CN101340947B - Iap-抑制剂和紫杉烷7的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了药物组合产品，其包括：a)抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物；和b)紫杉烷，并提供了使用上述组合产品治疗或预防增殖性疾病的方法。
Description
本发明涉及包括抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)结合的化合物和紫杉烷的药物组合，以及这类组合产品在例如增殖性疾病如肿瘤、骨髓瘤和白血病治疗中的用途。
尽管增殖性疾病患者有众多的治疗选择，但仍然需要有效和安全的分子靶向的抗增殖药物。将这类探索性的试剂与现有治疗相组合，有时导致协同的相互作用和比单独施用的各试剂更强的疗效。
发明概述
现已发现，包括至少一种抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品，例如本文所定义的组合产品，具有对于增殖性疾病如肿瘤、骨髓瘤和白血病的治疗作用。
发明详述
本发明涉及药物组合产品，其包括：
(a)紫杉烷；和
(b)抑制IAP的抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-9活性的化合物(IAP抑制剂)，以及任选地
(c)至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分开或先后施用，
特别是用于增殖性疾病、尤其是实体瘤疾病的治疗；包含这类组合产品的药物组合物；所述组合产品在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途；包含所述组合产品作为组合制剂，用于同时、分开或连续施用的商品包装或产品；以及治疗温血动物、特别是人的方法。当化合物(a)和(b)联合施用时，出现了大于二者相加的效应。
紫杉烷是微管靶向性试剂，其与微管蛋白相结合，并通过干扰有丝分裂纺锤体的功能阻断细胞分裂。紫杉烷代表了用于转移性的乳腺癌、肺癌、卵巢癌和消化道癌的一线疗法，并且常用于乳腺癌的辅助设置中。
紫杉烷包括紫杉醇，其商品名为TAXOL，以及多烯紫杉醇，其商品名为TAXOTERE。其他的紫杉烷包括长春瑞滨和埃坡霉素类，例如埃坡霉素B和帕妥匹隆(patupilone)。
抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物包括式(I)的化合物或其药学上的可接受盐：
其中：
R1为H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基或C3-C10环烷基，其为未取代的或取代的；
R2为H、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基或C3-C10环烷基，其为未取代的或取代的；
R3为H、-CF3、-C2F5、C1-C4烷基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基、-CH2-Z，
其中Z为H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或
R2和R3与氮一起构成het环；
R4为C1-C16直链或支链的烷基、C1-C16链烯基、C1-C16炔基或-C3-C10环烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6芳基和-(CH2)0-6het，其中烷基、环烷基和苯基为未取代或取代的，
其中
Z1为-N(R8)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R9)(R10)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中烷基、环烷基和苯基为未取代或取代的；且
het为含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5至7元杂环，或包括至少一个含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5至7元杂环的8到12元稠环系统，所述的杂环或稠环系统在碳原子或氮原子上为未取代或取代的，
其中
R8为H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；
R9和R10各自独立地为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-(CH2)0-6苯基，其中烷基、环烷基和苯基为未取代或取代的，或
R9和R10与氮一起构成het；
R5为H、C1-C10烷基、芳基、苯基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C1-C10烷基芳基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-茚满基、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7-环烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-6C(O)-苯基、-(CH2)0-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或
R5为氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基为未取代或取代的；且
U为式(II)所示：
其中
n为0-5；
X为-CH或N；
Ra和Rb独立地为O、S或N原子或C0-C8烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子可被选自O、S或N的杂原子替换，并且所述的烷基可以是未取代或取代的；
Rd选自：
(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q；或
(b)Ar1-D-Ar2，
其中
p和q独立的为0或1；
Re为C1-C8烷基或亚烷基，以及
Re可以为取代或未取代的；
Q为N、O、S、S(O)或S(O)2；
Ar1和Ar2为取代或未取代的芳基或het；
Rf和Rg各自独立地为H、-C1-C10烷基、C1-C10烷基芳基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12、S-C1-C10烷基、芳基-C1-C4烷基、het-C1-C4-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基为取代或未取代的，-SO2-C1-C2烷基、-SO2-C1-C2烷基苯基、-O-C1-C4烷基或
Rg和Rf构成选自het或芳基的环；
D为-CO-、-C(O)-C1-C7亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)r，其中r为0-2，1，3-二氧戊环或C1-C7烷基-OH，其中烷基、亚烷基或亚芳基可以是未取代的或被一个或多个卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3取代，或
D为-N(Rh)，其中Rh为H、C1-C7烷基(取代或未取代的)、芳基、-O(C1-C7环烷基)(取代或未取代的)、C(O)-C1-C10烷基、C(O)-C0-C10烷基-芳基、C-O-C1-C10烷基、C-O-C0-C10烷基-芳基或SO2-C1-C10-烷基、SO2-(C0-C10-烷基芳基)；
Rc为H，或者
Rc和Rd可以一起构成环烷基或het，其中如果Rd和Rc构成环烷基或het，则R5在C或N原子处与所构成的环相连；
R6、R7、R’6和R’7各自独立地为H、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、芳基-C1-C10烷氧基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；且
R6、R7、R’6和R’7可以联合构成环系统；
其中
R11和R12独立地为H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)1-6het，其中烷基、环烷基和芳基为未取代或取代的；或者
R11和R12是帮助该分子通过细胞膜转运的取代基，或
R11和R12与氮原子一起构成het，
其中
R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一个或多个选自C1-C10烷基、卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基所取代；
R11和R12的被取代的环烷基取代基是被一个或多个选自C1-C10链烯烃、C1-C6烷基、卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基取代；以及
R11和R12的被取代的苯基或芳基是被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-O-C1-C4芳基的取代基取代。
除非有其他说明，上下文中使用的通用术语在本文内容的背景内优选具有以下的含义：
“芳基”为具有6-14个碳原子的芳香基团，其可以是稠合或非稠合的，并且其是未取代的或被1个或多个、优选1或2个取代基取代，其中所述取代基如下所述。优选的“芳基”为苯基、萘基或茚满基。
“Het”是指杂芳基和杂环，以及包含芳香和非芳香杂环的稠环。“Het”为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环，或包括至少一个含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5至7元杂环的8到12元稠环系统。合适的het取代基包括未取代或取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗琳基、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧杂氮杂环庚烷、1，4-氧杂硫杂环庚烷、呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、四唑基、噁二唑、噻吩、咪唑、吡咯烷、吡咯酮、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪、喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡唑并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并硫代呋喃、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。所述het取代基为未取代的或在碳原子上被卤素，尤其是氟或氯；羟基；C1-C4烷基例如甲基和乙基；C1-C4烷氧基，尤其是甲氧基和乙氧基；硝基；-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基所取代；或在氮原子上被C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基；-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基，例如甲酯基或乙酯基所取代。
当2个取代基与其通常结合的氮形成het时，应当理解，所得到的杂环为含氮的环，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基等。
卤素为氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。
除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链戊基、正己基和支链己基等。
“环烷基”表示具有3-8个环碳原子的C3-C10环烷基，可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选的环烷基为环庚基。所述环烷基可以是未取代的或被任何下述取代基取代，优选卤素、羟基或C1-C4烷基例如甲基。
氨基酸残基包括标准的氨基酸残基，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸的残基。氨基酸残基同样包括非常见侧链和经修饰的氨基酸。非常见和经修饰的氨基酸对于本领域技术人员来说是已知的[参见例如Fields，Tiam和Barany，Synthetic Peptides A Users Guide，University of Wisconsin Biochemistry Center，第3章，(1992)]，包括氨基酸如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、锁链素、β-丙氨酸、α-、γ-和β-氨基丁酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、2-或3-氨基脂肪酸、6-氨基己酸、2-或3-氨基异丁酸、2，3-二氨基丙酸、二苯基丙氨酸、羟脯氨酸等。如果氨基酸残基的侧链含有可衍生的基团，例如COOH、-OH或氨基，所述侧链可以通过与该衍生基团反应的取代基衍生化。例如，酸性氨基酸如天冬氨酸和谷氨酸、或具有羟基取代侧链的氨基酸如丝氨酸或苏氨酸可以被衍生化形成酯，或氨基侧链可以形成酰胺或烷基氨基衍生物。特别的是，所述衍生物可以是有助于通过细胞膜转运的取代基。此外氨基酸残基中的任何羧酸基团例如α-羧基，可以通过上述的方式衍生为酯或酰胺。
有助于分子穿过细胞膜转运的取代基对于药物化学领域的技术人员是已知的。参见例如Gangewar等人，Drug Dis Today，_Vol.2，148-155(1997)页；和Bundgaard与Moss，Pharma Res，Vol.7，885页(1990)。通常这类取代基为亲脂取代基。这些亲脂取代基包括饱和的、单不饱和的、多不饱和的C6-C30烷基，包括被亚甲基中断的多烯、苯基、被1个或2个C1-C8烷基取代的苯基、C5-C9环烷基、被1个或2个C1-C8烷基取代的C5-C9环烷基、-X1-苯基、苯环上被1个或2个C1-C8烷基取代的-X1-苯基、X1-C5-C9环烷基、被1个或2个C1-C8烷基取代的X1-C5-C9环烷基，其中X1为C1-C24烷基，其为饱和、单不饱和或多不饱和的并且可以是直链或支链。
未取代是指氢是唯一的取代基。
任何上文定义的芳基、het、烷基、环烷基或杂环基团可以是未取代的或独立地被最多4个、优选1、2或3个选自下述的取代基所取代：卤素，如氯或溴；羟基；低级烷基，如C1-C3低级烷基；被本文定义的任何取代基所取代的低级烷基；低级链烯基；低级炔基；低级烷酰基；烷氧基，例如甲氧基；芳基例如苯基或苄基；取代的芳基，如氟代苯基或甲氧基苯基；氨基；单或二取代的氨基；氨基低级烷基，例如二甲基氨基；乙酰氨基；氨基低级烷氧基，例如乙氧基氨基；硝基；氰基；氰基低级烷基；羧基；酯化的羧基，例如低级烷氧基羰基，如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；烷酰基；苯甲酰基；氨基甲酰基；N-单或N，N-二取代氨基甲酰基；氨基甲酸酯；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍基；尿素；脲基；巯基；磺基；低级烷硫基；磺酰氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；低级烷硫基例如甲硫基；磺酰氨基；被取代的或未取代的磺酰胺，例如苯磺酰胺；取代或未取代的磺酸酯，例如氯代苯磺酸酯；低级烷基亚磺酰基；苯基亚磺酰基；苯基-低级烷基亚磺酰基；烷基苯基亚磺酰基；低级烷基磺酰基；苯磺酰基；苯基-低级烷基磺酰基；烷基苯基磺酰基；卤代低级烷硫基；卤代低级烷基磺酰基，例如尤其是三氟甲磺酰基；膦酰基(-P(＝O)(OH)2)；羟基-低级烷氧基磷酰基或二低级烷氧基磷酰基；被取代的脲，例如3-三氟甲基-苯基脲；氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸酯，例如乙基-N-苯基-氨基甲酸酯或-NR4R5，其中
R4和R5可以相同或不同，独立地为H；低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，或
R4和R5与N原子一起构成含有1-4个氮原子、氧原子或硫原子的3至8元杂环，例如哌嗪基、吡嗪基、低级烷基-哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、n-甲基哌嗪基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪唑基，其中所述杂环可以被本文所定义的任何取代基所取代。
上述提到的烷基、环烷基、芳基或杂环基团可以优选地被卤素、羰基、硫醇、S(O)、S(O2)、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN或硝基取代。
在化合物、盐、药用制剂、疾病等使用复数形式时，还意欲包括单个的化合物和盐等。
对于本领域技术人员来说显而易见，本发明的化合物可以以盐的形式存在，特别是酸加成盐或碱加成盐。当化合物可以以盐形式存在时，这类盐形式包括在本发明的范围之内。尽管任何盐形式都可以用于化学操作如纯化步骤中，但只有药学上可接受的盐才用于药物产品。
在适当的时候，药学上可接受的盐包括药学上可接受的碱加成盐和酸加成盐，例如，金属盐如碱金属和碱土金属盐；铵盐；有机胺加成盐；氨基酸加成盐以及磺酸盐类。酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；以及有机酸加成盐，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐。金属盐的例子是碱金属盐如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；铝盐和锌盐。铵盐的例子是铵盐和四甲基铵盐。有机胺加成盐的例子是吗啉和哌啶的盐。氨基酸加成盐的例子是甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐。磺酸盐类包括甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
考虑到游离形式的化合物和其盐形式之间的密切关系，所述盐形式包括那些可以在例如化合物、互变异构体或互变异构体混合物及其盐的纯化或鉴别中用作中间体的盐类，如果没有特别说明，在适宜的和有利的情况下，任何上下文中所述的化合物、特别是式(I)的化合物应当理解为还涉及这些化合物、特别是式(I)化合物相应的互变异构体、其互变异构体的混合物或任何它们的盐。
任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选为(R)-或(S)-构型。如果可能的话，环上具有饱和键的原子的取代基可以为顺(＝Z-)或反(＝E-)式。因此，化合物可以以异构体混合物形式存在，或优选为纯的异构体形式，优选为对映异构体-纯的非对映异构体或纯对映异构体。
在式(I)范围内的化合物及其制备方法公开于2005年10月20日出版的WO 05/097791，其整体引入本申请作为参考。在式(I)范围内的优选化合物为式(III)的N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺：
其他抑制Smac蛋白与LAP结合的化合物包括式(IV)的化合物：
其中
R1为H；
R2为H、C1-C4烷基，其为未取代的或被一个或多个选自卤素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN和硝基的取代基所取代；
R3为H、-CF3、-C2F5、-CH2-Z，其中Z为H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或
R2和R3与氮一起构成C3-C6杂脂肪环；
R4为C1-C16直链烷基、C3-C10支链烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6苯基和-(CH2)0-6het，其中烷基、环烷基和苯基取代基为未取代或取代的，
其中
Z1为-N(R9)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R10)(R11)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)-C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、环烷基和苯基取代基为未取代或取代的，
其中
R9为H、-CH3、-CF3、-CH2OH或CH2Cl；
R10和R11各自独立的为H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-(CH2)0-6苯基，其中所述烷基、环烷基和苯基取代基为未取代或取代的，或
R10和R11与氮一起构成het；
het为含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5-至7-元杂环或包括至少一个含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的5至7元杂环的8或12元稠环系统，其中所述杂环或稠环系统为未取代的或在碳原子上被卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代，或在氮原子上被C1-C4烷基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代；
X为CH或N；
R5为H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C1-C10烷基-芳基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)1-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或
R5为氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基为未取代或取代的；
R6为H、甲基、乙基、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl，或
R5和R6与氮原子一起构成het；
R7和R8相对于环上1位的酰基取代基为顺式，其各自独立地选自H、-C1-C10烷基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-N(R12)(R13)、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O)2-R12，-S(O)2-NR12R13，其中所述烷基、环烷基和芳基取代基为未取代或取代的，
其中
R12和R13独立地为H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7环烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、环烷基和芳基取代基为未取代或取代的；或是有助于分子通过细胞膜转运的取代基，或
R12和R13与氮一起构成het；且
芳基为未取代或取代的苯基或萘基；
n为0、1或2；
被取代的烷基取代基是被一个或多个选自双键、卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基和-CF3的取代基所取代；
被取代的环烷基取代基是被一个或多个选自双键、C1-C6烷基、卤素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基和-CF3的取代基所取代；且
被取代的苯基或芳基是被一个或多个选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-O-C1-C4烷基的取代基所取代。
未取代是指氢为唯一的取代基。
卤素为氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。
除非另有说明，烷基取代基包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链戊基、正己基和支链己基等。
环烷基取代基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在式(VIII)范围内的化合物及其制备方法公开于WO 04/005284，其整体引入本申请作为参考。
在任何引用上面给出的专利申请的情况下，关于化合物的主题整体引入本申请作为参考。同样也包括其中公开的它们的药学上可接受的盐、相应的外消旋物、非对映异构体、对映异构体、互变异构体，以及(如果存在的话)上述公开化合物的相应晶态修饰产物，例如溶剂化物、水合物和多晶形物。在本发明的组合产品中用作活性成分的化合物可以分别按照所引用文件中描述的方法进行制备和给药。在本发明范围内的还有超过上述的2种单独活性成分的组合，即，本发明范围内的药物组合产品可以包括三种或更多的活性成分。
根据本发明的特别发现，提供了：
1.药物组合产品，包括：
a)抑制Smac蛋白与IAP结合的式(I)或式(IV)的化合物；以及
b)至少一种紫杉烷。
2.在有需要的患者中治疗或预防增殖性疾病的方法，包括向所述患者例如同时或先后地联合给予治疗有效量的抑制Smac蛋白和IAP结合的式(I)或(VIII)的化合物和紫杉烷。增殖性疾病的例子包括如肿瘤、白血病和骨髓瘤。
3.如上述1)中定义的药物组合产品，其用于如上述2)中定义的方法。
4.如上述1)中定义的药物组合产品，用于制备在上述2)中定义的方法中使用的药物。
本发明的组合产品在上文所述方法中的用途可以在依照下述方法的动物和临床试验中证明。
现在令人惊讶地发现，抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品具有治疗性质，这使得其在增殖性疾病的治疗中特别有用。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的抑制Smac蛋白和IAP结合的化合物与紫杉烷或其药学上可接受的盐或前药的组合产品。
在另一个实施方案中，抑制Smac蛋白和IAP结合的化合物选自上述的式(I)或(IV)的化合物。
优选的，本发明提供了治疗患有增殖性疾病的哺乳动物、尤其是人类的方法，该方法包括向需要该治疗的哺乳动物施用抑制量的抑制Smac蛋白和IAP结合的化合物与紫杉烷或其药学上的可接受盐的组合产品。
在本发明中，术语“治疗”包括预防性的治疗以及治愈性的或疾病抑制性的治疗，包括治疗具有罹患疾病风险的或怀疑已经罹患该疾病的患者以及确诊的患者。该术语还包括对所述疾病延迟进展的治疗。
术语“治愈性的”在本文中表示在治疗包括增殖性疾病在内的正在发作的疾病中有效。
术语“预防性的”表示预防包括增殖性疾病在内的疾病的发作或复发。
术语“延迟进展”在本文中表示向处于所治疗疾病的前期或早期的患者施用活性化合物，其中所述患者例如被诊断为预先形成了相应疾病，或所述患者例如处于内科治疗期间或处于意外事故所致的状态下，在该状态下可能发展成相应疾病。
这种不可预知范围的特点表明，使用抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品，对于制备治疗增殖性疾病的药物具有特别的意义。
为了证明抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品特别适用于治疗增殖性疾病，并且具有良好的治疗限和其他优点，可以按本领域技术人员已知的方法进行临床试验。
A.联合治疗
一种组合产品，包括：
(a)紫杉烷；以及
(b)IAP抑制剂，其中活性成分以游离形式或药学上可接受的盐的形式存在；以及任选地至少一种药学上可接受的载体，
在下文中称为本发明组合产品。
合适的临床研究是，例如在增殖性疾病患者中的开放标签、按比例增加剂量的研究。这类研究证明了特别是本发明组合产品的协同效应。可以直接从本领域技术人员已知的所述研究的结果中确定有益的效应。这类研究特别适用于比较使用活性成分的单一治疗和本发明组合产品的疗效，优选的剂量为：
·将药物(a)按比例增加，直至最大耐受剂量；并且
·将药物(b)按固定剂量给药。
或者，将成分(a)按固定剂量给药，而按比例增加成分(b)的剂量。每名患者每天或间断性地接受成分(a)。该研究中的疗效可以通过每6周一次的症状得分评估，在例如12、18或24周后确定。
与只应用本发明组合产品中所用的一种药物活性成分的单一治疗相比，本发明组合产品的给药不仅导致有益的效果，例如减轻、延迟或抑制所述症状的协同疗效，还导致更令人惊讶的有益效果，例如副作用更少、生活质量提高或发病率下降等。
另一种益处是可以使用更低剂量的本发明组合产品的活性成分，例如所需剂量不仅通常更小，而且施用频率更低，它可以减少副作用的发生或降低副作用的严重程度，这与所治疗患者的需求相符。
本文所用的术语“联合给药”或“组合给药”等是指包括向单个患者施用所选择的治疗剂，并且意图包括其中药物不需要通过同一途径给药或同时给药的治疗方案。
本发明的目的之一是提供药物组合物，其包含针对或预防增殖性疾病治疗有效的一定量的本发明组合产品。在所述组合物中，药物(a)和(b)可以以单个组合的单位剂型或以2个单独的单位剂型同时、先后或分开施用。所述单位剂型也可为固定组合。
按照本发明，用于单独给药的药物(a)和(b)或用于以固定组合给药的药物组合物，即包含至少2种组合成分(a)和(b)的单一制剂组合物，可以通过本身已知的方法制备，它是适于向哺乳动物(温血动物)包括人类进行胃肠内如口服或直肠方式或胃肠外给药的组合物，该组合物包括治疗有效量的至少一种如上所述单独的药物活性的组合成分，或者与一种或多种特别适于胃肠内或胃肠外施用的药学上可接受载体或稀释剂组合的药物活性的组合成分。
合适的药物组合物包括例如从约0.1％至约99.9％、优选从约1％至约60％的活性成分。用于胃肠内和胃肠外给药的联合治疗的药物制剂是，例如以单位剂量的形式如糖衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂或安瓿剂的制剂。如果没有另外说明，通过本身已知的方法包括常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干的过程来制备这些制剂。应当理解，每种剂型中单个剂量所包含的组合成分的单位含量本身并不需要达到有效量，因为通过施用多个剂量单位可以达到所需的有效量。
特别的，治疗有效量的本发明组合产品的各组合成分可以同时、先后或以任何顺序给药，所述组分可以分开或按固定组合进行给药。例如，本发明所述的预防或治疗增殖性疾病的方法可以包括：
(i)施用游离形式或药学上可接受的盐形式的第一药物(a)；以及
(ii)施用游离形式或药学上可接受的盐形式的药物(b)，
这类施用是按照共同的治疗有效量、优选协同的有效量，例如每天或间断性地以对应于本文所述量的剂量进行同时、先后或以任何顺序给药。本发明组合产品的各组分在治疗期间可以在不同时间下单独给药或以多次剂量或单次剂量的组合形式同时给药。而且，术语“给药”同样包括在体内可以转化为所述组分的组分前药的给药。因此本发明应当理解为包括所有这类同时或交替治疗的给药方案，应当相应地解释术语“给药”。
本文所用的术语“组合制剂”定义了特别是“包括几部分的药盒”，其含义为如上所定义的组合成分(a)和(b)可以独立地给药或通过采用其中组合成分(a)和(b)的量有区别的不同固定组合进行给药，即，同时或在不同时间点给药。所述药盒的各部分可以例如同时或按时间错开给药，即，在不同的时间点并按照相同或不同的时间间隔进行给药。在组合制剂中施用的成分(a)和成分(b)的总量比例可以变化，例如，以应付所治疗患者的亚群体或单个患者的需要。
本发明组合产品中所用各组分的有效剂量可以根据所使用的特定化合物或药物组合物、给药模式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度而变化。因此，本发明组合产品的给药方案根据包括给药途径和患者的肾功能与肝功能等在内的多种因素进行选择。临床医生或内科普通技术人员可以容易地确定和给出减轻、抑制或阻止病症进展所需的单个活性成分的有效量。使活性成分达到有效浓度的范围而不产生毒性的最佳精确度需要基于活性成分的靶点利用度的动力学的给药方案。
当然，药物(a)或(b)的日剂量根据多种因素例如所选择的化合物、特定的治疗病症以及所期望的效果而有所不同。但是一般来说，作为单次剂量或分份剂量给药时，药物(a)按日剂量约0.03-5mg/kg/天、特别是0.1-5mg/kg/天、例如0.1-2.5mg/kg/天给药，可以获得满意的结果。药物(a)和(b)可通过任何常规途径进行给药，特别是胃肠内如口服给药，例如以片剂、胶囊剂、饮液的形式；或胃肠外给药，例如以注射液或混悬液的形式。适合于口服给药的单位剂量形式包含约0.02-50mg、通常为0.1-30mg的活性成分，例如药物(a)或(b)，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
成分(b)可以以日剂量为0.5-1000mg对人给药。用于口服的合适单位剂量包括约0.1-500mg活性成分以及一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的药物组合产品的施用不仅能够导致有益的效果如协同疗效，例如抑制造血干细胞的不受控的增殖，或减缓白血病如慢性髓样白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)或急性髓样白血病(AML)的进展或肿瘤的生长，还能产生其他令人惊讶的有益效果，例如与本发明组合产品中采用的只有一种药物活性成分的单一治疗相比，副作用更少、生活质量提高或发病率下降。
另一种益处是可以使用更低剂量的本发明组合产品的活性成分，例如所需剂量不仅通常更小，而且施用频率更低，或者可以用于减少副作用的发生。这与所治疗患者的希望和需求相符。
抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品可以独立地或与一种或多种药学上可接受的载体以及任选的一种或多种常规药物辅剂组合，并以例如片剂、胶囊剂、饮液的形式等通过胃肠内如口服给药，或以例如无菌注射液或混悬液的形式通过胃肠外如腹膜内或静脉内给药。胃肠外和胃肠内的组合物可通过常规方法制备。
抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品在所述病症中可单独使用或与至少一种其他药物活性化合物联用。这些活性化合物可以组合在同一药物制剂中，或者采取组合制剂“包括几部分的药盒”的形式，可以独立地给药或通过采用其中组合成分(a)和(b)的量有区别的不同固定组合进行给药，即，同时或在不同时间点给药。所述药盒的各部分可以例如同时或按时间错开给药，后者是指所述药盒的任何部分在不同的时间点并按照相同或不同的时间间隔进行给药。可用于与抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品进行组合的化合物非限制性的例子包括细胞毒的化疗药物，例如胞嘧啶阿糖核苷、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、VP-16或伊马替尼等。而且，抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物和紫杉烷的组合产品可以与其他信号转导抑制剂或其他癌基因靶向的药物相组合，预期获得显著的协同效应。
本发明组合产品可以为组合制剂或药物组合物。
而且，本发明涉及治疗具有增殖性疾病的温血动物的方法，所述方法包括向该动物施用能有效治疗该增殖性疾病的一定量的本发明组合产品。
此外，本发明涉及本发明组合产品在治疗增殖性疾病和制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。
本发明进一步提供了一种商品包装，其包括作为活性成分的本发明组合产品，以及用于治疗增殖性疾病或延迟其进展的同时、分开或先后给药的说明书。
代表本发明优选的实施方案的组合产品包括：
●化合物I和紫杉醇；
●化合物IV和紫杉醇；
●化合物I和多西紫杉醇；以及
●化合物IV和多西紫杉醇。
在其他方面，本发明提供了：
●组合产品，其包括：
(a)本发明组合产品，其中活性成分在各种情况下以游离形式或药学上可接受的盐形式或其任何水合物的形式存在；以及任选的
(b)至少一种药学上可接受的载体，用于同时、分开或先后施用；
●药物组合物，其包括：
(a)对增殖性疾病治疗有效的一定量的本发明组合产品；以及
(b)至少一种药学上可接受的载体；
●本发明组合产品在治疗增殖性疾病中的应用；
●本发明组合产品在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用；
●本发明组合产品的应用，其中抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物为式(I)的化合物；以及
●本发明组合产品的应用，其中抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物为式(IV)的化合物。
具体而言，本发明涉及组合产品，其包括：
(a)紫杉烷，以及
(b)抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物。
此外，本发明特别涉及组合制剂，其包括：
(a)一种或多种单位剂量形式的紫杉烷，以及
(b)一种或多种单位剂量形式的抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物。
而且，本发明特别涉及组合产品在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用，该组合产品包括：
(a)紫杉烷，以及
(b)抑制Smac蛋白与IAP结合的化合物。
B.所治疗的疾病
术语“增殖性疾病”包括但不限于肿瘤、银屑病、再狭窄、硬皮病(sclerodermitis)和纤维化。
术语骨髓恶性肿瘤特别是指白血病，特别是那些表达Bcr-Abl、c-Kit或HDAC的疾病(或那些依赖Bcr-Abl、c-Kit或HDAC的疾病)，包括但不限于CML和ALL，特别是费城染色体阳性的急性淋巴性白血病(Ph+ALL)以及抗伊马替尼的白血病。特别优选的是本发明组合产品在白血病例如CML、ALL或AML中的应用。最优选的是用于抗伊马替尼(商品名为Gleevec)的疾病。
术语“实体瘤疾病”特别是指卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和一般的胃肠道癌、子宫颈癌、肺癌，例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌，头颈癌、膀胱癌、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。
因此，抑制所述蛋白激酶的活性、特别是上下文中所述的酪氨酸蛋白激酶活性的本发明组合产品可以用于治疗蛋白激酶依赖的疾病。蛋白激酶依赖的疾病特别是增殖性疾病，优选良性的或特别是恶性的肿瘤，例如肾、脑、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃部(尤其是胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺(尤其是SCLC)、阴道或甲状腺的肿瘤、肉瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和多种头颈部的肿瘤以及白血病；尤其是结肠癌或结直肠癌，或头颈部的肿瘤、表皮增殖过度尤其是银屑病、前列腺增生、瘤形成，特别是上皮性的瘤形成，优选乳癌或白血病。它们能够导致肿瘤退化，防止肿瘤转移形成以及转移灶(微转移灶)生长。此外，它们可以用于表皮增殖过度，例如银屑病；前列腺增生；和治疗瘤形成、特别是上皮特征的瘤形成，例如乳癌。还能够使用本发明的组合产品治疗一些免疫系统疾病，或特别是涉及酪氨酸蛋白激酶的免疫疾病；此外，本发明的组合产品还可以用于治疗中枢或外周神经系统疾病，其中信号转导涉及至少一种酪氨酸蛋白激酶、尤其选自特别提及的那些蛋白激酶。
在CML中，造血干细胞(HSC)的相互平衡的染色体易位产生Bcr-Abl杂交基因。后者编码癌基因Bcr-Abl的融合蛋白。而Abl编码紧密调控的蛋白酪氨酸激酶，其在调控细胞增殖、粘附和凋亡中起基础的作用，Bcr-Abl融合基因编码组成性激活的激酶，其转化HSC产生表现为失调的克隆增殖的表型，降低粘附骨髓间质的能力和减少响应于突变刺激的细胞凋亡，这使之能够累积更多的恶性转化。生成的粒细胞不能发育成成熟的淋巴细胞并释放到循环中，导致成熟细胞减少，增加对感染的敏感性。Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂被描述为阻止激酶的有丝分裂激活和抗细胞凋亡途径(例如P-3激酶和STAT5)，导致Bcr-Abl表型的细胞死亡，从而提供了对CML的有效治疗。因此，本发明的组合产品特别适合于治疗与过表达相关的疾病，尤其是白血病如CML或ALL。
从本发明更广泛的意义上说，增殖性疾病包括过度增殖病症，例如白血病、增生、纤维化(尤其是肺纤维化，也包括其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化；以及血管平滑肌增生，例如狭窄或血管成形术后的再狭窄。另一方面，本发明的组合产品可以用于治疗关节炎。
本发明的组合产品也可以用于治疗或预防纤维发生病症，例如硬皮症(系统性硬化症)；与蛋白积聚和淀粉样蛋白形成有关的疾病，例如亨廷顿氏病；抑制丙肝病毒复制并治疗丙肝病毒；治疗与病毒感染有关的肿瘤，例如人乳头瘤状病毒；以及抑制依赖热休克蛋白的病毒。
本发明组合产品首先抑制血管生长，因而对许多与血管发生失调有关的疾病是有效的，特别是由眼部新生血管形成引起的疾病，尤其是视网膜病变，例如糖尿病视网膜病变或年龄相关的黄斑变性；银屑病；成血管细胞瘤例如血管瘤；肾小球膜细胞增殖病变，例如慢性或急性肾病，例如糖尿病肾病；恶性肾硬化症、血栓性微血管病综合征或移植排斥；或者尤其是炎性肾病，例如肾小球肾炎，如系膜增殖性肾小球肾炎；溶血性尿毒症；糖尿病肾病；高血压肾硬化；粥样斑；动脉再狭窄；自身免疫疾病；糖尿病；子宫内膜异位症；久喘；和尤其是肿瘤病(实体瘤，还有白血病和其他血液学恶性肿瘤)，例如尤其是乳腺癌、结肠癌、肺癌(尤其是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。本发明的组合产品抑制肿瘤的生长，特别适合预防肿瘤转移传播和微小转移灶的生长。
本发明的组合产品可以特别是用于治疗：
(i)乳腺肿瘤；表皮样瘤例如表皮样头和/或颈部肿瘤或口腔肿瘤；肺肿瘤如小细胞或非小细胞肺肿瘤；胃肠道肿瘤如结直肠肿瘤；或生殖泌尿道肿瘤如前列腺肿瘤，特别是激素抗拒的前列腺肿瘤；
(ii)抗拒其他化疗药物治疗的增殖性疾病；或
(iii)由于多药抗药性而抗拒其他化疗药物治疗的肿瘤。
实施例1
多西紫杉醇与式(III)化合物的组合在卵巢癌细胞系SKOV3中导致了显著的体外协同作用。图1说明了单独施用式(III)化合物(最底部的一行)、单独施用多西紫杉醇(最左边的一列)以及两种试剂在一定剂量范围之内组合的抗增殖活性。
图2为在70％生长抑制下相应的等效线图解。
实施例2
在同位的乳腺癌模型MDA-MB-231中，紫杉醇与式(III)化合物的组合与各成分单独施用相比具有更好的抗肿瘤活性。已建立的肿瘤采用图2中所示的给药方案治疗2周。
实施例3
图4表明通过与式(III)化合物的组合，泰素(Taxol)的抗增殖活性在黑素瘤细胞系A375中显著升高。上部的曲线显示了在为期三天的增殖试验中对A375单独施用泰素的剂量效应。底部的两条曲线显示了在6μM或12μM的式(III)化合物存在下泰素的剂量效应。
式(III)化合物在A375中没有单独活性(数据未显示)。
实施例4
IAP抑制剂化合物如LBW242在有限数量的肿瘤细胞系中显示出了体外的单独药物活性。为了测定是否有大量的细胞系对于IAP抑制剂与泰素的组合有响应，在LBW242存在或不存在下，用10-12种肿瘤细胞系进行了泰素的剂量效应评价，这些细胞系代表下述癌症：肺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌。用于指定组合活性的标准(相加作用或协同作用)是泰素和LBW242的组合相对于单独施用泰素的IC50最少有五倍的效能改变。对LBW242单一疗法有响应的肿瘤细胞系，例如MDA231和SKOV3也表现出对与泰素的组合的响应。在所有检测的癌症类型中，确认了其中IAP抑制剂化合物没有单独治疗活性但仍然增强对于泰素的响应的肿瘤细胞系。因此，对LBW242与细胞毒药物的组合敏感的肿瘤细胞系的范围比响应单一药物的范围更大。
LBW242、LCJ917、LCP656和LCL161是对XIAP和CIAP1的BIR3结构域具有nM亲和性的Smac模拟小分子。由于凋亡蛋白抑制剂(IAP)被认为防止肿瘤细胞的凋亡，预期这类药物将增加肿瘤细胞对于凋亡刺激的敏感性。有趣的是，这类药物单独施用时仅对于很小范围内的肿瘤细胞系具有抗增殖/细胞凋亡诱导活性，其原因还不清楚。为了确定是否有更广谱的肿瘤细胞系响应这类药物与细胞毒药物泰素的组合，我们选取了代表多种人类癌症的许多肿瘤细胞系来进行体外组合分析。
材料和方法
MTS试剂(#G1111；普洛麦格公司(Promega))的PBS溶液，pH6-6.5。吩嗪甲硫酸盐(PMS)(#P-5812；西格玛公司(Sigma))。96孔组织培养板(#3585；康宁-考斯塔公司(Corning Costar))。RPMI 1640细胞培养基(#22400-071；英杰公司(Invitrogen))。青霉素/链霉素(#15140-122；英杰公司)。胎牛血清(#10082-139；英杰公司)。(注意：RPMI 1640+10％FBS+青霉素/链霉素为“RPMI/10％FBS完全培养基”)。0.25％胰蛋白酶-EDTA(#25200-056；英杰公司)。将IAP抑制剂化合物LBW242、LCJ917、LCP656和LCL161溶于DMSO中，浓度为10mM，并在-20℃下储存。肿瘤细胞系购于ATCC。
MTS试验
在72小时内分析细胞增殖/细胞死亡。3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-硫苯基)-2H-四唑鎓的内盐(MTS)试验。将肿瘤细胞系以接近汇合的密度接种于96孔板中，并使之附着12-16小时。按照以下方案加入化合物：i.单独加入化疗剂或细胞毒化合物(Ctx)，采用从高剂量到低剂量的8-点/10-倍效价方案，重复三份。ii.单独加入IAP抑制剂(NVP-LBW242)，采用单一固定剂量(通过标准的单一MTS试验确定剂量)，重复三份。iii.将Ctx药物(8-点/10-倍方案)和LBW242(单一固定剂量)同时加入，重复三份。所有试剂添加完毕后，细胞再培养72小时，然后采用MTS方式进行测定：
前1天
1.将细胞接种到RPMI/10％FBS完全培养基中。在适宜情况下对每个细胞系建立零时(T.0)板和试验(EXP)板，每个板子均含有单独的培养基(CM)孔(空白孔)(200μl/孔)。
2.额外的“空白”板含有空白孔：中间的24个孔包括12个含有100μlCM/孔的孔以及12个含有110μl CM/孔的孔。周围的孔都含有200μl CM/孔。
3.在37℃/5％CO2下用胰蛋白酶处理细胞最多5分钟，用CM猝灭胰蛋白酶，随后将细胞以90μl/孔在96孔板上铺板。各细胞系按照适宜的密度接种细胞(适宜的细胞密度可以产生最佳的细胞生长，其反映在T.0OD490值上为0.3-0.8)。向T.0板的6个空白孔中加入90μl CM，所有周围的孔中加入200μl CM。在Exp板的所有外围孔中加入200μl CM。培养板在37℃/5％CO2条件下培养24(T.0板)至96小时(EXP板)。
第0天
1.向T.0板中加入MTS/PMS试剂。各试剂充分混合(每个96孔板中有2ml的333μg/ml MTS试剂，其中每2ml的MTS试剂有100μl的500μMPMS)，用量为20μl/孔。向各孔加入20μl混合物，在37℃/5％CO2下孵育2小时。用SoftMax Pro软件在Molecular Devices(Sunnyvale，CA)分光光度计上读取OD490nm下的值。将各细胞系T.0孔(每细胞系6个孔)的OD490nm读数的平均值减去空白孔的平均OD490值来计算各个细胞系的T.0值。
2.按图5所示的方案用合适的化合物向EXP板给药，重复三份。板子在37℃/5％CO2下孵育72小时。
第3天
1.向EXP板中加入MTS/PMS试剂。各试剂充分混合(每个96孔板中有2ml的333μg/ml MTS试剂，其中每2ml的MTS试剂有100μl的500μMPMS)，用量为20μl/孔。向各孔加入20μl混合物，在37℃/5％CO2下孵育2小时。用SoftMax Pro软件在Molecular Devices分光光度计上读取OD490nm下的值。采用下述方法得到MTS数据：
计算％CG，计算方法是首先将3份重复(扣除空白培养基的值)计算平均值：
如果处理的OD值＞T.0的OD值，则％CG＝
100×[(处理的OD值-T.0的OD值)/(未处理的72小时后的OD值-T.0的OD值)]
如果处理的OD值＜T.0的OD值，则％CG＝
100×[(处理的OD值-T.0的OD值)/T.0的OD值]
IAP抑制剂的剂量水平选择
在化合物作为单一药物施用显示无效果(IC50＞10μM)的情况下，在细胞系中按单一固定剂量10μM(最早的测定中为12μM)使用IAP抑制剂。
在化合物作为单一药物施用具有中等活性(IC50为1-10μM)的情况下，在细胞系中按能产生70-80％控制细胞生长率(％CG)的单一固定剂量使用IAP抑制剂(IC20-IC30剂量之间)。
在大多数情况下，具体细胞系中的固定剂量根据MTS试验的经验数据确定。
组合活性的标准
假如在类似情况下LBW242自身不导致＜70％CG(IC30)，则与单独施用泰素相比IC50值具有≥5倍效能变化的组合被视为有组合活性的组合。
协同作用的真实评估需要对组合成分固定比例的滴定以及组合指标的确定。上述标准在协同作用和相加作用方面没有形式的区别。
卵巢肿瘤细胞系：
图5：OVCAR-4中泰素+100nM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图6：OVCAR-4中泰素+1μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图7：TOV 21G中泰素+10μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图8：SKOV-3中泰素+80nM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
黑素瘤癌细胞系：
图9：SKMEL-2中泰素+10μM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图10：SKMEL-2中泰素+10μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图11：MEWO中泰素+10μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图12：A375中泰素+10μM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图13：A375中泰素+1μM N-[1-环己基-2-(2-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图14：A375中泰素+6μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图15：A375中泰素+10μM N-(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图16：A375中泰素+10μM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图17：A375中泰素+1μM N-[1-环己基-2-(2-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图18：A375中泰素+10μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图19：A375中泰素+10μM N-(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
肺肿瘤细胞系：
图20：NCI-H2030中泰素+10μM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图21：NCI-H23中泰素+2μM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图22：SK-LU-1中泰素+0.5μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图23：NCI-H441中泰素+7μM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图24：NCI-H441中泰素+N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图25：A-427中泰素+4μM N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
图26：A-427中泰素+10μM N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合
Claims (6)
1.紫杉醇和选自下述的化合物的组合在制备治疗乳腺、卵巢或肺肿瘤的药物中的用途：
N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-[1-环己基-2-(2-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；
N-(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；和
N-(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；
或其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述的化合物为N-(1-环己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺，或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述的化合物为N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺，或其药学上可接受盐。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述的化合物为N-[1-环己基-2-(2-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺，或其药学上可接受盐。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述的化合物为N-(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯甲酰基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺，或其药学上可接受盐。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述的化合物为N-(1-环己基-2-{2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺，或其药学上可接受盐。
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