JP2007523061A - Smacペプチドミメティクスおよびその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品化学の分野に関する。特に、本発明は、アポトーシス阻害タンパク質の阻害物質として機能するSmacのペプチドミメティックに関する。本発明はまた、細胞のアポトーシスを誘導するためおよびアポトーシス細胞死の誘導に細胞を感受性にするためのこれらのミメティクスの用途に関する。
進行性癌細胞表現型は、細胞内シグナリング経路の調節解除を生じる種々の遺伝的および後成的変化の結果である(Ponder, Nature 411: 336 (2001))。しかし、全ての癌細胞の共有性はアポトーシスプログラムを実行することができないことであり、正常なアポトーシス機序の欠損による適当なアポトーシスの欠如は癌細胞の特徴である(Lowe et al., Carcinogenesis 21: 485 (2000))。化学療法剤、放射線および免疫療法を含む現在の癌治療のほとんどは、癌細胞のアポトーシスを間接的に誘導することによって効を奏する。従って、正常なアポトーシス機序の欠損により癌細胞がアポトーシスプログラムを実行することができないことは、化学療法、放射線または免疫療法誘導性のアポトーシスに対する耐性の増加に関連することが多い。アポトーシス欠損による現在の治療プロトコールに対する異なる起源のヒト癌の初回または獲得耐性は現在の癌治療の大きな問題である(Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407: 810 (2000))。従って、癌患者の生存および生活の質を改善するために新規分子標的特異的抗癌治療を設計し、開発する現在および将来の努力は、アポトーシスに対する癌細胞の耐性を特異的に標的にする方法を含む必要がある。これに関しては、癌細胞のアポトーシスを直接阻害する中心的役割を果たしている決定的な負の調節を標的とすることが新規抗癌薬物設計の非常に有望な治療方法となる。
遺伝子損傷または(抗癌剤および放射線などの)アポトーシスのインデューサーへの暴露に応答したアポトーシスを癌細胞またはそれらの支持細胞が受けることができないことが癌の発症および進行において大きな因子であることは一般に承認されている。癌細胞またはそれらの支持細胞(例えば、腫瘍血管系の血管新生細胞)におけるアポトーシスの誘導は、今日市場に出ているまたは使用中の実質的に全ての有効な癌治療剤または放射線療法の普遍的な作用機序であると考えられている。細胞がアポトーシスを受けることができない理由の1つはIAPの発現および蓄積増加である。
(式中:
R1はC1-2アルキルまたはC1-2ハロアルキルであり;
R2は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであり;
R3は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであり;
Yは(CH2)0-3(式中、1つ以上の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、CH2基の1つ以上の水素は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくは環状アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールで置換されていてもよい)であり;および
ZはCONH、CH2O、NHCO、(CH2)1-4、(CH2)1-3CONH(CH2)0-3、(CH2)1-3S(CH2)0-3、(CH2)1-3NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHCO(CH2)0-3、(CH2)1-3NHSO2(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)0-3または(CH2)1-3NR'(CH2)0-3(式中、R'は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールである)である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
本発明は、Smacのペプチドミメティックであり、IAPの阻害物質として機能する、式Iによって示される化合物に関する。これらの化合物は、IAPを阻害することによって、細胞をアポトーシスのインデューサーに感受性にし、それら自体アポトーシスをアポトーシスを誘導する場合もある。従って、本発明は、アポトーシスのインデューサーに細胞を感受性にする方法および式Iの化合物単独またはアポトーシスのインデューサーと併用して細胞に接触させる段階を含む細胞のアポトーシスを誘導する方法に関する。本発明は、さらに、式Iの化合物およびアポトーシスのインデューサーを動物に投与する段階を含むアポトーシスの誘導に応答する動物の障害を治療、寛解または予防する方法に関する。このような障害には、アポトーシスの調節異常によって特徴づけられるものおよびIAPの過剰発現によって特徴付けられるものが挙げられる。
(式中:
R1はC1-2アルキルまたはC1-2ハロアルキルであり;
R2は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであり;
R3は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであり;
Yは(CH2)0-3(式中、1つ以上の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、CH2基の1つ以上の水素は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくは環状アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールで置換されていてもよい)であり;および
ZはCONH、CH2O、NHCO、(CH2)1-4、(CH2)1-3CONH(CH2)0-3、(CH2)1-3S(CH2)0-3、(CH2)1-3NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHCO(CH2)0-3、(CH2)1-3NHSO2(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)0-3または(CH2)1-3NR'(CH2)0-3(式中、R'は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールである)である)を有する化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。
蛍光偏光アッセイの開発
蛍光偏光を使用する定量的インビトロ結合アッセイを開発した。XIAPに対するSmacの結合は、SmacのN末端の数アミノ酸残基によって媒介される(図1)。2つの異なる蛍光プローブを合成した:天然型9-mer Smacペプチド(AVPIAQKSEK(配列番号:3))および突然変異型5-mer Smacペプチド(AbuRPFK(ここで、Abu=2-アミノ酪酸(配列番号:4)である))。各プローブに、蛍光タグとして6-カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(FAM)を標識した(それぞれ、S9Fと名づけたAVPIAQKSEK-FAMおよびSM5Fと名づけたAbuRPFK-FAM)。未標識の9-merおよび5-mer Smacペプチド(S9およびSM5)は陽性対照として使用した。Hisタグを有するヒトXIAP-BIR3タンパク質(残基241〜356)は安定で、可溶性であり、結合アッセイに使用した。
実験的3D構造に基づいたSmacとXIAP BIR3間の相互作用の分析
Smacタンパク質およびペプチドと複合体形成したXIAP BIR3ドメインの高分解能実験的3D構造(図1)は、強力なSmacミメティクスの設計のための確かな構造的基礎を提供する。位置1のアラニン(A1')のアミン基は、Q319およびE314の側鎖ならびにD309の骨格カルボニル基と4つの水素結合を形成する。アラニンのメチル基は小さいが、十分に規定されている疎水ポケットに結合する。この疎水ポケットは、メチルよりわずかに大きい疎水基を収容することができることを本発明者らの分析は示した。アラニン残基の骨格カルボニルはW323の側鎖と水素結合を形成するが、この水素結合は、幾何学的パラメーターに基づいて最適ではない。
Smacペプチドミメティックの設計
(1)SmacとXIAP BIR3の相互作用をさらに証明するため;(2)AVPI(配列番号:1)天然型Smacペプチドよりさらに強力なSmacペプチドミメティックを得るため;(3)Smacペプチドより細胞透過性および安定性がはるかに改善されたSmacペプチドミメティックを誘導するために、一連のSmacペプチドミメティックを合成した。
癌細胞および正常細胞におけるIAPファミリータンパク質の発現
設計したSmacペプチドミメティックの活性および特異性を検討するために、XIAP、cIAP-1/2、サーバイビンおよびSmacタンパク質のウェスタンブロット分析をいくつかのヒト癌細胞系統および正常細胞において実施した(図5)。
Smacペプチドミメティックは、前立腺癌PC-3細胞においてシスプラチン-誘導性のアポトーシスを増強する
キャリヤーペプチドに融合した短いSmacペプチドを使用した以前の検討は、細胞透過性Smacペプチドは、グリオーマ、黒色腫、乳癌および非小細胞肺癌細胞において種々の化学療法剤によって誘導される癌細胞のアポトーシスを増加することができることを納得できるように実証している(Fulda et al., Nature Med. 8: 808 (2002); Arnt et al., J. Biol. Chem. 277: 44236 (2002); Yang et al., Cancer Res. 63: 831 (2003))。いくつかの特徴がこれらの検討間で共通であった。これらの細胞透過性Smacペプチド自体は、癌細胞のアポトーシスを誘導する際にほとんど影響がない。アポトーシス誘導において化学療法剤の活性を有意に賦活するためには、かなり高い濃度のペプチドを使用しなければならない(50〜100μM)。
SH-97はコロニー形成アッセイにおいてX線照射に対してPC-3細胞を感受性にする
癌細胞におけるXIAPおよび他のIAPタンパク質の過剰発現は、化学療法剤だけでなく、放射線によって誘導されるアポトーシスを阻害することが示されている(Holcik et al., Oncogene 19: 4174 (2000)。従って、SH-97などの強力で、細胞透過性のSmac模倣物によるPC-3細胞の処理は、癌細胞に対するIAPタンパク質の防御作用を直接克服することによって、PC-3細胞をX線照射に感受性にすることが予想された。
Smacペプチドミメティックは癌細胞においてアポトーシスを誘導する
癌細胞におけるアポトーシスの誘導に対するSmacペプチドミメティック自体の影響を試験するために、いくつかのペプチドミメティックをMDA-231乳癌細胞系統に投与した。SH-96、SH-97、CJ-444、CJ-445、CJ-450およびCJ-451の濃度を増加させて添加した96ウェルプレートに2000細胞を播種した。次いで、細胞を5% CO2雰囲気下で37℃において5日間インキュベーションし、次にMTTアッセイで細胞の生存度を検出した。未処理の細胞を100%増殖として使用した。Smacペプチドミメティックは各々MDA-231細胞の増殖を阻害し、EC50は約120〜130 μMの範囲であった(図10)。同様の実験において、PC-3細胞をCJ-444、CJ-445、CJ-450およびCJ-451で処理した。この場合も、Smacペプチドミメティックは各々PC-3細胞の増殖を阻害し、EC50は約120〜130μMであった(図11)。Smacペプチドミメティックは癌細胞においてアポトーシスを誘導することができ、アポトーシスのインデューサーに細胞を感受性にすることができることをこれらのデータは示している。
Claims (30)
- 式Iを有する化合物または薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ:
式中:
R1はC1-2アルキルまたはC1-2ハロアルキルであり;
R2は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであり;
R3は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールであり;
Yは(CH2)0-3(式中、1つ以上の炭素は、酸素、硫黄および窒素から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されていてもよく、CH2基の1つ以上の水素は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくは環状アルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールで置換されていてもよい)であり;および
ZはCONH、CH2O、NHCO、(CH2)1-4、(CH2)1-3CONH(CH2)0-3、(CH2)1-3S(CH2)0-3、(CH2)1-3NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHCO(CH2)0-3、(CH2)1-3NHSO2(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(O)NH(CH2)0-3、(CH2)1-3NHC(S)NH(CH2)0-3または(CH2)1-3NR'(CH2)0-3(式中、R'は分岐鎖状もしくは非分岐鎖状のアルキルもしくはシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリール、アルキルアリール、ヘテロアリールもしくはアルキルヘテロアリールである)である。 - ZがCONHである、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- ZがCONHである、請求項4記載の薬学的組成物。
- 細胞に請求項1記載の化合物を接触させる段階を含む、細胞のアポトーシスを誘導する方法。
- ZがCONHである、請求項7記載の方法。
- 細胞に請求項1記載の化合物を接触させる段階を含む、細胞をアポトーシスのインデューサーに感受性にする方法。
- 細胞にアポトーシスのインデューサーを接触させる段階をさらに含む、請求項10記載の方法。
- アポトーシスのインデューサーが化学療法剤である、請求項11記載の方法。
- アポトーシスのインデューサーが放射線である、請求項11記載の方法。
- ZがCONHである、請求項10記載の方法。
- 治療的に有効な量の請求項1記載の化合物およびアポトーシスのインデューサーを動物に投与する段階を含む、動物におけるアポトーシス誘導に応答性の障害を治療、寛解または予防する方法。
- アポトーシスのインデューサーが化学療法剤である、請求項16記載の方法。
- アポトーシスのインデューサーが放射線である、請求項16記載の方法。
- アポトーシスの誘導に応答性の障害が過剰増殖性疾患である、請求項16記載の方法。
- 過剰増殖性疾患が癌である、請求項19記載の方法。
- 請求項1記載の化合物を、アポトーシスのインデューサーの前に投与する、請求項16記載の方法。
- 請求項1記載の化合物を、アポトーシスの誘導と同時に投与する、請求項16記載の方法。
- 請求項1記載の化合物を、アポトーシスの誘導の後に投与する、請求項16記載の方法。
- ZがCONHである、請求項16記載の方法。
- 請求項1記載の化合物および動物に該化合物を投与するための取扱説明書を含むキット。
- アポトーシスのインデューサーをさらに含む、請求項26記載のキット。
- アポトーシスのインデューサーが化学療法剤である、請求項27記載のキット。
- 取扱説明書が、過剰増殖性疾患を有する動物に化合物を投与するためにある、請求項26記載のキット。
- 過剰増殖性疾患が癌である、請求項29記載のキット。
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