CN102124004A - Iap的氮杂吲哚抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的IAP抑制剂，其可用作治疗恶性肿瘤的治疗剂，其中所述化合物具有通式I，其中X1、X2、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R6’和R9如本申请中所述。

Description

IAP的氮杂吲哚抑制剂
优先权要求
本申请要求2008年8月16日提交的美国临时申请61/089,508的优先权，将61/089,508的内容并入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的有机化合物，具体地，涉及可用于治疗癌症的IAP蛋白质抑制剂。
背景技术
细胞凋亡(apoptosis)或程序性细胞死亡(programmed cell death)是遗传和生物化学调节的机理，其在无脊椎动物(invertebrate)及脊椎动物(vertebrate)的发育和稳态中起重要作用。已经将导致未成熟细胞死亡的细胞凋亡异常与各种发育障碍(developmental disorder)联系起来。已经将引起细胞死亡不足的细胞凋亡缺乏(deficiency in apoptosis)与癌症和慢性病毒感染联系起来(Thompson et al.，(1995)Science 267，1456-1462)。
细胞凋亡中的一种关键效应分子(effector molecule)是胱天蛋白酶(caspase)(含有半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)。胱天蛋白酶是强蛋白酶，其在天冬氨酸残基后进行断裂，并且一旦被活化就消化来自细胞内的活细胞蛋白质(vital cell protein)。因为胱天蛋白酶是如此强的蛋白酶，所以对该家族蛋白质的紧密控制对于预防未成熟细胞死亡而言是必需的。一般而言，胱天蛋白酶被合成为主要无活性酶原(largely inactive zymogen)，所述酶原需要蛋白酶解加工(proteolytic processing)以便具有活性。该蛋白酶解加工仅是对胱天蛋白酶进行调节的途径中的一种。第二种机理是通过与胱天蛋白酶结合并对胱天蛋白酶进行抑制的一类蛋白质来进行的。
抑制胱天蛋白酶的一类分子是细胞凋亡抑制剂(Inhibitor of Apoptosis，IAP)(Deveraux et al.，J Clin Immunol(1999)，19：388-398)。IAP由于它们的替代P35蛋白(一种抗细胞凋亡基因)(Crook et al.(1993)J Virology 67，2168-2174)的功能能力而最初在杆状病毒(baculovirus)中发现。已经就生物(从果蝇(Drosophila)到人类)描述了IAP。不考虑IAP的起源，IAP在结构上包含一至三个杆状病毒IAP重复(Baculovirus IAP repeat，BIR)结构域，所述结构域中的大多数还具有羧基末端RING指基序(RING finger motif)。BIR结构域本身是具有约70个残基的与锌结合的结构域，其包含4个α螺旋和3个β链(beta strand)以及与锌离子配位的半胱氨酸和组氨酸残基(Hinds et al.，(1999)Nat.Struct.Biol.6，648-651)。该结构域是BIR结构域，其被认为通过抑制胱天蛋白酶由此抑制细胞凋亡从而产生抗细胞凋亡作用。举例而言，与人X染色体关联的IAP(XIAP)抑制胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶7和Apaf-1-细胞色素C介导的胱天蛋白酶9活化(Deveraux et al.，(1998)EMBO J.17，2215-2223)。胱天蛋白酶3和7被XIAP的BIR2结构域抑制，而XIAP的BIR3结构域负责对胱天蛋白酶9活性进行抑制。XIAP在大多数成人组织和胎儿组织中普遍表达(Liston et al，Nature，1996，379(6563)：349)，并且在NCI 60细胞系名单中的多种肿瘤细胞系中过表达(Fong et al，Genomics，2000，70：113；Tamm et al，Clin.Cancer Res.2000，6(5)：1796)。已经证明XIAP在肿瘤细胞中的过表达提供了对抗各种促细胞凋亡刺激物(pro-apoptotic stimuli)的保护并且促进对化学治疗的耐受(LaCasse et al，Oncogene，1998，17(25)：3247)。与此一致的是，对于患有急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)(Tamm et al，supra)的患者而言已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间的强相关。已经显示不论是在体外还是在体内，由反义寡核苷酸引起的XIAP表达下调都使肿瘤细胞对宽范围的促细胞凋亡剂(pro-apoptotic agent)所诱导的死亡敏感(Sasaki et al，Cancer Res.，2000，60(20)：5659；Lin et al，Biochem J.，2001，353：299；Hu et al，Clin.Cancer Res.，2003，9(7)：2826)。也已经证明Smac/DIABLO衍生的肽使多种不同的肿瘤细胞系对各种促细胞凋亡药(pro-apoptotic drug)所诱导的细胞凋亡敏感(Arnt et al，J.Biol.Chem.，2002，277(46)：44236；Fulda et al，Nature Med.，2002，8(8)：808；Guo et al，Blood，2002，99(9)：3419；Vucic et al，J.Biol.Chem.，2002，277(14)：12275；Yang et al，Cancer Res.，2003，63(4)：831)。
黑素瘤IAP(Melanoma IAP，mL-IAP)在大多数正常成人组织中是检测不到的，但在黑素瘤(melanoma)中是强烈上调的(Vucic et al.，(2000)Current Bio 10：1359-1366)。蛋白质结构的确定证明了ML-IAP BIR和RING指结构域与存在于人XIAP、C-IAP1和C-IAP2中的相关结构域具有显著的同源性。ML-IAP的BIR结构域与XIAP、C-IAP1和C-IAP2的BIR2和BIR3具有最大的相似性，并且如缺失分析(deletional analysis)所确定的那样，似乎负责对细胞凋亡进行抑制。此外，Vucic等证明了ML-IAP可抑制化学治疗剂诱导的细胞凋亡。在过表达ML-IAP的黑素瘤的细胞培养系统中测试了诸如阿霉素和4-叔丁基苯酚(4-TBP)那样的药物，并且当与正常黑素细胞(melanocyte)对照进行比较时，所述化学治疗剂在杀死细胞方面不是显著有效的。ML-IAP产生抗细胞凋亡活性的机理部分地是通过对胱天蛋白酶3和9进行抑制来实现的。ML-IAP没有有效地抑制胱天蛋白酶1、2、6或8。
因为细胞凋亡是具有多种相互作用因素的严格控制的途径，所以对IAP本身进行调节这一发现是不寻常的。在果蝇中，Reaper(rpr)蛋白、Head Involution Defective(hid)蛋白和GRIM蛋白与果蝇的IAP家族发生物理上的相互作用并抑制所述IAP家族的抗细胞凋亡活性。在哺乳动物中，蛋白质SMAC/DIABLO发挥作用以阻断IAP，由此使细胞凋亡得以进行。所显示的是，在正常细胞凋亡期间，SMAC被加工成活性形式，并且从线粒体释放到细胞质中，在细胞质中其与IAP发生物理上的结合，并且防止IAP与胱天蛋白酶的结合。对IAP的这种抑制使胱天蛋白酶保持活性，由此继续进行细胞凋亡。有趣的是，IAP抑制剂之间的序列同源性显示，在经加工的活性蛋白质的N末端存在由四个氨基酸组成的基序。该四肽似乎结合到BIR结构域的疏水口袋(hydrophobic pocket)中，并且瓦解BIR结构域与胱天蛋白酶的结合(Chai et al.，(2000)Nature 406：855-862，Liu et al.，(2000)Nature 408：1004-1008，Wu et al.，(2000)Nature 4081008-1012)。
发明内容
本发明的一个方面提供新的具有通式(I)的IAP蛋白质抑制剂
I
其中
X1和X2各自独立地为O或S；
Y为键、(CR7R7)m、O或S；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CQ；
Q为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有一个或多个羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(oxo)、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；
R1为H、OH或烷基；或者R1和R2一起形成5-8元杂环基团；
R2为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，这些基团各自任选取代有卤素、羟基、氧代、硫酮基(thione)、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、磺酰基、氨基和硝基，其中所述烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基和磺酰基任选取代有羟基、巯基、卤素、氨基、烷氧基、羟基烷氧基和烷氧基烷氧基；
R3为H或任选取代有卤素或羟基的烷基；或者R3和R4一起形成3-6元杂环基团；
R3’为H，或者R3和R3’一起形成3-6元碳环基团；
R4和R4’独立地为H、羟基、氨基、烷基、碳环基团、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基或杂环烷基氧基羰基；其中每个烷基、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基和杂环烷基氧基羰基任选取代有卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基和硝基；或者R4和R4’一起形成杂环基团；
R5为H或烷基；
R6和R6’各自独立地为H、烷基、芳基或芳烷基；
R7为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基团、杂环基团或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-，以及V为烷基、碳环基团或杂环基团；以及其中烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；以及烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；
R8为H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)或-C(O)-；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(＝O)、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；
R9为H、烷基或酰基；以及
m为0-4。
本发明另一方面提供包含式I化合物和载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
本发明另一方面提供在细胞中诱导凋亡的方法，包括向所述细胞中引入式I化合物。
本发明另一方面提供使细胞敏感于细胞凋亡信号(apoptotic signal)的方法，包括向所述细胞中引入式I化合物。
本发明另一方面提供抑制IAP蛋白与胱天蛋白酶(caspase)蛋白结合的方法，包括使所述IAP蛋白与式I化合物接触。
本发明另一方面提供在哺乳动物中治疗与IAP蛋白过度表达有关的疾病或病症的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的式I化合物。
具体实施方式
发明详述
“酰基”是指含有取代基的羰基，由式-C(O)-R所表示，其中R为H；烷基；碳环基团；杂环基团；碳环基团取代的烷基；或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如在本申请所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基
“烷基”表示具有至多12个碳原子的、支链或非支链的、饱和或不饱和的(即烯基、炔基)脂族烃基团，除非另有指定。当作为另一术语的一部分使用时，例如“烷基氨基”，该烷基部分可为饱和的烃链，不过也包括不饱和的烃碳链，例如“烯基氨基”和“炔基氨基”。具体的烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“1至4个碳原子的烷基”是同义的，可互换地用于表示甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非另有指定，取代的烷基可以含有一个，例如两个、三个或四个取代基，它们可以是相同或不同的。除非另外指定，取代基的实例为卤素、氨基、羟基、经保护的羟基、巯基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲基团、磺酰基、亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、酰基、酰氧基、碳环基团、杂环基团。上述取代的烷基的实例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羟甲基、三苯甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨甲基、羧甲基、羧基乙基、羧基丙基、烷氧基羰基甲基、烯丙氧基碳酰氨甲基、氨甲酰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨甲酰氧基乙基等。烷基也可以被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，以及对应的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。取代的烷基包括取代的甲基，例如被与“取代的Cn-Cm烷基”相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的实例包括羟甲基、被保护的羟甲基(例如四氢吡喃氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨甲酰氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒”表示基团-C(NH)-NHR，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如本申请所定义。具体的脒是基团-NH-C(NH)-NH2。
“氨基”表示伯胺(即NH2)、仲胺(即-NRH)和叔胺(即-NRR)，其中R为H、烷基、碳环基团、杂环基团、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环如本申请所定义。具体的仲胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中所述烷基如本申请所定义且被任选取代。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
在此使用的“氨基保护基”是指氨基的衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来封闭(block)或保护氨基。所述保护基的实例包括氨基甲酸酯基团、酰胺基团、烷基和芳基、亚氨基团以及多种N-杂原子衍生基团，这些保护基可被除去以重新产生所期望的胺基团。具体的氨基保护基为Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapter 7；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“经保护的氨基”是指取代有上述氨基保护基中的一个的氨基。
当单独使用或作为另一术语的部分使用时，“芳基”是指具有指定碳原子数目或在数目未指定时具有至多14个碳原子的、稠合或非稠合的碳环芳香基团。具体的芳基为苯基、萘基、联苯基、菲基、蒽基等(参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13th ed.Table 7-2[1985])。具体的芳基为苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一个、两个、三个、四个或五个例如1-2个、1-3个或1-4个取代基取代的苯基或芳基，除非另有说明，所述取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、经保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄基氧基、羧基、经保护的羧基、羧基甲基、经保护的羧基甲基、羟基甲基、经保护的羟基甲基、氨基甲基、经保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其它特定的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或一个或多个亚甲基(CH2)又可被与上文所示类似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单(卤代)苯基或二(卤代)苯基，诸如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单(羟基)苯基或二(羟基)苯基，诸如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、它们的羟基经保护的衍生基团等；硝基苯基，诸如3-硝基苯基或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；单(低级烷基)苯基或二(低级烷基)苯基，诸如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单(烷氧基)苯基或二(烷氧基)苯基，例如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基；单羧基苯基或二羧基苯基或单(经保护的羧基)苯基或二(经保护的羧基)苯基，诸如4-羧基苯基；单(羟基甲基)苯基或二(羟基甲基)苯基或单(经保护的羟基甲基)苯基或二(经保护的羟基甲基)苯基，诸如3-(经保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单(氨基甲基)苯基或二(氨基甲基)苯基或单(经保护的氨基甲基)苯基或二(经保护的氨基甲基)苯基，诸如2-(氨基甲基)苯基或2，4-二(经保护的氨基甲基)苯基；或单(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基或二(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基，诸如3-(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基。术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及取代基是不同的三取代的苯基，所述取代基为例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基，以及取代基是不同的四取代的苯基，所述取代基为诸如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。具体的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄基氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄基氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环也可按与取代的烷基相同的方式被在此具体说明的任何(例如1、2或3个)取代基取代。
“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环的(carbocyclylic)”、“碳环基团(carbocycle)”和“碳环(carbocyclo)”，当单独使用或作为复杂基团(诸如碳环烷基)的部分使用时，是指具有3至14个碳原子例如3至7个碳原子的单环、二环或三环脂肪族环基团，其可以是饱和的或不饱和的、芳族的或非芳族的。具体的饱和的碳环基团为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具体的饱和的碳环基团为环丙基。另一种具体的饱和的碳环基团为环己基。具体的不饱和的碳环基团是芳族的，例如先前定义的芳基，例如苯基。术语“取代的碳环基”、“取代的碳环基团”和“取代的碳环”是指被与就“取代的烷基”所述相同的取代基取代的这些基团。
在此使用的“羧基保护基”是指羧酸基团的酯衍生基团之一，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述酯衍生基团通常用来封闭或保护羧酸基团。所述羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂酰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。所使用的羧基保护基的种类不是关键的，只要经衍生的羧酸对于随后在分子其它位置进行反应(或多步反应)的条件是稳定的，并且可在适当的时候被除去而不瓦解分子的其余部分。具体地，重要的是不使羧基经保护的分子与强亲核性碱(诸如氢氧化锂或NaOH)接触或与使用高度活化金属氢化物(诸如LiAlH4)的还原性条件接触。(当除去氨基保护基和下文讨论的羟基保护基时，也要避免过于苛刻的除去条件)。具体的羧酸保护基是烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中使用的类似羧基保护基也可用来保护羧基取代基。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，chapter 5；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981，Chapter 5。术语“经保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。
“胍基团”是指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R为H；烷基；碳环基团；杂环基团；碳环基团取代的烷基；或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如在本申请所定义。具体的胍基团是基团-NH-C(NH)-NH2。
在此使用的“羟基保护基”是指羟基的衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来封闭或保护羟基。所述保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚基团(例如TBS、TBDPS)。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapters 2-3；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“经保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环基团(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclo)”，当单独使用或作为复合基团(诸如杂环烷基)的部分使用时，可交换使用，并且是指具有指定原子数目通常为5至约14个环原子的，单环、二环或三环的，饱和的或不饱和的，芳族的(杂芳基)或非芳族的任何环基团，其中环原子为碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)(例如1至4个杂原子)。通常，5元环基团具有0至2个双键，而6或7元环基团具有0至3个双键，并且氮或硫杂原子可任选被氧化(例如SO、SO2)，以及任何氮杂原子可任选被季铵化。具体的非芳族的杂环基团为吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷基(tetrahydrothietanyl)、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”是如上定义的杂环基团，所述杂环基团与如上定义的烷基共价结合。具体的含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂环基团为噻唑基，具体为噻唑-2-基和N-氧化-噻唑-2-基；噻二唑基，具体为1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和噁二唑基，诸如1，3，4-
Figure BPA00001311159700101
二唑-5-基和1，2，4-
Figure BPA00001311159700102
二唑-5-基。具体的含有2至4个氮原子的5元环杂环基团包括咪唑基，诸如咪唑-2-基；三唑基，诸如1，3，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，诸如1H-四唑-5-基。具体的与苯稠合的5元杂环基团为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。具体的6元杂环基团含有一至三个氮原子以及任选含有硫或氧原子，例如吡啶基，诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，诸如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，诸如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，具体为哒嗪-3-基；以及吡嗪基。N-氧化-吡啶基团和N-氧化-哒嗪基团以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是具体的基团。就“任选取代的杂环基团”以及上文讨论的5和6元环系基团的其它实例而言的取代基可参见美国专利4,278,793。在一具体的实施方案中，所述任选取代的杂环基团被以下基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。
“杂芳基”，当单独使用或作为复合基团(诸如杂芳烷基)的部分使用时，是指具有指定原子数目的任何单环、二环或三环芳族环系基团，其中至少一个环是含有一至四个杂原子的5、6或7元环，所述杂原子选自氮、氧和硫，并且在一具体的实施方案中，至少一个杂原子为氮(Lang’s Handbook of Chemistry，如上所述)。在所述定义中包括任何二环基团，其中任何上述杂芳基环与苯环稠合。具体的杂芳基含有氮或氧杂原子。以下环系基团是术语“杂芳基”表示的杂芳基的实例(无论是取代的还是未取代的)：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基以及与苯稠合的衍生基团例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。具体的“杂芳基”为1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4-三唑-5-基、其中成钠盐的2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲基硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、N-氧化-吡啶-2-基、6-甲氧基-2-(N-氧化)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基(1，4，5，6-tetrahydro-5，6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl)、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。“杂芳基”的可选择基团包括4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、钠盐形式的4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、钠盐形式的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、钠盐形式的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、钠盐形式的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。杂芳基任选如就杂环基团所述那样被取代。
“抑制剂”是指这样的化合物，所述化合物减少或防止IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白的结合，或减少或防止IAP蛋白对细胞凋亡的抑制。可供选择地，“抑制剂”是指这样的化合物，所述化合物防止X-IAP与胱天蛋白酶的结合相互作用或ML-IAP与SMAC的结合相互作用。
除非另有说明，“任选取代”是指基团可以是未取代的，或被一个或多个(例如0、1、2、3或4个)就该基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。
“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。“药用酸加成盐”是指保持游离碱的生物学有效性和性质并且不是生物学或其它方面不期望的那些盐，所述盐用无机酸形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；以及所述盐用有机酸形成，所述有机酸可选自脂肪族类有机酸、环脂肪族类有机酸、芳族类有机酸、芳脂肪族类(araliphatic)有机酸、杂环类有机酸、羧酸类有机酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸(anthranilic acid)、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药用碱加成盐”包括从无机碱衍生的那些盐，诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。从药用有机无毒碱衍生的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂(basic ion exchange resin)，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“磺酰基”是指-SO2-R基团，其中R为H；烷基；碳环基团；杂环基团；碳环基团取代的烷基；或杂环基团取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基团和杂环基团如在本申请所定义。具体的磺酰基为烷基磺酰基(即烷基-SO2-)，例如甲基磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如苄基磺酰基。
本申请所用的短语“及其盐和溶剂化物”是指本发明化合物能够以盐和溶剂化物之一的形式存在或以盐和溶剂化物的混合物形式存在。例如，本发明化合物可以是基本上纯的具体的盐或溶剂化物形式，或者可以是两种或多种盐或溶剂化物的混合物形式。
本发明提供了具有通式I的新化合物：
Figure BPA00001311159700141
其中X1、X2、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R6’和R9如本申请所定义，条件是：化合物不为2-[(2R)-1-[N-甲基-L-丙氨酰基-(2S)-2-环己基甘氨酰基]-吡咯烷-2-基]-1H-吲哚。除非另有说明，本发明的化合物包括其盐、溶剂化物和多晶型物。
X1和X2各自独立地为O或S。在一个具体实施方案中，X1和X2都是O。在另一具体实施方案中，X1和X2都是S。另一具体实施方案中，X1是S，而X2是O。在另一具体实施方案中，X1是O，而X2是S。
Y为键、(CR7R7)m、O或S。在一个具体实施方案中，Y为键、(CR7R7)m、O或S；其中m为1或2以及R7如本申请所定义或为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳基氧基或芳烷基氧基。在一个具体实施方案中，Y为(CHR7)m、O或S；其中m为1或2以及R7为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳基氧基或芳烷基氧基。在一个具体实施方案中，Y为CH2。在一个具体实施方案中，m为1。在一个具体实施方案中，Y为键。在一个具体实施方案中，m为1以及Y为CHR7，其中R7为芳烷基氧基，例如苄氧基。在一个具体实施方案中，m为1以及Y为CHR7，其中R7为F。在一个具体实施方案中，m为1以及Y为CHR7，其中R7为芳烷基氨基，例如苄基氨基。在另一具体实施方案中，Y为O。在另一具体实施方案中，Y为S。
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CQ。在一个具体实施方案中，Z1为N。在一个具体实施方案中，Z1为CQ。在一个具体实施方案中，Z2为N。在一个具体实施方案中，Z2为CQ。在一个具体实施方案中，Z3为N。在一个具体实施方案中，Z3为CQ。在一个具体实施方案中，Z4为N。在一个具体实施方案中，Z4为CQ。在一个具体实施方案中，Z1为N。在一个具体实施方案中，Z1为Q。
在一个具体实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为CQ。在一个具体实施方案中，Z1、Z2和Z3各自为CQ以及Z4为N。在一个具体实施方案中，Z1、Z2和Z4各自独立地为CQ以及Z3为N。在一个具体实施方案中，Z1、Z3和Z4各自独立地为CQ以及Z2为N。在一个具体实施方案中，Z2、Z3和Z4各自独立地为CQ以及Z1为N。在一个具体实施方案中，Z1和Z3各自独立地为CQ以及Z2和Z4各自为N。
Q为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有一个或多个羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。“任选取代的烷基”、“任选取代的碳环基团”和“任选取代的杂环基团”的取代基如前述Q中的烷基、碳环基团和杂环基团一样取代。在一个具体实施方案中，所述“任选取代的烷基”的取代基为羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。在一个具体实施方案中，所述任选取代的碳环基团和杂环基团取代有羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。在一个具体实施方案中，Q为碳环基团或杂环基团，其任选取代有卤素、氨基、氧代、烷基、碳环基团或杂环基团；其中烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；以及其中所述烷基、碳环基团或杂环基团任选取代有卤素、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷基硫基、酰基氧基、酰基氧基烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基亚磺酰基和烷基亚磺酰基烷基。在一个具体实施方案中，仅一种情况中的Q不为H。在一个具体实施方案中，两种情况或更少情况中的Q不为H。在一个具体实施方案中，仅一种情况中的Q不为H并且为式III-1-III-16或式IIIa-IIIs基团。在一个具体实施方案中，两种情况中的Q不为H，其中仅一种情况中的Q为式III-1-III-16或式IIIa-IIIs基团。
在一个具体实施方案中，Q为选自III-1-III-16或IIIa-IIIs的碳环基团或杂环基团，
Figure BPA00001311159700161
其中n为1-4，例如1-3，例如1-2，例如1；T为O、S、NR8或CR7R7；W为O、NR8或CR7R7；以及R7和R8如本申请所定义。在一个实施方案中，一个Q为通式III-1-III-16基团。
在一个具体实施方案中，Q为选自IIIa-IIIs的碳环基团或杂环基团：
Figure BPA00001311159700171
IIIq        IIIr        IIIs
其中n为1-4，例如1-3，例如1-2，例如1；T为O、S、NR8或CR7R7；W为O、NR8或CR7R7；以及R7和R8如本申请所定义。在一个具体实施方案中，Q为IIIa-IIIi中的任意一个，其中R8为H以及R7选自H、F、Cl、Me、甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、乙酰氧基乙氧基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、苯基和吗啉-4-基。在另一具体实施方案中，Q为IIId。在一个具体实施方案中，Q为在4位取代有R7的IIId。在另一具体实施方案中，Q为在5位取代有R7的IIId。在一个具体实施方案中，Q为F、Me、iPr、苯基、如下取代的苯基：2-Cl取代的苯基，3-Cl取代的苯基，4-Cl取代的苯基，2-F取代的苯基，3-F取代的苯基或4-F取代的苯基、苄基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。在一个实施方案中，一个Q为通式IIIa-IIIs基团。
R1为H、OH或烷基；或者R1和R2一起形成5-8元杂环基团。在一个具体实施方案中，R1为H。在一个具体实施方案中，R1和R2一起形成6元环基团。在一个具体实施方案中，R1和R2一起形成7元环基团。在另一具体实施方案中，R1和R2一起形成8元环基团。在另一具体实施方案中，R1和R2一起形成7元环基团，而Y为S。在另一具体实施方案中，R1为H，而Y为CH2。在另一具体实施方案中，R1为H，而Y为S。在另一具体实施方案中，R1为H，而Y为O。
R2为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，这些基团各自任选取代有卤素、羟基、氧代、硫酮基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、磺酰基、氨基和硝基，其中所述烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基和磺酰基任选取代有羟基、巯基、卤素、氨基、烷氧基、羟基烷氧基和烷氧基烷氧基。在一个实施方案中，R2为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，这些基团各自任选取代有卤素、羟基、氧代、硫酮基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基硫基、磺酰基、氨基和硝基。在一个具体实施方案中，R2为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，这些基团各自任选取代有卤素、羟基、氧代、巯基、硫酮基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、烷基硫基、酰基、羟基酰基、甲氧基酰基、磺酰基、氨基和硝基。在一个具体实施方案中，R2为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，这些基团任选取代有卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、酰基、氨基和硝基。在一个具体实施方案中，R2为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基团或杂环基烷基。在一个具体实施方案中，R2为烷基、环烷基或杂环基团。在一个具体实施方案中，R2选自叔丁基、异丙基、环己基、四氢吡喃-4-基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基(其中S呈氧化形式SO或SO2)、环己烷-4-酮基团、4-羟基环己烷基团、4-羟基-4-甲基环己烷基团、1-甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基丙-2-基、丁-2-基、噻吩-3-基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-羟基乙基哌啶-4-基、N-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基、吡啶-3-基、苯基、四氢呋喃-2-基-羰基、甲氧基乙酮基团、2-甲氧基乙氧基乙酮基团和1-羟基乙-1-基。在本发明一个具体实施方案中，R2为叔丁基、异丙基、环己基、环戊基、苯基或四氢吡喃-4-基。在一个具体实施方案中，R2为苯基。在一个具体实施方案中，R2为环己基。在另一个实施方案中，R2为四氢吡喃-4-基。在另一具体实施方案中，R2为异丙基(即，缬氨酸氨基酸侧链)。在另一具体实施方案中，R2为叔丁基。在一个具体实施方案中，将R2定向，使其所包含的氨基酸或氨基酸类似物呈L-构型。
R3为H或任选取代有卤素或羟基的烷基；或者R3和R4一起形成3-6元杂环基团。在一个具体实施方案中，R3为H或烷基；或者R3和R4一起形成3-6元杂环基团。在一个具体实施方案中，R3为H或甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个特别具体的实施方案中，R3为H或甲基。在另一具体实施方案中，R3为甲基。在另一具体实施方案中，R3为氟代甲基。在另一具体实施方案中，R3为乙基。在另一具体实施方案中，R3为羟基乙基。在一个具体实施方案中，R3为氟代甲基。在一个具体实施方案中，R3为羟基乙基。在另一个实施方案中，将R3定向，使其所包含的氨基酸或氨基酸类似物呈L-构型。在一个具体实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成3-6元杂环基团。在一个具体实施方案中，R3和R4一起形成氮杂环丁烷环基团。在一个具体实施方案中，R3和R4一起形成吡咯烷基团。
R3’为H，或者R3和R3’一起形成3-6元碳环基团。在一个实施方案中，R3’为H。在另一个实施方案中，R3和R3’一起形成3-6元碳环基团，例如环丙基环基团。在一个具体实施方案中，R3和R3’均为甲基。
R4和R4’独立地为H、羟基、氨基、烷基、碳环基团、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基或杂环烷基氧基羰基；其中每个烷基、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基和杂环烷基氧基羰基各自任选取代有卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基和硝基；或者R4和R4’一起形成杂环基团。在一个具体实施方案中，R4和R4’独立地为H、羟基、氨基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自任选取代有卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基和硝基；或者R4和R4’一起形成杂环基团。在一个具体实施方案中，R4和R4’一起形成杂环基团，例如氮杂环丁烷环基团或吡咯烷环基团。在一个具体实施方案中，R4和R4’均为H。在另一具体实施方案中，R4为甲基以及R4’为H。在一个具体实施方案中，R4和R4’中的一个为羟基(OH)，而另一个为H。在另一实施方案中，R4和R4’中的一个为氨基，例如NH2、NHMe和NHEt，而另一个为H。在一个具体实施方案中，R4’为H以及R4为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一个具体实施方案中，R4为选自以下的基团：
Figure BPA00001311159700201
Figure BPA00001311159700211
R5为H或烷基。在一个具体实施方案中，R5为H或甲基。在一个具体实施方案中，R5为H。在另一具体实施方案中，R5为甲基。
R6和R6’各自独立地为H、烷基、芳基或芳烷基。在一个具体实施方案中，R6为烷基，例如甲基。在另一具体实施方案中，R6为芳基，例如苯基。在另一具体实施方案中，R6为芳烷基，例如苄基。在一个具体实施方案中，R6和R6’相同，例如均为烷基，例如均为甲基。在另一具体实施方案中，R6为甲基以及R6’为H。
R7每次出现时独立地为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基团、杂环基团或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-以及V为烷基、碳环基团或杂环基团；以及其中烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；以及烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团。“任选取代的碳环基团”和“任选取代的杂环基团”的取代基如本申请所定义。在一个具体实施方案中，所述碳环基团和杂环基团取代有羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。在一个实施方案中，R7为H、卤素、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基氧基或芳烷基氧基。
R8为H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)或-C(O)-；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(＝O)、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团。“任选取代的碳环基团”和“任选取代的杂环基团”的取代基如本申请所定义。在一个具体实施方案中，所述碳环基团和杂环基团取代有羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。在一个具体实施方案中，R8为H、烷基或酰基。在一个具体实施方案中，R8为甲基。在另一个实施方案中，R8为乙酰基。在一个具体实施方案中，R8为H。在一个具体实施方案中，R7为H、卤素、氨基、羟基、羧基、烷基、卤代烷基或芳烷基。在一个具体实施方案中，R7为卤素，例如Cl或F。在一个具体实施方案中，R7为H。应理解的是，本申请针对R7和R8定义的取代基以及所有其它可变基团都具有允许的价态。
R9为H、烷基或酰基。在一个实施方案中，R9为H。在一个实施方案中，R9为烷基。在一个实施方案中，R9为酰基。在一个实施方案中，R9为甲基。在一个实施方案中，R9为乙酰基。
m为0-4。在一个实施方案中，m为0。在一个实施方案中，m为1。在一个实施方案中，m为2。在一个实施方案中，m为3。在一个实施方案中，m为4。
本发明的化合物含有不对称碳原子。因此，所述化合物可按非对映异构体、对映异构体或它们的混合物的形式存在。所述化合物的合成可使用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为起始原料或作为中间体。非对映异构的化合物可通过色谱法或结晶法来分离。类似地，对映异构体的混合物可通过相同的技术或本领域已知的其它技术来分离。每个不对称碳原子可呈R或S构型，并且这两种构型都包括在本发明的范围内。
在具体实施方案中，本发明化合物具有通式IIa-IId
其中Q、R2、R3、R4和R9如本申请所述，以及Q’为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有卤素、羟基、羧基、氨基和硝基。在一个具体实施方案中，Q’为H。在一个具体实施方案中，Q’为烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。在一个具体实施方案中，Q’为卤素。在一个具体实施方案中，Q’为F。
本发明还包括上述化合物的前药。在适当的时候，合适的前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，所述保护基在生理学条件下被释放(例如被水解)，得到母体化合物。具体类别的前药为这样的化合物，其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被以下基团取代：羟基(OH)；烷基羰基(-CO-R)；烷氧基羰基(-CO-OR)；酰基氧基烷基烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)，其中R为单价或二价基团并如上文所定义；或为具有式-C(O)-O-CP1P2-(卤代烷基)的基团，其中P1和P2是相同的或不同的，并且是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷基或芳基。在一具体的实施方案中，所述氮原子为本发明化合物的脒基中的一个氮原子。这些前药化合物如下制备：使上述本发明的化合物与活化的酰基化合物反应，从而使本发明化合物中的氮原子与活化的酰基化合物中的羰基相连。合适的活化的羰基化合物含有与羰基碳相连的良好离去基，并且包括酰卤、酰胺、吡啶
Figure BPA00001311159700241
盐形式的酰基(acyl pyridinium salt)、烷氧基酰基(acyl alkoxide)，特别是苯氧基酰基(acyl phenoxide)，如对硝基苯氧基酰基(p-nitrophenoxy acyl)、二硝基苯氧基酰基(dinitrophenoxy acyl)、氟苯氧基酰基(fluorophenoxy acyl)和二氟苯氧基酰基(difluorophenoxy acyl)。所述反应通常是放热的，并且在惰性溶剂中在低温(诸如-78℃至约50℃)进行。所述反应通常也在无机碱(诸如碳酸钾或碳酸氢钠)或有机碱(诸如胺，包括吡啶、三乙胺等)的存在下进行。在1997年4月15日提交的USSN 08/843,369(相应于PCT公开WO9846576)中描述了一种制备前药的方法，将USSN 08/843,369的内容全部并入本文作为参考。
式I的具体化合物包括以下化合物：
Figure BPA00001311159700251
本发明的化合物可按不同的共振形式(resonance form)存在，并且所有这些共振形式都包括在本发明的范围内。
合成
本发明的化合物使用标准有机合成技术从市售起始原料和试剂制备。应该理解的是，在制备本发明的化合物中使用的合成操作将取决于化合物中存在的具体取代基，以及应该理解的是，可能需要在有机合成中是标准的各种保护和脱保护步骤，但可能在以下一般方案中没有示出。在一般合成方案中，本发明的化合物可通过使用典型的酰胺偶联操作对氨基酸残基类似物进行偶联来制备。
在方案1中，其中X1、X2、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6、R6’和R9如本申请所定义，以及Pr是合适的保护基的胺-保护的氨基酸残基类似物经过偶联然后去保护，得到最终的化合物。
方案1
应理解的是，氨基酸类似物可按任意顺序偶联并且可使用本领域常规的固相载体制备。例如，方案2阐述了氨基酸残基类似物的可选择偶联途径。
方案2
Figure BPA00001311159700262
氮杂吲哚中间体可根据方案3制备，其中Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R6、R6和R9如本申请所定义。
方案3
可根据标准有机化学技术制备其中R4或R4’不为H的本发明化合物，例如通过还原胺化，其中使起始氨基酸残基类似物(例如NH2-CH(R3)-C(O)-OH)与适合的醛或酮反应，得到所需的R4和R4’取代基。参见方案4。然后可使用标准肽偶联操作使所得的R4/R4’取代的氨基酸中间体与接下来的氨基酸中间体或化合物的剩余部分结合。
方案4
Figure BPA00001311159700272
在一个具体实施方案中，使丙氨酸与1-甲基吲哚-2-甲醛反应并用溶解在1％HOAc/DMF中的氰基硼氢化钠还原，得到N-取代的丙氨酸残基，其可用于制备本发明化合物。参见方案5。
方案5
可选择地，引入R4/R4’取代基的还原胺化操作是所述化合物制备中的最终步骤。
当本发明化合物结合不为H的R4或R4’取代基时，它们也可通过以下方法制备：用所需的胺代替含有离去基团的合适的酸中间体。例如，根据方案6，用胺R4-NH2或R4-NH-R4’代替Br-CH(R3)-C(O)-OH。
方案6
可选择地，如方案7中所示，引入R4或R4’取代基的取代反应可作为所述化合物制备中的最终步骤加以实施。
方案7
Figure BPA00001311159700283
在一个具体实施方案中，在方案6和7中使用下列胺：
Figure BPA00001311159700284
可以按照既定的有机化学技术制备其中X1或X2是硫的本发明化合物，即结合硫代酰胺基团的化合物。例如，可以按照方案8制备其中X2是硫的化合物，从Fmoc(芴基甲氧羰基)保护的氨基酸残基类似物NH2-CH(R2)-COOH开始，将其溶于THF，冷却至-25℃，加入DIPEA，继之以加入氯甲酸异丁酯。10分钟后，加入二胺即4-硝基苯-1，2-二胺，将反应混合物在-25℃连续搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。真空除去THF，然后使混合物经受快速色谱法(使用50％EtOAc/己烷)，得到产物。将Fmoc-丙氨酸衍生物、五硫化二磷和碳酸钠混合在THF中，搅拌过夜。浓缩溶液，直接进行色谱法(使用80％EtOAc/己烷)，得到活化的硫代丙氨酸。然后将活化的硫代丙氨酸和亚硝酸钠混合在乙酸中，用H2O稀释。过滤所得沉淀，干燥，得到产物。通过将硫代丙氨酸和A环取代的脯氨酸氨基酸残基类似物溶于DMF中而使二者偶联。然后将硫代酰胺产物用20％PIP/DMA去保护，持续15分钟，并将其用于与R4/R4’-N-C(R3)(R3’)-COOH结合。
适应症
本发明的化合物抑制IAP蛋白与胱天蛋白酶的结，特别是抑制XIAP与胱天蛋白酶3和7的结合相互作用。本发明的化合物也抑制ML-IAP与Smac蛋白的结合。在另一实施方案中，本发明的化合物抑制C-IAP1与Smac蛋白的结合。因此，本发明的化合物可用于在细胞(特别是癌细胞)中诱导细胞凋亡或使细胞(特别是癌细胞)对细胞凋亡信号敏感。本发明的化合物可用于在过表达IAP蛋白的细胞中诱导细胞凋亡。可供选择地，本发明的化合物可用于在下述细胞中诱导细胞凋亡，在所述细胞中线粒体细胞凋亡途径被破坏，从而使Smac从ML-IAP蛋白的释放被抑制(例如通过Bcl-2的上调或Bax/Bak的下调)。更宽广地，所述化合物可用于治疗未能进行细胞凋亡的所有癌症类型。所述癌症类型的实例包括神经母细胞瘤(neuroblastoma)、肠癌(intestine carcinoma)，诸如直肠癌(rectum carcinoma)、结肠癌(colon carcinoma)、家族性腺瘤性息肉癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)和遗传性非息肉性结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer)、食管癌(esophageal carcinoma)、唇癌(labial carcinoma)、喉癌(larynx carcinoma)、喉咽癌(hypopharynx carcinoma)、舌癌(tong carcinoma)、唾液腺癌(salivary gland carcinoma)、胃癌(gastric carcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺髓样癌(medullary thyroidea carcinoma)、甲状腺乳头状癌(papillary thyroidea carcinoma)、肾癌(renal carcinoma)、肾实质癌(kidney parenchym carcinoma)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、子宫颈癌(cervix carcinoma)、子宫体癌(uterine corpus carcinoma)、子宫内膜癌(endometrium carcinoma)、绒毛膜癌(chorion carcinoma)、胰腺癌(pancreatic carcinoma)、前列腺癌(prostate carcinoma)、睾丸癌(testis carcinoma)、乳癌(breast carcinoma)、泌尿系癌(urinary carcinoma)、黑素瘤(melanoma)、脑肿瘤，诸如成胶质细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、脑膜瘤(meningioma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和外周神经外胚层肿瘤(peripheral neuroectodermal tumor)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia，ALL)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia，CLL)、急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia，AML)、慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia，CML)、成人T细胞性白血病淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)、胆囊癌(gall bladder carcinoma)、支气管癌(bronchial carcinoma)、小细胞肺癌(small cell lung carcinoma)、非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、基底细胞瘤(basalioma)、畸胎瘤(teratoma)、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)、脉络膜黑素瘤(choroidea melanoma)、精原细胞瘤(seminoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyo sarcoma)、颅咽管瘤(craniopharyngeoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、肌肉瘤(myosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、纤维肉瘤(fibrosarcoma)、尤因肉瘤(Ewing sarcoma)和浆细胞瘤(plasmocytoma)。
在一个实施方案中，如在结合测定如时间分辨荧光共振能量转移(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer，TR-FRET)测定或本申请所述的荧光偏振测定中所测量，本发明化合物相对于cIAP1选择性地结合XIAP。在一个具体实施方案中，本发明化合物对XIAP的亲合力性比其对cIAP1的亲合力大10倍。在另一具体实施方案中，本发明化合物对XIAP的亲合力性比其对cIAP1的亲合力大100倍。在一个具体实施方案中，本发明化合物对XIAP的亲合力性比其对cIAP1的亲合力大1000倍。
本发明的化合物可用于使细胞对细胞凋亡信号敏感。因此，所述化合物可在进行放射治疗或细胞抑制性化学治疗或抗肿瘤化学治疗之前、同时或之后给药。合适的细胞抑制性化学治疗(cytostatic chemotherapy)化合物包括但不限于(i)抗代谢药，诸如阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟-2’-脱氧尿苷(5-fluoro-2’-deoxyuiridine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)或甲氨喋呤(methotrexate)；(ii)DNA断裂剂(DNA-fragmenting agent)，诸如博来霉素(bleomycin)；(iii)DNA交联剂(DNA-crosslinking agent)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)或氮芥(nitrogen mustard)；(iv)嵌入剂(intercalating agent)，诸如阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))或米托蒽醌(mitoxantrone)；(v)蛋白质合成抑制剂，诸如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、放线菌酮(cycloheximide)、嘌罗霉素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin)；(vi)拓扑异构酶I毒素(topoisomerase I poison)，诸如喜树碱(camptothecin)或托泊替康(topotecan)；(vii)拓扑异构酶II毒物(topoisomerase II poison)，诸如依托泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊苷(teniposide)；(viii)微管靶向剂(microtubule-directed agent)，诸如秋水仙酰胺(colcemid)、秋水仙碱(colchicine)、紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)或长春新碱(vincristine)；(ix)激酶抑制剂，诸如flavopiridol、十字孢碱(staurosporine)、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基十字孢碱)；(x)各种试验药(miscellaneous investigational agent)，诸如硫代铂(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor)(L-739749、L-744832)；多酚类，诸如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、没食子酸表没食子儿茶素酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)和它们的衍生物；(xi)激素，诸如糖皮质激素或芬维A胺(fenretinide)；(xii)激素拮抗剂，诸如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)或LHRH拮抗剂。在一具体的实施方案中，本发明的化合物与选自下列的细胞抑制性化合物共同给药：顺铂、多柔比星、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)和丝裂霉素C(mitomycin C)。在一具体的实施方案中，所述细胞抑制性化合物为多柔比星。
可在本发明中使用的另一类活性化合物是通过与死亡受体(death receptor)结合能够使死亡受体对细胞凋亡敏感或诱导细胞凋亡的那些化合物(“死亡受体激动剂”)。所述死亡受体激动剂包括死亡受体配体，诸如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β、淋巴毒素-α)、LT-β(淋巴毒素-β)、TRAIL(Apo2L、DR4配体)、CD95(Fas、APO-1)配体、TRAMP(DR3、Apo-3)配体、DR6配体以及任何所述配体的片段和衍生物。在一实施方案中，所述死亡受体配体为TNF-α。在一具体的实施方案中，所述死亡受体配体为Apo2L/TRAIL。此外，死亡受体激动剂包括死亡受体的激动性抗体，诸如抗CD95抗体、抗TRAIL-R1(DR4)抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗TRAIL-R3抗体、抗TRAIL-R4抗体、抗DR6抗体、抗TNF-R1抗体和抗TRAMP(DR3)抗体以及任何所述抗体的片段和衍生物。
出于使细胞对细胞凋亡敏感的目的，本发明的化合物还可与放射治疗联用。短语“放射治疗”是指在治疗瘤形成(neoplasia)中使用电磁辐射或粒子辐射。放射治疗基于这样的原理，即递送至靶区的高剂量放射可导致肿瘤组织和正常组织中复制细胞(reproducing cell)的死亡。放射剂量方案通常以术语放射吸收剂量(radiation absorbed dose(rad))、时间和分级(fractionation)来定义，并且必须由肿瘤学专家谨慎定义。患者接受的放射量将取决于各种因素，但两个最重要的因素是肿瘤相对于身体的其它关键结构或器官的位置；以及肿瘤扩散的程度。在放射治疗中(但不限于放射治疗)提供放射治疗剂，并且放射治疗剂是本领域已知的(Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，in Principles I and Practice of Oncology，24875(Devita et al，4th ed.，vol 1，1993)。放射治疗的最新进展包括三维等角外束放射(three-二mensional conformal external beam radiation)、强度调节放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery)和近距离放射治疗(brachytherapy)(间质放射治疗(interstitial radiation therapy))，所述近距离放射治疗将放射源直接置于肿瘤中作为植入的“种子”。这些较新的治疗模式将较大剂量的放射递送至肿瘤，当与标准外束放射治疗(external beam radiation therapy)进行比较时，这解释了它们有效性的增加。
用发射β射线的放射性核素进行的电离放射被视为对于放射治疗应用是最有用的，这是因为电离粒子(电子)的适度线性能量转移(LET)及其中间范围(在组织中通常为几毫米)。γ射线以较大的距离递送较低水平的剂量。α粒子表现出另一种极端，它们递送非常高的LET剂量，但具有极其有限的范围，因此必须与待治疗组织的细胞直接接触。此外，α发射体(alpha emitter)通常是重金属，这限制了可能的化学作用，并且存在放射性核素从待治疗区域泄漏的不适当危害。基于待治疗的肿瘤，所有种类的发射体都可包括在本发明的范围内。
此外，本发明包括各种类型的非电离辐射，例如紫外(UV)辐射、高能可见光、微波辐射(高温疗法(hyperthermia therapy))、红外(IR)辐射和激光。在本发明的一具体的实施方案中，应用UV辐射。
本发明还包括药物组合物或药品，所述药物组合物或药品含有本发明的化合物和就治疗而言是惰性的载体、稀释剂或赋形剂，以及本发明还包括使用本发明的化合物制备所述组合物和药品的方法。通常，在本发明的方法中使用的式I化合物被如下配制成植物制剂给药形式(galenical administration form)：在环境温度，在适当的pH，以及以所期望的纯度，对所述式I化合物与生理学上可接受的载体(即对于接受者而言是无毒的载体)以所使用的剂量和浓度进行混合。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但范围可以是约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。在一实施方案中，用于此的抑制性化合物是无菌的。所述化合物通常以固体组合物的形式储存，但冻干制剂或含水溶液剂也是可接受的。
本发明的组合物可按符合良好医药实践的方式进行配制、制定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状态、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药安排和医疗实践者已知的其它因素。待给药化合物的“有效量”将由所述因素支配，并且是抑制IAP与胱天蛋白酶的相互作用、诱导细胞凋亡或使恶性细胞(malignant cell)对细胞凋亡信号敏感所必需的最小量。所述量可低于对于正常细胞或哺乳动物整体而言是毒性的量。
一般而言，肠胃外给药的本发明化合物的最初药物有效量在每剂中为约0.01-100mg/kg，例如约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所用化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可含有约25至约1000mg本发明的化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式来给药，所述方式包括口服给药、表面给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药和鼻内给药，以及在期望局部治疗时为病灶内给药。肠胃外输注包括肌内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。合适的口服剂型的实例为含有以下成分的片剂：约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物以及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。对所得到的组合物进行干燥，制粒，与硬脂酸镁混合，然后使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂可如下制备：将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，在需要时加入张力调节剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。通常对溶液进行过滤(例如使用0.2微米滤器)，以除去杂质和污染物。
实施例
通过参照以下实施例可更全面地理解本发明。然而，它们不应该被理解为对本发明的范围进行限制。试剂和溶剂从商业来源得到并且按原样使用。除非另有说明，使用CombiFlash Companion系统(Teledyne-Isco，Inc.Lincoln，Nebraska)上的预填充硅胶柱进行色谱纯化，。通过LCMS和1H NMR分析检查所有化合物的鉴别和纯度。
本申请所用的缩写如下：
AcOH： 乙酸；
ACN：  乙腈；
Chg：  环己基甘氨酸；
DCM：  二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙基胺；
DMAP： 4-二甲基氨基吡啶；
DME：  1，2-二甲氧基乙烷；
DMF：  二甲基甲酰胺；
DMSO： 二甲基亚砜
EDC：  1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
EEDQ： 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH： 乙醇；
LCMS： 液相色谱-质谱；
HATU： O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HOBt： N-羟基苯并三唑
HBTU： 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐；
HPLC： 高效液相色谱
MeOH： 甲醇；
NBS：  N-溴琥珀酰亚胺；
TASF： 二氟三甲基硅化三(二甲基氨基)锍；
TEA：  三乙胺；
TFA：  三氟乙酸；
THF：  四氢呋喃；
实施例1 2-[叔丁氧羰基-(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙酸
Figure BPA00001311159700351
将丙氨酸乙酯b(5g，32.5mmol)、吡咯-2-甲醛a(3.1g，32.5mmol)、氰基硼氢化钠(2.04g，32.5mmol)和AcOH(1％)在DMF中混合并搅拌过夜。用H2O淬灭反应并蒸发DMF。将混合物用EtOAc稀释，通过0.1N NaOH洗涤，干燥并浓缩，得到产物c(2.5g)。将所得的酯c(2.5g，12.8mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(3.06g，14mmol)一起混合在THF、H2O(含有NaHCO3)中并搅拌过夜。蒸发THF，将混合物用EtOAc稀释，通过1N NaOH，饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。干燥后，浓缩混合物，得到Boc保护的酯d(3.3g)。在0℃，将Boc保护的酯d(1.67g，5.6mol)、氢氧化锂一水合物(284mg，6.77mmol)混合在THF和H2O中。真空除去THF，并将溶液通过稀H2SO4酸化，通过EtOAc萃取两次。将有机层合并，干燥并蒸发，得到产物2-[叔丁氧羰基-(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙酸e。
实施例2 四氢吡喃基甘氨酸
四氢吡喃基甘氨酸购自NovaBiochem，或者根据以下文献合成四氢吡喃基甘氨酸：Ghosh，A.K.；Thompson，W.J.；holloway，M.K.；McKee，S.P.；Duong，T.T.；Lee，H.Y.；Munson，P.M.；Smith，A.M.；Wai，J.M；Darke，P.L.；Zugay，J.A.；Emini，E.A.；Schleife，W.A.；Huff，J.R.；Anderson，P.S.J.Med.Chem，1993，36，2300-2310。
实施例3 哌啶基甘氨酸
根据Shieh等人(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)所述的操作合成哌啶基甘氨酸。
实施例4 4，4-二氟环己基甘氨酸
根据专利申请US 20030216325中所述的操作制备4，4-二氟环己基甘氨酸。
实施例5 Boc(S)-2-氨基-2-(4-羟基环己基)乙酸
Figure BPA00001311159700364
按照Sheih等人(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)描述的操作，将酮a(8.4g)和EtOAc(30mL)的溶液加入至N-Cbz-二甲基膦酰基甘氨酸甲酯b、TMG(4.5mL)和EtOAc(30mL)的溶液中。将溶液在室温维持48小时，然后用1N HCl(3x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物吸附到硅藻土上，并通过色谱法纯化，然后通过用EtOAc/己烷重结晶而进一步纯化，得到5.2g产物c。
Figure BPA00001311159700371
按照Sheih(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)所描述的操作，将烯酰胺c(5.0g)、(S，S)-Me-BPE-Rh(I)(1.5g，Strem Chemicals，Newburyport，MA)和MeOH(100mL)的溶液在70psi氢气条件下剧烈震摇48小时。减压除去溶剂。将残余物吸收在EtOAc中，过滤通过SiO2过滤(使用更多的EtOAc)。减压除去溶剂，得到4.0g产物d，其为无色固体。
将N-Cbz-氨基酸甲酯d(4.0g)、Boc2O(2.9g)、20％Pd(OH)2·C(1.0g)和MeOH(30mL)的混合物在氢气气氛中维持6小时。将混合物过滤通过硅藻土(使用MeOH)。减压除去溶剂，得到4.5g残余物e，将其直接用于后续步骤。
Figure BPA00001311159700373
将上面的残余物e溶解在H2O(10mL)、AcOH(30mL)、THF(5mL)和二氯乙酸(3mL)中，在室温维持过夜。加入水(5mL)，并将溶液维持至水解结束(如HPLC-MS所监测)。小心地加入Na2CO3固体，直到气体逸出停止，将混合物用NaHCO3水溶液稀释并用10％EtOAc/DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过色谱法纯化，得到2.9g产物f。
Figure BPA00001311159700381
在0℃，将酮f(1.5g)和MeOH(50mL)的混合物用NaBH4(290mg)处理20分钟。将混合物用10％柠檬酸水溶液酸化至约pH1，减压除去MeOH。将残余物用水稀释并用20％EtOAc/DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物经色谱法纯化，得到1.17g产物g和0.23g产物h。
Figure BPA00001311159700382
将酯g(1.17g)、LiOH·H2O(160mg)、THF(3mL)和水(4.5mL)的混合物在室温剧烈搅拌过夜。将混合物用盐水稀释并用EtOAc充分萃取。将合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到酸i(525mg)。
实施例6 N-Boc-N-环丙基甲基-L-丙氨酸
Figure BPA00001311159700383
将L-丙氨酸甲酯盐酸盐a(5g，35.8mmol)和环丙烷甲醛b(2.67ml，35.8mmol)悬浮在50ml THF w/1％AcOH中。加入5ml CH3OH使得浑浊溶液变得透明。加入NaCNBH4(2.25g，35.8mmol)并将反应混合物搅拌过夜。通过加入1N NaOH水溶液将反应淬灭，用EtOAc萃取两次，有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干。粗制物质经色谱法纯化(使用30％EtOAc/己烷)(通过茚三酮染色)，得到化合物c(1g，18％)。将化合物c(1g，6.37mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.55mmol)稀释在THF(20ml)和H2O(20ml)中，加入NaHCO3(1.3g，15.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜以使完成结束。减压除去THF，水层用EtOAc萃取3次。将合并的有机层依次通过1N NaOH，饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，浓缩至干。在室温，将Boc保护的化合物d(1.39g，5.40mmol)与LiOH.H2O(1.14g，27mmol)一起在THF(20ml)和H2O(20ml)中搅拌过夜。除去THF，并将水层通过加入10％柠檬酸调节至pH＝4，然后通过EtOAc萃取3次。将合并的有机层通过盐水洗涤并浓缩。粗制物质经反相C-18柱通过0％-50％乙腈/H2O洗脱纯化，得到纯化合物e，其为白色固体(794mg)。
实施例7 N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-环己基甘氨酸
Figure BPA00001311159700391
将Fmoc-L-环己基甘氨酸(3.6g，9.6mmol)溶解在DCM(50mL)和DIPEA(5.6mL，32mmol)中的溶液加至2-氯三苯甲基氯树脂(5g，8mmol)中，在室温轻微搅拌3小时。将树脂用DCM洗涤4次，用DCM/MeOH/DIPEA(17∶2∶1)洗涤3次，用DCM洗涤3次，和用二甲基乙酰胺(DMA)洗涤2次。通过用20％哌啶/DMA(50mL)处理树脂除去Fmoc基团，持续15分钟。将树脂用DMA洗涤6次。将N-Boc-N-甲基丙氨酸(3.3g，16mmol)、HBTU(6.1g，16mmol)、DIPEA(5.6mL，32mmol)和DMA/DCM(1∶1，50mL)的溶液加入至树脂中，在室温轻微搅拌2小时。将树脂用DMA洗涤5次，用DCM洗涤2次，减压干燥。通过在室温与HOAc/TFE/DCM(1∶1∶3，100mL)一起轻微搅拌2小时而将二肽化合物与树脂断裂。过滤除去树脂并浓缩溶液。通过用己烷(15倍体积)共沸除去残留AcOH。固体残余物经反相HPLC纯化(C18，MeCN-H2O，0.1％TFA)，冻干除去溶剂得到1.2g(43％)二肽化合物即N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-环己基甘氨酸，其为白色粉末。
实施例8 N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-去氢吡喃基甘氨酸
Figure BPA00001311159700401
将N-Cbz-去氢吡喃基甘氨酸甲酯a(Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.J.AmChem.Soc.1995，117，9375，和其中的参考文献)(5.2g，17mmol)、5％Pd·C(500mg)、MeOH(75mL)和THF(25mL)的混合物在氢气气氛中维持24小时。将混合物过滤通过硅藻土，用MeOH洗涤硅藻土，然后减压浓缩，得到定量收率的胺b，其为无色油状物，将其直接用于后续步骤。
Figure BPA00001311159700402
将上面制备的胺b与CH2Cl2(40mL)、饱和NaHCO3水溶液(40mL)混合并冷却至0℃。然后滴加苄氧羰基氯(3.0mL)并将混合物剧烈搅拌过夜。分离各相并用CH2Cl2(3×20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，吸附到硅藻土上并进行色谱纯化(ISCO，120g硅胶柱，用5-55％EtOAc-己烷梯度洗脱)，得到4.15g(80％)外消旋Cbz-吡喃基甘氨酸甲酯。在Chiracel OD柱上分离对映异构体(用10％EtOH-己烷洗脱)。在这些条件下，所需的S-对映异构体c首先洗脱下来。
Figure BPA00001311159700403
将(S)-N-Cbz-吡喃基甘氨酸甲酯c(2.4g，7.82mmol)、10％Pd·C(700mg)、MeOH(80mL)的混合物在1个大气压的氢气中维持24小时。将混合物过滤通过硅藻土(用MeOH)，减压浓缩得到1.35g(100％)胺d，其为无色油状物。可选择地，可遵循Ghosh(Ghosh，A.K.；Thompson，W.J.；Holloway，M.K.；McKee，S.P.；Duong，T.T.；Lee，H.Y.；Munson，P.M.；Smith，A.M.；Wai，J.M.；Darke，P.L.；Zugay，J.A.；Imini，E.A.；Schleif，W.A.；Huff，J.R.；Anderson，P.S.J.Med.Chem.，1993，36，2300)的操作按对映异构纯的形式合成吡喃基甘氨酸。
Figure BPA00001311159700411
将胺d(1.35g，7.8mmol)、N-Boc-N-甲基丙氨酸e(1.74g，8.6mmol)、EDC(1.65g，8.8mmol)和MeCN(50mL)的混合物在室温维持过夜。减压除去MeCN，然后将残余物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(3×10mL)、0.5N NaOH(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到2.1g(75％)经保护的二肽化合物f，其为透明油状物。
Figure BPA00001311159700412
向酯f(2.10g，5.86mmol)和THF(50mL)的0℃溶液中加入LiOH·H2O(1.23g，29.3mmol)和水(2mL)。将混合物在0℃维持2小时，然后移除冷却浴，将混合物搅拌过夜。然后减压除去大部分THF，残余物用CH2Cl2稀释，用0.5N HCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到1.53g(78％)二肽化合物即N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-去氢吡喃基甘氨酸g，其为无色固体。
实施例9 N-Boc保护的环状磺酰基氨基酸
Figure BPA00001311159700413
将硫化物a(810mg，2.5mmol)(根据Shieh[Shieh，W-C.；Xue，S.；Reel，N.；Wu，R.；Fitt，J.；Repic，O.Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425]的一般操作合成)溶解在甲醇(25mL)中。将过硫酸氢钾制剂(4.5g)溶解在去离子水(25mL)中。将底物的甲醇溶液冷却至-10℃，并将过硫酸氢钾制剂的水溶液缓慢加入至反应混合物中。将反应混合物保持在冰上，并使其逐渐温热至室温，同时搅拌过夜。使用去离子水将反应混合物稀释至约150mL，然后倒入90％乙酸乙酯-己烷中进行萃取。干燥(Na2SO4)有机相，吸附到硅藻土上并经色谱法纯化(ISCO CombiFlash 40g柱，历时30分钟从5％至90％乙酸乙酯-己烷)，得到804mg(2.27mmol，91％)产物砜b。
Figure BPA00001311159700421
遵循Burk[Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.J.Am.Chem.Soc.1995，117，9375-9376.]的一般操作，将烯b(774mg 2.19mmol)、无水甲醇(40mL)和[(S，S)-Me-BPE-Rh(COD)]+OTf-(500mg，0.8mmol)在用氮气吹洗过的帕尔震动器烧瓶中混合。将帕尔烧瓶排空，随后装填60psi氢气并剧烈震摇过夜。减压除去甲醇，使粗制产物过滤通过小硅胶塞(使用乙酸乙酯)。蒸发溶剂，得到730mg(2.0mmol，94％)产物c，收率大于98％。
Figure BPA00001311159700422
将Cbz保护的氨基酯c(804mg，2.27mmol)溶解在甲醇(16mL)中。向该溶液加入BOC-酸酐(1.5g，6.8mmol)，接着加入20％Pd(OH)2·C(250mg)。通过真空(house vacuum)从反应烧瓶中除去所有空气，将混合物剧烈搅拌5分钟。然后使烧瓶充满氢气并在室温剧烈搅拌6小时。排空氢气气氛后，使混合物过滤通过硅藻土(使用甲醇)，蒸发溶剂得到粗制产物d(508mg，1.56mmol，70％收率)。
Figure BPA00001311159700431
将酯d(508mg，1.56mmol)溶解在8mL THF中。加入去离子水(4mL)，接着加入LiOH·H2O(120mg，2.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，使用1N HCl水溶液酸化并萃取到乙酸乙酯(3X25mL)中。将有机萃取液进一步用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到372mg(1.21mmol，78％收率)N-Boc-保护的环状磺酰基氨基酸e，将其不经进一步纯化就用于后续步骤。
实施例10 N-Boc-N-甲基-L-甘氨酸
Figure BPA00001311159700432
遵循Grigg[Blaney，P.；Grigg，R.；Rankovic，Z.；Thornton-Pett，M.；Xu，J.Tetrahedron，2002，58，1719-1737]的一般操作，向圆底烧瓶中装入氢化钠(480mg，60％于油中的分散体，12.0mmol，4.0当量)并用氮气吹洗15分钟。将THF(6.0mL)加入烧瓶中，使用冰水浴将悬浮液冷却至0℃。向单独的烧瓶中装入BOC-甘氨酸a(525mg，3.0mmol)、无水THF(6.0mL)和碘乙烷(1.0mL，12mmol，4当量)。在0℃，在剧烈搅拌下将该混合物滴加至NaH于THF中的悬浮液中。搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物再次冷却至0℃，并非常缓慢地加入甲醇(4mL)以淬灭过量的氢化物。加入去离子水以稀释混合物，减压除去甲醇。将杂质萃取到90％乙酸乙酯-己烷中，然后通过加入柠檬酸固体酸化水层，直到pH达到2-3。将产物萃取到90％乙酸乙酯-己烷中。干燥(Na2SO4)该有机层并过滤。减压除去溶剂，得到定量收率的产物b。
实施例11 N-Boc-氟代-L-丙氨酸
Figure BPA00001311159700433
将未经保护的氨基酸a(775mg，7.24mmol)和碳酸钠(1.69g，16.0mmol)的混合物溶解在去离子水和THF(各为15mL)的1∶1溶液中。向该混合物中加入BOC-酸酐b(1.73g，7.96mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，减压除去THF。然后将混合物用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 2-3，并将产物萃取到10％乙酸乙酯-二氯甲烷中。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到纯净的BOC-保护的氨基酸c(1.40g，6.7mmol，93％)，将其不经进一步纯化就用于后续步骤。
实施例12 (S)-2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃，将(2-氧代丙基)-膦酸二甲酯a(11.5g，69mmol)缓慢加入到氢化钠(3.3g，60％悬浮液，83mmol)于200mL无水THF中的悬浮液中。将混合物在0℃搅拌1小时。然后，滴加溶解在50mL THF中的甲苯磺酰叠氮化物(15.0g，76mmol)。将混合物搅拌30分钟，用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，40％-100％乙酸乙酯/己烷)，得到8.5g(64％)化合物b，其为黄色油状物。
MS：m/z＝193(M+H)。
遵循Hinkle(Hinkle，K.W.等人，Tet.Lett.，45，2004，5597-5599)的一般操作，将Weinreb酰胺c(9.7g，37.6mmol)溶解在100mL DCM中并将溶液冷却至-78℃。历时20分钟缓慢加入DIBAL溶液(94mL，浓度为1M的于庚烷中的溶液，94mmol)。20分钟后，通过加入30mL无水甲醇淬灭反应。加入碳酸钾(11.4g，82.7mmol)，接着加入溶解在50mL甲醇中的试剂b(10.1g，52.6mmol)。将混合物搅拌过夜，同时使其缓慢温热至室温。加入Rochelle’s盐(罗谢尔盐，酒石酸钠钾)，将混合物搅拌8小时。然后用3x100mL乙醚(ether)萃取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗制油状物通过快速色谱法纯化(SiO2，0％-30％乙酸乙酯/己烷)，得到4.6g(63％)化合物d即(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
MS：m/z＝196(M+H)。
实施例13 (S)-7-苯基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BPA00001311159700451
将化合物b(2.3g，7.9mmol)、四(三苯基膦)钯(590mg，0.5mmol)和碘化亚铜(95mg，0.5mmol)悬浮在30mL无水THF中。加入三乙胺(5.6mL，40.8mmol)，接着加入溶解在15mL THF中的炔a(2.0g，10.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤并用乙醚洗涤。将滤液在硅胶上浓缩并通过快速色谱法纯化(SiO2，0％-60％乙酸乙酯/己烷)，得到2.0g(80％)化合物c，其为橙色油状物。
MS：m/z＝322(M+H)。
将化合物c(2.0g，6.2mmol)溶解在DMF(8mL)中，加入CuI(180mg，0.93mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌48小时。将混合物冷却至室温，用40mL DCM稀释并用100mL水洗涤。用2x40mL DCM萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得到740mg(37％)化合物d，其为黄色油状物。
MS：m/z＝322(M+H)。
将化合物d(740mg，2.3mmol)、苯基硼酸(421mg，3.4mmol)、四(三苯基膦)钯(213mg，0.18mmol)和碳酸钾(470mg，3.4mmol)悬浮在DMF(8mL)中。加入脱氧水(0.7mL)，并使氮气鼓泡通过混合物，持续5分钟。然后，将混合物加热至110℃并搅拌1小时。将溶液冷却至室温，用30mL DCM稀释并用水(50mL)洗涤。用DCM(2x25mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得到660mg(79％)e，其为黄色油状物。
MS：m/z＝364(M+H)。
将化合物e(660mg，1.8mmol)溶解在4N HCl的1，4-二噁烷溶液(45mL，180mmol)中并在室温搅拌30分钟。然后，将溶液浓缩，得到539mg(100％)f即(S)-7-苯基-2-(吡咯烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶，其为浅黄色固体。
MS：m/z＝264(M+H)。
实施例14 (S)-4-苯基-6-(吡咯烷-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶
将化合物a(450mg，2.3mmol)、4，6-二氯-5-氨基嘧啶b(1，1g，6.9mmol)、四(三苯基膦)钯(133mg，0.11mmol)和碘化亚铜(22mg，0.11mmol)溶解在三乙胺(5mL)中。将混合物在80℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤并用乙醚洗涤。将滤液浓缩在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，0％-60％乙酸乙酯/己烷)，得到452mg(61％)化合物c，其为黄色油状物。
MS：m/z＝323(M+H)。
将化合物c(330mg，1.0mmol)溶解在DMF(2mL)中。加入碘化亚铜(29mg，0.15mmol)并将混合物在110℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用20mLDCM稀释，吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得到320mg(97％)化合物d，其为黄色油状物。
MS：m/z＝323(M+H)。
将化合物d(320mg，1.0mmol)、苯基硼酸、四(三苯基膦)钯和碳酸钾悬浮在DMF中。加入脱氧水，并使氮气鼓泡通过混合物，持续5分钟。然后，将混合物加热至110℃并搅拌1小时。将溶液冷却至室温，用30mL DCM稀释并用水洗涤。用DCM(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗制油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得到351mg(96％)e，其为黄色油状物。MS：m/z＝365(M+H)。
将化合物e(350mg，0.96mmol)溶解在4N HCl的1，4-二噁烷溶液中并在室温搅拌30分钟。然后，将溶液浓缩，得到281mg(97％)f即(S)-4-苯基-6-(吡咯烷-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，其为浅黄色固体。MS：m/z＝265(M+H)。
实施例15 (S)-2-甲基-4-苯基-6-(吡咯烷-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶
Figure BPA00001311159700471
将化合物a(450mg，2.3mmol)、4，6-二氯-5-氨基嘧啶b(3.2g，18.0mmol)、四(三苯基膦)钯和碘化亚铜溶解在三乙胺中。将混合物在80℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤并用乙醚洗涤。将滤液浓缩在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，0％-60％乙酸乙酯/己烷)，得到1.8g(90％)化合物c，其为黄色油状物。MS：m/z＝337(M+H)。
将化合物c(1.8g，5.3mmol)溶解在DMF中。加入碘化亚铜并将混合物在110℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，用20mL DCM稀释，吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得到1.75g(97％)化合物d，其为黄色油状物。MS：m/z＝337(M+H)。
将化合物d(700mg，2.1mmol)、苯基硼酸、四(三苯基膦)钯和碳酸钾悬浮在DMF中。加入脱氧水，并使氮气鼓泡通过混合物，持续5分钟。然后，将混合物加热至110℃并搅拌1小时。将溶液冷却至室温，用DCM稀释并用水(50mL)洗涤。用DCM(2x)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱法纯化(SiO2，己烷至乙酸乙酯)，得到785mg(99％)e，其为黄色油状物。MS：m/z＝379(M+H)。
将化合物e(785mg，2.1mmol)溶解在4N HCl的1，4-二噁烷溶液中并在室温搅拌30分钟。然后浓缩溶液，得到540mg(82％)f(S)-2-甲基-4-苯基-6-(吡咯烷-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶，其为浅黄色固体。MS：m/z＝279(M+H)。
实施例16 IAP抑制测定
Figure BPA00001311159700481
将化合物a(40mg，0.11mmol)溶解在THF(2.0mL)中并加入氢化钠(7.0mg，60％于油中的悬浮液，0.16mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟并加入碘甲烷(16mg，0.11mmol)，然后将混合物搅拌45分钟。然后，将混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液浓缩在硅胶上并通过快速色谱法纯化(100％己烷至100％EtOAc)，得到24mg(58％)化合物b，其为白色固体。LCMS：m/z＝378。
实施例17 IAP抑制测定
在以下的实验中，使用称为MLXBIR3SG的嵌合BIR结构域，其中110个残基中的11个与在XIAP-BIR3中发现的残基相应，而剩余的残基与ML-IAP-BIR相应。已显示嵌合蛋白质(chimeric protein)MLXBIR3SG对胱天蛋白酶-9的结合和抑制显著好于任一天然的BIR结构，但与基于Smac的肽和成熟的Smac的结合的亲和力与天然的ML-IAP-BIR相似。当转染至MCF7细胞时，已经将嵌合BIR结构域MLXBIR3SG对胱天蛋白酶-9的抑制改善与对多柔比星所诱导细胞凋亡的抑制增加相关联。
MLXBIR3SG序列：
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWPLTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDD
将相似的cIAP1-BIR3/XIAP-BIR3和cIAP2-BIR3/XIAP-BIR3嵌合蛋白(分别为cIAP1XBIR3和cIAP2XBIR3)以与MLXBIR3SG相似的方式进行工程化，表达和纯化。与MLXBIR3SG一样，这些BIR结构域的氨基酸序列保留天然cIAP肽结合位点。
cIAP1XBIR3序列：
MQTHAARMRTFMYWPSSVPVQPEQLAAAGFYYVGRNDDVKCFSCDGGLRCWESGDDPWVEHAKWFPGCEFLIRMKGQEYINNIHLTHSL(SEQ ID NO.：2)
cIAP2XBIR3序列：
MQTHAARFKTFFNWPSSVLVNPEQLAAAGFYYVGNSDDVKCFSCDGGLRCWESGDDPWVQHAKWFPGCEYLIRIKGQEYINNIHLTHSL(SEQ ID NO.：3)
荧光偏振肽结合测定
根据Keating，S.M.，Marsters，J，Beresini，M.，Ladner，C.，Zioncheck，K.，Clark，K.，Arellano，F.和Bodary，S.(2000)在Proceedings of SPIE：In Vitro Diagnostic Instrumentation(Cohn，G.E.，Ed.)pp 128-137，Bellingham，WA中的操作在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp.)上进行偏振实验。进行最初偏振实验以确定IAP蛋白BIR结构域和荧光探针之间的解离常数(dissociation constants(Kd))。用于荧光偏振亲和力测量的样品如下制备：将连续稀释的MLXBIR3SG、XIAP-BIR3、cIAP1XBIR3或cIAP2XBIR3在偏振缓冲液(50mM Tris[pH 7.2]，120mM NaCl，1％牛球蛋白、5mM DTT和0.05％辛基葡萄糖苷)中的溶液加至浓度为5nM的5-羧基荧光素(5-FAM)结合的AVP-二苯基丙氨酸-AKK(AVP-diPhe-FAM)中。将反应混合物在室温和在384孔黑色HE96板(Molecular Devices Corp.)中孵育30分钟，用针对荧光素荧光团(λex＝485nm；λem＝530nm)的标准过滤器测量荧光值。将荧光偏振值描绘为蛋白质浓度的函数，并且半数有效浓度(EC50)如下得到：使用KaleidoGraph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成4参数方程。表观Kd值由EC50确定。
Figure BPA00001311159700501
AVP-diPhe-FAM探针
对于拮抗剂的抑制常数(Ki值)通过如下确定：将0.06μM的MLXBIR3SG、0.5μM XIAP-BIR3、0.2μM c-IAP 1XBIR3或0.4μM cIAP2XBIR3加到孔中，所述孔含有拮抗剂和5nM AVP-diPhe-FAM探针于偏振缓冲液中的1∶3连续稀释液。孵育10至30分钟后，测量每个孔的荧光值。将荧光偏振值描绘为拮抗剂浓度的函数，并且半数抑制浓度(IC50)值如下确定：使用KaleidoGraph软件将数据拟合成4参数方程。由IC50值确定拮抗剂的Ki值(Keating，et al.2000)。在该测定中进行测试的本发明的化合物显示的Ki值和IC50在下面表1中显示(所有值的单位为nM)。
表1
Figure BPA00001311159700502
  7   25.7   112.7   85.6   480.8
  8   24.6   107.8   89.0   500.2
  9   14.1   62.0   64.9   364.4
  10   22.6   99.3   102.2   574.1
  11   147.8   648.3   30.1   194.4   121.3   681.8
  12   32.9   144.3   64.4
  13   20.7   91.0   63.8
Figure IPA00001311159200011
Figure IPA00001311159200021

Claims (20)

1.式(I)化合物
Figure FPA00001311159600011
其中
X1和X2各自独立地为O或S；
Y为键、(CR7R7)m、O或S；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为N或CQ；
Q为H、卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、烷基、碳环基团或杂环基团；其中所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有一个或多个羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、任选取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；以及其中所述烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；
R1为H、OH或烷基；或者R1和R2一起形成5-8元杂环基团；
R2为烷基、碳环基团、碳环基烷基、杂环基团或杂环基烷基，这些基团各自任选取代有卤素、羟基、氧代、硫酮基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基、磺酰基、氨基和硝基，其中所述烷基、酰基、烷氧基、烷基硫基和磺酰基任选取代有羟基、巯基、卤素、氨基、烷氧基、羟基烷氧基和烷氧基烷氧基；
R3为H或任选取代有卤素或羟基的烷基；或者R3和R4一起形成3-6元杂环基团；
R3’为H，或者R3和R3’一起形成3-6元碳环基团；
R4和R4’独立地为H、羟基、氨基、烷基、碳环基团、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基或杂环烷基氧基羰基；其中烷基、碳环烷基、碳环烷基氧基、碳环烷基氧基羰基、杂环基团、杂环烷基、杂环烷基氧基和杂环烷基氧基羰基各自任选取代有卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基和硝基；或者R4和R4’一起形成杂环基团；
R5为H或烷基；
R6和R6’各自独立地为H、烷基、芳基或芳烷基；
R7为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基团、杂环基团或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-，以及V为烷基、碳环基团或杂环基团；以及其中所述烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；
R8为H、烷基、碳环基团或杂环基团，其中所述烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)或-C(O)-；以及所述烷基、碳环基团和杂环基团任选取代有羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代(＝O)、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基团或任选取代的杂环基团；
R9为H、烷基或酰基；以及
m为0-4；
条件是：所述化合物不为2-[(2R)-1-[N-甲基-L-丙氨酰基-(2S)-2-环己基甘氨酰基]-吡咯烷-2-基]-1H-吲哚。
2.权利要求1的化合物，其中Z1、Z3和Z4各自独立地为CQ，以及Z2为N。
3.权利要求1的化合物，其中在一个具体实施方案中Z1和Z3各自独立地为CQ，以及Z2和Z4各自为N。
4.权利要求1的化合物，其中Q为碳环基团或杂环基团，其任选取代有烷基、碳环基团或杂环基团；其中任意烷基、碳环基团或杂环基团任选取代有卤素、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷基硫基、酰基氧基、酰基氧基烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基亚磺酰基和烷基亚磺酰基烷基；以及其中前述任意烷基的一个或多个CH2或一个或多个CH基团任选被以下基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-。
5.权利要求1的化合物，其中Q为选自IIIa-IIIs的碳环基团或杂环基团：
Figure FPA00001311159600031
Figure FPA00001311159600041
其中n为1-4；T为O、S、NR8或CR7R7；以及W为O、NR8或CR7R7。
6.权利要求1的化合物，其中R1为H。
7.权利要求1的化合物，其中R2为烷基、环烷基或杂环基团。
8.权利要求1的化合物，其中R2选自叔丁基、异丙基、环己基、四氢吡喃-4-基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基(其中S呈氧化形式SO或SO2)、环己烷-4-酮基团、4-羟基环己烷基团、4-羟基-4-甲基环己烷基团、1-甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基丙-2-基、丁-2-基、噻吩-3-基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-羟基乙基哌啶-4-基、N-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基、吡啶-3-基、苯基和1-羟基乙-1-基。
9.权利要求1的化合物，其中R3为甲基。
10.权利要求1的化合物，其中R4为H或甲基，以及R4’为H。
11.权利要求1的化合物，其中R5为H。
12.权利要求1的化合物，其中R6和R6’均为H。
13.权利要求1的化合物，其中X1和X2均为O。
14.权利要求2的化合物，其中R1为H；R2为异丙基、叔丁基、环己基或吡喃基团；R3为甲基；R3’为H；R4为甲基，R4’为H；R5为H；X1和X2均为O；以及R6和R6均为H。
15.在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物引入到所述细胞中。
16.使细胞对细胞凋亡信号敏感的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物引入到所述细胞中。
17.权利要求16的方法，其中所述细胞凋亡信号通过使所述细胞与以下的化合物或放射接触来诱导，所述化合物选自阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2’-脱氧尿苷、吉西他滨、甲氨喋呤、博来霉素、顺铂、环磷酰胺、阿霉素(多柔比星)、米托蒽醌、喜树碱、托泊替康、秋水仙酰胺、秋水仙碱、紫杉醇、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、非那雄胺、泰索帝和丝裂霉素C。
18.权利要求16的方法，其中所述细胞凋亡信号是通过使所述细胞与Apo2L/TRAIL接触诱导的。
19.抑制IAP蛋白与胱天蛋白酶蛋白结合的方法，其包括使所述IAP蛋白与权利要求1的化合物接触。
20.在哺乳动物中治疗与IAP蛋白的过表达相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
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