JP2002525268A - ゴルジ装置妨害剤の注射可能な処方物での腫瘍学的腫瘍の処置 - Google Patents

ゴルジ装置妨害剤の注射可能な処方物での腫瘍学的腫瘍の処置

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Abstract

(57)【要約】 細胞増殖性疾患を処置するための、以下を含む新規な薬学的処方物を提供する：治療有効量のゴルジ装置妨害剤；生体適合性キャリア；および溶媒。好ましい処方物において、このゴルジ妨害剤は、ブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）であり、そして生体適合性キャリアは、ポリマー（例えば、キチンまたはキトサン）である。この薬学的処方物を使用して細胞増殖性疾患を処置する方法もまた、記載される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、薬理学的に活性な薬剤、生体適合性キャリア、および溶媒などを含
む薬学的処方物に関する。より詳細には、本発明は、例えば、ブレフェルジンＡ
（ｂｒｅｆｌｄｉｎ Ａ）のようなゴルジ装置妨害剤を含む薬学的処方物に関す
る。本発明はまた、このような治療を必要とする患者における細胞増殖性疾患を
処置する方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 局所的な癌の化学療法は、腫瘍近辺または腫瘍内に抗癌剤の導入を含む。いく
つかの癌の潜在的な治癒法として、局所的化学療法は、研究者およびヘルスケア
提供者の間で大きな関心を生じ、これは、一部では、局所的化学療法（全身送達
と比較して）が、全身性の毒性の可能性を回避するか、または最小化するからで
あり、そして一部では、標的部位が、従来の化学療法で可能な濃度よりも、より
高い濃度の活性薬剤に曝露され得るからである。従って、局所的化学療法は、い
くつかの癌の処置において有用なツールを提供し得る。
【０００３】 しかし、局所的化学療法は、欠点がないわけではない。局所的化学療法に関連
する１つの問題は、標的部位（すなわち、疾患器官または組織）での化学療法剤
の不十分な保持である。局所的化学療法（および、さらには多くの型の化学療法
）に伴う別の問題は、活性薬剤の不溶性性質またはわずかに可溶性の性質である
。従って、局所的化学療法がいくつかの癌に対する治癒を提供する能力は、以前
に公知の、または以前に示された化学療法剤および化学療法処方物に関連する、
保持および／または可溶性の問題によって損なわれていた。
【０００４】 これらの問題に対する提案された解決は、これらの欠点に十分対応せず、また
それら自体のさらなる欠点を生じる。しばしば引用される１つのアプローチは、
薬理学的に活性な抗癌剤の徐放性送達系を使用することである。局所的に投与さ
れる場合、徐放性送達系は、高用量の抗癌剤が、標的部位で十分な保持を与えな
がら送達されることを可能にすると考えられる。理論的に、このようなアプロー
チは、効力の増加および毒性の制限の両方を行う。しかし、今日まで、このよう
なアプローチは、効果的ではない。従って、さらなる薬剤および処方物が、局所
的化学療法の十分な能力を達成させるために必要とされる。
【０００５】 最近、その報告された抗腫瘍活性に起因して、ゴルジ装置妨害剤（特に、ブレ
フェルジンＡ）に重大な関心が持たれている。ブレフェルジンＡ（ＢＦＡ）は、
抗真菌性、細胞傷害性、および癌抑制性（ｃａｎｃｅｒｏｓｔａｔｉｃ）の抗生
物質であることが、最初に記載された。Ｈａｅｒｒｉら（１９６３）Ｃｈｅｍ．
Ａｂｓ．５９：５７２６ｈ。ブレフェルジンＡはまた、抗ウイルス特性を有する
ことが報告されている。Ｔａｍｕｒａら（１９６８）Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ ２１：１６１−１６６。近年、ブレフェルジンＡは、タンパク質輸送阻害剤
として広範に研究されている。ブレフェルジンＡは、ゴルジ装置を可逆的に破壊
し、それによって、細胞質を通るタンパク質輸送に影響を与えると考えられてい
る。Ｄｏｍｅｓら（１９８９）Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０９：６１−７２（
１９８９）；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｓｃｈｗａｒｔｚら（１９９１）Ｊ．Ｃｅ
ｌｌ Ｂｉｏｌ．１１２：５６７−５７７。ブレフェルジンＡは、ゴルジから小
胞体（ＥＲ）への逆行性の膜輸送を誘導することが、現在知られている。Ｄｉｎ
ｔｅｒら（１９９８）Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１０９：５７
１−５９０。現在、ブレフェルジンＡは、主に、タンパク質輸送をより完全に理
解するために完全タンパク質のプロセシングおよび選別を妨害するためのツール
として、研究者に使用される。
【０００６】 ブレフェルジンＡの可溶性および関連する毒性に起因して、ブレフェルジンＡ
は、薬学的処方物における活性薬剤として、未だ首尾良く使用されていない。Ａ
ｃｋｅｒらに対する米国特許第４，６０８，０７８号は、可溶性の問題を克服す
るためのブレフェルジンＡの誘導体の調製物を報告したが、しかし、これらの誘
導体は、毒性および不十分な可溶性をなお示した。１９９７年、ブレフェルジン
Ａの水溶性誘導体の調製および抗腫瘍か性が、Ｍａｌｓｐｅｉｓらに対する米国
特許第５，６９６，１５４号に開示された。これらの誘導体は、動物およびヒト
における静脈内送達に適切であると主張されている。しかし、これらのアナログ
は、インビトロで、かつ非常に少量でしか試験されていない。これは、インビボ
で所望の治療効果を生じ得ない。従って、細胞増殖性疾患の処置のための、ブレ
フェルジンＡおよび他のゴルジ装置妨害剤のような、とりわけ、不溶性またはわ
ずかに可溶性の活性薬剤を送達し得る薬学的処方物の必要性が残存する。ブレフ
ェルジンＡの薬学的処方物のさらなる必要性が存在する。
【０００７】 （本発明の開示） 従って、当該分野における上述の必要性に対応し、そして本明細書中に詳細に
記載されるような、ゴルジ装置妨害剤を含む薬学的処方物を提供することが、本
発明の主な目的である。
【０００８】 本明細書中に詳細に記載されるような、ブレフェルジンＡを含む薬学的処方物
を提供することが、本発明の別の目的である。
【０００９】 他の型の局所的化学療法に関連する欠点を有意に減少する、このような処方物
を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００１０】 活性薬剤の徐放を提供する、このような処方物を提供することが、本発明のな
お別の目的である。
【００１１】 さもなければ不溶性またはわずかに可溶性の活性薬剤の可溶性を増加する、こ
のような処方物を提供することが、本発明のなお別の目的である。
【００１２】 細胞増殖性疾患を処置する方法であって、その処置が必要とされる患者に、本
明細書中で詳細に記載されるような本発明の薬学的処方物を投与する工程を包含
する、方法を提供することが、本発明のさらなる目的である。
【００１３】 本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、一部が以下の記載において
示され、そして一部が以下の試験に基づいて当業者に明らかになるか、または本
発明の実施によって理解され得る。
【００１４】 次いで、第１の実施態様において、患者において細胞増殖性疾患を処置するた
めの、以下を含む薬学的処方物を提供する：治療有効量のゴルジ装置妨害剤；生
体適合性キャリア；および溶媒。
【００１５】 このゴルジ装置妨害剤は、ゴルジ装置の機能を妨害することが公知の任意の薬
剤であり得るが、好ましくは、このゴルジ装置房愛剤は、ブレフェルジンＡであ
る。この生体適合性キャリアは、実質的に非抗原性かつ非毒性の任意の化合物を
含み得、これらは、活性薬剤の可溶性を増大し、そして／またはこの薬学的処方
物の投与後にこの活性薬剤の徐放プロフィールを提供するように作用する。好ま
しいキャリアとしては、ポリサッカリドが挙げられ、そして特に好ましいポリサ
ッカリドは、キチン、キトサン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択
される。また好ましくは、この生体適合性は、ブレフェルジンＡに共有結合され
る。
【００１６】 別の実施態様において、細胞増殖性疾患を処置する方法を提供し、この方法は
、このような処置が必要とされる患者に、以下を含む薬学的処方物を投与する工
程を包含する：治療有効量のゴルジ装置妨害剤；生体適合性キャリア；および溶
媒。
【００１７】 この処置方法は、標的部位（例えば、細胞増殖性疾患を示す領域）に直接的に
、またはその近辺に直接的にこの薬学的処方物を注射する工程を包含する。好ま
しくは、この方法は、脳の癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、頭部および頸部の癌
、肝臓癌、前立腺癌、および卵巣癌からなる群より選択される増殖性疾患を処置
するために有用である。
【００１８】 （発明の実施の形態） （１．概要および定義） 本発明を詳細に記載する前に、他に示されない限り、本発明は、特定の処方物
成分、製造方法、投薬レジメンなどに限定されず、それらは変化し得ることが理
解されるべきである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様を記載す
る目的のためだけであり、限定することは意図されないこともまた、理解される
べきである。
【００１９】 本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形態「ａ」、「
ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他を示さない限り複数の対象物を含
む。従って、例えば、「溶媒」に対する言及は、２以上の溶媒などの組み合わせ
を含む。
【００２０】 本発明を記載および特許請求する際に、以下の用語を、以下に示す定義に従っ
て使用する。
【００２１】 用語「薬理学的に活性な薬剤」、「活性薬剤」および「薬物」は、本明細書中
で交換可能に使用され、生物体（ヒトまたは動物）に投与される場合に、所望の
薬理学的効果を誘導する化学物質または化合物をいう。所望の薬理学的効果をま
た示すことが詳細に言及される、これらの化合物の誘導体およびアナログまたは
化合物のクラスが含まれる。本明細書中の活性薬剤は、一般に細胞増殖性疾患の
処置に使用される。
【００２２】 用語「細胞増殖性疾患」は、所望しない細胞増殖によって特徴付けられる任意
の状態をいうことが、意図される。新生物、癌および腫瘍のような状態が含まれ
る。「細胞増殖性疾患」は、良性黒色腫および表皮層内で生じる他の細胞増殖の
ような非癌性状態としてもまた意図される。
【００２３】 本明細書中で使用される場合、用語「徐放性」とは、長い期間の時間にわたっ
て薬物の緩やかな放出を提供し、そして好ましくは（必要ではないが）、長い期
間の時間にわたって所望の部位で実質的に一定レベルを生じる薬物処方物をいう
。
【００２４】 本明細書中で使用される場合、「ビヒクル」とは、薬物投与に適切な材料をい
う。本明細書中で有用なビヒクルは、当該分野で公知の任意のこのような材料（
例えば、任意の液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶剤など）を含み、これらは
、非毒性であり、そしてその組成物の他の成分と有害な様式で相互作用しない。
【００２５】 本明細書中で提供される場合、用語、薬剤の「有効量」または「治療的有効量
」とは、薬剤が所望の治療効果を提供するのに十分な量を意味する。もちろん、
所望しない効果（例えば、副作用）は、時折、所望の治療効果に伴って示される
；それゆえ、主治医は、何が適切な「治療的有効量」であるかを決定する際に、
潜在的な危険性に対して潜在的な利点のバランスをとる。以下に示されるように
、必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および一般的状態、投与形態など
に依存して、被験体間で異なる。従って、正確な「有効量」を特定することは不
可能である。しかし、いずれの個体の場合における適切な「有効量」は、慣用的
な実験のみを使用して、当業者によって決定され得る。
【００２６】 本明細書中で使用される場合、用語「生体適合性」および「薬理学的に受容可
能」とは、生物学的に所望でない、または他の所望でないものではない材料をい
うことが意図され、すなわち、この材料は、任意の所望でない生物学的効果を引
き起こすことなく、または選択された活性薬剤が含まれる薬学的組成物の任意の
他の成分との有害な形態での相互作用を伴うことなく、その活性薬剤と共に個体
に投与され得る。同様に、本明細書中で提供される化合物の「薬理学的に受容可
能」な塩または「薬理学的に受容可能」なエステルは、生物学的に所望でない、
または他の所望でないものではない塩またはエステルである。
【００２７】 本明細書中で使用される場合、用語「処置する」および「処置」とは、症状の
重篤度および／または頻度の減少、症状および／または根本にある原因の排除、
症状の発症および／またはその根本にある原因の予防、および損傷の改善または
治療をいう。従って、例えば、細胞増殖性疾患を「処置する」方法は、用語「処
置する」が本明細書中で使用される場合、罹患し易い個体における細胞増殖性疾
患の予防、および臨床的に症候性の個体における細胞増殖性疾患の処置の療法を
包含する。
【００２８】 「任意」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される環境が生じても
よいし、または生じなくてもよいことを意味し、その結果、この記載は、その環
境が起こる場合、およびその環境が起こらない場合を含む。
【００２９】 本明細書中で使用される場合、「患者」とは、哺乳動物、好ましくは、本発明
の薬学的処方物から利益を受け得るヒト個体をいう。現在記載される薬学的処方
物から利益を受ける哺乳動物の種類に対する制限は存在しない。
【００３０】 （ＩＩ．薬学的処方物） 第１の実施態様において、本発明は、患者において細胞増殖性疾患を処置する
ための、以下を含む薬学的処方物を提供する：治療有効量のゴルジ装置妨害剤；
生体適合性キャリア；および溶媒。
【００３１】 （Ａ．活性薬剤） 特に好ましくは、本発明に含まれる活性薬剤は、ゴルジ装置妨害剤である。ゴ
ルジ装置妨害剤としては、ゴルジ網全体を全体的に破壊し得るか、またはタンパ
ク質輸送経路の１つを単にブロックし得る薬剤を含む。多くのゴルジ装置妨害剤
は、可逆性であり、つまり、一旦薬剤が除去されると、そのゴルジ装置は、正常
に機能する。ゴルジ装置妨害剤が、どのようにして完全タンパク質のプロセシン
グおよび選別を妨害するかは全体的に明らかではないが、ゴルジ装置自体につい
てはより知られている。ゴルジ装置は、全ての真核生物細胞に見い出され、そし
て小胞体からのタンパク質の受け取りを担う。一旦ゴルジ装置に到達すると、こ
のタンパク質は、修飾され、そして／または細胞内の必要とされる位置への送達
のために選別される。例えば、そのわずかなではあるがその機能を挙げるとする
と、ゴルジ装置は、特定のタンパク質のアミノ酸チロシンの硫酸を付加し、そし
て種々のタンパク質前駆体を切断して、成熟ホルモンおよび成熟神経伝達物質を
生じることを担う。ゴルジ装置のその重要性を考えると、ゴルジ装置妨害剤が、
どのようにして強力かつ重要な治療剤として作用し得るかが明らかである。
【００３２】 任意のゴルジ装置妨害剤が、本発明に含まれ得るが、好ましいゴルジ装置妨害
剤は、ブレフェルジンＡ、ノコダゾール、イリマキノン（ｉｌｉｍａｑｕｉｎｏ
ｎｅ）、バフィラマイシン（ｂａｆｉｌａｍｙｃｉｎ）、オカダ酸、レチノイン
酸、およびそれらの組み合わせから選択される妨害剤である。最も好ましいゴル
ジ装置妨害剤は、ブレフェルジンＡである。
【００３３】 ゴルジ装置妨害剤（または他の任意の活性薬剤）は、塩、エステル、アミドま
たは他の誘導体として処方物中に存在し得るか、または当業者によって理解され
、そして適切なテキスト、特許および文献に記載されるような種々の方法で官能
化され得るが；処方物は、ブレフェルジンＡ自体（すなわち、その誘導体化形態
でも、官能化形態でもない）を含むことが好ましい。本発明の活性薬剤は、当該
分野で周知の技術を使用して合成され得るか、または商業供給源から入手され得
るかのいずれかである。
【００３４】 ゴルジ装置妨害剤（または現在記載される薬学的処方物内に取り込まれる、他
の任意の薬剤）は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で
、その塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体が、適切に薬理学的（
すなわち、その意図される細胞増殖疾患の処置において効果的である）限り、処
方物中に存在し得る。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他
の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知であり、そして例えば、Ｊ．Ｍａｒｃ
ｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）によって記載さ
れる、標準的な技術を使用して調製され得る。例えば、酸付加塩は、適切な酸と
の反応に関する従来の方法論を使用して、遊離の塩基から調製され得る。一般的
に、塩基形態の薬物を、メタノールまたはエタノールのような極性の有機溶媒中
に溶解し、そしてそれに酸を添加する。生じた塩は沈殿するか、またはより極性
の低い溶媒の添加によって溶液から取り出され得る。酸付加塩の調製に適切な酸
は、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ
酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
、サリチル酸など）および無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸など）の両方を含む。酸付加塩は、適切な塩基での処理によって遊離の塩基
に再変換され得る。本明細書中の活性薬剤の特に好ましい酸付加塩は、塩酸また
は臭化水素酸を使用して調製され得るような、ハロゲン化塩である。逆に、活性
薬剤分子上に存在し得る酸部分の塩基性塩の調製物は、薬学的に受容可能な塩基
（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カ
ルシウム、トリメチルアミンなど）を使用して、同様の様式で調製され得る。本
明細書中で特に好ましい塩基性塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩）
および銅塩である。エステルの調製は、薬物の分子構造内に存在し得るヒドロキ
シル基および／またはカルボキシル基の官能化を含む。エステルは、代表的には
、遊離のアルコール基（すなわち、式ＲＣＯＯＨのカルボン酸から誘導される部
分であり、ここでＲはアルキルであり、そして好ましくは低級アルキルである）
のアシル置換誘導体である。エステルは、所望の場合、従来の水素化分解手順ま
たは加水分解手順を使用することによって、遊離酸に再変換され得る。アミドお
よびプロドラッグはまた、当業者に公知か、または適切な文献に記載される技術
を使用して調製され得る。例えば、アミドは、適切なアミン反応体を使用して、
エステルから調製され得るか、またはアミドは、アンモニアまたは低級アルキル
アミンとの反応によって酸無水物または酸塩化物から調製され得る。プロドラッ
グは、代表的に、個体の代謝系によって改変されるまで治療的に不活性である化
合物を生じる部分の、共有結合によって調製され得る。
【００３５】 処方物中の活性薬剤の量は、好ましくは単位用量であり、そして約０．０１ｍ
ｇ〜約１０ｇの量で存在する。好ましくは、活性薬剤は、約０．１ｍｇ〜約１０
００ｍｇの量で存在する。最も好ましくは、活性薬剤は、約１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇの量で存在する。
【００３６】 処方物中の活性薬剤がブレフェルジンＡである場合、処方物は、好ましくは、
単位用量処方物である。このような処方物において、ブレフェルジンＡは、好ま
しくは、約０．０１ｍｇ〜約１０ｇの量で存在する。特に好ましくは、ブレフェ
ルジンＡは、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する。最も好ましくは、
ブレフェルジンＡは、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する。
【００３７】 （Ｂ．生体適合性キャリア） 生体適合性キャリアは、活性薬剤の溶解度を増加するように作用し得、そして
／または薬学的処方物の投与後に活性薬剤の徐放プロフィールを提供するように
作用し得る、任意の実質的に非抗原性の化合物を包含し得る。好ましいキャリア
は、多糖類、多糖類の塩、多糖類のミクロスフェア、デキストリン、ガム、セル
ロース、シリコーン、リポソームおよびこれらの組み合わせからなる群から選択
される。生体適合性キャリアが多糖類であることが、特に好ましい。多糖類が、
キチン（ポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン）、キトサン（脱アセチル化キ
チン）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されることが、特に好ま
しい。当然のことながら、これらのキャリアの誘導体（例えば、糖分子の付加ま
たは除去によって（すなわち、キャリアの重量平均分子量を増加するか、または
減少することによって）形成される誘導体を含む）もまた、意図される。従って
、好ましいキャリアは、約５００ダルトン〜約１００，０００ダルトン、より好
ましくは約１０，０００ダルトン〜約６０，０００ダルトンの重量平均分子量を
有し得る。
【００３８】 必要に応じて、生体適合性キャリアは、活性薬剤と共有結合され、キャリア−
活性薬剤結合体を生成し得る。例えば、キチンは、代表的には活性薬剤の１−Ｏ
Ｈまたは１３−ＯＨ部分を介して、ブレフェルジンＡと共有結合し得る。キャリ
アと活性薬剤との間での他のタイプの結合（例えば、イオン結合、ファンデルワ
ールス結合など）もまた、意図される。従って、本発明のいくつかの実施態様に
おいて、生体適合性ポリマーがブレフェルジンＡと共有結合することが好ましい
。これらの結合体を生成する方法は、当業者に周知であり、そして適切な教科書
および文献において詳細に記載される。
【００３９】 処方物中に存在する生体適合性キャリアの量は、使用される特定の活性薬剤お
よびキャリアに応じて変化する。当然のことながら、存在する生体適合性キャリ
アの量は、他の因子（例えば、処方物が単回用量を含むことが意図される否か、
または複数回用量を含むことが意図されるか否か、および生じる処方物の注射可
能性（例えば、粘度）にもまた依存する。さらに、キャリアの量は、薬学的処方
物が投与される標的領域の環境の観点から、考慮されるべきである。例えば、低
粘性の器官（例えば、前立腺、脳または膀胱）は、低粘性の処方物を受容するこ
とが所望されるが、固形腫瘍および乳癌によって例示されるような濃厚な組織は
、高粘性薬学的処方物を受容するべきである。これらおよび他の因子は当業者に
より慣用的に考慮される。従って、薬学的処方物中に含有される生体適合性キャ
リアの量は、過度の実験を伴わずに、当業者によって確立され得る。
【００４０】 処方物中に含有される生体適合性キャリアの量は、好ましくは、総処方物の約
０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。生体適合性キャリ
アが、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）の量で存在することが、特に
好ましい。最も好ましくは、生体適合性キャリアは、約１％（ｗ／ｖ）〜約２０
％（ｗ／ｖ）の量で存在する。キャリアがキチン、キトサンまたはその組み合わ
せの場合、キャリアが、総処方物の約１％〜約２０％（ｗ／ｖ）で存在すること
が、好ましい。
【００４１】 （Ｃ．溶媒） ゴルジ装置妨害剤および生体適合性キャリアは、薬学的に受容可能な溶媒中に
存在する。この溶媒は、水性であり得る。水性溶媒としては、例えば、水、生理
食塩水、リポソーム、水中油エマルジョンなどが挙げられる。あるいは、この溶
媒は、非水性であり得る。非水性溶媒としては、例えば、１−ブタノール、２−
ブタノール、エタノール、エチルエーテル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸メチ
ル、３−メチル−１−ブタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、２−メ
チル−１−プロパノール、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ
）、１，１−ジメチルオキシメタン、２，２−ジメチルオキシプロパン、プロピ
レングリコール、および油中水エマルジョンなどが挙げられる。この溶媒は、有
機溶媒であっても、無機溶媒であってもよい。当業者に容易に理解されるように
、溶媒の選択は、所望の溶解度、処方物を含む薬剤の性質、および所望の放出特
徴に依存する。
【００４２】 処方物中に存在する溶媒の量は、腫瘍のタイプ（固形または軟性）、活性薬剤
の溶解度、選択される溶媒、および含まれる処方物の所望の形態（すなわち、溶
液、懸濁液など）に依存して変化する。当然のことながら、存在する溶媒の量は
、他の要因（例えば、処方物が、単回用量を含むことを意図されるか、または複
数回用量を含むことを意図されるか）にまた依存する。そのような要因は、当業
者によって日常的に考慮される。従って、薬学的処方物中に含有される溶媒の量
は、過度の実験を行うことなく当業者によって確立され得る。
【００４３】 処方物中に含有される溶媒の量は、好ましくは、処方物の約０．０１％（容量
）〜約５０％（容量、ｖ／ｖ）の量で存在する。溶媒が、処方物の約０．１％（
容量）〜約３０％（容量）の量で存在することが、特に好ましい。最も好ましく
は、溶媒は、処方物の約１％（容量）〜約１０％（容量）の量で存在する。処方
物において使用される溶媒が、ジメチルアセトアミド、１，１−ジメチルオキシ
メタン、２，２−ジメチルオキシプロパン、プロピレングリコール、およびこれ
らの組み合わせからなる群から選択される場合、溶媒が、処方物の約０．１％（
容量）〜約５％（容量）の量で存在することが、好ましい。
【００４４】 （Ｄ．送達様式およびさらなる成分） 本発明の薬学的処方物は、任意の当該分野で公知の様式であり得る。本発明の
好ましい送達様式の非限定的な列挙としては、溶液、懸濁液、分散物、エマルジ
ョン、ミクロスフェアおよび類似の処方物が挙げられる。
【００４５】 当業者によって容易に理解されるように、本発明に包含されるゴルジ装置妨害
剤は、細胞増殖を妨害する任意の他のクラスの活性薬剤の代わりに置換され得る
か、またはその活性薬剤に添加され得る。本発明における包含（単独でまたは添
加剤としてのいずれか）のために適切な活性薬剤のクラスとしては、アポトーシ
ス（細胞死）を生じる薬剤、ＲＮＡ合成を妨げる薬剤、タンパク質輸送を妨害す
る薬剤、アルキル化薬剤、麻酔薬剤、抗脈管形成薬剤、抗細菌薬剤、抗体、抗真
菌薬剤、代謝拮抗薬剤、公知の抗増殖活性を有する抗新生物薬剤、抗腫瘍抗生物
質、抗ウイルス薬剤、生物学的に活性なペプチド、生物学的に活性なタンパク質
、化学療法剤、キメラペプチドおよびキメラタンパク質、サイトカイン、エンド
スタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）薬剤、融合タンパク質、ゴルジ装置妨害剤、
インターフェロン、モノクローナル抗体毒素、オリゴヌクレオチド、疼痛軽減（
ｐａｉｎ−ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ）薬剤、植物アルカロイド、シグナル伝達インヒ
ビター、およびシグナル伝達経路インヒビター（例えば、キナーゼおよびホスフ
ァターゼの阻害剤）、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される薬
剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】 本発明における包含（単独またはさらなる因子としてのいずれかで）のために
適切な活性薬剤の特定の例としては、アクチノマイシン−Ｄ、アルデスロイキン
（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストゾ
ル（ａｎａｓｔｏｚｏｌｅ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、５−アザシチジン、アジ
リジニルベンゾキノン（ａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ（ＡＺ
Ｑ））、バフィラマイシン（ｂａｆｉｌａｍｙｃｉｎ）、バイオアレンスリン（
ｂｉｏａｌｌｅｎｔｈｉｒｎ）、ブレオマイシン、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕ
ｔａｍｉｄｅ）、ブレフェルジンＡ、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチ
ン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）
、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、
コルヒチンホスファミド、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン（Ａ
ｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デオキシコホ
ルマイシン、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ
）、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エピルビシン、エストラムスチン、エ
トポシド（ＶＰ−１６）、フルダラビン、フルドロコルチゾン、５−フルオロデ
オキシウリジン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、
フルタミド、ゲムシタビン、ゲニスタイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ゴセレリン
、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イリマキノン（ｉｌｉｍａ
ｑｕｉｎｏｎｅ）、α−インターフェロン、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａ
ｎ）、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、
メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、
メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノサ
イクリン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザントロン、ニ
ルタミド、ノコダゾール、オカダ酸、オクトレオチド、パクリタキセル、ペント
スタチン、プリカマイシン、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、プロカルバジ
ン、レチノイン酸、スタウロスポリン、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシ
フェン、タウトマイシン（ｔａｕｔｏｍｙｃｉｎ）、テニポシド（ＥＴＰ）、テ
ストラクトン、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン（ｔｏｐ
ｏｔｅｃａｎ）、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、ビンブラスチン（Ｖ
ＬＢ）、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンデシン、ビノレルビン、ワートマニン
（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）、これらの誘導体、ならびにこれらの組み合わせから
なる群より選択される薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】 薬学的処方物は、１つ以上のさらなる成分を含み得る。さらなる成分としては
、例えば、抗菌剤、緩衝剤、抗酸化剤、および張度剤が挙げられる。抗菌剤は、
特に複数用量処方物（すなわち、複数用量バイアルのための処方物）において微
生物の増殖を遅延させるために使用される。適切な抗菌剤としては、硝酸フェニ
ル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノー
ル、クレゾール、クロロブタノール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
緩衝液は、主に、処方物のｐＨにおける変化から生じる可能性のある化学的分解
に対して、溶液を安定化するために使用される。適切な緩衝液としては、クエン
酸、酢酸およびリン酸の酸性塩が挙げられる。抗酸化剤は、薬物が酸化される容
易さのために、産物を保存するために使用される。抗酸化剤の例としては、亜硫
酸水素ナトリウム、アセトン‐亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリ
ウム、スルホキシル酸塩、およびチオ尿素、エチレンジアミン四酢酸のナトリウ
ム塩、および不活性ガス（例えば、窒素）での置換が挙げられる。張度剤を、張
度を制御するために使用して、生じる処方物が、生理学的状態と比較して、過剰
に低張または高張ではないことを確実にする。張度剤の例としては、電解質（例
えば、塩化ナトリウム）、および単糖類または二糖類（例えば、単糖類について
、デキストロース）が挙げられる。
【００４８】 活性薬剤ではないさらなる成分の量は、選択した溶媒、処方物の所望の形態お
よび他の要因に依存して変化する。そのような要因は、当業者によって慣用的に
考慮される。従って、活性薬剤ではないさらなる成分の量は、過度の実験を用い
ずに、当業者によって確立され得る。
【００４９】 そのような成分の量は、好ましくは、総処方物の容量の１０％を超えない。よ
り好ましくは、そのような成分は、総処方物の容量の１％を超えない。最も好ま
しくは、そのような成分は、総処方物の容量の約０．００１％〜約１．０％の量
で存在する。
【００５０】 （Ｅ．薬物動態学プロフィール） 本発明の薬学的処方物は、好ましくは、徐放性処方物である。すなわち、この
処方物は、即時型放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）処方物または非
徐放性処方物と比較して、延長された時間にわたり活性薬剤を放出する。本発明
の薬学的処方物が、約４時間〜約２４時間にわたって活性薬剤を放出することが
、好ましい。
【００５１】 （ＩＩＩ．処置方法） 本発明はまた、処置を必要とする患者に対して、以下を含有する薬学的処方物
を投与する工程を包含する、細胞増殖性疾患の処置方法を提供する：ゴルジ装置
妨害剤の治療的有効量；生体適合性キャリア；および溶媒。
【００５２】 患者に対する薬学的処方物の投与方法は、局所注射を介することが、好ましい
。当業者は、注射を介する投与が、シリンジ、カテーテル、または本発明の薬学
的処方物を標的部位（すなわち、細胞増殖性疾患を示す領域）に送達する類似の
装置の使用を意図することを、認識する。送達は、直接的（すなわち、腫瘍内（
ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ）、またはほとんど直接的（すなわち、病変内（すな
わち、活性薬剤が腫瘍自体に関して所望の薬理学的活性を示すように、腫瘍に十
分近い領域））であり得る。従って、薬学的処方物は、好ましくは、病変内また
は腫瘍内に送達される。さらに、患者がヒトであることが、好ましい。患者が哺
乳動物であることもまた、好ましい。
【００５３】 投与される活性薬剤の量は、当然のことながら、処置される被験体、被験体の
体重、投与の様式および処方する医師の判断に依存する。本発明の方法（すなわ
ち、細胞増殖性疾患の予防または処置）において、最初の用量スケジュールは、
一般に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約１０ｇ／ｋｇ患者体重の用量の投与
を含む。活性薬剤が、約０．１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ患者
体重の量で投与されることが、特に好ましい。最も好ましくは、活性薬剤は、約
１ｍｇ／ｋｇ患者体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の量で投与される。疾患へ
の応答に依存して、この範囲内のさらなる投薬量が、疾患を処置するために投与
され得る。
【００５４】 疾患部位へ送達される処方物の総量は、特に、腫瘍のサイズ、程度および型、
ならびに患者体重に依存する。一般に、投与される総容量は、約０．１ｍＬ〜約
６０ｍＬの間であることが好ましく、より好ましくは、約０．５ｍＬ〜約３０ｍ
Ｌの間である。最も好ましくは、ここに記載される薬学的処方物の投与される総
容量は、約１．０ｍＬ〜約１５ｍＬである。
【００５５】 正確な配置を保証するために、本発明の薬学的処方物を、ＣＴ、超音波、また
は類似の装置の助けにより、標的領域に指向することが、好ましい。一旦、最初
の用量が投与されると、患者に、直ちに、または一定時間後のいずれかで、他の
用量を与え得る。そのような用量スケジュールは、疾患の性質、患者の強度、処
方物の予想される効果などを考慮した後に、当業者によって容易に決定され得る
。
【００５６】 ここで記載した薬学的処方物の局所的送達によって、高濃度の活性薬剤が、標
的部位において保持され得ることが意図される。標的部位において高濃度を直接
送達することについて、いくつかの利点がある。第１に、活性薬剤が局在化され
、全身性循環がほとんど生じないので、患者に対する毒性の可能性がより低い。
第２に、標的部位がより高濃度の薬物に対して曝露されるので、薬物の効力が改
善される。第３に、比較的速い送達が、薬物の可溶性、および標的部位に到達す
る前に活性薬剤がほとんどまたは全く分解しないことの両方を、保証する。第４
に、この方法は、非侵襲性であり、このことは、脳腫瘍、肝臓腫瘍および膵臓腫
瘍のような切除不可能な腫瘍にとって理想的である。
【００５７】 本発明の方法および処方物を使用して処置され得る細胞増殖性疾患は、当然の
ことながら、薬学的処方物に取り込まれる活性薬剤に依存する。一般的に言えば
、細胞増殖性疾患は、全ての肉腫、癌腫、リンパ腫および悪性メラノーマを含む
が、例えば、非癌性メラノーマおよび迅速に分裂する細胞によって生じる他の良
性増殖もまた、含む。
【００５８】 本発明が適する細胞増殖性疾患の非限定的な例としては、副腎皮質（ａｄｒｅ
ｎｏｃｏｒｔｉｃｏｌ）癌、膀胱癌、骨の癌、脳の癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸
癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼部の癌、胆嚢癌、胃癌、頭部および頚
部の癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、骨髄増殖性障害、頚部の癌、非メ
ラノーマ型（ｎｏｎｍｅｌａｎｏｍａ）皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、直
腸癌、および精巣癌が挙げられる。本発明が処置することに特に良く適合し、従
って、好ましい疾患としては、脳の癌、膀胱癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、直
腸癌、頭部および頚部の癌、肝臓癌、前立腺癌、および卵巣癌からなる群より選
択される疾患が挙げられる。
【００５９】 本発明は、本発明の好ましい特定の実施態様と共に記載されてきたが、上記の
記載および以下の実施例は、本発明を説明することが意図されるが、本発明の範
囲を限定することを意図しないことが、理解される。本発明の範囲内における他
の局面、利点および変更は、本発明が属する分野の当業者にとって、明らかとな
る。
【００６０】 （実験） 以下の実施例の各々について、薬学的処方物を、使用の直前に調製した。種々
の量のブレフェルジンＡ（動物の体重１ｋｇあたりの薬物ｍｇ）を秤量し、そし
て種々の量の溶媒を、薬物を混合するために使用した。薬物が完全に溶解するか
、または試験管の底に非常に少量のみが沈んでいるようであるかのいずれかまで
、この混合物を、ボルテックス（機械的混合）または超音波処理のいずれかをし
た。次いで、キチンを添加して、そしてこの混合物を超音波処理した。
【００６１】 インビボでの活性を、ヒト腫瘍を保有しているヌードマウスを使用して決定し
た。ヒト口腔上皮（ＫＢ−１）細胞を、３７℃でＣＯ2／Ｏ2雰囲気下で維持し、
これらの細胞を単層で増殖させ、コンフルエント時に、細胞を氷冷リン酸緩衝化
／ＥＤＴＡでリンスし、続いてトリプシン／ＥＤＴＡにより３７℃で約３分間処
理した。次いで、これらの細胞を、血清を含む培地の添加によって分散させ、そ
して遠心分離を使用して遠心沈澱し、そしてリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）
において１回洗浄し、その後に、滅菌ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中に所望
の密度（１×１０7細胞／ｍＬ）にて懸濁した。次いで、これらの細胞を、１部
位あたり１×１０6細胞を提供するように、１００μｌの注射を用いてマウスの
各々の側腹部に接種した。
【００６２】 接種の６日後に、マウスは、通常、各々の側腹部に、１００〜１２０ｍｍ3の
サイズの範囲の腫瘍を増殖した。マウス（平均重量＝２５ｇ）を無作為化して、
そして群に分けた。次いで、各々の腫瘍を測定し、そして腫瘍容積を算定して、
そして記録した。実験群では、各々のマウスにおける１つの腫瘍を、２２Ｇ１／
２針を使用して、５０μｌの注射用量で適切な薬剤（処方物中の薬物に対する薬
物）を用いて処置した。コントロール群を、未処置のままにした。
【００６３】 抗腫瘍活性を、腫瘍増殖の阻害および生存率によって決定した。各腫瘍を、１
週間あたり２〜３回測定した。ヌードマウスでは、腫瘍を、１０日間またはマウ
スが生存しているまで測定した。Ｂａｌｂ／Ｃ腫瘍を、処置の２０日後まで測定
した。腫瘍の容積を算定し、そして記録した。腫瘍容積データを、単純な後退（
ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）モデルを使用して分析した。
【００６４】 （実施例１） （ヒト上皮（ＫＢ−１）腫瘍を保有するヌードマウスにおける、ＢＦＡ、キチ
ンおよびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のインビボでの効力） ヌードマウスを群に分割し、そして表１に従う処置を与えた。
【００６５】
【表１】 （結果） ＤＭＡとともにブレフェルジンＡを送達した場合と比べたとき、ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡ）およびキチン（ポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン）と
ともにブレフェルジンＡを送達した場合に、より高程度の効力を実証した。この
３成分の処方物は、腫瘍コントロールにおいて極度に効果的であり：黒色化（ｂ
ｌａｃｋｅｎｉｎｇ）という急性応答およびＢＦＡ／ＤＭＡおよびＢＦＡ／ＤＭ
Ａ／キチンの両方の１回の処置での腫瘍のほとんど全体の除去を観察した。しか
し、この応答は、持続性処方物（すなわち、ＢＦＡ／ＤＭＡ／キチン）において
より顕著であった。
【００６６】 以下の結果を得た。容積は、所定の群において、ｍｍ3における腫瘍の平均容
積を表す。％は、０日から正規化された腫瘍容積を表す。
【００６７】
【化１】 図１に示されるグラフは、コントロールおよびブレフェルジンＡの徐放性処方
物での、腫瘍サイズにおける変化を示す。ブレフェルジンＡ処方物は腫瘍を処置
する際に有用であるのみではなく、それらは同様に効果的であった。
【００６８】 図２ａおよび２ｂにおける一番上の写真において示されるように、０日目で、
全てのマウスが、皮内ヒト上皮（ＫＢ−１）腫瘍を示した。
【００６９】 図２ｂの一番下の写真において示されるように、ブレフェルジンＡ、キチンお
よびＤＭＡで処置されたマウスは、未処置のマウスよりも、それらの病巣におい
て４８時間以内に劇的な改善を示した（図２ｂの一番下の写真）。従って、イン
ビボでの効力が証明された。
【００７０】 （実施例２） （Ｅｒｌｉｃｈ腫瘍を保有するＢａｌｂ／Ｃマウスにおける、ブレフェルジン
Ａ、キチンおよび種々の量のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）のインビボでの効
力） Ｂａｌｂ／Ｃマウスを群に分割し、そして表２に従う処置を与える。
【００７１】
【表２】 Ｔ／Ｃ：未処置コントロールに対する処置（Ｔ）に応じた腫瘍増殖の遅延の比。
【００７２】 （結果） 群８、９、および１０についての、腫瘍増殖における遅延の高Ｔ／Ｃ比（２．
００〜２．７５）は、ＤＭＡおよびキチンとともに送達された場合に、ブレフェ
ルジンＡの効力における有意な増大を実証する。
【００７３】 群５、６、および７では、ブレフェルジンＡを溶媒とともに与える場合に、よ
り低いＴ／Ｃ比（１．２５〜１．７５）を得、そしてさらにより低いＴ／Ｃ比（
１．１０〜１．２０）を、群２、３、および４（マウスを異なる量のＤＭＡで処
置する場合）において得る。
【００７４】 （実施例３） （ブレフェルジンＡ、ＤＭＡ、およびキチンを、別々におよび組み合せて処置
した後のＢａｌｂ／Ｃマウスの生存） Ｂａｌｂ／Ｃマウスを群に分割し、そして表３に従う処置を与える。マウスを
、毒性に起因する死について、２５日間毎日観察する。
【００７５】
【表３】 （結果） 群４および８において、ＤＭＡ（８０％および２０％）との、高用量のブレフ
ェルジン（８０ｍｇ/ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ）の投与は、マウスに対して最
も毒性が強いことが証明される。しかし、キチンをこの処方物に添加する場合、
徐放性効果に最も起因するようである、マウスに対するより低い毒性が観察され
る。
【００７６】 （実施例４） （Ｅｒｌｉｃｈ腫瘍を保有するＢａｌｂ／Ｃマウスにおける、種々の量のキチ
ンとの、ブレフェルジンＡ、ＤＭＡのインビボでの効力） Ｂａｌｂ／Ｃマウスを群に分割し、そして表４に従う処置を与える。マウスを
毎日観察して、致死毒性を評価し、そして腫瘍を２０日間隔日で測定する。
【００７７】
【表４】 Ｔ／Ｃ：未処置コントロールに対する処置（Ｔ）に応じた腫瘍増殖の遅延の比。 （結果） ＤＭＡおよび低量のキチンとともに投与される場合の高用量のブレフェルジン
Ａに関して毒性効果が観察される（３、５、および６）。しかし、１．０％〜２
．０％のキチンをこの処方物に含ませた場合に、この毒性は、弱まる（群４、５
、８、および９）。
【００７８】 群４、５、および６について、腫瘍増殖における遅延の高いＴ／Ｃ比（２．５
０〜２．８５）は、ＤＭＡおよびキチンとともに送達される場合に、ブレフェル
ジンＡの効力における有意な増大を実証する。
【００７９】 群７、８、および９におけるように、ブレフェルジンＡの用量を減少する場合
に、Ｔ／Ｃ比（２．３０〜２．５５）における減少が観察される。
【００８０】 （実施例５） （Ｅｒｌｉｃｈ腫瘍を保有するＢａｌｂ／Ｃマウスにおける、キチンならびに
酢酸エチル（ビヒクルＡ）およびテトラヒドロフラン（ビヒクルＢ）との、ブレ
フェルジンＡのインビボでの効力） Ｂａｌｂ／Ｃマウスを群に分割し、そして表５に従う処置を与える。
【００８１】
【表５】 Ｔ／Ｃ：未処置コントロールに対する処置（Ｔ）に応じた腫瘍増殖の遅延の比。
【００８２】 （結果） ３成分処方物で処置したマウス（すなわち、群４および７）は、他の全ての群
よりも腫瘍のサイズの有意な減少を実証する。統計学的な差異は、選択された溶
媒間で全く実証されない。
【００８３】 （実施例６） （Ｅｒｌｉｃｈ腫瘍を保有するＢａｌｂ／Ｃマウスにおける、単回用量対複数
回用量での、キチンおよび酢酸エチル（ビヒクルＡ）とのブレフェルジンＡのイ
ンビボでの効力） Ｂａｌｂ／Ｃマウスを群に分割し、そして表６に従う処置を与える。複数回用
量の群は、５日間毎日注射を受ける。
【００８４】
【表６】 Ｔ／Ｃ：未処置コントロールに対する処置（Ｔ）に応じた腫瘍増殖の遅延の比。
【００８５】 （結果） 毒性が、複数回用量での群５、６、および７において観察される。３成分処方
物で処置されたマウス（すなわち、群４および７）は、同じ回数の処置において
、他の全ての群よりも増大した効力を実証する。群４と７との間のように、受け
ているマウス（群７）は、腫瘍容積において、単回処置を受けているマウスより
も統計学的により大きな減少を示す。
【００８６】 （実施例７） （単回用量対複数回用量の、酢酸エチル（ビヒクルＡ）、ＢＦＡ／酢酸エチル
およびＢＦＡ／酢酸エチル／キチンでの単回処置後のＢａｌｂ／Ｃマウスの生存
） Ｂａｌｂ／Ｃマウスを群に分割し、そして表７に従う処置を与える。
【００８７】
【表７】 （結果） 群５および６における複数回用量の酢酸エチルは、各々の群において死を生じ
る。他の全ての動物は、この処置に寛容である。
【図面の簡単な説明】
本特許出願は、カラー作製した少なくとも１つの図面を含む。カラーの図面を
含む本特許のコピーは、請求および必要手数料の支払いに基づき特許商標庁によ
って提供される。
【図１】 図１は、実施例１において評価された、本発明のブレフェルジンＡ処方物によ
る腫瘍サイズの変化を示すグラフである。
【図２】 図２ａおよび図２ｂは、実施例１において評価された、処置マウスおよび未処
置マウスの、０日目および２日目でのカラー写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/16 47/24 47/24 47/36 47/36 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA94 AA95 BB11 CC26 CC27 EE27 EE30 EE31 EE37 FF31 4C084 AA17 MA16 MA66 NA10 NA12 NA13 ZB26 4C086 AA01 BA10 MA03 MA05 MA17 MA66 NA10 NA12 NA13 ZB26 4C206 AA01 DA12 MA03 MA05 MA37 MA86 NA10 NA12 NA13 ZB26

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 細胞増殖性疾患を処置するための薬学的処方物であって、以
    下： 治療的有効量のゴルジ装置妨害剤； 生体適合性キャリア；および 溶媒 を含む、薬学的処方物。
  2. 【請求項２】 前記ゴルジ装置妨害剤が、ブレフェルジンＡ、ノコダゾール
    、イリマキノン、バフィラマイシン、オカダ酸、レチノイン酸、およびそれらの
    組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的処方物。
  3. 【請求項３】 前記ゴルジ装置妨害剤が、ブレフェルジンＡである、請求項
    ２に記載の薬学的処方物。
  4. 【請求項４】 単位用量形態の、請求項１に記載の薬学的処方物。
  5. 【請求項５】 前記ゴルジ装置妨害剤が、約０．０１ｍｇ〜約１０ｇの量で
    存在する、請求項４に記載の薬学的処方物。
  6. 【請求項６】 前記ゴルジ装置妨害剤が、ブレフェルジンＡである、請求項
    ５に記載の薬学的処方物。
  7. 【請求項７】 前記生体適合性キャリアが、ポリサッカリド、ポリサッカリ
    ドの塩、ポリサッカリドのミクロスフェア、デキストリン、ガム、セルロース、
    シリコン、リポソーム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、
    請求項１に記載の薬学的処方物。
  8. 【請求項８】 前記生体適合性キャリアが、ポリサッカリドである、請求項
    １に記載の薬学的処方物。
  9. 【請求項９】 前記ポリサッカリドが、キチン、キトサン、およびそれらの
    組み合わせからなる群より選択される、請求項８に記載の薬学的処方物。
  10. 【請求項１０】 前記生体適合性キャリアが、全処方物の約０．０１％ｗ／
    ｖ〜約１０％ｗ／ｖの量で存在する、請求項１に記載の薬学的処方物。
  11. 【請求項１１】 前記溶媒が、ジメチルアセトアミド、１，１−ジメチルオ
    キシメタン、２，２−ジメチルオキシプロパン、プロピレングリコール、および
    それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的処方物
    。
  12. 【請求項１２】 前記溶媒が、処方物の容量で約０．０１％（ｖ／ｖ）〜約
    ５０％（ｖ／ｖ）の量で存在する、請求項１に記載の薬学的処方物。
  13. 【請求項１３】 前記生体適合性キャリアが、ブレフェルジンＡに共有結合
    される、請求項１に記載の薬学的処方物。
  14. 【請求項１４】 さらなる薬理学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１に
    記載の薬学的処方物。
  15. 【請求項１５】 前記さらなる薬理学的に活性な薬剤が、アクチノマイシン
    −Ｄ、アルデスロイキン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストゾル、
    Ｌ−アスパラギナーゼ、５−アザシチジン、アジリジニルベンゾキノン、バフィ
    ラマイシン、バイオアレンスリン、ブレオマイシン、ビカルタミド、ブレフェル
    ジンＡ、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラン
    ブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチンホスファミド、シクロホスフ
    ァミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノ
    ルビシン、デオキシコホルマイシン、ジエチルスチルベストール、ドセタキセル
    、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エピルビシン、エストラムスチン、エト
    ポシド、フルダラビン、フルドロコルチゾン、５−フルオロデオキシウリジン、
    ５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲ
    ニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イ
    リマキノン、α−インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロイプロリ
    ド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、
    メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート
    、ミノサイクリン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトーテン、ミトザント
    ロン、ニルタミド、ノコダゾール、オカダ酸、オクトレオチド、パクリタキセル
    、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、レチノイ
    ン酸、スタウロスポリン、ストレプトゾシン、スラミン、タモキシフェン、タウ
    トマイシン、テニポシド、テストラクトン、６−チオグアニン、チオテパ、トポ
    テカン、トリホスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレ
    ルビン、ワートマニン、それらの誘導体、ならびにこれらの組み合わせからなる
    群より選択される、請求項１４に記載の薬学的処方物。
  16. 【請求項１６】 前記処方物が、インビボで徐放プロフィールを提供する、
    請求項１に記載の薬学的処方物。
  17. 【請求項１７】 細胞増殖性疾患を処置するための方法であって、その処置
    を必要とする患者に、以下： 治療的有効量のゴルジ装置妨害剤； 生体適合性キャリア；および 溶媒 を含む薬学的処方物を投与する工程を包含する、方法。
  18. 【請求項１８】 前記細胞増殖性疾患が、副腎皮質癌、膀胱癌、骨癌、脳の
    癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、眼の癌、胆
    嚢癌、胃癌、頭部および頸部の癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、骨髄増殖性
    障害、頸部の癌、非黒色腫の皮膚癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、直腸癌、およ
    び精巣癌からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記細胞増殖性疾患が、脳の癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸
    癌、頭部および頸部の癌、肝臓癌、前立腺癌、および卵巣癌からなる群より選択
    される、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記薬学的処方物が、注射を介して前記患者に送達される
    、請求項１７に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記薬学的処方物の注射が、腫瘍内送達される、請求項２
    ０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記薬学的処方物の注射が、病巣内送達される、請求項２
    ０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記患者が、ヒトである、請求項１７に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記患者が、哺乳動物である、請求項１７に記載の方法。
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