KR20080083220A - Ｉａｐ 억제제 - Google Patents

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스실 쿠마르 샤마
크리스토퍼 스트럽
룬-밍 왕
레이 자웰
얀린 장
추오량 첸
야핑 왕
판 양
우시치 로나
강 리우
마크 지. 샤레스트
펭 헤
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Abstract

본 발명은 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)에 결합하는 것을 억제하는 화학식 1의 신규한 화합물을 제공한다.
Smac 단백질, 아폽토시스, 아폽토시스 단백질 억제제, IAP

Description

ＩＡＰ 억제제{INHIBITORS OF IAP}
본 발명은 일반적으로 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제(IAP)에 결합하는 것을 억제하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 화합물, 신규한 조성물, 이들의 사용 방법 및 이들의 제조 방법을 포함하며, 이러한 화합물은 작용 메카니즘이 Smac/IAP 상호작용의 억제에 의존하는 치료법에서의 약제로서 약리학적으로 유용하며, 암을 포함하는 증식성 질환의 치료를 위한 치료법에서 특히 유용하다.
프로그램된 세포 사멸 (Programmed cell death)은 세포수를 조절하고 정상 조직으로부터 스트레스 받거나 손상된 세포를 제거하는데 중요한 역할을 한다. 또한, 대부분의 종류의 세포에 내재된 아폽토시스 신호전달 메카니즘 네트워크는 인간의 암의 발생과 진행을 막는 주요한 장벽이다. 대개 흔히 사용되는 방사선 및 화학요법은 암세포를 죽이기 위해 아폽토시스 경로를 활성화시키는 것에 의존하므로, 프로그램된 세포 사멸을 피할 수 있는 종양 세포는 이러한 치료에 저항성이 생기기도 한다.
아폽토시스 신호전달 네트워크는 사멸 수용체-리간드 상호작용에 의해 매개 되는 내인성 경로, 또는 세포 스트레스 및 미토콘드리아 침투화에 의해 매개되는 외인성 경로로 분류된다. 두 경로 모두 궁극적으로는 개별적인 캐스파아제로 수렴한다. 일단 활성화되면, 캐스파아제는 다수의 세포 사멸-연관 기질을 절단하여, 세포 파괴에 영향을 미친다.
종양 세포는 아폽토시스를 피하는 다수의 전략을 고안해냈다. 최근 보고된 한 분자적 메카니즘은 IAP (아폽토시스 억제제) 단백질 족의 구성원들의 과발현을 포함한다. IAP는 캐스파아제와 직접 상호작용하여 이를 중화함으로서 아폽토시스를 방해한다. 원형 IAP, XIAP 및 cIAP는 BIR 1, 2 및 3으로 지칭되는 3개의 기능성 도메인을 갖는다. BIR 3 도메인은 캐스파아제 9와 직접 상호작용하여, 그의 천연적 기질인 프로캐스파아제 3에 결합하고 절단하는 그의 능력을 억제한다.
아폽토시스 전의 미토콘드리아 단백질인 Smac (DIABLO로도 알려짐)이 BIR3의 표면 상의 펩티드 결합 주머니 (Smac 결합 부위)에 결합함으로서 XIAP 및(또는) cIAP와 캐스파아제 9의 상호작용을 배제하여, XIAP 및(또는) cIAP를 중화할 수 있다는 것이 보고되었다. 본 발명은 Smac 결합 주머니에 결합하여 빠르게 분열하는 세포에서 아폽토시스를 촉진하는 치료활성 분자에 관한 것이다. 이러한 치료활성 분자는 암을 포함하는 증식성 질환의 치료에 유용하다. 즉, Smac 유사체는 IAP의 BIR3 도메인에 결합하여, 이후 아폽토시스를 유도할 활성화된 캐스파아제 9를 IAP가 억제하지 못하도록 할 것이다.
본 발명은 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)에 결합하는 것을 억제하는 신규한 화합물을 제공하기 위한 것이다
<발명의 요약>
본 발명은 일반적으로 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)에 결합하는 것을 억제하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 화합물, 신규한 조성물, 이들의 사용 방법 및 이들의 제조 방법을 포함하며, 이러한 화합물은 작용 메카니즘이 Smac/IAP 상호작용의 억제에 의존하는 치료법에서의 약제로서 약리학적으로 유용하며, 암을 포함하는 증식성 질환의 치료를 위한 치료법에서 특히 유용하다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008062302702-PAT00001
상기 식에서,
R1은 H이거나, 비치환되거나 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R2는 H이거나, 비치환되거나 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R3는 H, -CF3, -C2F5, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 또는 -CH2-Z이거나, R2 및 R3가 질소와 함께 헤테로 고리를 형성하며;
Z는 H, -OH, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F 또는 -CH20H이고;
R4는 C1-C16 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C16 알케닐, C1-C16 알키닐, -C3-C10시클로알킬, -(CH2)1-6-Z1, -(CH2)0-6-아릴 및 -(CH2)0-6-het이고 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환됨);
Z1은 -N(R8)-C(O)-C1-C10알킬, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R9)(R10), -C(O)-O-C1-C10알킬, C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐, -C(O)-O-(CH2)1-6-het, -0C(O)-C1-C10알킬, -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -0-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -0- C(O)-(CH2)1-6-het이고 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환됨);
het는 N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리이거나, N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리 1개 이상을 포함하는 8 내지 12원 융합된 고리계이고, 상기 헤테로고리 또는 융합된 고리계는 비치환되거나 탄소 또는 질소 원자 상에 치환되고;
R8은 H, -CH3, -CF3, -CH20H 또는 -CH2Cl이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-6-페닐이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환됨), R9 및 R10은 질소와 함께 헤테로고리를 형성하며;
R5는 H, C1-C10-알킬, 아릴, 페닐, C3-C7시클로알킬, -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C1-C10알킬-아릴, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2, -(CH2)0-6-CH(페닐)2, -인다닐, -C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-시클로알킬, -C(O)-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-6-C(O)-페닐, -(CH2)0-6-het, -C(O)-(CH2)1-6-het이거나; R5는 아미노산 잔기이며 (여기서, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환체는 비치환되거나 치환됨);
U는 하기 화학식 2의 구조이고;
Figure 112008062302702-PAT00002
n은 0 내지 5이고;
X는 -CH 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 0, S 또는 N 원자이거나, 알킬쇄의 탄소 원자 1개 이상이 0, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있는 C0 -8 알킬이고 (여기서, 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있음);
Rd는 (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q, 또는 (b) Ar1-D-Ar2로부터 선택되며;
Rc는 H이거나, Rc 및 Rd가 함께 시클로알킬 또는 헤테로 고리를 형성할 수 있고; 이때, Rc 및 Rd가 시클로알킬 또는 헤테로 고리를 형성하는 경우, R5는 형성된 고리의 C 또는 N 원자에 결합하며;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 비치환되거나 치환될 수 있는 C1 - 8알킬 또는 알킬리덴이며;
Q는 N, 0, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로고리이고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H, -C1-C10알킬, -C1-C10알킬아릴, -OH, -O-C1-C10 알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, 아릴, 페닐-페닐, -(CH2)1-6-het, -0-(CH2)1-6-het, -OR11, -C(0)-R11, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(0)-R11, -S(O)2-R11, -S(0)2-NR11R12, -NR11-S(O)2-R12, S-C1-C10알킬, 아릴-C1-C4알킬, het-C1-C4-알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬, het 및 아릴은 비치환되거나 치환됨), -S02-C1-C2알킬, -S02-C1-C2알킬페닐, -O-C1-C4알킬이거나; Rg 및 Rf는 het 또는 아릴로부터 선택되는 고리를 형성하고;
D는 -CO-, -C(O)-C1 -7 알킬렌 또는 아릴렌, -CF2-, -0-, -S(O)r (여기서, r은 0 내지 2임), 1,3-디옥솔란, 또는 C1 - 7알킬-OH이고; 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 비치환되거나 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로 치환될 수 있거나; 또는 D는 -N(Rh) (여기서, Rh는 H, 비치환되거나 치환된 C1-7 알킬, 아릴, 비치환되거나 치환된 -O(C1 - 7시클로알킬), C(O)-C1-C10알킬, C(O)-C1-C10알킬아릴, C-0-C1-C10알킬, C-0-C0-C10알킬-아릴, S02-C1-C10-알킬 또는 SO2-(C0-C10-알킬아릴)임)이고;
R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H, -C1-C10알킬, -C1-C10알콕시, 아릴-C1-C10알콕시, -OH, -0-C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -0-(CH2)0-6-아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -0-(CH2)1-6-het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-R11, -S(0)2-R11, -S(O)2-NR11R12 또는 -NR11-S(O)2-R12이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 치환됨); R6, R7, R'6 및 R'7은 함께 고리계를 형성할 수 있으며;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, -C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)1-6-het이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 치환됨); R11 및 R12는 세포막을 가로지르는 분자의 운반을 용이하게 하는 치환체이거나; R11 및 R12는 질소 원자와 함께 헤테로 고리를 형성하고,
여기서, R11 및 R12중의 알킬은 비치환되거나, C1-C10알킬, 할로겐, OH,-O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R11 및 R12중의 시클로알킬은 C1-C10 알켄, C1-C6알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있 고;
R11 및 R12중의 페닐 또는 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, -CN, -O-C(O)-C1-C4알킬 및 -C(O)-O-C1-C4-아릴로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명은 특히 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)에 결합하는 것에 의존하는 증식성 질환의 치료를 위해, 또는 상기 질병의 치료에 사용되는 제약 조성물의 제조를 위한 화학식 1의 화합물의 용도, 상기 질병의 치료에 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법, 화학식 1의 화합물을 포함하는 상기 질병을 치료하기 위한 제약 조성물, 및 상기 질병의 치료에 사용되는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 명세서에 이후 사용되는 일반적인 용어는 달리 명시하지 않는 한, 다음에 개시하는 의미 범주 내이다.
"아릴"은 탄소원자수 6 내지 14인 방향족 라디칼이며, 융합되거나 비융합될 수 있고, 비치환되거나 하기 기재하는 치환체 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개로 치환된다. 바람직한 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인다닐이다.
"Het"는 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 방향족 및 비방향족 헤테로고리를 함유하는 융합된 고리를 의미한다. "Het"는 N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리이거나, N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리 1개 이상을 포함하는 8 내지 12원 융합된 고리계이다. 적절한 het 치환체는 비치환 및 치환된 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸라닐, 피페리딜, 피페라질, 테트라히드로피라닐, 모르필리노, 1,3-디아자판, 1,4-디아자판, 1,4-옥사제판, 1,4-옥사티아판, 푸릴, 티에닐, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸릴, 옥사디아졸, 티오펜, 이미다졸, 피롤리딘, 피롤리돈, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리도피라진, 피롤로피리딘, 푸로피리딘, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 벤즈인돌, 벤즈옥사졸, 피롤로퀴놀린 등을 포함한다. Het 치환체는 비치환되거나, 탄소 원자 상에 특히 불소 또는 염소와 같은 할로겐; 히드록시; 메틸 및 에틸과 같은 C1-C4 알킬; 특히 메톡시 및 에톡시와 같은 C1-C4 알콕시; 니트로, -O-C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬로 치환되거나, 질소 상에 특히 메틸 또는 에틸과 같은 C1-C4 알킬; -O-C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-OC1-C4알킬, 예컨대 카르보메톡시 또는 카르보에톡시로 치환된다.
두 개의 치환체가 공통으로 결합된 질소와 함께 het인 경우, 생성되는 헤테로고리는 질소-함유 고리, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 아졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴 등임을 알 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 및 염소이다.
달리 명시되지 않는한, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 분지쇄 펜틸, n-헥실 및 분지쇄 헥실 등을 포함한다.
"시클로알킬"기란 고리 탄소원자수 3 내지 8인 C3 내지 C10시클로알킬을 의미하며, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은 시클로헵틸이다. 시클로알킬기는 비치환되거나, 하기 정의된 임의의 치환체, 바람직하게는 할로, 히드록시 또는 메틸과 같은 C1-C4알킬로 치환될 수 있다.
아미노산 잔기는 표준 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 잔기를 포함한다. 아미노산 잔기는 또한 흔하지 않은 변형된 아미노산 측쇄도 포함한다. 흔하지 않은 변형된 아미노산은 당업자에게 알려져 있으며 (참조 문헌: G. B. Fields, Z. Tiam and G Barany, Synthetic Peptides A Users Guide, University of Wisconsin Biochemistry Center, Chapter 3, (1992)), 4-히드록시프롤린, 5-히드록시리신, 데스모신, 베타-알라닌, 알파-, 감마- 및 베타-아미노부트르산, 호모시스테인, 호모세린, 시트룰린, 오르니틴, 2- 또는 3-아미노아디프산, 6-아미노카프로산, 2- 또는 3-아미노이소부트르산, 2,3-디아미노프로피온산, 디페닐알라닌, 히드록시프롤린 등과 같은 아미노산을 포함한다. 아미노산 잔기의 측쇄가 유도가능한 기, 예컨대 COOH, -OH 또는 아미노기를 함유하는 경우, 측쇄는 유도가능한 기와 반응하는 치환체에 의해 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 아스파르트 산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산, 또는 세린 또는 트레오닌에서와 같이 히드록시 치환된 측쇄는 유도되어 에스테르를 형성할 수 있거나, 아미노 측쇄는 아미드 또는 알킬아미노 유도체를 형성할 수 있다. 특히, 유도체는 세포막을 가로지르는 운반을 용이하게 하는 치환체일 수 있다. 또한, 아미노산 잔기의 카르복실산 기, 예를 들어 알파 카르복실산 기는 상기 기재한 바와 같이 유도되어 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있다.
세포막을 가로지르는 분자 운반을 돕는 치환체는 의화학계의 당업자에게 알려져 있다 (참조 문헌: Gangewar S., Pauletti G. M., Wang B., Siahaan T. J., Stella V. J., Borchardt R. T., Drug discovery Today, vol. 2. p148-155 (1997) and Bundgaard H. and Moss J., Pharmaceutical Research, vol. 7, p 885(1990)). 일반적으로 이러한 치환체는 친지성 치환체이다. 이러한 친지성 치환체는 포화, 단일불포화, 메틸렌-단속된 폴리엔을 포함하는 다가불포화 C6-C30 알킬, 페닐, 1 또는 2개의 C1-C8 알킬기로 치환된 페닐, C5-C9 시클로알킬, 1 또는 2개의 C1-C8 알킬기로 치환된 C5-C9 시클로알킬, -X1-페닐, 페닐고리에 1 또는 2개의 C1-C8 알킬기로 치환된 -X1-페닐, X1-C5-C9 시클로알킬 또는 1 또는 2개의 C1-C8 알킬기로 치환된 X1-C5-C9 시클로알킬 (여기서, X1은 포화, 단일불포화 또는 다가불포화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C24 알킬임)을 포함한다.
비치환되었다는 것은 유일한 치환체가 수소임을 의미하는 것이다.
상기 정의된 아릴, het, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로고리기 모두는 비치환되거나 독립적으로 할로 (예컨대, Cl 또는 Br), 히드록시, 저급 알킬 (예컨대, C1-C3 저급 알킬), 본 명세서에 정의된 임의의 치환체로 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 알콕시 (예컨대 메톡시), 아릴 (예컨대 페닐 또는 벤질), 치환된 아릴 (예컨대 플루오로페닐 또는 메톡시 페닐), 아미노, 단일- 또는 이치환된 아미노, 아미노 저급 알킬 (예컨대 디메틸아미노), 아세틸 아미노, 아미노 저급 알콕시 (예컨대 에톡시아민), 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 에스테르화 카르복시 (예컨대 메톡시 카르보닐과 같은 저급 알콕시 카르보닐), n-프로폭시 카르보닐 또는 iso-프로폭시 카르보닐, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 카르바메이트, 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레아, 우레이도, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬 (예컨대 메틸 술파닐), 술포아미노, 치환되거나 비치환된 술폰아미드 (예컨대 벤조 술폰아미드), 치환되거나 비치환된 술포네이트 (예컨대 클로로-페닐 술포네이트), 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 특히 트리플루오로메탄 술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, 치환된 우레아 (예컨대 3-트리플루오로-메틸-페닐 우레아), 알킬 카르밤산 에스테르 또 는 카르바메이트 (예컨대 에틸-N-페닐-카르바메이트) 또는 -NR4R5 (여기서, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 H, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나, R4 및 R5가 N 원자와 함께 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하고, 본 명세서에 정의된 임의의 치환체로 치환될 수 있는 3 내지 8원 헤테로고리 (예를 들어, 피페라지닐, 피라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 피리딜, 인돌릴, 티오페닐, 티아졸릴, n-메틸 피페라지닐, 벤조티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디노 또는 이미다졸리닐)를 형성함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 4개 이하의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
바람직하게는 상기 언급한 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 het 기는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있다.
화합물, 염, 제약학적 제제, 질환 등에 복수형을 사용하는 경우에는 단수 화합물, 염 등도 의미하는 것이다.
본 발명의 화합물이 염, 특히 산부가 염 또는 염기 부가 염 형태로 존재할 수 있는 경우는 당업자에게 자명할 것이다. 화합물이 염 형태로 존재하는 경우, 이러한 염 형태는 본 발명의 범주에 포함된다. 모든 염 형태가 화학적 조작, 예컨대 정제 과정에 유용할 수 있으나, 제약적으로 허용가능한 염만이 제약학적 제품에 유용하다.
제약적으로 허용가능한 염은 적절한 경우 제약적으로 허용가능한 염기부가 염 및 산부가 염, 예를 들어 금속 염, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 유기 아민부가 염 및 아미노산 부가 염, 황산 염을 포함한다. 산부가 염은 무기산 부가 염, 예컨대 염산염, 황산염 및 인산염, 및 유기산 부가 염, 예컨대 알킬 술포네이트, 아릴 술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트 및 락테이트를 포함한다. 금속 염의 예로는 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 마그네슘 염 및 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 알루미늄 염 및 아연 염이 있다. 암모늄 염의 예로는 암모늄 염 및 테트라메틸암모늄 염이 있다. 유기 아민 부가 염의 예로는 모르폴린 및 피페리딘을 가지는 염이 있다. 아미노산 부가 염의 예로는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신을 가지는 염이 있다. 술폰산 염은 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염을 포함한다.
유리형 화합물과, 예를 들어 화합물의 정제 또는 동정에 중간체로서 사용될 수 있는 염, 호변이성질체 또는 호변이성질체 혼합물 및 이들의 염을 포함하는 염 형태의 화합물 간의 밀접한 관련성의 측면에서, 본 명세서에서 화합물, 특히 화학식 1의 화합물을 언급하는 경우에는 달리 명시하지 않으면, 적절하게는 이들 화합물, 특히 화학식 1의 화합물의 상응하는 호변이성질체, 이들 화합물, 특히 화학식 1의 화합물의 상응하는 호변이성질체 혼합물, 또는 이들의 임의의 염도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
모든 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 고리에서 포화된 결합을 가지는 원자에서의 치 환체는 가능한 경우 시스- (= Z-) 또는 트랜스 (= E-) 형으로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물로, 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로, 바람직하게는 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 실시태양
하기의 바람직한 실시태양에서, 일반적인 표현은 본 명세서에서 제공하는 더욱 상세하고 구체적인 정의로 대체되어, 더욱 바람직한 본 발명의 실시태양을 제공할 수 있다.
치료할 질병이 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)에 결합하는 것에 의존하는 증식성 질환인, 화학식 1의 화합물의 용도 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염이 바람직하다.
본 발명의 실시태양은 하기 화학식 1 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112008062302702-PAT00003
상기 식에서,
R1은 H이거나, 비치환되거나 할로겐, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 및 니트로로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 또는 시클로알킬이고;
R2는 H이거나, 비치환되거나 할로겐, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 및 니트로로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고;
R3는 H, -CF3, -C2F5, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, C1-C4 알키닐 또는 -CH2-Z이거나, R2 및 R3는 질소 원자와 함께 헤테로 고리를 형성하며;
Z는 H, -OH, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F 또는 -CH20H이고;
R4는 C1-C16 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C16 알케닐, C1-C16 알키닐, -C3-C10시클로알킬, -(CH2)1-6-Z1, -(CH2)0-6-페닐 및 -(CH2)0-6-het이고 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환됨);
Z1은 -N(R8)-C(O)-C1-C10알킬, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R9)(R10), -C(O)-O-C1-C10알킬, C(O)-O-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐, -C(O)-O-(CH2)1-6-het, -0C(O)-C1-C10알킬, -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -0-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -0- C(O)-(CH2)1-6-het이고 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환됨);
het는 N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리이거나, N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리 1개 이상을 포함하는 8 내지 12원 융합된 고리계이고, 상기 헤테로고리 또는 융합된 고리계는 비치환되거나, 탄소 원자 상에 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, -O-C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4알킬로 치환되거나, 질소 원자 상에 C1-C4 알킬, -O-C(O)-C1-C4알킬 또는 -C (O)-O-C1-C4알킬로 치환되며;
R8은 H, -CH3, -CF3, -CH20H 또는 -CH2Cl이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-6-페닐이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환됨), R9 및 R10은 질소 원자와 함께 헤테로고리를 형성하며;
R5는 H, C1-C10-알킬, C3-C7시클로알킬, -(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C1-C10알킬-아릴, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-4CH-((CH2)1-4-페닐)2, -(CH2)0-6-CH(페닐)2, -(CH2)0-6-C(O)페닐-인다닐, 아릴, -C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-시클로알킬, -C(O)-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-6-het 또는 -C(O)-(CH2)1-6-het이거나; R5는 아미노산 잔기이며 (여기서, 알킬, 시클로알킬, 페닐 및 아릴 치환체는 비치환되거나 치환됨);
U는 하기 화학식 2의 구조이고;
<화학식 2>
Figure 112008062302702-PAT00004
n은 0 내지 5이고;
X는 -CH 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 0, S 또는 N 원자이거나, 알킬쇄의 탄소 원자 1개 이상이 0, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있는 C0 -8 알킬이고 (여기서, 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있음);
Rd는 (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q, 또는 (b) Ar1-D-Ar2로부터 선택되며;
Rc는 H이거나, Rc 및 Rd가 함께 시클로알킬 또는 헤테로 고리를 형성할 수 있고; 이때, Rc 및 Rd가 시클로알킬 또는 헤테로 고리를 형성하는 경우, R5는 형성된 고리의 C 또는 N 원자에 결합하며;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 비치환되거나 치환될 수 있는 C1 - 8알킬 또는 알킬리덴, 바람직하게는 메틸리덴이며;
Q는 N, 0, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 het이고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H, -C1-C10알킬, -C1-C10알킬아릴, -OH, -O-C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, 아릴, 페닐-페닐, -(CH2)1-6-het, -0-(CH2)1-6-het, -OR11, -C(0)-R11, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(0)-R11, -S(O)2-R11, -S(0)2-NR11R12, -NR11-S(O)2-R12, S-C1-C10알킬, 아릴-C1-C4알킬, het-C1-C4-알킬 (여기서, 알킬, 시클로알킬, het 및 아릴은 비치환되거나 치환됨), -S02-C1-C2알킬, -S02-C1-C2알킬페닐 또는 -O-C1-C4알킬이거나; Rg 및 Rf는 het 또는 아릴로부터 선택되는 고리를 형성하고;
D는 -CO-, -C(O)-C1 -7 알킬렌 또는 아릴렌, -CF2-, -0-, -S(O)r (여기서, r은 0 내지 2임), 1,3-디옥솔란, 또는 C1 - 7알킬-OH이고; 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 비치환되거나 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로 치환될 수 있거나; 또는 D는 -N(Rh) (여기서, Rh는 H, 비치환되거나 치환된 C1-7 알킬, 아릴, 비치환되거나 치환된 -O(C1 - 7시클로알킬), C(O)-C1-C10알킬, C(O)-C0-C10알킬-아릴, C-O-C1-C10알킬, C-O-C0-C10알킬-아릴, S02-C1-C10-알킬 또는 SO2-(C0-C10-알킬아릴)임)이고;
R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H, -C1-C10알킬, -C1-C10알콕시, 아릴- C1-C10알콕시, -OH, -0-C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -0-(CH2)0-6-아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -0-(CH2)1-6-het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-R11, -S(0)2-R11, -S(O)2-NR11R12 또는 -NR11-S(O)2-R12이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 치환됨); R6, R7, R'6 및 R'7은 함께 고리계를 형성할 수 있으며;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, -C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)1-6-het이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 치환됨); R11 및 R12는 세포막을 가로지르는 분자의 운반을 용이하게 하는 치환체이거나; R11 및 R12는 질소 원자와 함께 헤테로 고리를 형성하고, R11 및 R12중의 아릴은 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸 또는 인다닐일 수 있고;
여기서, R11 및 R12중의 알킬은 비치환되거나, C1-C10알켄, 할로겐, OH,-O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있 고;
R11 및 R12중의 시클로알킬은 비치환되거나, C1-C10 알켄, 1개 이상의 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R11 및 R12중의 페닐 또는 아릴은 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, -CN, -O-C(O)-C1-C4알킬 및 -C(O)-O-C1-C4-아릴로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시태양은 특히 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)에 결합하는 것에 의존하는 증식성 질환의 치료를 위한, 또는 상기 질환의 치료에 사용되는 제약 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도, 상기 질환의 치료에 화학식 1의 화합물을 사용하는 방법, 화학식 1의 화합물을 포함하는 상기 질환을 치료하기 위한 제약 조성물 및 상기 질환의 치료에 사용되는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H이거나 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬이고;
R4는 C1-C16 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 C3-C10시클로알킬이고 (여기서, 알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나 치환될 수 있음);
R5는 H, C1-C10알킬, C1-C10알킬-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-6-C(O)- 페 닐, 아릴, 인다닐, 나프틸이거나, R5는 아미노산 잔기이고 (여기서, 알킬 또는 시클로알킬은 비치환되거나 치환됨);
U는 하기 화학식 2에 나타낸 것과 같고;
<화학식 2>
Figure 112008062302702-PAT00005
n은 0 내지 5이고;
X는 -CH 또는 N이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 0, S 또는 N 원자이거나, 알킬쇄의 탄소 원자 1개 이상이 0, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있는 C0 -8 알킬이고 (여기서, 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있음);
Rd는 (a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q 또는 (b) Ar1-D-Ar2로부터 선택되며;
Rc는 H이거나, Rc 및 Rd가 함께 시클로알킬 또는 헤테로 고리를 형성할 수 있고; 이때, Rc 및 Rd가 시클로알킬 또는 헤테로 고리를 형성하는 경우, R5는 형성된 고리의 C 또는 N 원자에 결합하며;
p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이고;
Re는 비치환되거나 치환될 수 있는 C1 - 8알킬 또는 메틸리덴이며;
Q는 N, 0, S, S(O) 또는 S(O)2이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로고리이고;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H이거나, 치환되거나 비치환된 -C0-C10알킬, -C1-C10알킬아릴, 아릴-C1-C10알킬, het-C1-C10-알킬, -C(O)-C1-C4-알킬-페닐, -C(0)-C1-C4-알킬, -S02-C1-C2알킬, -S02-C1-C2알킬페닐 또는 -0-C1-C4-알킬이고;
D는 -C(O)-, C1 -7 알킬렌 또는 아릴렌, -0- 또는 -S(O)r이고 (여기서, r은 0 내지 2임); 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 비치환되거나 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로 치환될 수 있거나; 또는 D는 -N(Rh) (여기서, Rh는 H, 비치환되거나 치환된 C1 -7 알킬, 아릴, 비치환되거나 치환된 -OC1 - 7시클로알킬, -CO-C0-C10알킬, 아릴, S02-C0-C10-알킬 또는 아릴임)이고;
R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H, -C1-C10 알킬, -OH, 알콕시 또는 아릴옥시인 화학식 1의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
다른 실시태양에서, U는 모두 탄소로 이루어지거나 예컨대 0, N, S와 같은 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 탄소 골격으로 이루어진 비시클릭 포화 또는 불포화 고리계이며, 바람직하게는 하기 화학식 3에 나타낸 것과 같다.
Figure 112008062302702-PAT00006
상기 식에서, 임의의 고리 탄소 원자들은 비치환되거나, 상기 R6, R7, R'6 및 R'7에 대해 정의된 임의의 치환체로 치환될 수 있으며;
X는 CH 또는 N이고;
V는 0, F2, Cl2, Br2, I2, S, YH, H2, NH 또는 C1-C4 알킬이고;
W는 -CH, 또는 -N이고;
n는 0 내지 3이고;
m은 0 내지 3이다.
바람직한 실시태양에서, 고리 원자들은 할로, H, OH, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 (여기서, 알킬 또는 알콕시는 비치환되거나 할로겐, OH, 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 치환체로 치환될 수 있다.
다른 실시태양에서, 화학식 2 또는 3의 U는 R5와 함께 융합 고리계를 형성한다.
특히 바람직한 것은, R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸 이고;
R4는 -C1-C4알킬, -C3-C7 시클로알킬, -(CH2)1- 6시클로알킬 또는 -(CH2)0- 6아릴이고, R4는 특히 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실,-CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실 또는 -CH2-페닐이며;
R5는 -C1-C4알킬-페닐, -C(O)-C1-C4알킬-페닐, -C1-C4알킬-C(O)-페닐 또는 아릴이고, R5는 특히 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필, 인다닐, 나프틸, -C(O)-CH2-페닐 또는 -CH2-C(O)-페닐이며;
R6 및 R7은 H 또는 메틸이고;
U는 화학식 3의 구조이며, 여기서
<화학식 3>
Figure 112008062302702-PAT00007
임의의 고리 탄소 원자들은 비치환되거나, 상기 R6, R7, R'6 및 R'7에 대해 정의된 임의의 치환체로 치환될 수 있으며;
X는 N이고;
V는 0 또는 H2이고;
W는 -N이고;
n는 1이고;
m은 1 또는 2인, 화학식 1의 화합물이다.
특히 바람직한 것은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 H이고,
R4는 -C1-C4알킬, -C3-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알킬-C1-C7알킬, 페닐-C1-C7알킬 또는 아릴이고, R4는 특히 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로헥실, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로프로필, 페닐 또는 -CH2-페닐이며;
R5는 -C1-C4알킬-페닐, -C(O)-C1-C4알킬-페닐, -C1-C4알킬-C(O)-페닐 또는 아릴이고, R5는 특히 페닐에틸, 인다닐, 나프틸, -C(O)-CH2-페닐, -CH2-C(O)-페닐 또는 (CF3O)페닐에틸이며;
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서, 고리 탄소 원자가 비치환되거나, 상기 R6, R'6, R7 및 R'7에 대해 정의된 임의의 치환체로 치환될 수 있고;
X는 N이며;
V는 O 또는 H2이며;
W는 -N이며;
n은 1이며;
m은 1 또는 2인 화학식 1의 화합물이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 -C1-C4알킬, -C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 H이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Rc는 H이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 고리, 특히 테트라졸릴, 1,2,3-트리아졸, 피라졸, 옥사졸, 피롤릴, 트리아진, 피리미딘, 이미다졸 또는 옥사디아졸이고;
D는 할로, 특히 F로 임의로 치환될 수 있는 C1 알킬인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 -C1-C4알킬, -C3-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알킬-C1-C7알킬, 페닐-C1-C7알킬 또는 아릴이고, R4는 특히 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로헥실, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로프로필, 페닐 또는 -CH2-페닐이며;
R5는 H이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이거나, R6은 -C(O)-C1-C4알킬-페닐이고 R'6, R7 및 R'7은 H이며,
n은 O이고;
Rc는 H이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 고리, 특히 트리아진, 피리미딘, 피리딘, 옥사졸, 2,4-디플루오로페닐, Cl-페닐 또는 플루오로페닐이며;
D는 N(Rh) (여기서, Rh는 H, Me, -CHO, -SO2, -C(O), -CHOH, CF3 또는 -SO2CH3임)인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 C1-C4알킬, C3-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알킬-C1-C7알킬, 페닐-C1-C7알킬 또는 아릴이고, R4는 특히 메틸, 에틸, 부틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로헥실, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실, -CH2-시클로프로필, 페닐 또는 -CH2-페닐이며;
R5는 H이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Rc는 H이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 고리, 특히 피리미딘, 피리딘, 옥사졸 또는 2-메틸옥사졸이며;
D는 -O-인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 H이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Rc는 H이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 고리이며;
D는 S, S(O) 또는 S(O)2인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 H이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Rc는 H이고;
Ar1 및 Ar2는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 헤테로 고리, 특히 옥사졸, 티아졸 또는 옥사디아졸이며;
D는 C(O) 또는 1,3-디옥솔란인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 H이거나 페닐에틸과 같은 페닐-C1-C10알킬이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Rc 및 Rd는 헤테로 고리, 특히 피롤리딘, 피롤리딘-2-온 또는 피롤리딘-3-온인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸 이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 H, 인다닐 또는 페닐이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
Q는 O이고,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 0이고;
Re는 C1알킬이며;
p 및 q는 0인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 H, 인다닐 또는 페닐이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
Q는 N이며,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Re는 C1알킬이며;
Rg는 H; C1-C8 알킬, 메틸, 에틸, 헥실, 헵틸, 옥틸; CH2CF3; 또는 아릴-C1-C4 알킬, 특히 페닐에틸, 푸라닐에틸; C3-C7시클로알킬, 특히 시클로헥실; 에틸페닐; -C(O)-C1-C4알킬-페닐; -C(O)-C1-C4알킬; -C1-C4알킬-아릴, 특히 -CH2-페닐, -CH2-티오펜, -CH2-푸란, -CH2-피롤리디닐, -CH2-이미다졸, -CH2- 트리아졸 또는 -CH2-이미다졸이고;
Rf는 C1-C2 알킬, C1-C2알킬페닐, -S02-C1-C2알킬, -S02-C1-C2알킬페닐, -0- C1-C4알킬, 특히 O-에틸, 페닐-페닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 또는 인다닐인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 H, 인다닐 또는 페닐이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
Q는 N이며,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Re는 C1알킬이며;
Rg 및 Rf는 헤테로 고리 또는 아릴 고리, 특히 C1-C4알킬페닐로 치환될 수 있는 2,3,4,5-테트라히드로벤조[c]아제핀, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 또는 인다닐로부터 선택되는 고리를 형성하는 것인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸 이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 페닐이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
Q는 O, S, S(O) 또는 S(O)2이며,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이고;
Re는 C1알킬이고;
q는 0이고;
Rc는 H이고;
Rf는 C2알킬인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시태양은, 화학식 1에서,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 특히 H, 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 페닐이며;
U는 화학식 3의 구조로서, 여기서,
X는 N이고,
Q는 N이며,
R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고,
n은 O이며;
Re는 CH이고;
q는 0이고;
Rc는 H이고;
Rf는 OC1알킬인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특히 중요한 실시태양에서, R3 및 R4는 하기 화학식 4에 나타낸 입체화학을 가지며, 본 명세서에서 기재한 가변성 치환체 및 바람직한 것의 정의는 하기 화학식 4에 나타낸 입체화학을 가지는 화합물에도 적용된다.
Figure 112008062302702-PAT00008
특히 바람직한 것은,
R1 및 R3은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,
R2는 H, 메틸, 에틸, 또는 치환된 메틸, 특히 클로로메틸, 디클로로메틸 및 트리플루오로메틸이고, 바람직하게는 R2는 H 또는 비치환된 메틸이며;
R4는 C1-C4알킬 또는 C3-C7 시클로알킬, 특히 이소프로필, t-부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
R5는 -C1-C4-알킬-페닐, 특히 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필이거나, 인다닐 또는 나프틸이며;
R6 및 R7은 H 또는 메틸인 화학식 4의 입체화학을 가지는 화합물이다.
U에 대한 바람직한 입체화학은 하기 화학식 5에 나타내었다.
Figure 112008062302702-PAT00009
본 발명의 특정한 실시태양에서, R6, R'6, R7 및 R'7 중 1 또는 2개는 H이다. R6, R'6, R7 및 R'7중의 하나가 H 이외의 것인 경우, 특히 히드록실 또는 페녹시 기이다.
합성법
<약어>
CH2Cl2 메틸렌 클로라이드
CH3CN 아세토니트릴
DIBAL 디이소부틸알루미늄 히드리드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
DMF N,N-디메틸포름아미드
DTBB 4,4'-디-tert-부틸비페닐
EtOAc 에틸 아세테이트
HBTU O-벤질트리아졸-1-일-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
HOBt 1-히드로시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
KOTMS 포타슘 트리메티실라노에이트
MeOH 메탄올
MgS04 황산마그네슘
Mn02 이산화망간
Na2C03 탄산나트륨
NaHC03 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
테트라키스 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1 (화합물 9 내지 25 및 29 내지 31번에 대해)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
W는 N이고, X 및 X'은 독립적으로 상기 R6에 대하여 정의된 치환체로부터 선택되는 화학식 1의 화합물에 대한 일반적인 합성 반응식:
KOTMS는 포타슘 트리메티실라노에이트로 정의한다.
Figure 112008062302702-PAT00010
Figure 112008062302702-PAT00011
단계 A: 이 단계는 표준 염기 매개 조건을 통한 아지리딘 고리의 형성을 포함한다.
단계 B: 이 단계는 염기 존재 하에서 과량의 아민과 알킬 브로마이드의 반응을 통한 이차 아민의 형성을 포함한다.
단계 C: 이 단계는 이차 아민을 아지리딘 메틸 에스테르의 활성화된 유도체와 커플링하여, 아미드 활성화된 아지리딘을 형성하는 것을 포함한다.
단계 D: 이 단계는 열적으로 수득가능한 아조메틴 일리드 중간체를 통해, 테더링된 알켄에 아지리딘을 분자내 고리첨가하는 것을 포함한다.
단계 E: 이 단계는 DIBAL-H를 사용하는 표준 환원 조건을 통해 아미드를 아민으로 환원시키는 것을 포함한다.
단계 F: 이 단계는 수소 대기 하에서 표준 팔라듐 조건을 사용하여 벤질 보호기를 제거하는 것을 포함한다.
단계 G: 이 단계는 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 스캐폴드와 t-Boc 보호된 천연 또는 비천연 아미노산을 커플링시킨 뒤, TFA로 t-Boc기를 제거하는 것을 포함한다.
단계 H: 이 단계는 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 이전 단계에서 생성된 아민과 t-Boc 보호된 천연 또는 비천연 아미노산을 커플링시킨 뒤, 적용가능하다면 TFA로 t-Boc기를 제거하는 것을 포함한다. 그런 다음, 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 정제한다.
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 2 (화합물 26 내지 28번에 대하여)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008062302702-PAT00012
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 3 (화합물 32 내지 33번에 대하여)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008062302702-PAT00013
화학식 1의 화합물은 하기 반응식 4 (화합물 34 내지 35번에 대하여)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008062302702-PAT00014
화합물 36 내지 38번도 상기 반응식 4에 따라 화합물 34 내지 35번을 제조한 것과 유사하게 제조할 수 있다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명에 화합물은 증식성 질환을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 증식성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료방법에 관한 것이다.
증식성 질환은 주로 종양성 질환 (또는 암 및(또는) 모든 전이)이다. 본 발명의 화합물은 특히 유방암, 비뇨생식관암, 폐암, 위장관암, 표피양암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경모세포종, 두부 및(또는) 경부암 또는 방광암, 또는 넓은 의미에서 안구, 뇌 또는 위암, 특히 (i) 유방암, 표피양 두부 및(또는) 경부암 또는 구강암과 같은 표피양암, 소세포 또는 비-소세포 폐암과 같은 폐암, 직장결장암과 같은 위장관암, 또는 전립선암 (특히, 호르몬-무반응 전립선 종양)과 같은 비뇨생식관암, (ii) 다른 화학요법을 이용한 치료에 반응하지 않는 증식성 질환, 또는 (iii) 다약물 저항성 때문에 다른 화학요법을 이용한 치료에 반응하지 않는 종양과 같은 종양을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 넓은 범주에서, 증식성 질환은 또한 과증식성 증상, 예컨대, 증식증, 섬유증 (특히 폐 섬유증, 그러나 안구 섬유증과 같은 다른 종류의 섬유증도 포함), 혈관신생, 건선, 죽상동맥경화증 및 혈관에서의 평활근 증식, 예컨대 협착증 또는 혈관성형술 이후의 재협착증일 수 있다.
종양, 종양성 질환, 암종 또는 암을 언급하는 경우, 종양 및(또는) 전이 부위가 어디든지 간에, 대체적이거나 부가적인 원 기관 또는 조직 및(또는) 임의의 다른 부위로의 전이도 암시한다.
본 발명의 화합물은 정상 세포보다 빠르게 증식하는 세포, 특히 인간 암세포, 예를 들어 암성 종양에 대하여 선택적으로 독성이거나 또는 더욱 독성이 강하다. 상기 화합물은 현저한 항증식적 효과가 있고, 예를 들어 세포 주기 중단 및 아폽토시스와 같은 분화를 촉진한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 항암제, 예컨대 프로테아제 억제제, 표피성장인자 수용체 키나제 억제제, 혈관내피성장인자 수용체 키나제 억제제 등과 같이 종양 혈관신생을 억제하는 화합물; 푸린 및 피리미딘 유사체 항대사물질과 같은 항대사물질과 같은 세포독성약물; 미세관 안정화 약물 및 항유사분열성 알칼로이드와 같은 항유사분열제; 백금 배위 착체; 항-종양성 항생제; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 및 니트로소우레아; 아드레노코르티코스테로이드, 안드로겐, 항-안드로겐, 에스트로겐, 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀-분비 호르몬 아고니스트 및 소마토스타틴 유사체와 같은 내분비성 약물; 및 종양 세포에서 상향조절되는 특정한 대사 경로에 관여하고(하거나) 과발현되는 효소 또는 수용체를 표적으로 하는 화합물, 예를 들어 ATP 및 GTP 포스포디에스테라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 예컨대 세린, 트레오닌 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 아벨슨(Abelson) 단백질 티로신 키나제 및 다양한 성장 인자, 이들의 수용체 및 이를 위한 키나제 억제제, 예컨대 상피성장인자 수용체 키나제 억제제, 혈관내피성장인자 수용체 키나제 억제제, 섬유모세포 성장인자 억제제, 인슐린-유사 성장인자 수용체 억제제 및 혈소판-유래 성장인자 수용체 키나제 억제제 등, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 프로테오솜 억제제 및 시클로옥 시제나제, 예를 들어, 시클로옥시제나제-1 또는 -2 억제제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 빠르게 증식하는 세포를, XIAP 및(또는) cIAP 단백질의 Smac 결합 부위에 결합하는 비-천연발생 화합물의 아폽토시스 촉진 효과량과 접촉시키는 것을 포함하는, 빠르게 증식하는 세포에서 아폽토시스를 촉진하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 골수종, 특히 다발성 골수종을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에서 "골수종"이란 원래 골수에서 발견되는 종류의 세포로 이루어진 종양을 의미한다. 본 명세서에서 "다발성 골수종"이란 뼈 통증, 병적 골절, 과칼슘혈증 및 정상색소 정적혈구성 빈혈의 원인이 되는 광범위한 골용해성 병변과 함께, 다수의 골수 종양 부위 및 M 성분 (모노클로날 면역글로불린 단편)의 분비를 특징으로 하는 형질 세포의 범발성 악성 종양을 의미한다. 다발성 골수정은 종래의 고투여량 화학요법으로는 치료불가능하다. 본 발명은 골수종, 특히 종래 화학요법에 저항성인 골수종의 치료 방법에 관한 것이다.
제약 조성물
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그의 키나제 의존성 질환, 특히 상기 언급한 바람직한 질환에 대한 치료적 처치 (본 발명의 넓은 범주에서는 예방적 처치도 포함) 또는 치료 방법에서의 용도, 상기 용도를 위한 화합물 및 특히 상기 용도를 위한 제약 조성물 및 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생체 내에서 화학식 1의 화합물로 전환되는 화학식 1의 화합물의 약물 전구체(pro-drug)에 관한 것이다. 따라서, 화학식 1의 화합물에 대해 언급하는 경우, 적절하게는 대응하는 화학식 1의 화합물의 약물 전구체도 언급하는 것으로 이해된다.
약리학적으로 허용가능한 본 발명의 화합물은 예를 들어 화학식 1의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염의 효과량을 활성 성분으로, 1종 이상의 무기 또는 유기, 고체 또는 액체인 제약적으로 허용가능한 담체 (담체 물질)와 함께, 또는 혼합물 중에 존재하거나 사용된다.
본 발명은 또한 온혈 동물, 특히 인간에게 (또는 온혈 동물, 특히 인간으로부터 유래한 세포 또는 세포주, 예를 들어 림프구에) 투여하기에 적합한, 화학식 1의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염의 효과량, 바람직하게는 상기 억제에 대한 효과량을 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료 (본 발명의 넓은 범주에서는 예방도 포함)를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 약리학적으로 활성인 성분의 효과량을 단독으로, 또는 제약적으로 허용가능한 담체 상당량과 함께 포함하고, 온혈 동물 (특히 인간)에 대한 비내, 직장 또는 경구 투여와 같은 장관적 투여, 또는 근육내 또는 정맥내 투여와 같은 비경구 투여를 위한 것이다. 활성 성분의 투여량은 온혈 동물의 종, 체중, 연령, 개별적인 증상, 개별적인 약동학 데이터, 치료할 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 호변이성질체 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염의 예방적 또는 특히 치료적 유효량을, 단백질 키나 제의 억제에 반응하는 질환 및(또는) 증식성 질환에 대한 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 억제에 반응하는 질환 및(또는) 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 1의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염의 온혈 동물, 예를 들어 체중 약 70 kg인 인간에 대한 투여량은, 예를 들어 동량일 수 있는, 바람직하게는 1 내지 3회의 단일 투여량으로 나누어, 바람직하게는 약 3 mg 내지 약 10 g, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1000 mg/인/일이다. 통상적으로, 어린이는 성인 투여량의 절반을 투여한다.
제약 조성물은 약 1 % 내지 약 95%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 예를 들어, 단위 투여형, 예컨대 앰플, 바이알, 좌약, 당제, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제화 과정에 따라 제조한다.
병용치료
화학식 1의 화합물은 또한 다른 항증식성 약물과 조합하여 유리하게 사용할 수 있다. 이러한 항증식성 약물로는 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성화제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 세포분화과정을 유도하는 화합물, 시클로옥시제나제 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항종양성 항대사물질, 플라틴 화합물, 단백질 또는 지질 키나제를 표적으로 하거나 그 활성을 감소시키는 화합물, 다른 항-혈관형성 화합 물, 단백질 또는 지질 포스파타제를 표적으로 하거나, 그 활성을 감소 또는 억제시키는 화합물, 고나드오렐린 아고니스트, 항-안드로겐, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 비스포스포네이트, 생물학적 반응 개선제, 항증식성 항체, 헤파라나제 억제제, Ras 암유발성 이소형, 텔로머라제 억제제, 프로테오솜 억제제, 혈액암의 치료에 사용되는 약물, Flt-3, Hsp90 억제제를 표적으로 하거나, 그 활성을 감소 또는 억제시키는 화합물, 테모졸로미드 (TEMODAL®) 및 류코보린을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "아로마타제 억제제"란 에스트로겐 생산, 즉, 안드로스텐디온 및 테스토스테론 기질이 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 상기 용어는 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄과 같은 스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸과 같은 비-스테로이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 엑세메스탄은 예를 들어 아로마신(AROMASIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 렌타론(LENTARON)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 아페마(AFEMA)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 아리미덱스(ARIMIDEX)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 오리메텐(ORIMETEN)이라는 상품명으로 판 매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 화학요법 약물을 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 "항에스트로겐"이란 에스트로겐의 효과에 대해 에스트로겐 수용체 수준에서 길항 작용하는 화합물을 의미한다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 타목시펜은 예를 들어 놀바덱스(NOLVADEX)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 에비스타(EVISTA)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 예를 들어 파슬로덱스(FASLODEX)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법 약물을 포함하는 본 발명의 조합물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 모든 물질을 의미하며, 예를 들어, US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드(상품명 카소덱스(CASODEX))를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "고나드오렐린 아고니스트"란 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되었으며, 예를 들어, 졸라덱스(ZOLADEX)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 "토포이소머라제 I 억제제"란 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 컨쥬게이트 PNU-166148 (W0 99/17804에서의 화합물 A1)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이리노테칸은 예를 들어 캄프토사르(CAMPTOSAR)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 히캄틴(HYCAMTIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 "토포이소머라제 II 억제제"란 독소루비신 (리포좀 제제, 예를 들어 캘릭스(CAELYX)를 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라시클린, 안트라퀴논 미톡산트론 및 리속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 에토포시드는 예를 들어 에토포포스(ETOPOPHOS)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 VM 26-브리스톨(BRISTOL)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아미신(ADRIAMYCIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 에피루비신은 예를 들어 파르모루비신(FARMORUBICIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 자베도스(ZAVEDOS)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 노반트론(NOVANTRON)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
"미세관 활성화제"란 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈플라스틴, 특히 빈플라스틴 황산염, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 황산염, 비노렐빈, 디스코더몰리드, 코키신 및 에포틸론과 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D, 또는 이들의 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는 미세관 안정화제, 미세관 불안정화제 및 미세관 중합 억제제를 의미한다. 파클리탁셀은 예를 들어, 탁솔(TAXOL)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 탁소티어(TAXOTERE)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 황산염은 예를 들어 빈블라스틴(VINBLASTIN) R.P.라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 황산염은 예를 들어 파르미스틴(FARMISTIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 디스코더몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, WO 98/10121, US6-,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO00/31247에 개시된 에포틸론 유도체도 포함된다. 특히 바람직한 것은 에포틸론 A 및(또는) B이다.
본 명세서에서 "알킬화제"란 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 시클로포스파미드는 예를 들어, 시클로스틴(CYCLOSTIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 홀록산(HOLOXAN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
"히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC"억제제는 히스톤 데아세틸라제를 억제할 수 있고, 항증식성 활성을 가지는 화합물을 의미한다. 예를 들어, WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 제약적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)도 포함한다.
"항종양성 항대사물질"이란 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 데메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페네트렉시드를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 카페시타빈은 예를 들어 젤로다(XELODA)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 겜자르(GEMZAR)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 또한, 투여될 수 있는 모노클로날 항체인 트라스투부마브는 예를 들어 헤르셉틴(HERCEPTIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 "플라틴 화합물"이란 카르보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 카르보플라틴은 예를 들어 카르보플라트(CARBOPLAT)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 엘록사틴(ELOXATIN)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 "단백질 또는 지질 키나제를 표적으로 하거나 그 활성을 감소시키는 화합물 및 항혈관생성 화합물"이란, 단백질 티로신 키나제 및(또는) 세린 및(또는) 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어,
a) 섬유모세포 성장인자-수용체 (FGF-R)를 표적으로 하거나 그 활성을 감소 또는 억제하는 화합물;
b) 인슐린-유사 성장인자 수용체 I (IGF-IR)를 표적으로 하거나 그 활성을 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-IR 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 WO 02/092599에 개시된 화합물;
c) Trk 수용체 티로신 키나제 일족을 표적으로 하거나 그 활성을 감소 또는 억제하는 화합물;
d) Axl 수용체 티로신 키나제 일족을 표적으로 하거나 그 활성을 감소 또는 억제하는 화합물;
e) c-Met 수용체를 표적으로 하거나 그 활성을 감소 또는 억제하는 화합물,
f) 세린/트레오닌 키나제의 단백질 키나제 C (PKC) 및 Raf 일족의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK 및 Ras/MAPK 일족 또는 PI(3) 키나제 일족의 구성원, 또는 PI(3)-키나제-연관 키나제 일족의 구성원, 및(또는) 테시클린-의존 키나제 일족 (CDK) 구성원을 표적으로 하거나, 그 활성을 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린이고, 다른 화합물의 예로는 UCN-01, 사핑골, 베이 43-9006, 프로스타틴 1, 페리포신, 일모포신, RO 318220 및 RO 320432, GO 6976, 이시스 3521, LY333531/LY379196, WO 00/09495에 개시된 바와 같은 이소키놀린 화합물, FTI, PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제);
g) 단백질-티로신 키나제를 표적으로 하거나, 그 활성을 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 이마티니브 메실레이트 (글리벡) 또는 티르포스틴(바람직하게는 저분자량 (1500 미만) 화합물), 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 군 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이기질 퀴놀린 군으로부터 선택되는 화합물, 더욱 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 화합물; 및
h) 상피세포 성장인자 일족의 수용체 티로신 키나제 (동종 또는 이종이량체인 EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4)를 표적으로 하거나, 그의 활성을 감소 또는 억제하는 화합물, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 일족의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 및 특히 WO 97/02266 (실시예 39의 화합물), 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, 특히 WO 96/30347 (예를 들어, CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어, 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어, 화합물 ZM105180)에 속(genus) 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어, 트리스투주마브(헤르셉틴(HERCEPTIN)), 세툭시마브, 이레사, 타르 세바, WO 03/013541에 개시된 CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 항혈관생성 화합물로는 이들 활성에 대한 다른 메카니즘을 가지는, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제에 비연관성인 화합물, 예를 들어 탈리도미드(탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제를 표적으로 하거나, 그의 활성을 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, PTEN 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물은 예를 들어, 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이다.
본 명세서에서 "시클로옥시제나제 억제제"란 예를 들어, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 그의 유도체, 예컨대 셀레콕시브(셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브(비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴-아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산 및 루미나콕시브를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"mTOR 억제제"란 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고, 항증식적 활성을 가지는 화합물, 예컨대 시롤리무스(라파뮨(Rapamune)), 이벨롤리무스(세르티칸(Certican)), CCI-779 및 ABT578이다.
본 명세서에서 "비스포스포네이트"란 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "에트리돈산"은 예를 들어 디드로넬(DIDRONEL)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 보네포스(BONEFOS)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 스켈리드(SKELID)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 아레디아(AREDIA)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 포사맥스(FOSAMAX)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 본드라나트(BONDRANAT)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 엑토넬(ACTONEL)이라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 조메타(ZOMETA)라는 상품명으로 판매되는 형태 그대로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 "헤파라나제 억제제"란 헤파린 황산염 분해를 표적으로 하거나, 이를 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, PI-88을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 "생물학적 반응 개선제"란 림포킨 또는 인터페론, 예를 들어, 인터페로니를 의미한다.
본 명세서에서 "Ras 암유발성 이소형의 억제제", 예를 들어, H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras란, Ras의 발암 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (카 르네스트라)를 의미한다.
본 명세서에서 "텔로머라제 억제제"란 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.
본 명세서에서 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"란 메티오닌 아미노펩티다제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 메티오닌 아미노펩티다제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어, 벤가미드 또는 그의 유도체이다.
본 명세서에서 "프로테아솜 억제제"란 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 예를 들어 PS-341 및 MLN 341를 포함한다.
본 명세서에서 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" ("MMP 억제제")란 콜라겐 펩티드유사 및 펩티드비유사 억제제, 테트라시클린 유도체, 예를 들어, 히드록사메이트 펩티드유사 억제제, 바티마스타트 및 그의 경구적으로 섭취가능한 유사체, 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551), BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MM1270B 또는 AAJ996를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "혈액암 치료에 사용되는 약물"이란 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-C) 및 비술판, 및 ALK 억제제, 예를 들어, 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물"이란 특히 Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본 명세서에서 "HSP90 억제제"란 HSP90의 내재성 ATP아제 활성을 표적으로 하거나, 감소 또는 억제하는 화합물, 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. HSP90의 내재적 ATP아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히, HSP90의 내재적 ATP아제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이며, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체, 다른 겔다나마이신 관련 화합물, 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본 명세서에서 "항증식성 항체"란 트라스투주마브(헤르셉틴), 트라스투주마브-DM1, 엘로티니브(타르세바(Tarceva)), 베바시주마브(아바스틴(Avastin)), 리툭시마브(리툭산(Rituxan)), 프로64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항체란, 원하는 생물학적 활성을 보이는 한, 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 1개 이상의 온전한 항체로부터 형성된 다특이성 항체 및 항체 단편을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
급성 골수종 백혈병 (AML)의 치료를 위하여, 화학식 1의 화합물은 표준 백혈병 치료법과 조합하여, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료법과 조합하여 사용할 수 있다. 특히, 화학식 1의 화합물은 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및(또는) AML 치료에 유용한 다른 약, 예컨대 다우노루비신, 아드리아미신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄 및 PKC412과 조합하여 투여될 수 있다.
코드 번호로 구별되는 활성화제의 구조, 속명 또는 상품명은 표준 "머크 인덱스" 또는 데이터베이스, 예를 들어, 패턴트 인터네셔널 (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션)에서 알아낼 수 있다.
화학식 1의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급한 화합물은 당업계, 특히 상기 인용한 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 공지된 치료법, 예를 들어 호르몬 투여, 또는 특히 방사선 치료와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 특히 방사선 치료에 낮은 감응성을 나타내는 종양의 치료를 위한, 방사선 감작제로서 사용될 수 있다.
"조합물"이란 단일 투여형인 고정 조합물, 또는 화학식 1의 화합물과 조합될 성분이 독립적으로 동시에, 또는 조합될 성분들이 협동적인, 예를 들어 시너지 효과를 나타내도록 하는 시간 간격을 두어 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 성분들의 키트 또는 이들의 임의의 조합을 의미한다.
본 발명에 의해 Smac 단백질이 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)에 결합하는 것을 억제하는 신규한 화합물을 제공할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시할 목적일 뿐이고, 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1>
N-[1- 시클로헥실 -2-옥소-2-(6- 펜에틸 - 옥타히드로 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)-에틸]-2- 메틸아미노-프로피온아미드 (9)의 제조
화학식 1에 따른 화합물 9를 하기 반응식 5에 나타낸 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112008062302702-PAT00015
1-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아지리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르 (1)
아세토니트릴 (HPLC 급, 600 mL) 중 (S)-(-)-1-(1-나프틸)에틸아민 (20.8 g, 120 mmol)의 용액에 K2CO3 (52.7 g, 360 mmol) 및 메틸 2,3-디브로모프로피오네이트 (30 g, 120 mmol)을 가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시켜 건조상태로 만든 후, H2O/EtOAc(1:1) (600 mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:2)로 정제하여 표제 화합물 24 g (78%)을 거울상이성질체 2종의 등몰비의 혼합물로 수득하였다. M+H+= 256.10.
부트 -3- 에닐 - 펜에틸 -아민 (2)
2-페닐에틸아민 (72 mL, 570 mmol)의 용액에 K2CO3 (82 g, 570 mmol) 및 4-브로모-1-부텐 (25 g, 185 mmol)을 가하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 증발시켜 건조상태로 만든 후, H2O/EtOAc(1:1) (600 mL)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:8)로 정제하여 표제 화합물 20 g (62%)을 수득하였다. M+H+= 176.10.
1-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아지리딘-2- 카르복실산 부트 -3- 에닐 - 펜에틸 -아미드 (3)
THF (200 mL) 중 화합물 1 (12.6 g, 49.75 mmol)의 용액에 KOTMS (6.38 g, 49.75 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하 고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해하여 0℃로 냉각하였다. 트리메틸아세틸 클로라이드 (5.94 g, 49.25 mmol)를 천천히 가한 뒤, 혼합물을 실온에서 2시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 화합물 2 (8.63 g, 49.25 mmol)를 가한 뒤, -78℃에서 1.5시간 교반을 계속하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액 (100mL)을 가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:8)로 정제하여 표제 화합물 15 g (76%)을 거울상이성질체 2종의 등몰비 혼합물로 수득하였다. M+H+= 399.37.
1-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-6- 펜에틸 - 옥타히드로 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-온 (4)
o-디클로로벤젠 (100 mL) 중 화합물 3 (15 g, 58.7 mmol)의 용액을 전자레인지 반응기에서 1200초 동안 250℃로 가열하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:1, 제2 스폿)로 정제하여 표제 화합물 5 g (33%)을 순수한 거울상이성질체 화합물로 수득하였다. M+H+= 399.32.
1-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-6- 펜에틸 - 옥타히드로 - 피롤로[2,3-c]피리딘 (5)
THF (100 mL) 중 화합물 4 (4.8 g, 12 mmol)의 용액에, -78℃에서 톨루엔 중 1M DIBAL (50 mL, 50 mmol)을 천천히 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤, 20 mL의 물로 급냉하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1:1 포화 로쉘 염/15% NaOH 100 mL로 희석하고, 이를 EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물울 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:9)로 정제하여 표제 화합물 2.3 g (48%)을 수득하였다. M+H+= 385.26.
6- 펜에틸 - 옥타히드로 - 피롤로 [2,3-c]피리딘 (6)
MeOH/CH2Cl2 (1:1, 200 mL) 중 화합물 5 (2.3 g, 6 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (300 mg)를 가하였다. 혼합물을 50 psi의 수소 대기 하에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축한 뒤, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. M+H+= 231.17.
화합물 (7)
디클로로메탄 (25 mL) 중 화합물 6의 용액에 디이소프로필에틸아민 (4.17 mL, 24 mmol), t-Boc-1-시클로헥실글리신 (1.54 g, 6 mmol), 및 DMF (16 mL, 7.19 mmol) 중 0.45 M HOBt/HBTU 용액을 차례로 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 뒤, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 1M 시트르산 수용액 (50 mL), 물 (50 mL), NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 1:9)로 정제하여 노란색 오일을 수득하였다. 이 노란색 오일을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, TFA (10 mL)를 가한 뒤 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시킨 뒤, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화하였다. 용액을 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추 출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 75 g (79%, 2개 단계)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 (9)
디클로로메탄 (25 mL) 중 화합물 7 (1.75 g, 4.74 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.30 mL, 19 mmol), t-Boc-N-메틸-L알라닌 (0.97 g, 4.74 mmol) 및 DMF (13 mL, 5.691 mmol) 중 0.45 M HOBt/HBTU 용액을 차례로 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 1M 시트르산 수용액 (50 mL), 물 (50 mL), NaHCO3 포화 수용액 (50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, TFA (10 mL)를 가한 뒤 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시킨 뒤, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화하였다. 용액을 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 HPLC (C-18 실리카 겔, 0.5% TFA 중 20% CH3CN/H20)로 정제하여 표제 화합물 1 g (36% 2개 단계)을 TFA 염으로 수득하였다. M+H+= 455.39.
<실시예 2>
(S)-N-((S)-1- 시클로헥실 -2-{(2S,3R)-2-((에틸- 펜에틸 -아미노)- 메틸 )- 3- 메틸 - 피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (23)의 제조
Figure 112008062302702-PAT00016
부트 -3- 에닐 -((S)-1- 페닐 -에틸)-아민 (A)
0℃에서, DMF 150 mL 중 S-(-)-1-페닐 에틸아민 (15.75 g, 130 mmol)의 용액에 K2C03 (53.9 g, 390 mmol)를 소량씩 가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 뒤, 4-브로모부텐 (13.5 g, 100 mmol)을 적가하고, 그후 Nal (58.5 g, 390 mmol)를 소량씩 가하였다. 백색 현탁액인 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 밤새/16시간 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 에테르 200 mL로 희석한 뒤, 물 100 mL로 3회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 조생성물을 증류 (고진공 하에서 65-70℃)로 정제하여 무색 액체(13.5g, 76.7%)를 수득하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-28-23).
[ 부트 -3- 에닐 -((S)-1- 페닐 -에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (B)
0℃에서, DMF 150 mL 중 부트-3-에닐-((S)-1-페닐-에틸)-아민 g, 36.4 mmol)의 용액에 K2C03 (10.0 g, 72.8 mmol)을 소량씩 가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 뒤, 에틸브로모아세테이트 (8.35 g, 54.6 mmol)를 천천히 가하였다. 백색 현탁액인 반응 혼합물을 실온에서 밤새/16시간 교반하였다. 용액을 에테르 200 mL로 희석한 뒤, 물 100 mL로 3회 세척하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (헥산/CH2Cl2: 50/50)로 정제하여 밝은색 액체 (8.5 g, 94.5%)를 수득하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-58).
(2S,3R)-3- 부트 -3- 에닐 -1-((S)-1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르 (C)
-40℃에서 THF(80 mL) 중 디이소프로필아민(3.6 g, 35.7 mmol)의 용액에 B㎕i(14.28 mL, 35.7 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 천천히 가하였다. 용액을 0℃로 가온하고, 30분간 교반하여 LDA 용액을 제조하였다. LDA 용액을 -70℃로 냉각하고, -70℃에서 THF(80 mL) 중 [부트-3-에닐-((S)-1-페닐-에틸)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르 (7.8 g, 29.8 mmol)의 용액에 천천히 가하였다. 연노란색 반응 용액을 -20℃에서 30분간 교반하자 진노랑색 용액이 되었으며, 그런 다음 -70℃로 냉각하였다. -70℃에서, 에테르(50 mL) 중 ZnBr2 (16.76 g, 74.5 mmol; 사용하기 1시간 전 고진공하 150℃에서 건조함)을 용액에 적가하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 뒤, 반응 용액을 0℃으로 냉각하고, THF(80 mL) 중 CuCN(3.47 g, 38.74 mmol) 및 LiCl(3.29 g, 77.48 mmol)의 용액을 천천히 가하였다. 0℃에서 10분간 교반한 뒤, 알릴 브로마이드 (7.26 g, 60 mmol)를 반응 용액에 적가하고, 매우 천천히 실온으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 뒤, 반응에 NH4Cl 포화 수용액 60 mL을 가하여 급냉시키고, 에테르 150 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 85/15)로 정제하여 무색 액체(7.4g, 82.6%)를 수득하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-40-19, U-4117-34-35).
(2S,3R)-1-((2E,4Z)-(S)-1,2- Di메틸 - 헥사 -2,4- 디에닐 )-3-(3-옥소-프로필) 피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (D)
(2S,3R)-3-부트-3-에닐-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.0 g, 3.32 mmol)를 HCl(0.5 mL, 37%)를 포함하는 EtOH(10 mL)에 용해하고, -70℃로 냉각하였다. 오존 가스를 약 10분간 또는 용액이 연한 하늘색으로 변할때까지 용액에 통과시켰다. 질소 가스를 15분간 용액에 통과시켜, 용액 중 남은 오존을 제거하였다. 냉각된 용액에 Zn 분진 (0.43 g. 6.6 mmol) 및 HCl (0.5 mL, 37%)을 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 여과한 뒤, 용액을 로 희석하고, NaHC03 (10 mL) 포화 수용액 및 물 20 ml (2회)로 세척하였다. 건조 및 농축한 뒤, 무색 액체 (1.0 g)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-51-30).
(2S,3R)-3-(3- 펜에틸아미노 -프로필)-1-((S)-1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -2- 카르복실산 에틸 에스테르 (E)
실온에서 EtOH (10 mL) 중 (2S,3R)-1-((2E,4Z)-(S)-1,2-디메틸-헥사-2,4-디에닐)-3-(3-옥소-프로필)피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 조질물)의 용액에 펜에틸아민(0.44 g, 3.65 mmol)을 가하였다. 실온에서 30분간 교반한 뒤, NaBH3CN(0.3 g, 4.87 mmol)을 한번에 가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 뒤, 반응 용액을 에테르 50 mL로 희석하고, 염수 20 mL로 세척하였다. 에테르층을 농축하고, 조생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH: 97/3)로 정제하여, 연한색 액체 (405 mg, 30.0%)를 수득하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-52-20).
(3 aS ,7 aS )-6- 펜에틸 -1-((S)-1- 페닐 -에틸)- 옥타히드로 - 피롤로[2,3-c]피리딘 -7-온 (F)
(2S,3R)-3-(3-펜에틸아미노-프로필)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2- 카르복실산 에틸 에스테르 (340 mg, 0.83 mmol)을 MeOH/KOH/H20 (10 mL/5 g/5 mL) 20 mL에 용해하였다. 80℃에서 2시간 교반한 후, 용액을 0℃로 냉각하고, HCl (37%)를 가하여 pH 5로 중화시켰다. 농축한 뒤, 조생성물을 CH2Cl2 1 mL에 용해하고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 여과한 뒤, CH2Cl2/MeOH (93/7)로 용리하여, 밝은색의 광택있는 고체 (250 mg, 78.9%)를 산으로 수득하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-60-22).
실온에서 DMF 중 0.05 내지 0.1 M 산 (1 당량) 용액에 디이소프로필에틸아민 (5 당량)을 가하였다. 실온에서 20분 교반한 뒤, DMF 중 0.05 내지 0.1 M HOBT (1.2 당량) 및 HBTU(1.2 당량) 용액을 반응 혼합물에 가하고, 1.5시간 교반을 계속하였다 (또는 TLC로 모니터하였다). 반응 용액을 에테르 (용액의 5 내지 10 부피로 1회)로 희석하고, 물 (용액의 3부피로 2회)로 세척하였다. 합한 유기 용액을 농축하였다. 조생성물을 CH2Cl2로 희석하고, Na2SO4로 건조하고, 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH:97/3)로 정제하여 순수한 생성물 (70 내지 95% 수율)을 수득하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-102).
화합물 (F)
THF(10 mL) 중 (2S,3R)-3-(2-펜에틸아미노-에틸)-1-((S)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2 카르복실산 메틸 에스테르(400 mg, 1.05 mmol) 및 2-히드록실 피리딘(100 mg, 1.05 mmol)의 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 에테르 50 mL로 희석하고, 물 120 mL로 2회 세척하였다. 건조 및 농축하여 연한 색 액체 (350 mg, LC/MS는 순수한 생성물만 나타내었음)를 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(3 aR ,8 aS )-7- 펜에틸 -1-((S)-1- 페닐 -에틸)- 데카히드로 - 피롤로[2,3-c]아제핀 (G)
-20℃에서, THF 중 0.02M 락탐 (1 당량)의 용액에 THF 중 0.02M LiAlH4 (2 당량) 용액을 천천히 가하였다. 실온에서 1.5시간 교반한 뒤, 용액을 에테르 (용액의 5배 부피로 1회)으로 희석하고, 물 (용액의 2배 부피로 2회)로 세척한 뒤, 건 조 및 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH:97/3)로 정제하여, 생성물 (70 내지 90% 수율)을 수득하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-104).
(3 aR ,8 aS )-7- 펜에틸 - 데카히드로 - 피롤로[2,3-c]아제핀 (H)
1000 ml 둥근 플라스크 내 MeOH (10 mL, 아세트산 2방울) 중 반응물 (1 g 미만) 및 탄소 상 Pd 10% (20 중량%)을 실온, 풍선으로부터의 수소 가스 (대기압)하에서 4 내지 8시간 동안 격렬하게 교반하였다. 10분 간 진공화에 의해 가스를 제거한 뒤, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 농축하였다. 조생성물을 CH2Cl2/H2O (8/2, 적당량)로 희석하고, 10% NH40H를 이용하여 pH 7 내지 8로 중화하였다. 건조 및 농축하여 생성물 (80% 정량적 수율)을 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계 반응에 사용하였다 (NMR 및 MS 데이터를 확인함, U-4117-105).
(S)-N-((S)-1- 시클로헥실 -2-{(2S,3R)-2-[(에틸- 펜에틸 -아미노)- 메틸 ]-3- 메틸 - 피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (화합물 23)
반응식 5에 정립된 방법에 따라 화합물 H로부터 제조하였다.
<실시예 3>
Figure 112008062302702-PAT00017
디펜에틸아민 (D)
THF (200 mL) 중 페닐아세트알데히드 (6.0 g, 50 mmol) 및 2-페닐에틸아민의 용액에 소듐 트리아세톡시-보로히드리드를 적가하였다. 용액을 실온, 질소 하에서 밤새 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 (200 mL)으로 급냉시키고, EtOAc (4x100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/MeOH=9:1)로 정제 하여, 화합물 D 1.25 g (11 %)를투명한 오일로 수득하였다. M+H+= 226.10.
디펜에틸 -(S)-1- 피롤리딘 -2- 일메틸 -아민 (E)
THF (40 mL) 중 (S)-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 화합물 D (1.125 g, 5.0 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 적가하였다. 용액을 실온, 질소하에서 밤새 교반하였다. 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액 (40 mL)으로 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc/MeOH=4:1)로 정제하여, 노란색 오일을 수득하였다. 이 노란색 오일을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고, TFA (10 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해한 뒤, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화하였다. 용액을 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 E 1.04 g (68% 2개 단계)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 (F)
DMF (20 mL) 중 t-Boc-1-시클로헥실글리신 (0.868 g, 3.38 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.83 mL, 16.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그후 DMF (30 mL) 중 화합물 E, HOBt (516 mg, 3.82 mmol) 및 HBTU (1.448 g, 3.82 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 에테르 (200 mL)로 희석하고, 1M 시트르산 수용액 (50 mL), 물 (50 mL), NaHC03 포화 수용액 (50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc 2: 3)로 정제하여 노란색 오일을 수득하였다. 이 노란색 오일을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고, TFA (10 mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해한 뒤, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화하였다. 용액을 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 표제 화합물 F 780 mg (52% 2개 단계)를 수득하였으며, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 26
DMF (20 mL) 중 t-Boc-N-메틸-1-알라닌 (354 mg, 1.75 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.938 mL, 8.75 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그후 DMF (30 mL) 중 화합물 F, HOBt (267 mg, 1.98 mmol) 및 HBTU (751 mg, 1.98 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 뒤, 에테르 (200 mL)로 희석하고, 1M 시트르산 수용액 (50 mL), 물 (50 mL), NaHC03 포화 수용액 (50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해하고, TFA (10 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고 농축하였다. 생성된 잔류물 을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해한 뒤, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화하였다. 용액을 디클로로메탄 (3x50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물의 일부를 HPLC (C-18 실리카 겔, 0.5% TFA 중 30% CH3CN/H20)로 정제하여, 화합물 26 120 mg을 TFA 염으로서 수득하였다. M+H+ = 533.47.
<실시예 4>
화합물 32를 하기와 같이 제조하였다.
Figure 112008062302702-PAT00018
화합물 I
화합물 G (122 mg, 1 mmol) 및 화합물 H (226 mg, 1 mmol)를 5 mL DME에 용 해하였다. 여기에 2 N Na2C03 수용액 1 mL 및 테트라키스 50 mg의 혼합물을 가하였다. 생성된 혼합물을 5분간 가스 제거하고, 90℃에서 6시간 교반한 뒤, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 화합물 I를 호박색 오일로 수득하였다 (204 mg, 90%). 조생성물을 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
화합물 J
0℃, 5 mL THF 중 화합물 I (226 mg, 1 mmol)의 용액에 LAH (38 mg)를 가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응을 피셔(Fisher)법에 따라 급냉시키고, 여과하고 농축하여, 화합물 J를 무색 오일 (183 mg, 92%)로 수득하였으며, 이를 추가의 정제 또는 특성화 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
화합물 K
15 mL 클로로포름 중 화합물 J (198 mg, 1 mmol) 및 MnO2 (870 mg, 10 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과 및 농축하여 생성물 K를 무색 오일 (192 mg, 98%)로 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 9.96 (s, 1 H), 7.72 (s, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.15-7.35 (m, 5H), 4.07 (s, 2H)
화합물 L
3-클로로프로필아민 히드로클로라이드 (140 mg, 1.1 mmol), 알데히드 K (196 mg, 1.0 mmol), 및 물 (10 mL) 중 탄산나트륨 (212 mg, 2 mmol)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 분리하고, Na2S04에서 건조한 뒤, 진공 (15 Torr)에서 증발시켜, 본질적으로 순수한 오일상 잔류물 (270 mg)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. (M+H+ 272, 계산치: 272)
화합물 M
-78℃에서, THF (5 mL) 중 리튬 분말 (75 mg, 10 mmol) 및 촉매량의 DTBB (30 mg, 0.10 mmol, 5 몰%)의 청색 현탁액에 이민 L (271 mg, 1 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 급냉하고, 20℃로 가온하였다. 생성된 용액을 2M 염산 (3 x 15 mL) 및 4 M 수산화나트륨 (3 x 20 mL)로 순차적으로 산-염기 추출하여 정제하였다. 최종 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하고, 분리하고, Na2S04로 건조한 뒤 증발시켜 순수한 화합물 M (214 mg, 90%)을 수득하였다. (M+H+ 238, 계산치: 238)
화합물 O
화합물 M (237 mg, 1 mmol) , 화합물 N (257 mg, 1 mmol), HBTU (460 mg, 1.2 mmol), HOBT (170 mg, 1.1 mmol), DIPEA (512 mg, 3 mmol) 및 5 mL DMF의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과한 뒤 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2/TFA (1/1) 2 mL로 처리하고, 2시간 교반한 뒤 농축하여, 생성물 O를 연노랑색 고체 (320 mg, 85%)로 수득하였다 (M+H+ 377, 계산치: 377).
화합물 32
화합물 0 (376 mg, 1 mmol), t-Boc-N-메틸알라닌 P (203 mg,1 mmol), HBTU (460 mg, 1.2 mmol), HOBT (170 mg, 1.1 mmol), DIPEA (512 mg, 3 mmol) 및 5 mL DMF의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgS04로 건조하고, 여과한 뒤 농축하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2/TFA (1/1) 2 mL로 처리하고, 2시간 교반한 뒤 진공하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 32를 연노랑색 고체 (397 mg, 86%)로 수득하였다 (M+H+ 462, 계산치: 462).
<실시예 5>
(S)-N-{(S)-1- 시클로헥실 -2-[(S)-2-(인단-2- 일옥시메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (34)의 제조
(S)-2- 메탄술포닐옥시메틸 - 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르, (P).
(S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 5 mmol), 디클로로메탄 (DCM) ( 20 mL) 및 트리에틸아민 (0.70 mL, 5.2 mmol)으로 충전한 화염-건조된 플라스크를 N2 하에서 0℃로 냉각시키고, DCM (5 mL) 중 메탄술포 닐클로라이드 (0.38 mL, 5 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 1시간 교반하였다. DCM (100 mL)를 가한 뒤, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Si02 상 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 정제하여, 메탄술포네이트 에스테르 (P) 1.38 g을 무색투명한 오일로 수득하였다. LCMS (ES) 280.10(MH+).
(S)-2-(인단-2- 일옥시메틸 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르, (Q)
인단-2-올 (0.965 g, 7.2 mmol) 및 N,N'-디메틸포름아미드 (DMF) (20 mL)가 충전된 화염 건조된 플라스크에 수소화나트륨 (60%) (0.6 g, 14.4 mmol)을 가하고, N2 하에서 0℃로 냉각한 뒤 30분간 교반하였다. DMF (5 mL) 중 (S)-2-메탄술포닐옥시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (P) (1 g, 3.6 mmol)의 용액을 0℃를 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 60℃에서 1시간 교반한 뒤, 0℃로 냉각하고, 염수로 급냉시키고, EtOAc로 교반하고 염수 (6X)로 반복적으로 세척한 뒤, 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Si02 상 크로마토그래피 (5% EtOAc/헥산)로 정제하여, 인다닐 에테르 (Q) 0.20 g을 무색투명한 오일로 수득하였다. LCMS (ES) 340.17 (MNa+).
(S)-N-((S)-1- 시클로헥실 -2-[(S)-2-(인단-2- 일옥시메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드, (34)
((S)-1-((S)-1-시클로헥실-2-[(S)-2-(인단-2-일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (Q) (0.54 g, 1 mmol)을 DCM (8mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (4 mL)로 45분간 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 제조용 역상 HPLC로 정제하여 메틸아민 (34) 0.096 g을 순수한 검으로 수득하였다. LCMS (ES) 442.26 (MH+).
<실시예 6>
Figure 112008062302702-PAT00019
1- 브로모 -3- 페녹시 -벤젠 (A)
디브로모벤젠 (3g, 12.75 mmol), 페놀 (1g, 10.6 mmol), 산화구리 (I) (152 mg, 1 mmol), 및 NMP 8 mL 중 탄산세슘 (3.46g, 10.6 mmol)의 혼합물을 195℃에서 20분간 전자레인지에서 가열하였다. 불균질 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하 고, 잔류물을 EtOAc (1 x 20 mL)로 세척하였다. 여액을 1N NaOH (200mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2S04로 건조하고 여과한 뒤 감압하에서 농축하여 조생성물을 노란색 오일로 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산)로 정제하여, 1-브로모-3-페녹시-벤젠을 무색 오일 (1.4 g, 53%)로 수득하였다. LCMS m/z 250 (M+1).
5-(3- 페녹시 - 페닐 )-3,4- 디히드로 -2H-피롤 (B)
질소하에서 무수 THF (100 mL) 중 1-브로모-3-페녹시-벤젠 (10.13 g, 40.6 mmol)의 냉각된 용액 (-78℃)에 n-BuLi (1.6M, 44.7 mmol, 27 mL)를 가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 뒤, 질소하에서 캐뉼라를 통해 무수 THF (50mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-피롤리디오논의 냉각된 용액 (-78℃)에 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온으로 가온한 뒤, 물 (200 mL)로 급냉시키고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, Na2S04로 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20mL)에 용해하고, TFA (10mL)를 교반하면서 가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 뒤, 차게 냉각한 NaHC03 포화수용액으로 급냉시키고, CH2C12 (3 x 100mL)로 추출한 뒤, 유기물을 합하고, Na2S04로 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)로 정제하여 5-(3-페녹시-페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤을 연노랑색 오일로 수득하였다 (6.1 g, 63%). LCMS m/z 238(M+1).
(S)-2-(3- 페녹시 - 페닐 )- 피롤리딘 (C)
오븐 건조한 둥근 바닥 플라스크에 S,S-EBTHITiF2 (100 mg, 0.3 mmol)를 가하고, THF (5mL)로 희석하였다. 플라스크를 밀봉한 뒤, 아르곤으로 퍼징하였다. 노란색 용액에 페닐실란 (4.6 mL, 37.5 mmol), 피롤리딘 (100 ㎕, 1.1 mmol), 및 무수 메탄올 (100 ㎕,1.1 mmol)을 가하였다. 생성된 노란색 혼합물을 45분간, 녹색이 유지될 때까지 교반하였다. THF (2 mL) 중 5-(3-페녹시-페닐)-3,4-디히드로-2H-피롤 (1,2 g, 5.05 mmol)의 용액을 촉매에 가하고, 혼합물을 8시간 교반하였다. 반응을 가스 생성이 사라지고, pH 2가 되도록 10% HCl (100 mL)로 조심스럽게 급냉하였다. 혼합물을 EtOAc (100mL)로 희석하고, 수상을 제거한 뒤, 3M NaOH (50mL)로 염기성이 될 때까지 중화하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2S04로 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하였다. 고체 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% EtOAc)로 정제하여 (S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘을 노란색 고체로 수득하였다 (580 mg, 48%). LCMS m/z 240.1(M+1).
{(S)-1- 시클로헥실 -2-옥소-2-[(S)-2-(3- 페녹시 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]-에틸}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (D)
DMF 10 mL 중 Boc-1-α-시클로헥실글리신 (1.42 g, 5.2 mmol), HOBt(1.0 g, 7.53 mmol) 및 HBTU (2.86 g, 7.53 mmol)의 용액에 (S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘 (1.2 g, 5.02 mmol)를 가하였다. 휴니그(Hunig) 염 (3.6 MI, 20 mmol)을 가한 뒤, 혼합물을 30분간 교반하였다. 혼합물을 염수 (20mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)로 정제하여 {(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 분말로 수득하였다 (1.65 g, 66%). LCMS m/z 479.2(M+1).
(S)-2-아미노-2- 시클로헥실 -1-[(S)-2-(3- 페녹시 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]- 에타논 (E)
CH2Cl2 (20mL) 중 {(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액에 TFA (10mL)를 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하여 (S)-2-아미노-2-시클로헥실-1-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-일]-에타논을 TFA 염으로 정량적으로 수득하였다 (1.65g). LCMS m/z 379 (M+1).
((S)-1-{(S)-1- 시클로헥실 -2-옥소-2-[(S)-2-(3- 페녹시 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]- 에틸카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (F)
DMF (10 mL) 중 Boc-N-메틸-1-알라닌 (771 mg, 3.79 mmol), HOBt (700 mg, 5.17 mmol) 및 HBTU (2.0 g, 5.17 mmol)의 용액에 (S)-2-아미노-2-시클로헥실-1-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-일]-에타논 및 DIPEA (3 mL, 17.25 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 염수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기물을 합하고, Na2S04로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물 ((S) 1-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤로딘-1-일]-에틸카르바 모일}-에틸)-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 분말로 수득하였다 (1.3 g, 84%). LCMS m/z 564 (M+1).
(S)-N-{(S)-1- 시클로헥실 -2-옥소-2-[(S)-2-(3- 페녹시 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드(45)
CH2Cl2 (20mL) 중 ((S)-1-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤로딘-1-일]-에틸카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (450 mg, 0.79 mmol)의 용액에 TFA (10mL)를 가하고, 30분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고, 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 TFA 염으로 수득하였다 (370 mg, 82%). LCMS m/z 464.1 (M+1 ).
<실시예 7>
Figure 112008062302702-PAT00020
(S)-2-(1H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (A)
N,N-디메틸-포름아미드 (20 mL 중 (S)-2-시아노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 2.55 mmol)의 용액에 소듐 아지드 및 염화암모늄을 가하였다. 용액을 93℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 얼음을 포함하는 5% 시트르산 용액에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 조질 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. M+H+= 240.
(S)-2-(2-벤질-2H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (B)
N,N-디메틸-포름아미드 (5 mL) 중 조질 화합물 A의 용액에 K2C03 (1.16 g, 8.4 mmol) 및 벤질 브로마이드 (665 ㎕, 5.6 mmol)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 404 mg (M+H+= 330) 및 (S)-2-(1벤질-1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (C)의 다른 이성질체 401 mg을 수득하였다 (M+H+= 330). 합한 수율은 2개 단계에 대하여 87%였다.
2-벤질-5-(S)- 피롤리딘 -2-일-2H- 테트라졸 (D)
DCM (5 mL) 중 화합물 B의 용액에 트리에틸실란 (479 ㎕, 3.0 mmol), 그후 TFA (5 mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반하고, 진공하에서 건조하였다. 조질 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. M+H+= 230.
(2-[(S)-2-(2-벤질-2H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1-일]-1- 시클로헥실 -2-옥소-에틸)- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (E)
DMA (5 mL) 중 (S)-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로헥실-아세트산 (123.8 mg, 0.48 mmol)의 용액에 HBTU (248.8 mg, 0.656 mmol), HOBt (88.6 mg, 0.656 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (305 ㎕, 1.75 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. DCM (5mL) 중 화합물 D의 용액에 상기 혼합물을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤 진공하에서 농축하였다. 잔 류물을 EtOAc로 희석하였다. 유기물을 염수, 시트르산(5%), 염수, NaHC03 포화 염수로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 190 mg (92%)을 수득하였다. M+H+= 369.
2-아미노-1-[(S)-2-(2-벤질-2H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1-일]-2- 시클로헥실 - 에타논, 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (F)
DCM (4 mL) 중 화합물 E의 용액에 TFA (4 mL)를 0℃에서 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반한 뒤 진공하에서 건조하였다. 조질 오일을 추가의 정제없이 다음 단계에 바로 사용하였다. M+H+= 369.
((S)-1-{2-[(S)-2-(2-벤질-2H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1-일]-1- 시클로헥실 -2-옥소- 에틸카르바모일}-프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (G)
DMA (2 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-부티르산 (53.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 HBTU (125.0 mg, 0.33 mmol), HOBt (44.6 mg, 0.33 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (192 ㎕, 1.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. DCM (2 mL) 중 화합물 F의 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 로 희석하였다. 유기물을 염수, 시트르산 (5%), NaHC03 포화 염수로 세척하였다. 그런 다음 유기층을 건조하고 진공하에서 농축하였다. 조질 오일을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. M+H+= 554.
(S)-N-{2-[(S)-2-(2-벤질-2H- 테트라졸 -5-일)- 피롤리딘 -1-일]-1- 시클로헥실 -2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-부티르아미드, 트리플루오로-아세트산과의 화합물 (50)
DCM (2 mL) 중 화합물 G의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반한 뒤 진공하에서 건조하였다. 조질 오일을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. M+H+= 467.
<실시예 8>
Figure 112008062302702-PAT00021
2-( 벤질옥시이미노 - 메틸 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (A).
무수 피리딘 (20ml) 중 벤질히드록실아민 (2.64g, 16.56 mmol)의 용액에 2-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.30 g, 16.56 mmol)를 가하였 다. 용액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 물로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물 4.9g (98%)을 수득하였다. M+H+-Boc=205.1.
피롤리딘 -2- 카르브알데히드 -O-벤질- 옥심 (B)
디클로로메탄 (10ml) 중 2-(벤질옥시이미노-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 4.92 mmol) 및 TFA (10ml)의 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. M+H+=205.1
{(S)-2-[ 벤질옥실이미노 - 메틸 - 피롤리딘 -1-일]-1- 시클로헥실 -2-옥소-에틸}- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (C)
디클로로메탄 (30 ml) 중 boc-1-α-시클로헥실글리신 (1.27 g, 4.92 mmol), 1-히드록실벤조트리아졸 (0.99 g, 7.38 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.54 g, 19.68 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N,N-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.80 g, 7.38 mmol)의 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 디클로로메탄 중 피롤리딘-2-카르브알데히드-O-벤질-옥심 (~1.00 g, 0.49 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 교반한 뒤 NaHC03 포화 수용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 20%, 그후 70% 에틸 아세테이 트)로 정제하여, 표제 화합물 1.81 g (2개 단계에 걸쳐 83%)을 수득하였다. M+H+=444.2
1-((S)-2-아미노-2- 시클로헥실 -아세틸)- 피롤리딘 -2- 카르브알데히드 -O-벤질- 옥심 (D)
디클로로메탄 (20 ml) 중 {(S)-2-[벤질옥실이미노-메틸-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.76 g, 3.97 mmol) 및 TFA (10 ml)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. M+H+=344.2
((S)-1-{(S)-2-[2-( 벤질옥시이미노 - 메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-1- 시클로헥실 -2-옥소- 에틸카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (E)
디클로로메탄 중 Boc-1-α-시클로헥실글리신 (0.81 g, 3.87 mmol), 1-히드록실벤조트리아졸 (0.81 g, 5.95 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.05 g, 15.88 mmol) 및 O-벤조트리아졸-N,N,N,N-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.35 g, 5.95 mmol)의 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 디클로로메탄 중 1-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸)-피롤리딘-2-카르브알데히드-O-벤질-옥심 (~1.40 g, 3.97 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 교반한 뒤 NaHC03 포화 수용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였 다. M+H+=529.4.
(S)-N-{2-[2-( 벤질옥시이미노 - 메틸 - 피롤리딘 -1-일]-1- 시클로헥실 -2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드 (8)
디클로로메탄 (40 ml) 중 ((S)-1-{(S)-2-[2-(벤질옥시이미노-메틸)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르(~2.10 g, 3.97 mmol) 및 TFA (20 ml)의 용액을 1시간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 조생성물 1.36 g을 수득하였다. 조생성물 (0.66 g)을 HPLC (C18 실리카 겔, 10% 내지 70%의 CH3CN /H20 중 0.1 % TFA)로 정제하여, 표제 화합물 0.058 g을 이성질체 혼합물의 TFA 염으로 수득하였다. M+H+=429.4.
<실시예 9 내지 78>
하기 화합물을 본 명세서에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 유사한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008062302702-PAT00022
Figure 112008062302702-PAT00023
Figure 112008062302702-PAT00024
Figure 112008062302702-PAT00025
Figure 112008062302702-PAT00026
Figure 112008062302702-PAT00027
Figure 112008062302702-PAT00028
Figure 112008062302702-PAT00029
Figure 112008062302702-PAT00030
Figure 112008062302702-PAT00031
Figure 112008062302702-PAT00032
Figure 112008062302702-PAT00033
Figure 112008062302702-PAT00034
Figure 112008062302702-PAT00035
Figure 112008062302702-PAT00036
Figure 112008062302702-PAT00037
Figure 112008062302702-PAT00038
Figure 112008062302702-PAT00039
Figure 112008062302702-PAT00040
Figure 112008062302702-PAT00041
Figure 112008062302702-PAT00042
Figure 112008062302702-PAT00043
Figure 112008062302702-PAT00044
Figure 112008062302702-PAT00045
Figure 112008062302702-PAT00046
Figure 112008062302702-PAT00047
Figure 112008062302702-PAT00048
Figure 112008062302702-PAT00049
Figure 112008062302702-PAT00050
Figure 112008062302702-PAT00051
Figure 112008062302702-PAT00052
Figure 112008062302702-PAT00053
Figure 112008062302702-PAT00054
Figure 112008062302702-PAT00055
Figure 112008062302702-PAT00056
Figure 112008062302702-PAT00057
Figure 112008062302702-PAT00058
Figure 112008062302702-PAT00059
Figure 112008062302702-PAT00060
Figure 112008062302702-PAT00061
<실시예 195>
(S)-N-[(S)-1- 시클로헥실 -2-((R)-2-(6-[(2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]-피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (78)의 제조
Figure 112008062302702-PAT00062
4,4,N- 트리메톡시 -N- 메틸 - 부티르아미드 (1)
-20℃에서 THF 60 mL 중 메틸 4,4-디메톡시-부티레이트 (4.99 g, 30.8 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 HCl (4.65 g, 47.68 mmol)의 용액에 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 이소프로필마그네슘클로라이드 (46 mL, 92.28 mmol, THF 중 2.0M)를 가하였다. -10℃에서 30분간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 물 50 mL로 급냉시키고, EtOAc 80 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 여과하였다. 용액을 농축하여 4,4,N-트리메톡시-N-메틸-부티르아미드 (5.9 g, 99%)를 연한색 액체로 수득하였다. M/Z=191.0.
N-[1- 에트 -(Z)- 일리덴 -5,5-디) 메톡시 -2-옥소- 펜틸 ]- 아크릴이미도일 ) 브로마이드 (2)
-70℃에서 에테르 80 mL 중 2,6-디브로모피리딘 (8.1 g, 34.03 mmol)의 현탁액에 BuLi (12.3 mL, 26.17 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 한번에 가하였다. -70℃에서 5분간 교반한 뒤, 4,4,N-트리메톡시-N-메틸-부티르아미드 (5.0 g, 26.17 mmol)를 용액에 적가하였다. -70℃에서 1.5시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 물 120 mL로 급냉시키고, EtOAc 130 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 크로마토그래피(헥산/EtOAc:70/30)로 정제하여 N-[1-에트-(Z)-일리덴-5,5-디메톡시-2-옥소-펜틸]-아크릴이미도일 브로마이드 (5.96 g, 60.5%)를 연노랑색 액체로 수득하였다. M/Z=288.0.
N-[1- 에트 -(Z)- 일리덴 -2,5- 디옥소 - 펜틸 ]- 아크릴이미도일 브로마이드 (3)
실온에서 아세톤 (30 mL) 및 물 (1.5 mL)의 용액 중 N-[1-에트-(Z)-일리덴-5,5-디메톡시-2-옥소-펜틸] 아크릴이미도일 브로마이드 (7.0 g, 28.9 mmol)의 용액에 앰버리스(Amberlyse)-15 (20 g)를 가하였다. 실온에서 3시간 기계적 진탕 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 수지 비드를 아세톤 (10% Et3N 함유)로 세척하였다. 합한 유기층을 농축하고 크로마토그래피(헥산/EtOAc:70/30)로 정제하여 N-[1-에트-(Z)-일리덴-2,5-디옥소-펜틸]-아크릴이미도일 브로마이드 (5.18 g, 88.1%)를 연노랑색 액체로 수득하였다. M/Z=421, 243.9 [M+1].
2- 브로모 -6-[(S)-1-((R)-1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -2-일]-피리딘 (4)
-70℃에서 CH2Cl2 17 mL 중 N-[1-에트-(Z)-일리덴-2,5-디옥소-펜틸]-아크릴 이미도일 브로마이드 (1.0 g,4.1 mmol) 및 R(+)-α-메틸벤질아민 (0.5 g, 4.1 mmol)의 용액에 아세트산 (0.6 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.74 g, 8.2mmol)를 가하였다. -70℃에서 40분간 교반 후, 무수 얼음조를 제거하고, 반응 용액을 실온으로 가온하였다. 밤새 실온에서 교반한 뒤, 반응 혼합물을 물 20 mL로 급냉시키고, CH2Cl2 30 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 크로마토그래피(헥산/EtOAc : 70/30)로 정제하여 2-브로모-6-[(S)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-피리딘 (0.86 g, 62.9%)를 연노랑색 액체로 수득하였다. M/Z=332.7 [M+1]
(Z)-N-(2- 플루오로 - 페닐 )-N- 메틸 - N' -[1-[(S)-1-((R)-1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -2-일]프로프-2-엔-(E)-일리덴]-프로펜아미딘 (5)
실온에서 톨루엔 20 mL 중 2-브로모-6-[(S)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-피리딘(86.5 mg, 2.57 mmol), 2-플루오로-메틸아닐린 (64.7 mg, 5.14 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-비페닐 (38.5 mg, 0.13 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (117.6 mg, 0.13 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 교반한 뒤, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 EtOAc 50 mL로 희석하고, 물 50 mL로 2회 세척하였다. 합한 유기층을 농축하고, 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH : 97/3)로 정제하여 (Z)-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-N'-[1-[(S)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔-(E)-일리덴]-프로펜아미딘 (870 mg, 90.3%)를 연한색 고체로 수득하였다. M/Z=376.0 [M+1]
(Z)-N-(2- 플루오로 - 페닐 )-N- 메틸 - N' -[1-[(S)-1-((R)-1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -2-일]프로프-2-엔-(E)-일리덴]-프로펜아미딘 (6)
Pd/C 300 mg이 들어있는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, (Z)-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-N'-[1-[(S)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]-프로프-2-엔-(E)-일리덴]-프로펜아미딘 (500 mg, 1.33 mmol)를 MeOH 10 mL 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 풍선으로부터의 H2 가스 (1기압) 하에서 24시간 교반하였다. 진공하에서 가스를 제거하고, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 조생성물을 역상 HPLC로 정제하여 (Z)-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-N'-[1-[(S)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피롤리딘-2-일]프로프-2-엔-(E)-일리덴]-프로펜아미딘 (200 mg, 55.4%)을 노란색 오일로 수득하였다. M/Z=272.07 [M+1]
[(S)-1- 시클로헥실 -2-((S)-2-(1-[(E)-(Z)-N-(2- 플루오로 - 페닐 )-N- 메틸 -1- 이미옥소 -프로페닐이미노]-알릴-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (7)
실온에서 DMF 5 mL 중 Boc-1-α-시클로헥시글리신 (204 mg, 0.79 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.58 mL, 3.3 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 20분간 교반한 뒤, DMF (5 mL) 중 HOBT (116 mg, 0.86 mmol) 및 HBTU (325 mg, 0.86 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 용액을 (Z)-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-N'-[(S)-1-피롤리딘-2-일-프로프-2-엔-(E-일리덴]프로펜아미딘 (180 mg, 0.66 mmol)이 들어있는 다른 플라스크에 옮겼다. 1시간 교반한 뒤, 반응 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 ( 3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 농축하였다. 조생성물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, Na2S04로 건조하고, 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH:97/3)로 정제하여 [(S)-1-시클로헥실-2- S)-2-{1-[(E)-(Z)-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-1-이미옥소-프로페닐이미노]-알릴)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (320 mg, 94.5%)를 연한색 검으로 수득하였다. M/Z=511.14[M+1]
(Z)- N' -[1-[(S)-1-((S)-2-아미노-2- 시클로헥실 -아세틸)- 피롤리딘 -2-일]- 프로프 -2-엔-(E)일리덴]-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-프로펜아미딘 (8)
-20℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중 [(S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-{1-[(E)-(Z)-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-1-이미옥소-프로페닐이미노]-알릴}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (320 mg, 0.63 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, -20℃로 예비냉각)를 천천히 가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 농축하여 TFA를 대부분 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 20 mL에 용해시키고, 10% NH40H를 이용하여 pH 8로 중화시켰다. 용액을 Na2S04로 건조하고, 농축하여 (Z)-N'-[1-[(S)-1-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸)-피롤리딘-2-일]-프로프-2-엔-(E)-일리덴]-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-프로펜아미딘 (260 mg, 정량적)을 연한색 검으로 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
{(S)-1-[(S)-1- 시클로헥실 -2-((S)-2-(6-[(2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]-피리딘- 2-일)}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (9)
실온에서 DMF 5 mL 중 Boc-N-메틸-1-α-알라닌 (155 mg, 0.76 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.58 mL, 3.3 mmol)을 천천히 가하였다. 실온에서 20분간 교반한 뒤, DMF (5 mL) 중 HOBT (111 mg, 0.82 mmol) 및 HBTU (311 mg, 0.82 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 가하고, 용액을 ((Z)-N'-[1-[(S)-1-((S)-2-아미노-2-시클로헥실-아세틸)-피롤리딘-2-일]-프로프-2-엔-(E)-일리덴]-N-(2-플루오로-페닐)-N-메틸-프로펜아미딘 (260 mg, 0.63 mmol)이 들어있는 다른 플라스크에 옮겼다. 1시간 교반한 뒤, 반응 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 농축하였다. 조생성물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, Na2S04로 건조하고, 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH:97/3)로 정제하여 {(S)-1-[(S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-{6-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-에틸}메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg,79.5%)를 연한색 검으로 수득하였다. M/Z=596.2[M+1]
(S)-N-[(S)-1- 시클로헥실 -2-((S)-2-{6-[(2- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아미노]-피리딘-2-일}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (78)
-20℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 {(S)-1-[(S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-{6-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸카르바모일]-에틸}메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.50 mmol)의 용액에 TFA (5 ML, -20℃로 예비냉각)을 천천히 가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 농축하고, 제조용 HPLC (칼럼: 워터스 선파이어 제조용 HPLC로 정제하여 C 18 30 x 100 mm, 이동상: 등용매 조건, 0.1% TFA을 포함하는 CH3CN 28%/H20 72%, 유속: 45 mL/분)으로 정제하여, (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-{6-[(2-플루오로-페닐)-메틸-아미노]-피리딘-2-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 (206 mg, 67.0%)를 백색 고체 TFA 염으로 수득하였다 (HR Mass M/Z=496.3069[M+1]).
본 발명의 화합물이 BIR3 펩티드 결합 포켓에 결합하는 능력을 측정하기 위해, 효소결합면역측정법(ELISA) 및 세포 기반 검정을 이용하였다.
<효소결합면역측정법(ELISA)>
스트레타비딘-코팅된 96 웰 플레이트에, 화합물을 GST-BIR3 융합 단백질 및 바이오틴화된 SMAC 펩티드 (AVPFAQK)와 인큐베이션하였다. XIAP BIR3 Smac Elisa를 위하여, XIAP의 아미노산 248-358번을 함유하는 GST-BIR3 융합체를 사용하였다. CIAP1 BIR3 Smac Elisa를 위하여, CIAP1의 아미노산 259-364번을 함유하는 GST-BIR3 융합체를 사용하였다. 30분간 인큐베이션 한 뒤, 웰을 잘 세척하였다. 남은 GST-BIR3 융합 단백질을, 염소 항-GSP 항체와 인큐베이션 한 뒤 세척하고, 알칼리 포스파타제-결합된 항-염소 항체와 인큐베이션하는 것을 포함하는 ELISA 검정으로 모니터하였다. 신호를 아토포스(Attophos; Promega)를 사용하여 증폭하고, 시토플 라워 (Cytoflour) Ex 450 nm/40 및 Em 580 nm으로 읽었다. IC50은 GST-BIR3 신호의 절반이 대체되는 화합물의 농도에 해당한다.
비-비오틴화된 Smac에 대한 IC50은 400 nM였다. 상기 설명한 ELISA 검정에서 표 1에 제시한 화합물의 IC50은 0.005 내지 10 μM이었다.
<세포 증식 검정>
셀티터(CellTiter) 96® 수성 비-방사성 세포 증식 검정 키트(Promega)를 사용하여 화합물이 시험관 내에서 종양 세포 성장을 억제하는 능력을 모니터하였다. 이 검정법은 신규한 테트라졸륨 화합물인 [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복옥시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨, 분자내염, MTS] 및 전자 커플링 시약 (페나진 메토술페이트) PMS의 용액으로 이루어져 있다. MTS는 세포에 의해 490 nm에서 흡수를 측정할 수 있는 포르마잔 생성물로 생분해된다. MTS는 대사적으로 활성있는 세포에서 발견되는 데히드로게나제에 의해 수용성 포르마잔 생성물로 전환된다. 490 nm 흡수량으로 측정되는 포르마잔 생성물의 양은 배양액 내에서 살아있는 세포수에 직접 비례한다. 상기 설명한 세포 검정에서 표 1에 제시한 화합물의 IC50은 0.005 내지 50 μM이다.
<실시예 196> 화학식 1의 화합물을 포함하는 정제 1
상기 실시예 9 내지 194에 언급한 화학식 1의 화합물 중 1종 50 mg을 활성 성분으로 포함하는 하기 조성의 정제를 통상법으로 제조하였다.
활성 성분 50 mg
밀 전분 60 mg
락토스 50 mg
콜로이드 실리카 5 mg
탈크 9 mg
스테아르산 마그네슘 1 mg
총 175 mg
제조:
활성 성분을 밀 전분의 일부, 락토스 및 콜로이드 실리카와 혼합하고, 혼합물을 체로 내렸다. 나머지 분량의 밀 전분을 5배량의 물과 수조에서 혼합하여 페이스트를 형성하고, 앞서 제조한 혼합물을 이 페이스트에 넣어, 약한 성형성 있는 덩어리가 형성될 때까지 반죽하였다.
건조 과립을 메쉬 크기 3 mm인 체로 내리고, 미리 체에 내린 남은 밀 전분, 스테아르산 마그네슘 및 탈크의 혼합물 (1 mm 체)과 혼합한 뒤, 타정하여 약간 양면 볼록성인 정제를 형성하였다.
<실시예 197> 화학식 1의 화합물을 포함하는 정제 2
상기 실시예 9 내지 194에 언급한 화학식 1의 화합물 중 1종 100 mg을 활성 성분으로 포함하는 하기 조성의 정제를 표준법으로 제조하였다.
활성 성분 100 mg
미세결정 락토스 240 mg
아비셀(Avicel) 80 mg
PVPPXL 20 mg
에어로실(Aerosil) 2 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
총 447 mg
제조:
활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 타정기 (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm)로 타정하였다.
<실시예 198> 캡슐
상기 실시예 9 내지 194에 언급한 화학식 1의 화합물 중 1종 100 mg을 활성 성분으로 포함하는 하기 조성의 캡슐을 표준법으로 제조하였다.
활성 성분 100 mg
아비셀 200 mg
PVPPXL 15 mg
에어로실 2 mg
스테아르산 마그네슘 1.5 mg
총 318.5 mg
상기 성분을 혼합하고, 이들을 경질 젤라틴 캡슐 (사이즈 1)에 충전하여 제조하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 1>
    Figure 112008062302702-PAT00063
    상기 식에서,
    R1은 H이고;
    R2는 비치환되거나 할로겐, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 및 니트로로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R3는 C1-C4 알킬이며;
    R4는 C1-C7 알킬로 치환될 수 있는 -C3-C10시클로알킬이고;
    R5는 H이고;
    U는 하기 화학식 2의 구조이며;
    <화학식 2>
    Figure 112008062302702-PAT00064
    n은 0 내지 5이고;
    X는 N이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 0, S 또는 N 원자이거나, 알킬쇄의 탄소 원자 1개 이상이 0, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있는 C0 -8 알킬이고 (여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있음);
    Rd는 Ar1-D-Ar2이며;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH, -SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, C6-C14 아릴 또는 het이고;
    D는 -CO-, C1 -7 알킬렌 또는 C6-C14 아릴렌, -CF2-, -0-, -S(O)r (여기서, r은 0 내지 2임), 1,3-디옥솔란, 또는 C1 - 7알킬-OH이고; 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 비치환되거나 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3 으로 치환될 수 있거나; 또는 D는 -N(Rh) (여기서, Rh는 H; 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O), S(0)2, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로로 치환된 C1 -7 알킬; C6-C14 아릴; 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로로 치환된 -O(C1 - 7시클로알킬); C(O)-C1-C10-알킬; C(O)-C1-C10-알킬아릴; C-0-C1-C10-알킬; C-0-C0-C10-알킬아릴; S02-C1-C10-알킬; 또는 SO2-(C0-C10-알킬아릴)임)이고;
    R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H, -C1-C10알킬, -C1-C10알콕시, C6-C14아릴-C1-C10알콕시, -OH, -0-C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -0-(CH2)0-6-C6-C14아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -0-(CH2)1-6-het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-R11, -S(0)2-R11, -S(O)2-NR11R12 또는 -NR11-S(O)2-R12이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로로 치환됨); R6, R7, R'6 및 R'7은 함께 고리계를 형성할 수 있으며;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1(C6-C14아릴)1-2, -C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-C6-C14아릴, -C(O)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-C6-C14아릴, -C(O)-(CH2)0-6-C6-C14아릴, -C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-C6-C14아릴, -C(S)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-C6-C14아릴, -C(S)-(CH2)0-6-C6-C14아릴, -C(S)-(CH2)1-6-het이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 치환됨); R11 및 R12는 세포막을 가로지르는 분자의 운반을 용이하게 하는 치환체이거나; R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고,
    여기서, R11 및 R12중의 알킬 치환체는 비치환되거나, C1-C10알킬, 할로겐, OH,-O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R11 및 R12중의 시클로알킬 치환체는 비치환되거나, C2-C10 알켄, C1-C6알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되고;
    R11 및 R12중의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, -CN, -O-C(O)-C1-C4알킬 및 -C(O)-O-C1-C4-알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며;
    het는 N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5 내지 7원 헤테로고리이거나, N, 0 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1, 2 또는 3개를 함 유하는 5 내지 7원 헤테로고리 1개 이상을 포함하는 8 내지 12원 융합된 고리계이고, 상기 헤테로고리 또는 융합된 고리계는 비치환되거나, 탄소 원자 상에서 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, -O-C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4-알킬에 의해 치환되거나, 또는 질소 원자 상에 C1-C4 알킬, -O-C(O)-C1-C4알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4-알킬에 의해 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    U는 하기 화학식 2의 구조이며;
    <화학식 2>
    Figure 112008062302702-PAT00065
    n은 0 내지 5이고;
    X는 N이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 0, S 또는 N 원자이거나, 알킬쇄의 탄소 원자 1개 이상이 0, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있는 C0 -8 알킬이고 (여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있음);
    Rd는 Ar1-D-Ar2이고;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, C6-C14 아릴 또는 het이며;
    D는 -CO-, C1 -7 알킬렌 또는 C6-C14 아릴렌, -CF2-, -0-, -S(O)r (여기서, r은 0 내지 2임), 1,3-디옥솔란, 또는 C1 - 7알킬-OH이거나 (여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 비치환되거나 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로 치환될 수 있음), 또는 D는 -N(Rh) (여기서, Rh는 H; 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환된 C1 -7 알킬; C6-C14 아릴; 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환된 -O(C1 - 7시클로알킬); C(O)-C1-C10알킬, C(O)-C0-C10-알킬아릴, C-O-C1-C10알킬, C-O-C0-C10-알킬아릴, S02-C1-C10-알킬 또는 SO2-(C0-C10-알킬아릴)임)이고;
    R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H, -C1-C10알킬, -OH, -0-C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -0-(CH2)0-6-C6-C14 아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -0-(CH2)1-6-het, -OR11, -C(O)-R11, -C(O)-N(R11)(R12), -N(R11)(R12), -S-R11, -S(O)-R11, -S(0)2- R11, -S(O)2-NR11R12 또는 -NR11-S(O)2-R12이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환됨); R6, R7, R'6 및 R'7은 함께 고리계를 형성할 수 있으며;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10알킬, -(CH2)0-6-C3-C7시클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1(C6-C14 아릴)1-2, -C(O)-C1-C10알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-C6-C14 아릴, -C(O)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-C6-C14 아릴, -C(O)-(CH2)0-6-C6-C14 아릴, -C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-C6-C14 아릴, -C(S)-(CH2)0-6-0-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-C6-C14 아릴, -C(S)-(CH2)0-6-C6-C14 아릴, -C(S)-(CH2)1-6-het이거나 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 치환됨); R11 및 R12는 세포막을 가로지르는 분자의 운반을 용이하게 하는 치환체이거나; R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고, R11 및 R12의 아릴은 비치환되거나 치환된 페닐, 나프틸 또는 인다닐일 수 있고,
    R11 및 R12중의 알킬은 비치환되거나, C2-C10알켄, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 및 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R11 및 R12중의 시클로알킬은 비치환되거나, C2-C10 알켄, 1개 이상의 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R11 및 R12중의 페닐 또는 아릴은 비치환되거나, 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, -CN, -O-C(O)-C1-C4알킬 및 -C(O)-O-C1-C4알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    U는 하기 화학식 2의 구조이고;
    <화학식 2>
    Figure 112008062302702-PAT00066
    n은 0 내지 5이고;
    X는 N이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 0, S 또는 N 원자이거나, 알킬쇄의 탄소 원자 1개 이상이 0, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있는 C0 -8 알킬이고 (여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있음);
    Rd는 Ar1-D-Ar2이고;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, C6-C14 아릴 또는 het이고;
    D는 -C(O)-, C1 -7 알킬렌 또는 C6-C14 아릴렌, -0- 또는 -S(O)r이고 (여기서, r은 0 내지 2임); 여기서, 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 비치환되거나 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬 또는 -CF3으로 치환될 수 있거나; 또는 D는 -N(Rh) (여기서, Rh는 H; 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환된 C1 -7 알킬; C6-C14 아릴; 비치환되거나 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로로 치환된 -OC1 - 7시클로알킬; CO-C0-C10-알킬; CO-C0-C10-알킬아릴; S02-C0-C10-알킬; 또는 S02-C0-C10-알킬아릴이고;
    R6, R7, R'6 및 R'7은 각각 독립적으로 H, -C1-C10 알킬, -OH, C1-C10 알콕시 또는 C6-C14 아릴옥시인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, U 상의 고리 탄소 원자가 독립적으로 할로, H, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시 (여기서, 알킬 또는 알콕시는 비치환되거나, 할로겐, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시로 치환됨)로부터 선택되는 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R5는 H이고,
    U는, 화학식 2의 구조이고, 여기서
    X는 N이고,
    R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고;
    n은 O이고;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, 페닐 또는 het이고;
    D는 할로겐으로 치환될 수 있는 C1알킬인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 C3-C7 시클로알킬, 또는 C1-C7시클로알킬-C1-C7알킬이고;
    R5는 H이고,
    U는 화학식 2의 구조이고, 여기서,
    X는 N이고,
    R6, R'6, R7 및 R'7은 H이거나, R6은 -C(O)-C1-C4알킬-페닐이고, R'6, R7 및 R'7은 H이고;
    n은 O이고;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, 페닐 또는 het이고;
    D는 N(Rh) (여기서, Rh는 H, CH3, -CHO, -SO2, -C(O), -CHOH, -CF3 또는 -SO2CH3임)인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 C3-C7 시클로알킬, 또는 C1-C7-시클로알킬-C1-C7알킬이고;
    R5는 H이고,
    U는 화학식 2의 구조이고, 여기서
    X는 N이고,
    R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고;
    n은 O이고;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O), S(0)2, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, 페닐 또는 het이고;
    D는 -O-인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R5는 H이고,
    U는 화학식 2의 구조이고, 여기서
    X는 N이고,
    R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고;
    n은 O이고;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O), S(0)2, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, 페닐 또는 het이고;
    D는 S, S(O) 또는 S(O)2인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R5는 H이고,
    U는 화학식 2의 구조이고, 여기서
    X는 N이고,
    R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고;
    n은 O이고;
    Rc는 H이고;
    Ar1 및 Ar2는 할로겐, 카르보닐, 티올, S(O),S(0)2, -OH,-SH, -OCH3,-SCH3, -CN,-SCN 또는 니트로로 치환될 수 있는, 페닐 또는 het이고;
    D는 C(O) 또는 1,3-디옥솔란인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R3은 메틸 또는 에틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 클로로메틸, 디클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R5는 H이고;
    U는 화학식 2의 구조이고, 여기서
    X는 N이고,
    R6, R'6, R7 및 R'7은 H이고;
    n은 O이고;
    Rd는 het인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 4로 나타낸 입체화학을 가지는 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 4>
    Figure 112008062302702-PAT00067
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 U는 제1항에 정의한 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서, U에 대한 입체화학이 화학식 5에 나타낸 바와 같은 것인 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
    <화학식 5>
    Figure 112008062302702-PAT00068
    상기 식에서, R6, R6', R7, R7', Ra, Rb, Rc, Rd, X 및 n은 제1항에 정의한 바와 같다.
  13. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일) -에틸]-2-메틸아미노-아세트아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-프로피온아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-프로피온아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(8-옥소-7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-카르보닐)-프로필]-프로피온아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-부티르아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-부티르아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(8-옥소-7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-카르보닐)-프로필]-부티르아미드;
    N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온마이드;
    2-메틸아미노-N-{2-메틸-1-[5-(3-메틸-헥사-3,5-디에닐)-6-옥소-헥사히드로- 피롤로[3,4-b]피롤-1-카르보닐]-프로필}-프로피온아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(3-메틸-7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3- c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-프로피온아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(3-메틸-7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3- c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-프로피온아미드;
    N-[1-(4-벤질옥시-7-옥소-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-2-메틸-프로필]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(8-옥소-7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드;
    N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(8-옥소-7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드;
    N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    2-메틸아미노-N-[2-메틸-1-(8-옥소-7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-카르보닐)-프로필]-부티르아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-벤질-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(3-벤질-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-2-메틸아미노-N-((S)-2-메틸-1-{(S)-2-[3-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카르보닐}-프로필)-프로피온아미드;
    (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[3-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일}-2옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(R)-2-[3-(메틸-페닐-아미노)-페닐]-피롤리딘- 1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(R)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-일] -에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(R)-2-(3-페닐술파닐-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페닐술파닐-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-벤젠술포닐-페닐)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[2-(벤질옥시이미노일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소- 에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[2-((S)-페닐메탄술포닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필}-프로피온아미드;
    (S)-2-메틸아미노-N-{(S)-2-메틸-1-[2-((S)-페닐메탄술포닐아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필}-부티르아미드;
    N-(1-시클로헥실-2-{(S)-2-[(에틸-인단-2-일-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-((S)-메틸아미노)-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-(2-{[(S)-인단-2-일-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-(2-{[(S)-시클로헥실-펜에틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-((S)-2-{2-[((S)-tert-부틸-펜에틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-1 시클로헥실-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-(2-{((S)-푸란-2-일메틸-펜에틸-아미노)-메틸}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-(2-{[(S)-펜에틸-(4-페닐-부틸)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-(2-{[(S)-메틸-(4-페닐-부틸)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((R)-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c 피리딘-1-일)-에틸]-아세트아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((R)-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-메틸-1-((R)-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-2,2-디메틸-1-((R)-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1- 카르보닐)-프로필]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-2-메틸아미노-N-[(S)-2-메틸-1-((R)-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-부티르아미드;
    (S)-N-[(S)-2,2-디메틸-1-((3aR,7aS)-6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르보닐)-프로필]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-{(3aR,7aS)-6-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-{(3aR,7aS)-6-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일}-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aR,6aR)-5-펜에틸-헥사히드로-피롤로 [3,4-b]피롤-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aS,6aS)-5-펜에틸-헥사히드로-피롤로 [3,4-b]피롤-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aS,6aS)-5-펜에틸-헥사히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aS,6aS)-6-옥소-5-펜에틸-헥사히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-N-[(R)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aS,6aS)-6-옥소-5-펜에틸-헥사히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-N-[(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aS,6aS)-6-옥소-5-펜에틸-헥사히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(R)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aS,6aS)-6-옥소-5-펜에틸-헥사히드로-피롤로[3,4-b]피롤-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-[(S)-1-(R)-시클로헥실-2-옥소-2-((S)-7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및
    (S)-N-[(S)-1-(S)-시클로헥실-2-옥소-2-((R)-8-옥소-7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-부티르아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  14. N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-{1-시클로헥실-2-옥소-2-(2-(3-페녹시-페닐)피롤리딘-1-일)-에틸}-2-메틸 아미노-프로피온아미드;
    N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(7-펜에틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]아제핀-1-일)-에틸]-2-메틸아미노프로피온아미드;
    (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(2S,3R)-2-[(에틸-펜에틸)-아미노)-메틸]-3-메틸-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    N-{2-[2-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-부티르아미드; 및
    N-(2-[2-벤질옥시이미노-메틸)-피롤리딘-1-일)-1-시클로헥실-2-옥소-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드
    로부터 선택되는 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  15. (S)-N-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-[(S)-2-(3-페닐술파닐-페닐)-피롤리딘-1-일]-에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소에틸}-2-메틸아미노-부티르아미드;
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥 실-2-옥소에틸}-2-메틸아미노-프로피온아미드; 및
    (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-1-시클로헥실-2-옥소에틸}-2-메틸아미노-부티르아미드
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