ES2663806T3 - Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en el tratamiento de la fibrosis tisular - Google Patents

Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en el tratamiento de la fibrosis tisular Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I), o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, cada uno de Q1 y Q2 es independientemente N o CH; X es N o CH; J es -O-, -C(>=S)-, -(CH2)m-O-, -C(>=O)-, -C(>=O)O-, -S(>=O)1-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(>=O)1N(R6)-, -CH>=CH-, - N(R6)C(>=O)- o -(CH2)m-; cada R1 es independientemente -Y-R5, en donde cada Y es independientemente -O-, -C(>=S)-, -(CH2)m-O-, - C(>=O)-, -C(>=O)O-, -S(>=O)1-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(>=O)tN(R6)-, -CH>=CH-, -N(R6)C(>=O)- o -(CH2)m-; cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquenilo, alquinilo, nitro, mercapto, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil(-OC(>= O)-, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi o cicloalquilalquilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, haloalcoxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R4 es independientemente H, hidroxi, carboxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R5 es independientemente heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R6 es H; cada t es independientemente 0, 1 o 2; cada m es independientemente 1, 2, 3 o 4; cada uno de n y p es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; y k es 1, 2, 3 o 4; en donde cada uno de -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(>=O)tN(R6)-, -CH>=CH-, -N(R6)C(>=O)-, -(CH2)m-, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil-O-C(>=O)-, arilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, alquilamino y alquiltio está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (>=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(>=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y haloalcoxi.

Description

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DESCRIPCION
Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en el tratamiento de la fibrosis tisular Campo
La presente invención se refiere al campo de la medicina.
En el presente documento se proporcionan nuevos compuestos heterocíclicos nitrogenados, sus combinaciones, sus métodos de preparación y el uso de estos compuestos como fármacos, especialmente para el tratamiento y la prevención de la fibrosis tisular.
Antecedentes
La fibrosis ligera de un órgano o un tejido se denomina fibrosis, la fibrosis grave puede provocar daño en los tejidos que puede desembocar en cicatrización de los órganos. La fibrosis tisular no se produce únicamente en los pulmones y el hígado, sino en todos los órganos y sistemas del cuerpo humano. Una serie de factores (tales como inflamación, respuesta inmunitaria, envenenamiento, isquemia, cambios hemodinámicos y similares) provocan daños en las células parenquimales. Esto ocasiona inflamación, deformación y necrosis en las células parenquimales y activa a los macrófagos correspondientes para que liberen citocinas y factores de crecimiento, que a su vez activan a la matriz extracelular (ME) en reposo para que produzca células y después estas células se transforman en miofibroblastos. Los miofibroblastos proliferan y secretan citocinas que actúan sobre los macrófagos por vía paracrina. Los miofibroblastos pueden sintetizar gran cantidad de colágeno de la ME. Simultáneamente, se reduce la degradación de la ME, lo que provoca fibrosis orgánica y tisular. Por lo tanto, la aparición y el desarrollo de fibrosis orgánica y tisular es el resultado de las interacciones entre múltiples factores, tales como células, citocinas y la ME. Las células producidas por la ME son importantes para la formación de fibrosis orgánica o tisular. Por lo tanto, una de las dianas farmacológicas para el tratamiento de la fibrosis orgánica y tisular es las células producidas por la ME. El objetivo terapéutico puede lograrse inhibiendo la proliferación, y activación celular e induciendo la apoptosis celular.
Debido a que cada órgano o tejido tiene funciones y morfologías diferentes, así como diferentes células que los componen, las diversas fibrosis orgánicas o tisulares tienen rasgos comunes e individuales en cuanto a su patogénesis. Las células pueden producirse en la ME, mientras que las células de Ito se producen en el hígado, las células glomerulares mesangiales se producen en los glomérulos, los fibroblastos intersticiales se producen en el intersticio renal, los fibroblastos pulmonares se producen en el pulmón, los fibroblastos cardíacos se producen en el corazón y las células mesoteliales peritoneales se producen en el peritoneo. Por lo tanto, existen ciertas diferencias en la patogénesis y las dianas terapéuticas en las diferentes fibrosis orgánicas o tisulares.
En la patente EP1138329A se divulgó un fármaco antifibrótico denominado pirfenidona (PFD, 5-metil-1-fenil-2-(1H)- piridona). Los experimentos han demostrado que la PFD puede prevenir la acumulación de ME y en experimentos con animales de fibrosis renal y fibrosis pulmonar y en ensayos clínicos con pacientes, incluso revertirla.
Sumario
En el presente documento se proporcionan compuestos o composiciones farmacéuticas novedosas que pueden ser más eficaces para tratar la fibrosis tisular en seres humanos o en animales. En los compuestos de la presente invención, en comparación con la pirfenidona, no existe la estructura de la piridona, no se produce la doble agregación de la piridona y no existe riesgo de fototoxicidad.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I) como se muestra a continuación o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
imagen1
X es N o CH;
J es -O-, -C(=S)-, -(CH2)m-O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)l-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, - N(R6)C(=O)- o -(CH2)m-;
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cada R1 es independientemente -Y-R5, en donde cada Y es independientemente -O-, -C(=S)-, -(CH2)m-O-, - C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)t-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)- o -(CH2)m-; cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquenilo, alquinilo, nitro, mercapto, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil-O- C(=O)-, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi o cicloalquilalquilo;
cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, haloalcoxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
cada R4 es independientemente H, hidroxi, carboxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
cada R5 es independientemente heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R6 es H,
cada t es independientemente 0, 1 o 2;
cada m es independientemente 1, 2, 3 o 4;
cada uno de n y p es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; y
k es 1, 2, 3 o 4;
en donde cada uno de -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)-, -(CH2)m-, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil-O-C(=O)-, arilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, alquilamino y alquiltio está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y haloalcoxi.
En algunas realizaciones,
cada R5 es independientemente heterobiciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5-12 condensado, heterobiciclilo C5-12 condensado, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroarilaril C1-9-alquilo C1-4, heterociclilo C2.10, heterociclil C 2.10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3.10 o cicloalquil C3.10-alquilo C1-4; y cada R6 es H, en donde cada uno de -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)1N(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)-, - (CH2)m-, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, heterobiciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5- 12 condensado, heterobiciclilo C5-12 condensado, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9- alquilo C1-4, heterociclilo C2-10, heterociclil C2-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1.4, alquilamino C1.4 y alquiltio C1-4 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 y haloalcoxi C1-1.
En otras realizaciones,
cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1- 4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, mercapto, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-4, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10, ariloxi C6-10, heteroariloxi C1-9, haloalcoxi C1-4 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-4;
cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-6, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-6; y
cada R4 es independientemente H, hidroxi, carboxilo, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril
C1-9-alquilo C1-6, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos que tienen la fórmula (II) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en donde, cada uno de Q1 y Q2 es independientemente N o CH; J es -O- o -(CH2)m-; e Y es -O-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m- N(R6)-, -N(R6)- o -(CH2)m-; en donde, cada R5, R3, R4, n, m, R6, R1a y p es como se define en el presente documento.
En otras realizaciones,
cada Y es independientemente -O-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)- o - (CH2)m-; cada R5 es independientemente
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en donde, cada E , E , E y E es independientemente N o CR ; cada T, T y T es independientemente -NR -, -O-, - S- o -CR7R7a-; cada R7 y R7n es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-4-O-C(=o)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 o haloalcoxi C1-4; en donde, cada R5 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 y haloalcoxi C1-4; cada R6 es H, cada R8 es independientemente H, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9; y m es como se define en el presente documento.
En otras realizaciones, cada R5 es independientemente
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en donde, cada R9 es independientemente H, oxo (=O), F, CI, Br, I, alquil C1.4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 o haloalquiloxi C1-4; y cada q es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7.
En otras realizaciones,
cada R9 es independientemente H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, metil-O-C(=O)-, etil-O-C(=O)-, propil-O-C(=O)-, butil-O- C(=O)-, ferc-butil-O-C(=O)-, isopropil-O-C(=O)-, metilo, etilo, propilo, butilo, ferc-butilo, isopropilo, etenilo, 3- propenilo, propenilo, alquinilo C2-4, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1 -fluoroetilo, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, mercapto, metiltio, etiltio, propiltio, arilo C6-10, fenoxi, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9, trifluoroetoxi o trifluorometoxi.
En otras realizaciones,
cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ferc- butilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1-fluorometilo, 1-cloroetilo, metoxi, propoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, mercapto, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1-4, alquil C1-4-O-C(=O)- o fenilo;
cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, butilo, ferc- butilo, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1-cloroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1- 4, aminoalcoxi C1-4, trifluorometoxi, 1-cloroetoxi, fenilo o fenil-alquilo C1-4; y
cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, butilo, ferc-butilo, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1-cloroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1-4, trifluorometoxi, 1-cloroetoxi, fenilo o fenil-alquilo C1-4.
En un aspecto, el presente documento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) divulgado en el presente documento o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, óxido de nitrógeno, hidrato, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente, un soporte, excipiente, diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de los mismos. En un aspecto, el presente documento proporciona el uso del compuesto o de la composición farmacéutica de
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fórmula (I) o de fórmula (II) divulgado en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica.
En algunas realizaciones, la fibrosis tisular u orgánica es fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, FPI, fibrosis peritoneal, fibrosis del miocardio, dermatofibrosis, adherencias postquirúrgicas, hipertrofia benigna de próstata, fibrosis de músculos esqueléticos, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis pulmonar intersticial, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.
En un aspecto, el presente documento proporciona el uso del compuesto o de la composición farmacéutica de fórmula (I) o de fórmula (II) divulgado en el presente documento para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica.
En algunas realizaciones, la fibrosis tisular u orgánica es fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, FPI, fibrosis peritoneal, fibrosis del miocardio, dermatofibrosis, adherencias postquirúrgicas, hipertrofia benigna de próstata, fibrosis de músculos esqueléticos, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis pulmonar intersticial, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.
En un aspecto, el presente documento proporciona compuestos para su uso en un método para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de la composición farmacéutica.
En algunas realizaciones, la fibrosis tisular u orgánica es fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, FPI, fibrosis peritoneal, fibrosis del miocardio, dermatofibrosis, adherencias postquirúrgicas, hipertrofia benigna de próstata, fibrosis de músculos esqueléticos, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis pulmonar intersticial, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.
En un aspecto, el presente documento proporciona compuestos para su uso en métodos para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica, que comprenden administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica divulgada en el presente documento a un paciente.
En algunas realizaciones, la fibrosis tisular u orgánica es fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, FPI, fibrosis peritoneal, fibrosis del miocardio, dermatofibrosis, adherencias postquirúrgicas, hipertrofia benigna de próstata, fibrosis de músculos esqueléticos, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis pulmonar intersticial, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.
En otro aspecto, el presente documento proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o de la composición farmacéutica divulgada en el presente documento para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica.
En un aspecto, el presente documento proporciona compuestos para su uso en métodos para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica, que comprenden administrar una cantidad eficaz farmacéuticamente aceptable del compuesto divulgado en el presente documento a un paciente.
En otro aspecto, el presente documento proporciona el uso de la composición farmacéutica de fórmula (I) o de fórmula (II) divulgada en el presente documento en la fabricación de un medicamento para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica.
En otro aspecto, el presente documento proporciona el uso del compuesto o de la composición farmacéutica de fórmula (I) o de fórmula (II) divulgado en el presente documento para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de la fibrosis tisular u orgánica en un ser humano o un animal, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de
(a) el compuesto o la composición farmacéutica divulgada en el presente documento a un paciente.
En otro aspecto, lo proporcionado en el presente documento incluye métodos para preparar, métodos para separar y métodos para purificar los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (II).
Lo anterior únicamente resume algunos aspectos divulgados en el presente documento y no pretende tener un carácter limitante. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen en más detalle a continuación.
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Descripción detallada
DEFINICIONES Y TERMINOLOGÍA GENERAL
A continuación se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones divulgadas en el presente documento, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas que las acompañan. Se pretende que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalencias que pueden incluirse dentro del alcance divulgado en el presente documento como se define por las reivindicaciones. El experto en la materia reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que podrían utilizarse en la práctica divulgada en el presente documento. Lo descrito en el presente documento no se limita en modo alguno a los métodos y materiales. En caso de que una o más de las referencias bibliográficas, patentes y materiales similares incorporados difieran o contradigan a la presente solicitud, incluyendo, pero sin limitación, los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas o similares, prevalecerá la presente solicitud.
Tal como se usa en el presente documento, las siguientes definiciones deberán aplicarse a menos que se indique otra cosa. Para los fines divulgados en el presente documento, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. 1994. Además, los principios generales de la química orgánica están descritos en Sorrell et al., "Organic Chemistry", University Science Books, Sausalito: 1999 y Smith et al., "March's Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York: 2007.
Tal como se describe en el presente documento, los compuestos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los ilustrados anteriormente o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies concretas descritas en el presente documento. Se apreciará que la expresión "opcionalmente sustituido" se usa de manera intercambiable con la frase "sustituido o sin sustituir". En general, el término "sustituido", ya esté precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere a la sustitución de uno o más radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando puede sustituirse más de una posición en una estructura dada con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes en cada posición. En el presente documento los sustituyentes incluyen, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalcoxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil- C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
La expresión "alifático" o "grupo alifático" se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituida o sin sustituir, de cadena lineal (es decir no ramificada) o ramificada que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 16 átomos de carbono. En otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o sin sustituir, lineales o ramificados, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tere-butilo, hexilo, isobutilo, s-butilo, etenilo y similares.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de 1-20 átomos de carbono, 1-10 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono o 1-3 átomos de carbono, en donde el radical alquilo está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, - CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (/-Pr, /-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, - CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (/-Bu, /-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil- 2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH1CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (- CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1 -butilo (-CH2CH(CHa)CH2CHa), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (- CH(CH3)CH2CH3CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2- pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-
CH(CH3)C(CH3)3, 1 -heptilo, 1-octilo y similares. El término "alquilo" y el prefijo "alq-" incluyen cadenas de carbono saturadas tanto de cadena lineal como ramificada. El término "alquileno", tal como se usa en el presente documento, representa un grupo hidrocarburo divalente saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno y se ejemplifica con metileno, etileno, isopropileno y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono o 2-4 átomos de carbono, con al menos un sitio de
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insaturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono, en donde el radical alquenilo puede estar independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento, incluyendo orientaciones "cis" y "trans" o, como alternativa, orientaciones "P y "Z'. Algunos ejemplos no limitantes incluyen etenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), butenilo (-CH2CH2CH=CH2) y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono o 2-4 átomos de carbono, con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono, en donde el radical alquinilo puede estar opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen etinilo (-CECH), propargilo (-CH2CECH) y similares.
La expresión "hidroxialquilo" o "alquilo sustituido con hidroxi" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, en donde el grupo alquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo y similares.
El término "heteroátomo" se refiere a oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo, N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N sustituido); o -CH2- en un anillo heterocíclico que se oxida para formar -C(=O)-.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
El término "insaturado" se refiere a un resto que tiene una o más unidades de insaturación.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a la cadena de carbono principal mediante un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Y el alcoxi definido anteriormente puede estar sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes pueden ser, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalcoxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil- S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
El término "haloalquilo”, "haloalquenilo" o "haloalcoxi" se refiere a un grupo alquilo, grupo alquenilo o grupo alcoxi sustituido con uno o más átomos de halógeno. Algunos ejemplos no limitantes incluyen trifluorometilo, 2-cloro- etenilo, trifluorometoxi y similares.
El término "hidroxialcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos hidroxi, en donde el grupo alcoxi es como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes incluyen hidroximetoxi, hidroxietoxi, 1,2- dihidroxietoxi y similares.
El término "alcamino" o "alquilamino" se refiere a "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino", en donde los grupos amino están sustituidos independientemente con uno o dos grupos alquilo. En algunas realizaciones, el grupo alquilamino es un grupo alquilamino inferior que tiene uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono unidos al átomo de nitrógeno. En otras realizaciones, el grupo alquilamino es un grupo alquilamino inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes del grupo alquilamino incluyen monoalquilamino o dialquilamino tal como N- metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
El término "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" o "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado, monovalente o multivalente, no aromático y que no contiene heteroátomos, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono en forma de un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono en forma de un anillo bicíclico o un anillo tricíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos en el anillo se pueden organizar como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos en el anillo se pueden organizar como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Algunos ejemplos no limitantes de grupos cicloalifáticos incluyen cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Los ejemplos adicionales de grupos cicloalifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1- ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, adamantilo y similares. Y "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" o "cicloalquilo" pueden sustituirse o no sustituirse, en donde los sustituyentes pueden ser, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
El término "cicloalquiloxi" o "carbocicliloxi" se refiere a un radical cicloalquilo o un radical carbociclilo opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento, unido a un átomo de oxígeno, el cual está conectado al resto
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de la molécula. Algunos ejemplos no limitantes incluyen ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, ciclopropiloxi sustituido con hidroxi y similares.
El término "cicloalquilalifático" o "carbociclilalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con uno o más grupos cicloalquilo o grupos carbociclilo, en donde el grupo carbociclilo, grupo cicloalquilo y grupo alifático son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilmetilo, ciclohexiletilo y similares.
El término "cicloalquilalcoxi" ("carbociclilalcoxi") se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos cicloalquilo o grupos carbociclilo, en donde el grupo carbociclilo, grupo cicloalquilo y grupo alcoxi son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclopentiletoxi, ciclohexiletoxi, ciclohexilmetoxi, ciclopropilpropoxi y similares.
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" como se usan de manera intercambiable en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente y que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero no aromático que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Uno o más átomos en el anillo está opcional e independientemente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" es un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros en el anillo (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, P o S, en donde el S o el P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO o SO2 PO o PO2, a condición de que cuando el anillo es un anillo de 3 miembros, solo hay un heteroátomo) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros en el anillo (por ejemplo, de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, P o S, en donde el S o el P está sustituido opcionalmente con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO o SO2, PO o PO2).
El heterociclilo puede ser un radical carbono o un radical heteroátomo. "Heterociclilo" incluye también radicales donde los radicales heterociclo están condensados con un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo heterocíclico. Algunos ejemplos no limitantes de anillos heterocíclicos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirrolilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, piperidino, homopiperidinilo, epoxipropilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, 4-metoxi-piperidin-1-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, pirrolin-1-ilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidrotienilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,6-tiadiazano-1-1-dioxo-2-ilo, 4-hidroxi-1,4-azafosfina-4-oxid-1-ilo, 2-hidroxi-1- (piperazin-1-il)etanon-4-ilo, 2-hidroxi-1-(5,6-dihidro-1,2,4-triazin-1(4H)-il)etanon-4-ilo, 5,6-dihidro-4H-1,2,4-oxadiazin- 4-ilo, 2-hidroxi-1-(5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanon-4-ilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroisoxazol[4,3- c]piridin-5-ilo, 3H-indolil-2-oxo-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo, 2-oxo-5-azabiciclo[2.2.2]octan-5-ilo, quinolizinilo y N- piridil urea. Algunos ejemplos no limitantes de un anillo heterocíclico que además incluyen 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, un grupo heterocíclico en donde 2 átomos de carbono en el anillo están sustituidos con restos oxo (=O), son pirimidindionilo y 2-oxo-piridinilo. El grupo heterocíclico del presente documento puede estar sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes pueden ser, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquilo-S(O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
El término "heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo heterocíclico sustituido. El término "heterociclilalcoxi" se refiere a un radical alcoxi heterocíclico sustituido en donde el átomo de oxígeno sirve como el punto de unión al resto de la molécula. El término "heterociclilalquilamino" se refiere a un radical alquilamino heterocíclico sustituido en donde el átomo de nitrógeno sirve como el punto de unión al resto de la molécula. Algunos ejemplos no limitantes de heterociclilo, alquilo, alcoxi y alquilamino incluyen pirrol-2-ilmetilo, morfolin-4-iletilo, morfolin-4-iletoxi, piperazin-4- iletoxi, piperidin-4-iletilamino y similares.
El término "heterociclilalifático" se refiere a un grupo alifático heterocíclico sustituido, en donde el radical heterocíclico y el grupo alifático son como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen pirrol-2-ilmetilo, piperidin-2-iletilo, piperazin-2-iletilo, piperidin-2-ilmetilo y similares.
El término "arilo", usado solo o como parte de un resto mayor en "aralquilo", "arilalcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillo carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de seis a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. El término "arilo" puede usarse de manera intercambiable con el término "anillo de arilo". Algunos ejemplos no limitantes de anillos arilo incluyen fenilo, naftilo y antraceno. Y el arilo definido en el presente documento puede estar sustituido o sin sustituir,
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en donde los sustituyentes pueden ser, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con hidroxi- S(=O)2-, carboxialcoxi y similares.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos arilo sustituidos, en donde el grupo alquilo y el grupo arilo sustituido son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen feniletilo, bencilo, p-toliletilo y similares.
El término "ariloxi" se refiere a radicales arilo opcionalmente sustituidos, tal como se definen en el presente documento, unidos a un átomo de oxígeno, en donde el átomo de oxígeno sirve como punto de unión al resto de la molécula. En donde el radical arilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen feniloxi, metilfeniloxi, etilfeniloxi y similares.
El término "heteroarilo" usado solo o como parte de un resto mayor en el "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" se refiere a sistemas de anillo monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos (heteroátomos seleccionados entre -C(=O)-, N, O, P, S, en donde el S o el P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO, SO2, PO o PO2), en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y tiene un único punto de unión al resto de la molécula, en donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico está condensado para formar un anillo. El heteroarilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de un compuesto estable. El grupo heteroarilo puede ser un anillo monocíclico de 3-7 miembros, un anillo bicíclico de 7-10 miembros o un anillo tricíclico de 10-15 miembros. Y el heteroarilo o los anillos de heteroarilo definidos en el presente documento pueden estar sustituidos o sin sustituir, en donde los sustituyentes pueden ser, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
Algunos ejemplos no limitantes del grupo heteroarilo adecuado incluyen los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3- furanilo, tienilo, W-imidazolilo, pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, metilimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4- isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4-metilisoxazol-5-ilo, W-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-oxo-piridinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3- piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, pirazinilo, 2-pirazinilo, 1,3,5-triazinilo; y los siguientes biciclos: benzoimidazolilo, benzofurilo, quinazolinilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzo[d]tiazol-2-ilo, imidazo[1,5-a]piridin-6-ilo, 1,7-naftiridinilo, 1,5-naftiridinilo, 2H-isoindolilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), purinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo) e isoquinolinilo (por ejemplo, 1 -isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo), benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, benzo[d][1,3] dioxolilo, benzo[d]isotiazolilo, quinazolinilo, 6H-ciclopenta[ó]furilo, 5H-ciclopenta[c]piridilo, 5H-ciclopenta[c]pirazinilo, 7H- ciclopenta[c]piridilo, 7H-ciclopenta[d]pirimidinilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, benzo[c]isoxazolilo, benza[d] isoxazolilo, ftalazinilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridilo, 1H-pirrolo[3,2-b]piridilo, 7H-ciclopenta[ó]piridilo, isobenzofurilo, 2H- isoindolilo, 1 H-isoindolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidroindolilo, dihidro-1 H-pirrolopiridilo, 7H- pirrolo[3,4-b]piridilo, ciclopenta[ó]pirazinilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, benzo[c]tienilo, 7H- pirazolo[3,4-ó] piridilo y similares.
El término "heteroarioxi" o "heteroariloxi" se refiere a radicales arilo opcionalmente sustituidos, tal como se definen en el presente documento, unido a un átomo de oxígeno, en donde el átomo de oxígeno sirve como punto de unión al resto de la molécula. Algunos ejemplos no limitantes incluyen pirid-2-iloxi, tiazol-2-iloxi, imidazol-2-iloxi, pirimidin-2- iloxi y similares.
El término "sulfamilo", "aminosulfonilo" o "sulfonamidilo" se refiere a un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-SO2NH2).
El término "carboxi" o "carboxilo", independientemente de que se use solo o con otros términos, se refiere a -CO2H; tales como "carboxialquilo", se refiere a CH2CO2H. El término "carbonilo", independientemente de que se use solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo" o "carboniloxi", se refiere a -(C=O)-.
El término "carboxialcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos carboxi, en donde el grupo alcoxi y el grupo carboxi son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen carboximetoxi, carboxietoxi y similares.
El término "'aminoalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi sustituido con uno o más grupos amino, en donde el grupo
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alcoxi y el grupo amino son como se han definido anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes incluyen aminometoxi, aminoetoxi y similares.
El término "alquilo-C(=O)-" se refiere a radicales alquilo opcionalmente sustituidos, tal como se definen en el presente documento, conectados a un radical carbonilo (-C(=O)-) y el radical carbonilo se conecta al resto de la molécula, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo y similares.
El término "alquil-O-C(=O)-" se refiere a radicales alquilo opcionalmente sustituidos, tal como se definen en el presente documento, conectados a un radical -O-C(=O)- y el radical carbonilo se conecta al resto de la molécula, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes incluyen metil-O-C(=O)-, etil- O-C(=O)- y similares.
El término "hidroxialquilcarbonilo" se refiere a un alquilo sustituido con hidroxi conectado a un radical carbonilo - C(=O)- y el radical carbonilo se conecta al resto de la molécula, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Algunos ejemplos no limitantes incluyen hidroximetilcarbonilo, 1,2-dihidroxietilcarbonilo y similares.
El término "alquiltio" se refiere a radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo divalente de azufre. En algunas realizaciones, los radicales alquiltio son radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de "alquiltio" incluyen metiltio (CH3S-).
El término "haloalquiltio" se refiere a radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un átomo divalente de azufre. En otras realizaciones, los radicales haloalquiltio son radicales haloalquiltio inferiores que tienen de uno a tres átomos de carbono. Algunos ejemplos no limitantes de "haloalquiltio" incluyen trifluorometiltio.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más radicales heteroarilo, en donde el radical heteroarilo y el grupo alquilo son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de heteroarilalquilo incluyen imidazol-2-metilo, furan-2-etilo, indol-3-metilo y similares.
El término "aminoalquilo" se refiere a un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a diez átomos de carbono, sustituido con uno o más radicales amino. En algunas realizaciones, los radicales aminoalquilo son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo o aminohexilo.
El término "carboxialquilo" se refiere a un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de uno a diez átomos de carbono, sustituido con uno o más radicales carboxi. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo y similares.
El término "heteroarilalcoxi" se refiere a radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos mediante un átomo de oxígeno a otros radicales, en donde el radical heteroarilalquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen piridin-2-ilmetoxi, tiazol-2-iletoxi, imidazol-2-iletoxi, pirimidin-2- ilpropoxi, pirimidin-2-ilmetoxi y similares.
El término "cicloalquilalquilo" se refiere a radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo. Algunos ejemplos no limitantes de dichos radicales incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo en los radicales puede sustituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi o hidroxi.
El término "bicíclico condensado", "cíclico condensado", "biciclilo condensado" o "ciclilo condensado" se refiere a un sistema de anillo condensado saturado o insaturado, que se refiere a un sistema de anillo bicíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener una insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura principal (pero puede tener una sustitución aromática en la misma). Cada anillo cíclico en el biciclilo condensado puede ser tanto carbocíclico como heteroalicíclico. Algunos ejemplos no limitantes de sistema de anillo bicíclico condensado incluyen hexahidro-furo[3,2-b]furano, 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-indeno, 7-azabiciclo[2.3.0]heptano, biciclo[3.3.0]octano condensado, biciclo[3.1.0]hexano condensado, 1,2,3,4,4a,5,8,8a- octahidro-naftaleno y similares. Y el biciclilo condensado definido en el presente documento puede estar sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes incluyen, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
El término "heterobiciclilo condensado" se refiere a un sistema de anillo condensado saturado o insaturado, que se refiere a un sistema de anillo bicíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener una insaturación aislada o
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conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura principal (pero puede tener una sustitución aromática en la misma). En donde al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y que contiene de uno a seis átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O, P, S, en donde el S o el P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO, SO2, PO o PO2. Algunos ejemplos no limitantes de sistema de anillo heterobicíclico condensado incluyen hexahidro-furo[3,2-b]furano, 7-azabiciclo[2.3.0]heptano y similares. Y el heterobiciclilo condensado definido en el presente documento puede estar sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes incluyen, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
El término "biciclilalquilo condensado" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos biciclilo condensados, en donde el grupo alquilo y el grupo biciclilo condensado son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-naftiletilo, 1,2,3,4,4a,5,8,8a- octahidro-naftilmetilo, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octahidro-naftilpropilo, bici clo[3.3.0]octilmetilo condensado, biciclo[3.1.0]hexiletilo condensado y similares.
El término "heterobiciclilalquilo condensado" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos heterobiciclilo condensados, en donde el grupo alquilo y el grupo heterobiciclilo condensado son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen hexahidro-furo[3,2-b]furanilpropilo, 7- azabiciclo[2.3.0]heptiletilo y similares.
El término "heterobiciclilo puenteado" se refiere a un sistema de anillo puenteado saturado o insaturado, que se refiere a un sistema de anillo bicíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener una insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura principal (pero puede tener una sustitución aromática en la misma). En donde al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo y que contiene de uno a seis átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O, P, S, en donde el S o el P está opcionalmente sustituido con uno o más oxo para proporcionar el grupo SO, SO2, PO o PO2. Algunos ejemplos no limitantes de sistema de anillo heterobicíclico puenteado incluyen 2-oxo-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2-tio-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptilo, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptilo y similares. Y el heterobiciclilo puenteado definido en el presente documento puede estar sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes incluyen, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
El término "biciclilo puenteado" se refiere a un sistema de anillo puenteado saturado o insaturado, que se refiere a un sistema de anillo bicíclico que no es aromático. Dicho sistema puede contener una insaturación aislada o conjugada, pero no anillos aromáticos o heteroaromáticos en su estructura principal (pero puede tener una sustitución aromática en la misma). En el que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. Algunos ejemplos no limitantes de sistema de anillo bicíclico puenteado incluyen, biciclo[2.2.1]heptilo, 2-metil-biciclo[2.2.1]heptilo y similares. Y el biciclilo puenteado definido en el presente documento puede estar sustituido o sin sustituir, en donde los sustituyentes incluyen, pero sin limitación, H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquiloxi, hidroxi, heterociclilo, carboxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquil-C(=O)- sustituido con hidroxi, alquil- C(=O)-, alquil-S(=O)-, alquil-S(=O)2-, alquil-S(=O)- sustituido con hidroxi, alquil-S(=O)2- sustituido con hidroxi, carboxialcoxi y similares.
El término "biciclilalquilo puenteado" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos biciclilo puenteados, en donde el grupo alquilo y el grupo biciclilo puenteado son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen biciclo[2.2.1]heptilmetilo, 2-metil-heterobiciclo[2.2.1]heptiletilo y similares.
El término "heterobiciclilalquilo puenteado" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos heterobiciclilo puenteados, en donde el grupo alquilo y el grupo heterobiciclilo puenteado son como se definen en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes incluyen, 2-oxi-5-azabiciclo[2.2.1]heptiletilo, 2-tio-5- azabiciclo[2.2.1]heptilpropilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilmetilo, 2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilbutilo y similares.
Tal como se describe en el presente documento, un enlace dibujado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillo (como se muestra a continuación) representa una sustitución de R en cualquier posición sustituible en el anillo A y el anillo B. Por ejemplo, la figura a representa una sustitución posible de R en cualquiera de las posiciones en el anillo A y el anillo B mostradas en las figuras b, c, d, e, f, g y h.
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Tal como se describe en el presente documento, un enlace dibujado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillo (como se muestra a continuación) representa sustituciones de uno o más R en cualquier posición sustituible en el anillo A y el anillo B. Por ejemplo, las figuras i o j representan sustituciones posibles de uno o más R en cualquiera de las posiciones en el anillo A o el anillo B.
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Tal como se describe en el presente documento, un enlace de conexión hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillo (como se muestra en la figura k) representa la conexión del enlace de conexión a cualquier posición sustituible en el anillo A o el anillo B unida al resto de la molécula. Por ejemplo, la figura k representa una posible sustitución unida al resto de la molécula en cualquiera de las posiciones del anillo A o en el anillo B.
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Tal como se describe en el presente documento, un enlace dibujado desde un sustituyente hasta el centro de un anillo dentro de un sistema de anillo (como se muestra a continuación) representa sustituciones de uno o más R1 en cualquier posición sustituible en el anillo. Por ejemplo, la figura n representa sustituciones posibles de uno o más R1 en cualquier posición en el anillo mostrado en la figura m.
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Tal como se describe en el presente documento, pueden unirse al resto de la molécula dos puntos de unión dentro de un sistema de anillo. Por ejemplo, como se muestra en -(CH2)m-O-, -(CH2)m-O- también puede expresarse como - O-(CH2)m-, es decir, ambos extremos de -(CH2)m-O- pueden usarse de manera intercambiable entre sí; como se muestra en la fórmula p, tanto E como E' pueden unirse al resto de la molécula y pueden usarse de manera intercambiable entre sí.
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Además, es necesario explicar que las frases "cada uno de ... y ... está independientemente", "cada uno de ... y ... está independientemente" se usan de manera intercambiable. Debe entenderse en general que las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son variables independientemente de las otras en grupos diferentes; o las opciones específicas expresadas por el mismo símbolo son variables independientemente de las otras en los mismos grupos. Por ejemplo, las opciones específicas de E1 entre la figura t y la figura r son variables independientemente de la otra; al mismo tiempo, en la misma estructura, tal como se muestra en la figura s, las opciones específicas de múltiples R9 son variables independientemente de las otras y las opciones específicas de múltiples q son variables independientemente de las otras.
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A menos que se indique otra cosa, se entiende que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantiomérica, diastereomérica, geométrica o conformacional) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, se encuentran dentro del alcance divulgado en el presente documento los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas enantiomérica, diastereomérica, geométrica o conformacional de los presentes compuestos.
A menos que se indique otra cosa, se pretende que las estructuras y los compuestos representados en el presente documento incluyan también todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantiomérica, diastereomérica, geométrica o conformacional), los N-óxidos, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, se encuentran dentro del alcance divulgado en el presente documento los isómeros estereoquímicos individuales, enantioméricos, diastereoméricos, geométricos, conformacionales, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento pretenden incluir también compuestos que se distinguen solamente por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos.
Un "metabolito" representado en el presente documento que muestra la misma actividad que el análogo de fórmula (I) o fórmula (II) in vivo o in vitro es un producto de un compuesto específico producido por el metabolismo en el organismo o una sal, análogo o ramificación del mismo farmacéuticamente aceptable. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas rutinarias conocidas en la técnica y su actividad se determina usando ensayos como los descritos en el presente documento. Dichos productos pueden producirse, por ejemplo, como resultado de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, escisión enzimática y similares, del compuesto administrado.
Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento normalmente son acordes con Parker et al., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York y Eliel et al., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden contener centros asimétricos o quirales y por lo tanto existen en distintas formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos divulgados en el presente documento, incluyendo, pero sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos de los compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para indicar el sentido en el que el compuesto rota el plano de luz polarizada, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos salvo por que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero y una mezcla de dichos isómeros normalmente se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción
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química. La expresión "mezcla racémica" o "racemato" se refiere a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica.
La expresión "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de distintas energías que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. Algunos ejemplos no limitantes de tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante migración de un protón, tal como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales orgánicas o inorgánicas de un compuesto divulgado en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19. Algunos ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, sal de ácido málico, sal de ácido 2-hidracrílico, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, sal de ácido canfánico, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, estearato, tiocianato, p- toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno de los compuestos divulgados en el presente documento. Pueden obtenerse productos dispersables o solubles en agua o aceite mediante dicha cuaternización. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato C1-8 o sulfonato de arilo.
El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula disolvente es agua.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto divulgado en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de disolventes que forman solvatos incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
Un "éster" se refiere a un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) o (II) que contiene un grupo hidroxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol parental. Algunos ejemplos no limitantes de éster hidrolizable in vivo que forman grupos para hidroxi incluyen fosfato, acetoximetoxi, 2,2-dimetilpropioniloximetoxi, alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, alcoxicarbonilo, dialquilcarbamoílo, N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo y similares.
Un "N-óxido" se refiere a uno o más de un átomo de nitrógeno oxidados para formar un N-óxido, donde un compuesto contiene varias funciones amina. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo que contiene nitrógeno. Los N-óxidos pueden formarse por tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno o un perácido (por ejemplo un ácido peroxicarboxílico) (Véase, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edición, Wiley Interscience, páginas). Más particularmente, pueden producirse N-óxidos mediante el procedimiento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el que el compuesto de amina se hace reaccionar con ácido m- cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un disolvente inerte tal como diclorometano.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se transforma in vivo en un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II). Puede efectuarse una transformación de este tipo, por ejemplo, por hidrólisis en sangre o por transformación enzimática de la forma de profármaco a la forma parental en sangre o tejido. Los profármacos de los compuestos divulgados en el presente documento pueden ser, por ejemplo, ésteres. Los ésteres que pueden utilizarse como profármacos en la presente invención son ésteres de fenilo, ésteres alifáticos (C1-C24), ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, un compuesto divulgado en el presente documento que contiene un grupo OH puede acilarse en esta posición en su forma de profármaco. Otras formas de profármaco incluyen fosfatos, tales como, por ejemplo, aquellos fosfatos resultantes de la fosfonación de un grupo OH en el compuesto parental. Se proporcionar un análisis minucioso de profármacos en Higuchi et al., Pro- drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series; Roche et al., ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270 y Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J Med. Chem., 2008, 51: 2328-2345.
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La expresión "grupo protector" o "Gp" se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras que se hace reaccionar con otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores de amino incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De forma similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores de hidroxi adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Algunos ejemplos no limitantes de grupos protectores de carboxi habituales incluyen - CH2CH2SO2Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(p-
nitrofenilsulfonil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991 y Kocienski et al., Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
DESCRIPCIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se proporcionan nuevos compuestos o composiciones farmacéuticas que pueden ser más eficaces para prevenir o tratar fibrosis tisular en seres humanos o animales.
En un aspecto, en el presente documento se proporcionan compuestos que tienen la fórmula (I) como se muestra a continuación o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en donde, cada uno de Q1 y Q2 es independientemente N o CH; X es N o CH; J es -O-, -C(=S)-, -(CH2)m-O-, -C=O)-, -C(=O)O-, -S(=O0)t, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O), N(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)- o -(CH2)m-; cada R1 es independientemente -Y-R5, en donde cada Y es independientemente -O-, -C(=S)-, -(CH2)m-O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, - S(=O)t-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)- o -(CH2)m-; cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquenilo, alquinilo, nitro, mercapto, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil-O-C(=O)-, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi o cicloalquilalquilo; cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, haloalcoxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R4 es independientemente H, hidroxi, carboxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R5 es independientemente heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R6 es H,
cada t es independientemente 0, 1 o 2; cada m es independientemente 1, 2, 3 o 4; cada uno de n y p es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; y k es 1, 2, 3 o 4; en donde cada uno de -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, - S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)-, -(CH2)m-, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil-O-C(=O)-, arilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, alquilamino y alquiltio está independiente y
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y haloalcoxi.
En algunas realizaciones,
cada R5 es independientemente heterobiciclilo C5.12 puenteado, biciclilo C5.12 puenteado, biciclilo C5.12 condensado, heterobiciclilo C5.12 condensado, arilo C6.1o, aril C6.1o-alquilo C1-4, heteroarilo C1.g, heteroaril C1.g-alquilo C1-4,
heterociclilo C2.10, heterociclil C 2.10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3.10 o cicloalquil C3.10-alquilo C1-4; y cada R6 es independientemente H, hidroxi, amino, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4- o heteroarilo C1-9; en donde cada uno de -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, - S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)-, -(CH2)m-, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, heterobiciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5-12 condensado, heterobiciclilo C5-12 condensado, arilo C6-10, aril C6-10- alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-g-alquilo C1-4, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, alquilamino C1.4 y alquiltio C1-4 está independiente y opcionalmente sustituido con
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uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquilo Ci-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 y haloalcoxi C1-4.
En otras realizaciones,
cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1- 4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, mercapto, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1-4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-4, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10, ariloxi C6-10, heteroariloxi C1-9, haloalcoxi C1-4 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-4;
cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-6, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1-6-, cicloalquilo C3-10 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-6; y
cada R4 es independientemente H, hidroxi, carboxilo, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, alquilo C1-4, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, heterociclilo C2-10, heterociclil C2-10-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-6.
En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento compuestos que tienen la fórmula (II) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un W-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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en donde, cada uno de Q y Q es independientemente N o CH; J es -O- o -(CH2)m-; e Y es -O-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m- N(R6)-, -N(R6)- o -(CH2)m-; En donde, cada R5, R3, R4, n, m, R6, R1a y p es como se define en el presente documento.
En otras realizaciones,
cada Y es independientemente -O-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m N(R6)-, -N(R6)- o -(CH2)m-; cada R5 es independientemente
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4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 o haloalcoxi C1-4;
en donde, cada R5 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
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independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil Ci-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 y haloalcoxi C1-4;
cada R6 es independientemente H, hidroxi, amino, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4- o heteroarilo C1-9;
cada R8 es independientemente H, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1.4, alquenilo C2-1, alquinilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9; y cada m es como se define en el presente documento.
En otras realizaciones, cada R5 es independientemente
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en donde, cada R9 es independientemente H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2.4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1.4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1.9, heteroariloxi C1.9 o haloalquiloxi C1.4; y cada q es independientemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7.
En otras realizaciones,
cada R9 es independientemente H, oxo (=O), F, CI, Br, I, metil-O-C(=O)-, etil-O-C(=O)-, propil-O-C(=O)-, butil-O- C(=O)-, terc-butil-O-C(=O)-, isopropil-O-C(=O)-, metilo, etilo, propilo, butilo, terc-butilo, isopropilo, etenilo, 3- propenilo, propenilo, alquinilo C2.4, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1 -fluoroetilo, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, mercapto, metiltio, etiltio, propiltio, arilo C6-10, fenoxi, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9, trifluoroetoxi o trifluorometoxi.
En otras realizaciones,
cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxilo, metilo, etilo, propilo, butilo, ferc- butilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1-fluorometilo, 1-cloroetilo, metoxi, propoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, alquenilo C2-4, alquinilo C2-1, nitro, mercapto, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1-4, alquil C1-4-O-C(=O)- o fenilo;
cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, butilo, terc-
butilo, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1-cloroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo Ci- 4, aminoalcoxi C1-4, trifluorometoxi, 1-cloroetoxi, fenilo o fenil-alquilo C1-4; y cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, butilo, tere-butilo, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1- cloroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1.4, trifluorometoxi, 1-cloroetoxi, 5 fenilo o fenil-alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento uno de los siguientes compuestos o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un solvato, un hidrato, un éster, una sal farmacéuticamente aceptable y sin limitación
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Claims (14)

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    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I), o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
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    en donde, cada uno de Q1 y Q2 es independientemente N o CH;
    X es N o CH;
    J es -O-, -C(=S)-, -(CH2)m-O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)r, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)1N(R6)-, -CH=CH-, - N(R6)C(=O)- o -(CH2)m-;
    cada R1 es independientemente -Y-R5, en donde cada Y es independientemente -O-, -C(=S)-, -(CH2)m-O-, - C(=O)-, -C(=O)O-, -S(=O)1-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)- o -(CH2)m-; cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, alquenilo, alquinilo, nitro, mercapto, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil(-O- C(=O)-, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi o cicloalquilalquilo;
    cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, carboxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, haloalcoxi, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
    cada R4 es independientemente H, hidroxi, carboxi, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquilamino, alquiltio, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
    cada R5 es independientemente heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; cada R6 es H;
    cada t es independientemente 0, 1 o 2;
    cada m es independientemente 1, 2, 3 o 4;
    cada uno de n y p es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4; y
    k es 1, 2, 3 o 4;
    en donde cada uno de -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)-, -(CH2)m-, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, aminoalcoxi, alquil-O-C(=O)-, arilo, ariloxi, heteroariloxi, haloalcoxi, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterobiciclilo puenteado, biciclilo puenteado, biciclilo condensado, heterobiciclilo condensado, alquilamino y alquiltio está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil-O-C(=O)-, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, haloalquilo, ciano, nitro, amino, alquilamino, mercapto, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi y haloalcoxi.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
    cada R5 es independientemente heterobiciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5-12 puenteado, biciclilo C5-12 condensado, heterobiciclilo C5-12 condensado, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-4,
    heterociclilo C2.10, heterociclil C 2.10-alquilo C1-4, cicloalquilo C3.10 o cicloalquil C3.10-alquilo C1-4; y cada R6 es H;
    en donde cada uno de -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)-, -S(=O)tN(R6)-, -CH=CH-, -N(R6)C(=O)-, -(CH2)m-, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, heterobiciclilo C5.12 puenteado, biciclilo C5.12 puenteado, biciclilo C5.12 condensado, heterobiciclilo C5-12 condensado, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-4,
    heterociclilo C2-10, heterociclil C2-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1.4, alquilamino C1.4 y alquiltio C1.4 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6.10, ariloxi C6.10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 y haloalcoxi C1-4.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi
    C1.4, alquilamino C1.4, alquiltio C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, mercapto, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo
    C1.4, aminoalcoxi C1.4, alquilo C1-4-O-C(=O)-, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1.4, heteroarilo C1.9, heteroaril C1-9-
    alquilo C1-4, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1.4, cicloalquilo C3-10, ariloxi C6-10, heteroariloxi C1.9, haloalcoxi C1-4 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-4;
    cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxi, hidroxi, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-6, 5 heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-6, heterociclilo C2-10, heterociclil C 2-10-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o cicloalquil C3-10-alquilo C1-6; y
    cada R4 es independientemente H, hidroxi, carboxilo, amino, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, mercapto, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-9, heteroaril C1-9-alquilo C1-6-, heterociclilo C2-10, heterociclil C2-10-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o cicloalquil C3-10- 10 alquilo C1-6.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II) o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un W-óxido, un hidrato, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    15
    imagen2
    12
    en donde, cada uno de Q y Q es independientemente N o CH;
    J es -O- o -(CH2)m-; y
    Y es -O-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)- o -(CH2V.
    20
  5. 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, en donde,
    cada Y es independientemente -O-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-N(R6)-, -N(R6)- o -(CH2)m-;
    cada R5 es independientemente
    25
    30
    imagen3
    en donde, cada E1, E2, E3 y E4 es independientemente N o CR7; cada T, T1 y T2 es independientemente -NR8-, -O-, -S- o -CR7R7a-;
    cada R7 y R7a es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 o haloalcoxi C1-4;
    en donde, cada R5 está independiente y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 y haloalcoxi C1-4; cada R6 es H; y
    cada R es independientemente H, alquilo C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, alquiltio C1-4, arilo C6-10 o heteroarilo C1-9.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  6. 6. El compuesto de acuerdo con las reividicaciones 1 o 4, en donde, cada R5 es independientemente
    imagen4
    en donde, cada R9 es independientemente H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, alquil C1-4-O-C(=O)-, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-4, mercapto, alquiltio C1-4, arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9 o haloalquiloxi C1-4; y cada q es independientemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde,
    cada R9 es independientemente H, oxo (=O), F, Cl, Br, I, metil-O-C(=O)-, etil-O-C(=O)-, propil-O-C(=O)-, butil-O- C(=O)-, tere-butil-O-C(=O)-, isopropil-O-C(=O)-, metilo, etilo, propilo, butilo, tere-butilo, isopropilo, etenilo, 3- propenilo, propenilo, alquinilo C2.4, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1-fluoroetilo, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, mercapto, metiltio, etiltio, propiltio, arilo C6-10, fenoxi, heteroarilo C1-9, heteroariloxi C1-9, trifluoroetoxi o trifluorometoxi.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 4, en donde,
    cada R1a es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, hidroxi, amino, carboxilo, metilo, etilo, propilo, butilo, tere- butilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, 1-fluorometilo, 1-cloroetilo, metoxi, propoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, mercapto, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1-4, alquil C1-4-O-C(=O)- o fenilo;
    cada uno de R2 y R3 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, butilo, tere- butilo, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1-cloroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1- 4, aminoalcoxi C1-4, trifluorometoxi, 1-cloroetoxi, fenilo o fenil-alquilo C1.4; y
    cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, ciano, carboxilo, hidroxi, metilo, etilo, propilo, butilo, tere-butilo, trifluorometilo, clorometilo, trifluoroetilo, 1-cloroetilo, metoxi, etoxi, propoxi, hidroxialcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, aminoalcoxi C1-4, trifluorometoxi, 1-cloroetoxi, fenilo o fenil-alquilo C1-4.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes estructuras:
    imagen5
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    25
    imagen13
    o un estereoisómero, un isómero geométrico, un tautómero, un N-óxido, un solvato, un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un soporte, un excipiente, un diluyente, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables o una combinación de los mismos.
  11. 11. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en la fabricación de un medicamento para prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de las fibrosis tisular u orgánica.
  12. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde las fibrosis tisular u orgánica son fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, FPI, fibrosis peritoneal, fibrosis del miocardio, dermatofibrosis, adherencias postquirúrgicas, hipertrofia benigna de próstata, fibrosis de músculos esqueléticos, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis pulmonar intersticial, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en prevenir, controlar, tratar o aliviar la gravedad de las fibrosis tisular u orgánica.
  14. 14. El compuesto o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde las fibrosis tisular u orgánica son fibrosis intersticial renal, glomeruloesclerosis, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, FPI, fibrosis peritoneal, fibrosis del miocardio, dermatofibrosis, adherencias postquirúrgicas, hipertrofia benigna de próstata, fibrosis de músculos esqueléticos, dermatoesclerosis, esclerosis múltiple, fibrosis pancreática, cirrosis hepática, miosarcoma, neurofibroma, fibrosis pulmonar intersticial, nefropatía diabética, enfermedad de Alzheimer o fibrosis vascular.
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