CN101687787A - Iap的抑制剂 - Google Patents

Iap的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101687787A
CN101687787A CN200880022901A CN200880022901A CN101687787A CN 101687787 A CN101687787 A CN 101687787A CN 200880022901 A CN200880022901 A CN 200880022901A CN 200880022901 A CN200880022901 A CN 200880022901A CN 101687787 A CN101687787 A CN 101687787A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
amino
compound
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880022901A
Other languages
English (en)
Inventor
约翰·A·弗莱加里
弗雷德里克·科恩
库尔特·德沙耶斯
迈克尔·F·T·凯勒
丘迪·恩杜巴库
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39926122&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101687787(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of CN101687787A publication Critical patent/CN101687787A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供IAP的新抑制剂，其可用作治疗恶性肿瘤的治疗剂，其中该化合物具有通式U1－M－U2，式中M是共价连接U1的R2、R3、R4或R5至U2的R2、R3、R4或R5上的连接基团；U1和U2具有通式(I)，且G、X1、X2、R2、R3、R3′、R4、R4′和R5如文中所述。

Description

IAP的抑制剂
相关申请
本申请要求2007年4月30日提交的美国临时申请60/915010的优先权，在此将其整体引入作为参考。
技术领域
本发明涉及可用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的有机化合物，并且具体地涉及可用于治疗癌症的IAP蛋白抑制剂。
背景技术
细胞凋亡(apoptosis)或程序性细胞死亡(programmed cell death)是遗传调节和生物化学调节的机理，其在无脊椎动物(invertebrate)及脊椎动物(vertebrate)的发育和稳态中起重要作用。已经将导致未成熟细胞死亡的细胞凋亡异常与各种发育障碍(developmental disorder)联系起来。已经将引起细胞死亡不足的细胞凋亡缺乏(deficiency in apoptosis)与癌症和慢性病毒感染联系起来(Thompson et al.，(1995)Science 267，1456-1462)。
细胞凋亡中的一种关键效应分子(effector molecule)是半胱天冬酶(caspase)(含有半胱氨酸的天冬氨酸特异性蛋白酶)。半胱天冬酶是强的蛋白酶，其在天冬氨酸残基后进行断裂，并且一旦活化就对来自细胞内的活细胞蛋白质(vital cell protein)进行消化。因为半胱天冬酶是如此强的蛋白酶，所以对该家族蛋白质的紧密控制对于预防未成熟细胞死亡而言是必需的。一般而言，半胱天冬酶被合成为很大程度上无活性的酶原(largely inactive zymogen)，所述酶原需要蛋白酶解加工(proteolytic processing)以便具有活性。该蛋白酶解加工仅是对半胱天冬酶进行调节的途径中的一种。第二种机理是通过与半胱天冬酶结合并对半胱天冬酶进行抑制的一类蛋白质来进行的。
抑制半胱天冬酶的一类分子是细胞凋亡抑制剂(Inhibitor of Apoptosis，IAP)(Deveraux et al.，J Clin Immunol(1999)，19：388-398)。IAP最初是在杆状病毒(baculovirus)中如下发现的：它们在功能上能够替代P35蛋白(一种抗细胞凋亡基因)(Crook et al.(1993)J Virology 67，2168-2174)。已经就生物(从果蝇(Drosophila)到人类)描述了IAP。不考虑IAP的起源，IAP在结构上包含一至三个杆状病毒IAP重复(Baculovirus IAP repeat，BIR)结构域，所述结构域中的大多数还具有羧基末端RING指基序(RING finger motif)。BIR结构域本身是具有约70个残基的与锌结合的结构域，其包含4个α螺旋和3个β链(betastrand)以及与锌离子配位的半胱氨酸和组氨酸残基(Hinds et al.，(1999)Nat.Struct.Biol.6，648-651)。正是BIR结构域被认为通过抑制半胱天冬酶由此抑制细胞凋亡而产生抗细胞凋亡作用。举例而言，与人X染色体关联的IAP(XIAP)抑制半胱天冬酶3、半胱天冬酶7和Apaf-1-细胞色素C介导的半胱天冬酶9活化(Deveraux et al.，(1998)EMBO J.17，2215-2223)。半胱天冬酶3和7被XIAP的BIR2结构域抑制，而XIAP的BIR3结构域负责对半胱天冬酶9活性进行抑制。XIAP在大多数成人组织和胎儿组织中普遍表达(Liston etal，Nature，1996，379(6563)：349)，并且在NCI 60细胞系名单中的多种肿瘤细胞系中过表达(Fong et al，Genomics，2000，70：113；Tamm et al，Clin.CancerRes.2000，6(5)：1796)。已经证明XIAP在肿瘤细胞中的过表达提供了对抗各种促细胞凋亡刺激物(pro-apoptotic stimuli)的保护并且促进对化学治疗的耐受(LaCasse et al，Oncogene，1998，17(25)：3247)。与此一致的是，对于患有急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia)的患者而言已经证明了在XIAP蛋白水平和存活之间的有力关联(Tamm et al，如上所述)。已经显示不论是在体外还是在体内，由反义寡核苷酸引起的XIAP表达下调都使肿瘤细胞宽范围的促细胞凋亡剂(pro-apoptotic agent)所诱导的死亡敏感(Sasaki et al，CancerRes.，2000，60(20)：5659；Lin et al，Biochem J.，2001，353：299；Hu et al，Clin.Cancer Res.，2003，9(7)：2826)。也已经证明Smac/DIABLO衍生的肽使多种不同的肿瘤细胞系对各种促细胞凋亡药(pro-apoptotic drug)所诱导的细胞凋亡敏感(Arnt et al，J.Biol.Chem.，2002，277(46)：44236；Fulda et al，Nature Med.，2002，8(8)：808；Guo et al，Blood，2002，99(9)：3419；Vucic et al，J.Biol.Chem.，2002，277(14)：12275；Yang et al，Cancer Res.，2003，63(4)：831)。
黑素瘤IAP(Melanoma IAP，ML-IAP)在大多数正常成人组织中是检测不到的，但在黑素瘤(melanoma)中是强烈上调的(Vucic et al.，(2000)Current Bio10：1359-1366)。蛋白质结构的确定证明了ML-IAP BIR和RING指结构域与存在于人XIAP、C-IAP1和C-IAP2中的相应结构域具有显著的同源性。ML-IAP的BIR结构域与XIAP、C-IAP1和C-IAP2的BIR2和BIR3具有最大的相似性，并且如缺失分析(deletional analysis)所确定的那样，是造成细胞凋亡抑制的原因。此外，Vucic等人证明了ML-IAP可抑制化学治疗剂诱导的细胞凋亡。在过表达ML-IAP的黑素瘤的细胞培养系统中测试了如阿霉素和4-叔丁基苯酚(4-TBP)那样的药物，并且当与正常黑素细胞(melanocyte)对照进行比较时，所述化学治疗剂在杀死细胞方面不是显著有效的。ML-IAP产生抗细胞凋亡活性的机理部分地是通过对半胱天冬酶3和9进行抑制来实现的。ML-IAP没有有效地抑制半胱天冬酶1、2、6或8。
因为细胞凋亡是由多种相互作用因素严格控制的途径，所以对IAP本身进行调节这一发现是不寻常的。在果蝇中，Reaper(rpr)蛋白、Head InvolutionDefective(hid)蛋白和GRIM蛋白与果蝇的IAP家族发生物理上的相互作用并抑制所述IAP家族的抗细胞凋亡活性。在哺乳动物中，蛋白质SMAC/DIABLO发挥作用以阻断IAP并使细胞凋亡得以进行。所显示的是，在正常细胞凋亡期间，SMAC被加工成活性形式，并且从线粒体释放到细胞质中，在细胞质中其与IAP发生物理上的结合，并且防止IAP与半胱天冬酶的结合。对IAP的这种抑制使半胱天冬酶保持活性，由此继续进行细胞凋亡。有趣的是，IAP抑制剂之间的序列同源性显示，在经加工的活性蛋白质的N末端存在由四个氨基酸组成的基序。该四肽结合到BIR结构域的疏水口袋(hydrophobic pocket)中，并且使BIR结构域与半胱天冬酶的结合断裂(Chai etal.，(2000)Nature 406：855-862；Liu et al.，(2000)Nature 408：1004-1008；Wu etal.，(2000)Nature 4081008-1012)。
发明内容
在本发明的一个方面，提供IAP蛋白的新抑制剂，其具有通式U1-M-U2其中U1和U2具有通式(I)
Figure A20088002290100121
式中
X1和X2各自独立地为O或S；
R2为烷基、碳环基(carbocycle)、碳环基烷基(carbocyclylalkyl)、杂环基(heterocycle)或杂环基烷基(heterocyclylalkyl)，所述基团各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代基团(oxo)、硫酮基团(thione)、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、氨基和硝基；
R3为H或任选被卤素或羟基取代基的烷基；或者R3和R4一起形成3～6元杂环；
R3′为H或者R3和R3′一起形成3～6元碳环；
R4和R4′独立地为H、羟基、氨基、烷基、碳环基、碳环基烷基(carbocycloalkyl)、碳环基烷氧基(carbocycloalkyloxy)、碳环基烷氧基羰基(carbocycloalkyloxycarbonyl)、杂环基(heterocycle)、杂环基烷基(heterocycloalkyl)、杂环基烷氧基(heterocycloalkyloxy)或杂环基烷氧基羰基(heterocycloalkyloxycarbonyl)；其中烷基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、碳环基烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基羰基各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基和硝基；或者R4和R4′一起形成杂环；
R5为H或烷基；
G选自IVa至IVe的基团
Figure A20088002290100131
式中
R1为H、OH或烷基；或者R1和R2一起形成5～8元杂环；
R5′为H或烷基；
R6和R6′各自独立地为H、烷基、芳基或芳烷基；
R7每次出现时独立地为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基、杂环基或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-，及V为烷基、碳环基或杂环基；且其中烷基中的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；及烷基、碳环基和杂环基任选被下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R9′为Q1或Q2；
A1为包含1～4个杂原子的5-元杂环，其任选被下列基团取代：氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或杂环基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环基取代基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、环烷基、芳基或杂环基；
A2为包含1～4个选自N、O或S的杂原子且任选被一或多个R7和R8基团取代的5-元芳族杂环；
L为化学键、-C(X3)-、-C(X3)NR12-或-C(X3)O-，其中X3为O或S，以及R12为H或R1；
Q1和Q2独立地为H、烷基、碳环基或杂环基；其中烷基中的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；且其中任意前述的烷基、碳环基和杂环基任选被一或多个下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
X3为O或S；
Y为化学键、(CR7R7)n′、O或S；其中n′为1或2，R7为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷基氧基；
Z1为NR8、O、S、SO或SO2；
Z2、Z3和Z4独立地为CQ2或N；
M为将U1和U2共价连接的连接基团；及
n每次出现时独立地为0、1、2、3或4。
本发明的另一个方面提供了组合物，其包含式I化合物和载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一个方面提供了在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括将式I化合物引入到所述细胞中。
本发明的另一个方面提供了使细胞对细胞凋亡信号敏感的方法，所述方法包括将式I化合物引入到所述细胞中。
本发明的另一个方面提供了对IAP蛋白与半胱天冬酶蛋白(caspaseprotein)的结合进行抑制的方法，所述方法包括使所述IAP蛋白与式I化合物接触。
本发明的另一个方面提供了在哺乳动物中治疗与IAP蛋白的过表达相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的式I化合物。
具体实施方式
“酰基”是指由式-C(O)-R所表示的含有取代基的羰基，其中R为H、烷基、碳环基、杂环基、碳环基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基如本申请所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。
除非另有说明，“烷基”是指具有至多12个碳原子的、支化或非支化的、饱和或不饱和(即烯基、炔基)的脂肪族烃基。当用作另一术语例如“烷基氨基”的部分时，所述烷基部分可以是饱和的烃链，然而也包括不饱和的烃碳链，如“烯基氨基”和“炔基氨基”。具体的烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“具有1至4个碳原子的烷基”是同义的，并且可交换使用，是指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非有说明，取代的烷基可含有例如一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基可以是相同的或不同的。除非另有定义，取代基的实例为卤素、氨基、羟基、经保护的羟基、巯基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲基团、磺酰基、亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、酰基、酰基氧基、碳环基、杂环基。上述取代的烷基的实例包括但不限于氰基甲基、硝基甲基、羟基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰基氧基甲基、氨基甲基、羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基、烷基氧基羰基甲基、烯丙基氧基羰基氨基甲基、氨甲酰基氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨甲酰基氧基乙基等。烷基还可被碳环基取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基以及相应的乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。取代的烷基包括取代的甲基，例如被与就“取代的Cn-Cm烷基”所述相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的实例包括基团如羟基甲基、经保护的羟基甲基(例如四氢吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨甲酰基氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧基甲基、溴甲基和碘甲基。
“脒基团”是指基团-C(NH)-NHR，其中R为H、烷基、碳环基、杂环基、碳环基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基如本申请所定义。具体的脒基团为基团-C(NH)-NH2。
“氨基”是指伯胺基团(即-NH2)、仲胺基团(即-NRH)和叔胺基团(即-NRR)，其中R为H、烷基、碳环基、杂环基、碳环基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基如本申请所定义。具体的仲胺基团和叔胺基团为烷基胺基团、二烷基胺基团、芳基胺基团、二芳基胺基团、芳烷基胺基团和二芳烷基胺基团，其中所述烷基如本申请所定义并且任选被取代。具体的仲胺基团和叔胺基团为甲胺基团、乙胺基团、丙胺基团、异丙胺基团、苯胺基团、苄胺基团、二甲胺基团、二乙胺基团、二丙胺基团和二异丙胺基团。
本申请使用的“氨基保护基”是指氨基的衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来阻挡(block)或保护氨基。所述保护基的实例包括氨基甲酸酯基团、酰胺基团、烷基和芳基、亚胺基团以及多种N-杂原子衍生基团，这些保护基可被除去以重新产生所期望的胺基团。具体的氨基保护基为Boc(叔丁氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)和Cbz(苄氧羰基)。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapter 7；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“经保护的氨基”是指被上述氨基保护基之一取代的氨基。
当单独使用或作为另一术语的部分使用时，“芳基”是指具有指定碳原子数目或在数目未指定时具有至多14个碳原子的、稠合或非稠合的碳环芳香性基团。具体的芳基为苯基、萘基、联苯基、菲基、蒽基等(参见例如Lang’sHandbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13th ed.Table 7-2[1985])。具体的芳基为苯基。取代的苯基或取代的芳基是指被一个、两个、三个、四个或五个例如1-2个、1-3个或1-4个取代基取代的苯基或芳基，除非另有说明，所述取代基选自卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、经保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄基氧基、羧基、经保护的羧基、羧基甲基、经保护的羧基甲基、羟基甲基、经保护的羟基甲基、氨基甲基、经保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其它特定的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)又可被与上文所示类似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单(卤代)苯基或二(卤代)苯基，如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单(羟基)苯基或二(羟基)苯基，如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、它们的羟基经保护的衍生基团等；硝基苯基，如3-硝基苯基或4-硝基苯基；氰基苯基，如4-氰基苯基；单(低级烷基)苯基或二(低级烷基)苯基，如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单(烷氧基)苯基或二(烷氧基)苯基，如3，4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基；单羧基苯基或二羧基苯基或单(经保护的羧基)苯基或二(经保护的羧基)苯基，如4-羧基苯基；单(羟基甲基)苯基或二(羟基甲基)苯基或单(经保护的羟基甲基)苯基或二(经保护的羟基甲基)苯基，如3-(经保护的羟基甲基)苯基或3，4-二(羟基甲基)苯基；单(氨基甲基)苯基或二(氨基甲基)苯基或单(经保护的氨基甲基)苯基或二(经保护的氨基甲基)苯基，如2-(氨基甲基)苯基或2，4-二(经保护的氨基甲基)苯基；或单(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基或二(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基，如3-(N-(甲基磺酰基)氨基)苯基。术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的二取代的苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的三取代的苯基，所述取代基为例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基，并且术语“取代的苯基”也表示取代基是不同的四取代的苯基，所述取代基为例如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。具体的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄基氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄基氧基苯基、3，4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环也可按与取代的烷基相同的方式被本申请具体说明的任何(例如1、2或3个)取代基取代。
“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环的(carbocyclylic)”、“碳环基(carbocycle)”和“碳环(carbocyclo)”，当单独使用或作为复合基团(如碳环基烷基)的部分使用时，是指具有3至14个碳原子例如3至7个碳原子的单环、二环或三环脂肪族环基团，其可以是饱和的或不饱和的、芳香性的或非芳香性的。具体的饱和的碳环基为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具体的饱和的碳环基为环丙基。另一种具体的饱和的碳环基为环己基。具体的不饱和的碳环基是芳香性的，例如先前定义的芳基，例如苯基。术语“取代的碳环基”、“取代的碳环基”和“取代的碳环”是指被与就“取代的烷基”所述相同的取代基取代的这些基团。
本申请使用的“羧基保护基”是指羧酸基团的酯衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述酯衍生基团通常用来阻挡或保护羧酸基团。所述羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4’-二甲氧基二苯甲基、2，2’，4，4’-四甲氧基二苯甲基、烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4’-二甲氧基三苯甲基、4，4’，4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂酰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。所使用的羧基保护基的种类不是关键的，只要经衍生的羧酸对于随后在分子其它位置进行反应(或多步反应)的条件是稳定的，并且可在适当的时候被除去而不使分子的其余部分断裂。具体地，重要的是不使羧基经保护的分子与强亲核性碱(如氢氧化锂或NaOH)接触或与使用高度活化金属氢化物(例如LiAlH4)的还原性条件接触。(当除去氨基保护基和下文讨论的羟基保护基时，也要避免过于苛刻的除去条件)。具体的羧酸保护基是烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中使用的类似羧基保护基也可用来保护羧基取代基。所述保护基的其它实例参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，″Protective Groups in OrganicSynthesis″，2nd ed.，John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1991，chapter 5；E.Haslam，″Protective Groups in Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981，Chapter 5。术语“经保护的羧基”是指被上述羧基保护基之一取代的羧基。
“化合物”包括其盐和溶剂化物(例如，水合物)。
“胍基团”是指基团-NH-C(NH)-NHR，其中R为H、烷基、碳环基、杂环基、碳环基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基如本申请所定义。具体的胍基团是基团-NH-C(NH)-NH2。
本申请使用的“羟基保护基”是指羟基的衍生基团，当反应在化合物的其它官能团上进行时，所述衍生基团通常用来阻挡或保护羟基。所述保护基的实例包括四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚基团(例如TBS、TBDPS)。所述保护基的其它实例参见T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，2nd ed.，John Wiley& Sons，Inc.，New York，NY，1991，chapters 2-3；E.Haslam，″Protective Groupsin Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，Chapter 5；和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，New York，NY，1981。术语“经保护的羟基”是指被上述羟基保护基之一取代的羟基。
“杂环基”、“杂环的”、“杂环基(heterocycle)”、“杂环基”或“杂环(heterocyclo)”，当单独使用或作为复合基团(如杂环基烷基)的部分使用时，可交换使用，并且是指具有指定原子数目通常为5至约14个环原子的，单环、二环或三环的，饱和的或不饱和的，芳族的(杂芳基)或非芳族的任何环基团，其中环原子为碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)(例如1至4个杂原子)。通常，5元环基团具有0至2个双键，而6或7元环基团具有0至3个双键，并且氮或硫杂原子可任选被氧化(例如SO、SO2)，以及任何氮杂原子可任选被季铵化。具体的非芳族的杂环基为吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2，3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷基(tetrahydrothietanyl)、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环基烷基”是如上文定义的杂环基，所述杂环基与如上文定义的烷基共价结合。具体的含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂环基为噻唑基，具体为噻唑-2-基和N-氧化-噻唑-2-基；噻二唑基，具体为1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；和噁二唑基，如1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。具体的含有2至4个氮原子的5元环杂环基包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，如1，3，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-5-基；和四唑基，如1H-四唑-5-基。具体的与苯稠合的5元杂环基为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。具体的6元杂环基含有一至三个氮原子以及任选含有硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，具体为哒嗪-3-基；以及吡嗪基。N-氧化-吡啶基团和N-氧化-哒嗪基团以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是具体的基团。就“任选取代的杂环基”以及上文讨论的5和6元环系基团的其它实例而言的取代基可参见W.Druckheimer等人的美国专利4,278,793。在一个具体的实施方案中，所述任选取代的杂环基被以下基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤素取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基或胍基。
“杂芳基”，当单独使用或作为复合基团(如杂芳烷基)的部分使用时，是指具有指定原子数目的任何单环、二环或三环芳族环系基团，其中至少一个环是含有一至四个杂原子的5、6或7元环，所述杂原子选自氮、氧和硫，并且在一个具体的实施方案中，至少一个杂原子为氮(Lang’s Handbook ofChemistry，如上所述)。在所述定义中包括任何二环基团，其中任何上述杂芳基环与苯环稠合。具体的杂芳基含有氮或氧杂原子。以下环系基团是术语“杂芳基”表示的杂芳基的实例(无论是取代的还是未取代的)：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基以及与苯稠合的衍生基团例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。具体的“杂芳基”为1，3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羟基-1，3，4-三唑-5-基、其中成钠盐的2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、1，3，4-噁二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基、2-(甲基硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基、2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、2-甲基-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1-甲基-1，2，3-三唑-5-基、2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基、N-氧化-吡啶-2-基、6-甲氧基-2-(N-氧化)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基(1，4，5，6-tetrahydro-5，6-dioxo-4-methyl-as-triazin-3-yl)、1，4，5，6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。“杂芳基”的可选择基团包括4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、其中成钠盐的4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3，4-三唑-5-基、2-甲基-1，3，4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、其中成钠盐的1-(磺基甲基)-1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-偏三嗪-3-基、1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧代-偏三嗪-3-基、其中成钠盐的2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-偏三嗪-3-基、四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。杂芳基任选如就杂环基所述那样被取代。
“抑制剂”是指这样的化合物，所述化合物减少或防止IAP蛋白与半胱天冬酶蛋白的结合，或减少或防止IAP蛋白对细胞凋亡的抑制。可供选择地，“抑制剂”是指这样的化合物，所述化合物防止X-IAP与半胱天冬酶的结合相互作用或ML-IAP与SMAC的结合相互作用。
除非另有说明，“任选取代”是指基团可以是未取代的，或被一个或多个(例如0、1、2、3或4个)就该基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以是相同的或不同的。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。
“可药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐二者。“可药用酸加成盐”是指保持游离碱的生物学有效性和性质并且不是生物学或其它方面不期望的那些盐，所述盐用无机酸形成，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等；以及所述盐用有机酸形成，所述有机酸可选自脂肪族类、环脂肪族类、芳族类、芳脂肪族类(araliphatic)、杂环类、羧酸类和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、羟乙酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸(anthranilic acid)、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“可药用碱加成盐”包括从无机碱衍生的那些盐，如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。从可药用有机无毒碱衍生的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂(basic ion exchange resin)，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。具体的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“磺酰基”是指-SO2-R基团，其中R为H、烷基、碳环基、杂环基、碳环基取代的烷基或杂环基取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环基和杂环基如本申请所定义。具体的磺酰基为烷基磺酰基(即烷基-SO2-)，例如甲基磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如苄基磺酰基。
本发明提供具有如下通式的新化合物：
U1-M-U2
式中M为将U1和U2共价连接的连接基团。
U1和U2具有如下的通式(I)：
Figure A20088002290100231
M为将U1和U2共价连接的连接基团。在具体实施方案中，M是将U1的R2，R3，R4，R5或G与U2的R2，R3，R4，R5或G共价连接的连接基团。在具体实施方案中，M将U1的G与U2的G共价连接。在具体实施方案中，M是将U1的R2与U2的R2共价连接的连接基团。
在具体实施方案中，M是任选被烷基和羟基取代的亚烷基，且其中一或多个非相邻的亚甲基任选被-O-或-NH-替换。在具体实施方案中，所述亚烷基是不饱和的或部分不饱和的。在具体实施方案中，M为-CH2-[C≡C]0-4-CH2-。在具体实施方案中，M为-CH2-C≡C-CH2-。
在具体实施方案中，M为-(CR10R11)1-14-，其中R10和R11独立地为烷基或羟基。在具体实施方案中，R10和R11均为甲基。在具体实施方案中，R10和R11之一为羟基。在具体实施方案中，M为-(CH2)1-6-(CHOH)-(CH2)1-6-。在具体实施方案中，M为-(CH2)1-6-(C(CH3)2)-(CH2)1-6-。在具体实施方案中，M为-(CH2)1-14-，例如-(CH2)2-12-，-(CH2)4-8-，-(CH2)4-6-，-(CH2)1-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-(CH2)9-，-(CH2)10-，-(CH2)11-和-(CH2)12-。
在具体实施方案中，M为-(CH2)q[(CH2)r-O-]s-(CH2)t-，其中q为1～2，r为1～4，s为0～8，t为1～4。在具体实施方案中，M为-(CH2)1-4-[O-(CH2)1-4]1-8-(CH2)0-4-。在具体实施方案中，M为-(CH2)3-[O-(CH2)2]3-CH2-。在具体实施方案中，M为-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-。在具体实施方案中，M为-(CH2)1-4-[NH-(CH2)1-4]1-8-(CH2)0-4-。在具体实施方案中，M为-(CH2)3-[NH-(CH2)2]-CH2-。
G选自IVa至IVe的基团：
Figure A20088002290100241
且A1，A2，L，Q1，Q2，X3，Y，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R5′，R6，R6′，R7，R9″和n如本申请中所述。在具体实施方案中，G为IVa。在具体实施方案中，G为IVb。在具体实施方案中，G为IVc。在具体实施方案中，G为IVd。在具体实施方案中，G为IVe。
A1为包含1～4个杂原子且任选被下列基团取代的5-元杂环：氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或杂环基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环基取代基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、环烷基、芳基或杂环基。在一实施方案中，该5-元杂环A1基团任选被下列基团取代：氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基或杂环基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环基取代基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环基。在具体实施方案中，环A1为芳烃。在具体实施方案中，环A1具有式IIa或IIb：
Figure A20088002290100251
式中Q′1为NR8、O或S；Q′2、Q′3、Q′4、Q′5、Q′6、Q′7和Q′8独立地为CR9或N；其中R9为H、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基或杂环基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环基取代基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环基；R8为H、烷基、酰基、芳基、环烷基或杂环基；其中烷基、芳基、环烷基和杂环基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环基；及Q′9为CH或N。在具体实施方案中，环A1为式IIa的基团。在具体实施方案中，环A1为式IIa的基团，其中Q′4为CR9，R9为上述任选取代的芳基或杂芳基。在具体实施方案中，环A1为式IIa的基团，其中Q′4为CR9，R9为苯基。在具体实施方案中，环A1为式IIa的基团，其中Q′4为CR9，R9为苯基，Q′3为CH或CF。在另一实施方案中，环A1为式IIa的基团，其中Q′4为CR9，R9为吡啶-2-基。在另一实施方案中，环A1为式IIa的基团，其中Q′4为CR9，R9为吡啶-2-基，Q′3为C-Me。
在另一实施方案中，根据IIa或IIb的环A1为吡咯环，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，这些取代基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100261
其中R8′为H，烷基(如甲基、乙基或丙基)或者酰基(如乙酰基)。
在具体实施方案中，R8′为H。
在另一个实施方案中，环A1为呋喃，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100262
在另一个实施方案中，环A1为噻吩，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
在另一个实施方案中，环A1为吡唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100271
其中R8′为H，烷基(如甲基、乙基或丙基)或者酰基(如乙酰基)。在具体实施方案中，R8′为H。
在另一个实施方案中，环A1为咪唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A选自：
Figure A20088002290100272
其中R8′为H，烷基(如甲基、乙基或丙基)或者酰基(如乙酰基)。在具体实施方案中，R8′为H。
在另一个实施方案中，环A1为噁唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100273
在另一个实施方案中，环A1为异噁唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100274
在另一个实施方案中，环A1为噻唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
在另一个实施方案中，环A1为异噻唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100282
在另一个实施方案中，环A1为1，2，3-三唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
其中R8′为H，烷基(如甲基、乙基或丙基)或者酰基(如乙酰基)。在具体实施方案中，R8′为H。
在另一个实施方案中，环A1为1，2，4-三唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100291
在另一个实施方案中，环A1为噁二唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
在另一个实施方案中，环A1为噻二唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100293
在另一个实施方案中，环A1为四唑，其任选被烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基取代，所述烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基或杂环基烷基任选被卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、芳基或杂芳基取代。在一实施方案中，环A1被芳基或杂芳基取代。在具体实施方案中，环A1选自：
Figure A20088002290100294
在具体实施方案中，环A1为：
Figure A20088002290100295
在具体实施方案中，环A1为：
A2为包含1～4个选自N、O或S的杂原子的5-元芳族杂环，其被基团Q1取代，且任选被一或多个R7(在环碳原子上取代)及一或多个R8(在环氮原子取代)进一步取代。
在具体实施方案中，环A2具有通式II：
式中Z1′为NR8，O或S；Z2′，Z3′和Z4′各自独立地为N或CR7。基团Q1以Z2′和Z3′之间的环成员与式II和II′的环A2相连。在具体实施方案中，Z1′为S。在具体实施方案中，Z1′为O。在另一具体实施方案中，Z1′为NR8′，其中R8′如本申请中所定义的。在具体实施方案中，Z1′为NR8，其中R8为H。在另一具体实施方案中，Z1′为NR8，其中R8为Me。在另一个实施方案中，Z1′为O或S，同时Z2′为N和Z3′为N或CR7。在具体实施方案中，Z1′为S，同时Z2′为N和Z3′为CR7。在具体实施方案中，Z1′为S，同时Z2′为N和Z3′为CH。
在具体实施方案中，环A2(与Q1一起示出)为选自下面IIa1-IIcc1的芳族杂环：
Figure A20088002290100303
Figure A20088002290100311
X1和X2各自独立地为O或S。在具体实施方案中，X1和X2均为O。在另一具体实施方案中，X1和X2均为S。在另一具体实施方案中，X1为S，而X2为O。在另一具体实施方案中，X1为O，而X2为S。
Y为化学键、(CR7R7)n′、O或S。在一实施方案中，Y为化学键、(CR7R7)n′、O或S；其中n′为1或2，R7如本申请中所定义的或者为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷基氧基。在具体实施方案中，Y为(CHR7)n′，O或S；其中n′为1或2，R7为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷基氧基。在具体实施方案中，Y为CH2。在具体实施方案中，n′为1。在具体实施方案中，Y为化学键。在具体实施方案中，n′为1，且Y为CHR7，其中R7为芳烷基氧基如苄氧基。在具体实施方案中，n′为1，且Y为CHR7，其中R7为F。在具体实施方案中，n′为1，且Y为CHR7，其中R7为芳烷基氨基如苄基氨基。在另一具体实施方案中，Y为O。在另一具体实施方案中，Y为S。
Z1为NR8、O、S、SO或SO2；其中R8如本中请中所定义的。在一实施方案中，Z1为NR8，O或S。在一实施方案中，Z1为NR8，其中R8为H、烷基、芳基或芳烷基。在具体实施方案中，Z1为NR8，其中R8为苄基。在具体实施方案中，Z1为NR8，其中R8为Me。在具体实施方案中，Z1为NR8，其中R8为H。在具体实施方案中，Z1为O。在具体实施方案中，Z1为S。
Z2、Z3和Z4独立地为CQ2或N。在具体实施方案中，Z2为N。在具体实施方案中，Z3为N。在具体实施方案中，Z4为N。在一实施方案中，Z2、Z3和Z4为CQ2。在一实施方案中，Z2为N，Z3为CQ2且Z4为CQ2。在一实施方案中，Z2为CQ2，Z3为N和Z4为CQ2。在一实施方案中，Z2为CQ2，Z3为CQ2和Z4为N。在一实施方案中，Z2为N，Z3为CQ2和Z4为N。
Q1和Q2独立地为H、烷基、碳环基或杂环基；其中烷基中的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；且其中任意前述的烷基、碳环基和杂环基任选被一或多个下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”的取代基如本申请中所定义的。在具体实施方案中，这种碳环基和杂环基被羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基取代。在具体实施方案中，Q1和Q2独立地为碳环基或杂环基，其任选被卤素、氨基、氧代、烷基、碳环基或杂环基取代；其中烷基中的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；及其中所述烷基、碳环基或杂环基任选被下列基团取代：卤素、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、烷硫基、酰氧基、酰氧基烷氧基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烷基亚磺酰基，及烷基亚磺酰基烷基。
在具体实施方案中，Q1和Q2独立地为选自III-1至III-16的碳环基或杂环基：
Figure A20088002290100331
Figure A20088002290100341
其中n为1-4，例如1-3，例如1-2，例如1；T为O、S、NR8或CR7R7；W为O、NR8或CR7R7；且R7和R8如本申请中所定义的。
在具体实施方案中，Q1和Q2独立地为选自IIIa至IIIs的碳环基或杂环基：
Figure A20088002290100342
Figure A20088002290100351
其中n为1-4，例如1-3，例如1-2，例如1；T为O、S、NR8或CR7R7；W为O、NR8或CR7R7；且R7和R8如本申请中所定义的。在具体实施方案中，Q1和Q2独立地为IIIa-IIIi中的任意一个，其中R8为H，R7选自H、F、Cl、Me、甲氧基、羟基乙氧基、甲氧基乙氧基、乙酰氧基乙氧基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、苯基和吗啉-4-基。在另一具体实施方案中，Q1和Q2独立地为IIId。在具体实施方案中，Q1和Q2独立地为IIId，其在4-位被R7取代。在另一具体实施方案中，Q1和Q2独立地为IIId，其在5-位被R7取代。在具体实施方案中，Q1和Q2独立地为F，Me，iPr，苯基，2-Cl、3-Cl、4-Cl、2-F、3-F或4-F取代的苯基，苄基，吡啶-3-基或吡啶-4-基。
R1为H、OH或烷基；或者R1和R2一起形成5～8元杂环。在具体实施方案中，R1为H。在具体实施方案中，R1和R2一起形成6-元环。在具体实施方案中，R1和R2一起形成7-元环。在另一具体实施方案中，R1和R2一起形成8-元环。在另一具体实施方案中，R1和R2一起形成7-元环，同时Y为S。在另一具体实施方案中，R1为H，而Y为CH2。在另一具体实施方案中，R1为H，而Y为S。在另一具体实施方案中，R1为H，而Y为O。
R2为烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基，所述基团各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代基团、硫酮基团、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、羟基酰基、烷氧基酰基、磺酰基、氨基和硝基。在具体实施方案中，R2为烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基，所述基团各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代、巯基、硫酮基团、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、酰基、羟基酰基、甲氧基酰基、磺酰基、氨基和硝基。在一实施方案中，R2为烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基，所述基团各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基和硝基。在具体实施方案中，R2为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环或杂环基烷基。在具体实施方案中，R2为烷基、环烷基或杂环基。在具体实施方案中，R2选自：叔丁基、异丙基、环己基、四氢吡喃-4-基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基(其中S呈氧化形式SO或SO2)、环己烷-4-酮基、4-羟基环己烷基、4-羟基-4-甲基环己烷基、1-甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基丙-2-基、丁-2-基、噻吩-3-基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-羟基乙基哌啶-4-基、N-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基、吡啶-3-基、苯基和1-羟基乙-1-基。在本发明的实施方案中，R2为叔丁基、异丙基、环己基、环戊基、苯基或四氢吡喃-4-基。在具体实施方案中，R2为苯基。在具体实施方案中，R2为环己基。在另一个实施方案中，R2为四氢吡喃-4-基。在另一具体实施方案中，R2为异丙基(即缬氨酸侧链)。在另一具体实施方案中，R2为叔丁基。在具体实施方案中，R2以使得其所包含的氨基酸或氨基酸类似物呈L-构型的方式取向。
R3为H或任选被卤素或羟基取代基的烷基；或者R3和R4一起形成3～6元杂环。在一实施方案中，R3为H或烷基；或者R3和R4一起形成3～6元杂环。在一实施方案中，R3为H或甲基、乙基、丙基或异丙基。在具体实施方案中，R3为H或甲基。在另一具体实施方案中，R3为甲基。在另一具体实施方案中，R3为氟甲基。在另一具体实施方案中，R3为乙基。在另一具体实施方案中，R3为羟基乙基。在具体实施方案中，R3为氟甲基。在具体实施方案中，R3为羟基乙基。在另一个实施方案中，R3以使得其所包含的氨基酸或氨基酸类似物呈L-构型的方式取向。在具体实施方案中，R3和R4与其相连的原子一起形成3～6元杂环。在具体实施方案中，R3和R4一起形成氮杂环丁烷环。在具体实施方案中，R3和R4一起形成吡咯烷。
R3′为H或者R3和R3′一起形成3～6元碳环。在一实施方案中，R3′为H。在另一个实施方案中，R3和R3′一起形成3～6元碳环，例如环丙基环。在具体实施方案中，R3和R3′均为甲基。
R4和R4′独立地为H、羟基、氨基、烷基、碳环基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、碳环基烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂环基烷氧基羰基；其中烷基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、碳环基烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基羰基各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基和硝基；或者R4和R4′一起形成杂环。在一实施方案中，R4和R4′独立地为H、羟基、氨基、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或者杂芳基烷基，其中烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基和硝基；或者R4和R4′一起形成杂环。在具体实施方案中，R4和R4′一起形成杂环，例如氮杂环丁烷或吡咯烷环。在具体实施方案中，R4和R4′均为H。在另一具体实施方案中，R4为甲基而R4′为H。在具体实施方案中，R4和R4′之一为羟基(OH)而另一个为H。在另一实施方案中，R4和R4′之一为氨基，如NH2，NHMe和NHEt，而另一个为H。在具体实施方案中，R4′为H而R4为H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在具体实施方案中，R4为选自下列的基团：
Figure A20088002290100371
Figure A20088002290100381
R5为H或烷基。在具体实施方案中，R5为H或甲基。在具体实施方案中，R5为H。在另一具体实施方案中，R5为甲基。
R6和R6′各自独立地为H、烷基、芳基或芳烷基。在具体实施方案中，R6为烷基，例如甲基。在另一具体实施方案中，R6为芳基，例如苯基。在另一具体实施方案中，R6为芳烷基，例如苄基。在具体实施方案中，R6和R6′相同，例如均为烷基，如均为甲基。在另一具体实施方案中，R6为甲基而R6′为H。
R7每次出现时独立地为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基、杂环基或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-，及V为烷基、碳环基或杂环基；且其中烷基中的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；及烷基、碳环基和杂环基任选被下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。“任选取代的碳环基”和“任选取代的杂环基”中的取代基如本申请中所定义的。在具体实施方案中，这类碳环基和杂环基被下列基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。在一实施方案中，R7为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷基氧基。
R8为H、烷基、碳环基或杂环基，其中所述烷基的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)或-C(O)-；且所述烷基、碳环基和杂环基任选被下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代基团(＝O)、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。“任选取代的碳环”和“任选取代的杂环”的取代基如本申请中所定义的。在具体实施方案中，这类碳环基和杂环基被下列基团取代：羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。在具体实施方案中，R8为H，烷基或者酰基。在一实施方案中，R8为甲基。在另一个实施方案中，R8为乙酰基。在具体实施方案中，R8为H。在一实施方案中，R7为H、卤素、氨基、羟基、羧基、烷基、卤代烷基或芳烷基。在具体实施方案中，R7为卤素，例如Cl或F。在具体实施方案中，R7为H。应当理解，就R7和R8以及本申请中所有其它可变基团而定义的取代服从容许的价键。
R9′为本申请所定义的Q1或Q2。在一实施方案中，R9′为烷基、碳环基、碳环基取代的烷基、杂环基或杂环基取代的烷基，其中各基团任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氨基、硝基、芳基和杂芳基。在具体实施方案中，R9′为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中各基团任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基氨基、硝基、芳基和杂芳基。
n为1～4。在一实施方案中，n为1。在一实施方案中，n为2。在一实施方案中，n为3。在一实施方案中，n为4。
本发明的化合物包含一或多个不对称碳原子。因此，该化合物可以非对映异构体、对映异构体或其混合物的形式存在。该化合物的合成可采用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。非对映异构的化合物可通过色谱或结晶法分离。类似地，对映异构体混合物可利用相同的技术或本领域已知的其它方法分离。每个不对称碳原子可以为R或S构型，这两种构型均在本发明的范围内。在具体实施方案中，本发明的化合物具有如下式I′的立体化学构型，其中单体具有相同的立体化学取向：
式中X1，X2，Y，Z1，Z2，Z3，Q R1，R2，R3，R3′，R4，R4′，R5，R6和R6′如本申请中所述，且G1和G2独立地为IVa′，IVb′，IVc′，IVd′或IVe′：
Figure A20088002290100402
式中A1，A2，L，Q1，Q2，X3，Y，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R5′，R6，R6′，R7，R9′和n如本申请中所述。在具体实施方案中，G1和G2为IVa′。在具体实施方案中，G1和G2为IVb′。在具体实施方案中，G1和G2为IVc′。在具体实施方案中，G1和G2为IVd′。在具体实施方案中，G1和G2为IVe′。
在具体实施方案中，G1和G2独立地为II′a-II′e：
Figure A20088002290100411
式中X1，X2，Y，Z1，Q，R1，R2，R3，R4，R4′，R5，R6和R6′如本申请中所述。
在具体实施方案中，本发明的化合物具有式V或Va
Figure A20088002290100412
在具体实施方案中，本发明的化合物具有式VI或VIa
Figure A20088002290100422
在具体实施方案中，本发明的化合物具有式VII或VIIa
Figure A20088002290100423
Figure A20088002290100431
在具体实施方案中，本发明的化合物具有式VIII或VIIIa
Figure A20088002290100432
在具体实施方案中，本发明的化合物具有式IX或IXa
Figure A20088002290100441
在具体实施方案中，本发明的化合物具有式X，Xa或Xb
Figure A20088002290100451
本发明还包括上述化合物的前药。可应用时的适宜的前药包括已知的氨基保护和羧基-保护基，其在生理条件下被释放例如被水解，生成母体化合物。具体一类的前药是其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被羟基(OH)、烷基羰基(-CO-R)、烷氧基羰基(-CO-OR)、酰氧基烷基-烷氧基羰基(-CO-O-R-O-CO-R)取代的化合物，其中R为如上定义的一价或二价基团或者具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2相同或相异并且为H，低级烷基，低级烷氧基，氰基，卤代低级烷基或芳基。在具体实施方案中，氮原子为本发明的化合物的脒基氮原子中的一个。这些前药化合物如此制备，即使本发明的上述化合物与活化的酰基化合物反应，以使本发明的化合物中的氮原子与活化的酰基化合物的羰基结合。适宜的活化羰基化合物包含与羰基碳相连的良好的离去基团并且包括酰基卤，酰基胺，酰基吡啶鎓盐，酰基醇盐，特别是酰基酚盐如对硝基苯氧基酰基、二硝基苯氧基酰基、氟苯氧基酰基、及二氟苯氧基酰基。该反应一般是放热反应并在惰性溶剂中和低温如-78至约50℃进行。该反应还可以在无机碱如碳酸钾或碳酸氢钠，或者有机碱如胺(包括吡啶、三乙胺等)存在下进行。制备前药的一种方式参见1997年4月15日提交的USSN 08/843369(对应于PCT公开WO 9846576)，其内容整体引入本申请作为参考。
式I的具体化合物包括下列化合物：
Figure A20088002290100461
Figure A20088002290100471
Figure A20088002290100481
Figure A20088002290100491
Figure A20088002290100511
Figure A20088002290100521
Figure A20088002290100531
本发明的化合物可以不同的共振形式存在，所有这些共振形式均在本发明的范围内。
合成
本发明的化合物用标准的有机合成方法由商业上可得到的原料和试剂制备。应当理解，本发明的化合物的制备中所采用的合成操作取决于化合物中存在的具体的取代基，会需要有机合成中各种标准的保护和脱保护步骤，而且也许不如下面的方案中所示。在一般性的合成方案中，先制备单体U1和U2，然后与连接基团M偶联，得到本发明的化合物。单体可利用典型的肽化学方法，通过典型的酰胺偶联方法偶联氨基酸残基类似物而制备，请参见US 2005/0261203，US 2006/0014700，US 2006/0167066和PCT/US2006/062335，它们均引入本申请作为参考。
在方案1中，对胺保护的氨基酸残基类似物依次进行偶联和脱保护，得到最终的化合物。
方案1
Figure A20088002290100541
其中R4或R4′不为H的单体可根据标准的有机化学方法，例如还原胺化法制备，其中起始的氨基酸残基类似物如NH2-CH(R3)-C(O)-OH与适宜的醛或酮反应，得到所需要的R4和R4′取代基，如下面的方案中所示。然后可以利用标准的肽偶联方法，使所得到的R4/R4′取代的氨基酸中间体与下一氨基酸中间体或者化合物的剩余结合。
方案2
Figure A20088002290100542
在具体实施方案中，使丙氨酸与1-甲基吲哚-2-甲醛反应，并用溶于1％的HOAc/DMF中的氰基硼氢化钠还原，得到N-取代的丙氨酸残基，该残基可用于制备本发明的化合物，如下面的方案中所示。
方案3
Figure A20088002290100551
可供选择地，引入R4/R4′取代基的还原胺化操作为本发明的化合物的制备中的最终步骤。
当本发明的化合物引入R4或R4′取代基而非H时，它们也可以通过用所需的胺取代结合有离去基团的适宜酸中间体制备。例如根据下面的方案，用胺R4-NH2或R4-NH-R4′取代Br-CH(R3)-C(O)-OH。
方案4
Figure A20088002290100552
可供选择地，引入R4或R4′取代基的取代反应可以作为化合物制备的最终步骤进行，如下面的方案所示。
方案5
Figure A20088002290100553
在具体实施方案中，2-溴丙酸与溶于DMF中的下列胺反应并鼓泡，直至取代完成形成N-取代的丙氨酸残基为止：
Figure A20088002290100554
Figure A20088002290100561
其中X1或X2之一为硫的本发明的化合物，即含有硫代酰胺的化合物，可以根据已确定的有机化学方法制备。例如，其中X2为硫的化合物可以由Fmoc保护的氨基酸残基类似物NH2-CH(R2)-COOH开始制备，即使该残基类似物与硫代硫酸化试剂如劳氏试剂(Lawesson’s reagent)或P4S10反应。
对于G具有式IVa(其中L为-C(X3)-)的单体(U1或U2)，一般性合成方案可涉及N-保护的6-氨基-氮杂二环辛烷基团，该基团偶联到所需酸(例如萘-羧酸)的活化的酯上，接着将该环胺脱保护，然后利用典型的酰胺偶联方法将氨基酸残基偶联于其上。
方案6
Figure A20088002290100562
N-保护的6-氨基-氮杂二环辛烷中间体可根据Cary et al，TetrahedronLetters，1989，30：5547中所述方法制备，如下面的方案中所示。一般地，将环戊烯乙酸的活化酯偶联到甲基苄基胺上。甲基苄基在偶联到氨基酸残基上之前，以胺的形式存在来保护环产物。所得酰胺用氢化铝锂还原，形成仲胺，然后该仲胺与N-溴琥珀酰亚胺反应。利用催化量的溴化亚酮将所得N-溴胺环化，生成6-溴取代的氮杂二环辛烷环。然后使该环与氢氧化铵反应，以将6-溴基团转换成相应的6-氨基环中间体，该中间体可用于本发明的化合物的合成。
方案6a
Figure A20088002290100571
其中G具有式Ivb的单体(U1或U2)如此制备，即采用标准的酰胺偶联方法将胺-取代的环A偶联到脯氨酸类似物上。胺-取代的环A可从商业上得到或者根据标准的有机化学方法制备。例如，1-芳基-5-氨基四唑，如苯基-5-氨基四唑，可根据下列方案由商业上可得到的苯基硫脲通过与叠氮化钠和氯化汞反应而制得。
方案7a
Figure A20088002290100572
3-芳基-5-氨基-1，2，3-三唑，如3-苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基胺，可根据J.Org.Chem，1981，46：856-9中所述方法制备，如下面的方案中所示，即使苯胺与氨基乙腈反应。
方案7b
Figure A20088002290100573
类似地，5-氨基-1-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-腈可通过苯胺与2-氨基-丙二腈反应制备，如下面的方案所示。
方案7c
Figure A20088002290100574
4-芳基-5-氨基-1，2，5-噁二唑，如4-苯基-呋咱-3-基胺，可以根据Lakhan等人所述的方法(Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic ChemistryIncluding Medicinal Chemistry(1987)26B(7)：690-2)制备，如下列方案中所示，即使氰化苯甲酰与羟胺反应。
方案7d
Figure A20088002290100581
4-芳基-3-氨基-1，2，4-三唑，如4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺，可如此制备，即使异硫氰酸苯酯与氨基胍(hydrazinecarboximidamide)反应，得到5-氨基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇，其中硫醇基可通过Raney镍催化剂除去，如下面的方案所示。
方案7e
Figure A20088002290100582
4-芳基-5-氨基-1，2，3-三唑如3，5-二苯基-3H-[1，2，3]三唑-4-基胺根据J.Org.Chem.，1990，55：3351-62中所述方法制备，如下面的方案中所示，即使苯乙腈与叠氮苯(或者可供选择地的三甲基甲硅烷基叠氮化物，TMS-N3)反应。
方案7f
Figure A20088002290100583
4-芳基-3-氨基吡唑如4-苯基-2H-吡唑-3-基胺可根据专利EP 269859中所述方法制备，如下面的方案中所示，即使苯乙腈与原甲酸三乙酯反应，得到3-氧代-2-苯基-丙腈，再使其与肼反应。
方案7g
可以使用不同的肼和苯乙腈的衍生物制备取代的-4-芳基-3-氨基吡唑，如下面的方案所示。
方案7h
Figure A20088002290100591
1-芳基-5-氨基吡唑如2-苯基-2H-吡唑-3-基胺，可通过苯肼与3-氧代-丙腈反应而制备。可利用不同的腈以在吡唑环的3-位引入取代基，如下面的方案所示。
方案7i
Figure A20088002290100592
3-芳基-4-氨基咪唑，如3-苯基-3H-咪唑-4-基胺，可通过苯胺与氨基乙腈和原甲酸三乙酯反应制得，如下面的方案所示。咪唑的2-位取代可利用原甲酸三乙酯的类似物引入如下。
方案7j
5-芳基-4-氨基咪唑，如5-苯基-3H-咪唑-4-基胺，可通过甲脒与氨基苯基乙腈反应制得，如下面的方案所示。咪唑环的2-位取代可利用甲脒的类似物引入。
方案7k
Figure A20088002290100601
4-芳基-[1，2，3]噻二唑-5-基胺，如4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-基胺，可按下面制备。使2-溴-1-苯基-乙酮与邻苯二甲酰亚氨基锂反应，并使取代产物与肼羧酸乙酯反应。通过与亚硫酰氯反应，接着用肼除去邻苯二甲酰亚胺基团，使所得到的肼羧酸乙酯环化，以形成噻二唑。
方案7l
Figure A20088002290100602
其中G具有式IVc的单体(U1或U2)是商业上可得到的试剂或者采用标准的有机化学方法得到。例如，当环A为噻唑时，中间体可根据下面的方案制备：
方案8a
Figure A20088002290100603
式中Q，Y，R1，R6和R6′如本申请中所定义的，Pr为胺保护基。将其中α氮被保护(Pr)例如用Boc或Cbz保护且酰胺化的脯氨酸类似物转化成相应的硫代酰胺，例如，利用劳氏试剂，按Williams等人所述的方法进行(J.Org.Chem，2001，66：8463)。然后该硫代酰胺用适宜的溴化物环化，得到所需的被基团Q取代的噻唑，例如采用Ciufolini等人所述的方法(J.Org.Chem.1997，62：3804)。可供选择地，本方案中的溴化物可包含官能团，该官能团可用于偶联所需的基团Q至环化步骤形成的噻唑上。
对于G具有式Ivc(其中环A为噁唑)的单体，该中间体可根据下面的方案制备。
方案8b
Figure A20088002290100611
式中Q，Y，R1，R6和R6′如本申请中所定义的，Pr为胺保护基。利用标准的酰胺形成方法，使起始的脯氨酸类似物与适宜的胺反应。将所得酰胺环化，例如采用Burgess试剂按照Pihko等人所述的方法(J.Org.Chem.，1999，64：652)进行环化，得到二氢噁唑。然后还原该二氢噁唑，得到所需的被基团Q取代的噁唑。可供选择地，方案中第一步骤的胺可以包含代替Q的官能团，其可以直接或间接地用于偶联所需的基团Q至环化步骤形成的噻唑上。
其中G具有式IVd的单体(U1或U2)可利用典型的酰胺偶联方法通过偶联氨基酸残基类似物制得。在下面的方案中，其中Q，Y，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R6和R6′如本申请中所定义的，Pr为适宜的保护基，依次对胺保护的氨基酸残基类似物进行偶联和脱保护，得到最终的化合物。
方案9
Figure A20088002290100612
可供选择地，其中G具有式IVd的单体可以通过以任意顺序地偶联氨基酸类似物来制备，也可以利用现有技术中惯例的固相载体来制备。例如，下面的方案图示了可供选择的氨基酸残基类似物偶联途径。
方案9a
Figure A20088002290100621
其中Z1为S的式IVd的噻唑氨基酸类似物可根据方案3制备，其中Q，Y，Z1，Z2，Z3，Z4，R1，R6和R6′如本申请中所定义的，Pr为适宜的保护基。
方案9b
Figure A20088002290100622
利用标准的酰胺形成方法使胺a与b偶联，形成酰胺c，通过与劳氏试剂反应将该酰胺转化成相应的硫代酰胺d。将硫代酰胺d环化，例如用K3Fe(CN)6在EtOH中进行环化，形成e，对e进行脱保护之后得到所需的噻唑氨基酸类似物f。
可供选择地，其中Z1为S的噻唑氨基酸类似物可根据下面的方案制备。
方案9c
Figure A20088002290100631
氯取代的胺a与酰氯b偶联，得到酰胺c，该酰胺与劳氏试剂反应并加热，得到环化的化合物d。然后将化合物d脱保护，得到用于制备本发明的化合物所需要的噻唑中间体e。
其中Z1为O的式IVd的噁唑氨基酸类似物，可根据Wang等人所述的方法制备(Bioorganic & Medicinal Chemistry(2004)，12(1)：17-21)，如下面的方案所示。
方案9d
Figure A20088002290100632
类似于前面的方案，酰氯b与胺a偶联，得到酰胺c。然而，酰胺c在对甲苯磺酸于甲苯中的溶液中回流，得到d，脱除保护基Pr，得到所需要的噁唑e。
可供选择地，式IVd的噁唑氨基酸类似物可根据Kauffman等人所述的方法制备(Journal of Heterocyclic Chemistry(2002)，39(5)，981-988)，如下面的方案中所示。
方案9e
Figure A20088002290100641
酸a与二噁烷、亚硫酰氯和N-甲基吡咯烷酮在惰性气体下回流，并使所得酰氯与羟胺b偶联，得到酰胺c。然后将其在二丁基卡必醇中与硼酸一起加热，得到e，脱除保护基Pr，得到所需的噁唑中间体e。
其中Z1为NH的式IVd的咪唑氨基酸类似物，可根据Kumar等人所述的方法制备(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002，10(12)：3997-4004)，如下面的方案所示。
方案9f
Figure A20088002290100642
将酰氯a与硝胺b偶联得到酰胺c。将酰胺c的硝基还原，例如用铁还原，得到相应的胺d，然后通过与乙酸一起加热而环化，得到e。除去e的保护基Pr，得到所需的咪唑氨基酸类似物f。
本发明的二聚体化合物采用标准的有机化学方法制备。它们可以方便地从单体U1开始，与第二单体U2偶联而制得。具有其中R2为叔丁基保护的哌啶的通式Va的本发明的二聚体化合物可如此制备，即溶解Fmoc保护的单体a于HCl/二噁烷中，接着与二异氰酸酯连接剂反应。
方案10
Figure A20088002290100651
具有其中R2为羟基苯基的通式VIa的本发明的二聚体化合物可如此制备，即使Boc-保护的单体a与炔丙基溴反应，得到丙炔氧基单体b，该单体通过在乙腈中与Pd(OAc)2、CuI和DABCO混合而二聚体化，接着用HCl/二噁烷脱出Boc。
方案11
Figure A20088002290100652
通过脯氨酸残基连接的具有通式VIIa的本发明的二聚体化合物通过羟基脯氨酸残基c与由相应的醇a制备的4-乙炔基苄基溴b反应来制备。所得乙炔基苄氧基脯氨酸d通过在乙腈中与Pd(OAc)2、DABCO和CuI混合而二聚体化，接着用HCl/二噁烷进行Boc脱保护。
方案12
Figure A20088002290100661
具有通式Xa的本发明的二聚体化合物可如此制备，即在DMF中用HATU和DIPEA使Fmoc-保护的羧酸单体a与适宜的二胺反应，接着用4-氨基甲基哌啶进行Fmoc脱保护。
方案13
Figure A20088002290100671
适应症
本发明的化合物抑制IAP蛋白与半胱天冬酶的结合，特别是抑制X-IAP与半胱天冬酶3和7的结合相互作用。所述化合物还抑制ML-IAP与Smac蛋白的结合。因此，本发明的化合物可用于在细胞(特别是癌细胞)中诱导细胞凋亡或使细胞(特别是癌细胞)对细胞凋亡信号敏感。本发明的化合物可用于在过表达IAP蛋白的细胞中诱导细胞凋亡。可供选择地，本发明的化合物可用于在下述细胞中诱导细胞凋亡，在所述细胞中线粒体细胞凋亡途径被破坏，从而使Smac从ML-IAP蛋白的释放被抑制(例如通过Bcl-2的上调或Bax/Bak的下调)。更宽广地，所述化合物可用于治疗未能进行细胞凋亡的所有癌症类型。所述癌症类型的实例包括神经母细胞瘤(neuroblastoma)；肠癌(intestine carcinoma)，如直肠癌(rectum carcinoma)、结肠癌(colon carcinoma)、家族性腺瘤性息肉癌(familiary adenomatous polyposis carcinoma)和遗传性非息肉性结肠直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer)；食管癌(esophageal carcinoma)；唇癌(labial carcinoma)；喉癌(larynx carcinoma)；喉咽癌(hypopharynx carcinoma)；舌癌(tong carcinoma)；唾液腺癌(salivary glandcarcinoma)；胃癌(gastric carcinoma)；腺癌(adenocarcinoma)；甲状腺髓样癌(medullary thyroidea carcinoma)；甲状腺乳头状癌(papillary thyroideacarcinoma)；肾癌(renal carcinoma)；肾实质癌(kidney parenchym carcinoma)；卵巢癌(ovarian carcinoma)；子宫颈癌(cervix carcinoma)；子宫体癌(uterinecorpus carcinoma)；子宫内膜癌(endometrium carcinoma)；绒毛膜癌(chorioncarcinoma)；胰腺癌(pancreatic carcinoma)；前列腺癌(prostate carcinoma)；睾丸癌(testis carcinoma)；乳癌(breast carcinoma)；泌尿系癌(urinary carcinoma)；黑素瘤(melanoma)；脑肿瘤，如成胶质细胞瘤(glioblastoma)、星形细胞瘤(astrocytoma)、脑膜瘤(meningioma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)和外周神经外胚层肿瘤(peripheral neuroectodermal tumor)；霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)；伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)；急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukemia，ALL)；慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia，CLL)；急性髓细胞样白血病(acute myeloidleukemia，AML)；慢性髓细胞样白血病(chronic myeloid leukemia，CML)；成人T细胞性白血病淋巴瘤(adult T-cell leukemia lymphoma)；肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)；胆囊癌(gall bladder carcinoma)；支气管癌(bronchialcarcinoma)；小细胞肺癌(small cell lung carcinoma)；非小细胞肺癌(non-smallcell lung carcinoma)；多发性骨髓瘤(multiple myeloma)；基底细胞瘤(basalioma)；畸胎瘤(teratoma)；视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)；脉络膜黑素瘤(choroidea melanoma)；精原细胞瘤(seminoma)；横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)；颅咽管瘤(craniopharyngeoma)；骨肉瘤(osteosarcoma)；软骨肉瘤(chondrosarcoma)；肌肉瘤(myosarcoma)；脂肪肉瘤(liposarcoma)；纤维肉瘤(fibrosarcoma)；尤因肉瘤(Ewing sarcoma)；和浆细胞瘤(plasmocytoma)。
本发明的化合物可用于使细胞对细胞凋亡信号敏感。因此，所述化合物可在放射治疗或细胞抑制性化学治疗或抗肿瘤化学治疗之前、同时或之后给药。合适的细胞抑制性化学治疗(cytostatic chemotherapy)化合物包括但不限于(i)抗代谢药，如阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟-2’-脱氧尿苷(5-fluoro-2’-deoxyuiridine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)或甲氨喋呤(methotrexate)；(ii)DNA断裂剂(DNA-fragmentingagent)，如博来霉素(bleomycin)；(iii)DNA交联剂(DNA-crosslinking agent)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)或氮芥(nitrogen mustard)；(iv)嵌入剂(intercalating agent)，如阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))或米托蒽醌(mitoxantrone)；(v)蛋白质合成抑制剂，如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、放线菌酮(cycloheximide)、嘌罗霉素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin)；(vi)拓扑异构酶I毒物(topoisomerase I poison)，如喜树碱(camptothecin)或托泊替康(topotecan)；(vii)拓扑异构酶II毒物(topoisomerase II poison)，如依托泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊苷(teniposide)；(viii)微管靶向剂(microtubule-directed agent)，如秋水仙酰胺(colcemid)、秋水仙碱(colchicine)、紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)或长春新碱(vincristine)；(ix)激酶抑制剂，如flavopiridol、十字孢碱(staurosporine)、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羟基十字孢碱)；(x)各种试验药(miscellaneous investigational agent)，如硫代铂(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferaseinhibitor)(L-739749、L-744832)；多酚类，如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、没食子酸表没食子儿茶素酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)和它们的衍生物；(xi)激素，如糖皮质激素或芬维A胺(fenretinide)；(xii)激素拮抗剂，如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)或LHRH拮抗剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物与选自下列的细胞抑制性化合物共同给药：顺铂、多柔比星、泰素(taxol)、多西紫杉醇(taxotere)和丝裂霉素C(mitomycin C)。在一个具体的实施方案中，所述细胞抑制性化合物为多柔比星。
可在本发明中使用的另一类活性化合物是通过与死亡受体(deathreceptor)结合能够使死亡受体对细胞凋亡敏感或诱导细胞凋亡的那些化合物(“死亡受体激动剂”)。所述死亡受体激动剂包括死亡受体配体，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肿瘤坏死因子β(TNF-β、淋巴毒素-α)、LT-β(淋巴毒素-β)、TRAIL(Apo2L、DR4配体)、CD95(Fas、APO-1)配体、TRAMP(DR3、Apo-3)配体、DR6配体以及任何所述配体的片段和衍生物。在一个实施方案中，所述死亡受体配体为TNF-α。在一个具体的实施方案中，所述死亡受体配体为Apo2L/TRAIL。此外，死亡受体激动剂包括死亡受体的激动性抗体，如抗CD95抗体、抗TRAIL-R1(DR4)抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗TRAIL-R3抗体、抗TRAIL-R4抗体、抗DR6抗体、抗TNF-R1抗体和抗TRAMP(DR3)抗体以及任何所述抗体的片段和衍生物。
出于使细胞对细胞凋亡敏感的目的，本发明的化合物还可与放射治疗联用。短语“放射治疗”是指在治疗瘤形成(neoplasia)中使用电磁辐射或粒子辐射。放射治疗基于这样的原理，即递送至靶区的高剂量放射可导致肿瘤组织和正常组织中复制细胞(reproducing cell)的死亡。放射剂量方案通常以术语放射吸收剂量(radiation absorbed dose(rad))、时间和分级(fractionation)来定义，并且必须由肿瘤学专家谨慎定义。患者接受的放射量将取决于各种因素，但两个最重要的因素是肿瘤相对于身体的其它关键结构或器官的位置；以及肿瘤扩散的程度。在放射治疗中(但不限于放射治疗)提供放射治疗剂，并且放射治疗剂是本领域已知的(Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，inPrinciples I and Practice of Oncology，24875(Devita et al，4th ed.，vol 1，1993)。放射治疗的最新进展包括三维等角外束放射(three-dimensional conformalexternal beam radiation)、强度调节放射治疗(intensity modulated radiationtherapy，IMRT)、立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery)和近距离放射治疗(brachytherapy)(间质放射治疗(interstitial radiation therapy))，所述近距离放射治疗将放射源直接置于肿瘤中作为植入的“种子”。这些较新的治疗模式将较大剂量的放射递送至肿瘤，当与标准的外束放射治疗(external beamradiation therapy)进行比较时，这解释了它们有效性的增加。
用发射β射线的放射性核素进行的电离放射被视为对于放射治疗应用是最有用的，这是因为电离粒子(电子)的适度线性能量转移(LET)及其中间范围(在组织中通常为几毫米)。γ射线以较大的距离递送较低水平的剂量。α粒子表现出另一种极端，它们递送非常高的LET剂量，但具有极其有限的范围，因此必须与待治疗组织的细胞直接接触。此外，α发射体(alpha emitter)通常是重金属，这限制了可能的化学作用，并且存在放射性核素从待治疗区域泄漏的不适当危害。基于待治疗的肿瘤，所有种类的发射体都可包括在本发明的范围内。
此外，本发明包括各种类型的非电离辐射，例如紫外(UV)辐射、高能可见光、微波辐射(高温疗法(hyperthermia therapy))、红外(IR)辐射和激光。在本发明的一个具体的实施方案中，应用UV辐射。
本发明还包括药物组合物或药品，所述药物组合物或药品含有本发明的化合物和就治疗而言是惰性的载体、稀释剂或赋形剂，以及本发明还包括使用本发明的化合物制备所述组合物和药品的方法。通常，在本发明的方法中使用的式I化合物被如下配制成植物制剂给药形式(galenical administrationform)：在环境温度，在适当的pH，以及以所期望的纯度，对所述式I化合物与生理学上可接受的载体(即对于接受者而言是无毒的载体)以所使用的剂量和浓度进行混合。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但范围可以是约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。在一个实施方案中，用于本申请的抑制性化合物是无菌的。所述化合物通常以固体组合物的形式储存，但冻干制剂或含水溶液剂也是可接受的。
本发明的组合物可按符合良好医药实践的方式进行配制、制定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状态、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药安排和医疗实践者已知的其它因素。待给药化合物的“有效量”将由所述因素支配，并且是抑制IAP与半胱天冬酶的相互作用、诱导细胞凋亡或使恶性细胞(malignant cell)对细胞凋亡信号敏感所必需的最小量。所述量可低于对于正常细胞或哺乳动物整体而言是毒性的量。
一般而言，肠胃外给药的本发明化合物的最初药物有效量在每剂中为约0.01-100mg/kg，例如约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所用化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可含有约25至约1000mg本发明的化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式来给药，所述方式包括口服给药、局部给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药和鼻内给药，以及在期望局部治疗时为病灶内给药。肠胃外输注包括肌内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。合适的口服剂型的实例为含有以下成分的片剂：约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物以及约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。对所得到的组合物进行干燥，制粒，与硬脂酸镁混合，然后使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂可如下制备：将本发明的化合物(例如5-400mg)溶于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，在需要时加入张力调节剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。通常对溶液进行过滤(例如使用0.2微米滤器)，以除去杂质和污染物。
实施例
通过参照以下实施例可更全面地理解本发明。然而，它们不应该被理解为对本发明的范围进行限制。试剂和溶剂从商业来源得到并且按原样使用。本申请所使用的缩写如下：
AcOH：乙酸；
ACN：乙腈；
Chg：环己基甘氨酸；
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙基胺；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DME：1，2-二甲氧基乙烷；
DMF：二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜
EDC：1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺；
EEDQ：2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
LCMS：液相色谱-质谱；
HATU：O-(7-氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure A20088002290100721
六氟磷酸盐；
HOBt：N-羟基苯并三唑
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-
Figure A20088002290100722
六氟磷酸盐；
HPLC：高效液相色谱；
MeOH：甲醇；
NBS：N-溴琥珀酰亚胺；
TASF：三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐
(tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate)；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；及
THF：四氢呋喃。
实施例1  2-[叔丁氧基羰基-(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙酸
Figure A20088002290100731
将丙氨酸乙酯b(5g，32.5mmol)，吡咯-2-甲醛a(3.1g，32.5mmol)，氰基硼氢化钠(2.04g，32.5mmol)和AcOH(1％)混合于DMF中并搅拌过夜。将反应用H2O淬灭，并蒸发DMF。将该混合物用EtOAc稀释，用0.1N NaOH洗涤，干燥并浓缩，得到产物c2.5g。将所得的酯c(2.5g，12.8mmol)，一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(3.06g，14mmol)混合于THF和含NaHCO3的H2O中并搅拌过夜。蒸发THF，并将该混合物用EtOAc稀释，用1N NaOH，饱和NH4Cl和盐水洗涤。干燥之后，将该混合物浓缩，得到Boc-保护的酯d3.3g。在0℃，将Boc-保护的酯d(1.67g，5.6mol)和一水合氢氧化锂(284mg，6.77mmol)混合于THF和H2O中。真空去除THF，并将溶液用稀H2SO4酸化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，干燥并蒸发，得到产物2-[叔丁氧基羰基-(1H-吡咯-2-基甲基)-氨基]-丙酸e。
实施例2  四氢吡喃基甘氨酸
Figure A20088002290100732
四氢吡喃基甘氨酸购自NovaBiochem，或者根据下列文献合成：Ghosh，A.K.；Thompson，W.J.；holloway，M.K.；McKee，S.P.；Duong，T.T.；Lee，H.Y.；Munson，P.M.；Smith，A.M.；Wai，J.M；Darke，P.L.；Zugay，J.A.；Emini，E.A.；Schleife，W.A.；Huff，J.R.；Anderson，P.S.J.Med.Chem，1993，36，2300-2310。
实施例3  哌啶基甘氨酸
哌啶基甘氨酸根据Shieh等人所述的方法合成(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)。
实施例4    4，4-二氟环己基甘氨酸
Figure A20088002290100741
4，4-二氟环己基甘氨酸根据专利申请US 20030216325中所述方法合成。
实施例5  Boc(S)-2-氨基-2-(4-羟基环己基)乙酸
Figure A20088002290100742
按照Sheih等人的方法(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)，将酮a(8.4g)和EtOAc(30mL)的溶液加到N-Cbz-膦酰基甘氨酸甲基酯b、TMG(4.5mL)和EtOAc(30mL)的溶液中。将溶液在室温保持48h，然后用1N HCl(3×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。剩余物吸附在硅藻土上，通过色谱进行纯化，然后通过用EtOAc/己烷重结晶进一步地纯化，得到5.2g的产物c。
Figure A20088002290100743
按照Sheih所述的方法(Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425)，将烯酰胺c(5.0g)，(S，S)-Me-BPE-Rh(I)(1.5g，Strem Chemicals，Newburyport，MA)，及MeOH(100mL)在70psi的H2下剧烈摇动48h。减压除去溶剂。剩余物吸收于EtOAc中，用额外的EtOAc过滤经过SiO2。减压除去溶剂，得到4.0g的产物d，其为无色固体。
Figure A20088002290100751
将Cbz-氨基甲酸酯d(4.0g)、Boc2O(2.9g)、20％的Pd(OH)2·C(1.0g)和MeOH(30mL)的混合物在H2气氛下保持6h。将该混合物用MeOH过滤经过硅藻土。减压除去溶剂，得到4.5g的剩余物e，其可直接采用。
Figure A20088002290100752
将上述剩余物e溶于H2O(10mL)，AcOH(30mL)，THF(5mL)和二氯乙酸(3mL)中并室温过夜。加水(5mL)并保持该溶液，直至通过HPLC-MS监测到水解完成为止。小心地加入固体Na2CO3，直至气体逸出停止为止，将该混合物用NaHCO3水溶液稀释，并用10％的EtOAc/DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。剩余物用色谱纯化，得到2.9g的产物f。
在0℃，将酮f(1.5g)和MeOH(50ml)的混合物用NaBH4(290mg)处理20分钟。该混合物用10％柠檬酸水溶液酸化至pH约为1，并减压除去MeOH。剩余物用水稀释并用20％的EtOAc/DCM萃取。合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。剩余物用色谱纯化，得到1.17g的产物g和0.23g的产物h。
Figure A20088002290100754
将酯g(1.17g)、LiOH·H2O(160mg)、THF(3mL)和水(4.5mL)的混合物室温剧烈搅拌过夜。将该混合物用盐水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩，得到酸i(525mg)。
实施例6   N-Boc-N-环丙基甲基-L-丙氨酸
Figure A20088002290100761
将L-丙氨酸甲基酯盐酸盐a(5g，35.8mmol)和环丙烷甲醛b(2.67ml，35.8mmol)悬浮在50ml THF w/1％AcOH中。加入5ml的CH3OH使浑浊的溶液变得澄清。加入NaCNBH4(2.25g，35.8mmol)并将反应混合物搅拌过夜。该反应通过加入1N aq.NaOH而淬灭，用EtOAc萃取两次，有机层用Na2SO4干燥并浓缩至干。粗产物通过色谱进行纯化(采用30％EtOAc/己烷(用水合茚三酮染色洗脱)洗脱)，得到化合物c(1g，18％)。将化合物c(1g，6.37mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(2.1g，9.55mmol)稀释于THF(20ml)和H2O(20ml)中，加入NaHCO3(1.3g，15.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜以反应完全。减压除去THF，水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用1N NaOH、饱和NH4Cl和盐水洗涤，浓缩至干。在室温，将Boc-保护的化合物d(1.39g，5.40mmol)和LiOH·H2O(1.14g，27mmol)于THF(20ml)和H2O(20ml)搅拌过夜。汽提出THF，水层通过加入10％柠檬酸调整至pH＝4，然后用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。粗产物通过反相C-18色谱柱进行纯化(以0％-50％的乙腈/H2O进行洗脱)，得到纯净化合物e，其为白色固体(794mg)。
实施例7   N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-环己基甘氨酸
Figure A20088002290100771
将溶于DCM(50mL)和DIPEA(5.6mL，32mmol)中的Fmoc-L-环己基甘氨酸(3.6g，9.6mmol)的溶液加到2-氯三苯甲基氯树脂(5g，8mmol)中并于室温温和地搅拌3小时。将该树脂用DCM洗涤四次，DCM/MeOH/DIPEA(17∶2∶1)洗涤三次，DCM洗涤三次，并用二甲基乙酰胺(DMA)洗涤两次。用20％的哌啶/DMA(50mL)处理该树脂15分钟以除去Fmoc基团。将该树脂用DMA洗涤六次。将Boc-N-甲基丙氨酸(3.3g，16mmol)，HBTU(6.1g，16mmol)以及DIPEA(5.6mL，32mmol)和DMA/DCM(1∶1，50mL)的溶液加到树脂中，并于室温温和地搅拌2小时。将该树脂用DMA洗涤五次，DCM洗涤两次，并减压干燥。通过在室温用HOAc/TFE/DCM(1∶1∶3，100mL)温和搅拌树脂2小时，而使二肽从树脂上断裂。滤除树脂并浓缩溶液。通过用己烷(15倍体积)共沸蒸馏，除去残余的AcOH。固体剩余物通过反相HPLC(C18，MeCN-H2O，0.1％TFA)进行纯化，通过冷冻法除去溶剂，得到1.2g(43％)的二肽N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-环己基甘氨酸白色粉末。
实施例8   N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-脱氢吡喃基甘氨酸
将N-Cbz-脱氢吡喃基甘氨酸甲酯a(Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.J.Am Chem.Soc.1995，117，9375，及其中的参考文献)(5.2g，17mmol)，5％Pd·C(500mg)，MeOH(75mL)和THF(25mL)的混合物在H2气氛下保持24小时。将该混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤硅藻土，并减压浓缩，得到定量收率的胺b，其为无色油状物，并且可以直接使用。
Figure A20088002290100781
将如上制备的胺b与CH2Cl2(40mL)、饱和NaHCO3水溶液(40mL)混合并冷却至0℃。然后滴加苄氧基羰基氯(3.0mL)并将该混合物剧烈搅拌过夜。分离各相，水相用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合并的有机相用盐水(1×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，吸附在硅藻土上，并色谱分离(ISCO，120g硅胶柱，梯度洗脱液5～55％的EtOAc-己烷)，得到4.15g(80％)外消旋的Cbz-吡喃基甘氨酸甲酯。在手性OD柱上拆分对映异构体，用10％的EtOH-己烷洗脱。所需S-对映异构体c首先在该条件下洗脱出来。
Figure A20088002290100782
将(S)-N-Cbz-吡喃基甘氨酸甲酯c(2.4g，7.82mmol)、10％Pd·C(700mg)、MeOH(80mL)的混合物在1个大气压的H2气氛下保持24小时。将该混合物用硅藻土和MeOH进行过滤，并减压浓缩，得到1.35g(100％)的胺d，其为无色油状物。可供选择地，吡喃基甘氨酸可根据Ghosh方法以对映体纯的形式合成(Ghosh，A.K.；Thompson，W.J.；Holloway，M.K.；McKee，S.P.；Duong，T.T.；Lee，H.Y.；Munson，P.M.；Smith，A.M.；Wai，J.M.；Darke，P.L.；Zugay，J.A.；Imini，E.A.；Schleif，W.A.；Huff，J.R.；Anderson，P.S.J.Med.Chem.，1993，36，2300)。
Figure A20088002290100783
将胺d(1.35g，7.8mmol)，N-Boc-N-甲基丙氨酸e(1.74g，8.6mmol)，EDC(1.65g 8.8mmol)和MeCN(50mL)的混合物保持在室温过夜。减压除去MeCN，剩余物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(3×10mL)，0.5N NaOH(3×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到2.1g(75％)保护的二肽f，其为澄清的油状物。
Figure A20088002290100791
向酯f(2.10g，5.86mmol)和THF(50mL)的0℃溶液中加入LiOH·H2O(1.23g，29.3mmol)和水(2mL)。将该混合物在0℃保持2小时，然后除去冷却浴并将该混合物搅拌过夜。接着减压除去大部分THF，剩余物用CH2Cl2稀释，用0.5N HCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到1.53g(78％)的二肽N-Boc-N-甲基-L-丙氨酸-L-脱氢吡喃基甘氨酸g，其为无色固体。
实施例9   (S)-2-(4-苯基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向搅拌的Boc-L-脯氨酸(1.0g，4.6mmol)于50ml无水DMF中的溶液中加入DIPEA(2.4ml，13.8mmol)，接着加入HATU(1.75g，4.6mmol)。将所得溶液在室温搅拌5分钟。然后加入2-氨基-联苯a(0.89g，5.3mmol)一整份，继续在室温搅拌2小时。然后将该溶液在45℃加热5小时，并于16小时内冷却至室温。然后将反应混合物倒入250ml水中，向其中加入50ml的盐水。水相用50ml EtOAc萃取三次，并合并有机相。然后将有机相用100ml 1MHCl和100ml盐水洗涤，之后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物。该油状物吸附在硅凝胶上并通过快速色谱(40g SiO2，0％至40％的EtOAc/己烷洗脱)进行纯化，得到所需的酰胺b，其为澄清的油状物(1.2g，3.3mmol，71％)。
Figure A20088002290100801
向搅拌的b(1.06g，2.9mmol)于30ml甲苯中的溶液中加入劳氏试剂(0.69g，1.7mmol)一整份。在油浴中将反应混合物升温至80℃并保持3小时，然后历时16小时冷却至室温。将该溶液吸附在硅胶上并通过快速色谱(40g SiO2，0％至40％EtOAc/己烷)进行纯化，得到所需的硫代酰胺c，其为澄清的油状物(0.63g，1.6mmol，57％)。
Figure A20088002290100802
在85℃，向搅拌的K3Fe(CN)6(1.51g，4.6mmol)于4ml水中的溶液中，缓慢地加入c的悬浮液，该悬浮液是如此得到的：先用几滴EtOH润湿c(0.42g，1.1mmol)，然后加入30％的NaOH溶液(1.2ml，9.0mmol)，用移液管剧烈地搅拌几分钟。加完之后，将反应混合物在85℃搅拌21/2小时，其后将反应混合物用25ml水稀释并过滤。将滤液溶于二氯甲烷并吸附在硅胶上且通过快速色谱(12g SiO2，0％至25％EtOAc/己烷进行洗脱)进行纯化，得到(S)-2-(4-苯基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯d(0.22g，0.58mmol，52％)。
实施例10   (S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
化合物c根据上述实施例9中的方法制备。将邻甲苯胺(0.72ml，6.7mmol)转化成化合物a(1.49g，4.9mmol，87％)。然后将化合物a(1.14g，3.7mmol)转化成化合物b(0.27g，0.84mmol，23％)。接着将化合物b(0.27g，0.84mmol)转化成化合物c。
实施例11   (S)-2-(4-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
按实施例9的方法制备化合物c。将2-异丙基苯胺(0.9ml，5.2mmol)转化成化合物a(1.53g，4.9mmol，87％)。然后将化合物a(1.53g，4.9mmol)转化成化合物b(1.14g，3.3mmol，67％)。接着将化合物b(1.14g，3.3mmol)转化成(S)-2-(4-异丙基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯c(0.35g，1.0mmol，31％)。
实施例12   (S)-2-(4-苄基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A20088002290100812
根据实施例9的方法制备化合物c。将2-苄基苯胺(1.18g，6.4mmol)转化成化合物a(1.43g，3.8mmol，59％)。然后将化合物a(1.18g，3.1mmol)转化成化合物b(0.85g，2.1mmol，69％)。将化合物b(0.85g，2.1mmol)转化成(S)-2-(4-苄基苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯c(0.18g，0.46mmol，22％)。
实施例13   7-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶
Figure A20088002290100813
将(2-氯-4-碘-吡啶-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯a(4.20g，11.8mmol)，苯基硼酸(1.90g，15.6mmol)，碳酸钾(2.42g，17.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.68g，0.59mmol)称重于20ml的微波瓶中。将该瓶排空，然后用氮气吹洗三次。加入16.7ml无水DMF，然后加入3.3ml水，其已经氮气鼓泡脱气过夜。然后将瓶盖好并于130℃微波加热40分钟。将所得溶液倒入250ml水中并用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱(150g SiO2，0％～40％EtOAc/己烷)进行纯化，得到2-氯-3-氨基-4-苯基吡啶b(0.84g，4.1mmol，35％)和Boc-保护的2-氯-3-氨基-4-苯基吡啶c(1.74g，5.7mmol，48％)，其分别为黄色和白色固体。
Figure A20088002290100821
将化合物c(1.74g，5.7mmol)溶于50ml 4∶1的二氯甲烷/TFA中并加入1ml甲苯。将所得溶液在40℃加热2小时，其后将反应混合物浓缩成为淡黄色固体。将该固体溶于50ml二氯甲烷并用100ml 1N NaOH水溶液洗涤。分层之后，水相用50ml二氯甲烷进一步萃取两次。将有机相合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，其无需进一步纯化即可使用。
向搅拌的2-氯-3-氨基-4-苯基吡啶于无水二氯甲烷中的溶液中加入吡啶(2.5ml，30.9mmol)，然后滴加于实施例14中制备的(S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.83g，6.8mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌16小时，然后倒入200ml 1N HCl中。分层，水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(40g SiO2，0％至60％EtOAc/己烷进行洗脱)，得到所需的酰胺d，其为泡沫状物(2.51g，5.8mmol，100％)。
Figure A20088002290100822
Figure A20088002290100831
将化合物d(2.51g，5.76mmol)和劳氏试剂(1.37g，3.4mmol)溶于50mL无水甲苯中，并于100℃加热16小时。将该溶液冷却，然后吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(120g SiO2，0％至40％EtOAc于己烷中)，得到所需的7-氮杂苯并噻唑e，其为白色泡沫状物(1.30g，3.1mmol，54％)。
Figure A20088002290100832
将化合物e(1.30g，3.1mmol)溶于30ml TFA。加入苯甲硫醚(2.9ml，24.7mmol)，将该溶液在40℃加热16小时。然后在真空下除去挥发物，并将所得油状物溶于乙醚(50mL)。将该溶液倒入1N NaOH(200ml)中并分层。水相用乙醚(2×50ml)萃取并合并有机相。将有机相用MgSO4干燥并过滤。加入4N HCl/二噁烷(0.8ml，3.2mmol)，沉淀出白色固体。将该物质在4℃冷却4小时，然后过滤，用冷乙醚(3×50ml)洗涤，得到7-苯基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑并[5，4-b]吡啶盐酸盐f(0.852g，2.7mmol，86％)，其为白色的晶体。
实施例14   (S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
Figure A20088002290100833
将Cbz-Pro-OHa(2.0g，8.0mmol)溶于DCM(10mL)并加入草酰氯(6mL的2M溶液，12.0mmol)。加入DMF(2滴)并将该混合物在室温搅拌30分钟。将该溶液浓缩，得到2.1g(100％)的酰氯，即(S)-2-(氯羰基)吡咯烷-1-羧酸苄酯b，其为淡黄色油状物。
实施例15   7-苯基-2-((S)-吡咯烷-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶
Figure A20088002290100841
在N2气氛下，将4-氨基-3，5-二氯吡啶a(2.0g，12.3mmol)，四(三苯基膦)钯(696mg，0.6mmol)，苯基硼酸(1.9g，15.9mmol)和碳酸钾(2.2g，15.9mmol)混合于10mL微波瓶中。加入DMF(6mL)和脱氧的H2O(1.2mL)。N2鼓泡经过该混合物5分钟，将该混合物在140℃微波加热20分钟。将该混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得棕色油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(SiO2，0％至70％乙酸乙酯/己烷)，得到970mg(37％)的b，其为无色油状物。MS：m/z＝205(M+H)。
Figure A20088002290100842
将4-氨基-3-氯-5-苯基吡啶b(650mg，3.16mmol)溶于DCM(10mL)。加入溶于DCM(5mL)中的Cbz-Pro-Cl(1.6g，6.3mmol)，然后加入吡啶(467mg，6.3mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应用0.5N HCl淬灭，分离各相，水相用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(SiO2，0％至100％EtOAc/己烷进行洗脱)，得到1.12g(80％)的c，其为无色油状物。MS：m/z＝436(M+H)。
Figure A20088002290100843
按照Charette的一般方法(Charette，A.B.et al，J.Org.Chem.，2003，68，5792-5794)，将化合物d(1.7g，3.9mmol)和吡啶(0.89mL，4.7mmol)在0℃一起混合在DCM(20mL)中并将该溶液搅拌5分钟。缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.3g，4.7mmol)。将该溶液搅拌3小时并使之升温至室温。通过迅速加入20％硫化铵水溶液(2.0mL，5.8mmol)使反应淬灭，并在室温搅拌过夜。将该混合物用硅胶垫过滤，并用DCM(50mL)洗涤。浓缩滤液，将所得油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(SiO2，0％至70％乙酸乙酯/己烷进行洗脱)，得到500mg(28％)的e，其为黄色固体。MS：m/z＝452(M+H)。
Figure A20088002290100851
将化合物f溶于DMF(5mL)，并将该溶液在120℃搅拌3天。将该混合物冷却至室温，用20mL H2O稀释并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得油状物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(SiO2，己烷至乙酸乙酯进行洗脱)，得到423mg(98％)的g，其为黄色油状物。MS：m/z＝415(M+H)。
将化合物g(423mg，1.0mmol)和苯甲硫醚(993mg，8.0mmol)溶于TFA(40mL)。将该混合物在40℃搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并浓缩。将剩余的油状物溶于乙醚(20mL)并用1N NaOH(30mL)洗涤。水相用乙醚(2×20mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥并过滤。加入4N HCl/二噁烷直至固体沉淀。滤集固体，用乙醚洗涤并空气干燥，得到240mg(76％)的7-苯基-2-((S)-吡咯烷-2-基)噻唑并[5，4-c]吡啶h，其为淡黄色固体。MS：m/z＝282(M+H)。
实施例16   7-苯基-2-((S)-吡咯烷-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶
Figure A20088002290100861
将铁粉(12.5g，112mmol)加到4，6-二氯-5-硝基嘧啶a(7.0g，36.1mmol)于乙酸(70mL)中的悬浮液中。将该混合物在40℃搅拌45分钟。将该混合物倒在冰上并通过加入固体碳酸氢钠进行中和。水相用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体。在热的乙酸乙酯中重结晶，得到3.6g(61％)的化合物b，其为灰白色针状物。MS：m/z＝165(M+H)。
Figure A20088002290100862
利用实施例15中制备化合物b的一般方法，由化合物b(1.0g，6.1mmol)制备化合物c。该方法得到410mg(28％)的c，其为黄色固体。MS：m/z＝206(M+H)。利用实施例15中制备化合物c的一般方法，由化合物c(270mg，1.3mmol)制备化合物d。该方法得到565mg(99％)的d，其为无色油状物。MS：m/z＝437(M+H)。
将化合物d(550mg，1.26mmol)和劳氏试剂(341mg，0.84mmol)于甲苯(10mL)中的混合物在80℃加热过夜。将该溶液浓缩，吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(SiO2，0％至60％乙酸乙酯/己烷)，得到514mg(98％)的e，其为淡黄色固体。MS：m/z＝417(M+H)。
Figure A20088002290100871
利用实施例15中制备化合物h的一般方法，由化合物e(510mg，1.2mmol)制备化合物f。该方法得到378mg(98％)的7-苯基-2-((S)-吡咯烷-2-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶f，其为灰白色固体。MS：m/z＝283(M+H)。
实施例17   2，3-二氨基联苯
Figure A20088002290100872
将2-氨基联苯a(21.9289g，130mmol)溶于Ac2O(30mL，318mmol)并搅拌10分钟。加入另一份Ac2O(10mL，106mmol)，然后再搅拌10分钟。将样品倒在冰上。将所得固体真空过滤并用H2O洗涤，得到N-乙酰基-2-氨基联苯b(26.955g，128mmol，98％)。
按照Stepan的一般方法(Stepan，A.H.，et al，J.Am.Chem.Soc.，1949，71，2438)，将N-乙酰基-2-氨基联苯b(7.198g，34.1mmol)，HOAc(6mL)和Ac2O(5mL)混合并在120℃加热数分钟，直至N-乙酰基-2-氨基联苯b溶解为止。将样品冷却至室温。将HOAc(1.5mL)缓慢加到2.3mL于冰浴中的发烟HNO3(2.3mL，54.5mmol)中。在保持温度低于26.5℃的同时，迅速地加入1.5mL的HNO3混合物，然后将余下的HNO3混合物滴加到N-乙酰基-2-氨基联苯b中。将样品在室温搅拌4小时，然后在4℃贮存过夜。将反应混合物倒入冰中并用苯萃取一次。将苯层在4℃贮存1小时。将所得固体真空过滤并用冷苯洗涤，得到N-乙酰基-2-氨基-3-硝基联苯c(2.346g，9.15mmol，27％)。
将N-乙酰基-2-氨基-3-硝基联苯c(1.008g，3.93mmol)，EtOH(19mL，325mmol)和浓HCl(5mL，50mmol)混合并在120℃回流过夜。将样品吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(12g SiO2，0～33％EtOAc于己烷中)，得到2-氨基-3-硝基联苯d(0.720g，3.36mmol，85％)。
Figure A20088002290100882
将2-氨基-3-硝基联苯d(0.613g，2.86mmol)氮气氛下吹洗30分钟，然后加入HOAc(5mL)，接着加入铁粉(0.4895g，8.76mmol)。将样品在60℃加热30分钟，然后加入HOAc(5mL)。将样品在60℃搅拌1小时，然后倒在冰中。样品用EtOAc萃取(3×100mL)。将EtOAc萃取液用饱和NaHCO3(3×100mL)洗涤。将EtOAc层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2，3-二氨基联苯e(0.439g，2.38mmol，83％)。
实施例18   2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100883
将Boc-Pro-OHa(5.0030g，23.2mmol)溶于无水CH2Cl2(50mL)，然后冷却至0℃。加入无水吡啶(3.8mL，46.4mmol)。滴加氰尿酰氟(2.2mL，25.5mmol)。将样品升温至室温并搅拌30分钟。加H2O(5mL)以淬灭反应。将反应混合物用H2O稀释并用CH2Cl2萃取三次。将CH2Cl2萃取液用饱和的NaCl洗涤，CH2Cl2层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到酸氟化物b，其无需进一步纯化即可使用。将酸氟化物b溶于无水CH2Cl2(50mL)。加入2-碘苯胺(4.9932g，22.8mmol)，并将样品搅拌过夜。将反应混合物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(80g SiO2，0～50％EtOAc/己烷进行洗脱)，得到2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯c(3.845g，9.24mmol，40％)。
实施例19   2(S)-[[(2-(吡啶-4-基)苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100891
将2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.4810g，1.16mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)吡啶(0.3240g，1.58mmol)，K2CO3(0.2190g，1.58mmol)和Pd(PPh3)4(0.0702g，0.0607mmol)混合于5mL微波瓶中。将样品排空并用氮气吹洗三次，加入无水DMF(2mL)和脱氧的H2O(0.4mL)。将样品在130℃微波加热10分钟。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取三次。将EtOAc萃取液用MgSO4干燥并过滤。将粗产物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(4g SiO2，0-100％EtOAc/己烷进行洗脱)，得到2(S)-[[(2-(吡啶-4-基)苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯b(0.404g，1.10mmol，95％)。
实施例20   2(S)-[[2-(3′-氯(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100892
按照实施例19的方法，由2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.4576g，1.10mmol)，3-氯苯基硼酸(0.2520g，1.61mmol)，K2CO3(0.2431g，1.76mmol)和Pd(PPh3)4(0.0725g，0.0627mmol)得到2(S)-[[2-(3′-氯(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯b(0.399g，0.995mmol，90％)。
实施例21   2(S)-[[2-(2′-氯(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100901
按照实施例19的方法，由2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.4554g，1.09mmol)，2-氯苯基硼酸(0.2518g，1.59mmol)，K2CO3(0.2592g，1.88mmol)，及Pd(PPh3)4(0.0752g，0.0651mmol)得到2(S)-[[2-(2′-氯(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯b(0.414g，1.03mmol，94％)。
实施例22   2(S)-[[2-(4′-氯(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100902
按照实施例19的方法，由2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.4494g，1.08mmol)，4-氯苯基硼酸(0.2561g，1.62mmol)，K2CO3(0.2639g，1.91mmol)和Pd(PPh3)4(0.0732g，0.0633mmol)，得到2(S)-[[2-(4′-氯(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯b(0.411g，1.08mmol，100％)。
实施例23   2(S)-[[2-(3′-氟(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100911
按照实施例19的方法，由2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.4507g，1.08mmol)，3-氟苯基硼酸(0.2158g，1.54mmol)，K2CO3(0.2343g，1.69mmol)和Pd(PPh3)4(0.0756g，0.0654mmol)得到2(S)-[[2-(3′-氟(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯b(0.387g，1.01mmol，89％)。
实施例24    2(S)-[[2-(2′-氟(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100912
按照实施例19的方法，由2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.4487g，1.08mmol)，2-氟苯基硼酸(0.2154g，1.54mmol)，K2CO3(0.2305g，1.67mmol)和Pd(PPh3)4(0.0663g，0.0574mmol)得到2(S)-[[2-(2′-氟(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯b(0.410g，1.07mmol，99％)。
实施例25   2(S)-[[2-(4′-氟(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20088002290100921
按照实施例19的方法，由2(S)-[[(2-碘苯基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.4467g，1.07mmol)，4-氟苯基硼酸(0.2230g，1.59mmol)，K2CO3(0.2434g，1.76mmol)和Pd(PPh3)4(0.0686g，0.0594mmol)得到2(S)-[[2-(4′-氟(1，1′-联苯基))氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(1，1-二甲基乙基)酯a(0.382g，0.994mmol，92％)。
实施例26      3-氨基-4-氯-2-苯基吡啶
Figure A20088002290100922
按照Norman的方法(Norman，M.H.，et al，J.Med.Chem.，2000，43，4288)，将2，4-二羟基吡啶(4.931g，44.4mmol)和H2SO4(20mL)混合并冷却至0℃。滴加HNO3(20mL，444mmol)。将样品搅拌30分钟，然后倒在冰上。将所得固体在4℃贮存1小时，然后真空过滤，得到2，4-二羟基-3-硝基吡啶(5.143g，32.9mmol，74％)。
按照Norman的一般方法(Norman，M.H.，et al，J.Med.Chem.，2000，43，4288)，将2，4-二羟基-3-硝基吡啶b(2.0013g，12.9mmol)和POCl3(25mL，268mmol)在氮气氛下混合。将该混合物加热至106℃并搅拌过夜。将样品浓缩并倒在冰上。将反应混合物用EtOAc(3×100mL)萃取。EtOAc萃取液用饱和的NaCl(1×100mL)洗涤。EtOAc层用MgSO4干燥并过滤。将粗严物吸附在硅胶上，用硅胶垫过滤(50％EtOAc/己烷的溶液)并浓缩，得到2，4-二氯-3-硝基吡啶c(2.058g，10.7mmol，83％)。
Figure A20088002290100931
将2，4-二氯-3-硝基吡啶c(2.058g，10.7mmol)在氮气氛下溶于HOAc(10mL)。加入铁粉(1.9191g，34.4mmol)。将样品在40℃加热2小时。将反应混合物倒在冰上，然后加入NaHCO3，得到中性溶液。样品用EtOAc萃取(3×100mL)。EtOAc萃取液用饱和的NaHCO3(1×100mL)洗涤。合并的水层再用100mL EtOAc萃取一次。将合并的EtOAc萃取液用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到3-氨基-2-4-二氯吡啶d(1.510g，9.26mmol，87％)。
将3-氨基-2-4-二氯吡啶d(0.7047g，4.32mmol)，苯基硼酸(0.5177g，4.24mmol)，K2CO3(0.8023g，5.80mmol)，及Pd(PPh3)4(0.0702g，0.0607mmol)混合。将样品排空并用氮气吹洗三次。加入无水DMF(2mL)和脱氧的H2O(0.4mL)。将样品在130℃微波加热40分钟。将反应混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc萃取(3×50mL)。将EtOAc萃取液用MgSO4干燥并过滤。将粗产物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(40g SiO2，0～30％EtOAc/己烷进行洗脱)，得到3-氨基-4-氯-2-苯基吡啶e(0.435g，2.12mmol，49％)。
实施例27   2(S)-[4-苯基-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-吡咯烷羧酸-1-(苄基)酯
Figure A20088002290100933
将3-氨基-4-氯-2-苯基吡啶a(0.435g，2.12mmol)溶于无水CH2Cl2(10mL)。加入无水吡啶(0.86mL，10,6mmol)。滴加根据实施例14制备的于CH2Cl2(5mL)中的Cbz-Pro-Cl(1.0804g，4.04mmol)。将样品搅拌1小时。将反应混合物吸附在硅胶上，并通过快速色谱进行纯化(40g SiO2，0-100％的EtOAc于己烷中)，得到2(S)-[[4-氯-2-苯基-3-吡啶基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(苄基)酯b(0.986g，2.12mmol，100％)。
Figure A20088002290100941
将2(S)-[[4-氯-2-苯基-3-吡啶基)氨基]羰基]-1-吡咯烷羧酸-1-(苄基)酯b(0.986g，2.12mmol)溶于无水甲苯(20mL)。加入劳氏试剂(0.6315g，1.56mmol)。将样品加热至80℃并搅拌过夜。将反应混合物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(40g SiO2，0-100％EtOAc于己烷中)，得到2(S)-[[4-苯基-噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-吡咯烷羧酸-1-(苄基)酯c(0.294，0.71mmol，33％)。
实施例28   N-Boc-保护的环状磺酰基氨基酸
Figure A20088002290100942
将硫化物a(810mg，2.5mmol)溶于甲醇(25mL)中，该硫化物a是根据Shieh的一般方法[Shieh，W-C.；Xue，S.；Reel，N.；Wu，R.；Fitt，J.；Repic，O.Tetrahedron：Asymmetry，2001，12，2421-2425]合成的。将过硫酸氢钾制剂(4.5g)溶于去离子水(25mL)。将底物的甲醇溶液冷却至-10℃，并将过硫酸氢钾制剂的水溶液缓慢地加到反应混合物中。使反应混合物保持在冰上并在搅拌过夜的同时升温至室温。使用去离子水稀释反应混合物至大约150mL，然后倒入90％乙酸乙酯-己烷中进行萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，吸附在硅藻土上，并通过色谱ISCO CombiFlash 40g色谱柱进行纯化(以5-90％乙酸乙酯-己烷洗脱30分钟)，得到804mg(2.27mmol，91％)的产物砜b。
Figure A20088002290100951
按照Burk的一般方法[Burk，M.J.；Gross，M.F.；Martinez，J.P.J.Am.Chem.Soc.1995，117，9375-9376.]，将烯b(774mg 2.19mmol)，无水甲醇(40mL)和[(S，S)-Me-BPE-Rh(COD)]+OTf-(500mg，0.8mmol)混合于氮气吹洗过的Parr摇动烧瓶中。将Parr烧瓶排空，接着充入60psi的氢气并剧烈摇动过夜。减压除去甲醇，粗产物利用乙酸乙酯经小硅胶垫过滤。蒸发溶剂，得到730mg(2.0mmol，94％)的产物c，收率＞98％。
Figure A20088002290100952
将Z-保护的氨基酯c(804mg，2.27mmol)溶于甲醇(16mL)。向该溶液中加入BOC-酸酐(1.5g，6.8mmol)，接着加入20％Pd(OH)2·C(250mg)。通过室真空(house vacuum)除去反应烧瓶中的全部空气，并将该混合物剧烈搅拌5分钟。然后将烧瓶充满氢气，并于室温剧烈搅拌6小时。排空氢气之后，利用甲醇将该混合物经硅藻土过滤，并通过蒸发溶剂得到粗产物d(508mg，1.56mmol，70％收率)。
Figure A20088002290100953
将酯d(508mg，1.56mmol)溶于8mL的THF。加入去离子水(4mL)，接着加入LiOH·H2O(120mg，2.8mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，利用1N HCl水溶液酸化，并萃取在乙酸乙酯中(3×25mL)。有机萃取液用Na2SO4进一步干燥，过滤并浓缩，得到372mg(1.21mmol，78％收率)的N-Boc-保护的环状磺酰基氨基酸e，其无需纯化即可使用。
实施例29
Figure A20088002290100961
按照Grigg的一般方法[Blaney，P.；Grigg，R.；Rankovic，Z.；Thornton-Pett，M.；Xu，J.Tetrahedron，2002，58，1719-1737]，在圆底烧瓶中加入氢化钠(480mg，60％于油中的分散液，12.0mmol，40当量)，并用氮气吹洗15分钟。将THF(6.0mL)加到烧瓶中，并利用冰水浴将该悬浮液冷却至0℃。在A单独的烧瓶中加入BOC-甘氨酸a(525mg，3.0mmol)，无水THF(6.0mL)和碘乙烷(1.0mL，12mmol，4当量)。在0℃和剧烈搅拌下，将该混合物滴加到NaH于THF中的悬浮液中。搅拌1小时之后，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物再次冷却至0℃，很慢地加入甲醇(4mL)以淬灭过量的氢化物。加入去离子水以稀释该混合物，并减压除去甲醇。将杂质萃取至90％乙酸乙酯-己烷中，然后通过加入固体柠檬酸至pH达到2-3而酸化水层。将产物萃取在90％乙酸乙酯-己烷中。将该有机层干燥(Na2SO4)并过滤。减压除去溶剂，得到定量收率的产物b。
实施例30
Figure A20088002290100962
将未保护的氨基酸a(775mg，7.24mmol)和碳酸钠(1.69g，16.0mmol)溶于去离子水和THF(各15mL)的1∶1溶液。向该混合物中加入BOC-酸酐b(1.73g，7.96mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜，并减压除去THF。然后用饱和的柠檬酸水溶液将该混合物酸化至pH 2-3，产物萃取至10％乙酸乙酯-二氯甲烷中。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到无需纯化即可使用的洁净的BOC-保护的氨基酸c(1.40g，6.7mmol，93％)。
实施例31   二聚体化合物1
Figure A20088002290100971
在25mL圆底烧瓶中，将二肽a(1.2g，2.1mmol)和化合物b(500mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)。加入N，N-二异丙基碳二亚胺(0.35mL，2.2mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(300mg，2.2mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。然后将该混合物浓缩在硅胶上，并通过快速色谱进行纯化(100％己烷至100％EtOAc进行洗脱，40g色谱柱)，得到1.1g(87％)的化合物c，其为白色固体。MS：M/Z＝907。
Figure A20088002290100972
在50mL圆底烧瓶中，将化合物c(1.1g，1.2mmol)溶于4N HCl/二噁烷溶液(20mL，60mmol)，并将该溶液在室温搅拌30分钟。然后浓缩该溶液，得到1.0g(99％)的化合物d，其为淡黄色固体。MS：M/Z＝807。
Figure A20088002290100981
在10mL圆底烧瓶中，将溶于二氯甲烷(0.5mL)中的丁烷1，4-二异氰酸酯(9.0μL，0.071mmol)缓慢地加到化合物d(120mg，0.14mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(37μL，0.21mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌6小时。然后将该混合物在硅胶上浓缩，并通过快速色谱进行纯化(100％DCM至5％MeOH/DCM，12g色谱柱)，得到81mg(65％)的化合物e，其为白色固体。MS：M/Z＝1753。
Figure A20088002290100982
在25mL圆底烧瓶中，将化合物e(81mg，0.046mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)并加入吗啉(0.40mL，4.6mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。然后浓缩该溶液，并通过反相HPLC进行纯化，得到22.6mg(37％)的化合物1，其为白色固体。MS：M/Z＝1308。
实施例32   二聚体化合物2
Figure A20088002290100991
利用化合物1的方法制备化合物2(12.6mg的白色固体)。MS：M/Z＝1336。
实施例33   二聚体化合物3
Figure A20088002290100992
将Boc酸酐(1.6g，7.2mmol)于10ml THF中的溶液滴加到冰冷却并搅拌的4-羟基-L-苯基甘氨酸(1.0g，6mmol)和NaHCO3(1.0g，12mmol)于10ml水中的溶液中。加完之后，将该溶液升温至室温并搅拌过夜。蒸掉THF并加入10ml水。水层用20ml乙酸乙酯萃取两次，且将水层用柠檬酸水溶液酸化至pH 3。将水层用25ml乙酸乙酯萃取两次，并将有机层合并。该有机层用盐水洗涤两次并用水洗涤一次，用MgSO4干燥并浓缩，得到1.5g的Boc-4-羟基-L-苯基甘氨酸(Boc-Phg(4-OH))。该保护的氨基酸经LCMS为具有正确质量的单峰，无需进一步纯化即可使用。计算质量267.3，实测值268.5。
将Boc-L-脯氨酸(9.7g，45.2mmol)，4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-胺(4.0g，22.6mmol)，EDC(8.2g，42.9mmol)，HOBt(5.8g，42.9mmol)，DIPEA(19.7ml，113mmol)混合，并在60℃于40ml DMF中搅拌3天。加入乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液。分出水层并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到棕色剩余物。通过用100ml热乙腈结晶，得到纯净的Boc-脯氨酰-4-苯基-5-氨基-1，2，3-噻二唑c(5.9g)。计算质量374.5，实测值375.3。
Figure A20088002290101001
将化合物c(1.5g，4.25mmol)用20ml 4N HCl/二噁烷处理30分钟并除去溶剂。将Boc-L-Phg(4-OH)(1.25g，4.68mmol)，BOP(2.1g，4.68mmol)，DIPEA(1.63ml，9.36mmol)混合于30ml DMF中，并在室温搅拌3小时，得到化合物d。标准后处理操作：加入乙酸乙酯，并将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥并浓缩。剩余物经LCMS为具有正确质量的单峰，无需纯化即可用于下一步骤。计算质量523.6，实测值524.3。
将得自前述步骤的化合物d用20ml 4N HCl/二噁烷处理30分钟，并除去溶剂。将Boc-N-甲基丙氨酸(0.95g，4.68mmol)，BOP(2.1g，4.68mmol)和DIPEA(1.63ml，9.36mmol)混合于30ml DMF中并在室温搅拌3小时。标准后处理操作：加入乙酸乙酯，并将有机层用碳酸氢钠洗涤两次，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥并浓缩。剩余物通过HPLC纯化，得到1.2g的化合物e。计算质量608.7，实测值609.3。
将化合物e(1.2g，1.97mmol)，80重量％的炔丙基溴(879mg，5.91mmol)于甲苯中的溶液，K2CO3(817mg，5.91mmol)混合于40ml DMF中并在60℃搅拌16小时。向溶液中加水并用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用NaHCO3水溶液洗涤两次，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥并浓缩。粗的剩余物通过HPLC纯化，得到200mg的化合物f。计算质量646.8，实测值647.3。
Figure A20088002290101012
将化合物f(200mg，0.31mmol)，Pd(OAc)2(1.2mg，0.0062mmol)，CuI(1.4mg，0.0062mmol)和DABCO(104mg，0.93mmol)混合于20ml乙腈中，并在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机层用NaHCO3水溶液洗涤两次，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥并浓缩。剩余物用20ml 4N HCl/二噁烷处理30分钟并浓缩。粗的剩余物通过HPLC进行纯化，得到81mg的化合物3。计算质量1091.3，实测值1091.7.
实施例34   二聚体化合物4
Figure A20088002290101021
将4-乙炔基苄醇a(1g，7.57mmol)稀释于20ml DCM中，并在冰浴中冷却至0℃。滴加三溴化磷(4.1g，15mmol)。使反应混合物逐步升温至室温，并在氮气氛下搅拌过夜。通过加入冰浴中的H2O使反应淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。粗产物通过色谱(ISCO)进行纯化(采用100％的己烷洗脱)，得到纯净的4-乙炔基苄基溴b(220mg)。M+H+195.1
Figure A20088002290101022
在氮气氛下，将NaH(135mg，3.4mmol，60％于矿物油中的分散液)悬浮于冰冷却的无水THF溶液(5ml)中。加入N-Boc-顺式-4-羟基-L-脯氨酸甲基酯c(417mg，1.7mmol)，接着加入4-乙炔基苄基溴b(220mg，1.13mmol)。使反应逐步升温至室温，并在氮气氛下搅拌过夜。通过加入冰浴中的H2O使反应淬灭，并浓缩至干。粗产物通过色谱(ISCO)进行纯化(采用10％MeOH/DCM洗脱)，得到200mg的化合物d。M+H+346.2。
Figure A20088002290101023
将化合物d(200mg，0.578mmol)稀释于冰浴冷却的DCM(10ml)中，用吡啶(137mg，1.73mmol)处理，并滴加氰尿酰氟(109mg，0.81mmol)。加完之后，将溶液升温至室温并搅拌4小时。加入1ml的H2O，将该溶液搅拌15分钟。加入另外的H2O(20ml)，水层用DCM萃取两次。合并的有机层用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。剩余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。将油状的粗产物(205mg，0.578mmol)，4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-胺e(207mg，1.16mmol)和吡啶(136mg，1.76mmol)混合于10ml DCM中并搅拌过夜。加入另外的DCM，并用NaHCO3水溶液洗涤。水层用DCM萃取两次，用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩至干。粗产物通过色谱(ISCO)进行纯化(采用40％-80％EtOAc/己烷洗脱)，得到101mg的化合物f。M+H+505.4。
Figure A20088002290101031
将化合物f(40mg，0.079mmol)用10ml 4N HCl/二噁烷处理30分钟并除去溶剂。将剩余物，Boc-N-Meala-Chg-OH g，DIC和HOAt混合于5ml无水DCM中并在室温搅拌4小时。向溶液中加入H2O并用DCM萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过色谱(ISCO)进行纯化(采用40％-80％EtOAc/己烷洗脱)，得到48mg纯净的化合物h。M+H+729.5。
Figure A20088002290101032
将化合物h(20mg，0.027mmol)，Pd(OAc)2(0.121mg，0.00054mmol)，DABCO(9mg，0.082mmol)和CuI(0.105mg，0.00054mmol)混合于5ml的乙腈中，并在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机层用NaHCO3水溶液洗涤两次，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。剩余物用1∶1的DCM和TFA(20ml)处理30分钟并浓缩。粗产物通过HPLC进行纯化，得到7mg的化合物4。M+H+1255.6。
实施例35   二聚体化合物5
向a (0.1g，0.12mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二异丙基胺(0.0456mL，0.26mmol)。将己二酰二氯(0.00862mL，0.06mmol)加到该混合物中。将所得溶液在室温搅拌4小时。再次将二异丙基胺(0.0456mL，0.26mmol)加到该混合物中。将该溶液搅拌过夜。将粗产物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(4g SiO2，0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到Fmoc保护的二聚体b(0.073g，0.046mmol，78％)。
向Fmoc保护的二聚体b(0.073g，0.046mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入吗啉(0.21mL，2.4mmol)。将该混合物搅拌3小时。再次向该溶液中加入吗啉(0.21mL，2.4mmol)。将该溶液搅拌过夜。将样品浓缩并通过SFC(乙基-吡啶，20-60％甲醇/CO2 6.5分钟，流速50mL/分钟)进行纯化，得到二聚体5(0.019g，0.017mmol，36％)。
实施例36   二聚体化合物6
Figure A20088002290101061
向a(0.1g，0.12mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二异丙基胺(0.0228mL，0.13mmol)。将己烷1，6-二异氰酸酯(0.00954mL，0.0593mmol)加到该混合物中。将所得溶液在室温搅拌4小时。加入N，N-二甲氨基吡啶微晶。将该混合物搅拌30分钟。再次将二异丙基胺(0.0338mL，0.13mmol)加到该混合物中。将该混合物搅拌30分钟。加入己烷1，6-二异氰酸酯(0.00478mL，0.0297mmol)。将该溶液搅拌过夜。将粗产物吸附在硅胶上并通过快速色谱进行纯化(4g SiO2，0-5％甲醇/二氯甲烷)，得到定量收率的Fmoc保护的二聚体b。
Figure A20088002290101071
向Fmoc保护的二聚体b(0.12mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入吗啉(0.38mL，4.3mmol)。将该混合物搅拌3小时。再次向该溶液中加入吗啉(0.38mL，4.3mmol)。将该溶液搅拌过夜。浓缩样品并通过SFC(乙基-吡啶，20-60％甲醇于CO2中6.5分钟，50mL/分钟)，得到二聚体6(0.0392g，0.033mmol，28％)。
实施例37   二聚体化合物7
Figure A20088002290101072
在室温，将4-羟基苯基甘氨酸a(1.0g，5.98mmol)和浓HCl(6ml)在2，2-二甲氧基丙烷(33ml，813mmol)中搅拌过夜。对该棕色溶液进行蒸发，并用甲醇和乙醚的溶液沉淀出纯净的化合物b。得到1.3g。计算质量181.2，实测质量181.9。将化合物b(1.3g，5.98mmol)和NaHCO3(1.0g，12.0mmol)溶于15ml水和15ml乙腈，滴加Boc-酸酐(1.6g，7.2mmol)于10ml THF中的溶液，并将该溶液在室温搅拌过夜。对该溶液进行蒸发并加入乙酸乙酯。完成标准后处理操作：有机溶液用NaHCO3水溶液、盐水、水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩成化合物c。计算质量281.2，实测质量282.1。
Figure A20088002290101081
将化合物c(1.63g，5.8mmol)，80重量％炔丙基溴(1.93ml，17.4mmol)于甲苯中的溶液，K2CO3(2.4g，17.4mmol)溶于30ml DMF中并在50℃加热过夜。对该溶液进行蒸发，按如上所述完成标准后处理操作。纯净的化合物d通过HPLC进行纯化。计算质量319.4，实测质量320.1。将化合物d(1.85g，5.8mmol)与LiOH(487mg，11.6mmol)溶于50ml THF/水(1∶1)并搅拌4小时。对该溶液进行蒸发，并用柠檬酸水溶液酸化。将该溶液萃取至EtOAc中，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状的化合物e。收率770mg。计算质量305.3，实测质量305.8。
Figure A20088002290101082
向冰冷却的Boc-脯氨酸(598mg，2.78mmol)和吡啶(411ul，5.09mmol)于10ml DCM中的溶液中，滴加氰尿酰氟(406mg，3.01mmol)。将该溶液升温至室温并搅拌90分钟。对该溶液进行蒸发，加入EtOAc，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。向剩余物中加入4-苯基-2，2′-联噻唑-5-胺(600mg，2.31mmol)和吡啶并在室温搅拌过夜。对该溶液进行蒸发，加入EtOAc并完成标准后处理操作。化合物f通过HPLC进行纯化。收率270mg。计算质量456.6，实测质量457.3。
Figure A20088002290101091
将化合物f(200mg，0.44mmol)用20ml 4N HCl/二噁烷处理30分钟并除去溶剂。将Boc-Phg(4-O-炔丙基)-OHe(147mg，0.48mmol)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)(213mg，0.48mmol)和DIPEA(168ul，0.96mmol)混合于20ml DMF中并在室温搅拌3小时。完成标准后处理操作并通过HPLC进行纯化，得到化合物g。计算质量643.8，实测质量644.3。
Figure A20088002290101092
将化合物g(282mg，0.44mmol)用20ml 4N HCl/二噁烷处理30分钟并除去溶剂。将Boc-MeAla(98mg，0.48mmol)，BOP(213mg，0.48mmol)和DIPEA(168ul，0.66mmol)混合于20ml DMF中并在室温搅拌3小时。完成标准后处理操作并通过HPLC进行纯化，得到化合物h。收率47mg。计算质量728.9，实测质量729.3。
Figure A20088002290101101
将化合物g(94mg，0.128mmol)，化合物i(84mg，0.128mmol)，Pd(OAc)2(1.1mg，0.0051mmol)，CuI(0.98mg，0.0051mmol)和DABCO(86mg，0.77mmol)混合于20ml乙腈中并在室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机层用NaHCO3水溶液洗涤两次，用盐水洗涤两次，用MgSO4干燥并浓缩。剩余物用20ml 4N HCl/二噁烷处理30分钟并浓缩。粗的剩余物通过HPLC进行纯化，得到12mg的化合物7。计算质量1173.4，实测值1173.8。
实施例38   二聚体化合物8
Figure A20088002290101102
将化合物a(160mg，0.2mmol)溶于1mL DMF，加入HATU(91mg，0.24mmol)，然后加入1，6-二氨基己烷(12mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(52μL，0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤两次并用盐水洗涤。用MgSO4干燥并浓缩。将剩余物溶于2mL DMF，接着加入4-氨基甲基哌啶(120μL，1.0mmol)并在室温搅拌3小时。通过制备性HPLC得到化合物8。MS＝1205.2(M+1)。
实施例39   二聚体化合物9
Figure A20088002290101111
将化合物a(135mg，0.17mmol)溶于1mL DMF，加入HATU(91mg，0.24mmol)，接着加入1，6-二氨基丙烷(8μL，0.09mmol)和二异丙基乙基胺(44μL，0.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤两次并用盐水洗涤。用MgSO4干燥并浓缩。将剩余物溶于2mL DMF，接着加入4-氨基甲基哌啶(104μL，0.85mmol)并在室温搅拌3小时。通过制备性HPLC得到化合物8。MS＝1164.5(M+1)。
实施例40   二聚体化合物9
根据化合物8的方法制备化合物9。MS＝1310.7(M+1)。
实施例41   二聚体化合物22
Figure A20088002290101121
向化合物a(665.0mg，1.036mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL，129mmol)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.154g，1.14mmol)，1，3-二氨基丙-2-醇(0.0467g，0.518mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.451mL，2.59mmol)。待固体进入溶液之后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.218g，1.14mmol)，并将该溶液在室温搅拌过夜。
将该溶液加热至50℃并继续搅拌过夜。将该溶液用EtOAc(150ml)稀释并用1N HCl洗涤(2×150ml)。将合并的酸性水相用EtOAc(1×100ml)萃取，合并的有机相用1N NaOH(2×150ml)洗涤。合并的碱性层用EtOAc(1×100ml)萃取。合并的有机相用盐水(1×150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并用Genevac蒸发器浓缩，然后经快速色谱(ISCO 80G固相含量(0-80％)10％MeOH/DCM，DCM)，得到Boc-保护的二聚体。
将Boc-保护的二聚体用DCM和TFA的1∶1溶液(5ml)处理10分钟并浓缩。粗产物通过HPLC进行纯化，得到77.3mg最终的二聚体化合物22。
实施例42   二聚体化合物23
Figure A20088002290101131
在化合物a(700.0mg，1.091mmol)的小瓶中顺序地加入1-羟基苯并三唑(0.162g，1.20mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(3.500mL，45.20mmol)，2，2-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.0655mL，0.545mmol)，N，N-二异丙基乙基胺(0.475mL，2.73mmol)，N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.230g，1.20mmol)，并于50℃搅拌过夜。将该溶液用EtOAc(150ml)稀释，并用1N HCl洗涤(2×150ml)。合并的酸性水相用EtOAc(1×100ml)萃取，合并的有机相用饱和的碳酸氢盐洗涤(2×150ml)。合并的碱性相用EtOAc(1×100ml)萃取，合并的有机相用盐水(1×150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后经快速色谱(ISCO 80G固体载体色谱柱0-5％ MeOH/DCM，45分钟)得到Boc-保护的二聚体。
向剩余物中加入TFA/DCM(三氟乙酸∶二氯甲烷的1∶1溶液)(5.00mL)，将其在室温搅拌10分钟然后旋转蒸发(rotovaped)，接着加入DCM并再次旋转蒸发。将其通过Genevac蒸发器蒸发，得到163.7mg粗的二聚体，其通过HPLC进行纯化，得到86.3mg纯化的二聚体化合物23。
实施例43  IAP抑制测定
在以下实验中，使用称为MLXBIR3SG的嵌合BIR结构域，其中110个残基中的11个与在XIAP-BIR3中发现的残基相应，而剩余的残基与ML-IAP-BIR相应。已显示嵌合蛋白质(chimeric protein)MLXBIR3SG对半胱天冬酶-9的结合和抑制显著好于任一天然的BIR结构，但与基于Smac的肽和成熟的Smac的结合的亲和力与天然的ML-IAP-BIR相似。当转染至MCF7细胞时，已经将嵌合BIR结构域MLXBIR3SG对半胱天冬酶-9的抑制改善与对多柔比星所诱导细胞凋亡的抑制增加相关联。
MLXBIR3SG序列：
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMLETEEEEEEGAGATLSRGPAFPGMGSEELRLASFYDWPLTAEVPPELLAAAGFFHTGHQDKVRCFFCYGGLQSWKRGDDPWTEHAKWFPGCQFLLRSKGQEYINNIHLTHSL(SEQ ID NO.：1)
TR-FRET肽结合测定
根据Kolb等人(Journal of Biomolecular Screening，1996，1(4)：203)的操作，在Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and AnalyticalSciences，Inc.)上进行时间分辨荧光共振能量转移(Time-ResolvedFluorescence Resonance Energy Transfer)竞争实验。在试剂缓冲液(50mMTris[pH 7.2]、120mM NaCl、0.1％牛球蛋白、5mM DTT和0.05％辛基葡萄糖苷(octylglucoside))中制备鸡尾酒试剂(reagent cocktail)(含有300nM his标记的MLXBIR3SG、200nM生物素化的SMAC肽(AVPI)、5μg/mL抗his别藻蓝蛋白(XL665)(CISBio International)和200ng/mL  链霉抗生物素-铕(streptavidin-europium)(Perkin Elmer))。(可供选择地，该鸡尾酒试剂可使用浓度分别为6.5nM和25nM的铕标记的抗His(Perkin Elmer)和链霉抗生物素-别藻蓝蛋白(Perkin Elmer)来制备)。将鸡尾酒试剂在室温孵育30分钟。孵育后，将鸡尾酒试剂加到于384孔黑色FIA板(Greiner Bio-One，Inc.)中的1∶3连续稀释的拮抗剂化合物(起始浓度为50μM)中。在室温孵育90分钟后，用滤光片针对铕的激发波长(340nm)和铕的发射波长(615nm)以及别藻蓝蛋白的发射波长(665nm)对荧光进行读数。将拮抗剂数据计算为别藻蓝蛋白在665nm的发射信号与铕在615nm的发射信号的比值(为了便于数据处理，将这些比值乘以因子10,000)。将所得到的值描绘为拮抗剂浓度的函数，并且使用Kaleidograph软件(Synergy Software，Reading，PA)拟合成4参数方程。拮抗剂效能的指标从IC50值确定。在该试验中测试的本发明的化合物具有小于200μM的IC50值，这显示出了IAP抑制活性。
荧光偏振肽结合测定
根据Keating，S.M.，Marsters，J，Beresini，M.，Ladner，C，Zioncheck，K.，Clark，K.，Arellano，F.，and Bodary.，S.(2000)in Proceedings of SPIE：In VitroDiagnostic Instrumentation(Cohn，G.E.，Ed.)pp 128-137，Bellingham，WA的操作，在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp.)上进行偏振实验。用于荧光偏振亲和力测量的样品如下制备：将MLXBIR3SG于偏振缓冲液(50mMTris[pH 7.2]、120mM NaCl、1％牛球蛋白、5mM DTT和0.05％辛基葡萄糖苷)中的1∶2连续稀释液(起始于最终浓度5μM)加到最终浓度为5nM的与5-羧基荧光素结合的AVPdi-Phe-NH2(AVP-diPhe-FAM)中。
Figure A20088002290101151
AVP-diPhe-FAM探针
在室温孵育10分钟后，用标准截止滤光片(cut-off filter)针对96孔黑色HE96板(Molecular Devices Corp.)中的荧光素荧光基团(λex＝485nm；λcm＝530nm)对反应混合物进行读数。将荧光值描绘为蛋白质浓度的函数，并且IC50如下得到：使用Kaleidograph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成4参数方程。竞争实验如下进行：将30nM MLXBIR3SG加到孔中，所述孔含有5nMAVP-diPhe-FAM探针及拮抗剂化合物于偏振缓冲液中的1∶3连续稀释液(起始于300μM浓度)。孵育10分钟后对样品进行读数。将荧光偏振值描绘为拮抗剂浓度的函数，并且IC50值如下得到：使用Kaleidograph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成4参数方程。拮抗剂的抑制常数(Ki)由IC50值确定。在该试验中测试的本发明的化合物具有小于10μM的IC50。化合物2的IC50为0.2787μM，化合物10的IC50为1.324μM，化合物1的IC50为0.2309μM，化合物4的IC50为2.4054μM，化合物11的IC50为1.0261μM，化合物12的IC50为1.0965μM，化合物13的IC50为3.8188μM，化合物14的IC50为2.3450μM，化合物15的IC50为3.8334μM，化合物16的IC50为0.2341μM，化合物24的IC50为1.3802μM，化合物17的IC50为0.1677μM，化合物23的IC50为0.6793μM，及化合物22的IC50为0.3780μM。
序列表
<110>健泰科生物技术公司(GENENTECH，INC.)
     Flygare，John A.
     Cohen，Frederick
     Deshayes，Kurt
     Koehler，Michael F.T.
     Gazzard，Lewis J.
     Wang，Lan
     Ndubaku，Chudi
<120>IAP的抑制剂
<130>P2481R1 WO
<150>US 60/915,010
<151>2007-04-30
<160>1
<210>1
<211>133
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val
  1               5                  10                  15
Pro Arg Gly Ser His Met Leu Glu Thr Glu Glu Glu Glu Glu Glu
                 20                  25                  30
Gly Ala Gly Ala Thr Leu Ser Arg Gly Pro Ala Phe Pro Gly Met
                 35                  40                  45
Gly Ser Glu Glu Leu Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Asp Trp Pro Leu
                 50                  55                  60
Thr Ala Glu Val Pro Pro Glu Leu Leu Ala Ala Ala Gly Phe Phe
                 65                  70                  75
His Thr Gly His Gln Asp Lys Val Arg Cys Phe Phe Cys Tyr Gly
                 80                  85                  90
Gly Leu Gln Ser Trp Lys Arg Gly Asp Asp Pro Trp Thr Glu His
                 95                 100                 105
Ala Lys Trp Phe Pro Gly Cys Gln Phe Leu Leu Arg Ser Lys Gly
                110                 115                 120
Gln Glu Tyr Ile Asn Asn Ile His Leu Thr His Ser Leu
                125                 130

Claims (21)

1.具有式U1-M-U2的化合物，
式中U1和U2具有以下通式(I)
其中
X1和X2各自独立地为O或S；
R2为烷基、碳环基、碳环基烷基、杂环基或杂环基烷基，所述基团各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、氧代基团、硫酮基团、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、磺酰基、氨基和硝基；
R3为H或任选被卤素或羟基取代基的烷基；或者R3和R4一起形成3～6元杂环；
R3′为H，或者R3和R3′一起形成3～6元碳环；
R4和R4′独立地为H、羟基、氨基、烷基、碳环基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、碳环基烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂环基烷氧基羰基；其中烷基、碳环基烷基、碳环基烷氧基、碳环基烷氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基和杂环基烷氧基羰基各自任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、氨基、亚氨基和硝基；或者R4和R4′一起形成杂环；
R5为H或烷基；
G选自IVa至IVe的基团
Figure A2008800229010002C2
Figure A2008800229010003C1
其中
R1为H、OH或烷基；或者R1和R2一起形成5～8元杂环；
R5′为H或烷基；
R6和R6′各自独立地为H、烷基、芳基或芳烷基；
R7每次出现时独立地为H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、羧基、脒基、胍基、烷基、碳环基、杂环基或-U-V；其中U为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-，及V为烷基、碳环基或杂环基；且其中烷基中的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；及烷基、碳环基和杂环基任选被下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8为H、烷基、碳环基或杂环基，其中所述烷基的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)或-C(O)-；且所述烷基、碳环基和杂环基任选被下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代基团(＝O)、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R9′为Q1或Q2；
A1为包含1～4个杂原子的5-元杂环，其任选被下列基团取代：氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基或杂环基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、硝基、氰基、环烷基、芳基或杂环基；
A2为包含1～4个选自N、O或S的杂原子的且任选被一或多个R7和R8基团取代的5-元芳族杂环；
L为化学键、-C(X3)-、-C(X3)NR12-或-C(X3)O-，其中X3为O或S，以及R12为H或R1；
Q、Q1和Q2独立地为H、烷基、碳环基或杂环基；其中烷基中的一或多个CH2或CH基团任选被下列基团代替：-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R8)-、-C(O)-、-C(O)-NR8-、-NR8-C(O)-、-SO2-NR8-、-NR8-SO2-、-NR8-C(O)-NR8-、-NR8-C(NH)-NR8-、-NR8-C(NH)-、-C(O)-O-或-O-C(O)-；及其中任意前述的烷基、碳环基和杂环基任选被一或多个下列基团取代：羟基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基、胍基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
X3为O或S；
Y为化学键、(CR7R7)n′、O或S；其中n′为1或2，R7为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷基氧基；
Z1为NR8、O、S、SO或SO2；
Z2、Z3和Z4独立地为CQ2或N；
M为将U1和U2共价连接的连接基团；及
n为1～4。
2.根据权利要求1的化合物，其中G为式IVd的基团
Figure A2008800229010004C1
式中
Q2为选自基团IIIa-IIIs的碳环基或杂环基：
Figure A2008800229010005C1
其中n为1-4；T为O、S、NR8或CR7R7；W为O、NR8或CR7R7；及
R7为H、卤素、烷基、芳基、芳烷基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、烷氧基、芳氧基或芳烷基氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中G为式Iva的基团：
Figure A2008800229010006C1
式中：
R9′为烷基、碳环基、碳环基取代的烷基、杂环基或杂环基取代的烷基，其中各基团任选被下列基团取代：卤素、羟基、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基、氨基、硝基、芳基和杂芳基；
L为化学键或-C(X3)-，其中X3为O或S；及
R5′为H。
4.根据权利要求3的化合物，其中G为式IVc的基团
Figure A2008800229010006C2
式中A2为选自基团IIa-IIcc的芳族杂环：
Figure A2008800229010006C3
Figure A2008800229010007C1
5.根据权利要求1的化合物，其中G为式IVb的基团：
Figure A2008800229010008C1
式中A1具有式IIa或IIb：
Figure A2008800229010008C2
式中
R1、R5、R6和R6′各自为H；
X3为O；
Y为CH2；及
Q′1为NR8、O或S；Q′2、Q′3、Q′4、Q′5、Q′6、Q′7和Q′8独立地为CR9或N；其中R9为H、氨基、羟基、巯基、卤素、羧基、脒基、胍基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基或杂环基；其中烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、酰基、酰氧基、酰基氨基、环烷基和杂环取代基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环基；R8为H、烷基、酰基、芳基、环烷基或杂环基；其中烷基、芳基、环烷基和杂环基各自任选被下列基团取代：羟基、卤素、巯基、羧基、烷基、卤代烷基、氨基、硝基、环烷基、芳基或杂环基；及
Q′9为CH或N。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1为H。
7.根据权利要求1的化合物，其中R2为烷基、环烷基或杂环基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R2选自：叔丁基、异丙基、环己基、四氢吡喃-4-基、N-甲基磺酰基哌啶-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-4-基(其中S呈氧化形式SO或SO2)、环己烷-4-酮基、4-羟基环己烷基、4-羟基-4-甲基环己烷基、1-甲基-四氢吡喃-4-基、2-羟基丙-2-基、丁-2-基、噻吩-3-基、哌啶-4-基、N-乙酰基哌啶-4-基、N-羟基乙基哌啶-4-基、N-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、N-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基、吡啶-3-基、苯基和1-羟基乙-1-基。
9.根据权利要求1的化合物，其中R3为甲基。
10.根据权利要求1的化合物，其中R4为H或甲基，且R4′为H。
11.根据权利要求1的化合物，其中R5为H或甲基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R6和R6′均为H。
13.根据权利要求1的化合物，其中X1和X2均为O。
14.根据权利要求2的化合物，其中R1为H；R2为异丙基、叔丁基、环己基或吡喃基；R3为甲基；R4为甲基，R4′为H；R5为H；X1和X2均为O。
15.在细胞中诱导细胞凋亡的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物引入到所述细胞中。
16.使细胞对细胞凋亡信号敏感的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物引入到所述细胞中。
17.权利要求16的方法，其中所述细胞凋亡信号通过使所述细胞与以下化合物或放射接触来诱导，所述化合物选自阿糖胞苷、氟达拉滨、5-氟-2’-脱氧尿苷、吉西他滨、甲氨喋呤、博来霉素、顺铂、环磷酰胺、阿霉素(多柔比星)、米托蒽醌、喜树碱、托泊替康、秋水仙酰胺、秋水仙碱、紫杉醇、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、非那雄胺、多西紫杉醇和丝裂霉素C。
18.权利要求16的方法，其中所述细胞凋亡信号通过使所述细胞与Apo2L/TRAIL接触来诱导。
19.对IAP蛋白与半胱天冬酶蛋白的结合进行抑制的方法，所述方法包括使所述IAP蛋白与权利要求1的化合物接触。
20.在哺乳动物中治疗与IAP蛋白的过表达相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
21.治疗癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物。
CN200880022901A 2007-04-30 2008-04-29 Iap的抑制剂 Pending CN101687787A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91501007P 2007-04-30 2007-04-30
US60/915,010 2007-04-30
PCT/US2008/061891 WO2008134679A1 (en) 2007-04-30 2008-04-29 Inhibitors of iap

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101687787A true CN101687787A (zh) 2010-03-31

Family

ID=39926122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880022901A Pending CN101687787A (zh) 2007-04-30 2008-04-29 Iap的抑制剂

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8907092B2 (zh)
EP (1) EP2148858A4 (zh)
JP (1) JP5368428B2 (zh)
KR (1) KR20100024923A (zh)
CN (1) CN101687787A (zh)
AR (1) AR066348A1 (zh)
AU (1) AU2008245447C1 (zh)
BR (1) BRPI0809867A2 (zh)
CA (1) CA2683392A1 (zh)
CL (1) CL2008001234A1 (zh)
IL (1) IL201379A0 (zh)
MX (1) MX2009011783A (zh)
NZ (2) NZ598890A (zh)
PE (2) PE20090211A1 (zh)
RU (1) RU2491276C2 (zh)
TW (1) TWI432212B (zh)
WO (1) WO2008134679A1 (zh)
ZA (1) ZA200906946B (zh)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005274937B2 (en) 2004-07-15 2011-08-18 Medivir Ab IAP binding compounds
NZ589670A (en) * 2004-12-20 2013-01-25 Genentech Inc Pyrrolidine inhibitors of iap
CA2598995C (en) 2005-02-25 2014-07-15 Stephen M. Condon Dimeric iap inhibitors
WO2006122408A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
RU2418807C2 (ru) 2005-10-25 2011-05-20 Аегера Терапьютикс Инк. Соединения, связывающие bir домены iap
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
US7985735B2 (en) 2006-07-24 2011-07-26 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
JP5452223B2 (ja) 2006-07-24 2014-03-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉａｐ阻害剤
AU2009203971A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
CA2730448A1 (en) 2008-08-02 2010-02-11 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
AU2010254056A1 (en) 2009-05-28 2011-12-15 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. IAP inhibitors
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
CN102822175A (zh) 2009-12-18 2012-12-12 埃迪尼克斯医药公司 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂
EP2534170B1 (en) 2010-02-12 2017-04-19 Pharmascience Inc. Iap bir domain binding compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
AR082665A1 (es) 2010-08-11 2012-12-26 Millennium Pharm Inc Derivados heteroarilicos inhibidores de quinasas pi3k, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos proliferativos, inflamatorios y/o cardiovasculares
JP2013533318A (ja) 2010-08-11 2013-08-22 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリールおよびその使用
SG189396A1 (en) 2010-10-13 2013-05-31 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
NO2755614T3 (zh) 2012-01-03 2018-03-31
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
WO2013166344A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Novartis Ag Biomarkers for iap inhibitor therapy
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
AU2014235474B2 (en) 2013-03-15 2017-05-25 Novartis Ag Antibody drug conjugates
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CA2950911C (en) 2014-06-04 2023-10-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CN106659790A (zh) 2014-08-12 2017-05-10 诺华股份有限公司 抗cdh6抗体药物缀合物
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR102110566B1 (ko) 2015-01-20 2020-05-13 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2017030814A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
IL290809B2 (en) 2016-11-01 2024-01-01 Arvinas Operations Inc PROTACS Targeted Tau-Protein and Related Methods of Use
IL297717A (en) 2016-12-01 2022-12-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
BR112019012682A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
KR20230119252A (ko) 2016-12-23 2023-08-16 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를위한 화합물 및 방법
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
CN110662762A (zh) 2017-05-24 2020-01-07 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白和用于治疗癌症的方法
AU2018293627B2 (en) 2017-06-30 2022-07-21 Bayer Animal Health Gmbh New azaquinoline derivatives
CN109836416B (zh) * 2017-11-27 2023-02-03 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的制备方法
US11161851B2 (en) * 2017-11-06 2021-11-02 Suzhou Pengxu Pharmatech Co. Ltd. Processes to produce acalabrutinib
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019195609A2 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
PL3820573T3 (pl) 2018-07-10 2024-02-19 Novartis Ag Pochodne 3-(5-hydroksy-1-oksoizoindolin-2-ylo)piperydyno-2,6-dionu i ich zastosowanie w leczeniu chorób zależnych od palca cynkowego z rodziny ikaros 2 (ikzf2)
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US20230053449A1 (en) 2018-10-31 2023-02-23 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
WO2020128612A2 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Novartis Ag Antibodies to pmel17 and conjugates thereof
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
WO2020165833A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2022540935A (ja) 2019-07-17 2022-09-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法
WO2021016523A1 (en) * 2019-07-25 2021-01-28 Lanzatech, Inc. Secondary acetate fermentation
EP4007592A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 LanthioPep B.V. Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP4093394A1 (en) 2020-01-20 2022-11-30 Astrazeneca AB Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
JP2023529211A (ja) 2020-06-11 2023-07-07 ノバルティス アーゲー Ｚｂｔｂ３２阻害剤及びその使用
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AU2022258829A1 (en) 2021-04-16 2023-10-26 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024073106A1 (en) * 2022-09-29 2024-04-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions useful as inhibitors of taps

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE430062B (sv) * 1977-03-04 1983-10-17 Pharmacia Fine Chemicals Ab Kopplings- eller tioleringsreagens
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE3685626T2 (de) * 1985-09-26 1993-01-28 Beckmann Research Inst Of The Sequenzierung von peptiden.
US4935494A (en) * 1988-11-15 1990-06-19 City Of Hope C-terminal peptide and protein sequencing
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
DK167813B1 (da) * 1989-12-07 1993-12-20 Carlbiotech Ltd As Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
WO1992001938A1 (en) 1990-07-20 1992-02-06 City Of Hope Derivatization of c-terminal proline
JP3095175B2 (ja) 1992-11-13 2000-10-03 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
US5559209A (en) * 1993-02-18 1996-09-24 The General Hospital Corporation Regulator regions of G proteins
SK56798A3 (en) * 1995-10-30 1998-12-02 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors, pharmaceutical composition containing them and their use
WO1998046597A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Emory University Serine protease inhibitors
US6335155B1 (en) 1998-06-26 2002-01-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly identifying small organic molecule ligands for binding to biological target molecules
US6472172B1 (en) * 1998-07-31 2002-10-29 Schering Aktiengesellschaft DNA encoding a novel human inhibitor-of-apoptosis protein
JP2002533726A (ja) 1998-12-28 2002-10-08 サネシス ファーマシューティカルス インコーポレイテッド 結合のための小有機分子リガンドの同定
US6608026B1 (en) 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
WO2002016418A2 (en) 2000-08-24 2002-02-28 Thomas Jefferson University An iap binding peptide or polypeptide and methods of using the same
WO2002026775A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Trustees Of Princeton University Compositions and methods for regulating apoptosis
US6992063B2 (en) * 2000-09-29 2006-01-31 The Trustees Of Princeton University Compositions and method for regulating apoptosis
WO2002030959A2 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Abbott Laboratories Peptides derived from smac (diablo) and methods of use therefor
AU2002253908A1 (en) 2001-02-08 2003-02-17 Thomas Jefferson University A conserved xiap-interaction motif in caspase-9 and smac/diablo for mediating apoptosis
WO2002085897A1 (en) * 2001-04-05 2002-10-31 Alangudi Sankaranarayanan Heterocyclic compounds for aging-related and diabetic vascular complications
CA2449168A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 The Trustees Of Princeton University Iap binding peptides and assays for identifying compounds that bind iap
US20030157522A1 (en) * 2001-11-09 2003-08-21 Alain Boudreault Methods and reagents for peptide-BIR interaction screens
WO2003086470A2 (en) 2002-04-17 2003-10-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases
WO2004005248A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
ATE415413T1 (de) 2002-07-15 2008-12-15 Univ Princeton Iap-bindende verbindungen
WO2004017991A1 (en) 2002-08-13 2004-03-04 Cell Center Cologne Gmbh Use of iap for the diagnosis and of iap-inhibitors for the treatment of hodgkin’s lymphomas
US20040171554A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for enhancing apoptosis
DE60322120D1 (de) 2003-02-07 2008-08-21 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für verstärkte apoptose
IL156263A0 (en) 2003-06-02 2004-01-04 Hadasit Med Res Service Livin-derived peptides, compositions and uses thereof
CA2543897A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for screening pro-apoptotic compounds
CN1933847A (zh) 2004-01-16 2007-03-21 密歇根大学董事会 Smac肽模拟物及其应用
CA2553874A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
US7309792B2 (en) * 2004-03-01 2007-12-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
JP5122275B2 (ja) * 2004-03-23 2013-01-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのアザビシクロ−オクタンインヒビター
US20080242658A1 (en) * 2004-04-07 2008-10-02 Mark G Palermo Inhibitors of Iap
BRPI0511350A (pt) * 2004-07-02 2007-12-04 Genentech Inc composto, métodos de indução da apoptose em uma célula, de sensibilização de uma célula à um sinal apoptótico, de inibição da ligação de uma proteìna iap e de tratamento de uma doença e cáncer e usos de um composto
KR20070043831A (ko) 2004-07-12 2007-04-25 아이디유엔 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 테트라펩티드 유사체
AU2005274937B2 (en) 2004-07-15 2011-08-18 Medivir Ab IAP binding compounds
NZ589670A (en) 2004-12-20 2013-01-25 Genentech Inc Pyrrolidine inhibitors of iap
CA2598995C (en) * 2005-02-25 2014-07-15 Stephen M. Condon Dimeric iap inhibitors
WO2006122408A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
RU2418807C2 (ru) * 2005-10-25 2011-05-20 Аегера Терапьютикс Инк. Соединения, связывающие bir домены iap
AU2006340014B2 (en) * 2005-12-19 2012-12-20 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
TWI504597B (zh) * 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
MX2008012053A (es) 2006-03-21 2008-12-17 Joyant Pharmaceuticals Inc Promotores de apoptosis de molecula pequeña.
US20100143499A1 (en) * 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
PE20110220A1 (es) 2006-08-02 2011-04-11 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2102229B1 (en) * 2006-10-12 2014-03-26 Novartis AG Pyrrolydine derivatives as iap inhibitors
KR20090094461A (ko) * 2006-12-19 2009-09-07 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 이미다조피리딘 억제제
AU2009203971A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
CA2730448A1 (en) * 2008-08-02 2010-02-11 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
CA2730357A1 (en) * 2008-08-16 2010-02-25 Genetech, Inc. Azaindole inhibitors of iap

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008134679A1 (en) 2008-11-06
US8907092B2 (en) 2014-12-09
PE20130150A1 (es) 2013-02-27
NZ580226A (en) 2012-11-30
RU2491276C2 (ru) 2013-08-27
JP2010526079A (ja) 2010-07-29
AU2008245447B2 (en) 2014-01-23
BRPI0809867A2 (pt) 2014-09-30
CA2683392A1 (en) 2008-11-06
AU2008245447A1 (en) 2008-11-06
JP5368428B2 (ja) 2013-12-18
KR20100024923A (ko) 2010-03-08
RU2009144094A (ru) 2011-06-10
ZA200906946B (en) 2011-05-25
IL201379A0 (en) 2010-05-31
AU2008245447C1 (en) 2014-11-20
TW200902067A (en) 2009-01-16
MX2009011783A (es) 2009-12-04
TWI432212B (zh) 2014-04-01
PE20090211A1 (es) 2009-04-02
AR066348A1 (es) 2009-08-12
CL2008001234A1 (es) 2008-09-22
US20110077265A1 (en) 2011-03-31
EP2148858A1 (en) 2010-02-03
NZ598890A (en) 2013-10-25
EP2148858A4 (en) 2011-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101687787A (zh) Iap的抑制剂
JP5155184B2 (ja) Ｉａｐのインヒビター
RU2401840C2 (ru) Ингибиторы iap
JP5122275B2 (ja) Ｉａｐのアザビシクロ−オクタンインヒビター
CN101605786A (zh) 细胞凋亡抑制剂的咪唑并吡啶抑制剂
CN102171209A (zh) Iap抑制剂
CN101146803A (zh) Iap的吡咯烷抑制剂
EP2240506B1 (en) Inhibitors of iap
CN102124004A (zh) Iap的氮杂吲哚抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100331