CN104725356A - 氮杂环衍生物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，公开了新的氮杂环衍生物，其制备方法以及作为药物尤其是作为治疗和预防治疗组织纤维化疾病的药物的用途。本发明也公开了药学上可接受的包含本发明化合物的药物组合物和使用其组合物治疗人体或动物组织纤维化疾病的用途，特别是在治疗人体或动物肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病中的用途。

Description

氮杂环衍生物及其在药物中的应用
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种新的含氮杂环化合物、药物组合物及其作为药物尤其是作为制备治疗和预防组织纤维化的药物的用途。
发明背景
器官组织纤维化轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝等器官，组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统，它是由于多种原因(如炎症，免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等)引起实质细胞损伤，然后导致实质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，这些因子激活静息状态的细胞外基质(extracellular martrix,ECM)产生细胞，使之转化为肌成纤维细胞；肌成纤维细胞增殖，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞可合成大量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。因此器官或组织纤维化的发生和发展是细胞、细胞因子和ECM等相互作用、多因素参加的结果。鉴于ECM产生细胞在器官或组织纤维化形成中的重要作用，目前治疗器官或组织纤维化的中药靶标之一是抑制ECM产生细胞的增殖、活化和诱导其凋亡。
由于各器官或组织功能、形态的不同，以及各器官或组织主要组成细胞的不同，使得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性；以ECM主要产生细胞为例，肝脏中是肝星状细胞，肾小球中为肾小球系膜细胞，肾间质中为肾间质成纤维细胞，肺脏中为肺成纤维细胞，心脏中为心成纤维细胞，腹膜中为腹膜间皮细胞。因此，在不同器官或组织纤维化的发病机制和治疗靶点上也存在一定的差异。
EP1138329A公开已知的一种抗纤维化的药物是吡非尼酮或称pirfenidone,PFD，5-甲基-1-苯基-2-(1-氢)-吡啶酮。实验表明，在肾纤维化、肺纤维化动物实验和特发性肺纤维化病人的临床治疗中，PFD均具有阻止甚至逆转ECM聚积的作用。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可以更加有效地阻止或治疗人体或动物组织纤维化，同时本发明化合物与吡非尼酮相比不存在吡啶酮结构，不会发生吡啶酮的双聚合，不存在光毒性的风险。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：
Q1和Q2各自独立地为N或CH；
X是N或CH；
J是-O-，-C(＝S)-，-(CH2)m-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S(＝O)t-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-或者-(CH2)m-；
各R1独立地为-Y-R5，其中，各Y独立地为-O-，-C(＝S)-，-(CH2)m-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S(＝O)t-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-或者-(CH2)m-；
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烯基，炔基，硝基，巯基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，烷基-O-C(＝O)-，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烷基氧基或环烷基烷基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R4独立地为H，羟基，羧基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R5独立地为桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R6独立地为H，羟基，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，芳基烷基或杂芳基；
其中，各t独立地为0，1或2；
各m独立地为1，2，3或4；
n为0，1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
k为1，2，3或4；
其中，所述的-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-，-(CH2)m-，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，烷基-O-C(＝O)-，芳基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，烷氨基和烷硫基，可以任选地被H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基或卤代烷基氧基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，
各R5独立地为C5-12桥杂双环基，C5-12桥双环基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，或C3-10环烷基C1-4烷基；
各R6独立地为H，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
其中，所述的-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-，-(CH2)m-，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C5-12桥杂双环基，C5-12桥双环基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，C3-10环烷基C1-4烷基，C1-4烷氨基和C1-4烷硫基，可以任选地被H，氧代，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，或卤代C1-4烷基氧基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C2-4烯基，C2-4炔基，硝基，巯基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳氧基，卤代C1-4烷基氧基或C3-10环烷基C1-4烷基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基；
各R4独立地为H，羟基，羧基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，卤代C1-6烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：
Q1和Q2各自独立地为N或CH；
J为-O-或者-(CH2)m-；
Y为-O-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-或者-(CH2)m-；
其中，R5，R3，R4，n，m，R6，R1a和p具有如本发明所述的含义。
在另外一些实施例中，
各Y独立地为-O-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-或者-(CH2)m-；
各R5独立地为以下的子结构式：
其中，各E1，E2，E3和E4独立地为N或CR7；
各T，T1和T2独立地为-NR8-，-O-，-S-或-CR7R7a-；
各R7和R7a独立地为H，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基；
其中，所述各R5所代表的各子结构式，可以任选地被H，氧代，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为H，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
各R8独立地为H，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氨基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基；
m具有如本发明所述的含义。
在另外一些实施例中，
各R5独立地为以下子结构式：
其中，各R9独立地为H，氧代，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基；
各q独立地为0，1，2，3，4，5，6或7。
在另外一些实施例中，各R9独立地为H，氧代，F，Cl，Br，I，甲基-O-C(＝O)-，乙基-O-C(＝O)-，丙基-O-C(＝O)-，丁基-O-C(＝O)-，叔丁基-O-C(＝O)-，异丙基-O-C(＝O)-，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，乙烯基，3-丙烯基，丙烯基，C2-4炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氟乙基，氰基，硝基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，巯基，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，C6-10芳基，苯基氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，三氟乙基氧基或三氟甲基氧基。
在另外一些实施例中，
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，1-氟甲基，1-氯乙基，甲氧基，丙氧基，乙氧基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙基氨基，甲基硫基，乙基硫基，C2-4烯基，C2-4炔基，硝基，巯基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷基-O-C(＝O)-或苯基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，三氟甲基氧基，1-氯乙基氧基，苯基或苯基C1-4烷基；
各R4独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，三氟甲基氧基，1-氯乙基氧基，苯基或苯基C1-4烷基。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含如本发明式(I)或(II)所述的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)或(II)所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化，肾小球硬化，肝纤维化，肺纤维化，特发性肺纤维化，腹膜纤维化，心肌纤维化，皮肤纤维化，手术后粘连，良性前列腺肥大症，骨骼肌纤维化，硬皮病，多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。
本发明一方面涉及一种预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，该方法包含给予有该感染或疾病的患者有效剂量的本发明化合物或药物组合物。
其中一些实施例是，本发明所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化，肾小球硬化，肝纤维化，肺纤维化，特发性肺纤维化，腹膜纤维化，心肌纤维化，皮肤纤维化，手术后粘连，良性前列腺肥大症，骨骼肌纤维化，硬皮病，多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。
本发明另一方面涉及本发明式(I)或(II)所述的化合物或药物组合物在预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病中的用途。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明式(I)或(II)所述的化合物的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明式(I)或(II)所述化合物或其药物组合物在阻止或治疗人体或动物组织纤维化疾病中的用途，该用途包含使用本发明的化合物或其药物组合物的药学上可接受的有效治疗量对人体或动物进行给药。
另一方面，本发明涉及式(I)或(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明书
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Michael B.Smithand Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
像这里所描述的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明中的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
本发明使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”，表示直链(即非支链)或支链，取代或非取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃链。除非另外详细说明，脂肪族基团含有1-20个碳原子，其中一些实施例是，脂肪族基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，脂肪族基团含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基团包括，但并不限于，直链或支链，取代或非取代的烷基，烯基或炔基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，己基，异丁基，仲丁基，和乙烯基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基基团的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，和正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基的基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”“正”或"E""Z"的定位，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，丙烯基(-CH2CH＝CH2)，和丁烯基(-CH2CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，和炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，和1，2-二羟基乙基等。
术语“杂原子”表示O，S，N，P和Si，包括C，N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)；或杂环中的-CH2-被氧化，形成-C(＝O)-的形式。其中，R可以是烷基。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”，涉及到烷基，像本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
术语“卤代烷基”“卤代烯基”和“卤代烷基氧基”表示烷基，烯基或烷基氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，2-氯-乙烯基，和三氟甲氧基等。
术语“羟基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷氧基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基氧基，羟乙基氧基，和1,2-二羟基乙基氧基等。
术语“烷基氨基”，或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，和N,N-二乙氨基等等。
术语“环状脂肪族”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环和7-12个碳原子的二环或三环。具有7-12个原子的双碳环可以是二环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]体系，同时具有9或10个原子的双碳环可以是二环[5,6]或[6,6]体系。合适的环状脂肪族基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，和金刚烷等等。并且所述环状脂肪族”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，和羟基取代的环丙基氧基等。
术语“环烷基脂肪族”表示脂肪族基团可被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环戊基甲基，和环己基乙基等。
术语“环烷基烷氧基”(“碳环基烷氧基”)表示烷氧基基团被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，和环丙基丙氧基等。
术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，“杂环”“杂环基”“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10个原子的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,四氢吡咯基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，噻唑烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻二嗪烷1,1-二氧-2-基，4-羟基-1,4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基，2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢-1,2,4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5,6-二氢-4H-1,2,4-噁二嗪-4-基，2-羟基-1-(5,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，2-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基，4,5,6,7-四氢异噁唑[4,3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基，吡啶-2-(1H)-酮基。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基，吗啉-4-基乙基，吗啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基，和哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“杂环基脂肪族”表示杂环基取代的脂肪族基团，其中杂环基和脂肪族基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，哌啶-2-乙基，哌嗪-2-乙基，和哌啶-2-甲基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”“芳氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子，且只有一个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
术语“芳基烷基”表示烷基团被一个或多个芳基基团所取代，其中烷基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，对甲苯乙基，等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，和乙苯氧基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14个原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系中包含一个或多个杂原子(杂原子选自-C(＝O)-，N，O，P，S，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)，其中每一个环体系包含3-7个原子，且只有一个连接点与分子其余部分相连。其中，双环和三环体系以稠合的形式成环。杂芳基可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。杂芳基可以是3-7个原子组成的单环，或7-10个原子组成的双环，或10-15个原子组成的三环。并且所述杂芳基或杂芳环可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，噻吩基，N-咪唑基，吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，甲基咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡啶-2(1H)-酮基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，喹唑啉基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，1,7-萘啶基，1,5-萘啶基，2H-异吲哚基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，苯并[c][1,2,5]恶二唑基，苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基，苯并[d]异噻唑基，喹唑啉基，6H-环戊烯并[b]呋喃基，5H-环戊烯并[c]吡啶基，5H-环戊烯并[c]吡嗪基，7H-环戊烯并[c]吡啶基，7H-环戊烯并[d]嘧啶基，苯并[d][1,3]二恶唑基，苯并[c]异恶唑基，苯并[d]异恶唑基，二氮杂萘基，2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基，1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基，7H-环戊烯并[b]吡啶基，异苯并呋喃基，2H-异吲哚基，1H-异吲哚基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，二氢吲哚基，二氢-1H-吡咯并吡啶基，7H-吡咯并[3,4-b]吡啶基，环戊二烯并[b]吡嗪基，1H-苯并[d]咪唑基，苯并[c]噻吩基或7H-吡唑并[3,4-b]吡啶基等。
术语“杂芳氧基”或“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，和嘧啶-2-氧基等。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基(-SO2NH2)。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，表示-CO2H；如“羧烷基”，表示-CH2CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羧基甲氧基，和羧基乙氧基等。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷氧基和氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲氧基，和氨基乙氧基等。
术语“烷基-C(＝O)-”包括任选取代的烷基，如本发明所定义的，与羰基(-C(＝O)-)连接，并由羰基与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但不限于甲基羰基，和乙基羰基等。
术语“烷基-O-C(＝O)-”包括任选取代的烷基，如本发明所定义的，与-O-C(＝O)-连接，并由羰基与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但不限于甲基-O-C(＝O)-，和乙基-O-C(＝O)-等。
术语“羟基烷基羰基”包括羟基取代的烷基，如本发明所定义的，与羰基(-C(＝O)-)连接，并由羰基与分子其余部分相连，其中羟基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但不限于羟甲基羰基，和1,2-二羟乙基羰基等。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。
术语“卤代烷硫基”包括C1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施例是，卤代烷硫基是较低级的C1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，和吲哚-3-甲基等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“羧基烷基”包括可以被一个或多个羧基所取代的C1-10直链或支链烷基，这样的实例包括，但并不限于，羧甲基，和羧丙基等等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，和嘧啶-2-基甲氧基等。
术语“环烷基烷基”表示环烷基取代的烷基基团，这样的实例包括，但并不限于环己基甲基。所述的环烷基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基和羟基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-furo[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，和1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-furo[3,2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等等。
术语“稠合双环基烷基”表示烷基被一个或多个稠合双环基基团所取代，其中烷基和稠合双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基乙基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基甲基，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘基丙基，稠合双环[3.3.0]辛烷基甲基，和稠合双环[3.1.0]己烷基乙基等。
术语“稠合杂双环基烷基”表示烷基被一个或多个稠合杂双环基基团所取代，其中烷基和稠合杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于六氢-furo[3,2-b]呋喃丙基，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷乙基等。
术语“桥杂双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基等。并且所述桥杂双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等。
术语“桥双环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及到非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或杂芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环体系包含3-7元环，这样的实例包括，但并不限于双环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-二环[2.2.1]庚烷基，等。并且所述桥双环基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，羟基，杂环基，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-S(＝O)-，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)-，羟基取代的烷基-S(＝O)2-，或羧基烷氧基等。
术语“桥双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个桥双环基基团所取代，其中烷基基团和桥双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于双环[2.2.1]庚烷基甲基，2-甲基-杂二环[2.2.1]庚烷基乙基，等。
术语“桥杂双环基烷基”表示烷基基团被一个或多个桥杂双环基基团所取代，其中烷基基团和桥杂双环基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基乙基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基丙基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基甲基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基丁基等。
如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式a代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，c，d，e，f，g和h所示。
如本发明所描述，取代基(R)n由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表n个取代基R可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式i或j代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被n个R取代。
如本发明所描述，连接点可以在环上任何可连接的位置与分子其余部分连接。例如，式k代表A环或B环上任何可能被连接的位置均可作为连接的点。
如本发明所描述，取代基(R1)k由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表k个取代基R1可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式n代表环上任何可能被取代的位置均可被k个R1取代，如式m所示。
像本发明所描述的，环C上有两个连接点可与分子其余部分相连，例如，如-(CH2)m-O-所示，可以表示-(CH2)m-O-，也可以表示-O-(CH2)m-，即表示该式的两端可以互换；如式p所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子的其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式t和结构式r两者之间各E1的具体选项互相之间不受影响；同时，在同一结构式，如式s，多个R9的具体选项相互之间不受影响；多个q的具体选项相互之间不受影响。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，几何异构体或构象异构体的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式和所述的化合物包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，几何异构或构象异构)，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体，对映异构体，非对映异构体，几何异构体，构象异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药的化合物也属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指本发明所述的具体的化合物或其药学上可接受的盐、类似物或衍生物在体内通过代谢作用所得到的产物，其在体内或体外表现出与式(I)或式(II)化合物类似的活性。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，或酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionaryof Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detailin J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，和戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，和镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)或式(II)化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)或式(II)化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,WileyInterscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或式(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Designand Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugsof Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，和硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明的化合物的描述
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，可以更加有效地阻止或治疗人体或动物组织纤维化。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：
Q1和Q2各自独立地为N或CH；
X是N或CH；
J是-O-，-C(＝S)-，-(CH2)m-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S(＝O)t-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-或者-(CH2)m-；
各R1独立地为-Y-R5，其中，各Y独立地为-O-，-C(＝S)-，-(CH2)m-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S(＝O)t-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-或者-(CH2)m-；
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烯基，炔基，硝基，巯基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，烷基-O-C(＝O)-，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烷基氧基或环烷基烷基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R4独立地为H，羟基，羧基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R5独立地为桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R6独立地为H，羟基，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，芳基烷基或杂芳基；
其中，各t独立地为0，1或2；
各m独立地为1，2，3或4；
n为0，1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
k为1，2，3或4；
其中，所述的-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-，-(CH2)m-，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，烷基-O-C(＝O)-，芳基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，烷氨基和烷硫基，可以任选地被H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基或卤代烷基氧基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，
各R5独立地为C5-12桥杂双环基，C5-12桥双环基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，或C3-10环烷基C1-4烷基；
各R6独立地为H，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
其中，所述的-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-，-(CH2)m-，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C5-12桥杂双环基，C5-12桥双环基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，C3-10环烷基C1-4烷基，C1-4烷氨基和C1-4烷硫基，可以任选地被H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，或卤代C1-4烷基氧基单取代或相同或不同的多取代。
一些实施例中，
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C2-4烯基，C2-4炔基，硝基，巯基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳氧基，卤代C1-4烷基氧基或C3-10环烷基C1-4烷基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基；
各R4独立地为H，羟基，羧基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，C1-6卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基。
在一些实施例中，本发明涉及具有如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：
Q1和Q2各自独立地为N或CH；
J为-O-或者-(CH2)m-；
Y为-O-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-或者-(CH2)m-；
其中，R5，R3，R4，n，m，R6，R1a和p具有如本发明所述的含义。
在另外一些实施例中，
各Y独立地为-O-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-或者-(CH2)m-；
各R5独立地为以下的子结构式：
其中，各E1，E2，E3和E4独立地为N或CR7；
各T，T1和T2独立地为-NR8-，-O-，-S-或-CR7R7a-；
各R7和R7a独立地为H，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基；
其中，所述各R5所代表的各子结构式，可以任选地被H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为H，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
各R8独立地为H，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氨基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基；
m具有如本发明所述的含义。
在另外一些实施例中，
各R5独立地为以下子结构式：
其中，各R9独立地为H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基；
各q独立地为0，1，2，3，4，5，6或7。
在另外一些实施例中，
其中，各R9独立地为H，氧代(＝O)，F，Cl，Br，I，甲基-O-C(＝O)-，乙基-O-C(＝O)-，丙基-O-C(＝O)-，丁基-O-C(＝O)-，叔丁基-O-C(＝O)-，异丙基-O-C(＝O)-，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，乙烯基，3-丙烯基，丙烯基，C2-4炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氟乙基，氰基，硝基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，巯基，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，C6-10芳基，苯基氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，三氟乙基氧基或三氟甲基氧基。
在另外一些实施例中，
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，1-氟甲基，1-氯乙基，甲氧基，丙氧基，乙氧基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙基氨基，甲基硫基，乙基硫基，C2-4烯基，C2-4炔基，硝基，巯基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷基-O-C(＝O)-或苯基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，三氟甲基氧基，1-氯乙基氧基，苯基或苯基C1-4烷基；
各R4独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，三氟甲基氧基，1-氯乙基氧基，苯基或苯基C1-4烷基。
在一些实施例中，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，水合物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于：
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含如本发明式(I)或(II)所述的化合物，或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)或(II)所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病。
其中一些实施例是，本发明所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化，肾小球硬化，肝纤维化，肺纤维化，特发性肺纤维化，腹膜纤维化，心肌纤维化，皮肤纤维化，手术后粘连，良性前列腺肥大症，骨骼肌纤维化，硬皮病，多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。
本发明一方面涉及一种预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，该方法包含给予有该感染或疾病的患者有效剂量的本发明化合物或药物组合物。
其中一些实施例是，本发明所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化，肾小球硬化，肝纤维化，肺纤维化，特发性肺纤维化，腹膜纤维化，心肌纤维化，皮肤纤维化，手术后粘连，良性前列腺肥大症，骨骼肌纤维化，硬皮病，多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。
本发明另一方面涉及本发明式(I)或(II)所述的化合物或药物组合物在预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病中的用途。
本发明一方面涉及预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的方法，包括使用本发明化合物药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。
本发明另一方面涉及使用一种包含本发明式(I)或(II)所述的化合物的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病的药物的用途。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明式(I)或(II)所述化合物或其药物组合物在阻止或治疗人体或动物组织纤维化疾病中的用途，该用途包含使用本发明的化合物或其药物组合物的药学上可接受的有效治疗量对人体或动物进行给药。
另一方面，本发明涉及式(I)或(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或式(II)所示化合物的中间体或式(I)或式(II)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明的化合物的组合物，制剂，给药和用途
根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(I)或式(II)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-68的化合物，和药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地治疗或减轻患者组织或器官纤维化的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或其残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂和香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药物组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。可以是胶囊，片剂，丸剂，粉剂，粒剂和水制悬浮液或溶液。
口服给药可以用如下形式：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液、糖浆、和酏剂，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式进行非肠胃给药。
本发明化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况下，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
化合物可以以局部方式施用，而不以系统方式施用。例如通常以稀释制剂或持续释放制剂的形式将化合物直接注射至器官内。此外，含有本发明化合物的药物组合物可以在靶向药物传递系统中使用，例如在用器官特异性抗体包衣的脂质体重递送。所述脂质体将靶向所述器官并被该器官选择性摄取。此外，含有本发明化合物的组合物可以以快速释放制剂、延时释放制剂或即时释放制剂的形式提供。
对于吸入施用，本发明的化合物可以是气溶胶、气雾剂或粉末形式。本发明化合物的药物组合物可以方便地以气溶胶喷雾剂形式递送，所述气溶胶喷雾剂可以装在压力容器或雾化器中，使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在压力气溶胶的情况下，剂量单位可以通过阀门进行确定以递送计量量。例如，以胶囊剂和药筒为例，用于吸入器或吹药器的明胶可以制备为含有所述化合物与适当粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明化合物还可以制备为直肠组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气溶胶、栓剂、凝胶栓剂(jelly suppository)或保留灌肠剂(retention enma)，其中含有常规的栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯任选与可可脂的混合物首先被熔化。
此外，本发明化合物还可与其他治疗纤维化的药物联用。具体包括，但不限于，Ivacaftor、罗氟斯特、吡非尼酮、美格鲁特、洛沙坦、干扰素、阿拉法-链道酶、Veldona、ataluren、皮质激素、氨甲喋呤、他克莫司等。
可以根据常规方式用一种或多种生理学可接受的载体制备药物组合物，其中包括可帮助将活性化合物加工为可药用制剂的赋形剂和辅剂。所选择的施用途径决定适当的剂型。任何熟知的技术、载体和赋形剂都可以根据现有技术中的理解适当的使用。含有本发明化合物的药物组合物可以根据常规方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包封或压制过程制备。含有本发明化合物的药物组合物可以以治疗有效量的药物组合物形式、以本领域已知的常规形式和途径施用，包括但不限于：静脉内、口服、经直肠、气雾剂、非胃肠途径、经眼、经肺、透皮、经阴道、经耳、经鼻和局部施用。
药物组合物将包含至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂和游离酸、游离碱或可药用盐形式的本发明的化合物作为活性成分。此外，药物组合物还可包括其它医学或药学活性剂、载体、辅剂、例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。此外，药物组合物还可含有其它有治疗价值的物质。
含有本文所述化合物的组合物的制备方法包括将化合物与一种或多种惰性的可药用赋形剂或载体一起制备为固体、半固体或液体形式。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液剂、含有化合物的乳剂、含有包含本文公开化合物的脂质体、胶团或纳米粒子的溶液剂。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以是液体溶液剂或混悬剂形式、适合于在使用前溶解或悬浮在液体中的固体形式或乳剂形式。这些组合物还可以含有少量无毒的辅剂，例如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本发明的化合物优选地按制剂配方制备成剂量单位型以减轻给药量和剂量的均匀性。术语“剂量单位型”在此处是指患者得到适当治疗所需药物的物理分散单位。然而，应了解本发明的化合物或组合物每日总的用法将通过主治医生根据可靠的医学范围判断来确定。具体的有效剂量水平对于任何一个特殊的患者或有机体将取决于许多因素包括被治疗的病症和病症的严重性，具体化合物的活性，所用的具体组合物，患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食习惯，给药时间，给药途径和所用具体化合物的排泄速率，治疗的持续时间，药物应用于联合用药或与有特效的化合物联用，以及其他一些药学领域公知的因素。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.25-1000mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg/kg，较佳地约为2-80mg/kg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.25-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。另外，由于治疗状况的不同，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例减少。
可以将本发明化合物通过附加适宜的官能团进行修饰以提高选择性生物特性。这样的修饰是本领域已知的并且包括向生物腔隙(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)渗透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通过注射给药、改变代谢和改变排泄的修饰。
本发明涉及的化合物、组合物或者其药用盐或其水合物能有效用于预防、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病，特别是能有效治疗肾间质纤维化，肾小球硬化，肝纤维化，肺纤维化，特发性肺纤维化，腹膜纤维化，心肌纤维化，皮肤纤维化，手术后粘连，良性前列腺肥大症，骨骼肌纤维化，硬皮病，多发性硬化症，胰腺纤维化，肝硬化，肌肉瘤，神经纤维瘤，肺间质纤维化，糖尿病肾病，阿尔茨海默病或血管纤维化的疾病。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱的测试条件为，室温条件下，布鲁克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁仪，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双双重峰),q(quartet，四重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),tt(triplet oftriplets，三三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰),qd(quartet of doublets，四双重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),td(triplet of doublets，三双重峰),dq(doublet ofquartets，双四重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),tdd(triplet of doublet of doublets，三双二重峰),dtd(doublet of triplet of doublets，双三二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
BOC,Boc  叔丁氧基羰基
CHCl3  氯仿
CDC13  氘代氯仿
DMF  N，N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
DMSO-d6  氘代二甲基亚砜
CD3OD  氘代甲醇
Fe  铁
mL,ml  毫升
N2  氮气
Pd/C  钯碳
Pd(OAc)2  醋酸钯
K2CO3  碳酸钾
RT，rt  室温
NaCl  氯化钠
HCl  氯化氢
t-Bu  叔丁基
Me  CH3甲基
Et  CH2CH3乙基
OTf  三氟乙酸基
TsOCl  对甲苯磺酰氯
H2O  水
通用合成方案
通过下列的合成方案和实施例来进一步说明具体实施方案，其不应当认为是任何方式的限制。用于生成数据的实验程序将在下文中详细探讨。
合成方法1
化合物(13)可以通过合成方法1的方法制备得到，其中各R1a，R5和各p具有如本发明所述的含义。任意取代的醛(10)与格式试剂11反应生成(12)，再经过还原生成产物(13)。
合成方法2
化合物(17)可以通过合成方法2的方法制备得到，其中R独立地为-OTf，氟，氯，或者溴；各R1a，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(14)与化合物(15)反应生成化合物(16)，再通过脱保护反应生成产物(17)。
合成方法3
化合物(13)可以通过合成方法3的方法制备得到，其中R独立地为-OTf，氟，氯，或者溴；各R1a，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(18)与P(OEt)3反应生成witting试剂，再与化合物(19)反应，生成化合物(20)，再通过还原反应和脱保护反应生成产物(13)。
合成方法4
化合物(23)可以通过合成方法4的方法制备得到，其中R独立地为-OTf，氟，氯，或者溴；各R1a，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(18)与PPh3反应生成witting试剂，再与化合物(21)反应，生成化合物(22)，再通过还原反应和脱保护反应生成产物(23)。
合成方法5
化合物(13)可以通过合成方法5的方法制备得到，其中R独立地为-OTf，氟，氯，或者溴；各R1a，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(24)与(25)通过Suzuki反应生成化合物(26)，再通过脱保护反应生成产物(13)。
合成方法6
化合物(30)可以通过合成方法6的方法制备得到，其中各R1a，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(27)与(28)反应生成化合物(29)，再通过脱保护反应生成产物(30)。
合成方法7
化合物(1)可以通过合成方法7的方法制备得到，其中各R独立地为-OTf，氟，氯，或者溴；Y1为一个键，-O-，-C(＝S)-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-NH-，-S(＝O)2NH-，-CH＝CH-，-NHC(＝O)-，或者-(CH2)m-；Q1，Q2，各R1a，各R4，各m，各n，J，和各p具有如本发明所述的含义。化合物(31)与化合物(32)反应生成化合物(33)，再与TsOCl反应生成化合物(1)，用于下一步反应。
合成方法8
化合物(2)可以通过合成方法8的方法制备得到，其中Y1为一个键，-O-，-C(＝S)-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-NH-，-S(＝O)2NH-，-CH＝CH-，-NHC(＝O)-，或者-(CH2)m-；Q1，Q2，各m，各R1a，各R4，各n，J，Y，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(1)与R5OH反应生成中间体(2)。
合成方法9
化合物(2)可以通过合成方法9的方法制备得到，其中R独立地为-OTf，氟，氯，或者溴；Q1，Q2，各R1a，各R4，各n，J，Y，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(3)与化合物(9)反应生成中间体(2)。
合成方法10
化合物(2)可以通过合成方法10的方法制备得到，其中Y1为一个键，-O-，-C(＝S)-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-NH-，-S(＝O)2NH-，-CH＝CH-，-NHC(＝O)-，或者-(CH2)m-；Q1，Q2，各m，各R1a，各R4，各n，J，Y，R5和各p具有如本发明所述的含义。化合物(1)与R5H反应生成中间体(2)。
合成方法11
化合物(8)可以通过合成方法11的方法制备得到，其中Q1，Q2，各R1a，各R4，各n，J，Y，R5和各p具有如本发明所述的含义。中间体(2)经过还原得到中间体(4)，中间体(4)与化合物(9a)反应生成产物(8)。
合成方法12
化合物(8)可以通过合成方法12的方法制备得到，其中Q1，Q2，各R1a，各R4，各n，J，Y，R5和各p具有如本发明所述的含义。中间体(2)经过还原得到中间体(4)，中间体(4)通过与化合物(5)反应生成化合物(6)，(6)通过与NH3反应生成化合物(7)，化合物(7)与MeC(OEt)3反应成环生成化合物(8)。
在某个合成方法或者中间体合成方案中，如本发明所述，本发明所提供的化合物的酸性盐可以通过添加酸，包括过量的酸到所述的游离碱中来制备。
应当理解上述详细说明和伴随的实施例仅仅是说明性的，不视为对本发明主题范围的限制。对公开的实施方案的各种改变和改进对于本领域技术人员来说是显而易见的。
实施例
实施例1
3-(3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(3-氟苯基)(吡啶-4-基)甲醇
在500mL三口瓶中加入3-氟苯基溴化镁(90mL,90.0mmol,1.0mol/L四氢呋喃溶液)，放入低温槽中冷却至-78℃；将4-吡啶甲醛(9.10g,85.00mmol)溶于50mL四氢呋喃中，将该溶液逐滴加入到三口瓶中，反应1小时后，升至室温下反应12小时。反应完毕，向三口瓶中加入100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，减压蒸去四氢呋喃，残留物溶于100mL二氯甲烷中，用水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到白色固体(10.28g,59.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:204.1(M+1)；C12H10FNO的计算精确质量：203.07
步骤2：4-(3-氟苄基)哌啶
在300mL高压釜中加入(3-氟苯基)(吡啶-4-基)甲醇(10.28g,50.59mmol)和30mL醋酸，然后加入10％钯碳(1.10g)，反应体系加压至3MPa加热至80℃反应18小时。反应完毕，冷却至室温，降压，过滤，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到黄色油状物(4.94g,50.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:194.1(M+1)；C12H16FN的计算精确质量：193.13
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苄基)哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入4-(3-氟苄基)哌啶(9.78g,50.59mmol)、3-氯-4-氟硝基苯(13.32g,75.89mmol)、三乙胺(15.0mL,107.62mmol)和50mL乙酸乙酯，反应体系加热至50℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，过滤，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得到黄色油状物(14.20g,80.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349.1(M+1)；C18H18ClFN2O2的计算精确质量：348.10
步骤4：3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入50mL水、1.0mL浓盐酸，一次性加入铁粉(4.80g,86.00mmol)，搅拌下加热至65℃活化铁粉15分钟，然后倾去水层，将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苄基)哌啶(3.00g,8.60mmol)溶于50mL甲醇的溶液加入上述铁粉中，用盐酸调pH 3，加热至65℃反应过夜，反应毕，将混合物冷却至室温并用三乙胺调节pH 10，过滤，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到淡黄色固体(20.32g,74.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：319.2(M+1)；C18H20ClFN2的计算精确质量：318.13
步骤5：N-(3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺(2.00g,6.27mmol)并溶解于30mL乙酸乙酯中，搅拌下加入双乙烯酮(1.58g,18.82mmol)，反应体系加热至90℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化，得到淡黄色油状物(1.62g,64.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z:403.2(M+1)；C22H24ClFN2O2的计算精确质量：402.15
步骤6：(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(1.00g,2.48mmol)、10mL甲醇和10mL氨水，室温搅拌反应过夜。反应毕，减压蒸去溶剂，粗产物未经过进一步纯化处理直接用于下一步反应。
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺(1.00g,2.50mmol)溶于原乙酸三乙酯(10mL)中，搅拌下加热至150℃反应18小时。反应完毕，冷却至室温，减压蒸去溶剂，残余物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得淡黄色固体(565mg,53.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：426.1(M+1)；C24H25ClFN3O的计算精确质量：425.17
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(dd,J＝13.9,5.5Hz,2H),6.29(s,1H),3.53–3.36(m,2H),2.70(tt,J＝10.2,5.0Hz,1H),2.65–2.57(m,3H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.81–1.75(m,2H),1.71(dddd,J＝14.7,10.9,7.4,3.7Hz,1H),1.53(qd,J＝11.8,3.2Hz,2H)。
实施例2
3-(3-氟-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(3-氟苄基)哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入4-(3-氟苄基)哌啶(3.30g,17.10mmol)、3,4-二氟硝基苯(2.29g,14.40mmol)、碳酸钾(5.96g,43.10mmol)和30mL乙腈，反应体系加热至80℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，过滤，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)纯化，得黄色油状物(4.45g,93.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:333.1(M+1)；C18H18F2N2O2的计算精确质量：332.13
步骤2：3-氟-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺
在100mL圆底烧瓶中依次加入1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(3-氟苄氧基)哌啶(4.40g,13.20mmol)，10％钯碳(0.44g)，15mL甲醇和15mL四氢呋喃，并通入氢气，反应体系在室温下反应6小时。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得黄色油状物(3.20g,80.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2(M+1)；C18H20F2N2的计算精确质量：302.16
步骤3：3-(3-氟-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在250mL的三口瓶中加入3-氟-4-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺(3.20g,10.60mmol)和30mL二氯甲烷，氮气保护，室温下缓慢加入三甲基铝(20.0mL,40.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)，滴加完毕后，室温下反应30分钟。将3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(2.00g,12.70mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，逐滴加到反应体系中，随后，反应体系在室温下反应72小时。反应完毕，加入100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，体系用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，合并有机相，依次用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得黄色粉末状固体(1.30g,30.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:410.1(M+1)；C24H25F2N3O的计算精确质量：409.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(dd,J＝14.3,7.8Hz,1H),7.22(dd,J＝13.1,2.1Hz,1H),7.15–6.95(m,5H),6.22(s,1H),2.75–2.63(m,2H),2.60(d,J＝6.8Hz,2H),2.50(s,2H),2.19(s,3H),2.07(s,3H),1.67(d,J＝12.3Hz,3H),1.37(d,J＝12.0Hz,2H)。
实施例3
3-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-羰基嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
步骤1：3-氰基苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(9.55g,57.50mmol)和3-(溴甲基)苯腈(9.80g,50.00mmol)，氮气保护下加热至87℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，反应液未经过任何后处理直接用于下一步反应。
MS(ESI,pos.ion)m/z:507.2(2M+1)；C12H16NO3P的计算精确质量：253.09
步骤2：N-Boc-4-(3-氰基苯基亚甲基)哌啶
在250mL两口瓶中加入60％氢化钠(2.00g,50.00mmol)和50mL无水四氢呋喃，氮气保护下冰浴冷却，逐滴加入3-氰基苄基膦酸二乙酯(12.66g,50.00mmol)和15-冠醚-5(0.1mL)溶于25mL无水四氢呋喃的溶液；滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌30分钟后，反应液再次用冰浴冷却，随后逐滴加入N-Boc-4-哌啶酮(8.30g,42.00mmol)溶于25mL无水四氢呋喃的溶液，加毕，撤去冰浴室温下搅拌过夜。反应毕，室温下加入70mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，依次用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)纯化，得白色固体(6.00g,48.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：243.2(M+1-t-Bu)；C18H22N2O2的计算精确质量：298.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.46(m,2H),7.45–7.38(m,2H),6.32(s,1H),3.56–3.47(m,2H),
3.47–3.36(m,2H),2.48–2.38(m,2H),2.37–2.30(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(3-氰基苄基)哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入N-Boc-4-(3-氰基苯基亚甲基)哌啶(1.49g,5.00mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，加入10％钯碳(0.08g)，并通入氢气，体系室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤，滤液减压蒸去溶剂，得白色固体(1.53g,101.9％)。粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：245.2(M+1-t-Bu)；C18H24N2O2的计算精确质量：300.18
步骤4：3-(哌啶-4-基甲基)苯氰盐酸盐
在100mL圆底烧瓶中加入N-Boc-4-(3-氰基苄基)哌啶(1.53g,5.09mmol)溶于50mL乙酸乙酯，加入4.3mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(8.0mL,34.38mmol)，氮气保护下室温搅拌过夜。反应毕，减压蒸去溶剂，得无色油状物(1.53g,127.0％)。粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：201.2(M+1-HCl)；C13H17ClN2的计算精确质量：236.11
步骤5：3-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-氟硝基苯(1.53g,6.46mmol)并溶解于25mL DMF中，搅拌下加入碳酸钾(4.47g,32.31mmol)和3-(哌啶-4-基甲基)苯氰盐酸盐(1.53g,6.46mmol)，氮气保护下反应体系加热至90℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入100mL二氯甲烷，依次用水(100mLx 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得黄色固体(1.10g,47.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：356.1(M+1)；C19H18ClN3O2的计算精确质量：355.11
步骤6：3-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
在100mL圆底烧瓶中加入50mL水和0.2mL浓盐酸，一次性加入铁粉(1.73g,30.90mol)，搅拌下加热至65℃活化铁粉15分钟，然后后倾去水层，将3-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈(1.10g,3.09mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入上述铁粉中，用盐酸调pH 3，加热至65℃反应过夜，反应毕，将混合物冷却至室温并用三乙胺调节pH 10，过滤，减压蒸去溶剂，残余物溶解于100mL二氯甲烷，依次用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得淡黄色固体(334mg,33.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：326.1(M+1)；C19H20ClN3的计算精确质量：325.13
步骤7：3-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-羰基嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
在氮气保护下，3-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈(334mg,1.03mmol)、三甲基铝(2.1mL,4.20mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(193mg,1.23mmol)，按照实施例2步骤3的合成方法得淡黄色固体(147mg,33.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：433.2(M+1)；C25H25ClN4O的计算精确质量：432.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝9.7,6.8Hz,2H),7.41(d,J＝5.5Hz,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝35.2,11.8Hz,2H),2.65(tt,J＝23.7,11.8Hz,4H),2.29(d,J＝5.3Hz,3H),2.17(d,J＝3.6Hz,3H),1.73(d,J＝12.1Hz,3H),1.53(d,J＝12.0Hz,2H)。
实施例4
2-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
步骤1：2-氰基苄基膦酸二乙酯
在25mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和2-(溴甲基)苯腈(1.96g,10.00mmol)，氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
步骤2：N-Boc-4-(2-氰苯基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、2-氰基苄基膦酸二乙酯(2.53g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(1.33g,44.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：243.0(M+1-t-Bu)；C18H22N2O2的计算精确质量：298.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝7.7,6.6Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),6.50(s,1H),3.59–3.51(m,2H),3.48–3.39(m,2H),2.39(ddd,J＝22.8,14.2,5.8Hz,4H),1.48(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(2-氰基苄基)哌啶
N-Boc-4-(2-氰苯基亚甲基)哌啶(1.33g,4.46mmol)和10％钯碳(0.13g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得黄色油状物(1.35g,100.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：245.2(M+1-t-Bu)；C18H24N2O2的计算精确质量：300.18
步骤4：2-(哌啶-4-基甲基)苯氰盐酸盐
N-Boc-4-(2-氰基苄基)哌啶(1.35g,4.49mmol)和3.8mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10.0mL,38.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(1.32g,124％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：201.1(M+1-HCl)；C13H17ClN2的计算精确质量：236.11
步骤5：2-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-氟硝基苯(979mg,5.58mmol)并溶解于30mL乙酸乙酯中，搅拌下加入三乙胺(2.82g,27.88mmol)和2-(哌啶-4-基甲基)苯氰盐酸盐(1.32g,5.58mmol)，氮气保护下反应体系加热至70℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，将反应液倒入100mL乙酸乙酯中，依次用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(1.78g,92.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：356.0(M+1)；C19H18ClN3O2的计算精确质量：355.11
步骤6：2-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
将2-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈(1.78g,5.00mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(2.79g,50.00mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得棕色固体(680mg,41.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：326.1(M+1)；C19H20ClN3的计算精确质量：325.13
步骤7：2-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
在氮气保护下，2-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈(680mg,2.09mmol)、三甲基铝(4.2mL,8.40mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(394mg,2.50mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(486mg,53.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：433.2(M+1)；C25H25ClN4O的计算精确质量：432.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.61(m,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(dd,J＝7.2,5.5Hz,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝32.9,11.9Hz,2H),2.94–2.80(m,2H),2.65(ddd,J＝43.6,11.7,9.5Hz,2H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.81(dt,J＝29.3,10.6Hz,3H),1.67–1.61(m,2H)。
实施例5
4-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
步骤1：4-氰基苄基膦酸二乙酯
在25mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和4-(溴甲基)苯腈(1.96g,10.00mmol)，氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应液未经过任何后处理直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：254.1(M+1)；C12H16NO3P的计算精确质量：253.09
步骤2：N-Boc-4-(4-氰基苯基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、4-氰基苄基膦酸二乙酯(2.53g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(2.38g,79.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：243.1(M+1-t-Bu)；C18H22N2O2的计算精确质量：298.1
步骤3：N-Boc-4-(4-氰基苄基)哌啶
N-Boc-4-(4-氰基苯基亚甲基)哌啶(2.38g,7.98mmol)和10％钯碳(0.12g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得无色油状物(2.41g,100.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：245.1(M+1-t-Bu)；C18H24N2O2的计算精确质量：300.18
步骤4：4-(哌啶-4-基甲基)苯氰盐酸盐
N-Boc-4-(4-氰基苄基)哌啶(2.41g,8.02mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10.0mL,44.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(1.63g,85.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：201.1(M+1-HCl)；C13H17ClN2的计算精确质量：236.11
步骤5：4-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
3-氯-4-氟硝基苯(1.21g,6.89mmol)、碳酸钾(2.85g,20.66mmol)和4-(哌啶-4-基甲基)苯氰盐酸盐(1.63g,6.89mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(1.78g,92.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：356.1(M+1)；C19H18ClN3O2的计算精确质量：355.11
步骤6：4-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
将4-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈(2.36g,6.63mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液，加入活化的铁粉(3.70g,66.33mmol)中，根据实施例1步骤4的合成方法，得棕色固体(1.92g,88.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：326.1(M+1)；C19H20ClN3的计算精确质量：325.13
步骤7：4-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈
在氮气保护下，4-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)苯腈(1.92g,5.89mmol)、三甲基铝(12.0mL,24.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.11g,7.07mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(1.38g,54.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：433.1(M+1)；C25H25ClN4O的计算精确质量：432.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.32–7.27(m,2H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝34.7,11.2Hz,2H),2.74–2.64(m,3H),2.59(t,J＝10.9Hz,1H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.72(t,J＝11.2Hz,3H),1.58–1.49(m,2H)。
实施例6
3-(3-氯-4-(4-(2-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：2-氟苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(5.73g,34.50mmol)和2-氟苄溴(5.67g,30.00mmol)，反应体系在氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
步骤2：N-Boc-4-(2-氟苯基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(1.20g,30.00mmol)、2-氟苄基膦酸二乙酯(7.39g,30.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(4.98g,25.00mmol)溶于15mL无水四氢呋喃的溶液，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(2.76g,37.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：236.0(M+1-t-Bu)；C17H22FNO2的计算精确质量：291.16
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15–7.24(m,2H),7.02-7.10(m,2H),6.27(s,1H),3.51–3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.40–3.43(t,J＝5.8Hz,2H),2.35–2.37(m,4H),1.48(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(2-氟苄基)哌啶
N-Boc-4-(2-氟苯基亚甲基)哌啶(2.76g,9.47mmol)和10％钯碳(0.30g)，根据实施例3步骤3的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：238.1(M+1-t-Bu)；C17H24FNO2的计算精确质量：291.16
步骤4：4-(2-氟苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(2-氟苄基)哌啶(2.78g,9.47mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(20mL,88.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法得到粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2-氟苄基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.19g,6.76mmol)、4-(2-氟苄基)哌啶盐酸盐(2.18g,9.47mmol)、30mL乙酸乙酯和三乙胺(2.46g,24.35mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法得到粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤6：3-氯-4-(4-(2-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2-氟苄基)哌啶(2.36g,6.77mmol)溶于30mL四氢呋喃和30mL甲醇的溶液，加入活化的铁粉(3.78g,67.70mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法得黄色油状物(2.07g,96.0％)。
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(2-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(2-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺(956mg,3.00mmol)、三甲基铝(5.0mL,10.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于4mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(707mg,4.50mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(938mg,73.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：426.0(M+1)；C24H25ClFN3O的计算精确质量：425.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.13(m,3H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.02
(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),6.27(s,1H),3.43(dd,J＝35.9,10.6Hz,2H),2.76–2.52(m,4H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.72(d,J＝21.3Hz,3H),1.60–1.50(m,2H)。
实施例7
3-(3-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-氟苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(3.03g,18.25mmol)和4-氟苄溴(3.00g,15.87mmol)，反应体系在氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
步骤2：N-Boc-4-(4-氟亚苄基)哌啶
在250mL两口瓶中加入N-Boc-4-哌啶酮(2.53g,12.70mmol)、4-氟苄基膦酸二乙酯(3.91g,15.88mmol)和50mL无水四氢呋喃，氮气保护下冰浴冷却，逐滴加入叔丁醇钾(1.96g,17.47mmol)溶于20mL无水四氢呋喃的溶液；滴加完毕，撤去冰浴，室温搅拌过夜。反应毕，加入100mL水稀释，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(4.63g,91.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：236.2(M+1-t-Bu)；C17H22FNO2的计算精确质量：291.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.08(m,2H),7.04–6.94(m,2H),6.31(s,1H),3.55–3.45(m,2H),3.45–3.35(m,2H),2.42(t,J＝5.6Hz,2H),2.36–2.26(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(4-氟苄基)哌啶
N-Boc-4-(4-氟亚苄基)哌啶(4.63g,15.89mmol)和10％钯碳(0.23g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得白色油状物(4.66g,100％)。
步骤4：4-(4-氟苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(4-氟苄基)哌啶(4.66g,15.88mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(30mL,132.0mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(3.65g,100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：194.1(M+1-HCl)；C12H17ClFN的计算精确质量：229.10
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(4-氟苄基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(2.79g,15.89mmol)、4-(4-氟苄基)哌啶盐酸盐(3.65g,15.89mmol)和三乙胺(5.62g,9.70mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色固体(1.05g,19.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：349.1(M+1)；C18H18ClFN2O2的计算精确质量：348.10
步骤6：4-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(4-氟苄基)哌啶(1.05g,3.01mmol)溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.68g,30.10mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(439mg,45.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：319.1(M+1)；C18H20ClFN2的计算精确质量：318.13
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，4-(4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺(439mg,1.38mmol)、三甲基铝(2.8mL,5.60mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(259mg,1.65mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(85mg,14.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：426.2(M+1)；C24H25ClFN3O的计算精确质量：425.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.16–7.07(m,3H),7.00(dt,J＝17.5,5.6Hz,3H),6.27(s,1H),3.43(dd,J＝35.9,11.0Hz,2H),2.68(td,J＝11.4,1.9Hz,1H),2.58(t,J＝10.1Hz,3H),2.29(s,3H),2.17(s,3H),1.74(d,J＝12.6Hz,2H),1.55–1.42(m,3H).
实施例8
3-(3-氯-4-(4-(3-氟苯乙基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(3-氟苄基)三苯基溴化膦
在100mL圆底烧瓶中加入3-氟苄溴(1.89g,10.00mmol)、三苯基膦(2.75g,10.50mmol)和50mL甲苯，反应体系加热至80℃反应5小时。将反应体系冷却至室温，过滤，固体经真空干燥得白色固体(3.50g,75％)。
步骤2：(E)-N-苄基-4-(3-氟苯乙烯基)哌啶
在100mL两口瓶中加入(3-氟苄基)三苯基溴化膦(3.50g,7.80mmol)、N-苄基-4-哌啶甲醛(1.90g,9.36mmol)和40mL DMF，反应体系冷却至0℃，往体系中加入60％氢化钠(468mg,11.70mmol)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应完毕，往反应体系中加入100mL水，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠(15g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)纯化，得无色油状物(1.80g,78.1％)。
步骤3：4-(3-氟苯乙基)哌啶
(E)-N-苄基-4-(3-氟苯乙烯基)哌啶(1.80g,6.10mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇中，和10％钯碳(0.36g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得到粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤4：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苯乙基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(890mg,5.07mmol)、4-(3-氟苯乙基)哌啶(1.26g,6.08mmol)和三乙胺(1.54g,15.20mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得到黄色固体(1.14g,62.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：363.2(M+1)；C19H20ClFN2O2的计算精确质量：362.12
步骤5：3-氯-4-(4-(3-氟苯乙基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苯乙基)哌啶(1.14g,3.10mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.75g,31.40mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(0.93g,88.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：333.2(M+1)；C19H22ClFN2的计算精确质量：332.15
步骤6：3-(3-氯-4-(4-(3-氟苯乙基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3-氟苯乙基)哌啶-1-基)苯胺(925mg,2.78mmol)、三甲基铝(5.0mL,10.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(655mg,4.17mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(776mg,63.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：440.0(M+1)；C25H27ClFN3O的计算精确质量：439.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.18(m,2H),7.15–7.08(m,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.93–6.85(m,2H),6.28(s,1H),3.46(dd,J＝39.1,11.3Hz,2H),2.77–2.56(m,4H),2.30(d,J＝4.0Hz,3H),2.18(s,3H),1.85(d,J＝11.8Hz,2H),1.70–1.59(m,2H),1.57–1.40(m,3H)。
实施例9
3-(3-氯-4-(4-(萘-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：萘-1-基甲基膦酸二乙酯
在25mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(955mg,5.75mmol)和1-(溴甲基)萘(1.11g,5.00mmol)，反应体系在氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
MS(ESI，pos.ion)m/z：279.2(M+1)；C15H19O3P的计算精确质量：278.11
步骤2：N-Boc-4-(萘-1-基亚甲基)哌啶
叔丁醇钾(673mg,6.00mmol)、萘-1-基甲基膦酸二乙酯(1.39g,5.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(797mg,4.00mmol)，根据实施例7步骤2的合成方法，得黄色油状物(865mg,62.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝6.1,3.5Hz,1H),7.85(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),7.46–7.39(m,1H),7.25(s,1H),6.74(s,1H),3.63–3.55(m,2H),3.39–3.32(m,2H),2.47(t,J＝4.6Hz,2H),2.31–2.21(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(萘-1-基甲基)哌啶
N-Boc-4-(萘-1-基亚甲基)哌啶(1.62g,5.00mmol)和10％钯碳(0.16g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得白色油状物(1.24g,76.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：270.2(M+1-t-Bu)；C21H27NO2的计算精确质量：325.20
步骤4：4-(萘-1-基甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(萘-1-基甲基)哌啶(900mg,2.77mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5.2mL,22.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(668mg,92.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：226.2(M+1-HCl)；C16H20ClN的计算精确质量：261.13
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(萘-1-基甲基)哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-氟硝基苯(486mg,2.77mmol)、4-(萘-1-基甲基)哌啶盐酸盐(725mg,2.77mmol)和15mL乙腈，搅拌下加入碳酸钾(1.34g,9.70mmol)，氮气保护下反应体系加热至90℃反应过夜，反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)纯化，得黄色固体(600mg,56.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：381.2(M+1)；C22H21ClN2O2的计算精确质量：380.13
步骤6：4-(4-(萘-1-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(萘-1-基甲基)哌啶(535mg,1.40mmol)溶于6mL四氢呋喃和6mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(784mg,14.05mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(585mg,119.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：351.1(M+1)；C22H23ClN2的计算精确质量：350.15
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(萘-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，4-(4-(萘-1-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺(585mg,1.67mmol)、三甲基铝(3.3mL,6.6mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(314mg,2.00mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(253mg,33.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：458.1(M+1)；C28H28ClN3O的计算精确质量：457.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(dt,J＝14.6,6.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(dt,J＝8.5,5.3Hz,2H),6.24(s,1H),3.36(dd,J＝31.0,11.3Hz,2H),3.02(d,J＝6.0Hz,2H),2.51(dt,J＝29.2,11.2Hz,2H),2.24(s,3H),2.11(s,3H),1.74(d,J＝12.2Hz,2H),1.64–1.51(m,3H)。
实施例10
3-(3-氯-4-(4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：萘-2-基甲基膦酸二乙酯
在25mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和2-(溴甲基)萘(2.21g,10.00mmol)，氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
步骤2：N-Boc-4-(萘-2-基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、萘-2-基甲基膦酸二乙酯(2.78g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(2.21g,68.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.8Hz,3H),7.63(s,1H),7.45(s,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(s,1H),3.54(s,2H),3.43(s,2H),2.54(s,2H),2.39(s,2H),1.48(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(萘-2-基甲基)哌啶
N-Boc-4-(萘-2-基亚甲基)哌啶(2.21g,6.83mmol)和10％钯碳(0.22g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得无色油状物(2.02g,90.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：270.2(M+1-t-Bu)；C21H27NO2的计算精确质量：325.20
步骤4：4-(萘-2-基甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(萘-2-基甲基)哌啶(2.02g,6.21mmol)和4.3mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL,43.35mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(1.39g,85.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：226.1(M+1-HCl)；C16H20ClN的计算精确质量：261.13
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(萘-2-基甲基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.47g,8.39mmol)、碳酸钾(3.48g,25.16mmol)和4-(萘-2-基甲基)哌啶盐酸盐(1.89g,8.39mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(1.05g,32.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.6Hz,1H),8.06(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.85–7.76(m,3H),7.62(s,1H),7.45(dq,J＝6.8,5.5Hz,2H),7.33(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.00(d,J＝9.0Hz,1H),3.58(d,J＝12.1Hz,2H),2.83–2.67(m,4H),1.84(dd,J＝21.3,8.5Hz,3H),1.25(s,2H)。
步骤6：3-氯-4-(4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(萘-2-基甲基)哌啶(1.05g,2.76mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.54g,27.60mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色油状物(909mg,94.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：351.1(M+1)；C22H23ClN2的计算精确质量：350.15
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-基)苯胺(909mg,2.59mmol)、三甲基铝(5.2mL,10.4mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(489mg,3.11mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(613mg,51.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：458.2(M+1)；C28H28ClN3O的计算精确质量：457.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,J＝9.4Hz,3H),7.62(s,1H),7.50–7.39(m,2H),7.34(d,J＝6.9Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.44(dd,J＝37.8,12.0Hz,2H),2.79(d,J＝4.4Hz,2H),2.64(dt,J＝36.3,10.8Hz,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.80(d,J＝9.5Hz,3H),1.36–1.26(m,2H)。
实施例11
3-(4-(4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：((1,1'-联苯)-4-基甲基)膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(2.81g,17.00mmol)和4-溴甲基联苯(2.47g,10.00mmol)，反应体系加热至88℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
步骤2：N-Boc-4-((1,1'-联苯)-4-基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(0.40g,10.00mmol)、((1,1'-联苯)-4-基甲基)膦酸二乙酯(3.04g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.05mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.66g,8.33mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(1.70g,58.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：294.2(M+1-t-Bu)；C23H27NO2的计算精确质量：349.20
步骤3：N-Boc-4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶
N-Boc-4-((1,1'-联苯)-4-基亚甲基)哌啶(1.70g,4.86mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇中，和10％钯碳(0.20g)，根据实施例3步骤3的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：296.2(M+1-t-Bu)；C23H29NO2的计算精确质量：351.22
步骤4：4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶(1.71g,4.86mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL,44.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤5：4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(710mg,4.04mmol)、4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶盐酸盐(1.40g,4.85mmol)和三乙胺(1.47g,14.56mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色固体(1.04g,63.2％)。
步骤6：4-(4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶-1-基)3-氯-苯胺
将4-((1,1'-联苯-4-基)甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(1.04g,2.56mmol)溶于40mL四氢呋喃的溶液和10mL水加入到活化的铁粉(1.43g,25.60mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(868mg,90.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：377.2(M+1)；C24H25ClN2的计算精确质量：376.17
步骤7：3-(4-(4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，4-(4-((1,1'-联苯)-4-基甲基)哌啶-1-基)3-氯-苯胺(868mg,2.30mmol)、三甲基铝(4.0mL,8.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(543mg,3.45mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(843mg,75.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：484.2(M+1)；C30H30ClN3O的计算精确质量：483.21
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.56(m,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.45(dd,J＝37.7,11.7Hz,2H),2.76–2.54(m,4H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.87–1.67(m,3H),1.54(dt,J＝11.5,8.2Hz,2H)。
实施例12
3-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：3-甲氧基苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.45g,8.70mmol)和1-溴甲基-3-甲氧基苯(1.50g,7.50mmol)，氮气保护下加热至90℃反应过夜。冷却得到黄色油状物(1.84g,95.9％)。反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：259.2(M+1)；C12H19O4P的计算精确质量：258.10
步骤2：N-Boc-4-(3-甲氧基亚苄基)哌啶
60％氢化钠(692mg,28.80mmol)、3-甲氧基苄基膦酸二乙酯(1.84g,7.20mmol)、15-冠-5(0.5mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.16g,5.80mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得黄色油状物(1.65g,93.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：248.2(M+1-t-Bu)；C18H25NO3的计算精确质量：303.18
步骤3：N-Boc-4-(3-甲氧基苄基)哌啶
N-Boc-4-(3-甲氧基亚苄基)哌啶(1.65g,5.45mmol)和10％钯碳(0.06g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得无色油状物(1.65g,99.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：250.1(M+1-t-Bu)；C18H27NO3的计算精确质量：305.20
步骤4：4-(3-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐
4-(3-甲氧基苄基)哌啶(1.65g,5.40mmol)和4.45mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(13.0mL,54.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得无色固体(1.30g,100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：206.1(M+1-HCl)；C13H20ClNO的计算精确质量：241.12
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌啶
4-(3-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(1.30g,5.40mmol)、碳酸钾(2.56g,18.50mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(948mg,5.40mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(1.94g,99.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：361.2(M+1)；C19H21ClN2O3的计算精确质量：360.12
步骤6：3-氯-4-((4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)哌啶(1.94g,5.40mmol)溶于10.0mL四氢呋喃和5.0mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.80g,32.40mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(1.20g,67.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：331.0(M+1)；C19H23ClN2O的计算精确质量：330.15
步骤7：N-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺
3-氯-4-((4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯胺(1.20g,3.62mmol)和双乙烯酮(620mg,7.38mmol)，根据实施例1步骤5的合成方法，得淡黄色油状物(1.00g,66.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z:415.2(M+1)；C23H27ClN2O3的计算精确质量：414.17
步骤8：(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺
在50mL圆底烧瓶中加入N-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(1.00g,2.41mmol)、20mL甲醇和7.0mol/L的氨气甲醇溶液(2.0mL,14.0mmol)，搅拌下室温反应过夜。反应毕，减压蒸去溶剂，得红棕色油状物(1.00g,99.8％)。粗产物未经过进一步纯化处理直接用于下一步反应。
步骤9：3-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺(1.00g,2.41mmol)溶于原乙酸三乙酯(10mL)中，根据实施例1步骤7的合成方法，得淡黄色固体(400mg,39.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：438.2(M+1)；C25H28ClN3O2的计算精确质量：437.19
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.27–7.15(m,3H),6.77(t,J＝7.1Hz,3H),6.22(s,1H),3.74(s,3H),3.27(s,2H),2.66–2.53(m,4H),2.19(s,3H),2.04(s,3H),1.68(d,J＝8.1Hz,3H),1.45–1.31(m,2H)。
实施例13
3-(4-(4-(-[1,1'-联苯基]-2-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：[1,1'-联苯]-2-基甲基膦酸二乙酯
在25mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和2-苯基苄溴(2.47g,10.00mmol)，氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：305.1(M+1)；C17H21O3P的计算精确质量：304.12
步骤2：N-Boc-4-([1,1'-联苯]-2-基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、[1,1'-联苯]-2-甲基膦酸二乙酯(3.04g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得黄色油状物(1.97g,56.2％)。
步骤3：N-Boc-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)哌啶
N-Boc-4-(2-[1,1'-联苯]-2-基亚甲基)哌啶(1.97g,5.62mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，和10％钯碳(0.20g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得黄色油状物(1.91g,96.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：296.0(M+1-t-Bu)；C23H29NO2的计算精确质量：351.22
步骤4：4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)哌啶(1.91g,5.47mmol)和4.3mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10.0mL,43.35mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(1.55g,112.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：252.2(M+1-HCl)；C18H22ClN的计算精确质量：287.14
步骤5：4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.08g,6.17mmol)、碳酸钾(4.26g,30.83mmol)和4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)哌啶盐酸盐(1.55g,6.17mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色固体(1.45g,57.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),8.23–8.13(m,2H),8.03(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.32(ddt,J＝9.6,8.1,5.8Hz,6H),7.23(dt,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),3.44(d,J＝12.1Hz,2H),2.70–2.53(m,4H),1.54–1.44(m,1H),1.35–1.21(m,4H)。
步骤6：4-(4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-1-哌啶)-3-氯苯胺
将4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(1.45g,3.56mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.99g,35.63mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色油状物(1.25g,93.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：377.2(M+1)；C24H25ClN2的计算精确质量：376.17
步骤7：3-(4-(4-(-[1,1'-联苯基]-2-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，4-(4-([1,1'-联苯]-2-基甲基)-1-哌啶)-3-氯苯胺(1.25g,3.32mmol)、三甲基铝(6.6mL,13.20mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(522mg,3.32mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(463mg,28.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：484.2(M+1)；C30H30ClN3O的计算精确质量：483.21
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.27(m,5H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.26(s,1H),3.31(dd,J＝41.3,12.0Hz,2H),2.64(d,J＝6.9Hz,2H),2.50(dt,J＝21.3,9.6Hz,2H),2.28(s,3H),2.15(s,3H),1.49(dd,J＝7.1,3.6Hz,1H),1.37–1.28(m,4H)。
实施例14
3-(3-氯-4-(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：3-(三氟甲基)苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.60g,9.62mmol)和3-(三氟甲基)溴苄(2.00g,8.37mmol)，氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：297.1(M+1)；C12H16F3O3P的计算精确质量：296.08
步骤2：N-Boc-4-(3-(三氟甲基)苯基亚甲基)哌啶
N-Boc-4-哌啶酮(1.53g,7.67mmol)，3-(三氟甲基)苄基膦酸二乙酯(2.84g,9.59mmol)和叔丁醇钾(1.13g,10.07mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法得粗产品，粗品未经过任何后处理直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：286.0(M+1-t-Bu)；C18H22F3NO2的计算精确质量：341.16
步骤3：N-Boc-4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶
N-Boc-4-(3-(三氟甲基)苯基亚甲基)哌啶(2.54g,7.44mmol)和10％钯碳(0.25g)，根据实施例3步骤3的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：288.0(M+1-t-Bu)；C18H24F3NO2的计算精确质量：343.18
步骤4：4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶(2.37g,6.90mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(15.7mL,69.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(1.76g,91.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：244.2(M+1-HCl)；C13H17ClF3N的计算精确质量：279.10
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.10g,6.29mmol)、碳酸钾(3.04g,22.02mmol)和4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶盐酸盐(1.76g,6.29mmol)，根据实施例9步骤5的合成方法的粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：399.1(M+1)；C19H18ClF3N2O2的计算精确质量：398.10
步骤6：3-氯-4-(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶(1.60g,4.00mmol)溶于20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(2.24g,40.00mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(1.40g,94.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：369.1(M+1)；C19H20ClF3N2的计算精确质量：368.13
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)苯胺(1.40g,3.80mmol)、三甲基铝(7.6mL,15.20mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(716mg,4.56mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(1.00g,55.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：476.1(M+1)；C25H25ClF3N3O的计算精确质量：475.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝12.7Hz,4H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),6.22(s,1H),3.32–3.23(m,2H),2.76–2.55(m,4H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),1.69(t,J＝11.5Hz,3H),1.50–1.33(m,2H)。
实施例15
3-(3-氯-4-(4-(2-氯苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-(2-氯苄基)哌啶
在250mL两口瓶中加入N-Boc-4-亚甲基哌啶(3.00g,15.21mmol)和9-硼双环(3,3,1)-壬烷(30.0mL,15.00mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)，氮气保护下回流反应3小时。冷却至室温，向反应体系中加入2-溴氯苯(2.77g,14.45mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(330mg,0.45mmol)、30mL DMF、5mL水和碳酸钾(2.50g,18.25mmol)，反应体系加热至60℃反应过夜，反应完毕，冷却至室温，加水(100mL)，用10％氢氧化钠溶液调pH 11，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠(20g)干燥，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得白色固体(4.00g,84.9％)。
步骤2：4-(2-氯苄基)哌啶盐酸盐
在100mL圆底烧瓶中加入N-Boc-4-(2-氯苯基亚甲基)哌啶(1.53g,5.09mmol)溶于30mL乙酸乙酯，加入4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(17.6mL,77.46mmol)，氮气保护下室温搅拌过夜。反应毕，减压蒸去溶剂，固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤，干燥，得白色固体(2.00g,62.9％)。粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：210.1(M+1-HCl)；C12H17Cl2N的计算精确质量：245.07
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2-氯苄基)哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-氟硝基苯(0.64g,3.66mmol)并溶解于20mL乙酸乙酯中，搅拌下加入三乙胺(1.23g,12.18mmol)和4-(2-氯苯基亚甲基)哌啶盐酸盐(1.00g,4.06mmol)，氮气保护下反应体系室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)纯化，得黄色油状物(0.50g,33.7％)。粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.1(M+1)；C18H18Cl2N2O2的计算精确质量：364.07
步骤4：3-氯-4-(4-(2-氯苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2-氯苄基)哌啶(0.50g,1.37mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(0.77g,13.70mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(450mg,98.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.1(M+1)；C18H20Cl2N2的计算精确质量：334.10
步骤5：3-(3-氯-4-(4-(2-氯苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(2-氯苄基)哌啶-1-基)苯胺(800mg,2.39mmol)、三甲基铝(4.8mL,9.60mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(450mg,2.86mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(400mg,37.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2(M+1)；C24H25Cl2N3O的计算精确质量：441.14
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.34(m,1H),7.22–7.18(m,3H),7.18–7.13(m,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.43(dd,J＝36.0,11.2Hz,2H),2.75(t,J＝7.7Hz,2H),2.64(dtd,J＝41.4,11.6,2.2Hz,2H),2.29(d,J＝0.4Hz,3H),2.18(s,3H),1.87–1.71(m,3H),1.60–1.50(m,2H)。
实施例16
3-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(2.17g,11.00mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(22mL,11.00mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、1-溴-4-氯-2-氟苯(2.09g,10.00mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(220mg,0.30mmol)和碳酸钾(1.80g,1.30mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得无色油状物(1.35g,41.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：272.1(M+1-t-Bu)；C17H23ClFNO2的计算精确质量：327.14
步骤2：4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶(1.23g,3.75mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(4.0mL,17.60mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：229.1(M+1-HCl)；C12H16Cl2FN的计算精确质量：263.06
步骤3：4-(4-氯-3-氟苄基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(598mg,3.41mmol)、4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶盐酸盐(991mg,3.75mmol)和三乙胺(1.03g,10.22mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色油状物(1.00g,76.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：384.1(M+1)；C18H17Cl2FN2O2的计算精确质量：382.07
步骤4：3-氯-4-(4-(4氯-3-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺
将4-(4-氯-3-氟苄基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(1.00g,2.61mmol)溶于15mL四氢呋喃的溶液和15mL水加入活化的铁粉(1.46g,26.10mmol)中，根据实施例1步骤4的合成方法，得黄色固体(820mg,89.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：354.0(M+1)；C18H19Cl2FN2的计算精确质量：352.09
步骤5：3-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(4氯-3-氟苄基)哌啶-1-基)苯胺(740mg,2.09mmol)、三甲基铝(4.2mL,8.40mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(494mg,3.14mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(669mg,69.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：460.1(M+1)；C24H24Cl2FN3O的计算精确质量：459.13
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.00(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),6.95–6.90(m,1H),6.30(s,1H),3.46(dd,J＝53.5,12.5Hz,2H),2.71(t,J＝10.8Hz,1H),2.66–2.56(m,3H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),1.69(tdd,J＝11.0,7.4,3.7Hz,3H),1.53(dd,J＝22.3,10.2Hz,2H)。
实施例17
3-(3-氯-4-(4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：3,4,5-三氟苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和3,4,5-三氟苄溴(2.25g,10.00mmol)，反应体系在氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
MS(ESI，pos.ion)m/z：283.1(M+1)；C11H14F3O3P的计算精确质量：282.06
步骤2：N-Boc-4-(3,4,5-三氟苯基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、3,4,5-三氟苄基膦酸二乙酯(2.82g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(2.04g,62.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：272.1(M+1-t-Bu)；C17H20F3NO2的计算精确质量：327.14
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),6.21(s,1H),3.55–3.37(m,4H),2.36(dt,J＝35.8,5.6Hz,4H),1.48(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶
N-Boc-4-(3,4,5-三氟苯基亚甲基)哌啶(2.76g,9.47mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，和10％钯碳(0.12g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得无色油状物(2.02g,98.4％)。
步骤4：4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶(2.02g,6.13mmol)溶于30mL乙酸乙酯和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10.0mL,44.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(1.63g,100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：230.2(M+1-HCl)；C12H15ClF3N的计算精确质量：265.08
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.08g,6.13mmol)、4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶盐酸盐(1.63g,6.13mmol)和碳酸钾(3.39g,24.54mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(2.11g,94.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：385.1(M+1)；C18H16ClF3N2O2的计算精确质量：384.09
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),6.84–6.73(m,2H),3.58(d,J＝12.2Hz,2H),2.73(dd,J＝12.0,10.3Hz,2H),2.57(d,J＝6.9Hz,2H),1.81–1.63(m,3H),1.49(ddd,J＝14.9,12.2,4.5Hz,2H)。
步骤6：3-氯-4-(4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶(2.22g,5.77mmol)溶于30mL四氢呋喃和30mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.22g,57.70mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(2.02g,99.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：355.1(M+1)；C18H18ClF3N2的计算精确质量：354.11
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3,4,5-三氟苄基)哌啶-1-基)苯胺(2.03g,5.72mmol)、三甲基铝(12.0mL,24.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.08g,6.87mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(1.36g,51.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：462.1(M+1)；C24H23ClF3N3O的计算精确质量：461.15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.83–6.74(m,2H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝33.5,12.0Hz,2H),2.69(dd,J＝11.5,9.6Hz,1H),2.64–2.50(m,3H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.71(dd,J＝17.8,8.3Hz,2H),1.57–1.42(m,3H)。
实施例18
3-(4-(4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：2,5-二(三氟甲基)苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和2,5-二(三氟甲基)苄溴(3.07g,10.00mmol)，反应体系在氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.1(M+1)；C13H15F6O3P的计算精确质量：364.07
步骤2：N-Boc-4-(2,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、2,5-二(三氟甲基)苄基膦酸二乙酯(3.64g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(2.48g,60.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：354.1(M+1-t-Bu)；C19H21F6NO2的计算精确质量：409.15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.49(s,1H),3.59–3.47(m,2H),3.43–3.31(m,2H),2.37(t,J＝5.4Hz,2H),2.24–2.12(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶
N-Boc-4-(2,5-二(三氟甲基)苯基亚甲基)哌啶(2.48g,6.06mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，和10％钯碳(0.13g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得无色油状物(2.45g,98.3％)。
步骤4：4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶(2.45g,5.96mmol)溶于50mL乙酸乙酯，和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10.0mL,44.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(2.13g,103％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：312.1(M+1-HCl)；C14H16ClF6N的计算精确质量：347.09
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.08g,6.13mmol)、4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶盐酸盐(2.13g,6.13mmol)和碳酸钾(3.39g,24.54mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(2.51g,87.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：467.1(M+1)；C20H17ClF6N2O2的计算精确质量：466.09
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.6Hz,1H),8.08(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝9.4Hz,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),3.59(d,J＝12.1Hz,2H),2.88(d,J＝6.8Hz,2H),2.73(t,J＝11.3Hz,2H),1.88–1.72(m,3H),1.66–1.57(m,2H)。
步骤6：3-氯-4-(4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶(2.51g,5.38mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.00g,53.77mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(2.36g,100.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：437.2(M+1)；C20H19ClF6N2的计算精确质量：436.11
步骤7：3-(4-(4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(2,5-二(三氟甲基)苄基)哌啶-1-基)苯胺(2.36g,5.40mmol)、三甲基铝(11.0mL,22.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.02g,6.48mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(1.60g,54.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：544.1(M+1)；C26H24ClF6N3O的计算精确质量：543.15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝6.2Hz,2H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.06–7.00(m,1H),6.28(s,1H),3.46(dd,J＝38.3,12.0Hz,2H),2.87(d,J＝6.6Hz,2H),2.65(dt,J＝43.5,10.9Hz,2H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.76(d,J＝10.8Hz,3H),1.62–1.52(m,2H).
实施例19
3-(3-氯-4-(4-(3-氯苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-(3-氯苄基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(4.00g,20.28mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(40.0mL,20.00mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、3-溴氯苯(3.69g,19.26mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(445mg,0.60mmol)和碳酸钾(3.35g,24.30mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得无色油状物(3.73g,59.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：254.1(M+1-t-Bu)；C17H24ClNO2的计算精确质量：309.15
步骤2：4-(3-氯苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(3-氯苄基)哌啶(3.00g,9.68mmol)溶于20mL乙酸乙酯，和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(13.2mL,58.1mmol)，根据实施例15步骤2的合成方法，得白色固体(2.0g,84.0％)。
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氯苄基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.28g,7.31mmol)、三乙胺(2.47g,24.30mmol)和4-(3-氯苄基)哌啶盐酸盐(2.00g,8.12mmol)，根据实施例15步骤3的合成方法，得黄色油状物(2.20g,74.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.2(M+1)；C18H18Cl2N2O2的计算精确质量：364.07
步骤4：3-氯-4-(4-(3-氯苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氯苄基)哌啶(2.20g,6.02mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.36g,60.20mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(1.90g,94.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.0(M+1)；C18H20Cl2N2的计算精确质量：334.10
步骤5：3-(3-氯-4-(4-(3-氯苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3-氯苄基)哌啶-1-基)苯胺(1.90g,5.67mmol)、三甲基铝(8.5mL,17.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.07g,6.80mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(1.90g,52.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2(M+1)；C24H25Cl2N3O的计算精确质量：441.14
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.20(m,2H),7.20–7.16(m,2H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝36.2,11.4Hz,2H),2.74–2.63(m,
1H),2.63–2.53(m,3H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),1.71–1.68(m,1H),1.51(qd,J＝11.7,3.7Hz,2H)。
实施例20
3-(4-(4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲基)哌啶-1-基)3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲基)膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和5-(溴甲基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(2.13g,10.00mmol)，反应体系在氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
MS(ESI，pos.ion)m/z：271.0(M+1)；C11H15N2O4P的计算精确质量：270.08
步骤2：N-Boc-4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲基)膦酸二乙酯(2.70g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(2.69g,85.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：260.1(M+1-t-Bu)；C17H21N3O3的计算精确质量：315.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.0Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),6.36(s,1H),3.59–3.51(m,2H),3.44(dd,J＝13.9,8.1Hz,2H),2.51(t,J＝5.5Hz,2H),2.40(t,J＝5.5Hz,2H),1.49(s,9H)。
步骤3：N-Boc-4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲基)哌啶
N-Boc-4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-亚甲基)哌啶(2.69g,8.53mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，和10％钯碳(0.14g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得白色固体(670mg,24.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：262.2(M+1-t-Bu)；C17H23N3O3的计算精确质量：317.17
步骤4：5-(哌啶-4-甲基)苯并[c][1,2,5]噁二唑盐酸盐
N-Boc-4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲基)哌啶(670mg,2.11mmol)溶于50mL乙酸乙酯，和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5.0mL,22.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(551mg,103％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：218.1(M+1-HCl)；C12H16ClN3O的计算精确质量：253.10
步骤5：5-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯并[c][1,2,5]噁二唑
3-氯-4-氟硝基苯(457mg,2.61mmol)、5-(哌啶-4-甲基)苯并[c][1,2,5]噁二唑盐酸盐(551mg,2.17mmol)和碳酸钾(900mg,6.51mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色固体(731mg,90.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.28(d,J＝6.7Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),3.59(d,J＝12.1Hz,2H),2.82–2.70(m,4H),1.82(d,J＝13.1Hz,3H),1.66–1.56(m,2H)。
步骤6：4-(4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺
将5-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯并[c][1,2,5]噁二唑(731mg,1.96mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.10g,19.61mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(662mg,98.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：343.2(M+1)；C18H19ClN4O的计算精确质量：342.12
步骤7：3-(4-(4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-甲基)哌啶-1-基)3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，4-(4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺(662mg,1.93mmol)、三甲基铝(4.8mL,9.60mmol,2.0mol/L甲苯溶液)，和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(364mg,2.32mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(397mg,45.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：450.1(M+1)；C24H24ClN5O2的计算精确质量：449.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.32–7.27(m,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.51(d,J＝12.4Hz,1H),3.41(d,J＝11.6Hz,1H),2.77–2.56(m,4H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.80(d,J＝8.7Hz,3H),1.66–1.57(m,2H)。
实施例21
3-(3-氯-4-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：3-氟-4-甲氧基苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.91g,11.50mmol)和3-氟-4-甲氧基苄溴(2.19g,10.00mmol)，反应体系在氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温，反应体系未经处理直接用于下一步。
步骤2：N-Boc-4-(3-氟-4-甲氧基苯基亚甲基)哌啶
60％氢化钠(480mg,12.00mmol)、3-氟-4-甲氧基苄基膦酸二乙酯(2.76g,10.00mmol)、15-冠醚-5(0.1mL)和N-Boc-4-哌啶酮(1.99g,10.00mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得白色固体(1.45g,45.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：266.2(M+1-t-Bu)；C18H24FNO3的计算精确质量：321.17
步骤3：N-Boc-4-(3-氟-4-甲氧苄基)哌啶
N-Boc-4-(3-氟-4-甲氧基苯基亚甲基)哌啶(1.45g,4.50mmol)溶于20mL四氢呋喃和30mL甲醇中，和10％钯碳(0.13g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得淡黄色油状物(1.08g,74.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：268.1(M+1-t-Bu)；C18H26FNO3的计算精确质量：323.19
步骤4：4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(3-氟-4-甲氧苄基)哌啶(1.08g,3.33mmol)溶于50mL乙酸乙酯，和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(4.0mL,17.6mmol)，根据实施例15步骤2的合成方法，得白色固体(845mg,97.7％)。
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(571mg,3.25mmol)、4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶盐酸盐(845mg,3.25mmol)和碳酸钾(2.25g,16.27mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(1.16g,94.1％)。
步骤6：3-氯-4-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶(1.16g,3.06mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.71g,30.62mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(1.12g,104.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：349.2(M+1)；C19H22ClFN2O的计算精确质量：348.14
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3-氟-4-甲氧基苄基)哌啶-1-基)苯胺(1.12g,3.21mmol)、三甲基铝(6.5mL,13.0mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(606mg,3.85mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法得淡黄色固体(239mg,16.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：456.3(M+1)；C25H27ClFN3O2的计算精确质量：455.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.95–6.83(m,3H),6.29(s,1H),3.88(s,3H),3.48(d,J＝12.9Hz,1H),3.38(s,1H),2.63(d,J＝38.3Hz,2H),2.55(d,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.21(s,3H),1.76–1.70(m,3H),1.65(s,2H)。
实施例22
3-(3-氯-4-(4-(喹啉-8-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：喹啉-8-基甲基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.73g,10.40mmol)和8-溴甲基喹啉(2.00g,9.00mmol)，氮气保护下加热至87℃反应过夜。冷却至室温。反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。MS(ESI，pos.ion)m/z：280.2(M+1)；C14H18NO3P的计算精确质量：279.10
步骤2：N-Boc-4-(-喹啉-8-基亚甲基)哌啶
喹啉-8-基甲基膦酸二乙酯(2.50g,9.00mmol)，N-Boc-4-哌啶酮(1.44g,7.20mmol)和叔丁醇钾(1.97g,17.55mmol)，根据实施例3步骤2的合成方法，得棕色油状物(2.33g,100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：325.3(M+1)；C20H24N2O2的计算精确质量：324.18
步骤3：N-Boc-4-(喹啉-8-基甲基)哌啶
N-Boc-4-(喹啉-8-基亚甲基)哌啶(2.33g,7.20mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，和10％钯碳(0.20g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得黄色油状物(2.00g,85.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：327.3(M+1)；C20H26N2O2的计算精确质量：326.20
步骤4：8-(哌啶-4-甲基)喹啉盐酸盐
N-Boc-4-(喹啉-8-基甲基)哌啶(2.00g,7.70mmol)，和4.45mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(17.5mL,77.9mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得淡黄色固体(未干燥)(2.30g,113.7％)。
步骤5：8-(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶基-4-甲基)喹啉
8-(哌啶-4-甲基)喹啉盐酸盐(2.30g,8.80mmol)、碳酸钾(4.26g,30.88mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(1.55g,8.80mmol)，根据实施例9步骤5的合成方法，得棕色油状物(2.95g,87.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：382.1(M+1)；C21H20ClN3O2的计算精确质量：381.12
步骤6：3-氯-4-(4-(-喹啉-8-基甲基)哌啶-1-基)苯胺
将8-(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶基-4-甲基)喹啉(2.95g,7.80mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(2.62g,46.80mol)中，根据实施例1步骤4的合成方法，得白色固体(0.60g,21.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：352.1(M+1)；C21H22ClN3的计算精确质量：351.15
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(-喹啉-8-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(喹啉-8-基甲基)哌啶-1-基)苯胺(0.60g,1.71mmol)、三甲基铝(3.5mL,7.0mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(295mg,1.88mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(0.10g,18.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：459.1(M+1)；C27H27ClN4O的计算精确质量：458.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.16(d,J＝7.0Hz,1H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.56(d,J＝5.9Hz,1H),7.52–7.45(m,1H),7.41(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.51–3.33(m,2H),3.32–3.22(m,2H),2.62(ddd,J＝47.7,11.7,9.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.85–1.71(m,2H),1.44–1.20(m,3H)。
实施例23
3-(3-氯-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(4.00g,20.28mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(40.0mL,20.00mmol,0.5mol/L四氢呋喃)、3-溴吡啶(3.52g,22.30mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(445mg,0.60mmol)和碳酸钾(3.35g,24.30mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得无色油状物(2.56g,45.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：277.1(M+1)；C16H24N2O2的计算精确质量：276.18
步骤2：3-(吡啶-4-基甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(吡啶-3-基甲基)哌啶(2.56g,9.26mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(10.4mL,45.8mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，可得白色固体。粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤3：3-((1-(2-氯-4-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.97g,9.26mmol)，三乙胺(2.81g,27.78mmol)和3-(吡啶-4-基甲基)哌啶盐酸盐(1.63g,9.26mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色固体(1.02g,33.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：332.1(M+1)；C17H18ClN3O2的计算精确质量：331.11
步骤4：3-氯-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)苯胺
将3-((1-(2-氯-4-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)哌啶(1.02g,3.07mmol)溶于20mL四氢呋喃和30mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.72g,30.70mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得到的粗产品(0.75g,80.8％)直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：302.1(M+1)；C17H20ClN3的计算精确质量：301.13
步骤5：3-(3-氯-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌啶-1-基)苯胺(0.72g,2.48mmol)、三甲基铝(3.73mL,7.45mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.59g,3.73mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(306mg,30.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：409.1(M+1)；C23H25ClN4O的计算精确质量：408.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝3.7Hz,2H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝35.9,11.8Hz,2H),2.73–2.53(m,4H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.79–1.65(m,3H),1.58–1.50(m,2H)。
实施例24
3-(3-氯-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(4.00g,20.28mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(40.0mL,20.00mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、2-溴吡啶(3.52g,22.30mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(445mg,0.60mmol)和碳酸钾(3.35g,24.30mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得无色油状物(4.30g,76.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：277.3(M+1)；C16H24N2O2的计算精确质量：276.18
步骤2：2-(吡啶-4-基甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶(4.30g,15.56mmol)溶于20mL乙酸乙酯，和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(21.2mL,93.3mmol)，根据实施例15步骤2的合成方法，得白色固体(2.14g,64.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：177.2(M+1-HCl)；C11H17ClN2的计算精确质量：212.11
步骤3：2-((1-(2-氯-4-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.56g,8.88mmol)、三乙胺(3.00g,29.62mmol)和2-(吡啶-4-基甲基)哌啶盐酸盐(2.10g,9.87mmol)，根据实施例15步骤3的合成方法，得黄色固体(2.50g,76.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：332.1(M+1)；C17H18ClN3O2的计算精确质量：331.11
步骤4：3-氯-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)苯胺
将2-((1-(2-氯-4-硝基苯基)吡啶-4-基)甲基)哌啶(2.20g,6.63mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.70g,66.30mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色油状物(1.75g,87.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：302.1(M+1)；C17H20ClN3的计算精确质量：301.13
步骤5：3-(3-氯-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)苯胺(1.74g,5.77mmol)、三甲基铝(11.5mL,23.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.09g,6.92mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(1.00g,43.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：409.1(M+1)；C23H25ClN4O的计算精确质量：408.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.61(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.17–7.08(m,3H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.43(dd,J＝30.6,11.5Hz,2H),2.79(d,J＝7.2Hz,2H),2.67(dtd,J＝25.5,11.5,2.0Hz,2H),2.29(s,3H),2.17(s,3H),1.98(ddd,J＝11.2,7.2,3.5Hz,1H),1.76(t,J＝12.5Hz,2H),1.63–1.51(m,2H)。
实施例25
3-(3-氟-4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4-氟苄基)哌啶
3,4-二氟硝基苯(741mg,4.66mmol)、三乙胺(2.36g,23.29mmol)和4-(4-氟苄基)哌啶盐酸盐(1.07g,4.66mmo)，根据实施例4步骤5合成方法，得黄色固体(1.54g,99.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：333.1(M+1)；C18H18F2N2O2的计算精确质量：332.13
步骤2：3-氟-4-(4-(4-氟苄基)-1-哌啶)苯胺
1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(4-氟苄基)哌啶(1.54g,4.63mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，和10％钯碳(0.15g)，根据实施例2步骤2的合成方法，得白色固体(945mg,67.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：303.2(M+1)；C18H20F2N2的计算精确质量：302.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),6.97(t,J＝7.7Hz,2H),6.83–6.74(m,1H),6.39(ddd,J＝11.6,11.0,3.0Hz,2H),3.51(s,2H),3.23(s,2H),2.63–2.46(m,4H),1.70(dd,J＝12.5,1.3Hz,2H),1.57–1.52(m,1H),1.52–1.40(m,2H)。
步骤3：3-(3-氟-4-(4-氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氟-4-(4-(4-氟苄基)-1-哌啶)苯胺(945mg,3.13mmol)、三甲基铝(6.5mL,13.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(590mg,3.75mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(362mg,28.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：410.2(M+1)；C24H25F2N3O的计算精确质量：409.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.00(dt,J＝15.3,8.7Hz,3H),6.91–6.84(m,2H),6.28(s,1H),3.54(d,J＝12.2Hz,1H),3.45(d,J＝12.1Hz,1H),2.76–2.60(m,2H),2.58(d,J＝7.0Hz,2H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.75(d,J＝12.9Hz,2H),1.70–1.61(m,1H),1.50–1.43(m,2H).
实施例26
3-(3-氟-4-(4-(萘-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(萘-1-基甲基)哌啶
3,4-二氟硝基苯(227mg,1.42mmol)、三乙胺(721mg,7.12mmol)和4-(萘-1-基甲基)哌啶盐酸盐(373mg,1.42mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法得黄色固体(645mg,124.2％)。粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.2(M+1)；C22H21FN2O2的计算精确质量：364.16
步骤2：3-氟-4-(4-(萘-1-基甲基)-1-哌啶)苯胺
1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(萘-1-基甲基)哌啶(645mg,1.77mmol)溶于25mL四氢呋喃和25mL甲醇中，和10％钯碳(65mg)，根据实施例2步骤2的合成方法，得白色固体(309mg,52.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.2(M+1)；C22H23FN2的计算精确质量：334.18
步骤3：3-(3-氟-4-(4-(萘-1-基甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氟-4-(4-(萘-1-基甲基)-1-哌啶)苯胺(309mg,0.92mmol)、三甲基铝(2.0mL,4.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(174mg,1.11mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(111mg,27.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2(M+1)；C28H28FN3O的计算精确质量：441.22
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),7.52(t,J＝7.0Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.08–6.98(m,1H),6.93–6.85(m,2H),6.30(s,1H),3.52(dd,J＝52.7,12.2Hz,2H),3.14–3.03(m,2H),2.74–2.59(m,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.96–1.87(m,1H),1.82(d,J＝13.0Hz,2H),1.63(td,J＝12.2,3.5Hz,2H)。
实施例27
3-(3-氯-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-醇
在2000mL圆底烧瓶中加入2-氯-1-氟-4-硝基苯(104.00g,592.44mmol)、哌啶-4-醇(71.91g,710.93mmol)、三乙胺(179.85g,1.78mol)和乙酸乙酯(500mL)，反应体系加热至50℃反应50小时。将反应体系冷却至室温，过滤，减压蒸去溶剂，粗品用250mL二氯甲烷溶解，1mol/L盐酸溶液(240mL x 2)洗涤，无水硫酸钠(25g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，真空干燥得黄色固体(143.61g,94.4％)。粗品未纯化直接用于下一步。
步骤2：1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基-4-甲基苯磺酸酯
在2000mL圆底烧瓶中加入1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-醇(143.61g,559.48mmol)和三乙胺(565.07g,5.59mol)，室温下加入对甲苯磺酰氯(106.00g,559.48mmol)和4-二甲氨基吡啶(13.67g,111.90mmol)，反应体系加热至50℃反应4小时。反应完毕，冷却至室温，减压蒸去溶剂，残余物溶解于2000mL二氯甲烷，用水(1000mL x 2)和饱和食盐水(1000mL)洗涤，无水硫酸钠(200g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，真空干燥得黄色固体(135.21g,58.8％)。粗品未纯化直接用于下一步。
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苯氧基)哌啶
在250mL两口瓶中加入60％氢化钠(584mg,14.60mmol)和20mL DMF，冷却至室温，氮气保护下缓慢滴加3-氟苯酚(655mg,5.84mmol)，滴加完毕，继续搅拌30分钟，往体系中缓慢滴加溶于20mLDMF的1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基-4-甲基苯磺酸酯(2.00g,4.87mmol)，滴加完，反应体系加热至80℃反应过夜。冷却至室温，加30mL水淬灭反应，100mL乙酸乙酯稀释，用水(100mL x 3)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)纯化，得黄色油状物(0.91g,53.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：351.1(M+1)；C17H16ClFN2O3的计算精确质量：350.08
步骤4：3-氯-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苯氧基)哌啶(1.14g,3.26mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.82g,32.60mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(0.83g,79.5％)。
步骤5：3-(3-氯-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)苯胺(831mg,2.59mmol)、三甲基铝(5.0mL,10.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(610mg,3.88mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(762mg,68.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：428.1(M+1)；C23H23ClFN3O2的计算精确质量：427.15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.21(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),
6.75–6.71(m,1H),6.66(ddd,J＝5.8,4.5,2.1Hz,2H),6.28(s,1H),4.50(tt,J＝6.9,3.6Hz,1H),3.44–3.24(m,2H),3.12–2.93(m,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.18–2.11(m,2H),2.07–1.98(m,2H)。
实施例28
3-(3-氟-4-(4-(3-氟苯氧基)-1-哌啶)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-羟基哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入3,4-二氟硝基苯(4.77g,30.00mmol)并溶解于50mL乙酸乙酯中，搅拌下加入三乙胺(9.11g,90.00mmol)和4-羟基哌啶(3.64g,36.00mmol)，氮气保护下反应体系室温下反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得黄色固体(4.00g,55.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：241.1(M+1)；C11H13FN2O3的计算精确质量：240.09
步骤2：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-对甲苯磺酸酯-4-哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-羟基哌啶(4.00g,16.60mmol)，并溶解于20mL乙酸乙酯中，搅拌下加入三乙胺(1.68g,16.60mmol)和对甲苯磺酰氯(3.81g,20.00mmol)，氮气保护下反应体系室温下反应过夜。反应完毕，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)纯化，得黄色固体(2.50g,38.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：395.1(M+1)；C18H19FN2O5S的计算精确质量：394.10
步骤3：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(3-氟苯氧基)哌啶
在100mL圆底烧瓶中加入1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-对甲苯磺酸酯-4-哌啶(2.50g,6.34mmol)，并溶解于20mL DMF中，搅拌下加入3-氟苯酚(0.85g,7.58mmol)和碳酸铯(4.13g,21.40mmol)，加热至100℃，氮气保护下反应过夜。反应完毕，冷却至室温，反应液加入100mL二氯甲烷中，用水(100mLx 2)和饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠(15g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得黄色油状物(0.60g,28.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.2(M+1)；C17H16F2N2O3的计算精确质量：334.11
步骤4：3-氟-4-(1-(4-(3-氟苯氧基))哌啶)苯胺
在100mL圆底烧瓶中加入1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(3-氟苯氧基)哌啶(0.60g,1.79mmol)溶于20mL甲醇中，加入10％钯碳(0.06g)，氢气中室温搅拌反应过夜。反应完毕，过滤，滤液减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得黄色油状物(501mg,92.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：305.2(M+1)；C17H18F2N2O的计算精确质量：304.14
步骤5：N-(1-(3-氟-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶)苯基))-3-羰基丁酰胺
3-氟-4-(1-(4-(3-氟苯氧基))哌啶)苯胺(700mg,2.30mmol)和双乙烯酮(414mg,4.92mmol)，根据实施例1步骤5的合成方法，得黄色油状物(653mg,73.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：389.2(M+1)；C21H22F2N2O3的计算精确质量：388.16
步骤6：3-氨基-N-(1-(3-氟-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶)苯基))丁酰胺-2-烯
N-(1-(3-氟-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶)苯基))-3-羰基丁酰胺(700mg,1.80mmol)溶于10mL甲醇中，和10mL氨水，根据实施例1步骤6的合成方法，得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤7：3-(3-氟-4-(4-(3-氟苯氧基)-1-哌啶)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
3-氨基-N-(1-(3-氟-4-(4-(3-氟苯氧基)哌啶)苯基))丁酰胺-2-烯(500mg,1.28mmol)溶于原乙酸三乙酯(10mL)中，根据实施例1步骤7的合成方法，得淡黄色固体(348mg,66.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：412.2(M+1)；C23H23F2N3O2的计算精确质量：411.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.36(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.31–6.25(m,3H),4.46(tt,J＝6.7,3.4Hz,1H),3.38(dd,J＝13.8,5.3Hz,1H),3.32–3.25(m,1H),3.11–2.91(m,2H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),2.16–2.07(m,2H),2.03–1.90(m,2H)。
实施例29
3-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯腈
步骤1：3-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯腈
1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-对甲苯磺酸酯(4.93g,12.00mmol)、3-氰基苯酚(1.19g,10.00mmol)和碳酸铯(6.52g,20.00mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(2.71g,75.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：358.10(M+1)；C18H16ClN3O3的计算精确质量：357.09
步骤2：3-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯腈
将3-((1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-哌啶基)氧基)苯腈(2.71g,7.57mmol)溶于30mL甲醇和30mL四氢呋喃的溶液加入活化的铁粉(4.23g,75.70mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得到的粗产品(1.85g,77.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：328.2(M+1)；C18H18ClN3O的计算精确质量：327.11
步骤3：3-(1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-氧基)苯腈
在氮气保护下，3-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯腈(1.85g,5.64mmol)、三甲基铝(8.5mL,17.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)，和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.35g,8.47mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(0.86g,35.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：435.1(M+1)；C24H23ClN4O2的计算精确质量：434.15
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.22(m,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,3H),7.07(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.54(s,1H),3.35(d,J＝32.1Hz,2H),3.13–2.96(m,2H),2.30(s,3H),2.19(s,3H),2.17–2.11(m,1H),2.04(d,J＝4.7Hz,3H)。
实施例30
3-(3-氯-4-(4-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-甲醇
2-氯-1-氟-4-硝基苯(3.51g,20.00mmol)、哌啶-4-甲醇(2.53g,22.00mmol)和三乙胺(7.29g,72.00mmol)，根据实施例27步骤1的合成方法，得黄色固体(4.78g,88.3％)。
步骤2：(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-甲基)对甲苯磺酸酯
1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-甲醇(4.78g,17.70mmol)、三乙胺(17.88g,177.00mmol)和对甲苯磺酰氯(4.04g,21.20mmol)，根据实施例27步骤2的合成方法，得黄色固体(6.75g,90.0％)。
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶
60％氢化钠(1.91g,47.66mmol)、3-氟苯酚(2.14g,19.06mmol)和溶于10mL DMF的(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-甲基)对甲苯磺酸酯(6.75g,15.89mmol)，根据实施例27步骤3的合成方法，得黄色固体(6.01g,104％)。
步骤4：3-氯-4-(4-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
在250mL圆底烧瓶中加入1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶(6.01g,16.50mmol)、60mL四氢呋喃、60mL甲醇和30mL水，往反应体系中加入铁粉(4.59g,82.20mmol)和氯化铵(1.76g,32.90mmol)，反应体系加热至60℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，用三乙胺调节pH 10，过滤，减压蒸去溶剂，剩余物用100mL乙酸乙酯溶解，依次用水(40mL x 3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得黄色固体(3.14g,57.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.1(M+1)；C18H20ClFN2O的计算精确质量：334.12
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(1.00g,3.00mmol)、三甲基铝(5.3mL,10.60mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(707mg,4.50mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(989mg,74.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2(M+1)；C24H25ClFN3O2的计算精确质量：441.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.20(m,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.74–6.56(m,3H),6.28(s,1H),3.87(d,J＝7.8Hz,2H),3.51(dd,J＝34.8,11.5Hz,2H),2.75(dt,J＝23.8,12.7Hz,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.06–1.90(m,3H),1.64(td,J＝12.4,3.7Hz,2H)。
实施例31
3-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苯氧基)-1-哌啶基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶
1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-对甲苯磺酸酯(4.93g,12.00mmol)、3-甲氧基苯酚(1.24g,10.00mmol)和碳酸铯(6.52g,20.00mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法得黄色油状物(1.94g,53.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：363.10(M+1)；C18H19ClN2O4的计算精确质量：362.10
步骤2：3-氯-4-(4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶(1.94g,5.35mmol)的30mL甲醇和30mL四氢呋喃溶液加入活化铁粉(2.99g,53.47mmol)，根据实施例3步骤6合成方法，得到的粗产品(1.38g,77.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：333.1(M+1)；C18H21ClN2O2的计算精确质量：332.13
步骤3：3-(3-氯-4-(4-(3-甲氧基苯氧基)-1-哌啶基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)苯胺(1.38g,4.15mmol)、三甲基铝(6.0mL,12.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.99g,6.22mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(1.44g,78.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：440.1(M+1)；C24H26ClN3O3的计算精确质量：439.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝16.3,5.6Hz,3H),7.05(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.59–6.49(m,3H),6.28(s,1H),4.57–4.42(m,1H),3.80(s,3H),3.39(s,1H),3.29(d,J＝7.8Hz,1H),3.12–2.93(m,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.15(s,2H),2.04(d,J＝4.2Hz,2H)。
实施例32
3-(3-氯-4-(4-(3-氟苄氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-(3-氟苄氧基)哌啶
在100mL两口瓶中加入60％氢化钠(185mg,7.70mmol)和10mL无水DMF，氮气保护下冰浴冷却，逐滴加入N-Boc-4-羟基哌啶(2.01g,1.00mmol)溶于10mL无水DMF的溶液；滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌30分钟后，反应液再次用冰浴冷却，随后逐滴加1-溴甲基-3-氟苯(2.08g,1.10mmol)溶于10mL无水DMF的溶液，加毕，撤去冰浴室温下搅拌过夜。反应毕，室温下加入100mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，用水(50mL x 2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠(15g)干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(3.00g,88.2％)。粗产物未经过任何后处理直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：254.1(M+1-t-Bu)；C17H24FNO3的计算精确质量：309.17
步骤2：4-(3-氟苄氧基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(3-氟苄氧基)哌啶(3.00g,9.70mmol)，和4.45mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(22mL,97.9mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得无色固体(2.29g,96.2％)。
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苄氧基)哌啶
4-(3-氟苄氧基)哌啶盐酸盐(650mg,2.64mmol)、3-氯-4-氟硝基苯(948mg,5.40mmol)和三乙胺(3mL,2.15mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色油状物(650mg,67.5％)。
步骤4：3-氯-4-(4-(3-氟苄氧基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3-氟苄氧基)哌啶(650mg,1.78mmol)溶于20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(994mg,17.80mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得棕色油状物(192mg,32.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.1(M+1)；C18H20ClFN2O的计算精确质量：334.12
步骤5：3-(3-氯-4-(4-(3-氟苄氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3-氟苄氧基)哌啶-1-基)苯胺(192mg,0.57mmol)、三甲基铝(1.0mL,2.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于6mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(943mg,6.00mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(80mg,31.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.1(M+1)；C24H25ClFN3O2的计算精确质量：441.16
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(d,J＝1.4Hz,1H),7.44–7.34(m,1H),7.30–7.15(m,4H),7.14–7.05(m,1H),6.23(s,1H),4.59(s,2H),3.60(td,J＝8.3,4.2Hz,1H),3.29–3.18(m,2H),2.86(dt,J＝21.1,9.2Hz,2H),2.19(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,2H),1.72(d,J＝9.8Hz,2H)。
实施例33
3-(4-(4-(2-烯丙基苯氧基)哌啶-1-基)3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-(2-烯丙基苯氧基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
在100mL两口瓶中加入60％氢化钠(0.28g,11.68mmol)和10mL无水DMF，氮气保护下冰浴冷却，逐滴加入2-烯丙基苯酚(0.58g,4.28mmol)溶于10mL无水DMF的溶液；滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌30分钟后，反应液再次用冰浴冷却，逐滴加入(1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-哌啶)对甲苯磺酸酯(1.60g,3.89mmol)溶于20mL无水DMF的溶液，加毕，撤去冰浴室温下搅拌过夜。反应毕，室温下加入20mL水稀释，用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取，合并有机相，水(30mL x 2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝8/1)纯化，得黄色油状物(0.50g,34.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：373.0(M+1)；C20H21ClN2O3的计算精确质量：372.12
步骤2：4-(4-(2-烯丙基苯氧基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺
将4-(2-烯丙基苯氧基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(0.80g,2.15mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.20g,21.50mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(370mg,50.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：343.0(M+1)；C20H23ClN2O的计算精确质量：342.15
步骤3：3-(4-(4-(2-烯丙基苯氧基)哌啶-1-基)3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，4-(4-(2-烯丙基苯氧基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺(370mg,1.08mmol)、三甲基铝(2.2mL,4.40mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(203mg,1.29mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法得淡黄色固体(150mg,31.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：450.2(M+1)；C26H28ClN3O2的计算精确质量：449.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(dd,J＝7.7,5.5Hz,3H),7.06(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.91(t,J＝7.2Hz,2H),6.29(s,1H),6.01(ddt,J＝16.7,10.0,6.6Hz,1H),5.13–5.00(m,2H),4.62–4.50(m,1H),3.44(d,J＝6.6Hz,2H),3.40–3.23(m,2H),3.16–2.96(m,2H),2.30(s,3H),2.19(s,3H),2.14(dt,J＝17.1,8.5Hz,2H),2.06(ddd,J＝13.4,6.6,3.3Hz,2H)。
实施例34
3-(4-(4-(3-氨基苯氧基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-3-氨基苯酚
在250mL圆底烧瓶中加入3-氨基苯酚(1.09g,10.00mmol)和60mL四氢呋喃，搅拌下加入Boc酸酐(2.51g,11.50mmol)溶于25mL四氢呋喃的溶液，氮气保护下加热至66℃反应7小时。冷却至室温，反应液蒸干后用100mL乙酸乙酯溶解，依次用0.5mol/L盐酸溶液(100mL x 2)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到黄色油状物(2.20g,105.3％)，粗产物未经进一步纯化直接进入下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：210.2(M+1)；C11H15NO3的计算精确质量：209.11
步骤2：N-Boc-3-(1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-哌啶氧基)苯胺
(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯(2.51g,6.10mmol)、N-Boc-3-氨基苯酚(1.60g,7.60mmol)和碳酸铯(4.96g,15.30mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(657mg,25.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：448.2(M+1)；C22H26ClN3O5的计算精确质量：447.16
步骤3：N-Boc-3-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺
将N-Boc-3-(1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-哌啶氧基)苯胺(1.24g,2.77mmol)溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.55g,27.70mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(1.34g,115.9％)。
步骤4：3-(4-(4-(3-氨基苯氧基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，N-Boc-3-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)苯胺(1.34g,3.21mmol)、三甲基铝(6.4mL,12.80mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(655mg,4.17mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(310mg,22.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：425.1(M+1)；C24H26ClN3O2的计算精确质量：423.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.36(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),6.31–6.25(m,3H),4.46(tt,J＝6.7,3.4Hz,1H),3.42–3.23(m,2H),3.11–2.91(m,2H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),2.16–2.07(m,2H),2.03–1.90(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,2H)。
实施例35
3-(3-氯-4-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶
1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-对甲苯磺酸酯(2.00g,11.30mmol)、2-(三氟甲氧基)苯酚(3.90g,9.50mmol)和碳酸铯(6.19g,19.00mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(2.65g,67.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：417.0(M+1)；C18H16ClF3N2O4的计算精确质量：416.08
步骤2：3-氯-4-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶(2.65g,6.40mmol)溶于15mL甲醇和30mL四氢呋喃加入活化的铁粉(2.14g,38.40mmol)，根据实施例3步骤6的合成方法得黄色油状物(2.75g,111.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：387.0(M+1)；C18H18ClF3N2O2的计算精确质量：386.10
步骤3：3-(3-氯-4-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)苯胺(2.75g,7.11mmol)、三甲基铝(12.53mL,28.44mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.23mg,7.82mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(446mg,12.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：495.1(M+1)；C24H23ClF3N3O3的计算精确质量：493.14
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,J＝12.9,4.5Hz,3H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.08–7.01(m,2H),6.99–6.92(m,1H),6.28(s,1H),4.61–4.51(m,1H),3.33(ddd,J＝19.9,17.0,8.4Hz,2H),3.13–2.97(m,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.10(ddd,J＝22.7,10.6,5.6Hz,4H)。
实施例36
3-(3-氯-4-(4-(2-(甲氨基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-(2-甲氨基苯氧基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯(8.00g,19.49mmol)、2-(甲氨基)苯酚(2.00g,16.24mmol)和碳酸铯(10.58g,32.48mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色固体(2.30g,39.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：362.1(M+1)；C18H20ClN3O3的计算精确质量：361.12
步骤2：2-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-N-甲基苯胺
将4-(2-甲氨基苯氧基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(2.30g,6.36mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.55g,63.6mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(1.84g,87.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：332.0(M+1)；C18H22ClN3O的计算精确质量：331.15
步骤3：3-(3-氯-4-(4-(2-(甲氨基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，2-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-N-甲基苯胺(1.70g,5.12mmol)溶于20mL甲苯、三甲基铝(10.25mL,20.50mmol)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(966mg,6.15mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(1.50g,67.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：439.1(M+1)；C24H27ClN4O2的计算精确质量：438.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.92(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.85–6.80(m,1H),6.65(ddd,J＝7.8,5.6,1.7Hz,2H),6.28(s,1H),4.50(dt,J＝10.8,3.6Hz,1H),4.34(s,1H),3.45–3.25(m,2H),3.12–2.92(m,2H),2.88(s,3H),2.29(s,3H),2.23–2.12(m,5H),2.09–1.98(m,2H)。
实施例37
3-(3-氯-4-(4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯基-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯(10.37g,25.25mmol)、2-氯-4-甲基苯酚(3.00g,21.04mmol)和碳酸铯(13.70g,42.08mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色固体(4.00g,50.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：381.0(M+1)；C18H18Cl2N2O3的计算精确质量：380.07
步骤2：3-氯-4-(4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯胺
将4-(2-氯-4-甲基苯氧基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(4.00g,10.49mmol)溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(5.86g,104.90mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(3.60g,97.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：351.0(M+1)；C18H20Cl2N2O的计算精确质量：350.10
步骤3：3-(3-氯-4-(4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯基-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯胺(3.50g,9.96mmol)、三甲基铝(20mL,40.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.88g,11.96mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(2.80g,61.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：458.0(M+1)；C24H25Cl2N3O2的计算精确质量：457.13
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝11.0,5.5Hz,3H),7.05(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.28(s,1H),4.55–4.47(m,1H),3.45–3.29(m,2H),3.11–2.95(m,2H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.19(s,3H),2.16–2.05(m,4H)。
实施例38
3-(3-氯-4-(4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：(1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶
(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯(2.50g,19.90mmol)、4-氟-2-甲基苯酚(6.82g,16.60mmol)和碳酸铯(10.82g,33.20mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(4.20g,69.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.0(M+1)；C18H18ClFN2O3的计算精确质量：364.10
步骤2：3-氯-4-(4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶(4.20g,11.50mmol)溶于20mL甲醇和40mL四氢呋喃的溶液加入活化的铁粉(3.86g,69.00mmol)中，根据实施例29步骤2的合成方法，得黄色油状物(2.61g,67.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.1(M+1)；C18H20ClFN2O的计算精确质量：334.12
步骤3：3-(3-氯-4-(4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(4-氟-2-甲基苯氧基)-1-哌啶基)苯胺(1.77g,5.30mmol)、三甲基铝(10.6mL,21.20mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(928mg,5.90mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(294mg,12.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.3(M+1)；C24H25ClFN3O2的计算精确质量：441.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.20(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),6.28(s,1H),4.43(d,J＝3.2Hz,1H),3.43–3.23(m,2H),3.11–2.94(m,2H),2.29(s,3H),2.26(s,3H),2.19(s,3H),2.14(dd,J＝10.3,6.4Hz,2H),2.04(s,2H)。
实施例39
3-(3-氯-4-(4-(2,6-二氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2,6-二氯-4-甲基苯氧基)哌啶
(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯(2.80g,5.65mmol)、4-甲基-2,6-二氯苯酚(1.00g,5.65mmol)和碳酸铯(3.68g,11.30mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(1.52g,64.7％)。
步骤2：3-氯-4-((4-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基)哌啶-1-基))苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(2,6-二氯-4-甲基苯氧基)哌啶(1.52g,3.66mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(2.04g,36.56mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(1.42g,100.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：385.1(M+1)；C18H19Cl3N2O的计算精确质量：384.06
步骤3：3-(3-氯-4-(4-(2,6-二氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-((4-(2,6-二氯-4-甲基-苯氧基)哌啶-1-基))苯胺(1.42g,3.68mmol)、三甲基铝(7.4mL,14.80mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于2mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(694mg,4.42mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(1.31g,72.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：491.1(M+1)；C25H25Cl3N2O2的计算精确质量：490.10
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(s,2H),7.04(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),4.39(dd,J＝7.9,3.7Hz,1H),3.57–3.37(m,2H),3.01–2.81(m,2H),2.28(s,3H),2.28(s,3H),2.18(s,3H),2.17–2.07(m,4H)。
实施例40
4-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-4-哌啶基)氧基)-2-氟苯腈
步骤1：4-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯腈
(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯(2.05g,5.00mmol)、2-氟-4-羟基苯腈(0.57g,4.17mmol)和碳酸铯(2.72g,8.33mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法得黄色固体(1.57g,100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：376.1(M+1)；C18H15ClFN3O3的计算精确质量：375.08
步骤2：4-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯腈
将4-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯腈(1.57g,4.18mmol)的30mL甲醇溶液加入活化的铁粉(1.57g,41.78mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(0.81g,56.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：346.1(M+1)；C18H17ClFN3O的计算精确质量：345.10
步骤3：4-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)-4-哌啶基)氧基)-2-氟苯腈
4-((1-(4-氨基-2-氯苯基)-4-哌啶基)氧基)-2-氟苯腈(0.81g,2.34mmol)、三甲基铝(3.5mL,7.0mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.56g,3.51mmol)溶解在10mL甲苯中的溶液，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(0.40g,37.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：453.1(M+1)；C24H22ClFN4O2的计算精确质量：452.14
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.49(m,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.78(ddd,J＝13.3,9.8,2.2Hz,2H),6.29(s,1H),4.58(d,J＝3.6Hz,1H),3.33(d,J＝33.6Hz,2H),3.15–2.98(m,2H),2.30(s,3H),2.21(d,J＝11.8Hz,5H),2.05(s,2H)。
实施例41
3-(3-氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：2-氯-4-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶
(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯(8.22g,20.00mmol)、2-氯吡啶-4-醇(2.16g,16.67mmol)和碳酸铯(13.03g,40.00mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(5.35g,87.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：370.1(M+1)；C16H15Cl2N3O3的计算精确质量：367.05
步骤2：3-氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基哌啶-1-基)苯胺
将2-氯-4-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶(5.35g,14.53mmol)溶于30mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(13.41g,145.30mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法得黄色固体(4.91g,100.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：339.1(M+1)；C16H17Cl2N3O的计算精确质量：337.07
步骤3：N-(3-氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺
3-氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基哌啶-1-基)苯胺(4.91g,14.53mmol)、和双乙烯酮(1.83g,21.78mmol)，根据实施例1步骤5的合成方法，得黄色油状物(2.29g,37.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：423.1(M+1)；C20H21Cl2N3O3的计算精确质量：421.10
步骤4：(Z)-3-氨基-N-(3氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺
N-(3-氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(2.29g,5.42mmol)、和7mol/L氨气甲醇溶液(2.5mL,16.20mmol)，根据实施例12步骤8的合成方法，得淡黄色固体(2.29g,100.0％)。
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基-1-哌啶基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(4-((2-氯吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺(2.29g,5.41mmol)和原乙酸三乙酯(15mL)，根据实施例1步骤7的合成方法，得黄色固体(0.92g,38.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：446.2(M+1)；C22H22Cl2N4O2的计算精确质量：444.11
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝5.8Hz,1H),7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.1Hz,1H),6.78(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),6.29(s,1H),4.62(s,1H),3.32(dd,J＝30.5,8.6Hz,2H),3.15–2.98(m,2H),2.30(s,3H),2.19(s,5H),2.07(d,J＝17.1Hz,2H)。
实施例42
3-(3-氯-4-(4-((3-氟苯基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-((3-氟苯基)氨基)哌啶
在100mL的两口瓶中加入N-Boc-哌啶酮(4.00g,20.08mmol)、3-氟苯胺(2.68g,24.09mmol)、冰乙酸(7.23g,120.5mmol)和30mL二氯乙烷，冰浴条件下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.38g,30.11mmol)，滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌2小时，反应毕，室温下缓慢加入100mL 3.3mol/L氢氧化钠溶液，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)纯化，得白色固体(5.8g,98.1％)。
步骤2：4-((3-氟苯基)氨基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-((3-氟苯基)氨基)哌啶(5.81g,19.70mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(27mL,118.80mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(4.40g,97.0％)。粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：195.2(M+1-HCl)；C11H16ClFN2的计算精确质量：230.10
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((3-氟苯基)氨基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(2.94g,16.77mmol)、三乙胺(9.43g,93.19mmol)和4-((3-氟苯基)氨基)哌啶盐酸盐(4.30g,18.64mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色油状物(3.00g,46.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：350.1(M+1)；C17H17ClFN3O2的计算精确质量：349.10
步骤4：N-(1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)-N-(3-氟苯基)胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((3-氟苯基)氨基)哌啶(3.00g,8.58mmol)溶于10mL四氢呋喃和5mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(4.79g,85.77mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(2.20g,81.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：320.2(M+1)；C17H19ClFN3的计算精确质量：319.13
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((3-氟苯基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，N-(1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)-N-(3-氟苯基)胺(1.00g,3.13mmol)、三甲基铝(6.3mL,12.60mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(590mg,3.75mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(800mg,60.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：427.2(M+1)；C23H24ClFN4O的计算精确质量：426.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.13–7.03(m,2H),6.42–6.35(m,2H),6.33(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),6.29(s,1H),3.79(s,1H),3.53–3.35(m,3H),2.98–2.74(m,2H),2.29(s,3H),2.21(d,J＝16.3Hz,5H),1.77–1.60(m,2H).
实施例43
3-(3-氯-4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶
N-Boc-哌啶酮(4.00g,20.08mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(3.88g,24.09mmol)、冰乙酸(7.23g,120.45mmol)、和三乙酰氧基硼氢化钠(6.38g,30.11mmol)，根据实施例42步骤1的合成方法，得白色固体(6.80g,97.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：289.1(M+1-t-Bu)；C17H23F3N2O2的计算精确质量：344.17
步骤2：4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶(6.80g,19.75mmol)和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(27mL,118.50mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(5.50g,95.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：245.2(M+1-HCl)；C12H16F3N2的计算精确质量：280.10
步骤3：N-(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)胺
3-氯-4-氟硝基苯(3.10g,17.63mmol)、三乙胺(9.91g,97.96mmol)和4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶盐酸盐(5.50g,19.59mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色油状物(2.20g,28.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：400.1(M+1)；C18H17ClF3N3O2的计算精确质量：399.10
步骤4：N-(1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)胺
将N-(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)胺(2.20g,5.50mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.07g,55.00mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得红褐色油状物(1.00g,50.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：370.1(M+1)；C18H19ClF3N3的计算精确质量：369.12
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，N-(1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)胺(0.95g,2.57mmol)、三甲基铝(5.2mL,10.40mmol,2.0mol/L甲苯溶液)，和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(485mg,3.08mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(800mg,65.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：477.2(M+1)；C24H24ClF3N4O的计算精确质量：476.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝6.4Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.29(s,1H),3.51(t,J＝10.4Hz,2H),3.42(d,J＝11.8Hz,1H),2.99–2.79(m,2H),2.30(s,3H),2.19(s,5H),1.69(dt,J＝15.0,7.4Hz,2H)。
实施例44
3-(3-氯-4-(4-(3,4-二氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：3,4-二氟苄基膦酸二乙酯
在50mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(2.57g,15.30mmol)和3,4-二氟溴苄(2.75g,13.30mmol)，氮气保护下加热至110℃反应过夜。冷却得到黄色油状物(3.30g,94.3％)。反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：265.1(M+1)；C11H15F2O3P的计算精确质量：264.07
步骤2：N-Boc-4-(3,4-二氟亚苄基)哌啶
3,4-二氟苄基膦酸二乙酯(3.30g,12.60mmol)、N-Boc-4-哌啶酮(2.00g,10.10mmol)和叔丁醇钾(1.02g,9.08mmol)，根据实施例7步骤2的合成方法，得黄色油状物(2.69g,86.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：254.1(M+1-t-Bu)；C17H21F2NO2的计算精确质量：309.15
步骤3：N-Boc-4-(3,4-二氟苄基)哌啶
N-Boc-4-(3,4-二氟亚苄基)哌啶(2.69g,8.69mmol)和10％钯碳(0.20g)，根据实施例3步骤3的合成方法，得黄色油状物(2.20g,81.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：256.3(M+1-t-Bu)；C17H23F2NO2的计算精确质量：311.17
步骤4：4-(3,4-二氟苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(3,4-二氟苄基)哌啶(1.53g,5.09mmol)和4.45mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(16mL,71.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(1.50g,85.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：212.2(M+1-HCl)；C12H16ClF2N的计算精确质量：247.09
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3,4-二氟苄基)哌啶
4-(3,4-二氟苄基)哌啶盐酸盐(1.50g,6.10mmol)、碳酸钾(2.95g,21.35mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(1.07g,6.10mmol)，根据实施例9步骤5的合成方法，得黄色油状物(2.14g,95.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：367.1(M+1)；C18H17ClF2N2O2的计算精确质量：366.09
步骤6：3-氯-4-(4-(3,4-二氟苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(3,4-二氟苄基)哌啶(2.14g,5.90mmol)溶于16mL四氢呋喃和8mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.98g,35.40mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(0.80g,40.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：337.1(M+1)；C18H19ClF2N2的计算精确质量：336.12
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(3,4-二氟苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(3,4-二氟苄基)哌啶-1-基)苯胺(0.80g,2.38mmol)、三甲基铝(4.8mL,9.6mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于6mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(411mg,2.62mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(0.20g,18.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：444.1(M+1)；C24H24ClF2N3O的计算精确质量：443.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.05–7.02(m,1H),7.02–7.00(m,1H),6.99–6.94(m,1H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝34.8,11.8Hz,2H),2.73–2.53(m,4H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.74(d,J＝12.6Hz,2H),1.70–1.63(m,1H),1.51(dt,J＝19.7,7.6Hz,2H)。
实施例45
3-(3-氯-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-(三氟甲氧基)苄基膦酸二乙酯
在25mL圆底烧瓶中加入亚磷酸三乙酯(1.51g,9.10mmol)和4-三氟甲氧基溴苄(2.00g,7.90mmol)，氮气保护下加热至105℃反应过夜。冷却得到黄色油状物(2.34g,95.0％)。反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：313.1(M+1)；C12H16F3O4P的计算精确质量：312.07
步骤2：N-Boc-4-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)哌啶
4-(三氟甲氧基)苄基膦酸二乙酯(2.34g,7.50mmol)，N-Boc-4-哌啶酮(1.20g,6.02mmol)和叔丁醇钾(1.01g,8.99mmol)，根据实施例7步骤2的合成方法，得黄色油状物(2.55g,95.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：303.1(M+1-t-Bu)；C18H22F3NO3的计算精确质量：357.16
步骤3：4-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)哌啶(2.50g,7.00mmol)和4.45mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(16mL,71.2mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法得无色固体(2.00g,96.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：258.1(M+1-HCl)；C13H15ClF3NO的计算精确质量：293.08
步骤4：4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶盐酸盐
4-(4-(三氟甲氧基)亚苄基)哌啶盐酸盐(1.85g,6.40mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇中，和10％钯碳(0.07g)，根据实施例3步骤3的合成方法得白色固体(2.00g,96.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：260.2(M+1-HCl)；C13H17ClF3NO的计算精确质量：295.10
步骤5：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶
4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶盐酸盐(1.94g,7.40mmol)、碳酸钾(3.58g,25.9.mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(1.30g,7.40mmol)，根据实施例9步骤5的合成方法得黄色油状物(1.62g,52.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：415.0(M+1)；C19H18ClF3N2O3的计算精确质量：414.10
步骤6：3-氯-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶(1.62g,3.90mmol)溶于20mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.30g,23.28mol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(1.20g,80.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：385.1(M+1)；C19H20ClF3N2O的计算精确质量：384.12
步骤7：3-(3-氯-4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-1-基)苯胺(1.20g,3.20mmol)、三甲基铝(6.4mL,12.80mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于8mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(566mg,3.60mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(137mg,8.73％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：492.2(M+1)；C25H25ClF3N3O2的计算精确质量：491.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(dd,J＝5.5,3.1Hz,3H),7.13(dd,J＝12.7,8.4Hz,3H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.44(dd,J＝35.8,11.5Hz,2H),2.74–2.53(m,4H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.69(d,J＝7.1Hz,3H),1.56–1.47(m,2H)。
实施例46
3-(3-氯-4-(4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：4-氯-2-氯甲基吡啶
在50mL圆底烧瓶中加入4-氯-2-吡啶甲醇(0.45g,3.14mmol)和5mL二氯甲烷，冰浴下缓慢加入二氯亚砜(0.56g,4.70mmol)。滴加完毕，移去冰浴，室温反应5.5小时。反应完毕，加入50mL饱和碳酸钠溶液和25mL二氯甲烷，分液，有机相用无水硫酸钠(5g)干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得淡黄色油状物(0.50g,98.2％)。反应液未经过任何后处理直接用于下步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：162.1(M+1)；C6H5Cl2N的计算精确质量：160.98
步骤2：N-Boc-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)哌啶
在100mL两口瓶中加入N-Boc-4-羟基哌啶(0.59g,2.93mmol)、叔丁醇钾(0.38g,3.39mmol)和5mL无水四氢呋喃，氮气保护下室温反应5分钟，加入4-氯-2-氯甲基吡啶(0.50g,3.09mmol)溶于5mL四氢呋喃的溶液，体系加热至60℃反应过夜。反应完毕，反应液冷却至室温，减压蒸去四氢呋喃，残余物溶解于100mL二氯甲烷，用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得黄色油状物(960mg,95.1％)。粗产物未经过任何后处理直接用于下一步反应。
MS(ESI，pos.ion)m/z：327.1(M+1)；C16H23ClN2O3的计算精确质量：326.14
步骤3：4-氯-2-((哌啶-4-氧基)甲基)吡啶盐酸盐
N-Boc-4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)哌啶(0.96g,2.94mmol)和4.45mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(6.6mL,29.37mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(0.77g,99.5％)。
步骤4：4-氯-2-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-氧基)甲基)吡啶
4-氯-2-((哌啶-4-氧基)甲基)吡啶盐酸盐(0.77g,2.93mmol)、碳酸钾(1.42g,12.26mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(1.07g,6.10mmol)，根据实施例9步骤5的合成方法，得黄色油状物(0.33g,29.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：382.1(M+1)；C17H17Cl2N3O3的计算精确质量：381.06
步骤5：3-氯-4-(4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)苯胺
将4-氯-2-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-氧基)甲基)吡啶(1.46g,3.90mmol)溶于20mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.30g,23.40mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(1.02g,74.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：352.1(M+1)；C17H19Cl2N3O的计算精确质量：351.09
步骤6：3-(3-氯-4-(4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((4-氯吡啶-2-基)甲氧基)哌啶-1-基)苯胺(1.02g,2.90mmol)、三甲基铝(5.8mL,11.6mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于8mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(503mg,3.20mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(160mg,12.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：459.2(M+1)；C23H24Cl2N4O2的计算精确质量：458.13
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝5.3Hz,1H),7.54(d,J＝10.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.28(s,1H),4.70(s,2H),3.74–3.62(m,1H),3.46–3.25(m,2H),2.94(ddd,J＝38.1,14.5,5.7Hz,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.11(dt,J＝14.0,7.1Hz,2H),1.93(ddd,J＝12.1,8.5,4.2Hz,2H)。
实施例47
3-(3-氯-4-(4-((4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-甲醇
2-氯-1-氟-4-硝基苯(3.51g,20.00mmol)、4-哌啶甲醇(2.30g,20.00mmol)和三乙胺(6.07g,60.00mmol)，根据实施例27步骤1的合成方法，得黄色固体(3.12g,57.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：271.0(M+1)；C12H15ClN2O3的计算精确质量：270.08
步骤2：((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)对甲苯磺酸酯
1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-甲醇(3.12g,11.53mmol)、对甲苯磺酰氯(3.30g,17.29mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.28g,2.31mmol)和三乙胺(3.50g,34.58mmol)，根据实施例27步骤2的合成方法，得黄色固体(3.22g,65.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：425.2(M+1)；C19H21ClN2O5S的计算精确质量：424.09
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((4-氟苯氧基)甲基)哌啶
((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)对甲苯磺酸酯(1.62g,3.81mmol)、4-氟苯酚(0.52g,4.58mmol)和碳酸铯(2.48g,7.63mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(1.36g,97.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.1(M+1)；C18H18ClFN2O3的计算精确质量：364.10
步骤4：3-氯-4-(4-((4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((4-氟苯氧基)甲基)哌啶(1.36g,3.73mmol)溶于10mL甲醇和10mL四氢呋喃的溶液加入活化的铁粉(2.08g,37.30mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(0.78g,62.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.1(M+1)；C18H20ClFN2O的计算精确质量：334.12
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(0.78g,2.32mmol)、三甲基铝(3.5mL,7.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.55g,3.49mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(0.58g,56.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.1(M+1)；C24H25ClFN3O2的计算精确质量：441.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.6Hz,2H),6.88–6.81(m,2H),6.28(s,1H),3.85(d,J＝4.7Hz,2H),3.51(dd,J＝34.1,10.9Hz,2H),3.10(d,J＝7.3Hz,1H),2.83–2.65(m,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.97(t,J＝10.8Hz,4H)。
实施例48
3-(3-氯-4-(4-((2-萘氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((2-萘氧基)甲基)哌啶
60％氢化钠(170mg,4.24mmol)、2-萘酚(265mg,1.84mmol)和溶于10mL DMF的(1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基苯磺酸酯(600mg,1.41mmol)溶液，根据实施例27步骤3的合成方法，得黄色油状物(107mg,19.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：397.1(M+1)；C22H21ClN2O3的计算精确质量：396.12
步骤2：3-氯-4-(4-(2-萘氧基甲基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((2-萘氧基)甲基)哌啶(107mg,0.27mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(151mg,2.70mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(123mg,124.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：367.2(M+1)；C22H23ClN2O的计算精确质量：366.15
步骤3：3-(3-氯-4-(4-((2-萘氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-(2-萘氧基甲基)哌啶-1-基)苯胺(123mg,0.34mmol)、三甲基铝(0.68mL,1.36mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于3mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(79mg,0.50mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(114mg,70.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：474.1(M+1)；C28H28ClN3O2的计算精确质量：473.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝14.8,7.2Hz,3H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.22(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.3Hz,3H),7.05(d,J＝6.4Hz,1H),6.29(s,1H),4.02(d,J＝3.9Hz,2H),3.53(dd,J＝35.8,11.5Hz,2H),2.78(dt,J＝40.4,11.2Hz,2H),2.30(s,3H),2.19(s,3H),2.04(t,J＝13.0Hz,5H).
实施例49
3-(3-氯-4-(4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶
N-Boc-亚甲基哌啶(3.00g,15.20mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(30.4mL,15.20mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、2-溴-6-甲氧基萘(3.28g,13.80mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.51g,0.69mmol)和碳酸钾(2.86g,20.70mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得白色固体(4.00g,81.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:300.3(M+1-t-Bu)；C22H29NO3的计算精确质量：355.21
步骤2：4-((6-甲氧基-2-萘基)甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶(4.20g,11.90mmol)和5.1mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(24mL,122.4mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(2.16g,62.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1(M+1-HCl)；C17H22ClNO的计算精确质量：291.14
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶
4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶盐酸盐(2.16g,7.40mmol)、碳酸钾(3.58g,25.90mmol)和3-氯-4-氟硝基苯(1.30g,7.40mmol)，根据实施例9步骤5的合成方法，得橙红色固体(2.12g,69.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411.2(M+1)；C23H23ClN2O3的计算精确质量：410.14
步骤4：3-氯-4-(4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶(2.12g,5.20mmol)溶于10mL甲醇和20mL四氢呋喃的溶液加入活化的铁粉(1.75g,31.20mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得白色固体(2.06g,104％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:381.1(M+1)；C23H25ClN2O的计算精确质量：380.17
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(0.80g,2.38mmol)、三甲基铝(10.8mL,21.60mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于6mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(943mg,6.00mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得灰白色固体(0.55g,20.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：488.1(M+1)；C29H30ClN3O2的计算精确质量：487.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.65(m,2H),7.55(s,1H),7.30(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.15–7.08(m,3H),7.01(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.92(s,3H),3.44(dd,J＝37.6,11.4Hz,2H),2.77–2.53(m,4H),2.29(s,3H),2.17(s,3H),1.85–1.69(m,3H),1.62–1.46(m,2H)。
实施例50
3-(3-氯-4-(4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：7-甲氧基-2-溴萘
在250mL两口瓶中加入60％氢化钠(888mg,22.20mmol)和30mL DMF，氮气保护下冰浴冷却，逐滴加入7-溴-2-萘酚(4.50g,20.20mmol)，滴加完毕，撤去冰浴，室温下搅拌30分钟后，反应液再次用冰浴冷却，随后逐滴加入碘甲烷(4.30g,30.30mmol)，加毕，撤去冰浴室温下搅拌过夜。反应毕，室温下加入100mL水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 2)萃取，合并有机相，用水(50mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(10g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)纯化，得白色固体(4.57g,95.4％)。
步骤2：N-Boc-4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(3.80g,19.28mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(38.6mL,19.30mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、7-甲氧基-2-溴萘(4.57g,19.28mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(705mg,0.96mmol)和碳酸钾(4.80g,34.70mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得白色固体(3.55g,51.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：300.1(M+1-t-Bu)；C22H29NO3的计算精确质量：355.21
步骤3：4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶(3.55g,9.99mmol)和5.16mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(9.7mL,50.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(2.40g,82.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：256.2(M+1-HCl)；C17H22ClNO的计算精确质量：291.14
步骤4：4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.44g,8.22mmol)、4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶盐酸盐(2.40g,8.22mmol)、和碳酸钾(4.00g,28.80mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(1.85g,54.8％)。
步骤5：3-氯-4-(4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
将4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(1.00g,2.61mmol)溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.46g,26.10mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(1.67g,97.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：381.1(M+1)；C23H25ClN2O的计算精确质量：380.17
步骤6：3-(3-氯-4-(4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((7-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(1.67g,4.38mmol)、三甲基铝(8.8mL,17.60mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(826mg,5.25mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(1.36g,63.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：489.3(M+1)；C29H30ClN3O2的计算精确质量：487.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(s,1H),7.19(dd,J＝6.0,3.5Hz,2H),7.13–7.06(m,3H),7.01(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),3.43(dd,J＝35.5,11.4Hz,2H),2.82–2.72(m,2H),2.72–2.49(m,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),2.04(s,1H),1.79(d,J＝10.5Hz,3H),1.71(s,2H),1.56(q,J＝12.5Hz,2H)。
实施例51
3-(3-氯-4-(4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(2.63g,13.30mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(26.6mL,13.30mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、2-溴-6-氟萘(3.00g,13.30mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(486mg,0.67mmol)和碳酸钾(3.32g,24.00mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得黄色油状物(2.83g,62.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：288.1(M+1-t-Bu)；C21H26FNO2的计算精确质量：343.19
步骤2：4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶(2.83g,8.24mmol)和5.16mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(8.0mL,41.28mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(2.45g,106.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：244.2(M+1-HCl)；C16H19ClFN的计算精确质量：279.12
步骤3：4-((6-氟萘-2-基)甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(1.54g,8.76mmol)、4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶盐酸盐(2.45g,8.76mmol)和碳酸钾(4.24g,30.66mmol)根据实施例9步骤5的合成方法，得黄色油状物(2.39g,68.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：399.2(M+1)；C22H20ClFN2O2的计算精确质量：398.12
步骤4：3-氯-4-(4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶基)苯胺
将4-((6-氟萘-2-基)甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(2.39g,5.99mmol)溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.35g,59.90mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色油状物(2.11g,95.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：369.2(M+1)；C22H22ClFN2的计算精确质量：368.15
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((6-氟萘-2-基)甲基)哌啶基)苯胺(2.11g,5.72mmol)、三甲基铝(11.4mL,22.80mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.08g,6.86mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得黄色固体(1.81g,66.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：476.3(M+1)；C28H27ClFN3O的计算精确质量：475.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.70(m,2H),7.61(s,1H),7.43(dd,J＝9.9,2.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.44(dd,J＝36.0,11.1Hz,2H),2.77(d,J＝6.6Hz,2H),2.64(dt,J＝38.2,10.9Hz,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.78(d,J＝11.4Hz,3H),1.56(dd,J＝22.9,11.4Hz,2H).
实施例52
6-((1-(2-氯-4-(2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-萘甲腈
步骤1：(6-氰基萘-2-基)三氟甲磺酸酯
在100mL两口瓶中加入6-羟基-2-萘甲腈(2.13g,12.59mmol)、吡啶(1.29g,16.37mmol)和30mL二氯甲烷，氮气保护下在10分钟内通过注射器加入三氟甲磺酸酐(3.91g,13.85mmol)，室温下搅拌过夜。反应完毕，加入20mL水淬灭反应，反应液倒入100mL二氯甲烷中，用水(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(15g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得白色固体(3.00g,79.1％)。
步骤2：N-Boc-4-((6-氰基萘-2-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(1.91g,9.57mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(19.2mL,9.57mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、(6-氰基萘-2-基)三氟甲磺酸酯(2.62g,8.70mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.21g,0.29mmol)和碳酸钾(1.44g,10.44mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得无色油状物(2.54g,83.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：295.20(M+1-t-Bu)；C22H26N2O2的计算精确质量：350.20
步骤3：6-(哌啶-4-基甲基)-2-萘甲腈盐酸盐
N-Boc-4-((6-氰基萘-2-基)甲基)哌啶(2.54g,7.25mmol)溶于30mL乙酸乙酯和4.4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(8.2mL,36.08mmol)，根据实施例23步骤2的合成方法，得白色固体(1.15g,55.3％)。
步骤4：6-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-萘甲腈
3-氯-4-氟硝基苯(0.71g,4.01mmol)、30mL乙酸乙酯、三乙胺(1.22g,12.03mmol)和6-(哌啶-4-基甲基)-2-萘甲腈盐酸盐(1.15g,4.01mmol)，根据实施例15步骤3的合成方法，得黄色固体(1.17g,71.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：406.10(M+1)；C23H20ClN3O2的计算精确质量：405.12
步骤5：6-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-萘甲腈
将6-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-萘甲腈(1.17g,2.88mmol)溶于10mL四氢呋喃和10mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.61g,28.80mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(1.08g,100％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：376.3(M+1)；C23H22ClN3的计算精确质量：375.15
步骤6：6-((1-(2-氯-4-2,4-二甲基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-萘甲腈
在氮气保护下，6-((1-(4-氨基-2-氯苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-萘甲腈(1.08g,2.87mmol)、三甲基铝(4.31mL,8.62mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.68g,4.31mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(132mg,9.51％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：483.3(M+1)；C29H27ClN4O的计算精确质量：482.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.85(t,J＝8.3Hz,2H),7.67(s,1H),7.59(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.44(dd,J＝35.9,10.8Hz,2H),2.82(d,J＝6.9Hz,2H),2.64(dt,J＝21.7,9.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.17(s,3H),1.79(t,J＝11.5Hz,3H),1.56–1.50(m,2H)。
实施例53
3-(3-氯-4-(4-((3-三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶
((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)对甲苯磺酸酯(1.62g,3.81mmol)、3-三氟甲基苯酚(0.74g,4.58mmol)和碳酸铯(2.48g,7.63mmol)，根据实施例28步骤3的合成方法得黄色油状物(1.32g,83.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：415.1(M+1)；C19H18ClF3N2O3的计算精确质量：414.10
步骤2：3-氯-4-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
将1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶(1.32g,3.18mmol)溶于10mL甲醇和10mL四氢呋喃的溶液加入活化的铁粉(1.78g,31.80mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得无色油状物(1.22g,99.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：385.1(M+1)；C19H20ClF3N2O的计算精确质量：384.12
步骤3：3-(3-氯-4-(4-((3-三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(1.22g,3.17mmol)、三甲基铝(4.75mL,9.50mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于10mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(0.74g,4.76mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(0.99g,63.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：492.1(M+1)；C25H25ClF3N3O2的计算精确质量：491.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.18(m,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.12–7.02(m,2H),6.28(s,1H),3.92(d,J＝4.3Hz,2H),3.52(dd,J＝35.4,11.4Hz,2H),2.85–2.67(m,2H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.00(dd,J＝22.2,10.8Hz,3H),1.65(d,J＝9.0Hz,2H).
实施例54
3-(3-氯-4-(4-((6-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：8-溴-6-氟喹啉
在100mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-氟苯胺(7.00g,36.84mmol)、甘油(7.00g,76.00mmol)和间硝基苯磺酸钠(12.44g,55.30mmol)，慢慢滴加26mL 70％硫酸。滴加完，反应体系加热至150℃反应20小时。冷却至室温，把反应混合物加入到水中，用氢氧化钠调至中性，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解并搅拌一会，过滤，减压蒸干滤液，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)纯化，得白色固体(8.08g,97.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：226.0(M+1),228.0(M+3)；C9H5BrFN的计算精确质量：224.96
步骤2：N-Boc-4-((6-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(2.17g,11.00mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(22mL,11.00mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、8-溴-6-氟喹啉(2.26g,10.00mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(220mg,0.30mmol)和碳酸钾(1.80g,13.00mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得黄色油状物(1.47g,42.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：345.3(M+1)；C20H25FN2O2的计算精确质量：344.19
步骤3：6-氟-8-(哌啶-4-基甲基)喹啉盐酸盐
N-Boc-4-((6-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶(1.47g,4.27mmol)、和5.2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL,26.00mmol)根据实施例3步骤4的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤4：8-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-6-氟-喹啉
3-氯-4-氟硝基苯(625mg,3.56mmol)、6-氟-8-(哌啶-4-基甲基)喹啉盐酸盐(1.20g,4.27mmol)和三乙胺(1.08g,10.68mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色固体(1.09g,76.3％)。
步骤5：3-氯-4-(4-((6-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
将8-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-6-氟-喹啉(1.09g,2.73mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.52g,27.30mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(619mg,61.4％)。
步骤6：3-(3-氯-4-(4-((6-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((6-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(619mg,1.67mmol)、三甲基铝(3.4mL,6.80mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于3mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(395mg,2.51mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得白色固体(366mg,45.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：477.1(M+1)；C27H26ClFN4O的计算精确质量：476.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(dd,J＝4.1,1.7Hz,1H),8.09(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.32(tt,J＝14.0,4.1Hz,2H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.43(dd,J＝36.9,11.5Hz,2H),3.27(t,J＝10.3Hz,2H),2.63(dtd,J＝25.6,11.4,2.1Hz,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.83–1.55(m,5H)。
实施例55
3-(3-氯-4-(4-((5-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：8-溴-5-氟喹啉
2-溴-5-氟苯胺(7.00g,36.84mmol)、甘油(7.00g,76.00mmol)、间硝基苯磺酸钠(12.44g,55.30mmol)和26mL 70％硫酸，根据实施例54步骤1的合成方法，得白色固体(6.52g,78.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：226.0(M+1),228.0(M+3)；C9H5BrFN的计算精确质量：224.96
步骤2：N-Boc-4-((5-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(2.17g,11.00mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(22mL,11.00mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、8-溴-5-氟喹啉(2.26g,10.00mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(220mg,0.30mmol)和碳酸钾(1.80g,13.00mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得黄色油状物(1.40g,40.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：345.2(M+1)；C20H25FN2O2的计算精确质量：344.19
步骤3：5-氟-8-(哌啶-4-基甲基)喹啉盐酸盐
N-Boc-4-((5-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶(1.40g,4.06mmol)和5.2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL,26.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤4：8-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-氟喹啉
3-氯-4-氟硝基苯(594mg,3.38mmol)、5-氟-8-(哌啶-4-基甲基)喹啉盐酸盐(1.14g,4.06mmol)、和三乙胺(1.03g,10.15mmol)，根据实施例4步骤5的合成方法，得黄色固体(1.09g,80.2％)。
步骤5：3-氯-4-(4-((5-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
将8-((1-2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-氟喹啉(1.09g,2.73mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.52g,27.30mmol)中，根据实施例4步骤6的合成方法，得黄色固体(472mg,46.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：370.2(M+1)；C21H21ClFN3的计算精确质量：369.14
步骤6：3-(3-氯-4-(4-((5-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((5-氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(472mg,1.28mmol)、三甲基铝(2.6mL,5.20mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于3mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(301mg,1.91mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得到黄色固体，再经高效液相制备色谱纯化，得白色固体(255mg,41.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：477.1(M+1)；C27H26ClFN4O的计算精确质量：476.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.21–7.11(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.27(s,1H),3.42(dd,J＝35.7,11.4Hz,2H),3.25–3.19(m,2H),2.71–2.50(m,2H),2.28(s,3H),2.17(s,3H),1.99(ddd,J＝15.1,7.6,3.8Hz,1H),1.82–1.51(m,4H)。
实施例56
3-(3-氯-4-(4-((5-(三氟甲基)喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-((5-三氟甲基喹啉-8-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(1.72g,8.69mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(17.4mL,8.70mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、8-溴-5-三氟甲基喹啉(2.00g,7.24mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(265mg,0.36mmol)和3mol/L氢氧化钠水溶液(7.3mL,21.90mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得白色固体(820mg,28.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：395.1(M+1)；C21H25F3N2O2的计算精确质量：394.19
步骤2：8-(哌啶-4-甲基)-5-三氟甲基喹啉盐酸盐
N-Boc-4-((5-三氟甲基喹啉-8-基)甲基)哌啶(4.46g,11.31mmol)和5.16mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(8.8mL,45.41mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法，得白色固体(3.76g,100.5％)。
步骤3：8-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-三氟甲基喹啉
3-氯-4-氟硝基苯(2.39g,13.64mmol)、8-(哌啶-4-甲基)-5-三氟甲基喹啉盐酸盐(3.76g,11.37mmol)和三乙胺(3.45g,34.10mmol)，根据实施例15步骤3的合成方法，得黄色油状物(2.60g,50.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：450.1(M+1)；C22H19ClF3N3O2的计算精确质量：449.11
步骤4：3-氯-4-(4-((5-三氟甲基喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
氯化铵(464mg,8.67mmol)、溶解于50mL乙醇的8-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5-三氟甲基喹啉(2.60g,5.78mmol)和铁粉(2.10g,37.57mmol)，根据实施例30步骤4的合成方法，得淡黄色固体(2.10g,86.5％)。
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((5-(三氟甲基)喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((5-三氟甲基喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(2.10g,5.00mmol)、三甲基铝(10.0mL,20.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(1.10g,7.00mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(747mg,28.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：527.1(M+1)；C28H26ClF3N4O的计算精确质量：526.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.50–8.39(m,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,4.1Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),3.38(dd,J＝30.0,12.3Hz,2H),3.28(d,J＝7.0Hz,2H),2.58(dt,J＝23.3,10.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),1.78–1.50(m,5H)。
实施例57
3-(3-氯-4-(4-((5,6-二氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-((5,6-二氟喹啉-8-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(2.91g,14.75mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(29.5mL,14.75mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、8-溴-5,6-二氟喹啉(3.00g,12.29mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(449mg,0.61mmol)和3mol/L氢氧化钠水溶液(12.3mL,36.90mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得白色固体(2.20g,49.4％)。
步骤2：5,6-二氟-8-(哌啶-4-甲基)喹啉盐酸盐
N-Boc-4-((5,6-二氟喹啉-8-基)甲基)哌啶(2.20g,6.07mmol)和5.16mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(4.5mL,23.20mmol)，根据实施例15步骤2的合成方法，得白色固体(1.60g,88.2％)。
步骤3：8-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,6-二氟喹啉
3-氯-4-氟硝基苯(1.13g,6.43mmol)、5,6-二氟-8-(哌啶-4-甲基)喹啉盐酸盐(1.60g,5.36mmol)、和三乙胺(1.63g,16.07mmol)，根据实施例15步骤3的合成方法，得黄色油状物(1.10g,59.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：418.0(M+1)；C21H18ClF2N3O2的计算精确质量：417.11
步骤4：3-氯-4-(4-((5,6-二氟喹啉-8-基)甲基)哌啶基)苯胺
氯化铵(210mg,3.95mmol)、溶解于32mL乙醇的8-((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-4-基)甲基)-5,6-二氟喹啉(1.10g,2.63mmol)和铁粉(956mg,17.11mmol)，根据实施例30步骤4的合成方法，得淡黄色固体(980mg,96.0％)。
步骤5：3-(3-氯-4-(4-((5,6-二氟喹啉-8-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((5,6-二氟喹啉-8-基)甲基)哌啶基)苯胺(980mg,2.53mmol)、三甲基铝(5.1mL,10.2mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(596mg,3.79mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(248mg,19.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：495.3(M+1)；C27H25ClF2N4O的计算精确质量：494.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.38(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.38(dd,J＝11.1,8.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.24(s,1H),3.39(dd,J＝32.4,11.5Hz,2H),3.20(d,J＝7.2Hz,2H),2.59(dtd,J＝44.3,11.5,2.0Hz,2H),2.25(s,3H),2.15(s,3H),1.98–1.88(m,1H),1.73(t,J＝11.4Hz,2H),1.64–1.50(m,2H)。
实施例58
3-(3-氯-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(3.24g,16.42mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(32.8mL,16.40mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、1-溴-4-氟萘(3.36g,14.93mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(546mg,0.75mmol)和3mol/L氢氧化钠水溶液(14.9mL,44.8mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得白色固体(5.08g,99.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：288.0(M+1-t-Bu)；C21H26FNO2的计算精确质量：343.19
步骤2：4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶(5.08g,14.79mmol)和5.16mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(11.5mL,59.2mmol)，根据实施例15步骤2的合成方法，得白色固体(4.03g,97.4％)。
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(2.60g,14.83mmol)、4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶盐酸盐(4.15g,14.83mmol)、和碳酸钾(6.15g,44.50mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法得黄色油状物(2.08g,35.2％)。
步骤4：3-氯-4-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶基)苯胺
氯化铵(418mg,7.82mmol)、溶解于32mL乙醇的1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶(2.08g,5.21mmol)和铁粉(1.89g,33.90mmol)，根据实施例30步骤4的合成方法，得淡黄色固体(1.92g,99.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：369.1(M+1)；C22H22ClFN2的计算精确质量：368.15
步骤5：3-(3-氯-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，3-氯-4-(4-((4-氟萘-1-基)甲基)哌啶基)苯胺(1.92g,5.21mmol)、三甲基铝(10.4mL,20.8mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(900mg,5.73mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(1.42g,57.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：476.3(M+1)；C28H27ClFN3O的计算精确质量：475.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.63–7.49(m,2H),7.22(dt,J＝8.0,4.1Hz,2H),7.16–7.00(m,3H),6.35(s,1H),3.45(t,J＝11.0Hz,2H),3.02(d,J＝6.9Hz,2H),2.71–2.54(m,2H),2.16(s,3H),2.04(s,3H),1.85(ddd,J＝13.6,6.9,3.1Hz,1H),1.79(d,J＝13.6Hz,2H),1.62(t,J＝12.0Hz,2H)。
实施例59
3-(6-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：2-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶
2-氯-5-硝基吡啶(1.59g,10.00mmol)、4-(3-氟苯基)哌啶盐酸盐(2.76g,12.00mmol)和碳酸钾(6.91g,50.00mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色固体(3.13g,99.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：316.2(M+1)；C17H18FN3O2的计算精确质量：315.14
步骤2：6-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
将2-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(3.13g,9.93mmol)溶于30mL四氢呋喃和30mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(5.54g,99.3mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得红色油状物(2.13g,75.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：286.1(M+1)；C17H20FN3的计算精确质量：285.16
步骤3：3-(6-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，6-(4-(3-氟苯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(1.00g,3.50mmol)、三甲基铝(7.0mL,14.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(826mg,5.26mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法得到棕色固体(320mg,23.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：393.2((M+1)；C23H25FN4O的计算精确质量：392.20
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.6Hz,1H),7.27(dd,J＝7.9,3.2Hz,2H),6.99–6.84(m,3H),6.74(d,J＝9.1Hz,1H),6.30(s,1H),4.36(dd,J＝12.2,10.6Hz,2H),2.86(q,J＝13.7Hz,2H),2.59(d,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.77(d,J＝12.4Hz,3H),1.31(dd,J＝12.0,3.6Hz,2H)。
实施例60
3-(5-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：5-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)-2-硝基吡啶
5-氟-2-硝基吡啶(1.55g,10.92mmol)、4-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐(2.76g,12.01mmol)和碳酸钾(4.54g,32.85mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(2.17g,63.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：316.2((M+1)；C17H18FN3O2的计算精确质量：315.14
步骤2：5-(4-(3-氟苄基)哌啶基)-2-氨基吡啶
将5-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)-2-硝基吡啶(2.17g,6.88mmol)溶于50mL四氢呋喃和50mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(3.84g,68.81mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得淡黄色固体(1.13g,57.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：286.2(M+1)；C17H20FN3的计算精确质量：285.16
步骤3：N-(5-(4-(3-氟苄基)哌啶基)-吡啶-2-基)-3-氧代丁酰胺
5-(4-(3-氟苄基)哌啶基)-2-氨基吡啶(1.13g,3.96mmol)和双乙烯酮(666mg,7.92mmol)，根据实施例1步骤5的合成方法，得淡黄色固体(1.07g,73.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：370.2(M+1)；C21H24FN3O2的计算精确质量：369.19
步骤4：(Z)-3-氨基-N-(5-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺
N-(5-(4-(3-氟苄基)哌啶基)-吡啶-2-基)-3-氧代丁酰胺(1.07g,2.90mmol)和7mol/L氨气甲醇溶液(5.0mL,35.00mmol)，根据实施例12步骤8的合成方法，得淡黄色固体(1.07g,100.3％)。
步骤5：3-(5-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
(Z)-3-氨基-N-(5-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1.07g,2.90mmol)和原乙酸三乙酯(35mL)，根据实施例1步骤7的合成方法，得淡黄色固体(755mg,66.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：393.1(M+1)；C23H25FN4O的计算精确质量：392.20
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.30(ddd,J＝10.9,8.3,5.6Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),6.34(s,1H),3.90(d,J＝12.7Hz,2H),2.86(t,J＝12.4Hz,2H),2.64(d,J＝6.9Hz,2H),2.33(s,3H),2.17(s,3H),1.79(d,J＝11.9Hz,3H),1.48–1.36(m,2H)。
实施例61
3-(5-氯-6-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：3-氯-2-(4-(3-氟苯基)吡啶-1-基)-5-硝基吡啶
2,3-二氯硝基吡啶(3.00g,15.54mmol)、4-(3-氟苄基)哌啶盐酸盐(4.29g,18.67mmol)和碳酸氢钾(4.67g,46.64mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色固体(6.42g,118.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：350.2(M+1)；C17H17ClFN3O2的计算精确质量：349.10
步骤2：5-氯-6-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
将3-氯-2-(4-(3-氟苯基)吡啶-1-基)-5-硝基吡啶(6.42g,18.35mmol)溶于50mL四氢呋喃和50mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(10.25g,183.54mmol)中，根据实施例1步骤4的合成方法，得棕色油状物(4.50g,77.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：320.1(M+1)；C17H19ClFN3的计算精确质量：319.13
步骤3：3-(5-氯-6-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气的保护下，5-氯-6-(4-(3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(1.00g,3.13mmol)、三甲基铝(6.5mL,13.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(983mg,6.25mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得到棕色固体(704mg,52.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：427.1(M+1)；C23H24ClFN4O的计算精确质量：426.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.87(m,3H),6.30(s,1H),3.98(d,J＝4.3Hz,2H),2.85(td,J＝12.7,2.1Hz,2H),2.63(d,J＝6.8Hz,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.79(t,J＝11.3Hz,3H),1.47(q,J＝12.3Hz,2H)。
实施例62
3-(6-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：2-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶
2-氯-5-硝基吡啶(703mg,4.43mmol)、4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶盐酸盐(1.30g,4.92mmol)和碳酸钾(2.45g,17.70mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色固体(1.00g,64.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：350.1(M+1)；C17H17ClFN3O2的计算精确质量：349.10
步骤2：6-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
将2-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(1.00g,2.86mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(1.60g,28.6mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得红色油状物(564mg,61.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：320.2(M+1)；C17H19ClFN3的计算精确质量：319.13
步骤3：3-(6-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，6-(4-(4-氯-3-氟苯基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(564mg,1.76mmol)、三甲基铝(3.5mL,7.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(417mg,2.65mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得到棕色油状物，再经高效液相制备色谱纯化，得白色固体(400mg,53.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：427.1(M+1)；C23H24ClFN4O的计算精确质量：426.16
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.26(m,3H),6.98(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),6.91(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.44–4.30(m,2H),2.87(qd,J＝13.1,2.5Hz,2H),2.57(d,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.81(ddd,J＝27.3,15.5,8.6Hz,3H),1.40–1.30(m,2H)。
实施例63
3-(6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇
2-氯-5-硝基吡啶(3.17g,20.00mmol)、哌啶-4-醇(2.43g,24.00mmol)和碳酸氢钾(4.00g,40.00mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色固体(4.02g,90.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：224.2(M+1)；C10H13N3O3的计算精确质量：223.10
步骤2：1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基-4-甲基苯磺酸酯
在100mL圆底烧瓶中加入1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(4.02g,18.00mmol)、4-二甲氨基吡啶(440mg,3.60mmol)、三乙胺(5.47g,54.00mmol)和50mL二氯甲烷，室温下加入对甲苯磺酰氯(4.12g,21.60mmol)，反应体系室温下反应4小时。往体系中补加对甲苯磺酰氯(4.12g,21.60mmol)，继续反应72小时。反应完毕，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得黄色固体(5.78g,85.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：378.1(M+1)；C10H12TN3O3S的计算精确质量：257.08
步骤3：2-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶
60％氢化钠(1.53g,38.30mmol)、3-氟苯酚(2.06g,18.40mmol)和溶于30mL DMF的1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基-4-甲基苯磺酸酯(5.78g,15.30mmol)，根据实施例27步骤3的合成方法，得棕色油状物(1.20g,24.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：318.2(M+1)；C16H16FN3O3的计算精确质量：317.12
步骤4：6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
将2-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(1.20g,3.78mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(2.11g,37.80mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得棕色油状物(481mg,44.2％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：288.1.0(M+1)；C16H18FN3O的计算精确质量：287.14
步骤5：3-(6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(481mg,1.67mmol)、三甲基铝(3.5mL,7.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(395mg,2.51mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得到棕色油状物，再经高效液相制备色谱纯化，得黄色固体(71mg,10.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：395.3(M+1)；C22H23FN4O2的计算精确质量：394.18
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.32(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,1H),6.77–6.72(m,1H),6.72–6.64(m,2H),6.31(s,1H),4.58(tt,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.94(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),3.73–3.50(m,2H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.16–2.01(m,2H),1.92(d,J＝7.5Hz,2H)。
实施例64
3-(5-氯-6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇
2,3-二氯-5-硝基吡啶(1.93g,10.0mmol)、哌啶-4-醇(1.11g,11.0mmol)和碳酸氢钾(2.00g,20.0mmol)，根据实施例28步骤1的合成方法，得黄色固体(2.78g,108％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：258.0(M+1)；C10H12ClN3O3的计算精确质量：257.06
步骤2：(1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)对甲苯磺酸酯
在100mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(2.78g,10.80mmol)、4-二甲氨基吡啶(264mg,2.20mmol)、对甲苯磺酰氯(2.47g,13.00mmol)和50mL三乙胺，氮气保护下加热至50℃反应3.5小时。往体系中补加对甲苯磺酰氯(2.47g,13.00mmol)，继续反应过夜。冷却至室温，反应体系加入到100mL二氯甲烷中，室温反应2小时，补加4-二甲氨基吡啶(132mg,1.10mmol)，继续反应6小时，补加对甲苯磺酰氯(2.47g,13.00mmol)。5小时后再补加对甲苯磺酰氯(2.47g,13.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(132mg,1.10mmol)，反应体系室温反应过夜。反应完毕，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得黄色固体(4.06g,91.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：412.1(M+1)；C17H18ClN3O5S的计算精确质量：411.07
步骤3：3-氯-2-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶
在100mL圆底烧瓶中加入1-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基-4-甲基苯磺酸酯(4.06g,9.86mmol)、3-氟苯酚(1.33g,11.83mmol)、碳酸钾(2.73g,19.72mmol)和60mL DMF，氮气保护反应体系加热至70℃反应过夜。冷却至室温，室温反应过夜。反应体系重新加热至70℃，继续反应24小时。冷却至室温，过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)纯化，得黄色油状物(1.28g,36.9％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：352.0(M+1)；C16H15ClFN3O3的计算精确质量：351.08
步骤4：5-氯-6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺
将3-氯-2-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(1.28g,3.63mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(2.03g,36.30mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得棕色油状物(776mg,66.4％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：322.0(M+1)；C16H17ClFN3O的计算精确质量：321.10
步骤5：3-(5-氯-6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，5-氯-6-(4-(3-氟苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(776mg,2.41mmol)、三甲基铝(5.0mL,10.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(569mg,3.62mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得到黄色油状物(340mg,33.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：429.1(M+1)；C22H22ClFN4O2的计算精确质量：428.14
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.30–7.18(m,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),6.30(s,1H),4.54(dd,J＝6.8,3.4Hz,1H),3.73(dd,J＝17.7,13.3Hz,2H),3.39(dd,J＝8.3,4.0Hz,2H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),2.19–2.09(m,2H),2.03–1.94(m,2H)。
实施例65
3-(4-(4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：N-Boc-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)哌啶
N-Boc-4-亚甲基哌啶(2.37g,12.00mmol)、9-硼双环(3,3,1)-壬烷(24.0mL,12.0mmol,0.5mol/L四氢呋喃溶液)、4-溴-1,2-亚甲二氧基苯(2.01g,10.00mmol)、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(220mg,0.30mmol)和3mol/L氢氧化钠水溶液(10.0mL,30.0mmol)，根据实施例15步骤1的合成方法，得白色固体(1.45g,45.4％)。
步骤2：4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)哌啶盐酸盐
N-Boc-4-(1,3-苯并二戊-5-基甲基)哌啶(1.45g,4.54mmol)和5.2mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(5.0mL,26.00mmol)，根据实施例3步骤4的合成方法得粗产品，粗产品未经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤3：4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶
3-氯-4-氟硝基苯(723mg,4.13mmol)、4-(1,3-苯并二戊-5-基甲基)哌啶盐酸盐(1.16g,4.54mmol)和碳酸钾(1.71g,12.40mmol)，根据实施例3步骤5的合成方法，得黄色油状物(1.48g,95.5％)。
步骤4：4-(4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺
将4-(1,3-苯并二戊-5-基甲基)-1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶(1.48g,3.95mmol)溶于20mL四氢呋喃和20mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(2.21g,39.50mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法得粗产品，粗品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤5：3-(4-(4-(1,3-苯并二氧戊环-5-甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，4-(4-(1,3-苯并二茂-5-基甲基)哌啶-1-基)-3-氯苯胺(1.28g,3.71mmol)、三甲基铝(7.5mL,15.00mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(875mg,5.57mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得到黄色固体(768mg,45.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：452.3(M+1)；C25H26ClN3O3的计算精确质量：451.17
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.16–7.10(m,1H),7.04(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.78–6.73(m,1H),6.69(d,J＝1.5Hz,1H),6.64(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.29(s,1H),5.95(s,2H),3.56–3.34(m,2H),2.74–2.58(m,2H),2.54(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),2.30(d,J＝0.6Hz,3H),2.19(s,3H),1.78(d,J＝13.5Hz,2H),1.65(dtd,J＝14.6,7.3,3.7Hz,1H),1.49(ddt,J＝13.3,10.3,5.3Hz,2H)。
实施例66
1-(3-(4-(4-(1H-吲哚-1-基)-甲基)哌啶)-3-氯苯基))-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-((1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(1H-吲哚-1-基)-甲基哌啶
在冰浴条件下，60％氢化钠(290mg,12.08mmol)溶于5mL无水DMF中，小心地滴加吲哚(610mg,5.21mmol)溶于3mL无水DMF的溶液，滴加完毕，撤去冰浴，室温继续搅拌10分钟。随后滴加1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-对甲苯磺酸酯-4-甲基哌啶(1.70g,4.00mmol)和碘化钾(865mg,5.21mmol)溶于10mL无水DMF的溶液，滴加完毕，加热至60℃，该体系在氮气保护下反应过夜。50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mL x 2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠(20g)干燥后，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得黄色油状物(0.60g,40.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：370.2(M+1)；C20H20ClN3O2的计算精确质量：369.12
步骤2：1-(4-(4-(1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶)-3-氯苯胺
将1-((1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(1H-吲哚)-甲基哌啶(0.60g,1.62mmol)溶于5mL四氢呋喃和5mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(0.90g,16.20mmol)中，根据实施例3步骤6的合成方法，得黄色固体(350mg,63.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：340.1(M+1)；C20H22ClN3的计算精确质量：339.15
步骤3：1-(3-(4-(4-(1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶)-3-氯苯基))-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
在氮气保护下，1-(4-(4-(1H-吲哚)-甲基)哌啶)-3-氯苯胺(350mg,1.03mmol)、三甲基铝(2.06mL,4.12mmol,2.0mol/L甲苯溶液)和溶于5mL甲苯的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(195mg,1.24mmol)，根据实施例2步骤3的合成方法，得淡黄色固体(320mg,70.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：447.1(M+1)；C26H27ClN4O的计算精确质量：446.19
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.28–7.20(m,2H),7.17–7.08(m,3H),7.04(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.54(d,J＝2.7Hz,1H),6.30(s,1H),4.13–4.05(m,2H),3.46(dd,J＝32.2,11.8Hz,2H),2.73–2.55(m,2H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),2.12–2.00(m,2H),1.73(t,J＝8.2Hz,2H),1.58(d,J＝9.4Hz,1H)。
实施例67
3-(3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-2-甲醇
在100mL圆底烧瓶中加入3-氯-4-氟硝基苯(7.02g,40.00mmol)、2-哌啶甲醇(4.61g,40.03mmol)和50mL二甲基亚砜，氮气保护，体系加热至100℃反应24小时。反应完毕，冷却至室温，加入到200mL二氯甲烷中，用水(200mL x 2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠(20g)干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得黄色固体(10.83g,50.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：271.1(M+1)；C12H15ClN2O3的计算精确质量：270.08
步骤2：((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-2-基)甲基)对甲苯磺酸酯
1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-2-甲醇(5.00g,18.47mmol)、50mL三乙胺和对甲苯磺酰氯(5.28g,27.70mmol)，根据实施例28步骤2的合成方法，得黄色固体(6.72g,85.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：425.1(M+1)；C19H21ClN2O5S的计算精确质量：424.09
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶
3-氟苯酚(1.74g,15.53mmol)、60％氢化钠(932mg,38.83mmol)和((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-2-基)甲基)对甲苯磺酸酯(5.50g,12.94mmol)溶于10mL无水DMF的溶液，根据实施例28步骤3的合成方法，得黄色油状物(3.78g,80.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.1(M+1)；C18H18ClFN2O3的计算精确质量：364.10
步骤4：3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
1-(2-氯-4-硝基苯基)-2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶(3.76g,10.31mmol)溶于50mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(5.76g,103.10mmol)中，根据实施例1步骤4的合成方法得黄色油状物(3.41g,98.8％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.2(M+1)；C18H20ClFN2O的计算精确质量：334.12
步骤5：N-(3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺
3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(3.40g,10.15mmol)和双乙烯酮(1.71g,20.31mmol)，根据实施例1步骤5的合成方法，得黄色固体(2.84g,66.7％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：419.2(M+1)；C22H24ClFN2O3的计算精确质量：418.15
步骤6：(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺
N-(3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(2.84g,6.78mmol)、10mL甲醇和10mL氨水，根据实施例1步骤6的合成方法得粗产品，粗产物未经过进一步纯化处理直接用于下一步反应。
步骤7：3-(3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(2-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丁酰胺-2-烯(2.83g,6.78mmol)和原乙酸三乙酯(10mL)根据实施例1步骤7的合成方法，得白色固体(1.61g,53.6％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2(M+1)；C24H25ClFN3O2的计算精确质量：441.16
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.37-7.28(7H,m),6.27(1H,s),3.97-4.15(2H,m),3.91(1H,m),3.30(1H,m),3.01(1H,d),2.28(3H,s),2.06(3H,s),1.66-1.79(6H,m)。
实施例68
3-(3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
步骤1：1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-3-甲醇
3-氯-4-氟硝基苯(7.62g,43.40mmol)、3-哌啶甲醇(5.00g,43.40mmol)和三乙胺(13.18g,130.24mmol)，根据实施例28步骤1的合成方法，得黄色固体(11.16g,95.0％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：271.1(M+1)；C12H15ClN2O3的计算精确质量：270.08
步骤2：((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-3-基)甲基)对甲苯磺酸酯
1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-3-甲醇(5.80g,21.42mmol)、50mL三乙胺和对甲苯磺酰氯(6.13g,32.14mmol)，根据实施例28步骤2的合成方法，得黄色固体(7.79g,85.6％)。
步骤3：1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶
3-氟苯酚(2.44g,21.75mmol)、60％氢化钠(1.74g,72.49mmol)和((1-(2-氯-4-硝基苯基)哌啶-3-基)甲基)对甲苯磺酸酯(7.70g,18.12mmol)溶于20mL无水DMF的溶液，根据实施例27步骤3的合成方法，得黄色固体(5.96g,90.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：365.2(M+1)；C18H18ClFN2O3的计算精确质量：364.10
步骤4：3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺
1-(2-氯-4-硝基苯基)-3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶(3.50g,9.59mmol)和50mL甲醇的溶液加入活化的铁粉(5.36g,95.9mmol)中，根据实施例1步骤4的合成方法，得黄色油状物(2.25g,70.1％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：335.2(M+1)；C18H20ClFN2O的计算精确质量：334.12
步骤5：N-(3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺
3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯胺(2.85g,8.51mmol)和双乙烯酮(2.15g,25.54mmol)，根据实施例1步骤5的合成方法得黄色固体(2.33g,65.5％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：419.3(M+1)；C22H24ClFN2O3的计算精确质量：418.15
步骤6：(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺
N-(3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-氧代丁酰胺(1.00g,2.48mmol)、10mL甲醇和10mL氨水，根据实施例1步骤6的合成方法得粗产物，粗产物未经过进一步纯化处理直接用于下一步反应。
步骤7：3-(3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮
(Z)-3-氨基-N-(3-氯-4-(3-((3-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺(1.00g,2.48mmol)和原乙酸三乙酯(10mL)，根据实施例1步骤7的合成方法，得白色粉末状固体(300mg,27.3％)。
MS(ESI，pos.ion)m/z：442.2(M+1)；C24H25ClFN3O2的计算精确质量：441.16
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15-7.22(m,3H),7.03(m,1H),6.60(m,3H),6.28(s,1H),3.91(m,2H),3.26-3.53(m,2H),2.62-2.85(m,2H),2.34(m,1H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.37(m,2H),1.24(m,2H)。
实施例69细胞实验的方法：
1细胞接种
取指数生长期的人肺成纤维细胞(HFL1细胞)，待细胞生长融合85～95％时，常规传代方法消化收集细胞，细胞计数，调整细胞密度至5×104个/ml，接种于96孔细胞培养板中，100μl/孔，在37℃，5％CO2条件下孵育。
2细胞给药
待细胞接种贴壁24h后，弃上清，换含上述配制的各化合物浓度梯度的培养液100μl/孔(其中各化合物的浓度范围在0.003～8mmol/L)，每个浓度组3个复孔，加药后继续培养48h。
3吸光度值的测定
加药48h后，每孔加入10μl(培养液体积的1/10)CCK-8溶液，培养箱中孵育2小时后，酶标仪450nm处检测各孔的吸光度(A)值。根据所测A值计算每个化合物的细胞增殖抑制率，细胞增殖抑制率(inhibition ratio,IR)＝(1-实验组(Ai)值/对照组(Ao)值)×100％，数据处理软件分别计算各化合物在48h的IC50值。其中，对照组为空白组。
表2活性数据
注：
与PFD比值(倍)—指吡非尼酮IC50值与本发明化合物IC50值的比值；倍数越大说明化合物的体外活性越好。
4结论：
器官纤维化的共同特征是细胞外基质(ECM)过度沉积，器官组织结构改建，其中许多细胞因子参与了这一过程。经过体外细胞实验筛选，本发明的化合物活性高于吡非尼酮，甚至根据本发明实施例的某些化合物的体外活性可以达到吡非尼酮的200倍以上；且本发明中的化合物可以避免吡非尼酮产生的光毒性反应，在抗纤维化方面具有很好的应用前景。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：
Q1和Q2各自独立地为N或CH；
X是N或CH；
J是-O-，-C(＝S)-，-(CH2)m-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S(＝O)t-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-或者-(CH2)m-；
各R1独立地为-Y-R5，其中，各Y独立地为-O-，-C(＝S)-，-(CH2)m-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S(＝O)t-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-或者-(CH2)m-；
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烯基，炔基，硝基，巯基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，烷基-O-C(＝O)-，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烷基氧基或环烷基烷基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，羧基，烷基，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R4独立地为H，羟基，羧基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R5独立地为桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基或环烷基烷基；
各R6独立地为H，羟基，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，芳基，芳基烷基或杂芳基；
其中，各t独立地为0，1或2；
各m独立地为1，2，3或4；
n为0，1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
k为1，2，3或4；
其中，所述的-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-，-(CH2)m-，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，氨基烷氧基，烷基-O-C(＝O)-，芳基，芳氧基，杂芳氧基，卤代烷基氧基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基烷基，环烷基，环烷基烷基，桥杂双环基，桥双环基，稠合双环基，稠合杂双环基，烷氨基和烷硫基，可以任选地被H，氧代，F，Cl，Br，I，烷基-O-C(＝O)-，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤代烷基，氰基，硝基，氨基，烷氨基，巯基，烷硫基，芳基，芳氧基，杂芳基，杂芳氧基或卤代烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R5独立地为C5-12桥杂双环基，C5-12桥双环基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，或C3-10环烷基C1-4烷基；
各R6独立地为H，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
其中，所述的-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-，-S(＝O)tN(R6)-，-CH＝CH-，-N(R6)C(＝O)-，-(CH2)m-，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C5-12桥杂双环基，C5-12桥双环基，C5-12稠合双环基，C5-12稠合杂双环基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，C3-10环烷基C1-4烷基，C1-4烷氨基和C1-4烷硫基，可以任选地被H，氧代，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，或卤代C1-4烷氧基单取代或相同或不同的多取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C2-4烯基，C2-4炔基，硝基，巯基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-4烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-4烷基，C3-10环烷基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳氧基，卤代C1-4烷基氧基或C3-10环烷基C1-4烷基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基；
各R4独立地为H，羟基，羧基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，硝基，巯基，C1-4烷基，C1-6卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基，C2-10杂环基C1-6烷基，C3-10环烷基或C3-10环烷基C1-6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II)所示的化合物，或式(II)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
其中：
Q1和Q2各自独立地为N或CH；
J为-O-或者-(CH2)m-；
Y为-O-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-或者-(CH2)m-。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中：
各Y独立地为-O-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-N(R6)-，-N(R6)-或者-(CH2)m-；
各R5独立地为以下的子结构式：
其中，各E1，E2，E3和E4独立地为N或CR7；
各T，T1和T2独立地为-NR8-，-O-，-S-或-CR7R7a-；
各R7和R7a独立地为H，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基；
其中，所述各R5所代表的各子结构式，可以任选地被H，氧代，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷氧基单取代或相同或不同的多取代；
各R6独立地为H，羟基，氨基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳基C1-4烷基或C1-9杂芳基；
各R8独立地为H，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氨基，C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，或C1-9杂芳基。
6.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，
各R5独立地为以下子结构式：
其中，各R9独立地为H，氧代，F，Cl，Br，I，C1-4烷基-O-C(＝O)-，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，氰基，硝基，氨基，C1-4烷氨基，巯基，C1-4烷硫基，C6-10芳基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基或卤代C1-4烷基氧基；
各q独立地为0，1，2，3，4，5，6或7。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
各R9独立地为H，氧代，F，Cl，Br，I，甲基-O-C(＝O)-，乙基-O-C(＝O)-，丙基-O-C(＝O)-，丁基-O-C(＝O)-，叔丁基-O-C(＝O)-，异丙基-O-C(＝O)-，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，乙烯基，3-丙烯基，丙烯基，C2-4炔基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氟乙基，氰基，硝基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基氨基，二乙基氨基，巯基，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，C6-10芳基，苯基氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，三氟乙基氧基或三氟甲基氧基。
8.根据权利要求1或4所述的化合物，其中：
各R1a独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，氨基，羧基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，异丙基，三氟甲基，三氟乙基，1-氟甲基，1-氯乙基，甲氧基，丙氧基，乙氧基，甲基氨基，乙基氨基，二甲氨基，二乙基氨基，甲基硫基，乙基硫基，C2-4烯基，C2-4炔基，硝基，巯基，羟基C1-4烷氧基，C1-4羟基烷基，氨基C1-4烷氧基，C1-4烷基-O-C(＝O)-或苯基；
R2和R3各自独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，三氟甲基氧基，1-氯乙基氧基，苯基或苯基C1-4烷基；
各R4独立地为H，F，Cl，Br，I，氰基，羧基，羟基，甲基，乙基，丙基，丁基，叔丁基，三氟甲基，氯甲基，三氟乙基，1-氯乙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，羟基C1-4烷氧基，羟基C1-4烷基，氨基C1-4烷氧基，三氟甲基氧基，1-氯乙基氧基，苯基或苯基C1-4烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构：
或上述其中之一的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，水合物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。
10.一种药物组合物，包含如权利要求1-9任一项所述的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
11.权利要求1-9任一项所述的化合物或权利要求10所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于防护、处理、治疗或减轻患者组织或器官纤维化疾病。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的组织或器官纤维化疾病为肾间质纤维化、肾小球硬化、肝纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、腹膜纤维化、心肌纤维化、皮肤纤维化、手术后粘连、良性前列腺肥大症、骨骼肌纤维化、硬皮病、多发性硬化症、胰腺纤维化、肝硬化、肌肉瘤、神经纤维瘤、肺间质纤维化、糖尿病肾病、阿尔茨海默病或血管纤维化疾病。
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