JP5066737B2 - シチジン誘導体を含有する持続静脈内投与用抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

本発明は、癌患者に対して持続静脈内投与される抗腫瘍剤に関する。

１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン（「ＥＣｙｄ」、下記構造式参照）は、シチジンのリボースの３’β位をエチニル基に置換した新規代謝拮抗剤である。

ＥＣｙｄは、本邦で合成されたシチジンアナログであり、臨床において汎用されているピリミジン系抗腫瘍剤（５−ＦＵ）又はデオキシシチジン系誘導体（ゲムシタビン）と違いＤＮＡに対する作用は弱く、主としてＲＮＡ合成阻害作用を有する。詳細には、ＥＣｙｄが細胞内ウリジン／シチジンキナーゼによりリン酸化されて、トリリン酸化体（ＥＣＴＰ）を形成し、これがＲＮＡポリメレースI、II及びIIIの機能を阻害することにより細胞を死滅させるものと考えられている。

ＤＮＡ合成阻害作用を主作用として臨床で汎用されている抗腫瘍剤の多くは、Ｓ期阻害作用により効果を示すが、動物試験で使用する比較的増殖の早い腫瘍と異なり、臨床においては、腫瘍の増殖は遅くＳ期の細胞が少ないことが判明してきた。ＤＮＡ合成阻害剤と異なり、ＥＣｙｄの有するＲＮＡ合成阻害作用による抗腫瘍効果は、腫瘍の細胞周期には影響を受けないことから、臨床で汎用されているＤＮＡ合成阻害剤と差別化でき、ＥＣｙｄが臨床上有用な抗腫瘍剤となると考えられた。

ＥＣｙｄは、幅広い腫瘍に対して強い抗腫瘍効果を示し（非特許文献１、２）、動物モデルを使った抗腫瘍試験においても、多くのヒト由来腫瘍株に対して、急速静脈内注射で週１回２週間投与の投与法により、強い抗腫瘍効果を示すことが見出された(非特許文献３)。また、動物モデルにおいては、抗腫瘍効果が見られる有効用量で目立った副作用は殆んど観察されず、臨床での有用性が期待された。

ＥＣｙｄを有効成分として含む癌治療薬は、米国において臨床第Ｉ相試験が行われ、３週間に１回投与、または、週１回３週間投与１週間休薬の２スケジュールを急速静脈内投与で開始され、十分な血中濃度は確保され、また、従来の薬剤では治療効果が見られない複数癌種の癌患者の少数例に対し、腫瘍増殖抑制作用を示すことが報告された。

しかしながら、用量制限毒性として末梢神経毒性が観察され、抗腫瘍剤として評価するための更なる用量の増加及び投薬の継続が困難となり、臨床における癌治療効果は満足いくものとなっていないのが現状である（非特許文献４、５）。
J.Med.Chem.,39,5005-5011,1996 Oncol.Rep.,3,1029-1034,1996 Jpn.J.Cancer Res.,92,343-351、2001 EORTC-NCI-AACR Symposium,Abs.67A,2002 EORTC-NCI-AACR Symposium,Abs.364,2002

本発明は、抗腫瘍効果が高く、且つ末梢神経毒性を発現する危険性の低い、ＥＣｙｄの新たな使用法を提供することに関する。

本発明者は、ＥＣｙｄの使用方法について研究を重ねた結果、長期間をかけて持続的に静脈内投与した場合に、高い抗腫瘍効果が得られ、毒性を軽減させることができ、これが患者の生存期間延長に寄与する有効な方法となり得ることを見出した。

すなわち、本発明は、以下の１）〜５）の発明に係るものである。
１）ＥＣｙｄ又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、癌患者に対して、１回当たりＥＣｙｄ換算量で１．３０〜８．５６ｍｇ／ｍ²の量が２〜３３６時間かけて持続静脈内投与されることを特徴とする抗腫瘍剤。
２）４〜７２時間かけて投与されるものである上記１）に記載の抗腫瘍剤。
３）２４時間かけて投与されるものである上記１）に記載の抗腫瘍剤。
４）１回当たりＥＣｙｄ換算量で２．８０〜８．５６ｍｇ／ｍ²の量が投与されるものである上記１）〜３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
５）１回当たりＥＣｙｄ換算量で６．８５ｍｇ／ｍ²の量が投与されるものである上記１）〜３）のいずれかに記載の抗腫瘍剤。

本発明の抗腫瘍剤によれば、末梢神経毒性を発現する危険性を軽減した上で、高い抗腫瘍効果を奏すことができる。すなわち副作用による治療の中断の危険性が少なく、患者の生存期間を確実に延長させるような高い治療効果が得られる。

本発明の抗腫瘍剤の有効成分であるＥＣｙｄは、１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシンで示される公知化合物であり、ＲＮＡ合成阻害作用により多くの癌種に対し抗腫瘍効果を奏することが知られている。なお、ＥＣｙｄを持続静脈内投与することにより、副作用の発症を抑えながら、癌を効率的に治療することができることは報告されていない。

ＥＣｙｄの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明におけるＥＣｙｄ又はその塩は、公知の方法、例えば特許第３１４２８７４号公報に記載の方法により製造できる。

本発明の抗腫瘍剤は、静脈内投与されるものであり、その投与形態は注射剤である。斯かる注射剤は、液状注射剤であっても、用時に溶解させて使用することができる凍結乾燥注射剤や粉末注射剤などの固形状注射剤であってもよい。

本発明の抗腫瘍剤は、ＥＣｙｄ又はその塩を、薬理学的に許容される担体を添加し、常法により調製することができる。斯かる担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形状注射剤においては賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が、液状注射剤においては希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、無痛化剤等が配合できる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤などの製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。ｐＨ調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。

本発明の抗腫瘍剤の投与量は、副作用発症の危険性と抗腫瘍効果の関係から、１回当たり、ＥＣｙｄ換算量で１．３０〜８．５６ｍｇ／ｍ²が好ましく、２．８０〜８．５６ｍｇ／ｍ²がより好ましく、６．８５ｍｇ／ｍ²が特に好ましい。

また、本発明の抗腫瘍剤は、癌患者に対して２〜３３６時間かけて持続静脈内投与されるものであり、副作用発症の危険性と抗腫瘍効果の関係から、４〜７２時間かけて投与するのがより好ましく、２４時間かけて投与するのが特に好ましい。
斯かる長時間の持続静脈内投与により、末梢神経毒性等の副作用の発症を抑えながら、癌を効率的に治療することができる。

また、本発明の抗腫瘍剤は、一連の投与スケジュールを１コースとして繰り返し持続静脈内投与されることが、末梢神経毒性を軽減しながら、より高い抗腫瘍効果を奏する点で好ましく、斯かる投与スケジュールとしては、１〜３週間に１回の持続静脈内投与が好ましく、３週間に１回の持続静脈内投与が特に好ましい。

本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールとしては、３週間に１回ＥＣｙｄ換算量で１．３０〜８．５６ｍｇ／ｍ²を、２４時間かけて持続静脈内投与することを１コースとして１回又は複数回繰り返し行うこと、４週間のうちに、１週間に１回ＥＣｙｄ換算量で１．３０〜８．５６ｍｇ／ｍ²を、４時間かけて持続静脈内投与することを３回繰り返すことを１コースとして１回又は複数回繰り返し行うことが好ましく、３週間に１回ＥＣｙｄ換算量で６．８５ｍｇ／ｍ²を、２４時間かけて持続静脈内投与することを１コースとして１回又は複数回繰り返し行うこと、４週間のうちに、１週間に１回ＥＣｙｄ換算量で１．３０ｍｇ／ｍ²を、４時間かけて持続静脈内投与することを３回繰り返すことを１コースとして１回又は複数回繰り返し行うことがより好ましい。

本発明の抗腫瘍剤が適用される癌としては、特に制限はなく、例えば頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸・直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられ、特に頭頸部癌、肺癌、胃癌、結腸・直腸癌、膵臓癌、乳癌が好ましい。
また、本発明の抗腫瘍剤の投与対象である癌患者は、癌治療を受けたことのない患者であっても、現在治療を受けている患者であっても、治療を受けたことのある患者であっても良い。

本発明の抗腫瘍剤は、他の抗腫瘍剤や放射線と併用してもよく、併用できる抗腫瘍剤としては、例えば５−ＦＵ、テガフール・ウラシル製剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム製剤、ドキソルビシン、エピルビシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クレスチン、レンチナン、ピシバニール等が挙げられる。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
癌患者へ３週間に１回、ＥＣｙｄ換算量で２．８０〜８．５６ｍｇ／ｍ²を２４時間かけて持続静脈内投与することを１コースとして繰り返し行った場合と、癌患者へ３週間に１回、ＥＣｙｄ換算量で２．８１〜９．４６ｍｇ／ｍ²を急速静脈内投与することを１コースとして繰り返し行った場合の神経毒性の発症頻度と治療効果を検討した。
本試験は、標準的な治療法が無効又は治療法のない各種固形癌（例えば，消化器癌，頭頸部癌，乳癌等）の患者を対象に施行され、安全性を主として評価し、各癌腫別に実施される臨床第II相試験で副作用を問題とすることなく安全に投与できる至適投与量（ＲＤ）を決定するための臨床第Ｉ相試験に相当する。その際に、腫瘍に対する治療効果も、評価可能な場合には、評価することとしている。腫瘍に対する治療効果は、ＲＥＣＩＳＴの評価法（Journal of the National Cancer Institute、2000、Vol.92、No.3、205〜216）を参考とし、標的病変（ＣＴ等でのスライス幅に応じた測定可能なサイズ以上の病変）と非標的病変（標的病変以外のすべての病変）との総合的な評価で腫瘍への縮小効果を判定した。当該試験において、ＰＲ（部分奏効）とは、各標的病変の長径の総和が投与前の総和の３０％以上の縮小を示し、一定の期間（通常４週間）においてその効果が維持され、その間に非標的病変の増悪を認めない場合を指す。ＰＤ（進行）とは、試験開始以降に記録された最小の長径和と比較して標的病変の長径和が２０％以上増加するか、既存の非標的病変の明かな増悪または新病変を認めた場合を指す。ＳＤ（安定）は、ＰＲとするには腫瘍の縮小が十分ではないがＰＤとするには不十分であり、腫瘍の進行が止まり、悪化が認められない場合を指す。また、ＭＲ（微効）とは、腫瘍の縮小が３０％未満ではあるが、それに近い効果（１５％程度の縮小）を維持するか、一時的にＰＲ相当の治療効果を示した症例を指す。
結果を図１に示す。

図１において、ＥＣｙｄ製剤（注射剤）を３週間１回２．８０〜９．４６ｍｇ／ｍ²、急速静脈内投与と２４時間持続静脈内投与を行った結果であり、急速静脈内投与を行った場合には、２．８１ｍｇ/ｍ²の投与量から３例中２例（６６％）に末梢神経毒性が見られ、治療効果は認められず、６．３１ｍｇ/ｍ²においても末梢神経毒性は３例中２例に認められ、有効性（ＳＤ以上）は３例中２例であった。一方、持続静脈内投与を行った場合には、２．８０ｍｇ/ｍ²〜５．４８ｍｇ/ｍ²においては末梢神経毒性は認められず、有効性（ＳＤ以上）は２０〜５０％であった。
従って、ＥＣｙｄ投与において、標準治療が無効又は治療法のない各種固形癌（例えば，消化器癌，頭頸部癌，乳癌等）患者への当該持続静脈内投与は、末梢神経毒性の発症を抑えた上で高い有効性を奏する投与方法であることが示唆された。
実施例２
４週間のうちに、１週間に１回ＥＣｙｄ換算量で１．３０ｍｇ／ｍ²を、４時間かけて持続静脈内投与することを３回繰り返すことを１コースとして繰り返し行った場合と、４週間のうちに、１週間に１回ＥＣｙｄ換算量で１．３２ｍｇ／ｍ²を、急速静脈内投与することを３回繰り返すことを１コースとして繰り返し行った場合の神経毒性の発症頻度と治療効果を検討した。なお、本試験の対象患者、評価方法及び評価基準は実施例１の試験と同様である。
本試験の結果として、急速静脈内投与を行った場合には、３例中１例（３３％）に末梢神経毒性が見られ、有効性（ＳＤ以上）は認められなかった。一方、持続静脈内投与を行った場合には、３例中１例（３３％）に末梢神経毒性が見られたものの、有効性（ＳＤ以上）は６６％であった。
従って、ＥＣｙｄ投与において、標準治療が無効又は治療法のない各種固形癌（例えば，消化器癌，頭頸部癌，乳癌等）患者への当該持続静脈内投与は、末梢神経毒性の発症を抑えた上で高い有効性を奏する投与方法であることが示唆された。

実施例３
神経堤由来のラット副腎髄質クロム親和性細胞腫ＰＣ１２株におけるＥＣｙｄ接触スケジュールによる細胞増殖抑制に対する影響を検討した。
ＡＵＣ（接触時間とＥＣｙｄ濃度の積）を同等とし、ＥＣｙｄを１００時間接触した際のＩＣ８０ (０．０８μＭ)の効力を示すＥＣｙｄ濃度と同等のＡＵＣを維持した各スケジュールにおいて、プレートに播種したＰＣ１２株を処理した後に、細胞培養液を交換した。その後の細胞増殖をＣｒｙｓｔａｌ Ｖｉｏｌｅｔ を用いて測定した結果を図２に示す。

０．５時間接触においては、ＰＣ１２株の細胞増殖は６日後においてもほとんど回復しなかったが、接触時間を２５時間から１００時間においては、ＰＣ１２株の細胞増殖は回復を示し、接触時間が長いほど細胞増殖の回復が早かったことから、神経細胞ＰＣ１２株の細胞増殖抑制は、Ｃｍａｘに影響を受けやすく、ＥＣｙｄ高濃度を短時間接触するよりも、低濃度を長時間接触する方が細胞増殖抑制は、軽度であることが判明した。
従って、ＥＣｙｄの持続投与による神経細胞の細胞増殖への影響が軽微であることが明らかになった。

実施例４
ヒト肺癌腫瘍 Ａ５４９ 株におけるＥＣｙｄ接触スケジュールによる細胞増殖抑制に対する影響を検討した。
ＡＵＣ（接触時間とＥＣｙｄ濃度の積）を同等とし、ＥＣｙｄを１００時間接触した際のＩＣ８０ (０．０８μＭ)の効力を示すＥＣｙｄ濃度と同等のＡＵＣを維持した各スケジュールにおいて、プレートに播種したＡ５４９株を処理した後に、細胞培養液を交換した。その後の細胞増殖をＣｒｙｓｔａｌ Ｖｉｏｌｅｔ を用いて測定した結果を図３に示す。

０．５時間から１００時間接触において、Ａ５４９株の細胞増殖は６日後においても、ほとんど回復しなかった。腫瘍細胞の細胞増殖抑制は、Ｃｍａｘに影響を受けないことが判明した。
従って、ＥＣｙｄの持続投与は、急速投与と同等の細胞増殖抑制効果を奏することが示された。
以上より、本発明のＥＣｙｄの持続投与は、末梢神経毒性の発症させずに、高い細胞増殖抑制効果を示す、有効な癌治療法であることが示された。

ＥＣｙｄ製剤を３週間１回急速静脈内投与した場合と、持続静脈内投与した場合の癌における用量制限毒性としての神経毒性の発現と治療効果を比較した図である（ＰＲ：部分奏功、ＳＤ：安定）。横軸は、神経毒性発症または治療効果の頻度（％）を示す。 神経堤由来のラット副腎髄質クロム親和性細胞腫ＰＣ１２株におけるＥＣｙｄ接触スケジュールによる細胞増殖抑制に対する影響を示す図である。 ヒト肺癌腫瘍Ａ５４９株におけるＥＣｙｄ接触スケジュールによる細胞増殖抑制に対する影響を示す図である。

Claims (5)

1. １−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン又はその塩を含有する抗腫瘍剤であって、癌患者に対して、１回当たり１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン換算量で１．３０〜８．５６ｍｇ／ｍ²の量が２〜３３６時間かけて持続静脈内投与されることを特徴とする抗腫瘍剤。
2. ４〜７２時間かけて投与されるものである請求項１記載の抗腫瘍剤。
3. ２４時間かけて投与されるものである請求項１記載の抗腫瘍剤。
4. １回当たり１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン換算量で２．８０〜８．５６ｍｇ／ｍ²の量が投与されるものである請求項１〜３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
5. １回当たり１−（３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボペントフラノシル)シトシン換算量で６．８５ｍｇ／ｍ²の量が投与されるものである請求項１〜３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。