RU2418807C2 - Соединения, связывающие bir домены iap - Google Patents

Соединения, связывающие bir домены iap Download PDF

Info

Publication number
RU2418807C2
RU2418807C2 RU2008120408/04A RU2008120408A RU2418807C2 RU 2418807 C2 RU2418807 C2 RU 2418807C2 RU 2008120408/04 A RU2008120408/04 A RU 2008120408/04A RU 2008120408 A RU2008120408 A RU 2008120408A RU 2418807 C2 RU2418807 C2 RU 2418807C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound according
optionally substituted
substituents
Prior art date
Application number
RU2008120408/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008120408A (ru
Inventor
Алэн ЛОРЕН (CA)
Алэн ЛОРЕН
Ким ХЬЮИТТ (CA)
Ким ХЬЮИТТ
Стефен МОРРИС (CA)
Стефен МОРРИС
Патрик БЮРО (CA)
Патрик БЮРО
Алэн БУДРЕО (CA)
Алэн БУДРЕО
Скотт ДЖАРВИС (CA)
Скотт ДЖАРВИС
Джеймс Б. ДЖАКУИТ (CA)
Джеймс Б. ДЖАКУИТ
Original Assignee
Аегера Терапьютикс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аегера Терапьютикс Инк. filed Critical Аегера Терапьютикс Инк.
Publication of RU2008120408A publication Critical patent/RU2008120408A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2418807C2 publication Critical patent/RU2418807C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, которые связываются с BIR доменами IAP, более конкретно с BIR2 и BIR3 доменами. Соединения представлены формулой I и применимы для изменения апоптотических реакций в клетках, что может содействовать лечению пролиферативных расстройств. Известно, что апоптотические пути играют решающую роль в развитии рака, аутоиммунных нарушений и нейродегенеративных заболеваний. Также раскрывается способ получения соединений формулы I и их фармацевтические композиции, а также промежуточные соединения для получения соединений формулы I. 7 н. и 38 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227

Claims (45)

1. Соединение формулы I
Figure 00000228

или его фармацевтически приемлемая соль, где
n обозначает 1;
А и А1 независимо выбирают из группы
1) -GH2-,
или
2) -С(O)-;
В и В1 независимо обозначают C1-С6 алкил;
BG обозначает
1) -X-L-X1-;
2)
Figure 00000229

или
3)
Figure 00000230

Х и X1 независимо выбирают из
1) О,
2)
Figure 00000231
или
3)
Figure 00000232

L выбирают из группы
1) -C1-С10 алкил-,
2) -фенил-,
3) -C1-С6 алкил-(С2-С4 алкинил)-C1-C6 алкил,
4) -C1-C6 алкил-фенил-С1-С6 алкил- или
5) -C1-C6 алкил-бифенил-С1-С6 алкил,
R1, R100, R2 и R200 независимо обозначают C1-С6 алкил;
Q и Q1 оба обозначают NR4R5,
R4 и R5 каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C1-С6 алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной;
4) -C(O)-R11,
5) -C(O)O-R11 или
6) -S(O)2-R11,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R6 обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR8R9,
где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10;
R7 обозначает C1-C6 алкил,
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C1-С6 алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R10 обозначает
1) галоген или
2) OR7;
R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C1-С6 алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6; и, где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10.
2. Соединение по п.1, где соединение является фармацевтически приемлемой солью.
3. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают СН2.
4. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O.
5. Соединение по п.1, где В и В1 оба обозначают С1-С4алкил.
6. Соединение по п.1, где BG обозначает -X-L-X1-.
7. Соединение по п.1, где BG обозначает
Figure 00000233
8. Соединение по п.1, где BG обозначает
Figure 00000234
9. Соединение по п.1, где L выбирают из группы
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237

Figure 00000238
или
Figure 00000239
где r обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
10. Соединение по п.1 формулы 1h
Figure 00000240

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.
11. Соединение по п.1 формулы 1i
Figure 00000241

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.
12. Соединение по п.1 формулы 1j
Figure 00000242

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.
13. Соединение по п.1 формулы 1k
Figure 00000243

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.
14. Соединение по п.1 формулы 1l
Figure 00000244

где В, В1, X, X1, Q, Q1, R1, R100, R2 и R200 имеют значение по определению в п.1.
15. Соединение по п.1, где R1 и R100 оба обозначают СН3.
16. Соединение по п.1, где R2 и R200 оба обозначают СН3.
17. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O,
R4 обозначает Н и
R5 обозначает
1) C1-С6 алкил,
2) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6.
18. Соединение по п.17, где R4 обозначает Н, а R5 обозначает арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6- членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной.
19. Соединение по п.18, где R4 обозначает Н, а R5 обозначает
Figure 00000245
.
20. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O, a Q и Q1 оба обозначают
Figure 00000246
21. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают СН2, a R4 и R5 независимо выбирают из
1) Н,
2) C1-С6 алкил,
3) -C(O)-R11,
4) -C(O)O-Rll или
5) -S(O)2-R11,
где алкил замещен заместителем R6.
22. Соединение по п.21, где R4 обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-Rll или
4) -S(O)2-Rll; и
R5 обозначает C1-С6 алкил, замещенный фенилом.
23. Соединение по п.20, где R4 обозначает
1)1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-R11 или
4) -S(O)2-R11; и
R5 обозначает
Figure 00000247
.
24. Соединение по п.1, где R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R6, или
3) фенил, необязательно замещенный одним заместителем R10.
25. Соединение по п.24, где R6 обозначает арил, необязательно замещенный одним заместителем R10.
26. Соединение по п.25, где R6 обозначает фенил, необязательно замещенный одним заместителем R10.
27. Соединение по п.1, где R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C1-С6 алкил,
где алкил необязательно замещен арилом.
28. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают СН2, a Q и Q1 независимо выбирают из
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251

Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255

Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259

Figure 00000260
Figure 00000261
и
Figure 00000262
29. Соединение по п.1, где А и А1 оба обозначают С=O,
L выбирают из группы
1) -C1-С10 алкил-,
2) -фенил-,
3) -СН2-(С2-С4 алкинил)-СН2-,
4) -СН2-фенил-СН2- или
5) -СН2-бифенил-СН2-;
R1, R100, R2 и R200 каждый независимо обозначают СН3;
R4 обозначает Н; и
R5 обозначает арил.
30. Соединение по п.29, где
В и В1 независимо обозначают -C1-C4 алкил;
L обозначает
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265

Figure 00000266
или
Figure 00000239
и
R5 обозначает
Figure 00000267
.
31. Соединение по п.1, где
А и А1 оба обозначают СН2;
В и В1 независимо обозначают C1-C4 алкил;
L выбирают из группы
1) -C1-С10 алкил-,
2) -фенил-,
3) -СН2-(С2-С4 алкинил)-СН2-,
4) -СН2-фенил-СН2- или
5) -СН2-бифенил-СН2-;
R1, R100, R2 и R200 каждый независимо обозначает СН3;
R4 обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-R11 или
4) -S(O)2-R11;
R5 обозначает C1-C6 алкил, замещенный фенилом;
и R6 обозначает
1) арил или
2) NR8R9,
где арил необязательно замещен одним заместителем R10.
32. Соединение по п.31, где
R4 обозначает
1) Н,
2) -C(O)-R11,
3) -C(O)O-R11 или
4) -S(O)2-R11; и
R5 обозначает
Figure 00000268

R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями R6;
R6 обозначает
1) фенил или
2) NR8R9,
где фенил необязательно замещен одним заместителем R10;
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C1-С6 алкил,
где алкил необязательно замещен арилом; и
R10 обозначает
1) галоген или
2) ОС1-С6алкил.
33. Соединение по п.32, где
Q и Q1 оба независимо выбирают из
Figure 00000269
Figure 00000249
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275

Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279

Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
34. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000283

Figure 00000284

Figure 00000285

Figure 00000286

Figure 00000287

Figure 00000288

Figure 00000289

Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297

и его фармацевтически приемлемые соли.
35. Промежуточное соединение, представленное формулой 3(iii)
Figure 00000298

формулой 5(i)
Figure 00000299

или формулой 8 (iii)
Figure 00000300

где А и А1 независимо выбирают из
1) -CH2- или
2) -С (О)-;
В и В1 независимо обозначают C1-С6 алкил;
R1, R100, R2 и R200 независимо обозначают C1-С6 алкил;
Q и Q1 оба обозначают NR4R5;
R4 и R5 каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C1-С6 алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
4) -C(O)-R11,
5) -С(O)O-R11 или
6) -S(O)2-R11,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R6 обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR8R9,
где указанный арил необязательно замещен одним или более замесителями R10;
R7 обозначает С1-С6 алкил;
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C1-С6 алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R10 обозначает
1) галоген или
2) OR7;
R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C1-С6 алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10;
и PG обозначает защитную группу, выбранную из Fmoc, Bn, Boc, Cbz и СОСF3.
36. Способ получения соединений, представленных формулой I по п.1, включающий
а) гидрирование соединения, представленного формулой 1g
Figure 00000301

в растворителе,
б) фильтрование и упаривание растворителя с получением соединения формулы 1р
Figure 00000302

где А и А1 независимо выбирают из
1) -СН2- или
2) -С(O)-;
В и В1 независимо обозначают C1-С6 алкил;
R1, R100, R2 и R200 независимо обозначают C1-С6 алкил;
Q и Q1 оба обозначают NR4R5;
R4 и R5 каждый независимо обозначает
1) Н,
2) C1-С6 алкил,
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной,
4) -C(O)-R11,
5) -C(O)O-Rll или
6) -S(O)2-R11,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R6 обозначает
1) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, или
2) NR8R9,
где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10;
R7 обозначает C1-С6 алкил;
R8 и R9 каждый независимо обозначает
1) Н или
2) C1-С6алкил,
где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6;
R10 обозначает
1) галоген или
2) OR7;
R11 обозначает
1) галогеналкил,
2) C1-С6 алкил или
3) арил, где арил представляет собой карбоциклическую ароматическую группу, содержащую 6 атомов углерода, которая может быть конденсирована со второй 5- или 6-членной карбоциклической группой, которая может быть ароматической, насыщенной или ненасыщенной, где указанный алкил необязательно замещен одним или более заместителями R6; и где указанный арил необязательно замещен одним или более заместителями R10.
37. Способ модуляции IAP функции, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп.1-34, чтобы предотвратить BIR связывание белка с IAP BIR доменом, тем самым модулируя IAP функцию.
38. Применение соединения по любому из пп.1-34 для получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом.
39. Применение по п.38, где пролиферативное расстройство или болезненное состояние представляет собой рак.
40. Применение по п.38, где фармацевтическая композиция предназначена для применения в комбинации с агонистом рецептора смерти.
41. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой TRAIL.
42. Применение по п.40, где агонист рецептора смерти представляет собой антитело к рецептору TRAIL.
43. Применение по п.40, где пролиферативное заболевание представляет собой рак.
44. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения пролиферативного расстройства или болезненного состояния, характеризующегося недостаточным апоптозом, содержащая соединение по любому из пп.1-34 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
45. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по любому из пп.1-34 с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом.
RU2008120408/04A 2005-10-25 2006-10-20 Соединения, связывающие bir домены iap RU2418807C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72972705P 2005-10-25 2005-10-25
US60/729,727 2005-10-25
US83066206P 2006-07-14 2006-07-14
US60/830,662 2006-07-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008120408A RU2008120408A (ru) 2009-12-10
RU2418807C2 true RU2418807C2 (ru) 2011-05-20

Family

ID=37965208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008120408/04A RU2418807C2 (ru) 2005-10-25 2006-10-20 Соединения, связывающие bir домены iap

Country Status (10)

Country Link
US (4) US7589118B2 (ru)
EP (1) EP1951698A4 (ru)
JP (1) JP2009512719A (ru)
KR (1) KR20080067357A (ru)
AU (1) AU2006308453B9 (ru)
BR (1) BRPI0617751A2 (ru)
CA (1) CA2564872C (ru)
IL (1) IL190936A0 (ru)
RU (1) RU2418807C2 (ru)
WO (1) WO2007048224A1 (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2574040C (en) 2004-07-15 2014-05-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap binding compounds
ATE477254T1 (de) 2004-12-20 2010-08-15 Genentech Inc Pyrrolidine als inhibitoren von iap
CA2598995C (en) 2005-02-25 2014-07-15 Stephen M. Condon Dimeric iap inhibitors
JP4954983B2 (ja) * 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
US20100256046A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-07 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Treatment of proliferative disorders
BRPI0617751A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-02 Aegera Therapeutics Inc compostos de ligação do domìnio iap bir
CA2632807A1 (en) * 2005-12-19 2007-09-20 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
EP1996184A4 (en) * 2006-03-21 2010-09-22 Joyant Pharmaceuticals Inc SMALL MOLECULAR APOPTOSIS PROMOTERS
CN101535300B (zh) * 2006-05-16 2014-05-28 埃格拉医疗公司 Iap bir域结合化合物
US7985735B2 (en) * 2006-07-24 2011-07-26 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
EP2049524A2 (en) * 2006-07-24 2009-04-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap inhibitors
US20100144650A1 (en) * 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
WO2008014238A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
WO2008014236A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100113326A1 (en) * 2006-07-24 2010-05-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
MX2009011783A (es) * 2007-04-30 2009-12-04 Genentech Inc Inhibidores de iap.
JP2010528587A (ja) * 2007-05-07 2010-08-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション アポトーシス阻害タンパク質のアンタゴニストに対する感受性のバイオマーカーとしてＴＮＦα遺伝子の発現を用いる方法
WO2008144925A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
US20120141496A1 (en) * 2007-12-17 2012-06-07 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
WO2009089502A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US20110117081A1 (en) * 2008-05-05 2011-05-19 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
CA2728933A1 (en) * 2008-06-27 2009-12-30 Aegera Therapeutics Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
JP2011529962A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのインヒビター
US20100317593A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
US8779280B2 (en) * 2009-08-18 2014-07-15 Lg Electronics Inc. Solar cell and method of manufacturing the same
EP2784076A1 (en) 2009-10-28 2014-10-01 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric SMAC mimetics
WO2011098904A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
UY33236A (es) * 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
US9061037B2 (en) * 2010-03-18 2015-06-23 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20140243276A1 (en) 2011-09-30 2014-08-28 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
CA2913189C (en) 2013-06-25 2020-08-25 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Method of treating intracellular infection
CA2950911C (en) 2014-06-04 2023-10-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
US11639354B2 (en) 2018-07-31 2023-05-02 Fimecs, Inc. Heterocyclic compound
AU2020252216A1 (en) 2019-04-05 2021-11-04 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Bivalent antagonists of inhibitors of apoptosis proteins
JPWO2021020585A1 (ru) 2019-07-31 2021-02-04
MX2022008874A (es) 2020-01-20 2022-08-11 Astrazeneca Ab Inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de creciminto epidermico para el tratamiento del cancer.

Family Cites Families (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0680077B2 (ja) 1985-02-08 1994-10-12 サントリー株式会社 プロリンエンドペプチダ−ゼインヒビタ−活性を有する新規ペプチド化合物
US5750646A (en) * 1987-09-24 1998-05-12 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Bradykinin analogs with non-peptide bond
GB9016810D0 (en) 1990-07-31 1990-09-12 Wellcome Found Peptides
JPH04208299A (ja) 1990-11-30 1992-07-29 Ajinomoto Co Inc プロリルエンドペプチターゼ阻害ペプチド
US5387671A (en) 1990-12-27 1995-02-07 Abbott Laboratories Hexa- and heptapeptide anaphylatoxin-receptor ligands
KR100213201B1 (ko) * 1996-05-15 1999-08-02 윤종용 씨모스 트랜지스터 및 그 제조방법
US6423689B1 (en) 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
DK1100824T3 (da) 1998-06-30 2011-06-20 Helsinn Therapeutics Us Inc Forbindelser med væksthormonfrigivende egenskaber
US6110691A (en) 2000-01-06 2000-08-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Activators of caspases
US6608026B1 (en) 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
WO2002026775A2 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Trustees Of Princeton University Compositions and methods for regulating apoptosis
US6992063B2 (en) 2000-09-29 2006-01-31 The Trustees Of Princeton University Compositions and method for regulating apoptosis
WO2002030959A2 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Abbott Laboratories Peptides derived from smac (diablo) and methods of use therefor
CA2449168A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 The Trustees Of Princeton University Iap binding peptides and assays for identifying compounds that bind iap
US20060258581A1 (en) 2001-11-21 2006-11-16 Reed John C Methods and composition for derepressions of IAP-inhibited caspase
WO2003086470A2 (en) 2002-04-17 2003-10-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Smac-peptides as therapeutics against cancer and autoimmune diseases
CA2491041A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
ES2318167T3 (es) 2002-07-15 2009-05-01 The Trustees Of Princeton University Compuestos de union a iap.
BR0316737A (pt) 2002-11-27 2005-12-13 Irm Llc Métodos e composições para induzir apoptose em células cancerosas
WO2004066958A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 The Trustees Of Princeton University Caspase-9:bir3 domain of xiap complexes and methods of use
JP2007523061A (ja) 2004-01-16 2007-08-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｓｍａｃペプチドミメティクスおよびその使用法
BRPI0507482A (pt) 2004-02-05 2007-07-17 Novartis Ag combinação de (a) um inibidor de dna topoisomerase e (b) um inibidor de iap
JP4674231B2 (ja) 2004-03-01 2011-04-20 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム ２量体小分子アポトーシス増強剤
EP1740173A4 (en) 2004-03-23 2009-05-27 Genentech Inc AZABICYCLOOCTAN IAP INHIBITORS
JP4691549B2 (ja) * 2004-04-07 2011-06-01 ノバルティス アーゲー Ｉａｐの阻害剤
KR100984459B1 (ko) 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
WO2006010118A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
WO2006017295A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
CA2574040C (en) 2004-07-15 2014-05-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap binding compounds
ATE477254T1 (de) 2004-12-20 2010-08-15 Genentech Inc Pyrrolidine als inhibitoren von iap
CA2598995C (en) 2005-02-25 2014-07-15 Stephen M. Condon Dimeric iap inhibitors
US20070003535A1 (en) 2005-03-17 2007-01-04 Reed John C Methods and compositions for derepression of IAP-inhibited caspase
DE102005017116A1 (de) 2005-04-13 2006-10-26 Novartis Ag Hemmstoffe für Inhibitoren von Apoptose Proteinen (IAP)
JP4954983B2 (ja) * 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
WO2006128455A2 (en) 2005-05-25 2006-12-07 2Curex Aps Compounds modifying apoptosis
CN101193908B (zh) 2005-06-08 2012-04-11 诺瓦提斯公司 有机化合物
WO2007021825A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Treatment of proliferative disorders
BRPI0617751A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-02 Aegera Therapeutics Inc compostos de ligação do domìnio iap bir
CA2632807A1 (en) 2005-12-19 2007-09-20 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
EP2606933A3 (en) 2005-12-20 2014-10-15 Novartis AG Combination of an IAP-inhibitor and a taxane
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
EP1996184A4 (en) 2006-03-21 2010-09-22 Joyant Pharmaceuticals Inc SMALL MOLECULAR APOPTOSIS PROMOTERS
EP2019671B1 (en) 2006-05-05 2014-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Intermediates for the preparation of bivalent smac mimetics
CN101535300B (zh) 2006-05-16 2014-05-28 埃格拉医疗公司 Iap bir域结合化合物
US20100113326A1 (en) 2006-07-24 2010-05-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7985735B2 (en) 2006-07-24 2011-07-26 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
US20100144650A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
WO2008014236A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
EP2049524A2 (en) 2006-07-24 2009-04-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap inhibitors
WO2008014238A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
PE20110224A1 (es) 2006-08-02 2011-04-05 Novartis Ag PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE UN PEPTIDOMIMETICO DE Smac INHIBIDOR DE IAP, Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS PARA LA SINTESIS DEL MISMO
EP2102229B1 (en) 2006-10-12 2014-03-26 Novartis AG Pyrrolydine derivatives as iap inhibitors
WO2008057172A2 (en) 2006-10-19 2008-05-15 Novartis Ag Organic compounds
ATE509629T1 (de) 2006-11-28 2011-06-15 Novartis Ag Kombination von iap-inhibitoren und flt3- inhibitoren
JP2010511057A (ja) 2006-11-28 2010-04-08 ノバルティス アーゲー 急性骨髄性白血病の処置のためのｉａｐ阻害剤の使用
CA2670728A1 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Novartis Ag Pyridine derivatives used as xiap inhibitors
AU2007337104A1 (en) 2006-12-19 2008-07-03 Genentech, Inc. Imidazopyridine inhibitors of IAP
MX2009010667A (es) 2007-04-12 2010-02-24 Joyant Pharmaceuticals Inc Dimeros y trimeros mimeticos de smac utiles como agentes anti-cancer.
EP2139490B1 (en) 2007-04-13 2014-07-02 The Regents of the University of Michigan Diazo bicyclic smac mimetics and the uses thereof
MX2009011783A (es) 2007-04-30 2009-12-04 Genentech Inc Inhibidores de iap.
WO2008144925A1 (en) 2007-05-30 2008-12-04 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
EP2058312A1 (en) 2007-11-09 2009-05-13 Universita' degli Studi di Milano SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers
US20110117081A1 (en) 2008-05-05 2011-05-19 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009140447A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Novartis Ag Immunomodulation by iap inhibitors
TW201011006A (en) 2008-06-16 2010-03-16 Nuevolution As IAP binding compounds
CA2728933A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Aegera Therapeutics Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
JP2011529962A (ja) 2008-08-02 2011-12-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのインヒビター
US20120009141A1 (en) 2008-08-07 2012-01-12 Pharmascience Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2010033531A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. Iap inhibitors
US20110177060A1 (en) 2008-09-19 2011-07-21 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006308453B2 (en) 2011-07-28
US8063095B2 (en) 2011-11-22
WO2007048224A1 (en) 2007-05-03
US7795298B2 (en) 2010-09-14
CA2564872A1 (en) 2007-04-25
IL190936A0 (en) 2009-09-22
EP1951698A4 (en) 2010-04-28
RU2008120408A (ru) 2009-12-10
US20070093429A1 (en) 2007-04-26
US20070093428A1 (en) 2007-04-26
EP1951698A1 (en) 2008-08-06
US20070219140A1 (en) 2007-09-20
US7547724B2 (en) 2009-06-16
US20080014207A1 (en) 2008-01-17
AU2006308453A8 (en) 2008-05-29
US7589118B2 (en) 2009-09-15
BRPI0617751A2 (pt) 2011-08-02
KR20080067357A (ko) 2008-07-18
AU2006308453A1 (en) 2007-05-03
AU2006308453B9 (en) 2011-12-01
JP2009512719A (ja) 2009-03-26
CA2564872C (en) 2010-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2418807C2 (ru) Соединения, связывающие bir домены iap
ES2899922T3 (es) Compuestos de indazol piridona fusionados como antivirales
JP6863981B2 (ja) グルタミン類似体のプロドラッグ
CN112204029A (zh) 治疗性化合物
RU2498988C2 (ru) Ингибиторы активности протеинтирозинкиназы
AU2017254687A1 (en) Compounds that induce degradation of anti-apoptotic Bcl-2 family proteins and the uses thereof
BRPI0406801B8 (pt) derivados de tieno-pirimidinodiona e uso dos mesmos na modulação de doenças autoimunes
BRPI0607240A2 (pt) derivados de maleimida, composições farmacêuticas e métodos para tratamento de cáncer
CL2011000880A1 (es) Compuestos derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il, inhibidores de tirosina de la familia trk cinasa; proceso para la preparacion de los compuestos; composicion farmaceutica que comprende a uno de los compuestos; y uso de los compuestos en la preparacion de medicamentos utiles para el tratamiento del dolor y del cancer.
EA199801047A1 (ru) Замешенные призводные инлазола и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и фактора некроза опухоли (фно)
EA201691142A1 (ru) Ингибиторы мек и способы их применения
EA200400953A1 (ru) Замещённые пиридиноны в качестве модуляторов map-киназы p38
AR018311A1 (es) Compuestos de imidazopirazinas sustituidas con heterociclos, utiles como inhibidores de la proteina tirosina cinasa, las composiciones farmaceuticas quelos contienen y el procedimiento para preparar compuestos intermediarios en la sintesis de las mismas.
EA199900022A1 (ru) Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
CN108026026A (zh) 作为化疗剂的β-取代的β-氨基酸和类似物及其应用
EA199900183A1 (ru) Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно)
BRPI0418078A (pt) composto ou um seu sal, solvato, tautÈmero ou n-óxido, uso de um composto, métodos para a profilaxia ou tratamento de um estado ou condição doentia mediada pela proteìna quinase b e medida pela proteìna quinase a, para tratar uma doença ou condição, para inibir uma proteìna quinase b e uma proteìna quinase a, para modular um processo celular, para tratar um distúrbio imune em um mamìfero e para induzir apoptose em uma célula cancerosa, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
EA200701930A1 (ru) Производные пиримидина для лечения гиперпролиферативных нарушений
EA200901133A1 (ru) Производные дианилинопиримидина как ингибиторы киназы wee1, фармацевтическая композиция и применение
PE20070832A1 (es) Derivados de piridazinona como inhibidores de la tirosina quinasa
EA200801011A1 (ru) Производные пиразина как модуляторы натриевых каналов для лечения боли
EA200701113A1 (ru) Макролиды
KR20170068597A (ko) 브로모도메인 저해제
US20190070154A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
Donnell et al. Benzazepinones and benzoxazepinones as antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) selective for the second baculovirus IAP repeat (BIR2) domain

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20120413

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131021