JP2016540800A - 窒素複素環誘導体およびその医薬品への応用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬品領域に属する。本明細書には、新規の窒素複素環化合物、その調製方法およびその医薬品としての用途、特に組織線維症の治療および予防が提供される。また、本明細書には、窒素複素環化合物、および人または動物の組織線維症、特に、人または動物の腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病もしくは血管線維症疾患の治療におけるその組成物の用途を含む薬学的に許容され得る組成物も提供される。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、それぞれ２０１３年１２月１９日および２０１４年３月２１日に中国の中華人民共和国国家知識産権局に提出された出願番号が２０１３１０７１３８４０．８および２０１４１０１０９５１３．６である中国特許出願の優先権および利益を主張し、それらの内容は全て引用により本出願に取り込まれている。
本発明は、医薬品領域に属する。本明細書には、新規の窒素複素環化合物、それらの組合せ、その調製方法およびその医薬品としての用途、特に組織線維症の治療および予防が提供される。
器官・組織線維症は、軽度では線維症と称し、重度では組織構造が破壊されて器官硬化が発生する。組織線維症は、肺臓、肝臓などの器官に発生するだけではなく、人体のほとんど全ての器官やシステムに損傷を与える。それは、さまざまな要因（例えば、炎症、免疫、毒物、虚血および血流力学の変化など）により実質細胞の損傷を引き起こし、さらに、実質細胞の炎症、変形、壊死につながり、かつ対応するマクロファ−ジを活性化して多種のサイトカインおよび成長因子を放出し、これらの因子は、静止状態にある細胞外マトリックス（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｒｔｒｉｘ，ＥＣＭ）を活性化して細胞を発生させ、筋線維芽細胞に変換させる。筋線維芽細胞は増殖してサイトカインを分泌し、傍分泌方式により再びマクロファ−ジに作用する。筋線維芽細胞は、多くのコラ−ゲンなどのＥＣＭ成分を合成でき、同時にＥＣＭの分解が減少することにより、器官および組織線維症を引き起こす。従って、器官および組織線維症の発生および進行は、細胞、サイトカインおよびＥＣＭなどの相互作用、複数の要因の関与によるものである。ＥＣＭ産生細胞が、器官または組織線維症の形成に果たされる重要な役割に鑑みて、従来器官および組織線維症を治療する漢方薬標的の１つは、ＥＣＭ産生細胞である。治療標的は、細胞の増殖、活性化を阻害し、かつその細胞アポト−シスを含むことによって達成される。
各器官または組織の機能、形態、ならびに各器官または組織の主な構成細胞の相違により、異なる器官または組織線維症は、発症機序において共通性もあり、特殊性もある。ＥＣＭの主な産生細胞は、例えば、肝臓では肝星状細胞、糸球体では糸球体メサンギウム細胞、腎間質では腎間質線維芽細胞、肺臓では肺線維芽細胞、心臓では心線維芽細胞および腹膜では腹膜中皮細胞である。従って、異なる器官または組織線維症の発症機および治療標的についてもある程度の違いがある。
ＥＰ１１３８３２９Ａに開示された抗線維症薬は、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ， ＰＦＤ、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）と称する。実験により、腎線維症、肺線維症の動物実験および特異的な肺線維症患者の臨床治療において、ＰＦＤはいずれもＥＣＭの蓄積を阻止あるいは逆転する作用を有することを示す。
本明細書には、人または動物の組織線維症を予防または治療するうえで、より効果的であり得る新規の化合物または医薬組成物が提供される。本発明の化合物は、ピルフェニドンと比較して、ピリドン構造が存在せず、ピリドンによるダブルアグリケ−ション（ｄｏｕｂｌｅ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）は発生せず、そして光毒性のリスクが存在しない。
一側面において、本明細書には、以下に示される式（Ｉ）
Figure 2016540800
（式中、Ｑ１およびＱ２の各々は、独立に、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｊは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ１は、独立に、−Ｙ−Ｒ５であり、各Ｙは、独立に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ニトロ、メルカプト、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、架橋ヘテロビシクリル、架橋ビシクリル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルアルキルまたはヘテロアリ−ルであり、
各ｔは、独立に、０、１、または２であり、
各ｍは、独立に、１、２、３、または４であり、
ｎおよびｐの各々は、独立に、０、１、２、３、または４であり、および
ｋは、１、２、３、または４であり、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、架橋ヘテロビシクリル、架橋ビシクリル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキルアミノおよびアルキルチオの各々は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシおよびハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい）を有する化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において
各Ｒ５は、独立に、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであり、および
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４アルキルチオの各々は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。
他の実施形態において
各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、および
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルである。
いくつかの実施形態において
本明細書には、式（ＩＩ）
Figure 2016540800
（式中、Ｑ１およびＱ２の各々は、独立にＮまたはＣＨであり、
Ｊは、−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、および
Ｙは、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ５、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ１ａおよびｐは、本発明に定義されている通りである。）を有する化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグが提供される。
他の実施形態において
各Ｙは、独立に、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ５は、独立に、
Figure 2016540800
であり、
各Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、独立に、ＮまたはＣＲ７であり、
各Ｔ、Ｔ１およびＴ２は、独立に、ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＲ７Ｒ７ａ−であり、
各Ｒ７およびＲ７ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシまたはＣ１−４ハロアルコキシであり、
各Ｒ５は、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、および
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、および
ｍは、本発明に定義する通りである。
他の実施形態において
各Ｒ５は、独立に、
Figure 2016540800
であり、
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシまたはＣ１−４ハロアルキルオキシであり、および
各ｑは、独立に、０、１、２、３、４、５、６または７である。
他の実施形態において
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、エテニル、３−プロペニル、プロペニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、フェノキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシ、トリフルオロエトキシ、またはトリフルオロメトキシである。
他の実施形態において
各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１−フルオロメチル、１−クロロエチル、メトキシ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−クロロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４−アルキルであり、および
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−クロロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４−アルキルである。
一側面において、本明細書には、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、ならびに、任意に薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
一側面において、本明細書には、組織または器官の線維症を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための医薬品を製造するための、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬組成物の使用が提供される。
いくつかの実施形態において、組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
一側面において、本明細書には、組織または器官の線維症を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための用途の本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
一側面において、本明細書には、化合物または医薬組成物を治療有効量で患者に投与することを含む、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
一側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物または医薬組成物を薬学的に有効量で患者に投与することを含む、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、前記組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
他の側面において、本明細書には、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）または本明細書に開示された医薬組成物の使用が提供される。
一側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物を薬学的に許容され得る有効量で患者に投与することを含む、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減する方法が提供される。
別の側面において、本明細書には、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための医薬品を製造するための、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の医薬組成物の使用が提供される。
別の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物または医薬組成物を薬学的に有効量で患者に投与することを含む、人または動物の組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬組成物の使用が提供される。
別の側面において、本明細書には、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が提供される。
上記は、本明細書に開示したある側面を概説するものであり、本質的に限定するものであることを意図するものではない。これらの側面および他の側面は、以下により充分に説明される。
詳細な説明
定義および一般的な用語
本発明は、確定された具体的な内容に対応する文献を詳細に列記し、実施例はすべて構造式および化学式の図解を伴う。本発明は、特許請求の範囲により定義されたように従来の発明分野に含まれてもよいすべての代替物、修飾体、および同等物を含むことが意図されている。当業者は、本発明の実施に使用することができる、ここで説明される方法および物質と類似または同一の多くの方法および物質を認識する。本発明は方法および物質の開示に限定されない。多くの文献、および類似の物質は本出願と異なるまたは矛盾し、用語の定義、用語の使用、説明された技術または本発明出願が支配する範囲を含むが、これらに限定されない。
本発明は、特に明記しない限り、以下の定義を用いる。本発明の目的によれば、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版および化学薬品ハンドブック（７５，ｔｈＥｄ，１９９４）に従って定義されている。また、有機化学の一般的原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９， ａｎｄ “Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” ｂｙ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７に記載されているので、すべての内容は参照により本発明に組み込まれている。
本発明に説明するように、本発明の化合物、例えば上記の一般式化合物、または実施例における特定の例、下位分類、および本発明に含まれる一種類の化合物は１個または複数個の置換基で任意に置換されてもよい。用語「任意に置換され」が用語「置換または無置換の」と互換性を持って使用されることは理解されるべきである。一般的に、用語「任意に」は、用語「置換され」の前に付いても付かなくても、所定の構造において、１個または複数個の水素原子が具体的な置換基で置換されることを指す。特に明記しない限り、任意の置換基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有していてもよい。所定の構造式における２つ以上の位置が、具体的な基から選ばれる１個または複数個の置換基で置換可能である場合、当該置換基は、各置換位置において同一でもよく、異なっていてもよい。ただし、前記の置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「脂肪族基」または「脂肪基」は、完全に飽和しているかまたは不飽和単位を１つまたは複数含む、直鎖（即ち非分岐）または分岐鎖の、置換または無置換の炭化水素基を表す。特に明記しない限り、脂肪族基は、炭素原子を１〜２０個含み、ある実施形態において、脂肪族基は、炭素原子を１〜１０個含み、別の実施形態において、脂肪族基は、炭素原子を１〜８個含み、さらに別の実施形態において、脂肪族基は、炭素原子を１〜６個含み、さらに別の実施形態において、脂肪族基は、炭素原子を１〜４個含み、さらに別の実施形態において、脂肪族基は、炭素原子を１〜３個含む。好適な脂肪族基は、直鎖または分岐鎖、置換または無置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル、イソブチル、ｓ−ブチル、エテニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキル」は、炭素原子１〜２０個、または炭素原子１〜１０個、または炭素原子１〜６個、または炭素原子１〜４個、または炭素原子１〜３個の飽和直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基を含み、ただし、アルキルは独立に、任意に本発明に記載されている１つまたは複数の置換基で置換されてもよい。アルキルの例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。用語「アルキル」およびその接頭辞「アルキ」はここで使用され、いずれも直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭素鎖を含む。用語「アルキレン」はここで使用され、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素から２個の水素原子を除いた飽和の２価の炭化水素基を表し、このような例は、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アルケニル」は炭素原子２〜１２個、または炭素原子２〜８個、または炭素原子２〜６個、または炭素原子２〜４個の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を表し、ただし、少なくとも１つの位置は不飽和状態であり、即ち、１つのＣ−Ｃがｓｐ２二重結合であり、ただし、アルケニルの基は独立に、任意に本発明で記載されている１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、「トランス」、「シス」配向、または「Ｅ」、「Ｚ」配向を有する基を含み、ただし、具体的な例は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ブテニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキニル」は、炭素原子２〜１２個、または炭素原子２〜８個、または炭素原子２〜６個、または炭素原子２〜４個の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素基を表し、ただし、少なくとも１つの位置は不飽和状態であり、即ち、１つのＣ−Ｃがｓｐ三重結合であり、ただし、アルキニル基は独立に、任意に本発明に記載されている１つまたは複数の置換基で置換されてもよく、具体的な例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシで置換されたアルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシ置換アルキルを表し、ただし、アルキルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素を指し、窒素、硫黄、またはリンの任意の酸化形態、第一級、第二級、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩の形態、或いは複素環における窒素原子上の水素が置換される形態、例えばＮ（例えば３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるＮ）、ＮＨ（例えばピロリジニルにおけるＮＨ）またはＮＲ（例えばＮ−置換のピロリジニルにおけるＮＲ）またはヘテロ環の−ＣＨ２−が酸化して−Ｃ（＝Ｏ）−を形成することを含む。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。
用語「不飽和の」は、部分的に不飽和単位を１つまたは複数含む構造を表す。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、アルキルが本発明により定義されるように、酸素原子を介して主要な炭素鎖に結合することに関し、このような例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。かつ、前記アルコキシは置換または無置換であってもよく、ただし、置換基はＨ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルコキシ基を表し、このような例は、トリフルオロメチル、２−クロロ−エテニル、トリフルオロメトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、１つまたは複数のヒドロキシ置換アルコキシを表し、ただし、アルコキシは本発明に定義されている通りであり、このような例は、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、１，２−ジヒドロエトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキアミノ」または「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」および「Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ」を含み、ただし、アミノ基は、独立に１つまたは２つのアルキルで置換される。ある実施形態において、アルキルアミノは１つまたは２つのＣ１−６アルキルが窒素原子に結合した低級アルキルアミノである。別の実施例において、アルキルアミノはＣ１−３の低級アルキルアミノである。好適なアルキルアミノはアルキルアミノまたはジアルキルアミノであってもよく、このような例は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「環状脂肪族基」、「炭素環」、「カルボシクリル」または「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和または部分的に不飽和の、ヘテロ原子を含まない１価または多価の環を指し、ただし、炭素原子３〜１２個の単環、または炭素原子７〜１２個の二環を含む。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環はビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系であってもよく、同時に、９または１０個の原子を有する二環式炭素環はビシクロ［５，６］または［６，６］系であってもよい。好適な環状脂肪族基はシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。環状脂肪族基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。かつ、前記「環状脂肪族基」「炭素環」、「カルボシクリル」または「シクロアルキル」は、置換または無置換であってもよく、ただし、置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「シクロアルキルオキシ」または「カルボシクロオキシ」は、任意に置換されたシクロアルキルまたはカルボシクリルを含み、本発明により定義されるように、酸素原子と結合し、かつ酸素原子により他の分子と結合し、このような例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシで置換されたシクロプロピルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「シクロアルキル脂肪族」または「カルボシクリル脂肪族」は、１つまたは複数の、シクロアルキルもしくはカルボシクリルで置換された脂肪族基を表し、ただし、カルボシクリル、シクロアルキルおよび脂肪族基は本発明に定義されている通りであり、このような例は、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシで置換されたシクロプロピルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「シクロアルキルアルコキシ」（「カルボシクリルアルコキシ」）は、１つまたは複数の、シクロアルキル基もしくはカルボシクリル基で置換されたアルコキシを表し、ただし、カルボシクリル、シクロアルキルおよびアルコキシは本発明に定義されている通りであり、このような例は、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルプロポキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環族」または「複素環の」はここで互換的に使用され、全て単環、二環、またはトリシクロ環系を指し、ただし、環上の１つまたは複数の原子は独立に、任意にヘテロ原子で置換され、前記ヘテロ原子は本発明に定義されている通りであり、環は完全に飽和してもよく１つまたは複数の不飽和単位を含んでもよいが、芳香族類ではなく、１つの結合点のみを有して他の分子と結合する。環上の１つまたは複数の水素原子は独立に、任意に１つまたは複数の本発明に説明された置換基で置換される。ある実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環族」または「複素環の」基は３〜７員環の単環（炭素原子１〜６個およびＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選ばれるヘテロ原子１〜３個であり、ここで、ＳまたはＰは任意に１つまたは複数の酸素原子で置換され、例えばＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２のような基を得て、かかる環は三員環である場合、その中に１個のみのヘテロ原子がある）、または７〜１０員の二環（炭素原子４〜９個およびＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選ばれるヘテロ原子１〜３個であり、ここで、ＳまたはＰは任意に１つまたは複数の酸素原子で置換され、例えばＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２のような基を得る）である。
ヘテロシクリルは炭素基またはヘテロ原子基であってもよい。「ヘテロシクリル」は同様に複素環基と飽和または部分的に不飽和の環または複素環とが縮合してなる基を含む。複素環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジノ、ホモピペリジニル、エポキシプロピル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピロリン−１−イル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロチエニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，６−チアジアジン−１，１−ジオキソ−２−イル、４−ヒドロキシ−１，４−アザホスフィン−４−オキシド−１−イル、２−ヒドロキシ−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−（５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−１（４Ｈ）−イル）エタノン−４−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアジン−４−イル、２−ヒドロキシ−１−（５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン−４−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾ−ル［１，５−ｃ］ピリミジン−６−イル、４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−インドリル−２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル、キノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素を含むが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリルの例は、さらに１，１−ジオキソチオモルホリニル、および環上の２つの炭素原子が酸素原子で置換されたピリミジンジオニルおよび２−オキソ−ピリジニルを含む。かつ、前記ヘテロシクリルは置換または無置換であってもよく、ただし、置換基はＨ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、チオ−ル、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルを含み、用語「ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリルで置換されたアルコキシを含み、ただし、酸素原子が分子の残りの部分と結合する。用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルアミノを含み、ただし、窒素原子が分子の残りの部分と結合する。ヘテロシクリル、アルキル、アルコキシおよびアルキルアミノの例は、ピロ−ル−２−イルメチル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルエトキシ、ピペラジン−４−イルエトキシ、ピペリジン−４−イルエチルアミノなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、任意に置換されたヘテロシクリルを含み、本発明により定義されるように、酸素原子と結合し、ただし、酸素原子は分子の残りの部分と結合し、このような例は、ピロ−ル−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルエチル、ピペラジン−２−イルエチル、ピペリジン−２−イルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アリ−ル」は、単独で使用されるか、または「アリ−ルアルキル」、「アリ−ルアルコキシ」または「アリ−ルオキシアルキル」の大部として、６〜１４員環を含む単環、二環、およびトリシクロ環の炭素環系を表し、ただし、少なくとも１つの環系は芳香族であり、ただし、各環系は３〜７員環を含み、かつ一個の付着点のみが分子の残りの部分と結合する。用語「アリ−ル」は用語「芳香環」と互換性を持って使用されて、例えば芳香環はフェニル、ナフチルおよびアントラセンを含んでもよい。かつ、本明細書に定義されるアリ−ルは、置換または無置換であってもよく、ただし、置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「アラルキル」または「アリ−ルアルキル」は、１つまたは複数個のアリ−ルで置換されたアルキル基を含む。ただし、アルキル基およびアリ−ルで置換された基は、本明細書に定義される。例は、フェニルエチル、ベンジル、ｐ−トリルエチルなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「アリ−ルオキシ」は、本発明により定義されるように、酸素原子と結合し、かつ酸素原子を介して分子の残りの部分と結合した、任意に置換されるアリ−ルを含み、ただし、アリ−ルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、フェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、エチルフェニルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロアリ−ル」は、単独で使用されるか、或いは「ヘテロアリ−ルアルキル」または「ヘテロアリ−ルアルコキシ」の大部として、５〜１４員環を含む単環、二環、およびトリシクロ環系を表し、ただし、少なくとも１つの環系は芳香族であり、かつ少なくとも１つの環系は１つまたは複数のヘテロ原子を含み（−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓから選ばれるヘテロ原子であり、ここで、ＳまたはＰは任意に１つまたは複数の酸素原子で置換され、例えばＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２のような基である）、ただし、各環系は３〜７員環を含み、かつ、一個の付着点のみが分子の残りの部分と結合し、二環、三環系は縮合して環を形成する。ヘテロアリ−ルは、主骨格のヘテロ原子または炭素原子と結合し、結果として安定な化合物を調製し得る。ヘテロアリ−ルは、３〜７員の単環、７〜１０員の二環または１０〜１５員の三環であってもよい。ヘテロアリ−ルまたはヘテロアリ−ル環は、本発明により定義されるように、置換または無置換であってもよく、ただし、置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、ヘテロアリ−ル環は、単環である、２−フラニル、３−フラニル、チエニル、Ｎ−イミダゾリル、ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、メチルイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、４−メチルイソオキサゾ−ル−５−イル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−オキソ−ピリジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル、ピラジニル、２−ピラジニル、１、３、５−トリアジニル、二環である、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾ−ル−２−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、１，７−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２Ｈ−イソインドリニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、キナゾリニル、６Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フリル、５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジル、５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラジニル、７Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジル、７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｃ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、フタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジル、イソベンゾフリル、２Ｈ−イソインドリル、１Ｈ−イソインドリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロロピリジル、７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジル、シクロペンタ［ｂ］ピラジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ベンゾ［ｃ］チエニル、７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルなども含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロアリ−オキシ」または「ヘテロアリ−ルオキシ」は、本発明により定義されるように、酸素原子と結合し、かつ酸素原子により分子の残りの部分と結合した、任意に置換されるヘテロアリ−ルを含み、ただし、ヘテロアリ−ルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、ピリジ−２−イルオキシ、チアゾ−ル−２−イルオキシ、イミダゾ−ル−２−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＨ２）を形成するアミノで置換されたスルホニルを表す。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独で使用されるかまたは「カルボキシアルキル」のように他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、−ＣＯ２Ｈを表す。用語「カルボニル」は、単独で使用されるかまたは「アミノカルボニル」や「アシロキシ」のように他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
用語「カルボキシアルコキシ」は、１つまたは複数のカルボキシで置換されたアルコキシを表し、ただし、アルコキシおよびカルボキシは本発明に定義されている通りであり、このような例は、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アミノアルコキシ」は、１つまたは複数のアミノで置換されたアルコキシを表し、ただし、アルコキシおよびアミノは本発明に定義されている通りであり、このような例は、アミノメトキシ、アミノエトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−」は、本発明により定義されるように、カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−）と結合し、かつカルボニルを介して分子の残りの部分と結合した、任意に置換されるアルキルを含み、ただし、ヒドロキシアルキルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、メチルカルボニル、エチルカルボニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」は、本発明により定義されるように、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−と結合し、かつカルボニルを介して分子の残りの部分と結合した、任意に置換されるアルキルを含み、ただし、ヒドロキシアルキルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−などを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、本発明により定義されるように、カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−）と結合し、かつカルボニルを介して分子の残りの部分と結合した、ヒドロキシで置換されたアルキルを含み、ただし、ヒドロキシアルキルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、ヒドロキシメチルカルボニル、１，２−ジヒドロキシエチルカルボニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合したＣ１−１０直鎖または分岐鎖のアルキルを含む。ある実施形態において、アルキルチオは低級Ｃ１−３アルキルチオであり、このような例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）などを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ハロアルキルチオ」は、二価の硫黄原子に結合したＣ１−１０のハロアルキルを含む。ある実施形態において、ハロアルキルチオは、低級Ｃ１−３ハロアルキルチオであり、このような例は、トリフルオロメチルチオなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロアリ−ルアルキル」は、１つまたは複数のヘテロアリ−ルで置換されたアルキルを表し、ただし、ヘテロアリ−ルおよびアルキルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、イミダソ−ル−２−メチル、フラン−２−エチル、インド−ル−３−メチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「アミノアルキル」は、１つまたは複数のアミノで置換されたＣ１−１０直鎖または分岐鎖アルキルを含む。ある実施形態において、アミノアルキルは１つまたは複数のアミノで置換されたＣ１−６「低級アミノアルキル」であり、このような例は、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチルおよびアミノヘキシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「カルボキシアルキル」は、１つまたは複数のカルボキシで置換されたＣ１−１０直鎖または分岐鎖アルキルを含み、このような例は、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「ヘテロアリ−ルアルコキシ」は、酸素原子を含み、かつその酸素原子を介して他の基に結合するヘテロアリ−ルアルキルを含み、ただし、ヘテロアリ−ルアルキルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、ピリジン−２−イルメトキシ、チアゾ−ル−２−イルエトキシ、イミダゾ−ル−２−イルエトキシ、ピリミジン−２−イルプロポキシ、ピリミジン−２−イルメトキシなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「シクロアルキルアルキル」は任意に置換されるシクロアルキルで置換されたアルキルを表し、このような例は、シクロヘキシルメチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。前記シクロアルキルはさらにハロゲン、アルキル、アルコキシおよびヒドロキシで置換されてもよい。
用語「縮合ビシクロ環」、「縮合環」、「縮合ビシクリル」、「縮合シクリル」は、飽和または不飽和の縮合環系を表し、非芳香族のビシクロ環系に関する。このような系は、その中心構造に芳香環もヘテロ芳香環も含まない（しかし、芳香族置換は有していてもよい。）が、孤立または共役した不飽和状態を含んでもよい。縮合ビシクロ環における各環は炭素環またはヘテロ脂環族であってもよく、このような例は、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザビシクロ［２．３．０］ヘプタン、縮合ビシクロ［３．３．０］オクタン、縮合ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフタレンなどを含むが、これらに限定されるものではなく、これらは、すべて縮合ビシクロ環系に含まれる。かつ、前記縮合ビシクリルは置換または非置換であってもよく、ただし、置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「縮合ヘテロビシクリル」は、飽和または不飽和の縮合環系を表し、非芳香族のビシクロ環系に関する。このような系は、その中心構造に、芳香環もヘテロ芳香環も含まない（しかし、芳香族置換は有していてもよい。）が、孤立または共役した不飽和状態を含んでもよい。かつ、少なくとも１つの環系は１つまたは複数のヘテロ原子を含み、ただし、各環系は３〜７員環を含み、即ち、炭素原子１〜６個およびＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓからのヘテロ原子１〜３個を含み、ここで、ＳまたはＰは任意に１つまたは複数の酸素原子で置換されてＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２のような基が得られ、このような例は、ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｂ］フラン、７−アザビシクロ［２．３．０］ヘプタンなどを含むが、これらに限定されるものではない。かつ、前記縮合ヘテロビシクリルは置換または非置換であってもよく、ただし、置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルキルオキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「縮合ビシクリルアルキル」は、１つまたは複数の縮合ビシクリルで置換されたアルキル基を表し、ただし、アルキル基および縮合ビシクリルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ−ナフチルエチル、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルメチル、１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロナフチルプロピル、縮合ビシクロ［３．３．０］オクチルメチル、縮合ビシクロ［３．１．０］ヘキシルエチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「縮合ヘテロビシクリルアルキル」は、１つまたは複数の縮合ヘテロビシクリルで置換されたアルキル基を表し、ただし、アルキル基および縮合ヘテロビシクリルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラニルプロピル、７−アザビシクロ［２．３．０］ヘプチルエチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「架橋ヘテロビシクリル」は、飽和または不飽和の架橋環系を表し、非芳香族のビシクロ環系に関する。このような系は、その中心構造に、芳香環もヘテロ芳香環も含まない（しかし、芳香族置換は有していてもよい。）が、孤立または共役した不飽和状態を含んでもよい。かつ、少なくとも１つの環系は１つまたは複数のヘテロ原子を含み、ただし、各環系は３〜７員環を含み、即ち、炭素原子１〜６個およびＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓからのヘテロ原子１〜３個を含み、ここで、ＳまたはＰは任意に１つまたは複数の酸素原子で置換されてＳＯ、ＳＯ２、ＰＯ、ＰＯ２のような基が得られ、このような例は、２−オキソ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チオ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。かつ、前記架橋ヘテロビシクリルは置換または非置換であってもよく、ただし、置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「架橋ヘテロビシクリル」は、飽和または不飽和の架橋環系を表し、非芳香族のビシクロ環系に関する。このような系は、その中心構造に、芳香環もヘテロ芳香環も含まない（しかし、芳香族置換は有していてもよい。）が、孤立または共役した不飽和状態を含んでもよい。かつ、少なくとも１つの環系は１つまたは複数のヘテロ原子を含み、ただし、各環系は３〜７員環を含み、このような例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−メチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。かつ、前記架橋ヘテロビシクリルは置換または非置換であってもよく、ただし、置換基は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシ、ヘテロシクリル、カルボキシ、ヒドロキシで置換されたアルコキシ、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、ヒドロキシで置換されたアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボキシアルコキシであってもよいが、これらに限定されるものではない。
用語「架橋ビシクリルアルキル」は、１つまたは複数の架橋ビシクリルで置換されたアルキル基を表し、ただし、アルキル基および架橋ビシクリルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチル、２−メチル−ヘテロビシクロ［２．２．１］ヘプチルエチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
用語「縮合ヘテロビシクリルアルキル」は、１つまたは複数の縮合ヘテロビシクリルで置換されたアルキル基を表し、ただし、アルキル基および縮合ヘテロビシクリルは本発明に定義されている通りであり、このような例は、２−オキシ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルエチル、２−チオ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルプロピル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチル、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチルブチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
本発明において説明するように、置換基から環の中心へ１つの結合が描かれた環系（下記形態に示す。）は、Ｒの置換基が環上の任意の置換可能な位置で置換できることを表す。例えば、形態ａは形態ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびｈのようにＡ環またはＢ環上の任意の置換可能な位置がいずれも置換されてもよいことを表す。
Figure 2016540800
本発明において説明するように、置換基から環の中心へ１つの結合が描かれた環系（下記形態に示す。）は、１つまたは複数個のＲの置換基がＡ環およびＢ環上の任意の置換可能な位置で置換できることを表す。例えば、形態ｉまたはｊは、Ａ環またはＢ環上の任意の位置で１つまたは複数個のＲが置換可能であることを表す。
Figure 2016540800
本発明において説明するように、環の中心へつながる１つの結合がある環系（形態ｋに示す。）は、Ａ環およびＢ環上の任意の置換可能な位置で、分子の残りの部分と結合する結合のつながりを表す。例えば、形態ｋは、Ａ環またはＢ環上の任意の位置で分子の残りの部分と置換可能であることを表す。
Figure 2016540800
本発明において説明するように、置換基から環の中心へ１つの結合が描かれた環系（下記形態に示す。）は、１つまたは複数個のＲ１の置換基が形態ｍに示す環上の任意の置換可能な位置で置換できることを表す。例えば、形態ｎは、形態ｍ上の任意の位置で分子の残りの部分とＲ１の置換基が置換可能であることを表す。
Figure 2016540800
本発明において説明するように、環系に分子の残りの部分と結合し得る２つの結合点があり、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−に示すように、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−のようにも表すことができ、例えば、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−の両端は、相互変換可能であり、形態ｐで表されるように、ＥまたはＥ’の一方は、分子の残りの部分と結合可能で、互換的に使用される。
Figure 2016540800
さらに、表現「各…と…は独立に」、「…と…の各々は、独立に」が、互換的に使用されることを説明する必要がある。同符号によって表現される特定の選択は、異なるグル−プ内で、互いに独立して変えられる、または同符号によって表現される特定の選択は、同じグル−プ内で、互いに独立して変えられる、ということが広く理解されるべきである。例えば、形態ｔと形態ｒとの間のＥ１の特定の選択は、互いに独立して変えられ、同時に同じ構造において形態ｓに示すように、倍数Ｒ９の特定の選択は、互いに独立して変えられ、倍数ｑの特定の選択は互いに独立して変えられる。
Figure 2016540800
特に明記しない限り、本発明に説明された構造式は、すべての異性体形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体または配座異性体）、例えば、各不斉中心に関するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含む。従って、本発明の化合物の単独の立体化学的異性体またはその鏡像異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体または配座異性体の混合物は、いずれも本発明の範囲内である。
特に明記しない限り、本発明に説明された構造式および化合物は、すべての異性体形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体または配座異性体）、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグを含む。従って、本発明の化合物の単独の立体化学的異性体、鏡像異性体、ジアステレオマ−、幾何異性体または配座異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグは、いずれも本発明の範囲内である。加えて、特に明記しない限り、本発明に説明された構造式は、一つまたは複数個の同位体エンリッチ原子の存在のみが異なる化合物も含む。
本発明に説明された「代謝産物」は、インビボまたはインビトロにおける式（Ｉ）または式（ＩＩ）のアナログが、特定の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、アナログもしくは副産物の体内における代謝を通して生産された生成物と同程度の活性を示す。化合物の代謝産物は、当該技術分野において公知の技術を用いて同定され、それらの活性は、本発明に説明された試験の方法を用い決定される。このような生成物は、投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などの方法により得られる。従って、本発明は、化合物の代謝産物を含み、本発明の化合物を哺乳動物と十分な時間接触させることにより生じる代謝産物を含む。
本発明において使用される立体化学的定義および慣例の使用は、一般には、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ， Ｅ． ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．， “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９４を参照する。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができ、従って、異なる立体異性体が存在する。本発明の化合物のすべての立体異性形態は、ジアステレオマ−、鏡像異性体、アトロプ異性体およびそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むが、これらに限定されるものではなく、それらは、本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわちこれらは平面偏光の面を回転する能力を有する。光学活性化合物を説明する時、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心の分子の絶対配置を表すことに使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すことに使用され、（−）またはｌは、化合物が左旋性であることを指す。接頭辞（＋）またはｄは化合物が右旋性であることを指す。これらの立体異性体は、化学構造が同じであるが、これらの立体構造が異なる。特定の立体異性体は、鏡像異性体であってもよく、異性体の混合物は、一般に、鏡像異性体混合物と称されることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは化学反応過程において立体選択性または立体特異性が存在しない場合を生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠いている、２種類の鏡像異性体の等モル混合物を指す。
用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低いエネルギ−障壁により相互変換可能な異なるエネルギ−の構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（即ちプロトトロピ−互変異性体）には、ケト−エノ−ルおよびイミン−エナミン異性化作用などの、プロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価（化合価）互変異性体は、結合電子の再編成による相互変換を含む。
本発明において使用される「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の有機塩および無機塩を指す。薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １−１９， １９７７．に記載される。薬学的に許容され得る非毒性の酸より形成される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩および過塩素酸塩などのアミノと反応して形成される無機酸塩、および酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩などの有機酸を含み、これらに限定されるものではなくて、或いは、これらの塩はイオン交換法などの書籍・文献に記載される他の方法を使用することにより得られる。その他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファン酸塩、カンファ−スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。好適な塩基から得た塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４の塩を含む。本発明は、任意のＮを含む基の化合物から形成される第四級アンモニウム塩も想定している。水または油に溶解性または分散性の生成物は、第四級アンモニウム化により得られる。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬学的に許容され得る塩は、適当な非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム塩、および、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸化物、硫酸化物、リン酸化物、硝酸化物、Ｃ１−８スルホン酸化物、および芳香スルホン酸化物などの対イオンを用いて形成されるアミンのカチオンをさらに含む。
用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物で形成された複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒は、水、イソプロパノ−ル、エタノ−ル、メタノ−ル、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、およびエタノ−ルアミンを含むが、これらに限定されるものではない。
「エステル」は、ヒドロキシ基を含む式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のインビボの加水分解性エステルを表し、例えば、薬学的に許容され得るエステルは、人または動物の体内で加水分解され、アルコ−ルを作り出す。ヒドロキシを形成するインビトロでの加水分解性エステルは、リン酸塩、アセトキシメトキシ、２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、アルコキシカルボニル、ジアルキルカルバモイル、Ｎ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
「Ｎ−オキシド」は、１つまたは１つ以上の窒素原子を酸化してＮ−オキシドを形成し、化合物はいくつかのアミン官能基を含むことを指す。Ｎ−オキシドの具体例は、第三アミンのＮ−オキシドまたは含窒素ヘテロ環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、対応するアミンに過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤を用いて処理することにより形成できる（Ｓｅｅ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｉｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｐａｇｅｓ。）さらに、Ｎ−オキシドは、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙの手順によって製造でき（Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍ． １９７７， ７， ５０９−５１４）、そのアミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中において、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
本発明において使用される用語「プロドラッグ」は、化合物がインビボにおいて式（Ｉ）または式（Ｉ）で表される化合物に変換されることを表す。このような変換は、プロドラッグの血液中の加水分解、または血液もしくは組織における親形への酵素的変換により影響を受ける。本発明におけるプロドラッグ系化合物は、例えば、エステルであってもよく、従来の発明においてプロドラッグとして利用され得るエステルは、フェニルエステル類、脂肪族（Ｃ１−２４）エステル類、アシルオキシメチルエステル類、炭酸エステル、カルバミン酸エステル類、およびアミノ酸エステル類である。例えば、本発明における化合物はヒドロキシを含み、つまり、それをアシル化してプロドラッグ形態の化合物が得られる。他のプロドラッグ形態には、リン酸エステルを含み、例えば、これらのリン酸エステル系化合物は親化合物上のヒドロキシのリン酸化により得られる。プロドラッグの詳細な論議はＴ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７， Ｊ． Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２００８， ７， ２５５−２７０， ａｎｄ Ｓ． Ｊ． Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００８， ５１、２３２８−２３４５を参照できる。
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、他の官能基と反応する時、特定の機能性をブロックまたは保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノの機能性をブロックまたは保護するためにアミノ基に結合された置換基を指し、好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの機能性をブロックまたは保護するためのヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基は、アセチルおよびシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシの機能性をブロックまたは保護するためのカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基の一般的な説明については、Ｔ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１；ａｎｄ Ｐ． Ｊ． Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， ２００５を参照できる。
本発明の化合物の説明
本明細書には、人または動物の組織線維症を予防または治療するうえで、より効果的であり得る新規の化合物または医薬組成物が提供される。
一側面において、本明細書には、以下に示される式（Ｉ）
Figure 2016540800
（式中、Ｑ１およびＱ２の各々は、独立に、ＮまたはＣＨであり、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｊは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ１は、独立に、−Ｙ−Ｒ５であり、各Ｙは、独立に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ニトロ、メルカプト、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、架橋ヘテロビシクリル、架橋ビシクリル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルアルキルまたはヘテロアリ−ルであり、
各ｔは、独立に、０、１、または２であり、
各ｍは、独立に、１、２、３、または４であり、
ｎおよびｐの各々は、独立に、０、１、２、３、または４であり、および
ｋは、１、２、３、または４であり、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、架橋ヘテロビシクリル、架橋ビシクリル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキルアミノおよびアルキルチオの各々は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシおよびハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい）を有する化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において
各Ｒ５は、独立に、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであり、および
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４アルキルチオの各々は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。
他の実施形態において
各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、および
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルである。
いくつかの実施形態において
本明細書には、式（ＩＩ）
Figure 2016540800
（式中、Ｑ１およびＱ２の各々は、独立にＮまたはＣＨであり、
Ｊは、−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、および
Ｙは、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ５、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ１ａおよびｐは、本発明に定義されている通りである。）を有する化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグが提供される。
他の実施形態において
各Ｙは、独立に、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｒ５は、独立に、
Figure 2016540800
であり、
各Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、独立に、ＮまたはＣＲ７であり、
各Ｔ、Ｔ１およびＴ２は、独立に、ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＲ７Ｒ７ａ−であり、
各Ｒ７およびＲ７ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシまたはＣ１−４ハロアルコキシであり、
各Ｒ５は、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、および
各Ｒ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、および
ｍは、本発明に定義する通りである。
他の実施形態において
各Ｒ５は、独立に、
Figure 2016540800
であり、
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシまたはＣ１−４ハロアルキルオキシであり、および
各ｑは、独立に、０、１、２、３、４、５、６または７である。
他の実施形態において
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、エテニル、３−プロペニル、プロペニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、フェノキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシ、トリフルオロエトキシ、またはトリフルオロメトキシである。
他の実施形態において
各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１−フルオロメチル、１−クロロエチル、メトキシ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−クロロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４−アルキルであり、および
各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−クロロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４−アルキルである。
いくつかの実施形態において
本明細書には、下記構造の一つを有する化合物、またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、水和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグが提供されるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2016540800
Figure 2016540800
Figure 2016540800
Figure 2016540800
Figure 2016540800
Figure 2016540800
Figure 2016540800
Figure 2016540800
一側面において、本明細書には、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、ならびに、任意に薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組合せを含む医薬組成物が提供される。
一側面において、本明細書には、組織または器官の線維症を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための医薬品を製造するための、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬組成物の使用が提供される。
いくつかの実施形態において、組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
一側面において、本明細書には、組織または器官の線維症を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための用途の本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
一側面において、本明細書には、化合物または医薬組成物を治療有効量で患者に投与することを含む、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
一側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物または医薬組成物を薬学的に有効量で患者に投与することを含む、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減する方法が提供される。
いくつかの実施形態において、前記組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症疾患である。
他の側面において、本明細書には、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）または本明細書に開示された医薬組成物の使用が提供される。
一側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物を薬学的に許容され得る有効量で患者に投与することを含む、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減する方法が提供される。
別の側面において、本明細書には、組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための医薬品を製造するための、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の医薬組成物の使用が提供される。
別の側面において、本明細書には、本明細書に開示された化合物または医薬組成物を薬学的に有効量で患者に投与することを含む、人または動物の組織または器官の線維症疾患を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための、本明細書に開示された式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物または医薬組成物の使用が提供される。
別の側面において、本明細書には、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が提供される。
特に明記しない限り、ここに開示された化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に許容され得るプロドラッグはいずれも本発明の範囲内である。
ある実施形態において、塩は薬学的に許容され得る塩である。表現「薬学的に許容され
得る」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれにより治療される
哺乳動物と化学的および／または毒物学的に相容性でなければならないことをいう。
ここに開示された化合物はかかる化合物の塩を含み、その塩は、必ずしも薬学的に許容され得る塩ではなく、また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を製造および／または精製するための、および／または、式（Ｉ）または（ＩＩ）での化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る。
ここに開示された化合物が塩基であると、所望の塩は、当該分野で利用できる任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による当該遊離塩基の処理により調製することができる。または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコ−ル酸およびサリチル酸などの有機酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸および酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸およびケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびエタンスルホン酸などのスルホン酸などを使用する。
ここに開示された化合物が酸であると、所望の塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基による当該遊離酸の処理により調製することができる。好適な塩のいくつかの非限定的な例は、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミンもしくは第三級アミン、およびピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等から誘導される無機塩を含む。
本発明の化合物の医薬組成物、製剤、投与および用途
別の形態によると、本発明の医薬組成物の特徴は、式（Ｉ）または（ＩＩ）、本発明に列挙された化合物、または例１〜６８の化合物、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、または賦形剤を含む。本発明の組成物中の化合物の量は、患者における組織または器官の線維症の疾患を効果的、かつ検出可能的に治療または軽減することができる。
本発明の化合物は遊離形で、または好適な、薬学的に許容され得る誘導体として存在する。本発明により、薬学的に許容され得る誘導体は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、エステル系の塩、または患者のニ−ズに応じて直接もしくは間接に投与することができる他の任意の付加物または誘導体、本発明の他の側面に説明された化合物、その代謝産物または他の残留物などを含むが、これらに限定されるものではない。
本発明に説明されるように、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、または賦形剤をさらに含み、これらは、本発明に使用されるように、特定の目的剤形に適している、任意の溶媒、希釈剤、または他の液体賦形剤、分散剤または懸濁剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤、乳化剤、防腐剤、固形結合剤または潤滑剤などを含む。下記の文献、Ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００５， ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８−１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに説明されるように、ここでの文献の内容を総合すると、薬学的に許容され得る組成物の制剤に使用される異なる担体およびそれらの公知の調製方法が開示される。任意の通常の担体媒体が、何らかの望ましくない生物学的作用を生じることまたは薬学的に許容され得る組成物の任意の他の成分と有害な様式で相互作用することなどにより、本発明の化合物と不適合である場合を除き、その用途は、本発明の範囲内であることが意図されている。
薬学的に許容され得る担体として用いられる物質は、イオン交換剤、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩もしくは電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラ−ト、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマ−、ラノリン、ラクト−ス、グルコ−ス、およびスクロ−スなどの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、エチルセルロ−ス、および酢酸セルロ−スなどのセルロ−スおよびその誘導体、トラガカント末、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバタ−および坐剤用ワックスなどのアジュバント、ピ−ナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリ−ブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、プロピレングリコ−ルまたはポリエチレングリコ−ルなどのグリコ−ル類化合物、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張性塩、リンゲル液、エチルアルコ−ル、リン酸緩衝液、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性の適当な潤滑剤、着色剤、放出剤、コ−ティング剤、甘味料、調味料および香料、防腐剤および抗酸化剤を含むが、これらに限定されるものではない。
本発明の医薬組成物は、経口投与、注射投与、吸入スプレ−、局所投与、経直腸投与、経鼻投与、頬側投与、経膣投与、または埋め込み型リザ−バ−による投与が可能である。カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、水性懸濁剤または液剤であってもよい。
経口投与は錠剤、丸剤、カプセル、分散可能な粉末、顆粒または懸濁液、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態で投与することができ、または軟膏剤、ゲル、薬物含有テ−プなどの外用形態で投与することができ、或いは無菌注射可能な溶液または懸濁液の形態で非胃腸投与することができる。
本発明の化合物は胃腸外または腹腔内投与してもよい。界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン）が適当に混在している水で、これらの活性化合物（遊離塩基または薬学的に許容され得る塩として）の溶液または懸濁液を調製してもよい。グリセリン、液体、ポリエチレングリコ−ルおよび油中の混合物で、分散液を調製してもいい。通常の保存と使用の条件で、微生物の生長を防止するために、これらの製剤に防腐剤が含有される。
注射に適する薬物の形態として、無菌水溶液または分散液および無菌粉（随時の無菌注射溶液または分散液の調製用）が含まれる。いずれの場合にも、これらの形態は無菌で、かつ注射器で排出され易い流体であることが必要である。製造および保存の状況下で、安定で、かつ微生物（例えば細菌と真菌）汚染の影響を防止できることが必要である。担体は溶媒または分散媒であってもよく、それに例えば水、アルコ−ル（例えばグリセリン、プロピレングリコ−ルおよび液体のポリエチレングリコ−ル）、これらの適当な混合物および植物油が含有される。
化合物はシステム方式で使用することではなく、局所方式で使用できる。例えば、化合物は、一般的に希釈製剤または持続放出製剤として器官内に直接的に注射される。その他、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、標的薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体を用いてコ−ティングしたリポソ−ムの再送達系に使用できる。前記リポソ−ムは、上記器官を標的として該器官に選択的に摂取される。その他、本発明の化合物を含有する組成物は、製剤を迅速に放出し、製剤を遅延放出し、または製剤を即時に放出する形態として提供できる。
吸入使用に対して、本発明の化合物は、エアロゾル、エ−ロゾル剤、または粉末形態であってもよい。本発明の化合物の医薬組成物は、エアロゾル噴霧剤として送達しやすく、前記エアロゾル噴霧剤は、圧力容器または噴霧器中に入れて、適宜な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適宜な気体を使用することができる。加圧エアロゾルの場合、剤量単位は計量した量を送達するための弁を提供することによって、決定され得る。例えば、カプセル剤とカ−トリッジを例として、吸入器または散布器に用いるゼラチンは、前記化合物と適当な粉末基質、例えば、乳糖または澱粉と、を含有する粉末混合物に調製できる。
本発明の化合物はさらに、一般的な坐剤基質、例えば、カカオバタ−またはその他のグリセリド、および合成ポリマ−、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどを含有する経直腸組成物、例えば、浣腸剤、経直腸ゲル剤、経直腸フォ−ム剤、経直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリ−状坐剤（ｊｅｌｌｙ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）、または貯留浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｍａに調製できる。組成物の坐剤形態では、低融点ワックス、例えば、例えば、非限定的な一例として、脂肪酸グリセリドおよびカカオバタ−との混合物がまず溶融される。
その他、本発明の化合物は、さらにその他の線維症治療の薬物と併用できる。具体的に、アイバカフト−ル、ロフルミラスト、ピルフェニドン、ミグルスタット、ロサルタン、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（インタ−フェロンγ−１Ｂ）、アルファドルナ−ゼ、Ｖｅｌｄｏｎａ（インタ−フェロンα）、アタルレン、皮質ホルモン、アメソプテリン、タクロリムスなどを含むが、これらに限定されるものではない。
一般的な方式に従って、生理学的に許容され得る担体の１種または複数種を用いて医薬組成物を調製でき、活性化合物を薬学的に許容され得る製剤に加工することに寄与可能な賦形剤およびアジュバントを含む。適当な剤型は選択される投与経路により決定される。任意のよく知られた技術、担体および賦形剤は、すべて従来技術で理解されるように適当に使用できる。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般的な方法により製造でき、例えば、一般的な混合、溶解、造粒、打錠、研磨、乳化、カプセル封入、取り込み、または圧縮工程によって調製される。本発明の化合物を含む医薬組成物は、既知の経路および簡便な剤型によって医薬組成物として治療有効量で投与され得る。例えば、非限定的な一例として、静脈内、経口、直腸内、噴霧、非経口、眼、肺、皮下、膣内、耳、鼻腔内、局所投与などを含むが、これらに限定されるものではない。
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤および遊離酸、遊離塩基、または薬学的に許容され得る塩を活性成分とする本発明の化合物を含む。その他、医薬組成物は、さらにその他の医学または薬学活性剤、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩または緩衝剤を含んでもよい。その他、医薬組成物は、さらにその他の治療価値を有する物質を含有してもよい。
医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤および遊離酸、遊離塩基、または薬学的に許容され得る塩を活性成分とする本発明の化合物を含む。その他、医薬組成物は、さらにその他の医学または薬学活性剤、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整塩または緩衝剤を含んでもよい。その他、医薬組成物は、さらにその他の治療価値を有する物質を含有してもよい。
本発明の化合物を含有する医薬組成物の調製方法は、化合物を薬学的に許容され得る不活性の賦形剤または担体の１種または複数種と共に、固体、半固体、または液体形態として調製することを含む。固体組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、キャシェイ、および坐剤を含むが、これらに限定されるものではない。液体組成物は、化合物が溶解された溶液剤、化合物が含まれた乳剤、本発明に開示された化合物を含むリポソ−ム、ミセルまたはナノ粒子が含まれた溶液剤を含む。半固体組成物は、ゲル剤、懸濁剤、およびクリ−ム剤を含むが、これらに限定されるものではない。組成物は、液体溶液剤または懸濁剤形態、使用前で液体中に溶解または懸濁することに適する固体形態または乳剤形態であってもよい。これらの医薬組成物は、さらに少量の無毒なアジュバント、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などを含有してもよい。
投与量の減少および剤量の均一性のため、本発明の化合物は、好ましくは、製剤の処方に応じて剤量単位型に調製される。用語「剤量単位型」は、ここで患者を適当に治療することに必要な薬物の物理的分散単位を意味する。しかしながら、本発明の化合物または組成物の毎日の総使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、担当医により決定されるべきである。具体的な有効剤量水準は、任意の特定の患者または有機体に対して、治療されている疾患および疾患の重度、具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別および患者の食事、投与の時間、投与経路および使用される具体的な化合物の排出速度、治療の持続時間、薬物の併用に適用されるまたは特定の化合物併用する薬物、ならびに薬学分野における公知の要素などを含む種々の要素に依存する。
使用される活性成分の有効剤量は、使用される化合物、投与様式、および治療される疾患の重症度に応じて変化する。しかしながら、一般的に、本発明の化合物を毎日約０．２５〜１０００ｍｇ／ｋｇの動物体重の剤量で投与する場合に、満足できる効果が得られ、好ましくは、毎日剤量を２〜４回に分けて投与し、または持続放出形態で投与する。大部分の大型哺乳動物にとって、一日の総剤量は約１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約２〜８０ｍｇ／ｋｇである。経口投与に適した剤形は、固体または液体の薬学的に許容され得る担体と十分に混合した約０．２５〜５００ｍｇの活性化合物を含む。最適な治療応答を提供するために、この投与プログラムを調整できる。また、異なる治療状態に応じて、毎日に用量を数回に分けて投与し、または用量を比例的に減少してもよい。
本発明の化合物は、選択的生物特性を向上させるように適切な官能基を付加することによって修飾することができる。このような修飾は、当分野において公知であり、かつ、生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への浸透を増加させ、経口による利用可能性を高め、注射による投与を可能にするために溶解性を高め、代謝を改変し、排出率を変えるものを含む。
本発明の化合物、組成物もしくは薬学的に許容され得る塩または水和物は、患者における組織または器官の線維症疾患を効果的に予防、処置、治療またはその重症度を軽減でき、特に、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病または血管線維症疾患を効果的に治療できる。
一般的な合成手順
一般に、本発明の化合物は本発明に説明された方法により調製され、さらに明記しない限り、置換基の定義は式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される。以下の反応スキ−ムおよび実施例は、本発明の内容をさらに例証するためのものである。
当業者は、本発明に説明された化学反応は、本発明の他の化合物を好適に調製でき、かつ本発明の化合物を調製するための他の方法は、本発明の範囲内であることと考えられる。例えば、本発明に従う非例証的化合物の合成は、当業者に明らかな変更、例えば、妨害基を適切に保護することによるか、説明されたもの以外の他の公知の試薬の利用によるか、または反応条件に慣例的変更を行うことなどにより、成功に実施することができる。また、本発明に開示された反応または公知の反応条件は、本発明の他の化合物の調製のための適用可能性を有することと考えられる。
以下に説明された実施例において、特に記載しない限りは、温度はすべて、摂氏度で記している。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎｄ Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどの商業的供給元から購入し、特に記載しない限りは、さらに精製することなく使用した。一般的溶媒は、Ｓｈａｎｔｏｕ ＸｉＬｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ社、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｇｕａｎｇｈｕａ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ社、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ社、Ｔｉａｎｊｉｎ ＹｕＹｕ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｔｅｎｇｌｏｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、およびＱｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ社などの商業的供給元から購入した。
無水テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、およびジエチルエ−テルは金属ナトリウムを介して還流して乾燥することにより得られた。無水ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨＣｌ３は、ＣａＨ２を介して還流して乾燥することにより得られた。ＥｔＯＡｃ、石油エ−テル、ヘキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドは、無水Ｎａ２ＳＯ４により予めに乾燥して使用される。
以下の反応は一般に、窒素ガスまたはアルゴンガスの陽圧下で、または無水溶媒中の乾燥チュ−ブ（特に記載しない限りは）で行い、反応フラスコは、すべて、ゴム栓を嵌めて、基質をシリンジにより導入する。ガラス製品は、すべて乾燥された。
カラムクロマトグラフィ−は、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）は、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ社から購入した。核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚスペクトロメ−タを用いて周囲温度で記録した。核磁気共鳴スペクトルは、参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）またはクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を使用し、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤまたはｄ６−アセトンを溶媒（ｐｐｍで報告）として得た。ピ−クの多重度が現れる場合、下記略語が使用される：ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ、一重線），ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ、二重線），ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、三重線），ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、多重線），ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、ブロ−ド），ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、二重の二重線），ｑ（ｑｕａｒｔｅｔ、四重線），ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、二重の三重線），ｔｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、三重の三重線），ｄｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、二重の二重の二重の二重線），ｑｄ（ｑｕａｒｔｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、四重の二重線），ｄｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、二重の二重の二重線），ｔｄ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、三重の二重線），ｄｑ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｑｕａｒｔｅｔｓ、二重の四重線），ｄｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、二重の二重の三重線），ｔｄｄ（ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、三重の二重の二重線），ｄｔｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、二重の三重の二重線）。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表される。
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）デ−タは、Ｇ１３１２Ａ二成分ポンプおよびＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度は３０℃に維持）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０シリ−ズＬＣ−ＭＳ上で測定し、Ｇ１３２９Ａ自動サンプリング装置およびＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を分析に用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳに用いた。
低解像度質量スペクトル（ＭＳ）デ−タは、Ｇ１３１１Ａ四成分ポンプおよびＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度は３０℃に維持）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０シリ−ズＬＣ−ＭＳ上で測定し、Ｇ１３２９Ａ自動サンプリング装置およびＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を分析に用い、ＥＳＩ源をＬＣ−ＭＳに用いた。
両方のＬＣ−ＭＳスペクトロメ−タにＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、規格２．１×３０ｍｍ、３．５μｍカラムを装備し、６分間で、エレクトロスプレ−イオン化（ＥＳＩ）を用いて、２１０／２５４ｎｍでＵＶ ａｖｅｌｅｎｇｔｈを検出した。流速は、０．６ｍＬ／分であった。移動相は、５％〜９５％の０．１％ギ酸アセトニトリル溶液および０．１％ギ酸超純水であった。ＨＰＬＣピ−クを２１０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ−Ｖｉｓ波長によって記録して読み取った。勾配溶離条件を表１に示す。
Figure 2016540800
また、化合物の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ シリ−ズの分取高速液体クロマトグラフ（ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）またはＣａｌｅｓｅｐ Ｐｕｍｐ ２５０ シリ−ズの分取高速液体クロマトグラフ（Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ）により、２１０ｎｍおよび２５４ｎｍで（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム、規格２．１×３０ｍｍ、４μｍ、１０分間、流速０．６ｍＬ／分、５〜９５％（０．１％ギ酸ＣＨ３ＣＮ溶液）含有（０．１％ギ酸Ｈ２Ｏ溶液））ＵＶ検出することによって評価された。カラム温度は、４０℃に維持される。
以下の略語は、本明細書を通じて使用される。
ＢＯＣ、Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＣＤＣｌ３ 重水素クロロホルム
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＳＯＣｌ２ スルホキシドクロライド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６ ジメチルスルホキシド−Ｄ６
ＣＤ３ＯＤ メタノ−ル−Ｄ４
Ｆｅ 鉄
ｍＬ，ｍｌ ミリリットル
Ｎ２ 窒素
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム／炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＲＴ，ｒｔ 室温
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＨＣｌ 塩酸
ｔ−Ｂｕ 第３ブツル
Ｍｅ −ＣＨ３ メチル
ＭｅＯＨ メタノ−ル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｅｔ −ＣＨ２ＣＨ３ エチル
ＯＴｆ トリフルオロメチルスルホニル
ＴｓＯＣｌ 塩化トシル
Ｈ２Ｏ 水
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＰＥ 石油エ−テル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
一般的な合成スキ−ム
以下のスキ−ムおよび例は、具体的な実施スキ−ムを図示するものとして示すだけであって、決して限定するように解釈されるべきではない。実験手順で生じたデ−タは、下記で詳細に検討した。
Figure 2016540800
化合物（１３）は、スキ−ム１に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、各Ｒ１ａ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。任意に置換されたアルデヒド（１０）はグリニャ−ル試薬（１１）を処理して化合物（１２）が得られる。続いて、化合物（１２）が還元されて目的化合物（１３）が得られる．
Figure 2016540800
化合物（１７）は、スキ−ム２に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、Ｒは、−ＯＴｆ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、各Ｒ１ａ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（１４）が化合物（１５）と反応して、化合物（１６）が得られる。続いて、化合物（１６）の脱保護が目的化合物（１７）を与える。
Figure 2016540800
化合物（１３）は、スキ−ム３に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、Ｒは、−ＯＴｆ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、各Ｒ１ａ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（１８）がＰ（ＯＥｔ）３と反応してｗｉｔｔｉｎｇ試薬を与えた後に、化合物（１９）と反応して化合物（２０）を与える。化合物（２０）が還元および脱保護の反応によって化合物（１３）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（２３）は、スキ−ム４に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、Ｒは、−ＯＴｆ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、各Ｒ１ａ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（１８）がＰＰｈ３と反応してｗｉｔｔｉｎｇ試薬を与えた後に、化合物（２１）と反応して化合物（２２）を与える。化合物（２２）が還元および脱保護の反応によって化合物（２３）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（１３）は、スキ−ム５に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、Ｒは、−ＯＴｆ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、各Ｒ１ａ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（２４）と化合物（２５）とのスズキ反応で化合物（２６）が得られる。続いて、化合物（２６）が脱保護の反応によって化合物（１３）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（３０）は、スキ−ム６に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、各Ｒ１ａ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（２７）が化合物（２８）と反応して化合物（２９）が得られる。続いて、化合物（２９）が脱保護の反応によって化合物（３０）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（１）は、スキ−ム７に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、Ｒは、−ＯＴｆ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、各Ｙ１は、独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、各Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１ａ、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｊおよびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（３１）が、化合物（３２）と反応して化合物（３３）が得られる。化合物（３３）とＴｓＯＣｌの反応で化合物１が得られ、それを次の工程に用いる。
Figure 2016540800
化合物（２）は、スキ−ム８に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、各Ｙ１は、独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、各Ｑ１、Ｑ２、ｍ、Ｒ１ａ、Ｒ４、ｎ、Ｊ、Ｙ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（１）がＲ５ＯＨと反応して中間体（２）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（２）は、スキ−ム９に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、Ｒは、独立に、−ＯＴｆ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、各Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１ａ、Ｒ４、ｎ、Ｊ、Ｙ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（３）が化合物９と反応して、中間体（２）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（２）は、スキ−ム１０に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、各Ｙ１は、独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、各Ｑ１、Ｑ２、ｍ、Ｒ１ａ、Ｒ４、ｎ、Ｊ、Ｙ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。化合物（１）がＲ５Ｈと反応して中間体（２）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（８）は、スキ−ム１１に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、各Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１ａ、Ｒ４、ｎ、Ｊ、Ｙ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。中間体（２）が還元されて中間体（４）が得られ、中間体（４）が化合物（９ａ）と反応して化合物（８）が得られる。
Figure 2016540800
化合物（８）は、スキ−ム１２に図示されている一般的な合成手順により調製することができ、ただし、各Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１ａ、Ｒ４、ｎ、Ｊ、Ｙ、Ｒ５およびｐは、本発明に定義されている通りである。中間体（２）が還元されて中間体（４）が得られる。中間体（４）が化合物（５）と反応することによって化合物（６）が得られる。化合物（６）がＮＨ３と反応して化合物（７）が得られ、化合物（７）がＭｅＣ（ＯＥｔ）３と反応し、環化によって化合物（８）が得られる。
合成方法または中間の合成スキ−ムにおいて、酸性塩化合物は、遊離アルカリへ過剰の酸を加えることを含み、本発明に記載される酸を加えることによって調製できる。
本発明の上述した詳細および実施形態は、図面のみの手段で示され、本出願の範囲を限定するように解釈されるべきではないということを理解すべきである。本明細書に記載され、開示された実施形態の種々の変更および修正は、当業者にとって明らかである。
例
例１：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（３−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノ−ル
ＴＨＦ（９０ｍＬ，９０．０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ／Ｌ）中の臭化（３−フルオロフェニル）マグネシウムの−７８℃冷却溶液へ、５０ｍＬのＴＨＦ中のイソニコチンアルデヒド（９．１０ｇ，８５．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ｒｔへ加熱し、１２時間撹拌した。反応終了後、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を、１００ｍＬのＤＣＭに溶解し、得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（１０．２８ｇ，５９．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:204.1(M+1);C12H10FNOの正確な質量：２０３．０７。
工程２：４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
（３−フルオロフェニル）（ピリジン−４−イル）メタノ−ル（１０．２８ｇ，５０．５９ｍｍｏｌ）、３０ｍＬの酢酸および１０％Ｐａ／Ｃ（１．１０ｇ）の混合物を、Ｈ２（３ＭＰａ）下、８０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、大気圧へ落とした。その混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（４．９４ｇ，５０．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:194.1(M+1);C12H16FNの正確な質量:193.13。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（９．７８ｇ，５０．５９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１３．３２ｇ，７５．８９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５．０ｍＬ，１０７．６２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、溶媒を除去した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１４．２０ｇ，８０．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:349.1(M+1);C18H18ClFN2O2の正確な質量:348.10。
工程４：３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および濃塩酸（１．０ｍＬ）の混合物へ、鉄パウダ−（４．８０ｇ，８６．００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃へ加熱し、１５分間撹拌した後、水相を除去した。続いて、活性化した鉄パワ−へ、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（３．００ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を加え、混合物を濃塩酸でｐＨ３に調節した。得られた混合物を６５℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、ＴＥＡでｐＨ１０に調節した。その混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（２０．３２ｇ，７４．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:319.2(M+1);C18H20ClFN2の正確な質量：318.13。
工程５ Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド
３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（２．００ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液へ、４−メチレンオキセタン−２−オン（１．５８ｇ，１８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、減圧濃縮した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）によって精製し、表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た（１．６２ｇ，６４．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:403.2(M+1);C22H24ClFN2O2の正確な質量:402.15。
工程６：（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド（１．００ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧濃縮し、溶媒を除去した。粗生成物をさらなる精製なしに、次の工程に、直接に用いた。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミドのオルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、１５０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、混合物をｒｔまで冷却し、減圧濃縮した。残分を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（５６５ｍｇ，５３．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:426.1(M+1);C24H25ClFN3Oの正確な質量:425.17;および1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.53 − 3.36 (m, 2H), 2.70 (tt, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.65 − 2.57 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.81 − 1.75 (m, 2H), 1.71 (dddd, J = 14.7, 10.9, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.53 (qd, J = 11.8, 3.2 Hz, 2H)。
例２：３−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン
４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（３．３０ｇ，１７．１０ｍｍｏｌ）、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．２９ｇ，１４．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９６ｇ，４３．１０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝８／１）によって精製し、表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た（４．４５ｇ，９３．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1(M+1);C18H18F2N2O2の正確な質量:332.13。
工程２：３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン（４．４０ｇ，１３．２０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐａ／Ｃ（０．４４ｇ）、ＭｅＯＨとＴＨＦ（ｖ／ｖ＝１５ｍＬ／１５ｍＬ）との混合物の混合物を、Ｈ２でバブリングし、ｒｔで６時間撹拌した。反応終了後、その混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（３．２０ｇ，８０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2(M+1);C18H20F2N2の正確な質量:302.1６。
工程３：３−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（３．２０ｇ，１０．６０ｍｍｏｌ）の混合物へ、トリメチルアルミニウム（２０．０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。添加後、その混合物をｒｔで３０分間撹拌し、その混合物へ、３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（２．００ｇ，１２．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物をｒｔで７２時間撹拌した。反応終了後、その反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を、水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の紛体として得た（１．３０ｇ，３０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:410.1(M+1);C24H25F2N3Oの正確な質量:409.20;および1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.33 (dd, J = 14.3, 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 13.1, 2.1 Hz, 1H), 7.15 − 6.95 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 2.75 − 2.63 (m, 2H), 2.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.67 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 12.0 Hz, 2H)。
例３：３−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016540800
工程１：３−シアノベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（９．５５ｇ，５７．５０ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（９．８０ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）の混合物を８７℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:507.2(2M+1);C12H16NO3Pの正確な質量:253.09。
工程２：４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（２．００ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）懸濁液へ、３−シアノベンジルホスホン酸ジエチル（１２．６６ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）および１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、氷浴で滴下した。添加後、その混合物をｒｔで３０分間撹拌した。続いて、その混合物を氷浴で再び冷却し、当該混合物へ、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．３０ｇ，４２．００ｍｍｏｌ）溶液を加えた。添加後、その混合物をｒｔで一晩撹拌した後、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を、水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（６．００ｇ，４８．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:243.2(M+1−t−Bu);C18H22N2O2の正確な質量:298.1;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 − 7.46 (m, 2H), 7.45 − 7.38 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.56 − 3.47 (m, 2H), 3.47 − 3.36 (m, 2H), 2.48 − 2.38 (m, 2H), 2.37 − 2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
工程３：４−（３−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）混合物中の４−（３−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐａ／Ｃ（０．０８ｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２でバブリングし、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た（１．５３ｇ，１０１．９％）。粗生成物をさらなる精製なしに、次の工程に、直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:245.2(M+1−t−Bu);C18H24N2O2の正確な質量:300.18。
工程４：３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−（３−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．３ｍｏｌ／Ｌ，８．０ｍＬ，３４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応をｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧濃縮し、粗生成物を黄色のオイルとして得た（１．５３ｇ，１２７．０％）。粗生成物を、さらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:201.2(M+1−HCl);C13H17ClN2の正確な質量:236.11。
工程５：３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５３ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（４．４７ｇ，３２．３１ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．５３ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＮ２下、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物をｒｔで一晩冷却した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物を、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．１０ｇ，４７．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:356.1(M+1);C19H18ClN3O2の正確な質量:355.11。
工程６：３−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および濃塩酸（０．２ｍＬ）の混合物へ、鉄パダウ−（１．７３ｇ，３０．９０ｍｏｌ）を加えた。その混合物を６５℃へ加熱し、１５分間撹拌して鉄パウダ−を活性化した後、水相を除去した。続いて、その活性化した鉄パウダ−へ、ＭｅＯＨおよびＴＨＦ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）混合物中の３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．１０ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を濃塩酸でｐＨ３に調節した。得られた混合物を、６５℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、ＴＥＡでｐＨ１０に調節した。その混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗製物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に希釈した。得られた混合物を、水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３３４ｍｇ，３３．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1(M+1);C19H20ClN3の正確な質量:325.13。
工程７：３−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
表題の化合物を、Ｎ２下、３−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（３３４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２．１ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１９３ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を用いて、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１４７ｍｇ，３３．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2(M+1);C25H25ClN4Oの正確な質量:432.1;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 9.7, 6.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 35.2, 11.8 Hz, 2H), 2.65 (tt, J = 23.7, 11.8 Hz, 4H), 2.29 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 12.0 Hz, 2H)。
例４：２−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016540800
工程１：２−シアノベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．９６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。
工程２：４−（２−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、２−シアノベンジルホスホン酸ジエチル（２．５３ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．３３ｇ，４４．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI, pos.ion)m/z: 243.0 (M+1−t−Bu); C18H22N2O2の正確な質量: 298.1; および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 7.35 − 7.28 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.59 − 3.51 (m, 2H), 3.48 − 3.39 (m, 2H), 2.39 (ddd, J = 22.8, 14.2, 5.8 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
工程３：４−（２−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（２−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１３ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．３５ｇ，１００．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:245.2(M+1−t−Bu);C18H24N2O2の正確な質量:300.18。
工程４：２−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
表題の化合物を、４−（２−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（３．８ｍｏｌ／Ｌ，１０．０ｍＬ，３８．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．３２ｇ，１２４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:201.1(M+1−HCl);C13H17ClN2の正確な質量:236.11。
工程５：２−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９７９ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（２．８２ｇ，２７．８８ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．３２ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＮ２下、７０℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物を、水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．７８ｇ，９２．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:356.0(M+1);C19H18ClN3O2の正確な質量:355.11。
工程６：２−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の２−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．７８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（２．７９ｇ，５０．００ｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、褐色の固体を得た（６８０ｍｇ，４１．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1(M+1);C19H20ClN3の正確な質量:325.13。
工程７：２−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
表題の化合物を、Ｎ２下、２−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（６８０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．２ｍＬ，８．４０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（３９４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を用いて、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（４８６ｍｇ，５３．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:433.2(M+1);C25H25ClN4Oの正確な質量:432.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 − 7.61 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 32.9, 11.9 Hz, 2H), 2.94 − 2.80 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 43.6, 11.7, 9.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 29.3, 10.6 Hz, 3H), 1.67 − 1.61 (m, 2H)。
例５：４−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2016540800
工程１：４−シアノベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．９６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1(M+1);C12H16NO3Pの正確な質量:253.09。
工程２：４−（４−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルホスホン酸ジエチル（２．５３ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）、および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．３８ｇ，７９．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:243.1(M+1−t−Bu);C18H22N2O2の正確な質量:298.1。
工程３：４−（４−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、出発物質として４−（４−シアノベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１２ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．４１ｇ，１００．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:245.1(M+1−t−Bu);C18H24N2O2の正確な質量:300.18。
工程４：４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩
表題の化合物を、４−（４−シアノベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４１ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１０．０ｍＬ，４４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．６３ｇ，８５．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:201.1(M+1−HCl);C13H17ClN2の正確な質量:236.11。
工程５：４−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２１ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８５ｇ，２０．６６ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．６３ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．７８ｇ，９２．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:356.1(M+1);C19H18ClN3O2の正確な質量:355.11。
工程６：４−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の４−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（２．３６ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、活性化した鉄パウダ−（３．７０ｇ，６６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、表題の化合物を、例１の工程４に記載した手順によって合成し、褐色の固体を得た（１．９２ｇ，８８．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1(M+1);C19H20ClN3の正確な質量:325.13。
工程７：４−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．９２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１２．０ｍＬ，２４．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．１１ｇ，７．０７ｍｍｏｌ）の溶液から開始した以外は、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３８ｇ，５４．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:433.1(M+1);C25H25ClN4Oの正確な質量:432.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 − 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 34.7, 11.2 Hz, 2H), 2.74 − 2.64 (m, 3H), 2.59 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (t, J = 11.2 Hz, 3H), 1.58 − 1.49 (m, 2H)。
例６：３−（３−クロロ−４−（４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：２−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（５．７３ｇ，３４．５０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５．６７ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。
工程２：４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（１．２０ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル（７．３９ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９８ｇ，２５．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．７６ｇ，３７．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:236.0(M+1−t−Bu);C17H22FNO2の正確な質量:291.16;および1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.15 − 7.24 (m, 2H), 7.02 − 7.10 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.51 − 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 − 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.35−2.37 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
工程３：４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（２−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．３０ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:238.1(M+1−t−Bu);C17H24FNO2の正確な質量:291.16。
工程４：４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，２０ｍＬ，８８．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１９ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）、４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（２．１８ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＴＥＡ（２．４６ｇ，２４．３５ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程６：３−クロロ−４−（４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン（２．３６ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（３．７８ｇ，６７．７０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．０７ｇ，９６．０％）。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（９５６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．０ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（４ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（７０７ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（９３８ｍｇ，７３．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:426.0(M+1);C24H25ClFN3Oの正確な質量:425.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 − 7.13 (m, 3H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 35.9, 10.6 Hz, 2H), 2.76 − 2.52 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (d, J = 21.3 Hz, 3H), 1.60 − 1.50 (m, 2H)。
例７：３−（３−クロロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（３．０３ｇ，１８．２５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（３．００ｇ，１５．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。
工程２：４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３ｇ，１２．７０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルホスホン酸ジエチル（３．９１ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物へ、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブタノラ−ト（１．９６ｇ，１７．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で滴下した。添加後、その混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応後、その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を、水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（４．６３ｇ，９１．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:236.2(M+1−t−Bu);C17H22FNO2の正確な質量:291.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 − 7.08 (m, 2H), 7.04 − 6.94 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.55 − 3.45 (m, 2H), 3.45 − 3.35 (m, 2H), 2.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 − 2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
工程３：４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（４−フルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６３ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．２３ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色のオイルとして得た（４．６６ｇ，１００％）。
工程４：４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６６ｇ，１５．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，３０ｍＬ，１３２．０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（３．６５ｇ，１００％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:194.1(M+1−HCl);C12H17ClFNの正確な質量:229.10。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．７９ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）、４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（３．６５ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．６２ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．０５ｇ，１９．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:349.1(M+1);C18H18ClFN2O2の正確な質量:348.10。
工程６：３−クロロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（１．０５ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．６８ｇ，３０．１０ｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（４３９ｍｇ，４５．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:319.1(M+1);C18H20ClFN2の正確な質量:318.13。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（４３９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２．８ｍＬ，５．６０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（２５９ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（８５ｍｇ，１４．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:426.2(M+1);C24H25ClFN3Oの正確な質量:425.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.07 (m, 3H), 7.00 (dt, J = 17.5, 5.6 Hz, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 35.9, 11.0 Hz, 2H), 2.68 (td, J = 11.4, 1.9 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.55 − 1.42 (m, 3H)。
例８：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．８９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ，１０．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、８０℃で加熱し、５時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ過ケ−クを真空下で乾燥し、表題の化合物を白色固体として得た（３．５０ｇ，７５％）。
工程２：（Ｅ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロスチリル）ピペリジン
（３−フルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．５０ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピペリジン−４−カルボアルデヒド（１．９０ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を、氷浴で、６０％ＮａＨ（４６８ｍｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１５ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）によって精製し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（１．８０ｇ，７８．１％）。
工程３：４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の（Ｅ）−１−ベンジル−４−（３−フルオロスチリル）ピペリジン（１．８０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．３６ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程４：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８９０ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン（１．２６ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５４ｇ，１５．２０ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．１４ｇ，６２．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:363.2(M+1);C19H20ClFN2O2の正確な質量:362.12。
工程５：３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合溶媒中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン（１．１４ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．７５ｇ，３１．４０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（０．９３ｇ，８８．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:333.2(M+1);C19H22ClFN2の正確な質量:332.15。
工程６：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェネチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（９２５ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．０ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（６５５ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（７７６ｍｇ，６３．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:440.0(M+1);C25H27ClFN3Oの正確な質量:439.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 − 7.18 (m, 2H), 7.15 − 7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 − 6.85 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 39.1, 11.3 Hz, 2H), 2.77 − 2.56 (m, 4H), 2.30 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.85 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.70 − 1.59 (m, 2H), 1.57 − 1.40 (m, 3H)。
例９：３−（３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（ナフタレン−１−イルメチル）ホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（９５５ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）ナフタレン（１．１１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:279.2(M+1);C15H19O3Pの正確な質量:278.11。
工程２：４−（ナフタレン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラ−ト（６７３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）、（ナフタレン−１−イルメチル）ホスホン酸ジエチル（１．３９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９７ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例７の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（８６５ｍｇ，６２．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 6.3, 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.3, 3.3 Hz, 2H), 7.46 − 7.39 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.63 − 3.55 (m, 2H), 3.39 − 3.32 (m, 2H), 2.47 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.31 − 2.21 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程３：４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（ナフタレン−１−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ，５．００ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１６ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色のオイルとして得た（１．２４ｇ，７６．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:270.2(M+1−t−Bu);C21H27NO2の正確な質量:325.20。
工程４：４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，５．２ｍＬ，２２．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（６６８ｍｇ，９２．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:226.2(M+1−HCl);C16H20ClNの正確な質量:261.13。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４８６ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（７２５ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、炭酸カリウム（１．３４ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６００ｍｇ，５６．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:381.2(M+1);C22H21ClN2O2の正確な質量:380.13。
工程６：３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝６ｍＬ／６ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン（５３５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（７８４ｍｇ，１４．０５ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（５８５ｍｇ，１１９．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:351.1(M+1);C22H23ClN2の正確な質量:350.15。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（５８５ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．３ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（３１４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２５３ｍｇ，３３．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1(M+1);C28H28ClN3Oの正確な質量:457.19;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 14.6, 6.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.36 (dd, J = 31.0, 11.3 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (dt, J = 29.2, 11.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.64 − 1.51 (m, 3H)。
例１０：３−（３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（ナフタレン−２−イルメチル）ホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ナフタレン（２．２１ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。
工程２：４−（ナフタレン−２−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、（ナフタレン−２−イルメチル）ホスホン酸ジエチル（２．７８ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．２１ｇ，６８．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
工程３：４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（ナフタレン−２−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２１ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．２２ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（２．０２ｇ，９０．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:270.2(M+1−t−Bu);C21H27NO2の正確な質量:325.20。
工程４：４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０２ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．３ｍｏｌ／Ｌ，１０ｍＬ，４３．３５ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．３９ｇ，８５．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:226.1(M+1−HCl);C16H20ClNの正確な質量:261.13。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．４７ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４８ｇ，２５．１６ｍｍｏｌ）および４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（１．８９ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．０５ｇ，３２．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.85 − 7.76 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (dq, J = 6.8, 5.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.83 − 2.67 (m, 4H), 1.84 (dd, J = 21.3, 8.5 Hz, 3H), 1.25 (s, 2H)。
工程６：３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン（１．０５ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．５４ｇ，２７．６０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（９０９ｍｇ，９４．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:351.1(M+1);C22H23ClN2の正確な質量:350.15。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（９０９ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（４８９ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６１３ｍｇ，５１．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:458.2(M+1);C28H28ClN3Oの正確な質量:457.19;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.50 − 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 37.8, 12.0 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 36.3, 10.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.80 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 1.36 − 1.26 (m, 2H)。
例１１：３−（４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（２．８１ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル（２．４７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、８８℃で一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。
工程２：４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（０．４０ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ホスホン酸ジエチル（３．０４ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．０５ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．７０ｇ，５８．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:294.2(M+1−t−Bu);C23H27NO2の正確な質量:349.20。
工程３：４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７０ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．２０ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:296.2(M+1−t−Bu);C23H29NO2の正確な質量:351.22。
工程４：４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７１ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１０ｍＬ，４４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程５：４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７１０ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（１．４０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４７ｇ，１４．５６ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．０４ｇ，６３．２％）。
工程６：４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（１．０４ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．４３ｇ，２５．６０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（８６８ｍｇ，９０．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:377.2(M+1);C24H25ClN2の正確な質量:376.17。
工程７：３−（４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン（８６８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．０ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５４３ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（８４３ｍｇ，７５．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI, pos.ion)m/z: 484.2 (M+1); C30H30ClN3Oの正確な質量: 483.21; および 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 − 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 37.7, 11.7 Hz, 2H), 2.76 − 2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87 − 1.67 (m, 3H), 1.54 (dt, J = 11.5, 8.2 Hz, 2H)。
例１２：３−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：３−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．４５ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（１．５０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、黄色のオイルを得た（１．８４ｇ，９５．９％）。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:259.2(M+1);C12H19O4Pの正確な質量:258.10。
工程２：４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（６９２ｍｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル（１．８４ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．５ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．６５ｇ，９３．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:248.2(M+1−t−Bu);C18H25NO3の正確な質量:303.18。
工程３：４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、出発物質として４−（３−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．０６ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（１．６５ｇ，９９．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:250.1(M+1−t−Bu);C18H27NO3の正確な質量:305.20。
工程４：４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６５ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４５ｍｏｌ／Ｌ，１３．０ｍＬ，５４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色の固体として得た（１．３０ｇ，１００％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:206.1(M+1−HCl);C13H20ClNOの正確な質量:241.12。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．３０ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５６ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９４８ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．９４ｇ，９９．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:361.2(M+1);C19H21ClN2O3の正確な質量:360.12。
工程６：３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン（１．９４ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．８０ｇ，３２．４０ｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（１．２０ｇ，６７．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:331.0(M+1);C19H23ClN2Oの正確な質量:330.15。
工程７：Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド
表題の化合物を、３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．２０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および４−メチレンオキセタン−２−オン（６２０ｍｇ，７．３８ｍｍｏｌ）から開始し、例１の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た（１．００ｇ，６６．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：ＭＳ（ＥＳＩ，ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：415.2(M+1);C23H27ClN2O3の正確な質量:414.17。
工程８：（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド（１．００ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（７ｍｏｌ／Ｌ，２．０ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧濃縮し、粗生成物を赤褐色のオイルとして得（１．００ｇ，９９．８％）、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程９：３−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、オルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド（１．００ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例１の工程７に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（４００ｍｇ，３９．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2(M+1);C25H28ClN3O2:437.19;および1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 − 7.15 (m, 3H), 6.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 2.66 − 2.53 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.68 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.45 − 1.31 (m, 2H)。
例１３：３−（４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１，１’−ビフェニル（２．４７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:305.1(M+1);C17H21O3Pの正確な質量:304.12。
工程２：４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ホスホン酸ジエチル（３．０４ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．９７ｇ，５６．２％）。
工程３：４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９７ｇ，５．６２ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．２０ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．９１ｇ，９６．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:296.0(M+1−t−Bu);C23H29NO2の正確な質量:351.22。
工程４：４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９１ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．３ｍｏｌ／Ｌ，１０．０ｍＬ，４３．３５ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．５５ｇ，１１２．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:252.2(M+1−HCl);C18H22ClNの正確な質量:287.14。
工程５：４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２６ｇ，３０．８３ｍｍｏｌ）および４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（１．５５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．４５ｇ，５７．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 8.23 − 8.13 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (ddt, J = 9.6, 8.1, 5.8 Hz, 6H), 7.23 (dt, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.70 − 2.53 (m, 4H), 1.54 − 1.44 (m, 1H), 1.35 − 1.21 (m, 4H)。
工程６：４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（１．４５ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．９９ｇ，３５．６３ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、淡黄色のオイルを得た（１．２５ｇ，９３．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:377.2(M+1);C24H25ClN2の正確な質量:376.17。
工程７：３−（４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン（１．２５ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．６ｍＬ，１３．２０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５２２ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（４６３ｍｇ，２８．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:484.2(M+1);C30H30ClN3Oの正確な質量:483.21;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 − 7.27 (m, 5H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.31 (dd, J = 41.3, 12.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (dt, J = 21.3, 9.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.49 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 1.37 − 1.28 (m, 4H)。
例１４：３−（３−クロロ−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：３−（トリフルオロメチル）ベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．６０ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ，８．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:297.1(M+1);C12H16F3O3Pの正確な質量:296.08。
工程２：４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルホスホン酸ジエチル（２．８４ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノラ−ト（１．１３ｇ，１０．０７ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:286.0(M+1−t−Bu);C18H22F3NO2の正確な質量:341.16。
工程３：４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５４ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．２５ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:288.0(M+1−t−Bu);C18H24F3NO2の正確な質量:343.18。
工程４：４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）の溶液およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１５．７ｍＬ，６９．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．７６ｇ，９１．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:244.2(M+1−HCl);C13H17ClF3Nの正確な質量:279.10。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１０ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０４ｇ，２２．０２ｍｍｏｌ）および４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．７６ｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程５に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:399.1(M+1);C19H18ClF3N2O2の正確な質量:398.10。
工程６：３−クロロ−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン（１．６０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（２．２４ｇ，４０．００ｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、淡黄色の固体を得た（１．４０ｇ，９４．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1(M+1);C19H20ClF3N2の正確な質量:368.13。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．４０ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（７．６ｍＬ，１５．２０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（７１６ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．００ｇ，５５．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:476.1(M+1);C25H25ClF3N3Oの正確な質量:475.16;および1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.56 (d, J = 12.7 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 − 7.17 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.32 − 3.23 (m, 2H), 2.76 − 2.55 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.69 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 1.50 − 1.33 (m, 2H)。
例１５：３−（３−クロロ−４−（４−（２−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（２−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ）および９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（３０．０ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）の混合物を、Ｎ２下、３時間還流した。続いて、その混合物を室温まで冷却し、混合物へ、１−ブロモ−２−クロロベンゼン（２．７７ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのＤＭＦ、５ｍＬのＨ２Ｏおよび炭酸カリウム（２．５０ｇ，１８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、その混合物へＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。その混合物を、１０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）の順番で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（４．００ｇ，８４．９％）。
工程２：４−（２−クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の４−（２−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１７．６ｍＬ，７７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、Ｎ２下、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、粗生成物を白色固体として得（２．００ｇ，６２．９％）、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:210.1(M+1−HCl);C12H17Cl2Nの正確な質量:245.07。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−クロロベンジル）ピペリジン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．６４ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（１．２３ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、Ｎ２下、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残分を、シリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝８／１）によって精製し、粗生成物を黄色のオイルとして得た（０．５０ｇ，３３．７％）。それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1(M+1);C18H18Cl2N2O2の正確な質量:364.07。
工程４：３−クロロ−４−（４−（２−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−クロロベンジル）ピペリジン（０．５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（０．７７ｇ，１３．７０ｍｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（４５０ｍｇ，９８．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1(M+1);C18H20Cl2N2の正確な質量:334.10。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（２−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（２−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（８００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．８ｍＬ，９．６０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（４５０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（４００ｍｇ，３７．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1);C24H25Cl2N3Oの正確な質量:441.14;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 − 7.34 (m, 1H), 7.22 − 7.18 (m, 3H), 7.18 − 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 36.0, 11.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.64 (dtd, J = 41.4, 11.6, 2.2 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87 − 1.71 (m, 3H), 1.60 − 1.50 (m, 2H)。
例１６：３−（３−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、出発物質として４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（２２ｍＬ，１１．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．０９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（１．３５ｇ，４１．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1(M+1−t−Bu);C17H23ClFNO2の正確な質量:327.14。
工程２：４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，４．０ｍＬ，１７．６０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:229.1(M+1−HCl);C12H16Cl2FNの正確な質量:263.06。
工程３：４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５９８ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（９９１ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０３ｇ，１０．２２ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．００ｇ，７６．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:384.1(M+1);C18H17Cl2FN2O2の正確な質量:382.07。
工程４：３−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物中の４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（１．００ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．４６ｇ，２６．１０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例１の工程４に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（８２０ｍｇ，８９．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:354.0(M+1);C18H19Cl2FN2の正確な質量:352.09。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（７４０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．２ｍＬ，８．４０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（４９４ｍｇ，３．１４ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６６９ｍｇ，６９．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1(M+1);C24H24Cl2FN3Oの正確な質量:459.13;および1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 6.95 − 6.90 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 53.5, 12.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.66 − 2.56 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.69 (tdd, J = 11.0, 7.4, 3.7 Hz, 3H), 1.53 (dd, J = 22.3, 10.2 Hz, 2H)。
例１７：３−（３−クロロ−４−（４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：３，４，５−トリフルオロベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−１，２，３−トリフルオロベンゼン（２．２５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:283.1(M+1);C11H14F3O3Pの正確な質量:282.06。
工程２：４−（３，４，５−トリフルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロベンジルホスホン酸ジエチル（２．８２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．０４ｇ，６２．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:272.1(M+1−t−Bu);C17H20F3NO2の正確な質量:327.14;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.55 − 3.37 (m, 4H), 2.36 (dt, J = 35.8, 5.6 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H)。
工程３：４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）混合溶媒中の４−（３，４，５−トリフルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１２ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（２．０２ｇ，９８．４％）。
工程４：４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、３０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０２ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）の溶液およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１０．０ｍＬ，４４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．６３ｇ，１００％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:230.2(M+1−HCl);C12H15ClF3Nの正確な質量:265.08。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０８ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．６３ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３９ｇ，２４．５４ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．１１ｇ，９４．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1(M+1);C18H16ClF3N2O2の正確な質量:384.09; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.84 − 6.73 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 12.0, 10.3 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 − 1.63 (m, 3H), 1.49 (ddd, J = 14.9, 12.2, 4.5 Hz, 2H)。
工程６：３−クロロ−４−（４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン（２．２２ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（３．２２ｇ，５７．７０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（２．０２ｇ，９９．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:355.1(M+1);C18H18ClF3N2の正確な質量:354.11。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（２．０３ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１２．０ｍＬ，２４．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．０８ｇ，６．８７ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．３６ｇ，５１．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1(M+1);C24H23ClF3N3Oの正確な質量:461.15;および 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.83 − 6.74 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 33.5, 12.0 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 11.5, 9.6 Hz, 1H), 2.64 − 2.50 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.71 (dd, J = 17.8, 8.3 Hz, 2H), 1.57 − 1.42 (m, 3H)。
例１８：３−（４−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1(M+1);C13H15F6O3Pの正確な質量:364.07。
工程２：４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルホスホン酸ジエチル（３．６４ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．４８ｇ，６０．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1(M+1−t−Bu);C19H21F6NO2の正確な質量:409.15;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.59 − 3.47 (m, 2H), 3.43 − 3.31 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.24 − 2.12 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
工程３：４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４８ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１３ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（２．４５ｇ，９８．３％）。
工程４：４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の溶液およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１０．０ｍＬ，４４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．１３ｇ，１０３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:312.1(M+1−HCl);C14H16ClF6Nの正確な質量:347.09。
工程５：４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０８ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン塩酸塩（２．１３ｇ，６．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３９ｇ，２４．５４ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．５１ｇ，８７．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:467.1(M+1);C20H17ClF6N2O2の正確な質量:466.09;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.88 − 1.72 (m, 3H), 1.66 − 1.57 (m, 2H)。
工程６：４−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（２．５１ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）の溶液の懸濁液へ、活性化した鉄パウダ−（３．００ｇ，５３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（２．３６ｇ，１００．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:437.2(M+1);C20H19ClF6N2の正確な質量:436.11。
工程７：３−（４−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（４−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン（２．３６ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１１．０ｍＬ，２２．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．０２ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．６０ｇ，５４．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:544.1(M+1);C26H24ClF6N3Oの正確な質量:543.15;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 − 7.00 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 38.3, 12.0 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 43.5, 10.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.76 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.62 − 1.52 (m, 2H)。
例１９：３−（３−クロロ−４−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，２０．２８ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（４０．０ｍＬ，２０．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、１−ブロモ−３−クロロベンゼン（３．６９ｇ，１９．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３５ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（３．７３ｇ，５９．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1(M+1−t−Bu);C17H24ClNO2の正確な質量:309.15。
工程２：４−（３−クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１３．２ｍＬ，５８．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．０ｇ，８４．０％）。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２８ｇ，７．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．４７ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロベンジル）ピペリジン塩酸塩（２．００ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．２０ｇ，７４．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2(M+1);C18H18Cl2N2O2の正確な質量:364.07。
工程４：３−クロロ−４−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−クロロベンジル）ピペリジン（２．２０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（３．３６ｇ，６０．２０ｍｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．９０ｇ，９４．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.0(M+1);C18H20Cl2N2の正確な質量:334.10。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３−クロロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．９０ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（８．５ｍＬ，１７．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．０７ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．９０ｇ，５２．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1);C24H25Cl2N3Oの正確な質量:441.14;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 − 7.20 (m, 2H), 7.20 − 7.16 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 36.2, 11.4 Hz, 2H), 2.74 − 2.63 (m, 1H), 2.63 − 2.53 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.71 − 1.68 (m, 1H), 1.51 (qd, J = 11.7, 3.7 Hz, 2H)。
例２０：３−（４−（４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル（２．１３ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:271.0(M+1);C11H15N2O4Pの正確な質量:270.08。
工程２：４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ホスホン酸ジエチル（２．７０ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．６９ｇ，８５．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:260.1(M+1−t−Bu);C17H21N3O3の正確な質量:315.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.29 − 7.22 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.59 − 3.51 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
工程３：４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）混合物中の４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６９ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１４ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色の固体として得た（６７０ｍｇ，２４．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:262.2(M+1−t−Bu);C17H23N3O3の正確な質量:317.17。
工程４：５−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル塩酸塩
表題の化合物を、４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，５．０ｍＬ，２２．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（５５１ｍｇ，１０３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:218.1(M+1−HCl);C12H16ClN3Oの正確な質量:253.10。
工程５：５−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４５７ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、５−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル塩酸塩（５５１ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９００ｍｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７３１ｍｇ，９０．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.82 − 2.70 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.66 − 1.56 (m, 2H)。
工程６：４−（４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の５−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル（７３１ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．１０ｇ，１９．６１ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（６６２ｍｇ，９８．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:343.2(M+1);C18H19ClN4Oの正確な質量:342.12。
工程７：３−（４−（４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（４−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン（６６２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．８ｍＬ，９．６０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（３６４ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３９７ｍｇ，４５．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:450.1(M+1);C24H24ClN5O2の正確な質量:449.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 − 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.77 − 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 1.66 − 1.57 (m, 2H)。
例２１：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：３−フルオロ−４−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．９１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２．１９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。
工程２：４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（４８０ｍｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−メトキシベンジルホスホン酸ジエチル（２．７６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．４５ｇ，４５．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:266.2(M+1−t−Bu);C18H24FNO3の正確な質量:321.17。
工程３：４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／３０ｍＬ）混合物中の４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１３ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色のオイルとして得た（１．０８ｇ，７４．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:268.1(M+1−t−Bu);C18H26FNO3の正確な質量:323.19。
工程４：４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，４．０ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（８４５ｍｇ，９７．７％）。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５７１ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン塩酸塩（８４５ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２５ｇ，１６．２７ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．１６ｇ，９４．１％）。
工程６：３−クロロ−４−（４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン（１．１６ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．７１ｇ，３０．６２ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（１．１２ｇ，１０４．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:349.2(M+1);C19H22ClFN2Oの正確な質量:348.14。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．１２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．５ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（６０６ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（２３９ｍｇ，１６．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:456.3(M+1);C25H27ClFN3O2の正確な質量:455.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.95 − 6.83 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.63 (d, J = 38.3 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.76 − 1.70 (m, 3H), 1.65 (s, 2H)。
例２２：３−（３−クロロ−４−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（キノリン−８−イルメチル）ホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．７３ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）および８−（ブロモメチル）キノリン（２．００ｇ，９．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８７℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を、さらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:280.2(M+1);C14H18NO3Pの正確な質量:279.10。
工程２：４−（キノリン−８−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、（キノリン−８−イルメチル）ホスホン酸ジエチル（２．５０ｇ，９．００ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノラ−ト（１．９７ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を褐色のオイルとして得た（２．３３ｇ，１００％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:325.3(M+1);C20H24N2O2の正確な質量:324.18。
工程３：４−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の４−（キノリン−８−イルメチレン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．２０ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．００ｇ，８５．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:327.3(M+1);C20H26N2O2の正確な質量:326.20。
工程４：８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩
表題の化合物を、４−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４５ｍｏｌ／Ｌ，１７．５ｍＬ，７７．９ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（乾燥なし）（２．３０ｇ，１１３．７％）。
工程５：８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）キノリン
表題の化合物を、８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩（２．３０ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２６ｇ，３０．８８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５５ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．９５ｇ，８７．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1(M+1);C21H20ClN3O2の正確な質量:381.12。
工程６：３−クロロ−４−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）キノリン（２．９５ｇ，７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（２．６２ｇ，４６．８０ｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例１の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（０．６０ｇ，２１．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1(M+1);C21H22ClN3の正確な質量:351.15。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（０．６０ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．５ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（２９５ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（０．１０ｇ，１８．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:459.1(M+1);C27H27ClN4Oの正確な質量:458.19;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.52 − 7.45 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.51 − 3.33 (m, 2H), 3.32 − 3.22 (m, 2H), 2.62 (ddd, J = 47.7, 11.7, 9.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.85 − 1.71 (m, 2H), 1.44 − 1.20 (m, 3H)。
例２３：３−（３−クロロ−４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，２０．２８ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（４０．０ｍＬ，２０．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、３−ブロモピリジン（３．５２ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３５ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（２．５６ｇ，４５．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:277.1(M+1);C16H24N2O2の正確な質量:276.18。
工程２：３−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，１０．４ｍＬ，４５．８ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を白色固体として得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程３：３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．９７ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８１ｇ，２７．７８ｍｍｏｌ）および３−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン塩酸塩（１．６３ｇ，９．２６ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．０２ｇ，３３．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:332.1(M+1);C17H18ClN3O2の正確な質量:331.11。
工程４：３−クロロ−４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物中の３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン（１．０２ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．７２ｇ，３０．７０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、粗生成物を得（０．７５ｇ，８０．８％）、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1(M+1);C17H20ClN3の正確な質量:301.13。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（０．７２ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．７３ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（０．５９ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３０６ｍｇ，３０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:409.1(M+1);C23H25ClN4Oの正確な質量:408.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 − 7.22 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 35.9, 11.8 Hz, 2H), 2.73 − 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.79 − 1.65 (m, 3H), 1.58 − 1.50 (m, 2H)。
例２４：３−（３−クロロ−４−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，２０．２８ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（４０．０ｍＬ，２０．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、２−ブロモピリジン（３．５２ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３５ｇ，２４．３０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（４．３０ｇ，７６．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:277.3(M+1);C16H24N2O2の正確な質量:276.18。
工程２：２−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン塩酸塩
表題の化合物を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３０ｇ，１５．５６ｍｍｏｌ）の溶液およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，２１．２ｍＬ，９３．３ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．１４ｇ，６４．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:177.2(M+1−HCl);C11H17ClN2の正確な質量:212.11。
工程３：２−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン
表題の化合物を、出発物質として２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５６ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．００ｇ，２９．６２ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−４−イルメチル）ピリジン塩酸塩（２．１０ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．５０ｇ，７６．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:332.1(M+1);C17H18ClN3O2の正確な質量:331.11。
工程４：３−クロロ−４−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の２−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピリジン（２．２０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（３．７０ｇ，６６．３０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（１．７５ｇ，８７．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:302.1(M+1);C17H20ClN3の正確な質量:301.13。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．７４ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１１．５ｍＬ，２３．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．０９ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．００ｇ，４３．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:409.1(M+1);C23H25ClN4O:408.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 − 7.08 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 30.6, 11.5 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (dtd, J = 25.5, 11.5, 2.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (ddd, J = 11.2, 7.2, 3.5 Hz, 1H), 1.76 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.63 − 1.51 (m, 2H)。
例２５：３−（３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（７４１ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．３６ｇ，２３．２９ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．０７ｇ，４．６６ｍｍｏ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．５４ｇ，９９．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1(M+1);C18H18F2N2O2の正確な質量:332.13。
工程２：３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン（１．５４ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（０．１５ｇ）を用いて、例２の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（９４５ｍｇ，６７．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2(M+1);C18H20F2N2の正確な質量:302.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.83 − 6.74 (m, 1H), 6.39 (ddd, J = 11.6, 11.0, 3.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.63 − 2.46 (m, 4H), 1.70 (dd, J = 12.5, 1.3 Hz, 2H), 1.57 − 1.52 (m, 1H), 1.52 − 1.40 (m, 2H)。
工程３：３−（３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（９４５ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．５ｍＬ，１３．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５９０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３６２ｍｇ，２８．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:410.2(M+1);C24H25F2N3Oの正確な質量:409.20;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.00 (dt, J = 15.3, 8.7 Hz, 3H), 6.91 − 6.84 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.54 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.76 − 2.60 (m, 2H), 2.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.70 − 1.61 (m, 1H), 1.50 − 1.43 (m, 2H)。
例２６：３−（３−フルオロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン
表題の化合物を、１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２２７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７２１ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）および４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（３７３ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６４５ｍｇ，１２４．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2(M+1);C22H21FN2O2の正確な質量:364.16。
工程２：３−フルオロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２５ｍＬ／２５ｍＬ）の混合物中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン（６４５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液、および１０％Ｐａ／Ｃ（６５ｍｇ）を用いて、例２の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（３０９ｍｇ，５２．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.2(M+1);C22H23FN2の正確な質量:334.18。
工程３：３−（３−フルオロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−フルオロ−４−（４−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（３０９ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２．０ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１７４ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１１１ｍｇ，２７．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1);C28H28FN3Oの正確な質量:441.22;および1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 − 7.54 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 − 7.40 (m, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 − 6.98 (m, 1H), 6.93 − 6.85 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 52.7, 12.2 Hz, 2H), 3.14 − 3.03 (m, 2H), 2.74 − 2.59 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96 − 1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.63 (td, J = 12.2, 3.5 Hz, 2H)。
例２７：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オ−ル
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０４．００ｇ，５９２．４４ｍｍｏｌ）ピペリジン−４−オ−ル（７１．９１ｇ，７１０．９３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７９．８５ｇ，１．７８ｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）の混合物を、５０℃で５０時間加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分を２５０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。得られた混合物を、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２４０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（２５ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残分を真空下で乾燥し、粗生成物を黄色の固体として得た（１４３．６１ｇ，９４．４％）。粗生成物をさらなる精製なしに、次の工程に、直接に用いた。
工程２：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オ−ル（１４３．６１ｇ，５５９．４８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６５．０７ｇ，５．５９ｍｏｌ）の混合物へ、塩化トシル（１０６．００ｇ，５５９．４８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３．６７ｇ，１１１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、減圧濃縮した。残分を２０００ｍＬのＤＣＭに溶解した。得られた混合物を、水（１０００ｍＬ×２）およびブライン（１０００ｍＬ）の順番で洗浄した。分配した有機相をＮａ２ＳＯ４（２００ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残分を真空下で乾燥し、粗生成物を黄色の固体として得た（１３５．２１ｇ，５８．８％）。粗生成物をさらなる精製なしに、次の工程に、直接に用いた。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（５８４ｍｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ｒｔで３−フルオロフェノ−ル（６５５ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物をｒｔで３０分間撹拌した。続いて、その混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（２．００ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加後、その混合物を、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（１００ｍＬ×３）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．９１ｇ，５３．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:351.1(M+1);C17H16ClFN2O3の正確な質量:350.08。
工程４：３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン（１．１４ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．８２ｇ，３２．６０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（０．８３ｇ，７９．５％）。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（８３１ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．０ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（６１０ｍｇ，３．８８ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７６２ｍｇ，６８．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:428.1(M+1);C23H23ClFN3O2の正確な質量:427.15;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 − 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.75 − 6.71 (m, 1H), 6.66 (ddd, J = 5.8, 4.5, 2.1 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.50 (tt, J = 6.9, 3.6 Hz, 1H), 3.44 − 3.24 (m, 2H), 3.12 − 2.93 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18 − 2.11 (m, 2H), 2.07 − 1.98 (m, 2H)。
例２８：３−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オ−ル
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（４．７７ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（９．１１ｇ，９０．００ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オ−ル（３．６４ｇ，３６．００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．００ｇ，５５．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:241.1(M+1);C11H13FN2O3の正確な質量:240.09。
工程２：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−オ−ル（４．００ｇ，１６．６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＥＡ（１．６８ｇ，１６．６０ｍｍｏｌ）および塩化トシル（３．８１ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝８／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．５０ｇ，３８．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:395.1(M+1);C18H19FN2O5Sの正確な質量:394.10。
工程３：１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（２．５０ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−フルオロフェノ−ル（０．８５ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．１３ｇ，２１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中へ注いだ後に、得られた混合物を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４（１５ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．６０ｇ，２８．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.2(M+1);C17H16F2N2O3の正確な質量:334.11。
工程４：３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン（０．６０ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐａ／Ｃ（０．０６ｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２下、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（５０１ｍｇ，９２．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:305.2(M+1);C17H18F2N2Oの正確な質量:304.14。
工程５：Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド
表題の化合物を、３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（７００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）および４−メチレンオキセタン−２−オン（４１４ｍｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（６５３ｍｇ，７３．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:389.2(M+1);C21H22F2N2O3の正確な質量:388.16。
工程６：３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
表題の化合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド（７００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）から開始し、例１の工程６に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程７ ３−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、オルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例１の工程７に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３４８ｍｇ，６６．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:412.2(M+1);C23H23F2N3O2の正確な質量:411.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 − 7.01 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.31 − 6.25 (m, 3H), 4.46 (tt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 3.32 − 3.25 (m, 1H), 3.11 − 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 − 2.07 (m, 2H), 2.03 − 1.90 (m, 2H)。
例２９：３−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2016540800
工程１：３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
表題の化合物を、出発物質として１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（４．９３ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．１９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．７１ｇ，７５．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:358.10(M+1);C18H16ClN3O3の正確な質量:357.09。
工程２：３−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物中の３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２．７１ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（４．２３ｇ，７５．７０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、粗生成物を得た（１．８５ｇ，７７．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:328.2(M+1);C18H18ClN3Oの正確な質量:327.11。
工程３：３−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
表題の化合物を、Ｎ２下、３−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．８５ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（８．５ｍＬ，１７．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．３５ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．８６ｇ，３５．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:435.1(M+1);C24H23ClN4O2の正確な質量:434.15;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 − 7.22 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.35 (d, J = 32.1 Hz, 2H), 3.13 − 2.96 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 − 2.11 (m, 1H), 2.04 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。
例３０：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノ−ル
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．５１ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルメタノ−ル（２．５３ｇ，２２．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．２９ｇ，７２．００ｍｍｏｌ）を用いて、例２７の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．７８ｇ，８８．３％）。
工程２：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
表題の化合物を、（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノ−ル（４．７８ｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．８８ｇ，１７７．００ｍｍｏｌ）および塩化トシル（４．０４ｇ，２１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、例２７の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．７５ｇ，９０．０％）。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（１．９１ｇ，４７．６６ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノ−ル（２．１４ｇ，１９．０６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＤＭＦ中の（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（６．７５ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）の溶液を用いて、例２７の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．０１ｇ，１０４％）。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（６．０１ｇ，１６．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物へ、鉄パウダ−（４．５９ｇ，８２．２０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．７６ｇ，３２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物ｒｔまで冷却し、ＴＥＡでｐＨ１０に調節した。続いて、その混合物をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（４０ｍＬ×３）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．１４ｇ，５７．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1(M+1);C18H20ClFN2Oの正確な質量:334.12。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．３ｍＬ，１０．６０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（７０７ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、生成物を白色固体として得た（９８９ｍｇ，７４．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1);C24H25ClFN3O2の正確な質量:441.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 − 7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.74 − 6.56 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 34.8, 11.5 Hz, 2H), 2.75 (dt, J = 23.8, 12.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 − 1.90 (m, 3H), 1.64 (td, J = 12.4, 3.7 Hz, 2H)。
例３１：３−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（４．９３ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェノ−ル（１．２４ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．９４ｇ，５３．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:363.10(M+1);C18H19ClN2O4の正確な質量:362.10。
工程２：３−クロロ−４−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（ｖ／ｖ＝３０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン（１．９４ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（２．９９ｇ，５３．４７ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、粗生成物を得た（１．３８ｇ，７７．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1(M+1);C18H21ClN2O2の正確な質量:332.13。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．３８ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．０ｍＬ，１２．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（０．９９ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．４４ｇ，７８．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:440.1(M+1);C24H26ClN3O3の正確な質量:439.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 3H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.59 − 6.49 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 4.57 − 4.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.12 − 2.93 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.04 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。
例３２：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の６０％ＮａＨ（１８５ｍｇ，７．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、氷浴下およびＮ２下、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、その混合物をｒｔで３０分間撹拌した。続いて、その混合物を氷浴下、再び冷却し、１０ｍＬの無水ＤＭＦ中の１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（２．０８ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、その混合物をｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を水（５０ｍＬ×２）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１５ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を黄色のオイルとして得（３．００ｇ，８８．２％）、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1(M+1−t−Bu);C17H24FNO3の正確な質量:309.17。
工程２：４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，９．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４５ｍｏｌ／Ｌ，２２ｍＬ，９７．９ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色の固体として得た（２．２９ｇ，９６．２％）。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン
表題の化合物を、４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン塩酸塩（６５０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９４８ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（６５０ｍｇ，６７．５％）。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン（６５０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（９９４ｍｇ，１７．８０ｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を褐色のオイルとして得た（１９２ｍｇ，３２．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1(M+1);C18H20ClFN2Oの正確な質量:334.12。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（１９２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１．０ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（６ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（９４３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（８０ｍｇ，３１．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.1(M+1);C24H25ClFN3O2の正確な質量:441.16;および1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 − 7.34 (m, 1H), 7.30 − 7.15 (m, 4H), 7.14 − 7.05 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (td, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 3.29 − 3.18 (m, 2H), 2.86 (dt, J = 21.1, 9.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.72 (d, J = 9.8 Hz, 2H)。
例３３：３−（４−（４−（２−アリルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（２−アリルフェノキシ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（０．２８ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｎ２下、氷浴で、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−アリルフェノ−ル（０．５８ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、その混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。続いて、その混合物を氷浴で再び冷却し、その混合物へ、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（１．６０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、その混合物を、ｒｔで一晩撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を水（３０ｍＬ×２）および飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝８／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．５０ｇ，３４．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:373.0(M+1);C20H21ClN2O3の正確な質量:372.12。
工程２：４−（４−（２−アリルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の４−（２−アリルフェノキシ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（０．８０ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１．２０ｇ，２１．５０ｍｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３７０ｍｇ，５０．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:343.0(M+1);C20H23ClN2Oの正確な質量:342.15。
工程３：３−（４−（４−（２−アリルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（４−（２−アリルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン（３７０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２．２ｍＬ，４．４０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（２０３ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）から開始した以外は、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１５０ｍｇ，３１．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:450.2(M+1);C26H28ClN3O2の正確な質量:449.19;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 3H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.01 (ddt, J = 16.7, 10.0, 6.6 Hz, 1H), 5.13 − 5.00 (m, 2H), 4.62 − 4.50 (m, 1H), 3.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 − 3.23 (m, 2H), 3.16 − 2.96 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 17.1, 8.5 Hz, 2H), 2.06 (ddd, J = 13.4, 6.6, 3.3 Hz, 2H)。
例３４：３−（４−（４−（３−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−アミノフェノ−ル（１．０９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．５１ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６６℃で７時間加熱した。その混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）の順番で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を黄色のオイルとして得（２．２０ｇ，１０５．３％）、それを精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:210.2(M+1);C11H15NO3の正確な質量:209.11。
工程２：（３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（２．５１ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．９６ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（６５７ｍｇ，２５．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:448.2(M+1);C22H26ClN3O5の正確な質量:447.16。
工程３：（３−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物中の（３−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、活性化した鉄パウダ−（１．５５ｇ，２７．７０ｍｍｏｌ）中を加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（１．３４ｇ，１１５．９％）。
工程４：３−（４−（４−（３−アミノフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、（３−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．４ｍＬ，１２．８０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（６５５ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３１０ｍｇ，２２．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:425.1(M+1);C24H26ClN3O2の正確な質量:423.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 − 7.01 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 6.31 − 6.25 (m, 3H), 4.46 (tt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 3.42 − 3.23 (m, 2H), 3.11 − 2.91 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 − 2.07 (m, 2H), 2.03 − 1.90 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
例３５：３−（３−クロロ−４−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（２．００ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェノ−ル（３．９０ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．１９ｇ，１９．００ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．６５ｇ，６７．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:417.0(M+1);C18H16ClF3N2O4の正確な質量:416.08。
工程２：３−クロロ−４−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（３０ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン（２．６５ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（２．１４ｇ，３８．４０ｍｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．７５ｇ，１１１．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:387.0(M+1);C18H18ClF3N2O2の正確な質量:386.10。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（２．７５ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１２．５３ｍＬ，２８．４４ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．２３ｍｇ，７．８２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（４４６ｍｇ，１２．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:495.1(M+1);C24H23ClF3N3O3の正確な質量:493.14;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 3H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 − 7.01 (m, 2H), 6.99 − 6.92 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.61 − 4.51 (m, 1H), 3.33 (ddd, J = 19.9, 17.0, 8.4 Hz, 2H), 3.13 − 2.97 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (ddd, J = 22.7, 10.6, 5.6 Hz, 4H)。
例３６：３−（３−クロロ−４−（４−（２−（メチルアミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：２−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアニリン
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（８．００ｇ，１９．４９ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）フェノ−ル（２．００ｇ，１６．２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．５８ｇ，３２．４８ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．３０ｇ，３９．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:362.1(M+1);C18H20ClN3O3の正確な質量:361.12。
工程２：２−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の２−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアニリン（２．３０ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（３．５５ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．８４ｇ，８７．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:332.0(M+1);C18H22ClN3Oの正確な質量:331.15。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（２−（メチルアミノ）フェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、メチルベンゼン（２０ｍＬ）中の２−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−メチルアニリン（１．７０ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）の溶液、トリメチルアルミニウム（１０．２５ｍＬ，２０．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（９６６ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を用いて、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．５０ｇ，６７．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:439.1(M+1);C24H27ClN4O2の正確な質量:438.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.85 − 6.80 (m, 1H), 6.65 (ddd, J = 7.8, 5.6, 1.7 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.50 (dt, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.45 − 3.25 (m, 2H), 3.12 − 2.92 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 − 2.12 (m, 5H), 2.09 − 1.98 (m, 2H)。
例３７：３−（３−クロロ−４−（４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（１０．３７ｇ，２５．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルフェノ−ル（３．００ｇ，２１．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．７０ｇ，４２．０８ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．００ｇ，５０．０％）MS(ESI,pos.ion)m/z:381.0(M+1);C18H18Cl2N2O3の正確な質量:380.07。
工程２：３−クロロ−４−（４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物中の４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（４．００ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、活性化した鉄パウダ−（５．８６ｇ，１０４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（３．６０ｇ，９７．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:351.0(M+1);C18H20Cl2N2Oの正確な質量:350.10。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（３．５０ｇ，９．９６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２０ｍＬ，４０．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．８８ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．８０ｇ，６１．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:458.0(M+1);C24H25Cl2N3O2の正確な質量:457.13;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 3H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.55 − 4.47 (m, 1H), 3.45 − 3.29 (m, 2H), 3.11 − 2.95 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 − 2.05 (m, 4H)。
例３８：３−（３−クロロ−４−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（２．５０ｇ，１９．９０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチルフェノ−ル（６．８２ｇ，１６．６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．８２ｇ，３３．２０ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（４．２０ｇ，６９．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.0(M+1);C18H18ClFN2O3の正確な質量:364.10。
工程２：３−クロロ−４−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝４０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン（４．２０ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（３．８６ｇ，６９．００ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例２９の工程２に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（２．６１ｇ，６７．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1(M+1);C18H20ClFN2Oの正確な質量:334.12。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．７７ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１０．６ｍＬ，２１．２０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（９２８ｍｇ，５．９０ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（２９４ｍｇ，１２．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.3(M+1);C24H25ClFN3O2の正確な質量:441.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 − 7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 − 6.76 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.43 − 3.23 (m, 2H), 3.11 − 2.94 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 2H)。
例３９：３−（３−クロロ−４−（４−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（２．８０ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノ−ル（１．００ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６８ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．５２ｇ，６４．７％）。
工程２：３−クロロ−４−（４−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン（１．５２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（２．０４ｇ，３６．５６ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（１．４２ｇ，１００．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1(M+1);C18H19Cl3N2Oの正確な質量:384.06。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．４２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（７．４ｍＬ，１４．８０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（２ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（６９４ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．３１ｇ，７２．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:491.1(M+1);C25H25Cl3N2O2の正確な質量:490.10;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 3.57 − 3.37 (m, 2H), 3.01 − 2.81 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 − 2.07 (m, 4H)。
例４０ ４−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 2016540800
工程１：４−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（２．０５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５７ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７２ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．５７ｇ，１００％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:376.1(M+1);C18H15ClFN3O3の正確な質量:375.08。
工程２：４−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
表題の化合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（１．５７ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１．５７ｇ，４１．７８ｍｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．８１ｇ，５６．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:346.1(M+1);C18H17ClFN3Oの正確な質量:345.10。
工程３：４−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（０．８１ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．５ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ，２．０ｍｏｌ／Ｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（０．５６ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．４０ｇ，３７．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:453.1(M+1);C24H22ClFN4O2の正確な質量:452.14;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 − 7.49 (m, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 13.3, 9.8, 2.2 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 33.6 Hz, 2H), 3.15 − 2.98 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (d, J = 11.8 Hz, 5H), 2.05 (s, 2H)。
例４１：３−（３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：２−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン
表題の化合物を、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（８．２２ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン−４−オ−ル（２．１６ｇ，１６．６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３．０３ｇ，４０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（５．３５ｇ，８７．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:370.1(M+1);C16H15Cl2N3O3の正確な質量:367.05。
工程２：３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（５．３５ｇ，１４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１３．４１ｇ，１４５．３０ｍｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．９１ｇ，１００．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:339.1(M+1);C16H17Cl2N3Oの正確な質量:337.07。
工程３：Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド
表題の化合物を、３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（４．９１ｇ，１４．５３ｍｍｏｌ）および４−メチレンオキセタン−２−オン（１．８３ｇ，２１．７８ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．２９ｇ，３７．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:423.1(M+1);C20H21Cl2N3O3の正確な質量:421.10。
工程４：（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
表題の化合物を、Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド（２．２９ｇ，５．４２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（７ｍｏｌ／Ｌ，２．５ｍＬ，１６．２０ｍｍｏｌ）を用いて、例１２の工程８に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（２．２９ｇ，３７．４％）。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド（２．２９ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１５ｍＬ）から開始し、例１の工程７に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．９２ｇ，３８．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:446.2(M+1);C22H22Cl2N4O2の正確な質量:444.11;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.32 (dd, J = 30.5, 8.6 Hz, 2H), 3.15 − 2.98 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 5H), 2.07 (d, J = 17.1 Hz, 2H)。
例４２：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，２０．０８ｍｍｏｌ）、３−フルオロアニリン（２．６８ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（７．２３ｇ，１２０．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物へ、氷浴で、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６．３８ｇ，３０．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を、ｒｔで２時間撹拌した後、その混合物へＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ，３．３ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（５．８ｇ，９８．１％）。
工程２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８１ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，２７ｍＬ，１１８．８０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を白色固体として得（４．４０ｇ，９７．０％）、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:195.2(M+1−HCl);C11H16ClFN2の正確な質量:230.10。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．９４ｇ，１６．７７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．４３ｇ，９３．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（４．３０ｇ，１８．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（３．００ｇ，４６．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:350.1(M+1);C17H17ClFN3O2の正確な質量:349.10。
工程４：１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン（３．００ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（４．７９ｇ，８５．７７ｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、淡黄色の固体を得た（２．２０ｇ，８１．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2(M+1);C17H19ClFN3の正確な質量:319.13。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−アミン（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．３ｍＬ，１２．６０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５９０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（８００ｍｇ，６０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:427.2(M+1);C23H24ClFN4Oの正確な質量:426.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 − 7.03 (m, 2H), 6.42 − 6.35 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.53 − 3.35 (m, 3H), 2.98 − 2.74 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (d, J = 16.3 Hz, 5H), 1.77 − 1.60 (m, 2H)。
例４３：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．００ｇ，２０．０８ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（３．８８ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）、氷酢酸（７．２３ｇ，１２０．４５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（６．３８ｇ，３０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、例４２の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（６．８０ｇ，９７．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:289.1(M+1−t−Bu);C17H23F3N2O2の正確な質量:344.17。
工程２：Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．８０ｇ，１９．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，２７ｍＬ，１１８．５０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（５．５０ｇ，９５．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:245.2(M+1−HCl);C12H16F3N2の正確な質量:280.10。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．１０ｇ，１７．６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．９１ｇ，９７．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（５．５０ｇ，１９．５９ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．２０ｇ，２８．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:400.1(M+1);C18H17ClF3N3O2の正確な質量:399.10。
工程４：１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（２．２０ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（３．０７ｇ，５５．００ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、マホガニ−のオイルを得た（１．００ｇ，５０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:370.1(M+1);C18H19ClF3N3の正確な質量:369.12。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−４−アミン（０．９５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．２ｍＬ，１０．４０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（４８５ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（８００ｍｇ，６５．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:477.2(M+1);C24H24ClF3N4Oの正確な質量:476.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 − 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.51 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.99 − 2.79 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 5H), 1.69 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H)。
例４４：３−（３−クロロ−４−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：３，４−ジフルオロベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（２．５７ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（２．７５ｇ，１３．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を室温まで冷却し、黄色のオイルを得（３．３０ｇ，９４．３％）、それをさらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:265.1(M+1);C11H15F2O3Pの正確な質量:264.07。
工程２：４−（３，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、３，４−ジフルオロベンジルホスホン酸ジエチル（３．３０ｇ，１２．６０ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノラ−ト（１．０２ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）を用いて、例７の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．６９ｇ，８６．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:254.1(M+1−t−Bu);C17H21F2NO2の正確な質量:309.15。
工程３：４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（３，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６９ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．２０ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．２０ｇ，８１．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:256.3(M+1−t−Bu);C17H23F2NO2の正確な質量:311.17。
工程４：４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４５ｍｏｌ／Ｌ，１６ｍＬ，７１．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．５０ｇ，８５．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:212.2(M+1−HCl);C12H16ClF2Nの正確な質量:247.09。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．５０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ，２１．３５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０７ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．１４ｇ，９５．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:367.1(M+1);C18H17ClF2N2O2の正確な質量:366.09。
工程６：３−クロロ−４−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１６ｍＬ／８ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン（２．１４ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．９８ｇ，３５．４０ｍｏｌ）中に加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．８０ｇ，４０．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:337.1(M+1);C18H19ClF2N2の正確な質量:336.12。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（０．８０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．８ｍＬ，９．６ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（６ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（４１１ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（０．２０ｇ，１８．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:444.1(M+1);C24H24ClF2N3Oの正確な質量:443.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.05 − 7.02 (m, 1H), 7.02 − 7.00 (m, 1H), 6.99 − 6.94 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 34.8, 11.8 Hz, 2H), 2.73 − 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.70 − 1.63 (m, 1H), 1.51 (dt, J = 19.7, 7.6 Hz, 2H)。
例４５：３−（３−クロロ−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホン酸ジエチル
亜リン酸トリエチル（１．５１ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．００ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１０５℃で一晩撹拌した。反応終了後、その混合物を室温まで冷却し、黄色のオイルを得（２．３４ｇ，９５．０％）、それをさらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1(M+1);C12H16F3O4Pの正確な質量:312.07。
工程２：４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルホスホン酸ジエチル（２．３４ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブタノラ−ト（１．０１ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）を用いて、例７の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．５５ｇ，９５．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:303.1(M+1−t−Bu);C18H22F3NO3の正確な質量:357.16。
工程３：４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ，７．００ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４５ｍｏｌ／Ｌ，１６ｍＬ，７１．２ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色の固体として得た（２．００ｇ，９６．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:258.1(M+1−HCl);C13H15ClF3NOの正確な質量:293.08。
工程４：４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）ピペリジン塩酸塩（１．８５ｇ，６．４０ｍｍｏｌ）および１０％Ｐａ／Ｃ（０．０７ｇ）を用いて、例３の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白くした固体として得た（２．００ｇ，９６．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:260.2(M+1−HCl);C13H17ClF3NOの正確な質量:295.10。
工程５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン
表題の化合物を、４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．９４ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５８ｇ，２５．９．ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３０ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．６２ｇ，５２．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:415.0(M+1);C19H18ClF3N2O3:414.10。
工程６：３−クロロ−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン（１．６２ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．３０ｇ，２３．２８ｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（１．２０ｇ，８０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1(M+1);C19H20ClF3N2Oの正確な質量:384.12。
工程７：３−（３−クロロ−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．２０ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．４ｍＬ，１２．８０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（８ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５６６ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１３７ｍｇ，８．７３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:492.2(M+1);C25H25ClF3N3O2の正確な質量:491.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 12.7, 8.4 Hz, 3H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 35.8, 11.5 Hz, 2H), 2.74 − 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.56 − 1.47 (m, 2H)。
例４６：３−（３−クロロ−４−（４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン
（４−クロロピリジン−２−イル）メタノ−ル（０．４５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物へ、氷浴で、ＳＯＣｌ２（０．５６ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その反応混合物を、ｒｔで５．５時間撹拌した。反応終了後、その混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を加えた。分配した有機相を、無水ＮａＳＯ４（５ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、表題の化合物を淡黄色のオイルとして得（０．５０ｇ，９８．２％）、それをさらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:162.1(M+1);C6H5Cl2Nの正確な質量:160.98。
工程２：４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブタノラ−ト（０．３８ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を、ｒｔで５分間撹拌した。続いて、その混合物へ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジン（０．５０ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、減圧濃縮した。残分をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、表題の化合物を黄色のオイルとして得（９６０ｍｇ，９５．１％）、それをさらなる操作なしに、次の工程に直接に用いた。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:327.1(M+1);C16H23ClN2O3の正確な質量:326.14。
工程３：４−クロロ−２−（（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン塩酸塩
表題の化合物を、出発物質として４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４５ｍｏｌ／Ｌ，６．６ｍＬ，２９．３７ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（０．７７ｇ，９９．５％）。
工程４：４−クロロ−２−（（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン
表題の化合物を、出発物質として４−クロロ−２−（（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン塩酸塩（０．７７ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４２ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０７ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．３３ｇ，２９．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:382.1(M+1);C17H17Cl2N3O3の正確な質量:381.06。
工程５：３−クロロ−４−（４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の４−クロロ−２−（（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）ピリジン（１．４６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．３０ｇ，２３．４０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（１．０２ｇ，７４．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:352.1(M+1);C17H19Cl2N3Oの正確な質量:351.09。
工程６：３−（３−クロロ−４−（４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（４−クロロピリジン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．０２ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．８ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（８ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５０３ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１６０ｍｇ，１２．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:459.2(M+1);C23H24Cl2N4O2の正確な質量:458.13;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.74 − 3.62 (m, 1H), 3.46 − 3.25 (m, 2H), 2.94 (ddd, J = 38.1, 14.5, 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 2H), 1.93 (ddd, J = 12.1, 8.5, 4.2 Hz, 2H)。
例４７：３−（３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノ−ル
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．５１ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルメタノ−ル（２．３０ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．０７ｇ，６０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例２７の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．１２ｇ，５７．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:271.0(M+1);C12H15ClN2O3:270.08。
工程２：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
表題の化合物を、（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタノ−ル（３．１２ｇ，１１．５３ｍｍｏｌ）、塩化トシル（３．３０ｇ，１７．２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２８ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５０ｇ，３４．５８ｍｍｏｌ）を用いて、例２７の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．２２ｇ，６５．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:425.2(M+1);C19H21ClN2O5Sの正確な質量:424.09。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（１．６２ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノ−ル（０．５２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４８ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．３６ｇ，９７．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1(M+1);C18H18ClFN2O3の正確な質量:364.10。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（１．３６ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（２．０８ｇ，３７．３０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、淡黄色の固体を得た（０．７８ｇ，６２．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.1(M+1);C18H20ClFN2Oの正確な質量:334.12。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（０．７８ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．５ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（０．５５ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．５８ｇ，５６．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.1(M+1);C24H25ClFN3O2の正確な質量:441.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 − 6.81 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.85 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 34.1, 10.9 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.83 − 2.65 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (t, J = 10.8 Hz, 4H)。
例４８：３−（３−クロロ−４−（４−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（１７０ｍｇ，４．２４ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−オ−ル（２６５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＤＭＦ中の（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（６００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を用いて、例２７の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１０７ｍｇ，１９．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:397.1(M+1);C22H21ClN2O3の正確な質量:396.12。
工程２：３−クロロ−４−（４−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン（１０７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１５１ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（１２３ｍｇ，１２４．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:367.2(M+1);C22H23ClN2Oの正確な質量:366.15。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１２３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（０．６８ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（３ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（７９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１１４ｍｇ，７０．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:474.1(M+1);C28H28ClN3O2の正確な質量:473.19;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 3H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 − 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.02 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 35.8, 11.5 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 40.4, 11.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (t, J = 13.0 Hz, 5H)。
例４９：３−（３−クロロ−４−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、出発物質として４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，１５．２０ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（３０．４ｍＬ，１５．２０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（３．２８ｇ，１３．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５１ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８６ｇ，２０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（４．００ｇ，８１．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:300.3(M+1−t−Bu);C22H29NO3の正確な質量:355.21。
工程２：４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２０ｇ，１１．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．１ｍｏｌ／Ｌ，２４ｍＬ，１２２．４ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．１６ｇ，６２．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1(M+1−HCl);C17H22ClNOの正確な質量:291.14。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、出発物質として４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩（２．１６ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．５８ｇ，２５．９０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３０ｇ，７．４０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、例９の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を橙赤色の固体として得た（２．１２ｇ，６９．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:411.2(M+1);C23H23ClN2O3の正確な質量:410.14。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン（２．１２ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．７５ｇ，３１．２０ｍｍｏｌ）を加えることから開始し、例３の工程６に記載した手順によって合成した。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、白色の固体を得た（２．０６ｇ，１０４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:381.1(M+1);C23H25ClN2Oの正確な質量:380.17。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（６−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（０．８０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１０．８ｍＬ，２１．６０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（６ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（９４３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を灰白色の固体として得た（０．５５ｇ，２０．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1(M+1);C29H30ClN3O2の正確な質量:487.20;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 − 7.65 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 − 7.08 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 37.6, 11.4 Hz, 2H), 2.77 − 2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.85 − 1.69 (m, 3H), 1.62 − 1.46 (m, 2H)。
例５０：３−（３−クロロ−４−（４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：２−ブロモ−７−メトキシナフタレン
３０ｍＬのＤＭＦ中の６０％ＮａＨ（８８８ｍｇ，２２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｎ２下、氷浴で７−ブロモナフタレン−２−オ−ル（４．５０ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を、ｒｔで３０分間撹拌した。続いて、その混合物を氷浴で再び冷却し、その混合物へヨ−ドメタン（４．３０ｇ，３０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物をｒｔで一晩撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を水（５０ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１００／１）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（４．５７ｇ，９５．４％）。
工程２：４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８０ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（３８．６ｍＬ，１９．３０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、２−ブロモ−７−メトキシナフタレン（４．５７ｇ，１９．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０５ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８０ｇ，３４．７０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（３．５５ｇ，５１．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:300.1(M+1−t−Bu);C22H29NO3の正確な質量:355.21。
工程３：４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５５ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．１６ｍｏｌ／Ｌ，９．７ｍＬ，５０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．４０ｇ，８２．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:256.2(M+1−HCl);C17H22ClNOの正確な質量:291.14。
工程４：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．４４ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）、４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩（２．４０ｇ，８．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．００ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．８５ｇ，５４．８％）。
工程５：３−クロロ−４−（４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン（１．００ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（１．４６ｇ，２６．１０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（１．６７ｇ，９７．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:381.1(M+1);C23H25ClN2Oの正確な質量:380.17。
工程６：３−（３−クロロ−４−（４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（７−メトキシナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．６７ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（８．８ｍＬ，１７．６０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（８２６ｍｇ，５．２５ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．３６ｇ，６３．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:489.3(M+1);C29H30ClN3O2の正確な質量:487.20;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 6.0, 3.5 Hz, 2H), 7.13 − 7.06 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 35.5, 11.4 Hz, 2H), 2.82 − 2.72 (m, 2H), 2.72 − 2.49 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.79 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.56 (q, J = 12.5 Hz, 2H)。
例５１：３−（３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６３ｇ，１３．３０ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（２６．６ｍＬ，１３．３０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、２−ブロモ−６−フルオロナフタレン（３．００ｇ，１３．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３２ｇ，２４．００ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．８３ｇ，６２．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1(M+1−t−Bu);C21H26FNO2の正確な質量:343.19。
工程２：４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８３ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．１６ｍｏｌ／Ｌ，８．０ｍＬ，４１．２８ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．４５ｇ，１０６．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:244.2(M+1−HCl);C16H19ClFNの正確な質量:279.12。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５４ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）、４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩（２．４５ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２４ｇ，３０．６６ｍｍｏｌ）を用いて、例９の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．３９ｇ，６８．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:399.2(M+1);C22H20ClFN2O2の正確な質量:398.12。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン（２．３９ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パウダ−（３．３５ｇ，５９．９０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．１１ｇ，９５．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:369.2(M+1);C22H22ClFN2の正確な質量:368.15。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（２．１１ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１１．４ｍＬ，２２．８０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．０８ｇ，６．８６ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．８１ｇ，６６．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:476.3(M+1);C28H27ClFN3Oの正確な質量:475.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 − 7.70 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 36.0, 11.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 38.2, 10.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 22.9, 11.4 Hz, 2H)。
例５２ ６−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−ナフトニトリル
Figure 2016540800
工程１：６−シアノナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト
６−ヒドロキシ−２−ナフトニトリル（２．１３ｇ，１２．５９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２９ｇ，１６．３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物へ、１０分間で、シリンジを通して無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．９１ｇ，１３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中へ注いだ。得られた混合物を水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４（１５ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（３．００ｇ，７９．１％）。
工程２：４−（（６−シアノナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９１ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（１９．２ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、６−シアノナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホナ−ト（２．６２ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４４ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を無色のオイルとして得た（２．５４ｇ，８３．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:295.20(M+1−t−Bu);C22H26N2O2の正確な質量:350.20。
工程３：６−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−ナフトニトリル塩酸塩
表題の化合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の４−（（６−シアノナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５４ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（４．４ｍｏｌ／Ｌ，８．２ｍＬ，３６．０８ｍｍｏｌ）を用いて、例２３の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．１５ｇ，５５．３％）。
工程４：６−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−ナフトニトリル
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７１ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、ＴＥＡ（１．２２ｇ，１２．０３ｍｍｏｌ）および６−（ピペリジン−４−イルメチル）−２−ナフトニトリル塩酸塩（１．１５ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．１７ｇ，７１．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:406.10(M+1);C23H20ClN3O2:405.12。
工程５：６−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−ナフトニトリル
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の６−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−ナフトニトリル（１．１７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１．６１ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．０８ｇ，１００％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:376.3(M+1);C23H22ClN3の正確な質量:375.15。
工程６：６−（（１−（２−クロロ−４−（２，４−ジメチル−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−ナフトニトリル
表題の化合物を、Ｎ２下、６−（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−ナフトニトリル（１．０８ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．３１ｍＬ，８．６２ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（０．６８ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１３２ｍｇ，９．５１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:483.3(M+1);C29H27ClN4Oの正確な質量:482.19;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 35.9, 10.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.64 (dt, J = 21.7, 9.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 1.56 − 1.50 (m, 2H)。
例５３：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（１．６２ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェノ−ル（０．７４ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４８ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．３２ｇ，８３．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:415.1(M+1);C19H18ClF3N2O3の正確な質量:414.10。
工程２：３−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（１．３２ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１．７８ｇ，３１．８０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．２２ｇ，９９．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:385.1(M+1);C19H20ClF3N2Oの正確な質量:384.12。
工程３：３−（３−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．２２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（４．７５ｍＬ，９．５０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（０．７４ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．９９ｇ，６３．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:492.1(M+1);C25H25ClF3N3O2の正確な質量:491.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 − 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 − 7.02 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.92 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 35.4, 11.4 Hz, 2H), 2.85 − 2.67 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 22.2, 10.8 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H)。
例５４ ３−（３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：８−ブロモ−６−フルオロキノリン
２−ブロモ−４−フルオロアニリン（７．００ｇ，３６．８４ｍｍｏｌ）、グリセリン（７．００ｇ，７６．００ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１２．４４ｇ，５５．３０ｍｍｏｌ）の混合物へ、徐々に７０％硫酸（２６ｍＬ）を加えた。添加後、その反応混合物を１５０℃で２０時間加熱した。続いて、その反応混合物をｒｔまで冷却し、水中へ注いだ後、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調節した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケ−クをＥｔＯＡｃに溶解した。その混合物を、ｒｔでしばらくの間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）によって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（８．０８ｇ，９７．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:226.0(M+1),228.0(M+3);C9H5BrFNの正確な質量:224.96。
工程２：４−（（６−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（２２ｍＬ，１１．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、８−ブロモ−６−フルオロキノリン（２．２６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８０ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．４７ｇ，４２．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:345.3(M+1);C20H25FN2O2の正確な質量:344.19。
工程３：６−フルオロ−８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（６−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．２ｍｏｌ／Ｌ，５ｍＬ，２６．００ｍｍｏｌ）を用いた以外は、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程４：８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−フルオロキノリン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６２５ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩（１．２０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０８ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．０９ｇ，７６．３％）。
工程５：３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−フルオロキノリン（１．０９ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１．５２ｇ，２７．３０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（６１９ｍｇ，６１．４％）。
工程６：３−（３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（６−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（６１９ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．４ｍＬ，６．８０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（３ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（３９５ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（３６６ｍｇ，４５．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:477.1(M+1);C27H26ClFN4Oの正確な質量:476.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.32 (tt, J = 14.0, 4.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 36.9, 11.5 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.63 (dtd, J = 25.6, 11.4, 2.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.83 − 1.55 (m, 5H)。
例５５：３−（３−クロロ−４−（４−（（５−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：８−ブロモ−５−フルオロキノリン
表題の化合物を、２−ブロモ−５−フルオロアニリン（７．００ｇ，３６．８４ｍｍｏｌ）、グリセリン（７．００ｇ，７６．００ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（１２．４４ｇ，５５．３０ｍｍｏｌ）および７０％硫酸（２６ｍＬ）を用いて、例５４の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（６．５２ｇ，７８．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:226.0(M+1),228.0(M+3);C9H5BrFNの正確な質量:224.96。
工程２：４−（（５−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（２２ｍＬ，１１．００ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、８−ブロモ−５−フルオロキノリン（２．２６ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８０ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．４０ｇ，４０．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:345.2(M+1);C20H25FN2O2の正確な質量:344.19。
工程３：５−フルオロ−８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（５−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．２ｍｏｌ／Ｌ，５ｍＬ，２６．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それを精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程４：８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロキノリン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５９４ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩（１．１４ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．０３ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、例４の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．０９ｇ，８０．２％）。
工程５：３−クロロ−４−（４−（（５−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−フルオロキノリン（１．０９ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１．５２ｇ，２７．３０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例４の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（４７２ｍｇ，４６．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:370.2(M+1);C21H21ClFN3の正確な質量:369.14。
工程６：３−（３−クロロ−４−（４−（（５−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（５−フルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（４７２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２．６ｍＬ，５．２０ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（３ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（３０１ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の溶液から開始した以外は、例２の工程３に記載した手順によって合成し、粗生成物を黄色の固体として得、それを準備したＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を白色固体として得た（２５５ｍｇ，４１．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:477.1(M+1);C27H26ClFN4Oの正確な質量:476.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.50 − 7.42 (m, 2H), 7.21 − 7.11 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 35.7, 11.4 Hz, 2H), 3.25 − 3.19 (m, 2H), 2.71 − 2.50 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (ddd, J = 15.1, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.82 − 1.51 (m, 4H)。
例５６ ３−（３−クロロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（１７．４ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、８−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）キノリン（２．００ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，７．３ｍＬ，２１．９０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（８２０ｍｇ，２８．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:395.1(M+1);C21H25F3N2O2の正確な質量:394.19。
工程２：８−（ピペリジン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｇ，１１．３１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．１６ｍｏｌ／Ｌ，８．８ｍＬ，４５．４１ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（３．７６ｇ，１００．５％）。
工程３：８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．３９ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）、８−（ピペリジン−４−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン塩酸塩（３．７６ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４５ｇ，３４．１０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．６０ｇ，５０．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:450.1(M+1);C22H19ClF3N3O2の正確な質量:449.11。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、塩化アンモニウム（４６４ｍｇ，８．６７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）キノリン（２．６０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の溶液および鉄パウダ−（２．１０ｇ，３７．５７ｍｍｏｌ）を用いて、例３０の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．１０ｇ，８６．５％）。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（５−（トリフルオロメチル）キノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（２．１０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１０．０ｍＬ，２０．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１．１０ｇ，７．００ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７４７ｍｇ，２８．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:527.1(M+1);C28H26ClF3N4Oの正確な質量:526.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.50 − 8.39 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 30.0, 12.3 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (dt, J = 23.3, 10.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.78 − 1.50 (m, 5H)。
例５７ ３−（３−クロロ−４−（４−（（５，６−ジフルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（５，６−ジフルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９１ｇ，１４．７５ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（２９．５ｍＬ，１４．７５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、８−ブロモ−５，６−ジフルオロキノリン（３．００ｇ，１２．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，１２．３ｍＬ，３６．９０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（２．２０ｇ，４９．４％）。
工程２：５，６−ジフルオロ−８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩
表題の化合物を、出発物質として４−（（５，６−ジフルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２０ｇ，６．０７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．１６ｍｏｌ／Ｌ，４．５ｍＬ，２３．２０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．６０ｇ，８８．２％）。
工程３：８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５，６−ジフルオロキノリン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１３ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、５，６−ジフルオロ−８−（ピペリジン−４−イルメチル）キノリン塩酸塩（１．６０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６３ｇ，１６．０７ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．１０ｇ，５９．２％）。MS(ESI,pos.ion)m/z:418.0(M+1);C21H18ClF2N3O2の正確な質量:417.11。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（５，６−ジフルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、塩化アンモニウム（２１０ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中の８−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５，６−ジフルオロキノリン（１．１０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の溶液および鉄パウダ−（９５６ｍｇ，１７．１１ｍｍｏｌ）を用いて、例３０の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（９８０ｍｇ，９６．０％）。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（５，６−ジフルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（５，６−ジフルオロキノリン−８−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（９８０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．１ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５９６ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（２４８ｍｇ，１９．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:495.3(M+1);C27H25ClF2N4Oの正確な質量:494.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 11.1, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.39 (dd, J = 32.4, 11.5 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (dtd, J = 44.3, 11.5, 2.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98 − 1.88 (m, 1H), 1.73 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.64 − 1.50 (m, 2H)。
例５８ ３−（３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．２４ｇ，１６．４２ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（３２．８ｍＬ，１６．４０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、１−ブロモ−４−フルオロナフタレン（３．３６ｇ，１４．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，１４．９ｍＬ，４４．８ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（５．０８ｇ，９９．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:288.0(M+1−t−Bu);C21H26FNO2の正確な質量:343.19。
工程２：４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８ｇ，１４．７９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．１６ｍｏｌ／Ｌ，１１．５ｍＬ，５９．２ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（４．０３ｇ，９７．４％）。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．６０ｇ，１４．８３ｍｍｏｌ）、４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン塩酸塩（４．１５ｇ，１４．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１５ｇ，４４．５０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．０８ｇ，３５．２％）。
工程４：３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
表題の化合物を、塩化アンモニウム（４１８ｍｇ，７．８２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン（２．０８ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）の溶液および鉄パウダ−（１．８９ｇ，３３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、例３０の工程４に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．９２ｇ，９９．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:369.1(M+1);C22H22ClFN2の正確な質量:368.15。
工程５：３−（３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−ｏｎ
表題の化合物を、Ｎ２下、３−クロロ−４−（４−（（４−フルオロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（１．９２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（１０．４ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（９００ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．４２ｇ，５７．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:476.3(M+1);C28H27ClFN3Oの正確な質量:475.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 − 7.49 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 8.0, 4.1 Hz, 2H), 7.16 − 7.00 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 3.45 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 − 2.54 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (ddd, J = 13.6, 6.9, 3.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 12.0 Hz, 2H)。
例５９：３−（６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：２−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．５９ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（２．７６ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．９１ｇ，５０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（３．１３ｇ，９９．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:316.2(M+1);C17H18FN3O2の正確な質量:315.14。
工程２：６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝３０ｍＬ／３０ｍＬ）の混合物中の２−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（３．１３ｇ，９．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（５．５４ｇ，９９．３ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、表題の化合物を赤色のオイルとして得た（２．１３ｇ，７５．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:286.1(M+1);C17H20FN3の正確な質量:285.16。
工程３：３−（６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１．００ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（７．０ｍＬ，１４．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（８２６ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を褐色の固体として得た（３２０ｍｇ，２３．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:393.2((M+1);C23H25FN4Oの正確な質量:392.20;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.9, 3.2 Hz, 2H), 6.99 − 6.84 (m, 3H), 6.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.36 (dd, J = 12.2, 10.6 Hz, 2H), 2.86 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H)。
例６０：３−（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロピリジン
表題の化合物を、５−フルオロ−２−ニトロピリジン（１．５５ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）、４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（２．７６ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５４ｇ，３２．８５ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（２．１７ｇ，６３．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:316.2((M+1);C17H18FN3O2の正確な質量:315.14。
工程２：５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝５０ｍＬ／５０ｍＬ）の混合物中の５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−２−ニトロピリジン（２．１７ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（３．８４ｇ，６８．８１ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、淡黄色の固体を得た（１．１３ｇ，５７．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:286.2(M+1);C17H20FN3:285.16。
工程３：Ｎ−（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソブタンアミド
表題の化合物を、５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１．１３ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）および４−メチレンオキセタン−２−オン（６６６ｍｇ，７．９２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．０７ｇ，７３．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:370.2(M+1);C21H24FN3O2の正確な質量:369.19。
工程４：（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド
表題の化合物を、Ｎ−（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−オキソブタンアミド（１．０７ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（７ｍｏｌ／Ｌ，５．０ｍＬ，３５．００ｍｍｏｌ）を用いて、例１２の工程８に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（１．０７ｇ，１００．３％）。
工程５：３−（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン０
表題の化合物を、（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（５−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド（１．０７ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（３５ｍＬ）を用いて、例１の工程７に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（７５５ｍｇ，６６．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:393.1(M+1);C23H25FN4Oの正確な質量:392.20;および1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 10.9, 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 − 6.89 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.90 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.79 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.48 − 1.36 (m, 2H)。
例６１：３−（５−クロロ−６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：３−クロロ−２−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３．００ｇ，１５．５４ｍｍｏｌ）、４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（４．２９ｇ，１８．６７ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（４．６７ｇ，４６．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．４２ｇ，１１８．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:350.2(M+1);C17H17ClFN3O2の正確な質量:349.10。
工程２：５−クロロ−６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）の混合物中の３−クロロ−２−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（６．４２ｇ，１８．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１０．２５ｇ，１８３．５４ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例１の工程４に記載した手順によって合成し、褐色のオイルを得た（４．５０ｇ，７７．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:320.1(M+1);C17H19ClFN3の正確な質量:319.13。
工程３：３−（５−クロロ−６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、５−クロロ−６−（４−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（１．００ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（６．５ｍＬ，１３．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）および３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（９８３ｍｇ，６．２５ｍｍｏｌ）から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を褐色の固体として得た（７０４ｍｇ，５２．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:427.1(M+1);C23H24ClFN4Oの正確な質量:426.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 − 6.87 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.85 (td, J = 12.7, 2.1 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 1.47 (q, J = 12.3 Hz, 2H)。
例６２：３−（６−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：２−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（７０３ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩（１．３０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．４５ｇ，１７．７０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．００ｇ，６４．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:350.1(M+1);C17H17ClFN3O2の正確な質量:349.10。
工程２：６−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の２−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１．００ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（１．６０ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、赤色のオイルを得た（５６４ｍｇ，６１．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:320.2(M+1);C17H19ClFN3の正確な質量:319.13。
工程３：３−（６−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、６−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（５６４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．５ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（４１７ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ，５３．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:427.1(M+1);C23H24ClFN4Oの正確な質量:426.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 − 7.26 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 10.0, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 − 4.30 (m, 2H), 2.87 (qd, J = 13.1, 2.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.81 (ddd, J = 27.3, 15.5, 8.6 Hz, 3H), 1.40 − 1.30 (m, 2H)。
例６３：３−（６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オ−ル
表題の化合物を、２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．１７ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オ−ル（２．４３ｇ，２４．００ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（４．００ｇ，４０．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．０２ｇ，９０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:224.2(M+1);C10H13N3O3の正確な質量:223.10。
工程２：１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オ−ル（４．０２ｇ，１８．００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４４０ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．４７ｇ，５４．００ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物へ、ｒｔで塩化トシル（４．１２ｇ，２１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、ｒｔで４時間撹拌し、その混合物へ塩化トシル（４．１２ｇ，２１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ｒｔでさらに７２時間撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（５．７８ｇ，８５．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1(M+1);C10H12TN3O3Sの正確な質量:257.08。
工程３：２−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
表題の化合物を、６０％ＮａＨ（１．５３ｇ，３８．３０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノ−ル（２．０６ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのＤＭＦ中の１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（５．７８ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ）の溶液を用いて、例２７の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を褐色のオイルとして得た（１．２０ｇ，２４．７％）。MS(ESI,pos.ion)m/z:318.2(M+1);C16H16FN3O3:317.12。
工程４：６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の２−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１．２０ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（２．１１ｇ，３７．８０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、褐色のオイルを得た（４８１ｍｇ，４４．２％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1.0(M+1);C16H18FN3Oの正確な質量:287.14。
工程５：３−（６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（４８１ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（３．５ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（３９５ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、粗生成物を褐色のオイルとして得、それを準備したＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７１ｍｇ，１０．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:395.3(M+1);C22H23FN4O2の正確な質量:394.18;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 − 6.72 (m, 1H), 6.72 − 6.64 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.58 (tt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 3.73 − 3.50 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.16 − 2.01 (m, 2H), 1.92 (d, J = 7.5 Hz, 2H)。
例６４：３−（５−クロロ−６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オ−ル
表題の化合物を、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．９３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オ−ル（１．１１ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（２．００ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．７８ｇ，１０８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:258.0(M+1);C10H12ClN3O3の正確な質量:257.06。
工程２：１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オ−ル（２．７８ｇ，１０．８０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６４ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）、塩化トシル（２．４７ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０ｍＬ）の混合物を、５０℃で３．５時間加熱した後、その混合物へ塩化トシル（２．４７ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）を再添加した。得られた混合物を、Ｎ２下、５０℃で一晩撹拌した。その反応混合物をｒｔまで冷却した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中へ注いだ。その混合物をｒｔで２時間撹拌した後、その混合物へ４−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６時間撹拌した後、その混合物へ塩化トシル粗製物（２．４７ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５時間撹拌し、その混合物へ塩化トシル粗製物（２．４７ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。反応終了後、その反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（４．０６ｇ，９１．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:412.1(M+1);C17H18ClN3O5Sの正確な質量:411.07。
工程３：３−クロロ−２−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（４．０６ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェノ−ル（１．３３ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７３ｇ，１９．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、７０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物をｒｔまで冷却し、ｒｔで一晩撹拌した。続いて、その反応混合物を、７０℃でさらに２４時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５０／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．２８ｇ，３６．９％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:352.0(M+1);C16H15ClFN3O3の正確な質量:351.08。
工程４：５−クロロ−６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の３−クロロ−２−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン（１．２８ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（２．０３ｇ，３６．３０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、褐色のオイルを得た（７７６ｍｇ，６６．４％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:322.0(M+1);C16H17ClFN3Oの正確な質量:321.10。
工程５：３−（５−クロロ−６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、５−クロロ−６−（４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（７７６ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（５．０ｍＬ，１０．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（５６９ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（３４０ｍｇ，３３．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:429.1(M+1);C22H22ClFN4O2の正確な質量:428.14;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 − 7.18 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 17.7, 13.3 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19 − 2.09 (m, 2H), 2.03 − 1.94 (m, 2H)。
例６５：３−（４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表題の化合物を、４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（２４．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中０．５ｍｏｌ／Ｌ）、５−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル（２．０１ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，１０．０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を用いて、例１５の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．４５ｇ，４５．４％）。
工程２：４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン塩酸塩
表題の化合物を、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液（５．２ｍｏｌ／Ｌ，５．０ｍＬ，２６．００ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程４に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程３：４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７２３ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン塩酸塩（１．１６ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７１ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）を用いて、例３の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（１．４８ｇ，９５．５％）。
工程４：４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物中の４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン（１．４８ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（２．２１ｇ，３９．５０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程５：３−（４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ−ル−５−イルメチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン（１．２８ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（７．５ｍＬ，１５．００ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（８７５ｍｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７６８ｍｇ，４５．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:452.3(M+1);C25H26ClN3O3の正確な質量:451.17;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 − 7.10 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.78 − 6.73 (m, 1H), 6.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.56 − 3.34 (m, 2H), 2.74 − 2.58 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.78 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.65 (dtd, J = 14.6, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.49 (ddt, J = 13.3, 10.3, 5.3 Hz, 2H)。
例６６：３−（４−（４−（（１Ｈ−インド−ル−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：１−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インド−ル
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（２９０ｍｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、氷浴で、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１Ｈ−インド−ル（６１０ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、その混合物を、ｒｔで１０分間撹拌した後、その混合物へ無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（１．７０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（８６５ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、その反応混合物を、Ｎ２下、６０℃で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニア水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。分配した水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合せた有機相を、飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（０．６０ｇ，４０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:370.2(M+1);C20H20ClN3O2の正確な質量:369.12。
工程２：４−（４−（（１Ｈ−インド−ル−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン
ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）の混合物中の１−（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インド−ル（０．６０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（０．９０ｇ，１６．２０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例３の工程６に記載した手順によって合成し、黄色の固体を得た（３５０ｍｇ，６３．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:340.1(M+1);C20H22ClN3の正確な質量:339.15。
工程３：３−（４−（４−（（１Ｈ−インド−ル−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、Ｎ２下、４−（４−（（１Ｈ−インド−ル−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−３−クロロアニリン（３５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（２．０６ｍＬ，４．１２ｍｍｏｌ，トルエン中２．０ｍｏｌ／Ｌ）およびトルエン（５ｍＬ）中の３−アセトアミドブタ−２−エン酸メチル（１９５ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液から開始し、例２の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（３２０ｍｇ，７０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:447.1(M+1);C26H27ClN4Oの正確な質量:446.19;および1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 − 7.20 (m, 2H), 7.17 − 7.08 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.13 − 4.05 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 32.2, 11.8 Hz, 2H), 2.73 − 2.55 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12 − 2.00 (m, 2H), 1.73 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H)。
例６７：３−（３−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−イル）メタノ−ル
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．０２ｇ，４０．００ｍｍｏｌ）、ピペリジン−２−イルメタノ−ル（４．６１ｇ，４０．０３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で２４時間撹拌した。反応終了後、その混合物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中へ注いだ。得られた混合物を水（１００ｍＬ×２）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（２０ｇ）上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカカラムクロマトグラフィ−（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／１）によって精製し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１０．８３ｇ，５０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:271.1(M+1);C12H15ClN2O3の正確な質量:270.08。
工程２：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
表題の化合物を、出発物質として（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−イル）メタノ−ル（５．００ｇ，１８．４７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０ｍＬ）および塩化トシル（５．２８ｇ，２７．７０ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（６．７２ｇ，８５．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:425.1(M+1);C19H21ClN2O5Sの正確な質量:424.09。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、３−フルオロフェノ−ル（１．７４ｇ，１５．５３ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（９３２ｍｇ，３８．８３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＤＭＦ中の（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（５．５０ｇ，１２．９４ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色のオイルとして得た（３．７８ｇ，８０．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.1(M+1);C18H18ClFN2O3の正確な質量:364.10。
工程４：３−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（３．７６ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（５．７６ｇ，１０３．１０ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例１の工程４に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（３．４１ｇ，９８．８％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.2(M+1);C18H20ClFN2Oの正確な質量:334.12。
工程５：Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−オキソブタンアミド
表題の化合物を、３−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（３．４０ｇ，１０．１５ｍｍｏｌ）および４−メチレンオキセタン−２−オン（１．７１ｇ，２０．３１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．８４ｇ，６６．７％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:419.2(M+1);C22H24ClFN2O3の正確な質量:418.15。
工程６：（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
表題の化合物を、Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−オキソブタンアミド（２．８４ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を用いて、例１の工程６に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程７：３−（３−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド（２．８３ｇ，６．７８ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ）を用いて、例１の工程７に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色固体として得た（１．６１ｇ，５３．６％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1);C24H25ClFN3O2:441.16の正確な質量;および1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.37−7.28 (7H, m), 6.27 (1H, s), 3.97−4.15 (2H, m), 3.91 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.01 (1H, d), 2.28 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.66−1.79 (6H, m)。
例６８：３−（３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 2016540800
工程１：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−イル）メタノ−ル
表題の化合物を、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．６２ｇ，４３．４０ｍｍｏｌ）とピペリジン−３−イルメタノ−ル（５．００ｇ，４３．４０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１３．１８ｇ，１３０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程１に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（１１．１６ｇ，９５．０％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:271.1(M+1);C12H15ClN2O3の正確な質量:270.08。
工程２：（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト
表題の化合物を、（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−イル）メタノ−ル（５．８０ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５０ｍＬ）および塩化トシル（６．１３ｇ，３２．１４ｍｍｏｌ）を用いて、例２８の工程２に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（７．７９ｇ，８５．６％）。
工程３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン
表題の化合物を、３−フルオロフェノ−ル（２．４４ｇ，２１．７５ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（１．７４ｇ，７２．４９ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＤＭＦ中の（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホナ−ト（７．７０ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ）を用いて、例２７の工程３に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（５．９６ｇ，９０．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:365.2(M+1);C18H18ClFN2O3の正確な質量:364.10。
工程４：３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン（３．５０ｇ，９．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化した鉄パワ−（５．３６ｇ，９５．９ｍｍｏｌ）中に加えた。表題の化合物を、例１の工程４に記載した手順によって合成し、黄色のオイルを得た（２．２５ｇ，７０．１％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:335.2(M+1);C18H20ClFN2Oの正確な質量:334.12。
工程５：Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド
表題の化合物を、３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）アニリン（２．８５ｇ，８．５１ｍｍｏｌ）および４−メチレンオキセタン−２−オン（２．１５ｇ，２５．５４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程５に記載した手順によって合成し、表題の化合物を黄色の固体として得た（２．３３ｇ，６５．５％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:419.3(M+1);C22H24ClFN2O3の正確な質量:418.15。
工程６：（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド
表題の化合物を、Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−３−オキソブタンアミド（１．００ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を用いて、例１の工程６に記載した手順によって合成し、粗生成物を得、それをさらなる精製なしに、次の工程に直接に用いた。
工程７：３−（３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題の化合物を、（Ｚ）−３−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（３−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド（１．００ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（１０ｍＬ）を用いて、例１の工程７に記載した手順によって合成し、表題の化合物を白色の紛体として得た（３００ｍｇ，２７．３％）。その化合物を次の分光デ−タによってキャラクタイズした：MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2(M+1);C24H25ClFN3O2の正確な質量:441.16;および1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15−7.22 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.60 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.26−3.53 (m, 2H), 2.62−2.85 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.24 (m, 2H)。
例６９ 細胞実験の方法
１．細胞播種
指数増殖期のＨＦＬ１細胞を培養し、８５〜９５％フュ−ジョンに到達したときに、伝統的な継代培養を用いて細胞を消化し、回収し、その細胞を細胞密度５×１０４個／ｍＬに調節してカウントした後に、その細胞を９６ウェルプレ−ト内に１００μｌ／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベ−タ−内でインキュベ−トした。
２．細胞の投与
細胞壁への細胞癒着の後の２４時間で、９６ウェルプレ−トの上澄み液を除去し、上記の化合物を異なる濃度で含む溶液を、１００μｌ／ウェル（各化合物の濃度は０．００３〜８ｍｍｏｌ／Ｌの範囲）で、各濃度３列ずつ、ウェルに加え、投与後４８時間、細胞を培養した。
３．吸光度の測定
投与してから４８時間後、各ウェルに１０μｌのＣＣＫ−８溶液を加え、２時間インキュベ−トした。各ウェルの吸光度（Ａ）は、４５０ｎｍ波長のマイクロプレ−トリ−ダ−を用いて決定した。細胞増殖阻害率（阻害率，ＩＲ）＝（１−実験群（Ａｉ）の値／対照群（Ａｏ）の値）×１００％の式を用いて、各化合物の細胞増殖阻害率をＡに基づいて計算し、４８時間での各化合物のＩＣ５０をデ−タ処理ソフトウェアにより計算したが、対照群はブランク群であった。
Figure 2016540800
ＰＦＤに対する相対的比率（倍率）は、化合物に対するピルフェニドンのＩＣ５０比率を味意し、倍率が大きいほど、化合物の阻害活性が高い。
結論：
器官の線維症の共通の特徴は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過付着および器官と組織の構造リモデリングであり、いくつかのサイトカイン（ＣＫ）がそのプロセスに関与する。インビトロでの細胞試験によるスクリ−ニングの後、本明細書に開示された化合物は、ピルフェニドンよりも高い活性であること、本明細書に開示された化合物のいくつかは、ピルフェニドンの約２００倍以上であることが示された。本明細書に開示された化合物は、ピルフェニドンにより引き起こされる光毒性反応を回避でき、それは抗線維化に有効である。
「第１」および「第２」のような用語は、記載のために本明細書に用いられるものであって、相対的重要性を示唆または暗示、ならびに示唆される技術的特徴を暗に特定するものではないことに留意すべきである。上述のように、「第１」、「第２」で定義される特徴は、その１つまたは複数の特徴を暗にまたは明示的に含み得る。さらに、本開示の記載において、別段の記載がない限り、「複数の」は、２つまたは２つ以上であることを表す。
この明細書の至る所で言及される「実施形態」、「いくつかの実施形態」、「一つの実施形態」、「他の実施例」、「実施例」、「具体例」、もしくは「いくつかの実施例」は、実施形態もしくは実施例に関して記載される、特定の特徴、構造、材料、もしくは特性が、本開示の少なくとも一つの実施形態もしくは実施例を含む、ことを意味する。上述のように、この明細書の至る所の様々な所における「いくつかの実施形態において」、「一つの実施形態において」、「実施形態において」、「他の実施例において」、「実施例において」、「特定の実施例において」、もしくは「いくつかの実施例において」のような語句の出現は、本開示の同じ実施形態もしくは実施例を、必然的に参照しない。さらに、特定の特徴、構造、材料、もしくは特性は、一つ以上の実施形態もしくは実施例における適当な性質を兼備し得る。
解説的な実施形態が示し、記載されているが、上記実施形態は本開示を限定するように解釈されず、変更、代替、および修正は、本開示の意図、原則、および範囲を外れることなしに、実施形態においてなされる可能性がある、ということが当業者によって認められる。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2016540800
     （式中、Ｑ１およびＱ２の各々は、独立に、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
    Ｊは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
    各Ｒ１は、独立に、−Ｙ−Ｒ５であり、各Ｙは、独立に、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
    各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、ニトロ、メルカプト、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキルアルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、ハロアルコキシ、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
    各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
    各Ｒ５は、独立に、架橋ヘテロビシクリル、架橋ビシクリル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アリ−ル、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
    各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルアルキルまたはヘテロアリ−ルであり、
    各ｔは、独立に、０、１、または２であり、
    各ｍは、独立に、１、２、３、または４であり、
    ｎおよびｐの各々は、独立に、０、１、２、３、または４であり、および
    ｋは、１、２、３、または４であり、
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ルオキシ、ハロアルコキシ、アリ−ルアルキル、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、架橋ヘテロビシクリル、架橋ビシクリル、縮合ビシクリル、縮合ヘテロビシクリル、アルキルアミノおよびアルキルチオの各々は、独立に、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリ−ル、アリ−ルオキシ、ヘテロアリ−ル、ヘテロアリ−ルオキシおよびハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい）を有する化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグ。
  2. 各Ｒ５は、独立に、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであり、および
    各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、
    −（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｔＮ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１２架橋ヘテロビシクリル、Ｃ５−１２架橋ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ビシクリル、Ｃ５−１２縮合ヘテロビシクリル、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４アルキルチオの各々は、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
  3. 各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４−アルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アミノアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり、および
    各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル、Ｃ２−１０ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルである請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）
    Figure 2016540800
     （式中、Ｑ１およびＱ２の各々は、独立にＮまたはＣＨであり、
    Ｊは、−Ｏ−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、および
    Ｙは、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−（ＣＨ２）ｍ−である。）を有する請求項１に記載の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩、またはプロドラッグ。
  5. 各Ｙは、独立に、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、または−（ＣＨ２）ｍ−であり、
    各Ｒ５は、独立に、
    Figure 2016540800
     であり、
    各Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、独立に、ＮまたはＣＲ７であり、
    各Ｔ、Ｔ１およびＴ２は、独立に、ＮＲ８−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＲ７Ｒ７ａ−であり、
    各Ｒ７およびＲ７ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシまたはＣ１−４ハロアルコキシであり、
    各Ｒ５は、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシおよびＣ１−４ハロアルコキシから独立に選択される１つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよく、
    各Ｒ６は、独立に、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４−アルキルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルであり、および
    各Ｒ８は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ルまたはＣ１−９ヘテロアリ−ルである請求項１または４に記載の化合物。
  6. 各Ｒ５は、独立に、
    Figure 2016540800
     であり、
    各Ｒ９は、独立に、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、Ｃ６−１０アリ−ルオキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシまたはＣ１−４ハロアルキルオキシであり、および
    各ｑは、独立に、０、１、２、３、４、５、６または７である請求項１または４に記載の化合物。
  7. 各Ｒ９は、独立に、Ｈ、オキシ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、エテニル、３−プロペニル、プロペニル、Ｃ２−４アルキニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−フルオロエチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、メルカプト、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、Ｃ６−１０アリ−ル、フェノキシ、Ｃ１−９ヘテロアリ−ル、Ｃ１−９ヘテロアリ−ルオキシ、トリフルオロエトキシ、またはトリフルオロメトキシである請求項６に記載の化合物。
  8. 各Ｒ１ａは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１−フルオロメチル、１−クロロエチル、メトキシ、プロポキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ、エチルチオ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、メルカプト、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはフェニルであり、
    Ｒ２およびＲ３の各々は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−クロロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４−アルキルであり、および
    各Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、１−クロロエチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルコキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４−アルキルである請求項１または４に記載の化合物。
  9. 下記構造の一つを有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、水和物、代謝産物、エステル、薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグ。
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
    Figure 2016540800
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、またはそれらの組合せを含む医薬組成物。
  11. 組織または器官の線維症を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物の使用。
  12. 前記組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症である請求項１１に記載の使用。
  13. 組織または器官の線維症を予防、処置、治療またはその重症度を軽減するための用途に用いられる請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
  14. 前記組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症である請求項１３に記載の化合物または医薬組成物。
  15. 患者に請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む組織または器官の線維症を予防、処置、治療またはその重症度を軽減する方法。
  16. 前記組織または器官の線維症は、腎間質線維症、糸球体硬化、肝線維症、肺線維症、ＩＰＦ、腹膜線維症、心筋線維症、皮膚線維症、術後癒着、良性前立腺過形成、骨格筋線維症、強皮症、多発性硬化症、膵臓線維症、肝硬変、筋肉腫、神経線維腫、肺間質線維症、糖尿病性腎症、アルツハイマ−病、または血管線維症である請求項１５に記載の方法。
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