JP2023510426A - 癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 - Google Patents

癌を治療するための上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本明細書は、癌の治療において使用するための上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であって、Ｓｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に関する。

Description

関連出願
本出願は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／９６３，２１３号の米国特許法第１１９条（ｅ）下の優先権の利益を主張するものである。
本明細書は、癌の治療において使用するための上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）であるチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に関し、ここでＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｓｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される。
上皮細胞増殖因子（ＥＧＦＲ）における活性化変異の発見は、疾患の治療に大改革をもたらした。２００４年に、ＥＧＦＲのエクソン１８～２１における活性化変異は、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ－ＴＫＩ療法に対する応答と相関することが報告された（非特許文献１）。これらの変異は、米国及び欧州ではＮＳＣＬＣのヒト患者のおよそ１０～１６％に、アジアではＮＳＣＬＣのヒト患者のおよそ３０～５０％に発生していると推定される。最も重要なＥＧＦＲ活性化変異のうちの２つは、エクソン１９の欠失及びエクソン２１のミスセンス変異である。エクソン１９の欠失は、既知のＥＧＦＲ変異のおよそ４５％を占める。３～７個のアミノ酸の欠失をもたらす１１の異なる変異は、全てが、アミノ酸７４７～７４９に対応する均一に欠失したコドンに集中している、エクソン１９で検出されている。最も重要なエクソン１９の欠失は、Ｅ７４６～Ａ７５０である。エクソン２１のミスセンス変異は、既知のＥＧＦＲ変異のおよそ３９～４５％を占め、それらのうちの置換変異であるＬ８５８Ｒは、エクソン２１における全ての変異のおよそ３９％を占める（非特許文献２）。
２種の第１世代（エルロチニブ及びゲフィチニブ）、２種の第２世代（アファチニブ及びダコミチニブ）及び１種の第３世代（オシメルチニブ）上皮細胞増殖因子（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣの管理のために現在利用可能である。これらのＴＫＩは全部が、その腫瘍がエクソン１９におけるインフレーム欠失及びエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点変異を有しているＮＳＣＬＣの患者において有効である。これら２つの変異は、全ＥＧＦＲ変異のおよそ９０％を表す。患者のおよそ５０％では、第１世代及び第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩに対する耐性は、「ゲートキーパー」変異であるＴ７９０Ｍの獲得によって媒介される。現在、オシメルチニブは、Ｔ７９０Ｍ変異の存在とは無関係に、エクソン１９の欠失及びＬ８５８Ｒの変異に対して活性である唯一の登録済みＥＧＦＲ ＴＫＩである。しかしながら、オシメルチニブにより治療された患者さえ、主として他の耐性機構の結果として生じる獲得耐性の発生に起因して、最終的には進行する。したがって、特に第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩを用いた治療後に疾患が進行していた患者にとっては、ＮＳＣＬＣを治療するための新規な療法を開発する必要が依然としてある。
アポトーシスによるプログラム細胞死の誘導は、オシメルチニブ及び他のＥＧＦＲ ＴＫＩの抗癌作用の極めて重要な機構である。アポトーシスは、細胞内シグナル伝達（いわゆる「内因性」アポトーシス経路）を介して、又は細胞外リガンドによって活性化されたシグナル（「外因性」経路）を介して活性化することができる。ｃ－ＩＡＰ（ＩＡＰ＝「アポトーシスタンパク質の阻害剤」）及びｘ－ＩＡＰタンパク質はどちらもその誘発を防ぐために作用する、外因性アポトーシスの重要な調節因子である。それらの機能を阻害してアポトーシスの実行をもたらすために、ｃ－ＩＡＰ及びｘ－ＩＡＰの両方に直接的に結合する、Ｓｍａｃ模倣体として知られる数種の低分子阻害薬が開発されてきた。
Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］，ｖｏｌ．３０４，１４９７－１５００；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］，ｖｏｌ．３５０，２１２９～２１３９ Ｊ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｏｎｃｏｌ．［２０１０］，１５５１－１５５８
本明細書は、Ｓｍａｃ模倣体化合物をＥＧＦＲ ＴＫＩと組み合わせて利用する、ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ ＴＫＩ治療の抗増殖作用及びプロアポトーシス作用を強化するための手段を提供する。
オシメルチニブに感受性の癌細胞の集団を用いた検査室実験を通して、一部の患者においては、Ｓｍａｃ模倣体の使用によってＥＧＦＲ ＴＫＩの作用を強化できることが見出されている。
さらに、ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びＳｍａｃ模倣体の組み合わせが、即ち、ＥＧＦＲ ＴＫＩを用いる以前の治療を受けていなかった患者（本明細書ではＥＧＦＲ ＴＫＩナイーブ患者と呼ぶ）において、ＥＧＦＲ関連癌に対する効果的な一次療法を提供できる可能性があることも見出されている。そのような患者においては、この組み合わせ治療は、耐性の発生を遅延又は防止するために作用することができる。
その上、ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を生残するが、非増殖性の前耐性状況で存在する細胞小集団（本明細書では薬剤耐性持続生残菌［ＤＴＰ］細胞と呼ぶ）は、ｃ－ＩＡＰ１及びｃ－ＩＡＰ２をアップレギュレートし、したがって、Ｓｍａｃ模倣体に感受性であること、及びこれらの薬剤による治療が細胞死を生じさせることが見出されている。
理論によって拘束されることなく、ＥＧＦＲ経路に依存する癌細胞においては、このタンパク質の阻害が、細胞がＳｍａｃ模倣体に感受性である状況を誘導するといわれている。ＥＧＦＲ ＴＫＩ単剤療法による長期治療を生残する細胞は、細胞死における欠陥を有し、臨床的耐性の発生のための貯留槽として作用し得る。しかしながら、これらの患者の小集団では、ＥＧＦＲ阻害の存在下での死を回避するために癌細胞に必要とされる細胞順応は、Ｓｍａｃ模倣体への新規の脆弱性を暴露する可能性がある。前臨床細胞株モデルでは、オシメルチニブに耐性の細胞の小集団は、共投与されたオシメルチニブの非存在下又は存在下の何れかで、オシメルチニブ感受性の親細胞と比較して、Ｓｍａｃ模倣体に対する強化された感受性を示した。Ｓｍａｃ模倣体は、親細胞には影響を及ぼさない用量で、ＤＴＰ細胞における有意なレベルのアポトーシスを誘導した。Ｓｍａｃ模倣体に対する強化された感受性を提示する耐性細胞は、ｃ－ＩＡＰ１及びｃ－ＩＡＰ２タンパク質両方に対応するｍＲＮＡのアップレギュレーションを証明した。したがって、患者の腫瘍組織内でのこれらのｍＲＮＡ又はタンパク質マーカーの高度の発現は、患者におけるＳｍａｃ模倣体に対する感受性についての潜在的バイオマーカーである可能性がある。
そこで本明細書は、第一線治療としての（即ち、ＥＧＦＲ ＴＫＩナイーブ患者において）、及びＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの最小残存病変期での治療としての（即ち、組み合わせ療法が最大薬剤反応の時点に開始される、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩにより治療された患者において）ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びＳｍａｃ模倣体の組み合わせについて開示する。
第１の態様では、ヒト患者における癌の治療において使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、Ｓｍａｃ模倣体と組み合わせて投与されるＥＧＦＲ ＴＫＩが提供される。
また別の態様では、そのような治療を必要とするヒト患者における癌を治療する方法であって、ヒト患者に治療有効量のＥＧＦＲ ＴＫＩを投与する工程を含み、ここでＥＧＦＲ ＴＫＩが治療有効量のＳｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される方法が提供される。
さらに別の態様では、ヒト患者における癌を治療するための医薬品の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、ここでＥＧＦＲ ＴＫＩがＳｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される使用が提供される。
さらに別の態様では、ＥＧＦＲ ＴＫＩ、Ｓｍａｃ模倣体及び薬学的に許容される希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物が提供される。
さらに別の態様では、ヒト患者における非小細胞肺癌の治療において使用するためのＳｍａｃ模倣体が提供されるが、ここで患者の疾患は、以前のＥＧＦＲ ＴＫＩ治療中又は治療後に最大反応に達していた。
１小集団のＥＧＦＲｍ ＮＳＣＬＣ細胞株がオシメルチニブを用いた長期処置後にｃ－ＩＡＰ１及びｃ－ＩＡＰ２ ｍＲＮＡの発現をアップレギュレートすることを示す図である。オシメルチニブを用いて長期（１４日間）処置した細胞においてＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡｓｅｑ）を実施し、未処置（ＤＭＳＯ）又は短期処置（２４時間）した細胞と比較した。ＢＩＲＣ２ ｍＲＮＡ（ｃ－ＩＡＰ１）及びＢＩＣ３ ｍＲＮＡ（ｃ－ＩＡＰ２）のレベルをｌｏｇ２スケール上にプロットした。 Ｓｍａｃ模倣体であるＡＺＤ５５８２が、１パネルのＥＧＦＲｍ細胞株におけるオシメルチニブ誘導性アポトーシスを強化することを示す図である。アポトーシス開始の直接的読み出しであるカスパーゼ－３／７活性化は、１パネルの６つのＥＧＦＲｍ細胞株におけるオシメルチニブ単剤療法又はＡＺＤ５５８２との組み合わせの何れかによる４８時間の処置後に測定した。データは、アポトーシス事象の数を細胞密集度で割り、ＤＭＳＯ対照についての数値に正規化して計算した。データは、全細胞株をより良く可視化するための対数スケール上に提示した。 複数のＳｍａｃ模倣体分子が、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＰＣ９細胞におけるオシメルチニブ誘導性アポトーシスを強化することを示す図である。アポトーシス開始の直接的読み出しであるカスパーゼ－３／７活性化は、オシメルチニブ単剤療法又はＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＰＣ９細胞における４個の別個のＳｍａｃ模倣体低分子細胞と組み合わせの何れかによる４８時間の処置後に測定した。データは、アポトーシス事象の数を細胞密集度で割り、ＤＭＳＯ対照についての数値に正規化して計算した。 ＡＺＤ５５８２が、一連のＥＧＦＲｍ細胞株におけるオシメルチニブの抗増殖作用を強化することを示す図である。ＨＣＣ２９３５、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＰＣ９細胞は、オシメルチニブ、ＡＺＤ５５８２又は２種の薬剤の組み合わせを用いて１０日間に渡り処置し、その時点後に、細胞の再増殖を可能にするために薬剤を除去した。細胞数の代理として、細胞密集度をＩｎｃｕｃｙｔｅイメージングプラットフォーム上で測定した。 オシメルチニブ／ＡＺＤ５５８２の組み合わせを用いて処置された細胞は、薬剤除去後に再増殖できないことを示す図である。代表的な画像は、図４に示したＰＣ９及びＨＣＣ２９３５細胞株における細胞増殖実験から取り出した。オシメルチニブ単剤又はオシメルチニブとＡＺＤ５５８２との組み合わせの何れかにより、細胞を１０日間処置し、その時点で薬剤は７日間から除去した。 オシメルチニブＤＴＰは、Ｓｍａｃ模倣体処置に対して感受性である。ＤＴＰの生存率及び再増殖率を決定するために、親ＰＣ９細胞をオシメルチニブ及び４種の別個のＳｍａｃ模倣体の組み合わせにより処置した。ＤＴＰ数についての代理として、細胞密集度をＩｎｃｕｃｙｔｅイメージングプラットフォーム上で測定した。 Ｓｍａｃ模倣体処置は、ＤＴＰにおけるアポトーシスを誘導する。ＰＣ９ ＤＴＰは、１４日間に渡りオシメルチニブ単剤療法による処置、その後に７２時間に渡るオシメルチニブとＳｍａｃ模倣体との組み合わせの処置により生成した。細胞は、緑色蛍光カスパーゼ活性試薬を用いて共処置し、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ イメージングプラットフォーム上で経時的に監視した。 ＡＺＤ５５８２は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＣ９異種移植片におけるオシメルチニブの抗増殖作用を強化することを示す図である。ヌードマウスにおける皮下ＰＣ９モデルにおけるビヒクル、オシメルチニブ２５ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＱＤ、ＡＺＤ５５８２ ２ｍｇ／ｋｇのＩＶ ＱＷ又はこれら２剤の組み合わせの３週間に渡る投与後の腫瘍増殖の阻害、その後に続く再増殖の期間。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１群当たり８）又は個々のマウスの腫瘍容積として提示した。 最小残存病変の時点に送達されたＡＺＤ５５８２は、ｉｎ ｖｉｖｏでのＰＣ９異種移植片の抗増殖作用を強化することを示す図である。ヌードマウスにおける皮下ＰＣ９モデルにおける３週間に渡るビヒクルの投与、６週間に渡るオシメルチニブの２５ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＱＤの投与又は３週間に渡るオシメルチニブの２５ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＱＤの投与後の腫瘍増殖の阻害、その後に続く３週間に渡るオシメルチニブの２５ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＱＤ及びＡＺＤ５５８２の２ｍｇ／ｋｇのＩＶ ＱＷの組み合わせの投与後の再増殖の期間。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１群当たり８）又は個々のマウスの腫瘍容積として提示した。
ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣ及び診断方法
実施形態では、癌は、例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などの肺癌である。
実施形態では、癌は、ＩＡＰをアップレギュレートする。実施形態では、癌は、ＩＡＰを過剰発現する。実施形態では、癌は、ＩＡＰの増加した発現を有する。実施形態では、癌は、ＥＧＦＲ ＴＫＩへの暴露の結果として、ＩＡＰの増加した発現を有する。
実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおける活性化変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、非耐性変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１８～２１における活性化変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はエクソン２１のミスセンス変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲにおける活性化変異は、エクソン１９の欠失又はＬ８５８Ｒ置換変異を含む。更なる実施形態では、ＥＧＦＲにおける変異は、Ｔ７９０Ｍ変異を含む。
実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、局所進行性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、転移性ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、根治目的の外科手術又は放射線療法が不可能である。
ＥＧＦＲの活性化変異を検出する多くの方法があり、それについて当業者は承知している。これらの方法で用いるのに適した多くの試験が、米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）により承認されている。これらの方法は、腫瘍組織及び血漿の両方に基づく診断法を含む。一般に、ＥＧＦＲ変異状況は、最初に、ヒト患者に由来する腫瘍組織生検試料を使用して評価される。腫瘍試料が入手不可能である場合、又は腫瘍試料が陰性である場合、ＥＧＦＲ変異状況は、血漿試料を使用して評価される。ＥＧＦＲ活性化変異を検出するため、及び特にエクソン１９の欠失、Ｌ８５８Ｒ置換変異及びＴ７９０Ｍ変異を検出するために適した診断試験の特定の例は、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ変異試験ｖ２（Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）である。
したがって、実施形態では、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおける活性化変異（例えばエクソン１８～２１、例えばエクソン１９の欠失、エクソン２１のミスセンス変異及びＬ８５８Ｒ置換変異；並びに例えばＴ７９０Ｍ変異などの耐性変異）を含むが、ここでヒト患者のＥＧＦＲ変異状況は、適切な診断試験を用いて決定されている。更なる実施形態では、ＥＧＦＲ変異状況は、腫瘍組織試料を使用して判断されている。更なる実施形態では、ＥＧＦＲ変異状況は、血漿試料を使用して判断されている。更なる実施形態では、診断法は、ＦＤＡにより承認された試験を使用する。更なる実施形態では、診断法は、Ｃｏｂａｓ（商標）ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ｖ１又はｖ２）を使用する。
実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。
実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を用いて治療されていた。更なる実施形態では、ヒト患者の疾患は、以前のＥＧＦＲ ＴＫＩの治療中又は治療後に最大反応（最小残存病変）期に到達していた。更なる実施形態では、ヒト患者の疾患は、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を用いた以前の治療中又は治療後に最大反応に達していた。ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療には、第１、第２又は第３世代のＥＧＦＲ ＴＫＩ又はそれらの組み合わせの何れかを用いた治療が含まれる。実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣを発症していた。
実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体と組み合わせたＥＧＦＲ ＴＫＩの投与は、薬剤耐性生残菌細胞における細胞死を誘導する。
ＥＧＦＲ ＴＫＩ
ＥＧＦＲ ＴＫＩは、下記で説明する第１、第２又は第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩの何れかを特徴とする場合がある。
第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｔ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意には阻害しない、活性化変異を有するＥＧＦＲの可逆的阻害剤である。第１世代ＴＫＩの例としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられる。
第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｔ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意には阻害しない、活性化変異を有するＥＧＦＲの不可逆的阻害剤である。第２世代ＴＫＩの例としては、アファチニブ及びダコミチニブが挙げられる。
第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、同様にＴ７９０Ｍ変異を有するＥＧＦＲを有意に阻害し、且つ野生型ＥＧＦＲを有意に阻害しない活性化変異を有するＥＧＦＲの阻害剤である。第３世代ＴＫＩの例としては、式（Ｉ）の化合物、オシメルチニブ、ＡＺＤ３７５９、ラゼルチニブ、ナザルチニブ、ＣＯ１６８６（ロシレチニブ）、ＨＭ６１７１３、ＡＳＰ８２７３、ＥＧＦ８１６、ＰＦ－０６７４７７７５（マベレルチニブ）、アビチニブ（アビベルチニブ）、アルフルチニブ（ＡＳＴ２８１８）及びＣＸ－１０１（ＲＸ－５１８）、アルモネルチニブ（ＨＳ－１０２９６）及びＢＰＩ－７７１１が挙げられる。
実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。更なる実施形態では、第１世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ゲフィチニブ又はその薬学的に許容される塩、イコチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエルロチニブ又はその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。更なる実施形態では、第２世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩及びアファチニブ又はその薬学的に許容される塩から選択される。
実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩである。更なる実施形態では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、以下に規定するように、式（Ｉ）の化合物である。更なる実施形態では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アビベルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アルフルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＣＸ－１０１又はその薬学的に許容される塩、ＨＳ－１０２９６又はその薬学的に許容される塩及びＢＰＩ－７７１１又はその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。更なる実施形態では、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の化合物
一態様では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、式（Ｉ）：
Figure 2023510426000001
 （式中、
Ｇは、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、インドール－３－イル、インダゾール－１－イル、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［４，３－ａ］インドール－１０－イル、６，７，８，９－テトラヒドロピリド［１，２－ａ］インドール－１０－イル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル及びピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イルから選択され；
Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；
Ｒ２は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ及びメチルから選択され；
Ｒ３は、（３Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル、（３Ｓ）－３－（ジメチル－アミノ）ピロリジン－１－イル、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、［２－（ジメチルアミノ）エチル］－（メチル）アミノ、［２－（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ、２－（メチルアミノ）エトキシ、５－メチル－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクト－２－イル、（３ａＲ，６ａＲ）－５－メチルヘキサ－ヒドロ－ピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル、１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４－メチルピペリジン－１－イル、４－［２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル］ピペラジン－１－イル、メチル［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル］アミノ、メチル［２－（モルホリン－４－イル）エチル］アミノ、１－アミノ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル及び４－［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］ピペラジン－１－イルから選択され；
Ｒ４は、水素、１－ピペリジノメチル及びＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチルから選択され；
Ｒ５は、独立して、メチル、エチル、プロピル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロ、クロロ及びシクロプロピルから選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；及び
ｎは、０、１若しくは２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
更なる態様では、上記に規定した式（Ｉ）（式中、Ｇは、インドール－３－イル及びインダゾール－１－イルから選択され；Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル及びシアノから選択され；Ｒ２は、メトキシ及び２，２，２－トリフルエトキシから選択され；Ｒ３は、［２－（ジメチルアミノ）エチル］－（メチル）アミノ、［２－（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、２－（ジメチルアミノ）エトキシ及び２－（メチルアミノ）エトキシから選択され；Ｒ４は、水素であり；Ｒ５は、メチル、２，２，２－トリフルオロエチル及びシクロプロピルから選択され；Ｘは、ＣＨ又はＮであり；及びｎは、０又は１である）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
式（Ｉ）の化合物の例としては、国際公開第２０１３／０１４４４８号パンフレット、同第２０１５／１７５６３２号パンフレット、同第２０１６／０５４９８７号パンフレット、同第２０１６／０１５４５３号パンフレット、同第２０１６／０９４８２１号パンフレット、同第２０１６／０７０８１６号パンフレット及び同第２０１６／１７３４３８号パンフレットに記載された化合物が挙げられる。
オシメルチニブ及びその医薬組成物
オシメルチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000002
オシメルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドで知られる。オシメルチニブは、国際公開第２０１３／０１４４４８号パンフレットに記載されている。オシメルチニブは、別名ＡＺＤ９２９１である。
オシメルチニブは、メシル酸塩：Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドメシル酸塩の形態で見出され得る。オシメルチニブメシル酸塩は、別名ＴＡＧＲＩＳＳＯ（商標）である。
オシメルチニブメシル酸塩は、経口１日１回錠剤製剤として、８０ｍｇ（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩９５．４ｍｇに等しい）の用量で、転移性ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ変異陽性ＮＳＣＬＣのヒト患者の治療用に、現在承認されている。用量変更が必要であれば、４０ｍｇ経口１日１回錠剤製剤（遊離塩基として表示、オシメルチニブメシル酸塩４７．７ｍｇに等しい）が利用可能である。錠剤のコアは、医薬用希釈剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルローなど）及び滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。錠剤製剤は、国際公開第２０１５／１０１７９１号パンフレットに記載されている。
したがって、実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、メシル酸塩、即ち、Ｎ－（２－｛２－ジメチルアミノエチル－メチルアミノ｝－４－メトキシ－５－｛［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）プロパ－２－エンアミドメシル酸塩の形態である。
実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩は１日１回投与される。
実施形態では、オシメルチニブの１日総量は約８０ｍｇである。更なる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約９５．４ｍｇである。
実施形態では、オシメルチニブの１日総量は約４０ｍｇである。更なる実施形態では、オシメルチニブメシル酸塩の１日総量は約４７．７ｍｇである。
実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、錠剤の形態である。
実施形態では、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。更なる実施形態では、組成物は、１種以上の医薬用希釈剤（マンニトール及び微結晶セルロースなど）、１種以上の医薬用崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は１種以上の医薬用滑沢剤（フマル酸ステアリルナトリウムなど）を含む。
実施形態では、組成物は、錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）２～７０部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）５～９６部の２種以上の医薬用希釈剤、（ｃ）２～１５部の１種以上の医薬用崩壊剤、及び（ｄ）０．５～３部の１種以上の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量によるものであり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
実施形態では、組成物は錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）７～２５部のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、（ｂ）微結晶セルロース及びマンニトールを含む、５５～８５部の２種以上の医薬用希釈剤、（ｃ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、２～８部の医薬用崩壊剤、（ｄ）フマル酸ステアリルナトリウムを含む１．５～２．５部の医薬用滑沢剤を含み、全ての部は重量によるものであり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＝１００である。
実施形態では、組成物は、錠剤の形態であり、錠剤のコアは、（ａ）約１９部のオシメルチニブメシル酸塩、（ｂ）約５９部のマンニトール、（ｃ）約１５部の微結晶セルロース、（ｄ）約５部の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び（ｅ）約２部のフマル酸ステアリルナトリウムを含み、全ての部は重量によるものであり、部の合計は（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ）＋（ｄ）＋（ｅ）＝１００である。
ＡＺＤ３７５９
ＡＺＤ３７５９は、以下の化学構造を有する：
Figure 2023510426000003
ＡＺＤ３７５９の遊離塩基は、化学名：４－［（３－クロロ－２－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシ－６－キナゾリニル（２Ｒ）－２，４－ジメチル－１－ピペラジンカルボキシレートで知られる。ＡＺＤ３７５９は、国際公開第２０１４／１３５８７６号パンフレットに記載されている。
実施形態では、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。更なる実施形態では、ＡＺＤ３７５９は、１日２回投与される。
実施形態では、ＡＺＤ３７５９の１日総量は約４００ｍｇである。更なる実施形態では、約２００ｍｇのＡＺＤ３７５９が１日２回投与される。
ラゼルチニブ
ラゼルチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000004
オシメルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－｛５－［（４－｛４－［（ジメチルアミノ）メチル］－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝－２－ピリミジニル）アミノ］－４－メトキシ－２－（４－モルホリニル）フェニル｝アクリルアミドで知られる。ラゼルチニブは、国際公開第２０１６／０６０４４３号パンフレットに記載されている。ラゼルチニブは、別名ＹＨ２５４４８及びＧＮＳ－１４８０である。
実施形態では、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる実施形態では、ラゼルチニブは、１日１回投与される。
実施形態では、ラゼルチニブの１日総量は約２０～３２０ｍｇである。
実施形態では、ラゼルチニブの１日総量は約２４０ｍｇである。
アビチニブ
アビチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000005
アビチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（３－（（２－（（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ（２，３－ｄ）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）プロパ－２－エナミドで知られる。アビチニブは、米国特許出願公開第２０１４０３８９４０号明細書に開示されている。アビチニブは、別名アビベルチニブである。
実施形態では、アビチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。更なる実施形態では、アビチニブマレイン酸塩は、１日２回投与される。
実施形態では、アビチニブマレイン酸塩の１日総量は約６００ｍｇである。
アルフルチニブ
アルフルチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000006
アルフルチニブブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－｛２－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝－６－（２，２，２－トリフルエトキシ）－５－｛［４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－３－イル｝アクリルアミドで知られる。アルフルチニブは、国際公開第２０１６／１５４５３号パンフレットに開示されている。アルフルチニブは、別名ＡＳＴ２８１８である。
実施形態では、アルフルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる実施形態では、アルフルチニブメシル酸塩は、１日１回投与される。
実施形態では、アルフルチニブの１日総量は約８０ｍｇである。
実施形態では、アルフルチニブメシル酸塩の１日総量は約４０ｍｇである。
アファチニブ
アファチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000007
アファチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－［４－（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－７－［（３Ｓ）－オキソラン－３－イル］オキシキナゾリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブト－２－エナミドで知られる。アファチニブは、国際公開第０２／５００４３号パンフレットに開示されている。アファチニブは、Ｇｉｌｏｔｒｉｆとしても知られている。
実施形態では、アファチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる実施形態では、アファチニブジマレイン酸塩は、１日１回投与される。
実施形態では、アファチニブジマレイン酸塩の１日総量は約４０ｍｇである。
実施形態では、アファチニブジマレイン酸塩の１日総量は約３０ｍｇである。
ＣＸ－１０１
ＣＸ－１０１は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000008
ＣＸ－１０１の遊離塩基は、化学名：Ｎ－（３－（２－（（２，３－ジフルオロ－４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）キナゾリン－８－イル）フェニル）アクリルアミドで知られる。ＣＸ－１０１は、国際公開第２０１５／０２７２２２号パンフレットに開示されている。ＣＸ－１０１は、別名ＲＸ－５１８である。
ＨＳ－１０２９６（アルモネルチニブ）
ＨＳ－１０２９６（アルモネルチニブ）は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000009
ＨＳ－１０２９６の遊離塩基は、化学名：Ｎ－［５－［［４－（１－シクロプロピルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－［２－（ジメチルアミノ）エチル－メチル－アミノ］－４－メトキシ－フェニル］プロパ－２－エナミドで知られる。ＨＳ－１０２９６は、国際公開第２０１６／０５４９８７号パンフレットに開示されている。
実施形態では、ＨＳ－１０２９６の１日総量は約１１０ｍｇである。
イコチニブ
イコチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000010
イコチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（３－エチニルフェニル）－２，５，８，１１－テトラオキサ－１５，１７－ジアザトリシクロ［１０．８．０．０１４，１９］イコサ－１（１２），１３，１５，１７，１９－ペンタエン－１８－アミンで知られる。イコチニブは、国際公開第２０１３０６４１２８号パンフレットに開示されている。イコチニブは、別名Ｃｏｎｍａｎａである。
実施形態では、イコチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。更なる実施形態では、イコチニブ塩酸塩は、１日３回投与される。
実施形態では、イコチニブ塩酸塩の１日総量は約３７５ｍｇである。
ＢＰＩ－７７１１
ＢＰＩ－７７１１は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000011
ＢＰＩ－７７１１の遊離塩基は、化学名：Ｎ－［２－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］－４－メトキシ－５－［［４－（１－メチルインドール－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］フェニル］プロパ－２－エナミドで知られる。ＢＰＩ－７７１１は、国際公開第２０１６／９４８２１号パンフレットに開示されている。
実施形態では、ＢＰＩ－７７１１の１日総量は約１８０ｍｇである。
ダコミチニブ
ダコミチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000012
ダコミチニブの遊離形態は、化学名：（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシキナゾリン－６－イル｝－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エナミドで知られる。ダコミチニブは、国際公開第２００５／１０７７５８号パンフレットに開示されている。ダコミチニブは、別名ＰＦ－００２９９８０４である。
ダコミチニブは、ダコミチニブ一水和物、即ち（２Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－メトキシキナゾリン－６－イル｝－４－（ピペリジン－１－イル）ブト－２－エナミド一水和物の形態で見出され得る。
実施形態では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる実施形態では、ダコミチニブ一水和物は、１日１回投与される。
実施形態では、ダコミチニブ一水和物の１日総量は約４５ｍｇである。
実施形態では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩は、錠剤の形態である。
実施形態では、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。更なる実施形態では、１種以上の薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを含む。
ゲフィチニブ
ゲフィチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000013
ゲフィチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イルプロポキシ）キナゾリン－４－アミンで知られる。ゲフィチニブは、国際公開第１９９６／０３３９８０号パンフレットに開示されている。ゲフィチニブは、別名ＩＲＥＳＳＡ（商標）である。
実施形態では、ゲフィチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる実施形態では、ゲフィチニブは、１日１回投与される。
実施形態では、ゲフィチニブの１日総量は約２５０ｍｇである。
エルロチニブ
エルロチニブは、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000014
エルチニブの遊離塩基は、化学名：Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミンで知られる。エルロチニブは、国際公開第１９９６／０３０３４７号パンフレットに開示されている。エルロチニブは、別名ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）である。
実施形態では、エルロチニブ又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。更なる実施形態では、エルロチニブは、１日１回投与される。
実施形態では、エルロチニブの１日総量は約１５０ｍｇである。
実施形態では、エルロチニブの１日総量は約１００ｍｇである。
Ｓｍａｃ模倣体
実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、例えば、細胞ＩＡＰ（ｃ－ＩＡＰ、例えば、ｃ－ＩＡＰ１若しくはｃ－ＩＡＰ２）又はＸ結合ＩＡＰ（ｘ－ＩＡＰ）などの１種以上のＩＡＰに結合し、且つそれらの活性を阻害する任意の分子である。
実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、以下の刊行物：米国特許出願公開第２００５０１９７４０３号明細書、米国特許第７２４４８５１号明細書、同第７３０９７９２号明細書、同第７５１７９０６号明細書、同第７５７９３２０号明細書、同第７５４７７２４号明細書、国際公開第２００４／００７５２９号パンフレット、同第２００５／０６９８８８号パンフレット、同第２００５／０６９８９４号パンフレット、同第２００５０９７７９１号パンフレット、同第２００６／０１０１１８号パンフレット、同第２００６／１２２４０８号パンフレット、同第２００６／０１７２９５号パンフレット、同第２００６／１３３１４７号パンフレット、同第２００６／１２８４５５号パンフレット、同第２００６／０９１９７２号パンフレット、同第２００６／０２００６０号パンフレット、同第２００６／０１４３６１号パンフレット、同第２００６／０９７７９１号パンフレット、同第２００７／０２１８２５号パンフレット、同第２００７／１０６１９２号パンフレット、同第２００７／１０１３４７号パンフレット、同第２００８／０４５９０５号パンフレット、同第２００８／０１６８９３号パンフレット、同第２００８／１２８１２１号パンフレット、同第２００８／１２８１７１号パンフレット、同第２００８／１３４６７９号パンフレット、同第２００８／０７３３０５号パンフレット、同第２００９／０６０２９２号パンフレット、同第２００７／１０４１６２号パンフレット、同第２００７／１３０６２６号パンフレット、同第２００７／１３１３６６号パンフレット、同第２００７／１３６９２１号パンフレット、同第２００８／０１４２２９号パンフレット、同第２００８／０１４２３６号パンフレット、同第２００８／０１４２３８号パンフレット、同第２００８／０１４２４０号パンフレット、同第２００８／１３４６７９号パンフレット、同第２００９／１３６２９０号パンフレット、同第２００８／０１４２３６号パンフレット及び同第２００８／１４４９２５号パンフレットに記載又は要求された任意のＩＡＰ阻害剤である。
実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、ＡＺＤ５５８２又はその薬学的に許容される塩、ビリナパント又はその薬学的に許容される塩、ＬＣＬ１６１又はその薬学的に許容される塩、ＧＤＣ－０１５２又はその薬学的に許容される塩、ＧＤＣ－０９１７又はその薬学的に許容される塩、ＨＧＳ１０２９又はその薬学的に許容される塩、及びＡＴ－４０６又はその薬学的に許容される塩から成る群から選択される。更なる実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、ＡＺＤ５５８２又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、ＡＺＤ５５８２二塩酸塩である。更なる実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、ビリナパント又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、ＬＣＬ１６１又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体は、ＧＤＣ－０１５２又はその薬学的に許容される塩である。
ＡＺＤ５５８２
ＡＺＤ５５８２は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000015
ＡＺＤ５５８２の遊離塩基は、化学名３，３’－［２，４－ヘキサジイン－１，６－ジイルビス［オキシ［（１Ｓ，２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２，１－ジイル］］］ビス［Ｎ－メチル－Ｌ－アラニル－（２Ｓ）－２－シクロヘキシルグリシル－Ｌ－プロリンアミドで知られる。ＡＺＤ５５８２は、国際公開第２０１０１４２９９４号パンフレットに開示されている。
ビリナパント
ビリナパント若しくはＴＬ３２７１１は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000016
ビリナパントの遊離塩基は、化学名（２Ｓ，２’Ｓ）－Ｎ，Ｎ’－［（６，６’－ジフルオロ－１Ｈ，１’Ｈ－２，２’－ビインドール－３，３’－ジイル）ビス｛メチレン［（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２，１－ピロリジンジイル］［（２Ｓ）－１－オキソ－１，２－ブタンジイル］｝］ビス［２－（メチルアミノ）プロパンアミド］で知られる。ビリナパントは、米国特許第８２８３３７２号明細書に開示されている。
ＬＣＬ１６１
ＬＣＬ１６１は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000017
ＬＣＬ１６１の遊離塩基は、化学名（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（４－（４－フルオロベンゾイル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドで知られる。ＬＣＬ１６１は、国際公開第２００８０１６８９３号パンフレットに開示されている。
ＧＤＣ－０１５２
ＧＤＣ－０１５２は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000018
ＧＤＣ－０１５２の遊離塩基は、化学名（Ｓ）－１－［（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（［Ｓ］－２－［メチルアミノ］プロパンアミド）アセチル］－Ｎ－（４－フェニル－１，２，３－チアジアゾール－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミドで知られる。ＧＤＣ－０１５２は、米国特許出願公開第２００６００１４７００号明細書に開示されている。
ＧＤＣ－０９１７
ＧＤＣ－０９１７は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000019
ＧＤＣ－０９１７の遊離塩基は、化学名（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）－Ｎ－（２－（オキサゾール－２－イル）－４－フェニルチアゾール－５－イル）ピロリジン－２－カルボキサミドで知られる。ＧＤＣ－０９１７は、国際公開第２０１３１０３７０３号パンフレットに開示されている。
ＡＴ－４０６
ＡＴ－４０６は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000020
ＡＴ－４０６の遊離塩基は、化学名（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－Ｎ－ベンズヒドリル－５－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－３－（３－メチルブタノイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボキサミドで知られる。ＡＴ－４０６は、国際公開第２００８／１２８１７１号パンフレットに開示されている。
ＨＧＳ１０２９
ＨＧＳ１０２９は、以下の化学構造を有する。
Figure 2023510426000021
ＨＧＳ１０２９の遊離塩基は、Ｎ１，Ｎ４－ビス（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタノイル）－５－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イルカルバモイル）ピロリジン－３－イル）テレフタルアミドで知られる。ＨＧＳ１０２９は、国際公開第２００７１０４１６２号パンフレットに開示されている。
更なる実施形態
一態様では、ヒト患者における癌の治療において使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、Ｓｍａｃ模倣体と組み合わせて投与されるＥＧＦＲ ＴＫＩが提供される。実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、そのような治療を必要とするヒト患者における癌を治療する方法であって、ヒト患者に治療有効量のＥＧＦＲ ＴＫＩを投与する工程を含み、ここでＥＧＦＲ ＴＫＩが治療有効量のＳｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される方法が提供される。実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌を治療するための医薬品の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、ＥＧＦＲ ＴＫＩがＳｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される使用が提供される。実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌の治療において使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩ及びＳｍａｃ模倣体の組み合わせが提供される。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、そのような治療を必要とするヒト患者における癌を治療する方法であって、そのヒト患者に治療有効量のＥＧＦＲ ＴＫＩ及び治療有効量のＳｍａｃ模倣体の組み合わせを投与する工程を含む方法が提供される。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌を治療するための医薬品の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩ及びＳｍａｃ模倣体の組み合わせの使用が提供される。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌の治療において使用するためのオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩及びＳｍａｃ模倣体の組み合わせが投与されるが、ここでオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩は、ヒト患者にＳｍａｃ模倣体が投与される前にヒト患者に投与される。実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、そのような治療を必要とするヒト患者における癌を治療する方法であって、ヒト患者に治療有効量のオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩及び治療有効量のＳｍａｃ模倣体の組み合わせを投与する工程を含み、ここでオシメルチニブ又はその薬学的に許与される塩は、Ｓｍａｃ模倣体がヒト患者に投与される前にヒト患者に投与される方法が提供される。実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌を治療するための医薬品を製造するためのオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩及びＳｍａｃ模倣体の組み合わせの使用であって、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が、ヒト患者にＳｍａｃ模倣体が投与される前にヒト患者に投与される使用が提供される。実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌の治療において使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩが提供されるが、ここでその治療は、ヒト患者へのｉ）ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びｉｉ）Ｓｍａｃ模倣体の別個の、連続の、又は同時の投与を含む。治療が別個又は連続的である場合、ＥＧＦＲ ＴＫＩの投与とＳｍａｃ模倣体の投与との間隔は、組み合わせた治療作用の生成を保証するために選択することができる。
実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びＳｍａｃ模倣体の投与は連続的であり、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｓｍａｃ模倣体に先立って投与される。
実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、そのような治療を必要とするヒト患者における癌を治療する方法であって、ヒト患者へのｉ）治療有効量のＥＧＦＲ ＴＫＩ及びｉｉ）治療有効量のＳｍａｃ模倣体の個別、連続的又は同時の投与を含む方法が提供される。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌を治療するための医薬品の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用であって、ここでその治療は、ヒト患者へのｉ）ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びｉｉ）Ｓｍａｃ模倣体の別個の、連続の、又は同時の投与を含む使用が提供される。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌の治療において使用するためのＳｍａｃ模倣体が提供されるが、ここでその治療は、ヒト患者へのｉ）ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びｉｉ）Ｓｍａｃ模倣体の別個の、連続の、又は同時の投与を含む。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、そのような治療を必要とするヒト患者における癌を治療する方法であって、そのヒト患者に治療有効量のＳｍａｃ模倣体を投与する工程を含み、ここでその治療は、そのヒト患者へのｉ）治療有効量のＥＧＦＲ ＴＫＩ及びｉｉ）治療有効量のＳｍａｃ模倣体の個別、連続的又は同時の投与を含む方法が提供される。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、ヒト患者における癌を治療するための医薬品の製造におけるＳｍａｃ模倣体の使用であって、ここでその治療は、そのヒト患者へのｉ）ＥＧＦＲ ＴＫＩ及びｉｉ）Ｓｍａｃ模倣体の別個の、連続の、又は同時の投与を含む使用が提供される。実施形態では、ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である。更なる実施形態では、ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にＥＧＦＲ ＴＫＩ治療を受けていた。更なる実施形態では、ヒト患者は、以前にオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を摂取していた。より更なる実施形態では、癌は、ＮＳＣＬＣなどの肺癌である。なお更なる実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異陽性ＮＳＣＬＣである。
一態様では、
－ ＥＧＦＲ ＴＫＩ及び薬学的に許容される希釈剤若しくは担体を含む第１の医薬組成物；及び
－ Ｓｍａｃ模倣体及び薬学的に許容される希釈剤若しくは担体を含む第２の医薬組成物、を含むキットが提供される。
一態様では、ヒト患者における非小細胞肺癌の治療において使用するためのＳｍａｃ模倣体が提供されるが、ここで患者の疾患は、以前のＥＧＦＲ ＴＫＩ治療中又は治療後に最大反応に達していた。実施形態では、ヒト患者の疾患は、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を用いた以前の治療中又は治療後に進行していた。実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体を用いた治療は、薬剤耐性生残菌細胞における細胞死を誘導する。
一態様では、ヒト患者における非小細胞肺癌の治療におけるオシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩が提供されるが、ここでヒト患者の疾患は、異なるＥＧＦＲ ＴＫＩを用いた以前の治療中又は治療後に進行していた。
一態様では、そのような治療を必要とするヒト患者における非小細胞肺癌を治療する方法であって、そのヒト患者に治療有効量のＳｍａｃ模倣体を投与する工程を含み、ここで患者の疾患が以前のＥＧＦＲ ＴＫＩ治療中又は治療後に進行していた方法が提供される。実施形態では、ヒト患者の疾患は、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を用いた以前の治療中又は治療後に進行していた。実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体を用いた治療は、薬剤耐性生残菌細胞における細胞死を誘導する。
一態様では、ヒト患者における非小細胞肺癌を治療するための医薬品の製造におけるＳｍａｃ模倣体の使用であって、ここで患者の疾患が以前のＥＧＦＲ ＴＫＩ治療中又は治療後に進行していた使用が提供される。実施形態では、ヒト患者の疾患は、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩を用いた以前の治療中又は治療後に進行していた。実施形態では、Ｓｍａｃ模倣体を用いた治療は、薬剤耐性生残菌細胞における細胞死を誘導する。
下記の特定の実施例は、添付の図面を参照しながら、例示的するために提供されるが、本明細書の教示を限定するものと解釈すべきではない。
ＰＣ９は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６＿Ａ７５０（Ｅｘ１９－ｄｅｌ）における活性化変異を有するヒト肺腺癌に由来する細胞株である。ＨＣＣ２９３５は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６＿Ｔ７５１（Ｅｘ１９－ｄｅｌ）における活性化変異を有するヒト肺腺癌の胸水に由来する細胞株である。ＨＣＣ２２７９は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅｍ７４６＿Ａ７５０における活性化変異を有するヒト肺腺癌に由来する細胞株である。ＨＣＣ４００６は、ＥＧＦＲ ｄｅｌ Ｅ７４６＿Ａ７５０における活性化変異を有するヒト肺腺癌に由来する細胞株である。ＩＩ－１８は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒにおける活性化変異を有するヒト肺腺癌に由来する細胞株である。ＮＣＩ－Ｈ１９７５は、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒにおける活性化変異及びＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍにおけるゲートキーパー変異を有するヒト肺腺癌に由来する細胞株である。
他で明記しない限り、全ての試薬は、市販で入手でき、供給されたままで使用した。
実施例１：小集団のＥＧＦＲｍ細胞株はｉｎ ｖｉｔｒｏでの長期オシメルチニブ処置後にｃ－ＩＡＰ１及びｃ－ＩＡＰ２のアップレギュレーションを示す。
この実験の目的は、オシメルチニブを用いた長期的（１４日間）又は短期的（２４時間）の両方で処置されたＥＧＦＲｍ細胞株における遺伝子発現を分析するためにＲＮＡｓｅｑを使用することであった。データは、ｃ－ＩＡＰ１及びｃ－ＩＡＰ２をコードするｍＲＮＡ（それぞれ、ＢＩＲＣ２及びＢＩＲＣ３）が、オシメルチニブ処置後、特に長期（ＤＴＰ）スケジュール後のＰＣ９、ＨＣＣ２９３５及びＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞株において有意にアップレギュレートされることを証明している。
実施例２．オシメルチニブ＋Ｓｍａｃ模倣体を用いた組み合わせ処置はｉｎ ｖｉｔｒｏでのオシメルチニブ単剤と比較してＥＧＦＲｍ細胞株におけるアポトーシス反応を強化する。
この実験の目的は、オシメルチニブによるアポトーシス性細胞死の誘導がＳｍａｃ模倣体の添加によって増加され得ることを示すことであった。データは、パネル内の細胞株の各々について、組み合わせ処置群における（細胞密集度に正規化した）アポトーシス事象の数がオシメルチニブ単剤療法群において見られた数より有意に高かかったために、この作用が達成されたことを証明している。
ＥＧＦＲｍ親細胞（ＨＣＣ２２７９、ＨＣＣ２９３５、ＨＣＣ４００６、ＩＩ－１８、ＮＣＩ－Ｈ１９７５及びＰＣ９）は、細胞５０００個／ウエルの濃度で９６ウエルプレートに播種した。翌日、細胞は、１μＭの最終濃度で、オシメルチニブ単剤療法（１６０ｎＭ）、Ｓｍａｃ模倣体単剤療法（１μＭ）又はそれらの組み合わせ並びにＩｎｃｕｃｙｔｅカスパーゼ３／７試薬（緑色）により処置した。次に細胞をＩｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３イメージングシステム上に配置し、細胞密集度及び緑色蛍光の両方を４時間毎に測定した。９６時間後、実験を終了し、アポトーシス値は、個々の緑色点（アポトーシス事象）を細胞密集度で割ることによって計算した。各細胞株について、データは、４８時間後（ピークアポトーシス）のＤＭＳＯ処置値に正規化した。オシメルチニブ＋ＡＺＤ５５８２を用いて処置した全６種の細胞株についてのデータは、図２に示した。オシメルチニブ＋別個の４種のＳｍａｃ模倣体化合物を用いて処置したＰＣ９及びＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞株についてのデータは、図３に示した。
実施例３．オシメルチニブ及びＳｍａｃ模倣体化合物を用いた組み合わせ処置は薬剤耐性生残菌細胞の形成を阻害して、Ｓｍａｃ模倣体単剤療法はｉｎ ｖｉｔｒｏでの樹立生残菌細胞の再増殖を阻害する。
この実験の目的は、Ｓｍａｃ模倣体を用いた処置がＥＧＦＲ ＴＫＩ処置後の薬剤耐性生残菌細胞の樹立を阻害し、ＥＧＦＲ ＴＫＩ単剤療法後の生残菌細胞の再増殖を阻害することを示すことであった。データは、オシメルチニブ及びＡＺＤ５５８２の組み合わせで１０日間に渡り処置されたＰＣ９、ＨＣＣ２９３５又はＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞がオシメルチニブ単剤で１０日間に渡り処置された細胞よりも実験終了時に密集度（細胞増殖の尺度）のより低いパーセンテージを示したために、この作用が達成されたことを証明している（図４）。同様に、１０日間に渡りオシメルチニブを用いて処置され、その後に４種の別個のＳｍａｃ模倣体分子により処置されたＰＣ９細胞は、Ｓｍａｃ模倣体を用いたその後の処置を行っていないオシメルチニブ単剤と比較して、実験終了時により低いパーセンテージの密集度（細胞増殖の尺度）を示した（図６）。
細胞は、細胞４０，０００個／ウエルの濃度で４８ウエルプレート内でプレーティングした。翌日、細胞は、オシメルチニブ単剤療法（５００ｎＭ）、指示した用量のＳｍａｃ模倣体、２種の薬剤の組み合わせ、の何れかで処置し、Ｉｎｃｕｃｙｔｅイメージングプラットフォームを用いて密集度測定を開始した。１０日後、組み合わせ処置したウエル並びに１小集団のオシメルチニブ単剤療法ウエルをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を用いて２回洗浄し、薬剤を含まない媒質で置換した。別個の実験では、ＰＣ９細胞は、１０日間に渡りオシメルチニブ単剤療法により処置し、ＰＢＳを用いて２回洗浄し、指示した用量のＳｍａｃ模倣体を含有する培地又は対照培地（ＤＭＳＯ）で置換した。密集度測定は、さらに１２～１７日間に渡り継続し、結果は、ＰＲＩＳＭソフトウエアを用いてプロットした。結果は、図４、５及び６に示した。
実施例４．Ｓｍａｃ模倣体処置はｉｎ ｖｉｔｒｏでのオシメルチニブ薬剤耐性生残菌細胞においてアポトーシスを誘導する。
この実験の目的は、Ｓｍａｃ模倣体を用いた処置がオシメルチニブ薬剤耐性生残菌（ＤＴＰ）ＰＣ９細胞においてアポトーシスを誘導することを示すことであった。データは、対照培地（ＤＭＳＯ）又はオシメルチニブ単剤を用いて処置したＤＴＰ細胞と比較した場合に、Ｓｍａｃ模倣体単剤療法又はオシメルチニブ及びＳｍａｃ模倣体の組み合わせにより処置したＤＴＰ細胞において強化されたカスパーゼ活性（アポトーシスの指標）が観察されたために、この作用が達成されたことを示している（図７）。
ＰＣ９親細胞は、薬剤耐性生残菌細胞を樹立するために、１０日間に渡り５００ｎＭのオシメルチニブを用いて処置した。この時点に、細胞は、１μＭ用量の指示したＳｍａｃ模倣体±オシメルチニブ（５００ｎＭ）、継続オシメルチニブ単剤療法（５００ｎＭ）又は対照薬剤非含有培地を用いて処置した。全てのウエルは、追加してＩｎｃｕｃｙｔｅカスパーゼ３／７試薬（１μＭ）を用いて処置した。次に細胞をＩｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３イメージングシステム上に配置し、細胞密集度及び緑色蛍光の両方を４時間毎に測定した。９６時間後、実験を終了し、アポトーシス値は、個々の緑色点（アポトーシス事象）を細胞密集度で割ることによって計算した。各処置について、データは、時点０でのオシメルチニブ単剤療法処置値に対して正規化した。結果は、図６に示した。
実施例５．ｓｍａｃ模倣体阻害剤ＡＺＤ５５８２はｉｎ ｖｉｖｏでのＰＣ９異種移植片におけるオシメルチニブの抗増殖作用を強化する。
この実験の目的は、Ｓｍａｃ模倣体を用いた処置がＥＧＦＲ ＴＫＩ処置の抗腫瘍作用を強化し、ｉｎ ｖｉｖｏでの処置除去後の再増殖を遅延させることを示すことであった。データは、２１日間に渡りオシメルチニブ及びＡＺＤ５５８２の組み合わせにより処置されたＰＣ９異種移植片が、オシメルチニブ単剤により２１日間処置された細胞よりも再増殖の遅延を示したので、この作用が達成されたことを示している（図８）。同様に、２１日間に渡りオシメルチニブ、その後に２１日間に渡りＡＺＤ５５８２及びオシメルチニブにより処置したＰＣ９異種移植片は、Ｓｍａｃ模倣体を用いたその後の治療を伴わない４２日間に渡りオシメルチニブ単剤で処置したＰＣ９異種移植片と比較した場合に、再増殖の遅延を示した（図９）。

Claims (20)

  1. ヒト患者における癌の治療において使用するためのＥＧＦＲ ＴＫＩであって、Ｓｍａｃ模倣体と組み合わせて投与されるＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  2. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩ及び前記Ｓｍａｃ模倣体の前記投与は、別個、連続的又は同時である、請求項１に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  3. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩ及び前記Ｓｍａｃ模倣体の前記投与は、連続的であり、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、前記Ｓｍａｃ模倣体に先立って投与される、請求項２に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  4. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、ラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アビベルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アルフルチニブ又はその薬学的に許容される塩、アファチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＣＸ－１０１又はその薬学的に許容される塩、ＨＳ－１０２９６又はその薬学的に許容される塩、ＢＰＩ－７７１１又はその薬学的に許容される塩、ダコミチニブ又はその薬学的に許容される塩、イコチニブ又はその薬学的に許容される塩、ゲフィチニブ又はその薬学的に許容される塩及びエルロチニブ又はその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１～３の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  5. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＡＺＤ３７５９又はその薬学的に許容される塩、アルフルチニブ又はその薬学的に許容される塩、ＨＳ－１０２９６又はその薬学的に許容される塩及びラゼルチニブ又はその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１～４の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  6. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  7. 前記Ｓｍａｃ模倣体は、ＡＺＤ５５８２又はその薬学的に許容される塩、ビリナパント又はその薬学的に許容される塩、ＬＣＬ１６１又はその薬学的に許容される塩、ＧＤＣ－０１５２又はその薬学的に許容される塩、ＧＤＣ－０９１７又はその薬学的に許容される塩、ＨＧＳ１０２９又はその薬学的に許容される塩及びＡＴ－４０６又はその薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１～６の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  8. 前記癌は、非小細胞肺癌である、請求項１～７の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  9. 前記非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺癌である、請求項８に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  10. 前記ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺癌は、エクソン１９の欠失及びＬ８５８Ｒ置換変異から選択されるＥＧＦＲにおける活性化変異を含む、請求項９に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  11. 前記ＥＧＦＲ変異陽性非小細胞肺癌は、Ｔ７９０Ｍ変異を含む、請求項９又は請求項１０に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  12. 前記ヒト患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ナイーブヒト患者である、請求項１～１０の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  13. 前記ヒト患者の疾患は、以前のＥＧＦＲ ＴＫＩ治療中又は治療後に進行していた、請求項１～１１の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  14. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩であり、前記ヒト患者の疾患は、異なるＥＧＦＲ ＴＫＩを用いた以前の治療中又は治療後に進行していた、請求項１３に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  15. 前記癌は、ＩＡＰをアップレギュレートする、請求項１～１４の何れか一項に記載の使用のためのＥＧＦＲ ＴＫＩ。
  16. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、Ｓｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される、ヒト患者における癌の前記治療のための医薬品の製造におけるＥＧＦＲ ＴＫＩの使用。
  17. そのような治療を必要とするヒト患者における癌を治療する方法であって、前記ヒト患者に治療有効量のＥＧＦＲ ＴＫＩを投与する工程を含み、前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは治療有効量のＳｍａｃ模倣体と組み合わせて投与される方法。
  18. ＥＧＦＲ ＴＫＩ、Ｓｍａｃ模倣体及び薬学的に許容される希釈剤若しくは担体を含む、医薬組成物。
  19. ヒト患者における非小細胞肺癌の前記治療において使用するためのＳｍａｃ模倣体であって、前記患者の疾患は、以前のＥＧＦＲ ＴＫＩの治療中又は治療後に最大反応に達していた、Ｓｍａｃ模倣体。
  20. 前記ＥＧＦＲ ＴＫＩは、オシメルチニブ又はその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の非小細胞肺癌の前記治療において使用するためのＳｍａｃ模倣体。
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