에서 기술된 바와 같이 이용되었다. 간단히 말하면, 나트륨 펜토탈(sodium pentothal)(0.25 mg/kg)로 진정후, 좌 측방 개흉술(left lateral thoracotomy)이 수행되고, 그리고 심장이 빠르게 절제되었다. 이는 이후, 대동맥을 통하여 심장마비 용액((mmol/ℓ): NaCl 123, KCl 15, NaHCO3 22, NaH2PO4 0.65, MgCl2 0.50, 글루코오스 5.5, CaCl2 2, 95% O2/5% CO2로 발포됨)으로 역행 관류되었다. 이들 심실은 AV 고리 아래 대략 1 cm에서 제거되고, 그리고 좌 전방 하행 관상 동맥(left anterior descending coronary artery, LAD)이 관류되었다. 우심실은 제거되고, 그리고 좌심실은 LAD에 의해 관류되고 꼭지근을 포함하는 크기로 절단되었다. 이후, 모든 심실 가지가 결찰되었다.
심실 표본(preparation)은 이후, 37℃에 유지된 조직 챔버로 이전되었다. LAD 내에서 관류 라인은 변형된 Tyrode 용액((mmol/ℓ): NaCl 123, KCl 5.4, NaHCO3 22, NaH2PO4 0.65, MgCl2 0.50, 글루코오스 5.5, CaCl2 2, 95% O2/5% CO2로 발포됨)으로 관류되었다. 광학 기록에 앞서, 30 - 40 ㎕의 전압 민감성 염료 PGH-1의 일시 주사가 관류액(perfusate) 내로 직접 주입되었다. 이후, Wu et al., J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9:1336-47에서 기술된 광학 맵핑 시스템으로, 광학 기록이 256개의 동시 광학 활동 전위를 기록하는 16 x 16 광다이오드 어레이(photodiode array)(C4657 Hamamatsu, Bridge물, NJ)에 의해 상기 표본의 3곳의 표면(심장외막, 심장내막(꼭지근 포함), 그리고 벽경유)에서 4-cm2 부위로부터 만들어졌다. 표본으로부터 광학 기록 동안, 수축성이 15 mM 2,3-부타디온 모녹심(BDM; Sigma-Aldrich)11로 차단되었다. 플런지 전극(plunge electrode)이 조율과 모니터링 둘 모두를 위하여 시야각 주변에서 기록 표면에 배치되었다. 2개의 플런지 전극이 상기 표본의 전기 활성을 모니터하기 위한 양극 신호를 기록하는데 전담되었다. VF는 가외 자극으로, 또는 50 ms의 주기 길이(cycle length), 9.9 ms의 펄스 너비(pulse width), 그리고 9.9 mA의 출력(output)에서 초고속 조율(rapid burst pacing)로 개시되었다. VF의 여러 4-s 에피소드가 각 표본 내에 각 표면에서 기록되었다. 이후, VF의 활성화 영상이 조사되고, 그리고 활성화 패턴이 결정되었다. VF의 종결후, 250ms에서 조율 동안 신호가 획득되고, 그리고 전도를 살펴보기 위하여 활성화의 등시 지도가 작성되었다. VF 동안 활성화 패턴 및 파면 방향(wave-front direction)은 원천 형광 영상(등전위)으로부터 결정되었다. 활성화는 1) 나선(사건(epoch)을 지배하는 단일 회귀 회로(single reentrant circuit), 2) 초점(분리성, 활성화의 높은 주파수 위치(frequency location)), 3) 복수 파면(파면 충돌로 빠르게 변하는 파면), 또는 4) 하나의 넓은 파면(지도를 관통하는 단일 파면)으로서 특징되었다. VF는 표본의 전기 활성을 모니터하는데 이용되는 양극 신호에서 빠르고 불규칙한 활성화로서 정의되었다.
신호 처리 및 주파수 도메인 분석: 광학 맵핑 기록으로부터 획득된 신호는 2,000 Hz에서 샘플링되고, 그리고 각 신호에 대하여 우세 주파수(DF)가 결정되고 조직이 Everett, et al., IEEE Trans Biomed Eng 2001;48:969-78에서 기술된 바와 같이 예측되었다. 간단히 말하면, 고속 푸리에 변환(fast Fourier transform, FFT)이 디지털 여과된 파형에서 계산되었다. 이의 데이터는 추세제거(detrending)되고 해밍 창문 함수(Hamming window)에 의해 곱셈되었다. 결과의 크기 스펙트럼의 최대 피크가 확인되고, 그리고 이의 위치에 기초하여 조화 피크(harmonic peak)의 위치가 결정되었다. 최대 피크 및 이의 조화 피크 중에서 3개의 조화 피크 아래 면적이 1-Hz 창문(window)에서 각각 계산되었다. 이는 4개의 피크 아래 면적을 산출하였다. 스펙트럼의 전체 면적이 2 Hz에서부터 5번째 조화 피크(하지만 상기 조화 피크는 포함되지 않음)까지 계산되었다. 조화 피크 아래 파워(power) 대(對) 이러한 범위 내에 전체 파워의 비율이 계산되고, 그리고 결과의 숫자는 조직 지수(organization index, OI)로서 정의되었다. OI는 상기 시점에서 상기 신호에 대한 AF의 조직을 나타내는 것으로 이론화되었다. DF의 분산을 계산하기 위하여, 모든 기록 부위 중에서 AF의 단일 에피소드 동안 DF의 공간적 변이 계수(SD/평균), 그리고 각 표본 내에서 각 맵핑 필드에 대한 AF 에피소드로부터 평균 DF의 시간적 변이 계수가 계산되었다. 구별되고 안정하고 높은 주파수 부위가 관찰되었다. 안정성은 사건(epoch)의 적어도 90% 이상으로 지속으로서 정의되고, 그리고 사건이 소멸되면, 이는 동일 위치에 되돌아갈 것이다.
상호 상관 분석: 공간적 상관 분석은 각 동물에서 모든 가능한 대응 전기도 조합 사이에 모든 기록된 신호에서 수행되었다. 상호-상관 기능은 각 전기도 조합에 대하여 제로 지연(zero lag)에서 계산되고, 그리고 피크 값은 2개의 신호 사이에 상관의 정도를 나타내는 상관 계수(correlation coefficient)인 것으로 간주되었다. 광학 맵핑으로 AF 기록으로부터 계산된 모든 상관 계수는 이후, 각 AF 에피소드에 대한 평균 상관 값을 산출하기 위하여 평균화되었다.
통계학적 분석: 데이터는 평균±DF로서 표시되었다. 모든 맵핑 분석 변수 간에 비교를 위하여, 다양한 혼합 효과 모형(mixed effect model)이 이용되었다. 이들 모형은 개에서 기록 위치 내에서와 전역에서 획득된 반복된 치수를 해석하기 위하여 개-특이적인(독립적으로, 그리고 동일하게 분포된) 무선 효과(random effect)를 이용하였다. 위치 상호작용 효과(site interaction effect)를 기록함으로써 연구 군의 중요성, 기록 위치, 그리고 상기 군을 결정하기 위하여 다양한 대조(전체 모형의 하위-모형)가 조사되었다. 이들 대조는 내포 모형(nested model) 방식으로 카이제곱 우도비 검사(Chi-squared likelihood ratio test)로 조사되었다. 통계학적 유의성(statistical significance)은 p<0.05로서 정의되었다.
VF 활성화 패턴: 광학 맵핑 활성화 순서의 조사에서, 4가지 유형의 활성화 패턴이 관찰되었다 - 나선형 파(spiral wave), 활성화의 초점 부위, 복수 파, 그리고 시야각을 지배하는 넓은 파면. 표 2에서는 각 개에 대한 각 맵핑된 표면에서 관찰되는 활성화 패턴의 유형을 제시한다.
Figure pct00118
심장외막 표면: 대조 군의 경우에, 10곳의 맵핑된 심장외막 표면 중에서 단지 2곳만 초점 활성화의 증거를 보였다. 이들 2곳의 표면은 또한, 안정하고 높은 DF 부위를 갖는 것에 부합하였다. 모든 다른 것들은 복수 파면, 또는 시야각을 지배하는 하나의 넓은 파면의 활성화 패턴을 보유하였다. 250 ms에서 조율 동안 활성화 지도는 시야각 전체에서 균질한 전도를 보여준다. 유사한 결과가 CHF와 PFD 군에서 관찰되었다. 양쪽 군은 초점 활성화 또는 나선형 파를 갖는 2/6 맵핑된 표면을 보유하였다(1마리 CHF 개). 이들 유형의 활성화는 안정하고 높은 DF 부위에 부합하였다. 모든 다른 개는 복수 파면, 또는 시야각을 지배하는 하나의 넓은 파면을 나타냈다. 이들 활성화 패턴은 일시적인 DF(복수 파면)를 갖거나, 또는 상기 부위가 하나의 DF(넓은 파면)에 의해 지배되었다. 활성화 이미지는 대조에서와 유사하지만 더욱 낮은 전도 속도에서 균질한 전도를 보인다.
심장내막 표면: 심장내막 표면의 맵핑은 꼭지근을 포함하고, 그리고 CHF 군만 나선형 파 또는 초점 활성화 패턴에 부합하는 안정하고 높은 DF 부위로 특징되는 AF를 나타냈다. CHF 군에서 5곳의 맵핑된 심장내막 표면 중에서 3곳이 이러한 범주에 속하였다. 대조 군에서 7곳의 심장내막 표면 중에서 2곳이 나선형 파로 특징되는 활성화를 나타내긴 하지만, 구별되고 안정한 DF는 관찰되지 않았다. 나머지 5개 대조 및 PFD 군에서 모든 맵핑된 심장내막 표면은 복수 또는 넓은 파면 활성화를 나타냈다. 이들 군 모두 전도 느려짐으로 특징되는 이질성 전도를 보였다. 이는 심장외막 표면에서 관찰되는 균질한 전도와 대조적이다.
벽경유 표면: 벽경유 표면은 모든 군에 대하여 다른 맵핑된 표면에 비하여 나선형 파와 초점 활성화의 최대 비율을 보였다. CHF 군에서, 벽경유 표면은 5마리 개에서 맵핑되고, 그리고 이들 모두 나선형 파 또는 초점 활성화의 VF 활성화 패턴을 나타냈다. VF는 안정하고 구별되고 높은 DF 부위로 특징된다. PFD 군에서, 맵핑된 벽경유 표면의 50%가 안정하고 높은 DF 부위에 부합하는 나선형 파의 활성화 패턴을 보였다. 대조 군에서, 벽경유 표면의 75%가 초점 활성화를 보였다. 이들 중에서 한 가지는 안정하고 높은 DF 부위에 상관하지 않았다. 각 군은 전도 느려짐과 차단의 부위로 특징되는 이질성 전도를 보였다.
우세 주파수: 주파수 도메인 분석은 VF 동안 기록되는 활성화 패턴을 정량하는 방법으로서 이용되었다. 표 2에서는 안정하고 구별되고 높은 DF 부위가 관찰되는 곳을 제시한다. 7마리 CHF 개 중에서 6마리는 안정하고 높은 DF 부위를 갖는 적어도 하나의 표면을 보유하였다. 이러한 군에서, 맵핑되는 모든 벽경유 표면은 구별되고 안정하고 높은 DF 부위로 특징되는 VF을 나타냈다. 11마리 대조 중에서 단지 3마리 및 6마리 PFD 개 중에서 3마리는 높은 DF 부위로 특징되는 VF를 갖는 적어도 하나의 표면을 보유하였다. 대조 군의 심장외막 표면은 복수 파면의 VF 기전을 보였다. 높은 DF 부위가 일부 실례에서 관찰되긴 했지만, 이들은 안정하지 않았다. 심장내막 표면과 벽경유 표면 둘 모두 시야각을 지배하는 하나의 넓은 파면으로 특징되는 VF를 나타냈다. 상응하는 DF 지도는 단일 DF로 특징되었다. CHF 군의 경우에, 심장외막 표면이 넓은 파면으로 특징되는 VF를 나타내고, 그리고 상응하는 DF 지도가 단일 DF에 의해 지배되었다. 심장내막 표면과 벽경유 표면 둘 모두 안정하고 높은 DF 부위로 특징되는 VF를 나타냈다. 이들 DF가 부합하는 VF 기전은 심장내막 표면에서 초점 기전 및 벽경유 표면에서 나선형 파이었다. PFD 군의 경우에, 나선형 파가 벽경유 표면에서 관찰되고, 그리고 상응하는 DF 지도가 안정하고 높은 DF 부위를 보유하였다. 초점 기전이 심장외막 표면에서 관찰되고, 이는 높은 DF 부위를 유발하였다. 심장내막 표면은 복수 파면으로 특징되는 VF를 나타내고, 그리고 일시적인 DF 부위만 관찰되었다. DF 데이터 요약은 표 3에 제시된다. 이러한 통계학적 분석으로부터, 시간적 DF 및 공간적 DF에 대한 변이 계수만 유의한 군과 표면 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00119
†P<0.001 대(對) 대조
※P<0.02 대(對) 상기 군의 벽경유 표면
‡P<0.01 대(對) 상기 군의 심장외막 표면
조직과 상호 상관 분석: 각 모형의 각 표면에서 기록된 VF의 시공 조직을 더욱 분석하기 위하여, 결과의 FFT에서 차이를 정량함으로써 기록의 조직을 측정하기 위한 조직 지수(organization index, OI)가 이용되었다. OI 지도로부터 요약 데이터는 표 4에 제시된다. 하기 표에서 확인되는 바와 같이, 대조 군은 CHF 또는 PFD 군보다 높은 평균과 최대 OI 값을 가졌다. 이들 차이는 심장내막 표면에서 유의성에 도달하였다. 군 내에서, 대조 군의 심장내막 표면은 심장외막 표면 또는 벽경유 표면보다 높은 OI 수준을 나타냈다. PFD 군에서, 심장내막 표면은 가장 낮은 OI 수준을 나타내고, 그리고 이는 벽경유 표면과 비교할 때 유의성에 도달하였다. 대조 군은 또한, OI 수준에서 가장 높은 시간적 안정성을 보였는데, 그 이유는 상기 군이 모든 표면에서 가장 낮은 OI 시간적 CoV 값을 가지고 최저 치수가 심장내막 표면에서 관찰되었기 때문이다. CHF와 PFD 군의 심장내막 표면과 벽경유 표면은 대조 군의 것들과 유의하게 상이하였다.
F 또는 각 VF 에피소드에서, 신호의 모든 가능한 쌍이 상호-상관되고, 그리고 각 군의 각 표면에 대한 평균 상관 계수가 도 8A에 도시된다. 도 7에서는 심장내막 표면, 벽경유 표면 및 심장외막 표면의 전역에서 거리에 따른 주파수의 경사도(gradient)를 도시한다. 피르페니돈은 벽경유 경사도를 대조 동물에서와 유사하게 보존하는 반면, 심부전을 앓는 치료되지 않은 동물에서는 경사도가 매우 컸다.
Figure pct00120
†P<0.001 대(對) 대조
※P<0.02 대(對) 상기 군의 벽경유 표면
‡P<0.01 대(對) 상기 군의 심장외막 표면
본 발명의 구체예의 실례
1. 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 선택적으로, 치료는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되고, 그리고 선택적으로, 최대 3 내지 6개월 동안 지속된다.
2. 단락 1의 방법, 여기서 상기 방법은 AMI에 기인한 경색 반흔의 확대를 제한한다.
3. 단락 1의 방법, 여기서 치료는 AMI후 대략 5-10일 시점에 시작된다.
4. 단락 3의 방법, 여기서 치료는 AMI후 대략 7일 시점에 시작된다.
5. 단락 1 내지 4중 어느 한 가지의 방법, 여기서 치료는 적어도 2주 기간 동안 지속된다.
6. 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 환자에서 울혈성 심부전(CHF)의 발병률을 감소시키는 방법, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 효과량은 울혈성 심부전의 발병률을 감소시킨다.
7. 단락 6의 방법, 여기서 환자는 AMI에 기인한 울혈성 심부전의 위험이 증가한다.
8. 단락 6 또는 7의 방법, 여기서 치료는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다.
9. 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 환자에서 생존 심장 조직을 보존하거나, 또는 심근 경색 크기를 조절하거나 감소시키는 방법, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 환자에게 치료제의 투여는 상기 치료제가 투여되지 않은 환자에서 경색 크기에 비하여 평균적으로 상대적으로 감소된 경색 크기를 유발한다.
10. 단락 9의 방법, 여기서 투여는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다.
11. 단락 9 또는 10의 방법, 여기서 경색 크기에서 상대적 감소는 적어도 5%이다.
12. 병든 환자에서 심실 빈맥의 발병률을 감소시키는 방법, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료제의 투여는 심실 빈맥을 예방하거나, 또는 심실 빈맥의 발생률을 감소시킨다.
13. 단락 12의 방법, 여기서 환자는 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있다.
14. 단락 13의 방법, 여기서 치료는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다.
15. 단락 14의 방법, 여기서 투여는 AMI 발병후 대략 7일 시점에 시작된다.
16. 병든 환자에서 심실 세동을 치료하거나 예방하는 방법, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료제의 투여는 환자에서 심실 세동을 예방한다.
17. 단락 16의 방법, 여기서 환자는 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있다.
18. 단락 17의 방법, 여기서 투여는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다.
19. 단락 18의 방법, 여기서 투여는 AMI의 발병후 대략 7일 시점에 시작된다.
20. 단락 16 내지 19중 어느 한 가지의 방법, 여기서 투여는 돌연한 심장사의 발병률을 감소시킨다.
21. 단락 16 내지 20중 어느 한 가지의 방법, 여기서 투여는 환자의 심장 위험을 감소시킨다.
22. 병든 환자에서 부정맥을 조절하는 방법, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료제의 투여는 환자에서 부정맥을 조절한다.
23. 단락 22의 방법, 여기서 환자는 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있다.
24. 단락 23의 방법, 여기서 투여는 AMI의 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작된다.
25. 단락 24의 방법, 여기서 투여는 AMI의 발병후 대략 7일 시점에 시작된다.
26. 단락 22 내지 25중 어느 한 가지의 방법, 여기서 투여는 심실 재형성을 치료한다.
27. 단락 1 내지 26중 어느 한 가지의 방법, 여기서 환자는 AMI를 이전에 앓은 적이 없다.
28. 단락 1 내지 27중 어느 한 가지의 방법, 여기서 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는 조직 재형성 또는 섬유증을 감소시키는 치료제;
전환 성장 인자-베타(TGF-β)의 활성을 감소시키거나, 하나 이상의 TGF-β 동종형을 표적으로 하거나, TGF-β 수용체 키나아제 TGFBR1(ALK5) 및/또는 TGFBR2를 저해하거나, 또는 하나 이상의 수용체후 신호전달 경로를 조절하는 치료제;
엔도텔린 수용체 길항제이거나, 엔도텔린 수용체 A와 엔도텔린 수용체 B 둘 모두를 표적으로 하거나, 또는 엔도텔린 수용체 A를 선별적으로 표적으로 하는 치료제;
연결 조직 성장 인자(CTGF)의 활성을 감소시키는 치료제;
기질 금속단백효소(matrix metalloproteinase, MMP)를 저해하는 치료제;
상피 성장 인자(EGF)의 활성을 감소시거나, EGF 수용체를 표적으로 하거나, 또는 EGF 수용체 키나아제를 저해하는 치료제;
혈소판 유래된 성장 인자(PDGF)의 활성을 감소시키거나, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적으로 하거나, PDGFR 키나아제 활성을 저해하거나, 또는 PDGF 수용체후 신호전달 경로를 저해하는 치료제;
혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 활성을 감소시키거나, VEGF 수용체 1(VEGFR1, Flt-1), VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR), VEGFR1의 가용성 형태(sFlt) 및 VEGF를 중화시키는 이들의 유도체 중에서 하나 이상을 표적으로 하거나, 또는 VEGF 수용체 키나아제 활성을 저해하는 치료제;
복합 수용체 키나아제를 저해하는 치료제, 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 그리고 혈소판 유래된 성장 인자에 대한 수용체 키나아제를 저해하는 BIRB-1120;
인테그린 기능을 간섭하는 치료제;
IL-4와 IL-13의 친-섬유증 활성을 간섭하거나, 또는 IL-4 수용체, IL-13 수용체, IL-4 수용체의 가용성 형태 또는 이들의 유도체를 표적으로 하는 치료제;
JAK-STAT 경로를 통하여 신호전달을 조절하는 치료제;
내피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition)를 간섭하거나, 또는 mTor을 저해하는 치료제;
구리의 수준을 감소시키는 치료제;
산화 스트레스(oxidative stress)를 감소시키는 치료제;
프롤릴 가수분해효소(prolyl hydrolyse)를 저해하는 치료제;
포스포디에스테라아제 4(PDE4) 또는 포스포디에스테라아제 5(PDE5)를 저해하거나, 또는 아라키돈산 경로를 변경하는 치료제이다.
29. 단락 1 내지 28중 어느 한 가지의 방법, 여기서 치료제는 피르페니돈, 또는 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00121
(I),
Figure pct00122
(II),
Figure pct00123
(III),
Figure pct00124
(IV), 또는
Figure pct00125
(V);
여기서
A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이고; E는 N 또는 CX4이고; G는 N 또는 CX3이고; J는 N 또는 CX2이고; K는 N 또는 CX1이고; 점선은 단일 또는 이중 결합이고, 여기서
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 H, 중수소, C1-C10 알킬, C1-C10 중수소화된 알킬, 치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 치환된 C1-C10 알케닐, C1-C10 티오알킬, C1-C10 알콕시, 치환된 C1-C10 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, C1-C10 알콕시알킬, 치환된 C1-C10 알콕시알킬, C1-C10 카르복시, 치환된 C1-C10 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, CO-우로니드, CO-단당류, CO-소당류, 그리고 CO-다당류로 구성된 군에서 선택되고;
X6과 X7은 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬레닐아릴, 알킬레닐헤테로아릴, 알킬레닐헤테로시클로알킬, 알킬레닐시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 X6과 X7은 서로 합쳐 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고
Ar은 피리디닐 또는 페닐이고; 그리고 Z는 O 또는 S이다.
30. 단락 1 내지 29중 어느 한 가지의 방법, 여기서 피르페니돈, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그의 치료 효과량이 환자에 투여된다.
31. 단락 1 내지 29중 어느 한 가지의 방법, 여기서 환자에 투여된 치료제는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그를 포함한다:
Figure pct00126
(II),
여기서
X3은 H, OH, 또는 C1-10알콕시이고, Z는 O이고, 그리고 R2는 메틸, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)O-글루코실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 메틸메톡실, 메틸히드록실, 또는 페닐이고; 그리고 R4는 H 또는 히드록실이다.
32. 단락 1 내지 29중 어느 한 가지의 방법, 여기서 환자에 투여되는 치료제는 아래와 같이 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
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Figure pct00132
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Figure pct00133
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Figure pct00134
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Figure pct00135
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Figure pct00136
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Figure pct00137
,
Figure pct00138
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Figure pct00139
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Figure pct00140
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Figure pct00141
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Figure pct00142
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Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
표 1에 열거된 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물, 그리고 프로드러그.
33. 단락 1 내지 28중 어느 한 가지의 방법, 여기서 치료제는 또는 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그이다:
Figure pct00159
(I),
Figure pct00160
(II),
Figure pct00161
(III),
Figure pct00162
(IV), 또는
Figure pct00163
(V);
여기서
A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이고; E는 N, N+X4 또는 CX4이고; G는 N, N+X3 또는 CX3이고; J는 N, N+X2 또는 CX2이고; K는 N, N+X1 또는 CX1이고; 점선은 단일 또는 이중 결합이고,
R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 H, 중수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 중수소화된 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C10 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설폰아미도, 선택적으로 치환된 설폭실, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록실, SO2H2, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 카르복시, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, CO-우로니드, CO-단당류, CO-소당류, 그리고 CO-다당류로 구성된 군에서 선택되고;
X6과 X7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 X6과 X7은 서로 합쳐 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고
Ar은 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고
Z는 O 또는 S이다.
34. 단락 1 내지 33중 어느 한 가지의 방법, 여기서 치료제는 제약학적으로 허용되는 담체와 결합된다.
35. 단락 1 내지 34중 어느 한 가지의 방법, 여기서 투여는 경구 투여이다.
36. 단락 1 내지 35중 어느 한 가지의 방법, 여기서 치료 효과량은 치료제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그의 대략 50 mg 내지 대략 2400 mg의 일일 총량(total daily dose)이다.
37. 단락 36의 방법, 여기서 치료 효과량은 일일 3회 또는 일일 2회 분할 투약으로 투여되거나, 또는 일일 1회 단일 투약으로 투여된다.
38. 단락 1 내지 37중 어느 한 가지의 방법, 여기서 환자는 인간이다.

Claims (38)

  1. 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 선택적으로, 치료는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되고, 그리고 선택적으로, 최대 3 내지 6개월 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, AMI에 기인한 경색 반흔의 확대를 제한하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 치료는 AMI후 대략 5-10일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 치료는 AMI후 대략 7일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, 치료는 적어도 2주 기간 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 환자에서 울혈성 심부전(CHF)의 발병률을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료 효과량은 울혈성 심부전의 발병률을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 환자는 AMI에 기인한 울혈성 심부전의 위험이 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 청구항 6 또는 7에 있어서, 치료는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 환자에서 생존 심장 조직을 보존하거나, 또는 심근 경색 크기를 조절하거나 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 환자에게 치료제의 투여는 상기 치료제가 투여되지 않은 환자에서 경색 크기에 비하여 평균적으로 상대적으로 감소된 경색 크기를 유발하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 투여는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 9 또는 10에 있어서, 경색 크기에서 상대적 감소는 적어도 5%인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 병든 환자에서 심실 빈맥의 발병률을 감소시키는 방법에 있어서, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서 치료제의 투여는 심실 빈맥을 예방하거나, 또는 심실 빈맥의 발생률을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 환자는 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 13에 있어서, 치료는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 투여는 AMI 발병후 대략 7일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 병든 환자에서 심실 세동을 치료하거나 예방하는 방법에 있어서, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료제의 투여는 환자에서 심실 세동을 예방하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 환자는 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 투여는 AMI 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 투여는 AMI의 발병후 대략 7일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 16 내지 19중 어느 한 항에 있어서, 투여는 돌연한 심장사의 발병률을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 청구항 16 내지 20중 어느 한 항에 있어서, 투여는 환자의 심장 위험을 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 병든 환자에서 부정맥을 조절하는 방법에 있어서, 상기 방법은 항-섬유화 효과를 갖는 치료제를 환자에 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료제의 투여는 환자에서 부정맥을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 환자는 급성 심근 경색(AMI)을 앓고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 투여는 AMI의 발병후 대략 1 내지 42일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 투여는 AMI의 발병후 대략 7일 시점에 시작되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 22 내지 25중 어느 한 항에 있어서, 투여는 심실 재형성을 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 1 내지 26중 어느 한 항에 있어서, 환자는 AMI를 이전에 앓은 적이 없는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 1 내지 27중 어느 한 항에 있어서, 항-섬유화 효과를 갖는 치료제는
    조직 재형성 또는 섬유증을 감소시키는 치료제;
    전환 성장 인자-베타(TGF-β)의 활성을 감소시키거나, 하나 이상의 TGF-β 동종형을 표적으로 하거나, TGF-β 수용체 키나아제 TGFBR1(ALK5) 및/또는 TGFBR2를 저해하거나, 또는 하나 이상의 수용체후 신호전달 경로를 조절하는 치료제;
    엔도텔린 수용체 길항제이거나, 엔도텔린 수용체 A와 엔도텔린 수용체 B 둘 모두를 표적으로 하거나, 또는 엔도텔린 수용체 A를 선별적으로 표적으로 하는 치료제;
    연결 조직 성장 인자(CTGF)의 활성을 감소시키는 치료제;
    기질 금속단백효소(matrix metalloproteinase, MMP)를 저해하는 치료제;
    상피 성장 인자(EGF)의 활성을 감소시거나, EGF 수용체를 표적으로 하거나, 또는 EGF 수용체 키나아제를 저해하는 치료제;
    혈소판 유래된 성장 인자(PDGF)의 활성을 감소시키거나, PDGF 수용체(PDGFR)를 표적으로 하거나, PDGFR 키나아제 활성을 저해하거나, 또는 PDGF 수용체후 신호전달 경로를 저해하는 치료제;
    혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 활성을 감소시키거나, VEGF 수용체 1(VEGFR1, Flt-1), VEGF 수용체 2(VEGFR2, KDR), VEGFR1의 가용성 형태(sFlt) 및 VEGF를 중화시키는 이들의 유도체 중에서 하나 이상을 표적으로 하거나, 또는 VEGF 수용체 키나아제 활성을 저해하는 치료제;
    복합 수용체 키나아제를 저해하는 치료제, 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 그리고 혈소판 유래된 성장 인자에 대한 수용체 키나아제를 저해하는 BIRB-1120;
    인테그린 기능을 간섭하는 치료제;
    IL-4와 IL-13의 친-섬유증 활성을 간섭하거나, 또는 IL-4 수용체, IL-13 수용체, IL-4 수용체의 가용성 형태 또는 이들의 유도체를 표적으로 하는 치료제;
    JAK-STAT 경로를 통하여 신호전달을 조절하는 치료제;
    내피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition)를 간섭하거나, 또는 mTor을 저해하는 치료제;
    구리의 수준을 감소시키는 치료제;
    산화 스트레스(oxidative stress)를 감소시키는 치료제;
    프롤릴 가수분해효소(prolyl hydrolyse)를 저해하는 치료제; 또는
    포스포디에스테라아제 4(PDE4) 또는 포스포디에스테라아제 5(PDE5)를 저해하거나, 또는 아라키돈산 경로를 변경하는 치료제인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 1 내지 28중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 피르페니돈, 또는 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00164
    (I),
    Figure pct00165
    (II),
    Figure pct00166
    (III),
    Figure pct00167
    (IV), 또는
    Figure pct00168
    (V);

    여기서
    A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이고; E는 N 또는 CX4이고; G는 N 또는 CX3이고; J는 N 또는 CX2이고; K는 N 또는 CX1이고; 점선은 단일 또는 이중 결합이고,
    R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 H, 중수소, C1-C10 알킬, C1-C10 중수소화된 알킬, 치환된 C1-C10 알킬, C1-C10 알케닐, 치환된 C1-C10 알케닐, C1-C10 티오알킬, C1-C10 알콕시, 치환된 C1-C10 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 할로겐, 히드록실, C1-C10 알콕시알킬, 치환된 C1-C10 알콕시알킬, C1-C10 카르복시, 치환된 C1-C10 카르복시, C1-C10 알콕시카르보닐, 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, CO-우로니드, CO-단당류, CO-소당류, 그리고 CO-다당류로 구성된 군에서 선택되고;
    X6과 X7은 독립적으로 수소, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 알킬레닐아릴, 알킬레닐헤테로아릴, 알킬레닐헤테로시클로알킬, 알킬레닐시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 X6과 X7은 서로 합쳐 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고
    Ar은 피리디닐 또는 페닐이고; 그리고 Z는 O 또는 S이다.
  30. 청구항 1 내지 29중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그의 치료 효과량이 환자에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 청구항 1 내지 29중 어느 한 항에 있어서, 환자에 투여된 치료제는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00169
    (II),
    여기서
    X3은 H, OH, 또는 C1-10알콕시이고, Z는 O이고, 그리고 R2는 메틸, C(=O)H, C(=O)CH3, C(=O)O-글루코실, 플루오르메틸, 디플루오르메틸, 트리플루오르메틸, 메틸메톡실, 메틸히드록실, 또는 페닐이고; 그리고 R4는 H 또는 히드록실이다.
  32. 청구항 1 내지 29중 어느 한 항에 있어서, 환자에 투여되는 치료제는 아래와 같이 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    ,
    Figure pct00198
    ,
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    , 표 1에 열거된 화합물, 그리고 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물, 그리고 프로드러그.
  33. 청구항 1 내지 28중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 화학식 (I), (II), (III), (IV), 또는 (V)의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00202
    (I),
    Figure pct00203
    (II),
    Figure pct00204
    (III),
    Figure pct00205
    (IV), 또는
    Figure pct00206
    (V);

    여기서
    A는 N 또는 CR2이고; B는 N 또는 CR4이고; E는 N, N+X4 또는 CX4이고; G는 N, N+X3 또는 CX3이고; J는 N, N+X2 또는 CX2이고; K는 N, N+X1 또는 CX1이고; 점선은 단일 또는 이중 결합이고,
    R1, R2, R3, R4, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Y3, 그리고 Y4는 독립적으로 H, 중수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 중수소화된 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C1-C10 티오알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아미도, 선택적으로 치환된 설포닐, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 설폰아미도, 선택적으로 치환된 설폭실, 시아노, 니트로, 할로겐, 히드록실, SO2H2, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C10 카르복시, 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐, CO-우로니드, CO-단당류, CO-소당류, 그리고 CO-다당류로 구성된 군에서 선택되고;
    X6과 X7은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로아릴, 선택적으로 치환된 알킬레닐헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬레닐시클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, 또는 X6과 X7은 서로 합쳐 선택적으로 치환된 5 또는 6-원 헤테로환상 고리를 형성하고; 그리고
    Ar은 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이고; 그리고
    Z는 O 또는 S이다.
  34. 청구항 1 내지 33중 어느 한 항에 있어서, 치료제는 제약학적으로 허용되는 담체와 결합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 청구항 1 내지 34중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 청구항 1 내지 35중 어느 한 항에 있어서, 치료 효과량은 치료제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화합물 또는 프로드러그의 대략 50 mg 내지 대략 2400 mg의 일일 총량(total daily dose)인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 치료 효과량은 일일 3회 또는 일일 2회 분할 투약으로 투여되거나, 또는 일일 1회 단일 투약으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 청구항 1 내지 37중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.



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