KR20070043831A - 테트라펩티드 유사체 - Google Patents

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hydrogen
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빈 차오
토마스 엘. 데크워스
폴 에스 퍼스
스티븐 디. 린튼
알프레드 피. 스파다
브렛 알. 울만
마이클 아이. 웨인하우스
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아이디유엔 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

암과 같은 과증식 질병을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다.
과증식 질병, 암, 아폽토시스, 카스파제-9, XIAP

Description

테트라펩티드 유사체 {TETRAPEPTIDE ANALOGS}
세포 증식성 질병의 치료에 대한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 제공된 화합물은 미토콘드리아 단백질 스맥(Smac) N-말단 테트라펩티드의 펩티드유사물이다. 스맥은 아폽토시스 억제 단백질(IAP)과 관련된 경로를 통해 세포내에서 아폽토시스를 촉진시킨다고 여겨진다. 이러한 펩티드유사물은 IAP에 결합한다.
아폽토시스 또는 계획된 세포 사멸은 다세포 생물의 발생과 항상성에 있어 중요한 역할을 한다. 아폽토시스 경로의 변화는 신경변성 장애 뿐만 아니라, 발달 장애, 암, 자가면역 질환을 포함하는 많은 종류의 인간 병리와 관련된다.
따라서 계획된 세포사멸 경로는 치료제 개발에 있어 매력적인 표적이 되어 왔다. 특히, 통상적인 방사선 및 화학요법과 같은 전-아폽토시스 약제를 사용하는 항암치료에 관심이 집중되었다. 이러한 치료는 일반적으로 미토콘드리아-매개 아폽토시스 경로의 활성화를 유발하는 것으로 여겨진다. 그러나 이러한 치료는 분자 특이성이 없으며, 보다 특이적인 분자 표적이 필요하다.
아폽토시스는 아스파르테이트에 대해 기질 특이성을 갖는 시스테인 프로테아제 족인 활성화된 카스파제(caspases)에 의해 주로 실행된다. 카스파제는 촉매적으로 불활성인 자이모겐(zymogen)으로서 세포에서 합성되며, 아폽토시스 자극에 따 라, 단백질 분해 처리되어 활성 프로테아제가 되어야 한다. 아폽토시스 자극을 받지 않은 정상적인 살아 있는 세포에서는, 대부분의 카스파제가 비활성인 채로 있다. 비록 약간의 카스파제가 비정상적으로 활성화되어도, 그들의 단백질 분해 활성은 아폽토시스 억제 단백질 또는 IAP이라고 불리는 진화적으로 보존된 단백질 족에 의해 충분히 억제될 수 있다(문헌[Deveraux & Reed, Genes Dev. 13: 239-252, 1999] 참조). 각각의 IAP은 1-3 카피의 바큘로바이러스 IAP 반복부(BIR) 도메인을 함유하고 성숙한 카스파제와 직접 상호 작용하여 효소적 활성을 억제한다. XIAP, 서비빈(survivin) 및 리빈(Livin)/ML-LAP을 포함하는 몇몇 특징적인 포유류 IAP들(문헌 [Kasof & Gomes, J. Biol . Chem. 276: 3238-3246, 2001]; [Vucic, et al. Curr. Biol. 10: 1359-1366, 2000]; [Ashhab, et al. FEBS Lett. 495: 56- 60,2001])이 확인되었고, 이들 모두는 세포에서 항-아폽토시스 활성을 나타낸다. IAP은 대부분의 암세포에서 발현되기 때문에, 이들은 종양 진행 및 이후 약물 치료에 대한 내성에 직접적으로 기여할 수 있다.
그러나, 아폽토시스를 일으키도록 신호전달된 정상 세포에서는, IAP-매개 억제 효과는 극복되어야만 하고, 반응은 적어도 부분적으로, 스맥이라 명명되는 미토콘드리아 단백질(카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성물질; 문헌 [Du, et al. Cell 102: 33-42, 2000]) 또는 디아블로(DIABLO)(PI가 낮은 직접적인 IAP 결합 단백질; 문헌 [Verhagen, et al. Cell 102: 43-53, 2000])에 의해 수행된다. 세포질에서 합성되는 스맥은, 미토콘드리아의 막간 공간으로 표적화된다. 아폽토시스 자극에 따라, 스맥은 시토크롬 C와 함께 미토콘드리아로부터 세포질로 방출된다. 시 토크롬 C가 Apaf-1의 다량체화를 유도하여 프로카스파제-9 및 궁극적으로는 카스파제-3을 활성화시키는데 반해, 스맥은 다양한 IAP들의 억제 효과를 제거한다. 스맥은 XIAP, c-IAPl,c-IAP2 및 서비빈을 포함하는 현재까지 연구된 모든 IAP들과 상호작용한다(문헌[Du et al., 2000, supra]; 문헌[Verhagen et al., 2000, supra]). 따라서 스맥은 포유류에서 중심적인 아폽토시스 매개자인 것으로 여겨진다.
스맥은 BIR3 표면 상의 펩티드 결합 포켓에 결합함으로써 XIAP를 중화시키는 능력이 있다고 보고되었다. 이러한 결합은 세포내에서 XIAP이 아폽토시스-억제 기능을 수행하는 것을 방지한다.
진단 또는 치료제로 생체내 투여하기 위한 펩티드의 사용은 특정 문제점들을 수반한다. 여기에는 펩티드 합성에 드는 비용은 물론, 신체에서 단백질 분해로 인한 짧은 반감기, 낮은 장 벽 흡수율 및 잠재적 면역원성 반응이 포함된다. 이러한 이유 때문에, 약품 개발에 있어 현재의 많은 노력들은 생물활성 펩티드의 구조 및 생물학적 활성을 모방하지만, 개선된 약리학적 성질을 가지며, 합성하기가 보다 용이하거나 비용이 많이 들지 않는 화합물에 집중된다.
따라서, 스맥 테트라펩티드를 모방하는 화합물에 대한 필요가 존재한다. 이러한 모방체는 암의 치료에서 진단 및 치료제로 사용하기 위해, 스맥 펩티드의 IAP-결합 및 아폽토시스-촉진 생활성을 가져야 하며, 또한 비-펩티드 모방체와 관련된 향상된 성질을 가져야 한다.
아폽토시스를 촉진시키기 위한 조성물과 방법에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 하나의 실시태양에서, 아폽토시스는 빠르게 분열하는 세포에서 촉진된다. 특히, BIR3 표면 상의 펩티드 결합 포켓에 결합하기 위한 화합물이 제공된다. 본원에 제공된 조성물과 방법에 있어서의 화합물은 세포에서 XIAP이 아폽토시스-억제 기능을 수행하는 것을 방지한다.
하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약상 허용 가능한 유도체가 본원에서 제공된다.
Figure 112007012411752-PCT00001
상기 식 중:
M 은 CO, SO 또는 SO2이며;
X 및 Y 는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택되며, 하나의 실시태양에서 하나의 헤테로원자는, O, S 및 N으로부터 선택되며;
s 및 p는 각각 독립적으로 0 내지 3이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하기와 같이 선택되는바:
(i) R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며; R2는 수소, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 및
Figure 112007012411752-PCT00002
로부터 선택되며, 여기서 nx는 0 내지 6이며; R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, OR11 또는 NR15R16 이며; R6 및 R7은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
(ii) R1 및 R2는 이들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R3, R4 및 R5는 하기와 같이 (i) 또는 (ii)로부터 각각 독립적으로 선택되는바:
(i) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16으로부터 선택되거나; 또는
(ii) R5 및 R3 또는 R5 및 R4는 모두 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며 R3 또는 R4 중 나머지는 (i)과 같이 선택되며;
R5x는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이며;
R8 및 R9는 하기와 같이 (i) 또는 (ii)로부터 각각 독립적으로 선택되는바:
(i) R8 및 R9는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, 할로, 슈도할로(pseudohalo), OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12, NR15R16, N+R15R16R17, =NR25 및 =CR13R14 이거나;
(ii) R8 및 R9는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나; 또는
(iii) 두 R8 치환기는 이들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하되,
단, a) Y가 고리에 하나의 헤테로원자가 있는 7원 헤테로시클릭 고리이고, b) X가 고리에 하나의 헤테로원자가 있는 5원 헤테로시클릭 고리이며, c) R8 및 R9가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 페닐 고리를 형성하고, d) nx가 0이면, R, R6, 및 R7은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 아니다.
특정한 실시태양에서, 고리 X, Y 및 기 M, R, R1 내지 R8 및 R5x는 얻어지는 화합물이 XIAP의 BIR3 도메인의 표면 위 펩티드 결합 포켓에 결합하도록 선택된다. 이러한 결합은 XIAP의 아폽토시스-억제 기능 발현을 방해함으로써 카스파제-9를 포함한 카스파제의 활성을 조절한다고 여겨진다.
또한 하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약상 허용 가능한 유도체가 제공된다.
Figure 112007012411752-PCT00003
상기 식 중:
W1은 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이며, 하나의 실시태양에서 하나의 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되며;
M은 CO, SO 또는 SO2이며;
R01 및 R02는 하기와 같이 (i) 또는 (ii)로부터 각각 독립적으로 선택되는바;
(i) R01은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, OR11 또는 NR15R16이며; R02는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되거나, 또는
(ii) R01 및 R02는 이들이 치환된 위치의 질소원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R03, R04 및 R05는 하기와 같이 (i) 또는 (ii)로부터 각각 독립적으로 선택되는바:
(i) R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R05는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16으로부터 선택되거나;
(ii) R05 및 R03 또는 R05 및 R04는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R03 또는 R04 중 나머지는 (i)과 같이 선택되며;
R05x는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이며;
R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이며;
p1은 0 내지 4이며;
R08은
i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, 할로, 슈도할로, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12, NR15R16, N+R15R16R17, =NR25 및 =CR13R14 로부터 선택되거나; 또는
ii) 두 R08 치환기는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하되;
단, W1이 고리에 하나의 헤테로원자가 있는 헤테로시클릭 고리이며, p1이 0이며, R01이 수소이며, R05x가 수소 또는 메틸이며, R05가 임의적으로 할로, 히드록시, 알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 티오시아노 또는 슈도할로로 치환되는 알킬일 때;
R02는 수소, 알킬, 시클로알킬, 나프틸 또는 COR10이 아니며, 여기서 R10은 알킬 또는 페닐이다.
특정 실시태양에서, 기 W1, M, R01내지 R8, R05x 및 Q1은 얻어지는 화합물이 XIAP의 BIR3 도메인의 표면 위 펩티드 결합 포켓에 결합하도록 선택된다. 이러한 결합은 XIAP의 아폽토시스-억제 기능 발현을 방해한다고 여겨진다.
하기 화학식의 화합물 또는 그것의 제약상 허용 가능한 유도체가 본원에서 제공된다.
Figure 112007012411752-PCT00004
상기 식 중:
M은 CO, SO 또는 SO2이며;
R1s 및 R2s는 하기와 같이 선택되는바:
(i) R1s는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며; R2s는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 로 부터 선택되거나, 또는
(ii) R1s 및 R2s는 이들이 치환된 위치의 질소원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; R1s 및 R2s가 모두 수소는 아니며;
R3s, R4s 및 R5s는 하기와 같이 (i) 또는 (ii)로부터 각각 독립적으로 선택되는바:
(i) R3s 및 R4s는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5s는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16으로부터 선택되거나;
(ii) R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3s 또는 R4s 중 나머지는 (ii)과 같이 선택되며;
R6s는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이며;
R7s는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
R07s, R8s 및 R9s는 각각 하기와 같이 선택되는바:
(i) R8s 및 R9s는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이며, R07s는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬이거나; 또는
(ii) R8s 및 R07s 또는 R9s 및 R07s는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 고리에 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시태양에서, 기 M, R1s 내지 R9s 및 R07s는 얻어지는 화합물이 XIAP의 BIR3 도메인의 표면 위 펩티드 결합 포켓에 결합하도록 선택된다. 이러한 결합은 XIAP의 아폽토시스-억제 기능 발현을 방해한다고 여겨진다.
또한, 본원에 기재된 화합물의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 용매화물, 수화물 및 프로드러그(prodrug)를 포함하는 제약적으로 허용 가능한 유도체들이 본원에서 제공된다. 제약상 허용 가능한 염은 아민 염, 예를 들어(다만 하기에 한정되지 않음) N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤지미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예를 들어 리튬, 칼륨, 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속 염, 예를 들어 아연, 알루미늄 및 다른 금속 염, 예를 들어(다만, 하기에 한정되지 않음) 인산수소나트륨 및 인산이나트륨, 및 광산염, 예를 들어(다만, 하기에 한정되지 않음) 히드로클로라이드 및 술페이트; 및 유기 산 염, 예를 들어(다만, 하기에 한정되지 않음) 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트가 포함된다.
유효량의, 본원에서 제공된 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체를 함유하는, 적절한 경로 및 수단에 의해 투여되도록 제제화된, 제약 조성물이 또한 제공되며, 이는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성에 의해 조정되거나 또는 달리 영향을 받거나, 또는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성과 관련된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위한 유효량을 전달한다. 유효량 및 유효 농도는 임의의 질병 또는 장애의 임의의 증상들을 완화시키는데 유효하다.
카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성에 의해 조정되거나 또는 이와 관련된 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체를 사용하여, 과증식(hyperproliferative) 질병, 자가면역 질병, 건선, 과형성(hyperplasia) 및 재협착의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물 및 조성물을 사용하여, 카스파제-9의 방출에 의한 카스파제 캐스캐이드를 활성화시키는 방법이 제공된다. 본원에서 제공되는 화합물과 조성물은 본원에서 제공되는 분석법을 사용한 카스파제-9 레스큐(rescue) 검정 분석법에 유용하다. 이러한 방법은 카스파제-9에 대한, XIAP를 포함하는 IAP의 억제효과를 중단시키는 것에 의해 아폽토시스를 촉진시키는 것을 포함한다.
본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 사용하여, 카스파제-9를 포함하는 카스파제에 대한 XIAP-매개를 포함한 IAP-매개 억제 효과를 조정하는 방법이 또한 제공된다. 이 방법은 XIAP의 BIR3 도메인을 함유하는 조성물이 하나 이상의 본 발명 화합물 또는 조성물과 접촉하는 것에 의해 영향을 받는다.
카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성에 의해 또는 IAP의 억제 효과에 의해 영향받는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화하는 방법이 또한 제공된다.
방법을 실시함에 있어, 카스파제-9를 포함하는 카스파제 매개 질병 또는 장애의 치료를 목적으로, 비경구, 경구, 또는 정맥내 투여를 포함하는 전신투여를 위해, 또는 국부 또는 국소적 투여를 위해 제제화된, 유효량의 화합물 또는 치료 유효 농도의 상기 화합물을 포함하는 유효량의 조성물이, 이러한 질병 또는 장애의 증상을 보이는 개인에게 투여된다. 상기 양은 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하는데 효과적이다.
패키징 재료, 패키징 물질 내의, 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제의 활성 조정에 대해, 또는 카스파제-9를 포함하는 카스파제 매개 질병 또는 장애, 또는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성에 관계되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 것에 대해 효과적인, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용 가능한 유도체 및 화합물 또는 조성물, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 카스파제-9를 포함하는 카스파제의 활성 조정을 위해, 또는 카스파제-9를 포함하는 카스파제 매개 질병 또는 장애, 또는 카스파제-9를 포함하는 카스파제 활성에 관계되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 사용된다고 지시하는 표지를 함유하는 제조 물품이 제공된다.
실시태양의 상세한 설명
A. 정의
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 그 밖의 공보는 전체로서 참고문헌으로 도입된다. 본원에 용어에 대한 다수의 정의가 있는 상황에서, 달리 언급되지 않는다면 이 섹션의 정의가 보편화된 것이다.
본원에서 사용된 용어 "카스파제"는 폴리펩티드에서 아스파르트산 잔기에 C-말단을 절단하고, 아폽토시스를 이끄는 세포사멸 경로에 관여하는 시스테인 아스파르틸-특이적 프로테아제 족의 구성원을 의미하고자 하는 것이다. 그 용어는 예를 들어, 문헌[Martin and Green, Cell 82:349-352 (1995)]에 기재된 바와 같이 당업계에서 사용되는 것과 일관성을 유지하고자 하는 것이며, 카스파제-1, 카스파제-2, 카스파제-3, 카스파제-4, 카스파제-5, 카스파제-6, 카스파제-7, 카스파제-8, 카스파제-9, 카스파제-10 및 그 밖의 것들을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "IAP" 또는 "아폽토시스 억제제"는 카스파제의 단백질 분해 활성을 억제하는 단백질을 의미하고자 하는 것이다. 이 용어는 카스파제에 결합할 때 카스파제의 단백질 분해 활성을 억제하는 단백질을 포함할 수 있다. 이 용어는 또한 카스파제의 전구체를 성숙한 형태로 처리하는 상류 카스파제의 능력을 억제함으로써 하류 카스파제의 단백질 분해 활성을 억제하는 단백질을 포함한다. 이 용어는 또한 카스파제의 유비퀴틴화 (ubiquitination) 및 분해를 유도하는 단백질을 포함한다.
본원에서 사용된 XIAP는 인간 X-링크된 IAP를 지칭한다. XIAP는 IAP들 중에서 가장 잘 특성화되었고, 그것의 BIR 도메인을 통해 특정 카스파제를 직접적으로 억제한다고 여겨진다.
본원에서 사용된 용어 BIR은 예를 들어, 문헌[Deveraux et al., Genes and Development 13:239-252 (1999)]에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 카피로 존재하는, ~70-아미노산 바쿨로바이러스 IAP 반복부를 지칭한다. BIR 도메인들은 별개의 기능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, XIAP의 제2 BIR 도메인(BIR2)은 카스파제-3에 대해 강력한 억제제인 반면, XIAP의 제3 BIR 도메인(BIR3)은 카스파제-9를 표적으로 한다(참조, 문헌[Wu et al., Nature 408:1008-1012 (2000)]).
본원에서 사용된 스맥은 카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 디아블로는 PI가 낮은 직접적인 IAP 결합 단백질을 지칭한다.
본원에서 사용된 태그(tag)는 형광 분석법, 복사계 분석법, 열량계 분석법, 또는 본원에서 기재된 바와 같은 형광 편극 분석법을 포함한 당업계에 알려진 임의의 다른 분석법에 의해 검출될 수 있는 분자를 형성하기 위해, 시험되는 화합물에 결합하는 화학적 실체를 지칭한다.
본원에서 사용된 화학물의 제약상 허용 가능한 유도체는 그의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 포함한다. 이러한 유도체는 이러한 유도체화를 위해 공지된 방법을 사용하는 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 제조된 화합물은 실질적인 독성 없이 동물이나 인간에게 투여될 수 있으며, 제약상 활성이거나 또는 프로드러그이다. 제약상 허용 가능한 염은 아민 염, 예를 들어(다만 하기에 한정되지 않음) N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤지미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; 알칼리 금속 염, 예를 들어(다만, 하기에 한정되지 않음) 리튬, 칼륨, 및 나트륨; 알칼리 토금속 염, 예를 들어 바륨, 칼슘 및 마그네슘; 전이 금속 염, 예를 들어 아연, 및 다른 금속 염, 예를 들어(다만, 하기에 한정되지 않음) 인산수소나트륨 및 인산이나트륨, 및 광산염, 예를 들어(다만, 하기에 한정되지 않음) 히드로클로라이드 및 술페이트; 및 유기 산 염, 예를 들어(다만, 하기에 한정되지 않음) 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 부티레이트, 발레레이트 및 푸마레이트가 포함된다. 제약상 허용 가능한 에스테르는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 및 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술폰산, 술핀산 및 보론산을 포함하나 이들에 제한되지 않는 산성 기의 헤테로시클릴 에스테르를 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 제약상 허용 가능한 에놀 에테르는 식 C=C(OR)의 유도체를 포함하나 이들에 제한되지 않으며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 제약상 허용 가능한 에놀 에스테르는 식 C=C(OC(O)R)의 유도체를 포함하나 이들에 제한되지 않으며, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 제약상 허용 가능한 용매화물 및 수화물은 하나 이상의 용매 또는 물 분자가 있는, 또는 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 3, 또는 4 분자의 용매 또는 물 분자를 가지는 화합물의 복합체이다.
본원에서 사용된, 치료는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상이 완화되거나 다르게는 유리하게 바뀌는 임의의 방식을 의미한다. 치료는 또한 카스파제-9를 포함하는 카스파제 매개 질병 또는 장애, 또는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성과 관련된 질병 또는 장애의 치료를 위해 사용되는, 본원의 조성물의 임의의 제약상 사용을 포함한다.
본원에서 사용된, 특정 화합물 또는 제약 조성물의 투여로 인한 특정 장애의 증상 완화는 조성물의 투여에 기인하거나 또는 이와 관련되어 영구적 또는 순간적이거나, 영속적 또는 일시적인 임의의 경감을 지칭한다.
본원에서 사용된 IC50은 그러한 반응을 측정하는 분석법에서 카스파제 활성의 조정과 같은 최대 반응의 50% 억제를 이루는 특정 시험 화합물의 용량, 농도, 또는 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용된 EC50 은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강력화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량-의존적 반응을 이끌어내는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 용량을 지칭한다.
본원에서 사용된 프로드러그는 생체내 투여에 따라, 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 대사되거나, 또는 다르게는 화합물의 생물학적, 제약적, 또는 치료적 활성이 있는 형태의 화합물로 전환된다. 프로드러그를 제조하기 위해, 제약상 활성 있는 화합물은, 활성 화합물이 대사 과정에 의해 재생되도록 변형된다. 프로드러그는 부작용 또는 독성을 차폐하기 위해, 약물의 맛을 개선시키기 위해, 또는 약물의 다른 특성이나 성질을 바꾸기 위해서 약물의 대사적 안정성 또는 수송 특성을 바꾸도록 고안될 수 있다. 생체내에서의 약동학적 과정 및 약물 대사에 대한 지식에 의해, 당업자는 일단 제약상 활성있는 화합물이 알려지면, 화합물의 프로드러그를 고안할 수 있다(참조, 예를 들어, 문헌 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392)]).
본원에서 제공되는 화합물은 키랄 중심을 포함할 수 있다고 이해되어야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S)배위 형태일 수 있거나, 또는 그것들의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 또는 입체이성질체이거나 또는 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 아미노산 잔기의 경우에, 이러한 잔기는 L-이거나 또는 D-형태일 수 있다. 천연 아미노산 잔기에 대한 배위 형태는 일반적으로 L이다. 특정되지 않으면, 잔기는 L-형태이다. 본원에서 사용된 용어 "아미노산"은 라세미, 또는 D- 또는 L-배위 형태의 α-아미노산을 지칭한다. 아미노산 명칭 앞의 명칭 "d"(예를 들어, dAla, dSer, dVal, et al.)는 아미노산의 D-이성질체를 지칭한다. 아미노산 명칭 앞의 명칭 "dl"(예를 들어, dlPip)은 아미노산의 L-과 D-이성질체의 혼합물을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화반응(epimerization)을 일으킬 수 있다고 이해되어야 한다. 이로써, 화합물이 생체내에서 에피머화반응을 일으키기 때문에, 당업자는 그것의 (R)형태의 화합물의 투여는, 그것의 (S)형태 화합물의 투여와 동등하다는 것을 인식할 것이다.
본원에서 사용된 실질적으로 순수하다는 것은, 그러한 순도 또는 추가적인 정제가 물질의 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물리적 및 화학적 성질을 탐지가능할 정도로 바꾸지 아니할 만큼 충분히 순수한지 평가하기 위해, 당업자에 의해 사용되는 박층 크로마토그래피(TLC), 겔 전기 영동법, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 및 질량 분광광도법(MS)과 같은 표준적인 분석 방법에 의해 측정되는, 곧바로 검출가능한 불순물이 없다고 여겨지는 충분히 균일한 물질을 의미한다. 실질적으로 화학적 순수 화합물을 제조하기 위해 화합물을 정제하기 위한 방법은 당업자에게 알려져 있다. 그러나, 실질적으로 화학적 순수 화합물은, 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 그러한 경우, 추가적인 정제는 화합물의 특정 활성을 증가시킬 수 있다. 본 발명은 그들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태는 물론, 모든 가능한 이성질체를 포함하고자 하는 것이다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 또는 역상 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 그 밖의 기하학적 비대칭형 중심을 가지고 있을 때, 달리 상술되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 알킬, 알콕시, 카르보닐 등의 명명법은 당업자에게 일반적으로 알려진 것과 같이 사용된다.
본원에서 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 쇄는, 만약 명시되지 않으면, 1 내지 20개의 탄소, 또는 1 내지 16개의 탄소를 함유하고, 이들은 직쇄 또는 분지쇄이다. 2 내지 20 개 탄소의 알케닐 탄소 쇄는, 특정 실시태양에서, 1 내지 8개의 이중 결합을 함유하고, 및 2 내지 16개 탄소의 알케닐 탄소 쇄는, 특정 실시태양에서 1 내지 5개의 이중 결합을 함유한다. 2 내지 20개 탄소의 알키닐 탄소 쇄는, 특정 실시태양에서, 1 내지 8개의 삼중 결합을 함유하며, 2 내지 16개 탄소의 알키닐 탄소 쇄는, 특정 실시태양에서, 1 내지 5개의 삼중 결합을 함유한다. 본원에서, 예가 되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-페니틸 및 이소헥실을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 약 1 또는 약 2 개의 탄소 내지 약 6개의 탄소를 가지는 탄소 쇄를 지칭한다. 본원에서 사용된 "알크(엔)(인)일"은 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 알킬 기를 지칭한다
본원에서 사용된 "시클로알킬"은 특정 실시태양에서 3 내지 10개 탄소 원자, 다른 실시태양에서는 3 내지 6개 탄소 원자로 된 포화된 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며; 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 각각 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시태양에서, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 또 다른 실시태양에서 시클로알케닐 기는 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 또 다른 실시태양에서 시클로알키닐 기는 8 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 기의 고리계는 융합되고, 가교되거나 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 결합할 수 있는 하나의 고리 또는 둘 이상의 고리로 이루어질 수 있다. "시클로알크(엔)(인)일"은 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 시클로알킬", "치환된 시클로알케닐" 및 "치환된 시클로알키닐"은 각각, 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 기를 지칭하며, 특정 실시태양에서 1 내지 3 또는 4개의 치환기는 일반적으로 Q1으로부터 선택되며, 여기서 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "아릴"은 6 내지 19개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 기를 지칭한다. 아릴 기는 플루오레닐, 치환된 플루오레닐, 페닐, 치환된 페닐, 나프틸 및 치환된 나프틸과 같은 기를 포함하나, 이들에 제한되지 아니한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 특정 실시태양에서 약 5 내지 약 15 원이고, 고리계에서 하나 이상의, 하나의 실시태양에서는 1 내지 3개의, 원자는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 포함하나 이들에 제한되지 않는, 탄소를 제외한 원소이다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기는 푸릴, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴륨" 기는 하나 이상의 헤테로원자에서 양으로 대전된 헤테로아릴 기이다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴"은 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족 고리계를 지칭하며, 하나의 실시태양에서 3 내지 10원, 다른 실시태양에서 4 내지 7원, 또 다른 실시태양에서 5 내지 6원이고, 고리계에서 하나 이상의, 특정 실시태양에서는 1 내지 3개의, 원자는 헤테로 원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 포함하나 이들에 제한되지 않는 탄소를 제외한 원소이다. 헤테로원자(들)가 질소인 실시태양에서, 질소는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 구아니디노에 의해 치환되거나, 또는 사차화되어 상기한 바와 같이 치환기가 선택된 암모늄 기를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴" 및 "치환된 헤테로시클릴"은 각각 하나 이상의 치환기가 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 특정 실시태양에서 1 내지 3 또는 4개의 치환기는 일반적으로 Q1으로부터 선택되며, 여기서 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "아르알킬"은 알킬의 수소 원자 하나가 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는. "헤테로아르알킬"은 알킬의 수소 원자 하나가 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl,Br 또는 I를 지칭한다.
본원에서 사용된 유사할라이드 또는 슈도할로 기는 할라이드와 실질적으로 유사하게 작용하는 기이다. 이러한 화합물은 할라이드와 동일한 방식으로 사용되며, 동일한 방식으로 처리될 수 있다. 유사할라이드는 시아노, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시 및 아자이드를 포함하나 이들에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기는 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "할로알콕시"는 R이 할로알킬 기인 RO- 를 지칭한다.
본원에서 사용된 "술피닐" 또는 "티오닐"은 -S(O)- 를 지칭한다. 본원에서 사용된 "술포닐" 또는 "술푸릴"은 -S(O)2-를 지칭한다. 본원에서 사용된 "술포"는 -S(O)2O-를 지칭한다.
본원에서 사용된 "카르복시"는 2가의 라디칼, -C(O)O- 를 지칭한다.
본원에서 사용된 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NH2 를 지칭한다.
본원에서 사용된 "알킬아미노카르보닐"은 R이 저급 알킬을 포함하는 알킬인 -C(O)NHR 을 지칭한다. 본원에서 사용된 "디알킬아미노카르보닐"은 R' 및 R이 독립적으로 저급 알킬을 포함하는 알킬인 -C(O)NR'R 을 지칭한다; "카르복사미드"는 R' 및 R이 독립적으로 저급 알킬을 포함하는 알킬인 식 -NR'COR의 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "디아릴아미노카르보닐"은 R 및 R'이 독립적으로 페닐과 같은 저급 아릴을 포함하는 아릴로부터 선택되는 -C(O)NRR'을 지칭한다.
본원에서 사용된 "아릴알킬아미노카르보닐"은 R 및 R' 중 하나가 페닐과 같은 저급 아릴을 포함하는 아릴이고, R 및 R' 중 나머지 하나가 저급 알킬을 포함하는 알킬인 -C(O)NRR'을 지칭한다.
본원에서 사용된 "아릴아미노카르보닐"은 R이 페닐과 같은 저급 아릴을 포함하는 아릴인 -C(O)NHR을 지칭한다.
본원에서 사용된 "히드록시카르보닐"은 -COOH를 지칭한다.
본원에서 사용된 "알콕시카르보닐"은 R이 저급 알킬을 포함하는 알킬인 -C(O)OR을 지칭한다.
본원에서 사용된 "아릴옥시카르보닐"은 R이 페닐과 같은 저급 아릴를 포함하는 아릴인 -C(O)OR을 지칭한다.
본원에서 사용된 "알콕시" 및 "알킬티오"는 R이 저급 알킬을 포함하는 알킬인 RO- 및 RS-를 지칭한다.
본원에서 사용된 "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 R이 페닐과 같은 저급 아릴을 포함하는 아릴인 RO- 및 RS-를 지칭한다.
본원에서 사용되는, "알킬렌"은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭을 지칭하며, 특정 실시태양에서는 직쇄 또는 분지쇄인, 2가 지방족 탄화수소 기이고, 하나의 실시태양에서 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지고, 다른 실시태양에서 1 내지 12개 탄소 원자를 가진다. 또 다른 실시태양에서 알킬렌은 저급 알킬렌을 포함한다. 하나 이상의 산소, S(=0) 및 S(=0)2 기를 포함하는 황, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 -NR- 및 -N+RR- 기를 포함하는 질소 원자는 알킬렌 기를 따라 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 COR'이고, 여기서 R'은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OY 또는 -NYY'이며, 여기서 Y 및 Y' 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 알킬렌 기는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-(CH2)3-), 메틸렌디옥시(-0-CH2-O-) 및 에틸렌디옥시 (-O-(CH2)2-O-)를 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 용어 "저급 알킬렌"은 1 내지 6개 탄소를 가지는 알킬렌 기를 지칭한다. 특정한 실시태양에서, 알킬렌 기는 1 내지 3개 탄소 원자의 알킬렌을 포함하는 저급 알킬렌이다.
본원에서 사용된 "아자알킬렌"은 -(CRR)n-NR-(CRR)m-를 지칭하는데, 여기서 n 및 m은 각각 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 본원에서 사용된 "옥사알킬렌"은 -(CRR)n-0-(CRR)m-을 지칭하는데, 여기서 n 및 m은 각각 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 본원에서 사용된 "티아알킬렌"은 -(CRR)n-S-(CRR)m- , -(CRR)n-S(=O)-(CRR)m-, 및 -(CRR)n-S(=O)2-(CRR)m- 을 지칭하는데, 여기서 n 및 m은 각각 독립적으로 정수 0 내지 4이다. 본원의 특정 실시태양에서, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 및 티아알킬렌의 정의에서 "R" 기는 본원에서 정의된 바와 같이, 수소 및 Q1 로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본원에서 사용된 "알케닐렌"은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭을 지칭하며, 하나의 실시태양에서는 직쇄 또는 분지쇄인, 2가 지방족 탄화수소 기이며, 특정 실시태양에서 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중결합을 가지고, 다른 실시태양에서 1 내지 12개 탄소 원자를 가진다. 또 다른 실시태양에서, 알케닐렌 기는 저급 알케닐렌을 포함한다. 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 질소원자는 알케닐렌 기를 따라 임의적으로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알케닐렌 기는 -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH2 를 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 용어 "저급 알케닐렌"은 2 내지 6개 탄소를 가지는 알케닐렌 기를 지칭한다. 특정 실시태양에서, 알케닐렌 기는 3 내지 4개 탄소 원자의 알케닐렌을 포함하는 저급 알케닐렌이다.
본원에서 사용된 "알키닐렌"은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭을 지칭하며, 특정 실시태양에서는 직쇄 또는 분지쇄인, 2가 지방족 탄화수소 기이며, 하나의 실시태양에서 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중결합을 가지고, 다른 실시태양에서 1 내지 12개의 탄소를 가진다. 또 다른 실시태양에서, 알키닐렌은 저급 알키닐렌을 포함한다. 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 질소원자는 알키닐렌 기를 따라 임의적으로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알키닐렌 기는 -C≡C-C≡C-, -C≡C- 및 -C≡C-CH2- 를 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 용어 "저급 알키닐렌"은 2 내지 6개 탄소를 가지는 알키닐렌 기를 지칭한다. 특정 실시태양에서, 알키닐렌 기는 3 내지 4개 탄소 원자의 알키닐렌을 포함하는 저급 알키닐렌이다.
본원에서 사용된 "알크(엔)(인)일렌"은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭을 지칭하며, 특정 실시태양에서는 직쇄 또는 분지쇄인, 2가 지방족 탄화수소 기 이며, 하나의 실시태양에서 2 내지 약 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중결합 및 적어도 하나의 이중결합을 가지고; 다른 실시태양에서는 1 내지 12개의 탄소를 가진다. 또 다른 실시태양에서, 알크(엔)(인)일렌은 저급 알크(엔)(인)일렌을 포함한다. 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 질소원자는 알키닐렌 기를 따라 임의적으로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알크(엔)(인)일렌 기는 -C=C-(CH2)n-C≡C- 를 포함하나 이들에 제한되지 않으며, 여기서 n은 1 또는 2이다. 용어 "저급 알크(엔)(인)일렌"은 최대 6개 탄소를 가지는 알크(엔)(인)일렌 기를 지칭한다. 특정 실시태양에서, 알크(엔)(인)일렌 기는 약 4개 탄소 원자를 가진다.
본원에서 사용된 "시클로알킬렌"은 2가의 포화된 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭하며, 특정 실시태양에서 3 내지 10개의 탄소 원자, 다른 실시태양에서는 3 내지 6개의 탄소 원자로 되어 있다; 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌은 각각 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시태양에서, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 특정 실시태양에서 시클로알케닐렌 기는 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하며, 특정 실시태양에서 시클로알키닐렌 기는 8 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌 기의 고리계는, 융합되고, 가교되거나 또는 스피로-연결된 방식에서 서로 결합할 수 있는 하나의 고리 또는 두개 또는 그 이상의 고리로 이루어질 수 있다. "시클로알크(엔)(인)일렌"은 적어도 하나의 이중 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬렌 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "치환된 알킬렌", "치환된 알케닐렌", "치환된 알키닐렌", "치환된 시클로알킬렌", "치환된 시클로알케닐렌" 및 "치환된 시클로알키닐렌"은 각각 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌 기를 지칭하며, 특정 실시태양에서 1 내지 3 또는 4개의 치환기는 일반적으로 Q1 으로부터 선택되며, 여기서 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "아릴렌"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭을 지칭하며, 특정 실시태양에서는 모노시클릭, 2가 방향족 기이고, 하나의 실시태양에서 5 내지 약 20개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 가지며, 다른 실시태양에서는 5 내지 12개의 탄소를 갖는다. 또 다른 실시태양에서, 아릴렌은 저급 아릴렌을 포함한다. 아릴렌 기는 1,2-, 1,3- 및 1,4-페닐렌을 포함하나 이들에 제한되지 않는다. 용어 "저급 아릴렌"은 5 내지 6개의 탄소를 가지는 아릴렌 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴렌"은 2가의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 하나의 실시태양에서는 약 5 내지 약 15 원이고, 고리계에서 하나 이상의, 특정 실시태양에서는 1 내지 3개의, 원자는 헤테로 원자 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하나 이들에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릴렌"은 2가의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비-방향족 고리계를 지칭하며, 특정 실시태양에서는 3 내지 10 원, 하나의 실시태양에서는 4 내지 7 원, 다른 실시태양에서는 5 내지 6 원이며, 고리계에서, 1 내지 3개를 포함하는, 하나 이상의 원자는 헤테로 원자 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하나 이들에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다.
본원에서 사용된 "치환된 아릴렌", "치환된 헤테로아릴렌" 및 "치환된 헤테로시클릴렌"은 각각 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌을 지칭하며, 특정 실시태양에서 4개 치환기 중 1 내지 3개는 일반적으로 Q1으로부터 선택되며, 여기서 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 "알킬리덴" 은 다른 기의 하나의 원자에 결합하여 이중 결합을 형성하는 =CR'R"와 같은, 2가의 기를 지칭한다. 알킬리덴 기는 메틸리덴(=CH2) 및 에틸리덴(=CHCH3) 을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다. 본원에서 사용된 "아릴알킬리덴"은 R' 또는 R"이 아릴 기인 알킬리덴 기를 지칭한다. "시클로알킬리덴" 기는 R' 및 R"이 연결되어 카르보시클릭 고리를 형성하는 것을 지칭한다. "헤테로시클릴리덴" 기는 R' 및 R" 중 적어도 하나가 쇄에 헤테로원자를 함유하는 것 및 R' 및 R" 이 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것이다.
본원에서 사용된 "아미도"는 2가의 기 -C(O)NH- 를 지칭한다. "티오아미도"는 2가의 기 -C(S)NH- 를 지칭한다. "옥시아미도"는 2가의 기 -OC(O)NH- 를 지칭한다. "티아아미도"는 2가의 기 -SC(O)NH- 를 지칭한다. "디티아아미도"는 2가의 기 -SC(S)NH- 를 지칭한다. "우레이도"는 2가의 기 -HNC(O)NH- 를 지칭한다. "티오우레이도"는 2가의 기 -HNC(S)NH- 를 지칭한다.
본원에서 사용된 "세미카르바지드" 는 -NHC(O)NHNH- 를 지칭한다. "카르바제이트"는 2가의 기 -OC(O)NHNH- 를 지칭한다. "이소티오카르바제이트"는 2가의 기 -SC(O)NHNH- 를 지칭한다. "티오카르바제이트"는 2가의 기 -OC(S)NHNH- 를 지칭한다. "술포닐히드라지드"는 기 -SO2NHNH- 를 지칭한다. "히드라지드"는 2가의 기 -C(O)NHNH- 를 지칭한다. "아조"는 2가의 기 -N=N- 를 지칭한다. "히드라지닐"은 2가의 기 -NH-NH- 를 지칭한다.
임의의 주어진 치환기의 수가 특정되지 않은 경우 (예를 들어, "할로알킬"), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일한 또는 다른 할로겐을 포함할 수 있다. 또 다른 예로, "C1 - 3알콕시페닐"은 1, 2 또는 3개의 탄소를 함유하는 하나 이상의 동일한 또는 다른 알콕시 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 하기의 용어들은 화학 문헌에서 인정되는 의미를 가진다.
AcOH 아세트산
CHCl3 클로로포름
cone 농축된
DBU 1 ,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸술폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올(100%)
Et2O 디에틸 에테르
Hex 헥산
H2SO4 황산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
Pd/C 활성탄 위 팔라듐
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
본원에서 사용된 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 별도의 표시가 없는 경우, 그들의 일반적인 용법에 따라, 인정된 약어 또는 생화학적 명명법에 따른 IUPAC-IUB 커미션(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)에 따른다(참고, (1971) Biochcem. 11:942-944).
B. 화합물
신속하게 분열하는 세포에서 아폽토시스(apoptosis)를 촉진하기 위한 방법과 조성물에 사용되는 화합물들이 제공된다. 특히, BIR3의 표면 상의 펩티드 결합 포켓에 결합하기 위한 화합물들이 제공된다. 본원에서 제공되는 조성물과 방법의 화합물들은 세포내에서 XIAP이 자신의 아폽토시스-억제 기능을 수행하는 것을 방지한다.
특정 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖거나 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체이다.
Figure 112007012411752-PCT00005
상기식에서:
M 은 CO, SO 또는 SO2 이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4-7 원 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리로부터 선택되며, 한 실시태양에서는 1 개의 헤테로원자를 함유하며, 각각은 독립적으로 O, N 및 S 중에서 선택되고 ;
s 및 p는 각각 독립적으로 0-3 이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택되는바;
(i) Rl 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R2 는 수소, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R6 및
Figure 112007012411752-PCT00006
중에서 선택되며, 여기서, nx 는 0-6 이고; R 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, OR11 또는 NR15R16이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며; 또는
(ii) R1 및 R2 가 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되며:
(i) R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되고; 또는
(ii) R5 및 R3 또는 R5 및 R4 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3 또는 R4 중 나머지는 (i)과 같이 선택되며;
R5X 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택되며:
(i) R8 및 R9는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, 할로, 슈도할로, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12, NR15R16, N+R15R16R17, =NR25 및 =CR13R14중에서 선택되고;
(ii) R8 및 R9는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; 또는
(iii) 2개의 R8 치환기는 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
A 는 O, S 또는 NR25이고;
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24 이고;
R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R3l 및 SiR22R23R24 이고;
D는 O 또는 NR25 이며;
n은 0, 1 또는 2 이고;
n이 1 또는 2 인 경우, R12 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 슈도할로, OR25, SR25 및 NR32R33 중에서 선택되고;
n이 0 인 경우, Rl2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, SR25 및 C(A)R29 중에서 선택되며;
R13 및 Rl4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33 중에서 선택되고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로:
(a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
(b) Rl5, R16 및 R17 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
Rl8 및 Rl9 는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 OR25 중에서 선택되거나 Rl8 및 Rl9 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 및 NR32R33 중에서 선택되거나 R20 및 R21이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R22, R23 및 R24 는 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
(i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
(ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되고;
R25 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R26 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33 이고, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33 이거나, R34 및 R35 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
(i) R27 및 R28 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
(ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나, R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R, R5x 및 R1-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 한 실시태양에서 1 내지 5 개의 치환기로, 다른 실시태양에서는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며, 각각은 독립적으로 Q1에서 선택되며;
Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 포함하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중결합을 포함하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 두 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1개 이상의 치환기로 치환되고, 한 실시태양에서는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며, 이는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되고;
각 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이며; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, R70 및 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며,
단, a) Y가 고리 내부에 1 개의 헤테로원자를 갖는 7 원 헤테로시클릭 고리이고, b) X가 고리 내부에 1 개의 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로시클릭 고리이며, c) R8 및 R9 가 그들이 치환된 위치의 원자들과 함께 페닐 고리를 형성하고, d) nx 가 0인 경우에, R, R6, 및 R7 은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 아니다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음의 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00007
상기 화학식에서 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음의 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00008
상기 식에서,
X 는 NH, NR8, S, O, CH2, CHR8 또는 C(R8)2이고;
R0 는 H 또는 R8이며;
n1 및 n2 는 각각 독립적으로 0-3 이고 s 및 p 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택되는바:
n1이 0인 경우, p는 0 또는 1이고;
n1이 1인 경우, p는 0, 1 또는 2이고;
n1이 2인 경우, p는 0, 1, 2 또는 3이고;
n1이 3인 경우, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n2이 0인 경우, p는 0 또는 1이고;
n2이 1인 경우, s는 0, 1 또는 2이고;
n2이 2인 경우, s는 0, 1, 2 또는 3이며;
n2이 3인 경우, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것처럼 정해진다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음과 같이 선택된다.:
M은 CO 이고;
n1은 3 이며 n2 는 1이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 치환 또는 비치환된 아릴, NR15R16 또는
Figure 112007012411752-PCT00009
이고;
nx는 O 또는 1이고; R6 는 수소 및 치환되거나 비치환된 알킬 중에서 선택되고; R7 은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬 중에서 선택되고;
R 은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
(i) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고; R5는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
(ii) R5 및 R3 또는 R5 및 R4 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3 또는 R4 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
R5X는 수소 또는 저급 알킬이고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택되는바:
i) R8 및 R9는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 옥소 중에서 선택되거나;
ii) R8 및 R9는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴 고리를 형성하거나(여기서 치환기가 존재하는 경우에는 Q1으로부터 선택됨); 또는
(iii) 2 개의 R8 치환기들이 그들이 치환된 위치상의 탄소 원자와 함께 아릴 고리를 형성하고 R9는 위와 같이 선택된다.
특정 실시태양에서, R1은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다.
특정 실시태양에서, R1은 수소이다.
특정 실시태양에서, R2는 수소, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 및 NR15R16 중에서 선택되며, 여기서 치환기가 존재하는 경우에는 Q1으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, R2는 카르복시아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 아릴알킬아민으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, R2는 벤질메틸, 카르복시벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 메틸페닐아민 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, R2는 테트라히드로나프틸이다.
특정 실시태양에서, R2는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00010
특정 실시태양에서, n8 은 O 내지 3이다. 다른 실시태양에서, n8 은 0, 1 또는 2이다.
특정 실시태양에서, R2는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00011
특정 실시태양에서, X 고리는 고리 내부에 2 개의 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로시클릭 고리이다.
특정 실시태양에서, X 고리는 티아졸 고리이다.
특정 실시태양에서, X 고리는 피롤리딘 고리이다.
특정 실시태양에서, Y 고리는 피롤리딘 고리이다.
특정 실시태양에서, X 및 Y 고리들은 다음 중에서 선택된다.:
Figure 112007012411752-PCT00012
상기식에서, Yy 는 S, O 또는 NR8 이고 Xx 는 S, O 또는 NR9이다.
특정 실시태양에서, X 및 Y 고리들은 다음 중에서 선택된다.:
Figure 112007012411752-PCT00013
특정 실시태양에서, X 및 Y 고리들은 융합 바이시클릭 고리를 형성한다.:
Figure 112007012411752-PCT00014
다른 실시태양에서, R8은 저급 알킬, 옥소 또는 OR11이다.
다른 실시태양에서, R8은 저급 알킬 또는 옥소이다.
다른 실시태양에서, R9는 저급 알킬, 옥소 또는 OR11이다.
다른 실시태양에서, R9는 저급 알킬 또는 옥소이다.
특정 실시태양에서, R8 및 R9는 다음과 같이 선택되는바: (i) R8 및 R9이 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴 고리를 형성하거나 (ii) 2 개의 R8 치환기들이 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 아릴 고리를 형성한다.
특정 실시태양에서, R8 및 R9는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴 고리를 형성한다.
다른 실시태양에서, R8 및 R9는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시태양에서, 2 개의 R8 치환기들은 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 아릴 고리를 형성한다.
특정 실시태양에서, 2 개의 R8 치환기들은 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다.
다른 실시태양에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R3은 수소이다.
다른 실시태양에서, R3은 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R3은 메틸 또는 에틸이다.
다른 실시태양에서, R3은 메틸이다.
다른 실시태양에서, R4은 수소이다.
다른 실시태양에서, R4은 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R4은 메틸 또는 에틸이다.
다른 실시태양에서, R4은 메틸이다.
다른 실시태양에서, R5은 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이다.
다른 실시태양에서, R5은 메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필메틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐프로필이다.
다른 실시태양에서, R5 및 R3 또는 R5 및 R4은 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3 또는 R4 중 나머지는 수소 및 저급 알킬 중에서 선택된다.
다른 실시태양에서, R5 및 R3은 다음 중에서 선택되는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.:
Figure 112007012411752-PCT00015
다른 실시태양에서, R5 및 R3 은 다음 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.:
Figure 112007012411752-PCT00016
특정 실시태양에서, R5X 는 수소 또는 저급 알킬이다.
특정 실시태양에서, R5X 는 수소 또는 메틸이다.
특정 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00017
상기 화학식에서 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00018
상기 화학식에서 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00019
상기 화학식에서 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00020
상기 화학식에서 n3 은 1-3 이고, Q4 및 Q5 는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나 Q4 및 Q5 가 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하며, 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00021
상기 화학식에서 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00022
상기 화학식에서 Q6 및 Q7는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나 Q6 및 Q7가 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하며, 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00023
상기 화학식에서 q 는 1-3 이고 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 화합물은 다음 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00024
특정 실시태양에서, 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00025
상기 화학식에서 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖거나 그의 제약상 허용가능한 유도체이다.:
Figure 112007012411752-PCT00026
상기 화학식에서,
M 은 CO, SO 또는 SO2이고; W1 은 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-7 원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고, 한 실시태양에서는 1 개의 헤테로원자를 갖으며, 각각은 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되며;
R01 및 R02는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
(i) R01 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R02는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 중에서 선택되거나, 또는
(ii) R01및 R02는 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R03, R04 및 R05는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 로부터 선택되는바:
(i) R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이고; R05 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
(ii) R05 및 R03 또는 R05 및 R04는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R03 또는 R04 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
R05X은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이며;
p1 는 0-4 이고;
R08 은
i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, 할로, 슈도할로, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12, NR15R16, N+R15R16R17, =NR25 및 =CR13R14 중에서 선택되거나; 또는
ii) 2 개의 R08 치환기들이 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
A는 0, S 또는 NR25이고;
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24이고;
R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R31 및 SiR22R23R24이며;
D는 O 또는 NR25이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
n이 1 또는 2인 경우, R12 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 슈도할로, OR25, SR25 및 NR32R33 중에서 선택되며;
n이 0인 경우, R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, SR25 및 C(A)R29 중에서 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33 중에서 선택되며;
R15, R16 및 R17 은 각각 독립적으로:
(a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
(b) R15, R16 및 R17 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 OR25 중에서 선택되거나 R18 및 R19가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 및 NR32R33 중에서 선택되거나 R20 및 R21 이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
(i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
(ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2개가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이며, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33이거나 R34 및 R35가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
(i) R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
(ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이며;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R01-R08 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 한 실시태양에서는 1 내지 5 개의 치환기로, 다른 실시태양에서는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며, 각각 독립적으로 Q1으로부터 선택되며;
Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 한 실시태양에서 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖고, 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되며;
각 Q2 는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71 이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이고;
단, W1이 고리 내부에 1 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리인 경우에, p는 0, R01 은 수소, R05X 는 수소 또는 메틸, R05 는 알킬이고, 임의로 할로, 히드록시, 알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 티오시아노, 슈도할로로 치환되는 경우, R02는 수소, 알킬, 시클로알킬, 나프틸 또는 COR10 이 아니다(여기서 R10은 알킬 또는 페닐임).
특정 실시태양에서, 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다:
Figure 112007012411752-PCT00027
상기 식에서, W1은 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-7 원 헤테로시클릭 고리이고;
M 은 CO 이며;
R01은 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R02 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NR15R16 중에서 선택되며;
R03, R04 및 R05는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
(i) R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소 및 알킬이고 R05는 수소, 알킬 및 아릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
(ii) R05 및 R03 또는 R05 및 R04 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고 R03 또는 R04 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 시클로알킬이고;
p1은 0-2 이고;
R08은 다음 중에서 선택되는바,
i) R08은 저급 알킬 또는 옥소이거나
ii) 2 개의 R08 치환기들이 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴 고리를 형성하며;
R01-R08은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 한 실시태양에서는 1 내지 5 개의 치환기로, 다른 실시태양에서 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되며, 각각은 독립적으로 Q1로 부터 선택된다.
특정 실시태양에서, R01 은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다.
특정 실시태양에서, R01 은 수소이다.
특정 실시태양에서, R02 는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 및 NR15R16 중에서 선택되고, 여기서 치환기가 존재하는 경우에는 Q1 으로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, R02는 카르복시아르알킬, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 아릴알킬아민 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, R02 는 카르복시아르알킬, 아르알킬, 아릴, 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 시클로알킬 및 아릴알킬아민 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, R02 는 2-벤질-3-페닐프로필, 벤질메틸, 카르복시벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 메틸페닐아민, 벤질옥시, 3-(벤질옥시)페닐, 벤질페닐, 벤질, 3-(트리플루오로메틸)벤질, 3-플루오로벤질, 3-플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2,2,4,4-테트라메틸부틸, 피리딘-3-일메틸, 2-(피리딘-3-일)에틸, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-(3-플루오로페닐)에틸 및 3-클로로페닐 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, R02는 2-벤질-3-페닐프로필, 벤질메틸, 카르복시벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 메틸페닐아민 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, R02는 테트라히드로나프틸이다.
특정 실시태양에서, R02는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00028
특정 실시태양에서, R02는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00029
특정 실시태양에서, W1 고리는 고리 내부에 2 개의 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로시클릭 고리이다. 특정 실시태양에서, 헤테로원자는 0, S 및 N 으로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, 헤테로원자는 N이다. 특정 실시태양에서, 헤테로원자는 S이다. 특정 실시태양에서, 헤테로원자는 0이다.
특정 실시태양에서, W1 고리는 티아졸 고리이다.
특정 실시태양에서, W1 고리는 피롤리딘 고리이다.
특정 실시태양에서, W1 고리는 다음 중에서 선택된다.:
Figure 112007012411752-PCT00030
상기 식에서 n9는 0-5 이다.
특정 실시태양에서, Wl 고리는 다음 중에서 선택된다.:
Figure 112007012411752-PCT00031
다른 실시태양에서, R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R03는 수소이다.
다른 실시태양에서, R03는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R03는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R04는 수소이다.
다른 실시태양에서, R04는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R04는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R05는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 NR15R16 중에서 선택되고, 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R05는 수소, 메틸, 프로필, 시클로헥실메틸, 시클로프로필메틸, 이소프로필, 벤질, 3-페닐프로필 또는 NH2이다.
다른 실시태양에서, R05는 수소, 메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필메틸, 이소프로필, 벤질, 페닐프로필 또는 NH2이다.
다른 실시태양에서, R05 및 R03 또는 R05 및 R04는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R03 또는 R04 중 나머지는 수소 및 저급 알킬 중에서 선택된다.
다른 실시태양에서, R05 및 R03는 다음 중에서 선택되는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.:
Figure 112007012411752-PCT00032
다른 실시태양에서, R05 및 R03는 다음 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.:
Figure 112007012411752-PCT00033
특정 실시태양에서, R5X는 수소 또는 저급 알킬이다.
특정 실시태양에서, R5X는 수소 또는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
다른 실시태양에서, R06은 수소 또는 알킬이다.
다른 실시태양에서, R06은 수소, tert 부틸 또는 이소프로필이다.
다른 실시태양에서, R07은 수소이다.
다른 실시태양에서, R08은 저급 알킬, 옥소 또는 OR11이다.
다른 실시태양에서, R08은 저급 알킬 또는 옥소이다.
다른 실시태양에서, 2 개의 R08 치환기들은 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00034
상기 식에서, W는 S, N, NH, NR08, CH 또는 CHR08 이고; x는 1-3 이고, 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00035
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00036
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00037
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00038
상기 식에서, n1O 은 O 내지 2 이고, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00039
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00040
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00041
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00042
상기 식에서, n3 은 1-3 이고, Q04 및 Q05는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나 Q04 및 Q05 가 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하며, 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00043
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00044
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00045
상기 식에서, Q06 및 Q07은 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나 Q06 및 Q07이 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하며, 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00046
상기 식에서, q0 은 1-3 이고 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이다.:
Figure 112007012411752-PCT00047
상기 식에서,
W2 는 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-7 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 R08로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, W2 는 5 원 고리이다. 특정 실시태양에서, W2 고리는 1 개의 헤테로원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, W2 고리는 2 개의 헤테로원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, W2 고리는 3 개의 헤테로원자를 함유한다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00048
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00049
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00050
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖거나, 그의 제약상 허용되는 유도체이다.:
Figure 112007012411752-PCT00051
상기 식에서,
W3 는 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-7 원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 R08로부터 선택되며;
Rw 는 수소, 할로, 슈도할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12 또는 NR15R16 이고; 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, Rw는 수소, C(A)R10 또는 NR15R16 이고; 다른 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, W3 는 5 원 고리이다. 특정 실시태양에서, W3 고리는 1 개의 헤테로원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, W3 고리는 2 개의 헤테로원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, W3 고리는 3 개의 헤테로원자를 포함한다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00052
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00053
상기 식에서, 변수들은 본원의 다른 곳에서 정의된 것과 같다.
특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 다음 화학식을 갖는다.:
Figure 112007012411752-PCT00054
또한, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 제공된다.
Figure 112007012411752-PCT00055
상기 식에서,
M 은 CO, SO 또는 SO2 이고;
R1s 및 R2s는 하기와 같이 선택되는바;
(i) Rls는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R2s는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 이거나; 또는
(ii) R1s 및 R2s가 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; R1s 및 R2s가 모두 수소는 아니며;
R3s, R4s 및 R5s는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
(i) R3s 및 R4s 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5s 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나; 또는
(ii) R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3s 또는 R4s 중 나머지는 (ii)와 같이 선택되며;
R6s 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R7s 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R07s, R8s 및 R9s는 각각 하기와 같이 선택되는바:
(i) R8s 및 R9s는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이며, R07s는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 시클로알킬이거나; 또는
(ii) R8s 및 R07s 또는 R9s 및 R07s는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 고리 내부에 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
A는 O, S 또는 NR25이고;
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24 이고;
R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R3l 및 SiR22R23R24 이고;
D는 O 또는 NR25 이며;
n은 0, 1 또는 2 이고;
n이 1 또는 2 인 경우, R12 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 슈도할로, OR25, SR25 및 NR32R33 중에서 선택되고;
n이 0 인 경우, Rl2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, SR25 및 C(A)R29 중에서 선택되며;
R13 및 Rl4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33 중에서 선택되고;
R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다음과 같이:
(a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
(b) Rl5, R16 및 R17 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
Rl8 및 Rl9 는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 OR25 중에서 선택되거나 Rl8 및 Rl9 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 및 NR32R33 중에서 선택되거나 R20 및 R21이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R22, R23 및 R24 는 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
(i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
(ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되고;
R25 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R26 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33 이고, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33 이거나 R34 및 R35 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
(i) R27 및 R28 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
(ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R1s-R9s, R07s 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 한 실시태양에서 1 내지 5 개의 치환기로, 다른 실시태양에서는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며, 각각 독립적으로 Q1에서 선택되며;
Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 포함하는 알케닐 , 1 내지 2개의 삼중결합을 포함하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 두 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1개 이상의 치환기로 치환되고, 한 실시태양에서는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖으며, 이는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되고;
각 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이며; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00056
상기 식에서,
M은 CO이고;
R1s 는 수소이고;
R2s는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R3s, R4s 및 R5s 는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
(i) R3s는 수소 또는 알킬이고; R4s는 알킬이고, R5s는 수소, 알킬 및 아릴로부터 치환되거나;
(ii) R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R3s 또는 R4s 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
R6s는 수소 또는 저급 알킬이고;
R7s는 수소 또는 알킬이고;
R07, R8s 및 R9s는 각각 하기와 같이 선택되는바:
i) R8s 및 R9s는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R07s는 저급알킬이거나; 또는
ii) R8s 및 R07s 또는 R9s 및 R07s는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 고리 내부에 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
R1s-R8s 및 R07s는 각각 독립적으로 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기로 치환되며, 각각은 독립적으로 Q1로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, R1s는 수소이고; R2s는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R1s는 수소이다.
다른 실시태양에서, R2s는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R2s는 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R2s는 바이시클릭 아릴 및 바이시클릭 시클로알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R2s는 테트라히드로나프틸이다.
다른 실시태양에서, R2s는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00057
다른 실시태양에서, R2s는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00058
다른 실시태양에서, R3s는 수소이다.
다른 실시태양에서, R3s는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R3s는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R4s는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R4s는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R5s는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이다.
다른 실시태양에서, R5s는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3s 또는 R4s 중 나머지는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R5s 및 R3s는 하기 식 중에서 선택되는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Figure 112007012411752-PCT00059
다른 실시태양에서, R5s 및 R3s는 하기 식 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Figure 112007012411752-PCT00060
다른 실시태양에서, R6s는 수소 또는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R6s는 수소 또는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R7s는 수소, 알킬, 아르알콕시카르보닐아미노알킬 또는 아르알콕시알킬이다.
다른 실시태양에서, R7s는 하기 식 중에서 선택되고,
Figure 112007012411752-PCT00061
여기서, nx는 1-6이며;
X1 및 X2는 하기와 같이 선택되는바;
(i) X1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택되고, X2는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, NX4X5, 및 CAX3으로부터 선택되거나; 또는
(ii) X1 및 X2는 이들이 치환되는 위치의 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
X3은 수소, 알킬, 아릴 또는 NH2이고;
A는 O, S 또는 NX4이고;
X4는 수소, 알킬, 또는 아릴이고;
Y1은 알킬, 아릴, 아르알킬이고;
Z1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로 및 COX3로부터 선택되며;
X1, X2 및 Y1은 하나 이상, 일부 실시태양에서는 1, 2 또는 3개의 Z1에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
다른 실시태양에서, R7s는 수소, 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질옥시벤질, 벤질, 4-벤질옥시카르보닐아미노부틸, 5-벤질옥시카르보닐아미노펜틸 또는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R7s는 수소, 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질옥시카르보닐아미노부틸 또는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R07s는 알킬 또는 아르알킬이다.
다른 실시태양에서, R07s는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R07s는 메틸 또는 2-페닐에틸이다.
다른 실시태양에서, R8s는 수소 또는 알킬이다.
다른 실시태양에서, R8s는 수소 또는 이소프로필이다.
다른 실시태양에서, R9s는 수소 또는 알킬이다.
다른 실시태양에서, R9s는 수소이다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007012411752-PCT00062
상기 식에서, a는 1-3이고, b는 0-4이며, 하기와 같이 선택되는바:
a가 1인 경우, b는 0, 1 또는 2이고,
a가 2인 경우, b는 0, 1, 2 또는 3이고,
a가 3인 경우, b는 0, 1, 2, 3 또는 4이며, 다른 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00063
상기 식에서, d는 0-3이고, 다른 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00064
상기 식에서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00065
상기 식에서, n4는 1-3이고, Q4s 및 Q5s는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나 Q4s 및 Q5s는 이들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하고, 다른 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00066
상기 식에서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00067
상기 식에서, Q6s 및 Q7s는 각각 독립적으로, 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나 Q6s 및 Q7s는 이들이 치환된 원자 위의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성하고, 다른 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00068
상기 식에서, n5는 1-3이고, 다른 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체가 제공된다.
Figure 112007012411752-PCT00069
상기 식에서,
M 은 CO, SO 또는 SO2 이고;
R1a 및 R2a는 하기와 같이 선택되는바;
(i) Rla는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R2a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 이거나; 또는
(ii) R1a 및 R2a가 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; R1a 및 R2a가 모두 수소는 아니며;
R3a, R4a 및 R5a는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
(i) R3a 및 R4a 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나; 또는
(ii) R5a 및 R3a 또는 R5a 및 R4a 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3a 또는 R4a 중 나머지는 (ii)와 같이 선택되며;
R6a 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R7a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(A)R29, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R8a 및 R9a는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이며;
A는 O, S 또는 NR25이고;
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24 이고;
R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R3l 및 SiR22R23R24 이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로
다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
(i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
(ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되고;
R25 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R26 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33 이고, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33 이거나 R34 및 R35 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
(i) R27 및 R28 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
(ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이고;
R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
R1a-R9a, R07s 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 한 실시태양에서 1 내지 5 개의 치환기로, 다른 실시태양에서는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며, 각각 독립적으로 Q1에서 선택되며;
Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 포함하는 알케닐 , 1 내지 2개의 삼중결합을 포함하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 두 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1개 이상의 치환기로 치환되고, 한 실시태양에서는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 갖으며, 이는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되고;
각 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이며; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
다른 실시태양에서, R1a-R9a, 및 R10-R33은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 Q1 치환기로 치환된다.
다른 실시태양에서, 각 Q1 치환기는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Q2 치환기로 치환된다.
특정 실시태양에서, 화합물은 하기 화학식 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체를 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00070
상기 식에서,
R2a는 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
R3a, R4a 및 R5a는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
(i) R3a 및 R4a 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나; 또는
(ii) R5a 및 R3a 또는 R5a 및 R4a 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3a 또는 R4a 중 나머지는 (ii)와 같이 선택되며;
R6a 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R7a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, C(A)R29, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
R8a, 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이고;
R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고,
R1a-R9a는 각각 독립적으로 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 각 치환기는 Q1에서 독립적으로 선택되며, 다른 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, R1a는 수소이고; R2a는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R1a는 수소이다.
다른 실시태양에서, R2a는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R2a는 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R2a는 바이시클릭 아릴 및 바이시클릭 시클로알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R2a는 테트라히드로나프틸이다.
다른 실시태양에서, R2a는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00071
특정 실시태양에서, R2a는 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택된다. 다른 실시태양에서, R2a는 테트라히드로나프틸이다.
다른 실시태양에서, R2a는 다음 중에서 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00072
다른 실시태양에서, R3a는 수소이다.
다른 실시태양에서, R3a는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R3a는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R4a는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R4a는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R5a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이다.
다른 실시태양에서, R5a는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R5a 및 R3a 또는 R5a 및 R4a는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3a 또는 R4a 중 나머지는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R5a 및 R3a는 하기 식 중에서 선택되는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Figure 112007012411752-PCT00073
다른 실시태양에서, R5a 및 R3a는 하기 식 중에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Figure 112007012411752-PCT00074
다른 실시태양에서, R6a는 수소 또는 저급 알킬이다.
다른 실시태양에서, R6a는 수소 또는 메틸이다.
다른 실시태양에서, R7a는 하기 식 중에서 선택되며,
Figure 112007012411752-PCT00075
여기서, nx는 1-6이고, X1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택되며;
X2는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, COX3으로부터 선택되며, 여기서 X3은 알킬 또는 아릴이고;
Y1은 알킬, 아릴, 아르알킬이고;
Z1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로 및 COX3로부터 선택되며;
X1, X2 및 Y1은 하나 이상, 일부 실시태양에서는 1, 2 또는 3개의 Z1에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
다른 실시태양에서, R7a는 수소, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 2-벤질옥시에틸, 벤질옥시벤질, 벤질, 4-아미노부티릴, 3-아미노프로필, 4-벤질옥시카르보닐아미노부티릴, 3-벤질옥시카르보닐아미노프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)벤질, 4-(2-클로로벤질옥시카르보닐아미노)부틸, 4-(p-톨릴술포닐아미노)부티릴, 3-(p-톨릴술포닐아미노)프로필, 부티릴, 5-벤질옥시카르보닐아미노펜틸, 시클로헥실, 메틸, 4-메틸술포닐아미노부티릴, 4-(4-부틸)-술포닐아미노부티릴, 4-벤질술포닐아미노부티릴, 4-트리플루오로메틸술포닐아미노부티릴, 4-(4-메톡시페닐술포닐아미노)부티릴, 4-(4-니트로페닐술포닐아미노)부티릴, 벤질옥시카르보닐메틸, 2-(벤질옥시카르보닐)에틸, 2-아미노에틸, 프로필, 4-(N,N-디메틸아미노)부티릴, 4-(N,N-디부티릴아미노)부티릴, 4-아세틸아미노부티릴, 2-히드록시에틸 및 페닐이다.
다른 실시태양에서, R7a는 수소, 알킬, 아르알킬티오알킬, 아르알콕시카르보닐아미노알킬 또는 아르알콕시알킬이다.
특정 실시태양에서, nx는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
특정 실시태양에서, Y1은 메틸, 부틸, 벤질, 톨릴, 트리플루오로메틸, 메톡시페닐, 및 니트로페닐이다.
특정 실시태양에서, X1은 벤질 또는 클로로벤질이다.
특정 실시태양에서, X2는 수소, 메틸, 부틸 및 아세틸로부터 선택된다.
특정 실시태양에서, X3은 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다. 다른 실시태양에서, X3은 메틸이다.
다른 실시태양에서, R8a는 수소 또는 알킬이다.
다른 실시태양에서, R8a는 수소, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
다른 실시태양에서, R9a는 수소 또는 알킬이다.
다른 실시태양에서, R9a는 수소이다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00076
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00077
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00078
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00079
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
본원에서는, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체가 제공된다.
Figure 112007012411752-PCT00080
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00081
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00082
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본원에서 제공되는 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007012411752-PCT00083
여기서, 변수들은 본원 중 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 화합물들은 표 1에서 선택된다.
화합물 BIR3 결합에 대한 EC50 카스파제 9 레스큐에 대한 EC50
2-메틸아미노-N-2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아제판-3-일-프로피온아미드 트리플루오로-아세트산과의 배합물 B C
5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A B
1-[2-(2-이소부틸아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A B
3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-페네틸-N-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-부티르아미드 TFA 염 B C
1-2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A B
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
1-[3,3-디메틸-2-(2-프로필아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A B
N-2,2-디메틸-1-[2-(N'-메틸-N'-페닐-히드라지노카르보닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필-2-메틸아미노-프로피온아미드 A B
6-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-5-옥소-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-옥사졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노 -프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 A A
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,1-디옥소-116-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
화합물 BIR3 결합에 대한 EC50 카스파제 9 레스큐에 대한 EC50
[5-메틸-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-아미노-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-펜틸]-카르밤산 벤질 에스테르 A B
8-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-9-옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A B
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
N-[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드 A B
1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 벤즈히드릴-아미드 A A
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 벤즈히드릴-아미드 A A
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 (1-벤질-2-페닐-에틸)-아미드 A A
N-1-[4-(N',N'-디페닐-히드라지노카르보닐)-티아졸리딘-3-카르보닐]-2-메틸-프로필-2-메틸아미노-프로피온아미드 A B
N-1-[4-(N',N'-디벤질-히드라지노카르보닐)-티아졸리딘-3-카르보닐]-2-메틸-프로필-2-메틸아미노-프로피온아미드 A- A
5,5-디메틸-3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 벤즈히드릴-아미드 A B
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (1-벤질-2-페닐-에틸)-아미드 A B
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (1-벤질-2-페닐-에틸)-아미드 A B
[5-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-펜틸]-카르밤산 벤질 에스테르 A A
1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (3,3-디페닐-프로필)-아미드 B C
화합물 BIR3 결합에 대한 EC50 카스파제 9 레스큐에 대한 EC50
N-3,7-디옥소-1-펜틸-2-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-[1,2]디아제판-4-일-2-메틸아미노-프로피온아미드 B C
6-메탄술포닐아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-6-페닐메탄술포닐아미노-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-6-트리플루오로메탄술포닐아미노-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A C
6-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-2-(3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴 아미노]-6-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
6-(부탄-1-술포닐아미노)-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드 A A
4-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티오모르폴린-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 A B
(S)-2-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄아미도)-N-((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(3-H토실구아니디노)펜탄아미드 2,2,2-트리플루오로아세트산 염 A A
3-[3-메틸-2-2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-숙신남산 벤질 에스테르 A B
4-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-부티르산 벤질 에스테르 A B
N-[3-아미노-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노 )-부티르아미드 A B
화합물 BIR3 결합에 대한 EC50 카스파제 9 레스큐에 대한 EC50
N-[3-히드록시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드 A B
6-디메틸아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 인단-1-일아미드 A A
6-아세틸아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A 8
3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-[페닐-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-부티르아미드 A A
3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-부티르아미드 B B
6-디부틸아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 A A
3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-[2-페닐-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-부티르아미드 B C
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 n-1-일)-숙신남산 NC NC
4-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-부티르산 NC NC
표 1에 제공된, BIR3-매개 카스파제-9 억제 효과를 완화시키는 본원 화합물들의 평균 EC50은 다음과 같다: A는 < 1 μM, B는 1-10 μM, C는 > 10 μM이고, NC는 계산되지 않거나 불활성임. 표 1에 제공된, 래트 XIAP의 BIR3 도메인에 대한 결합에 대한 본원 화합물들의 평균 EC50은 다음과 같다: A는 < 1 μM, B는 1-10 μM, C는 > 10 μM이고, NC는 계산되지 않거나 불활성임.
C. 화합물의 제조
본원에서 제공하는 합성예의 출발 물질은 상업적인 공급처로부터 또는 문헌 방법을 통해 입수가능하다. 모든 상업적으로 입수가능한 화합물은 달리 나타내지 않는다면 추가 정제 없이 사용되었다. HPLC를, 20분에 걸쳐 0.1% TFA를 함유하는 물 중 10% 내지 50% 아세토니트릴의 기울기로 용리시키면서, 조르박스(Zorbax) C8 4.6xl50mm 컬럼 상에서 수행하였다.
다음의 실험예는 본원에서 청구하는 화합물의 일반적 제조를 나타내며 화학적 합성의 당업자에게 통상적으로 공지된 반응들로 이루어진다. 반응식에서 언급하는 치환기들을 본원의 다른 부분에서 기술한다. 또한 많은 산물들은 E/Z 이성질체, 거울상이성질체 및(또는) 부분입체이성질체인, 일 이상의 이성질체로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
다음의 반응식에서 수행되는 커플링 반응은 문헌 [J. Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, Steven G. Davis ed.,Oxford University Press, Oxford, pp. 25-41 (1992)]; [M. Bodanzsky, Principles of Peptide Synthesis, Hafher et al. ed., Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 9-58 and pp. 202-251 (1984)]; [M. Bodanzsky, Peptide Chemistiy, A Practical Textbook, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, pp. 55-73 and pp. 129-180]; 및 [H Wissman, H. J. Kleiner, Angew Chem Int. Ed., 1980, 19, 133ff.], [V. Brandmeier, M. Feigel, M. Bremer, Angew. Chem. Int. Ed, 1997, 36, 486-488], 및 [H Wissman, Phosphorus and Sulfur, 1987, 30, 645-648]에서 논의되는 바와 같이 (상기 문헌 모두는 본원에 참고문헌으로 인용됨), 표준 펩티드 커플링 시약, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 1-히드록시-벤조트리아졸 (HOBt)의 조합 뿐 아니라 BOP (벤조트라졸릴록시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 시약, pyBOP (벤조트라졸릴-트리스(N-피롤리디닐(포스포늄헥사플루오로포스페이트), TU (O-벤조트라졸릴릴-테트라메틸이소우로늄-헥사플루오로포스페이트), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) EEDQ (1-에틸록시카르보닐-2-에틸록시-1,2-디히드로퀴놀린), 및 T3P (프로판 포스폰산 무수물) 시약, 1-에틸(3,3'-디메틸-1'-아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 및 HOBt의 조합 등의 존재하에 실행된다.
화학식 6-9의 화합물은 하기 반응식 1에서 논의되는 바와 같이 종래의 기술을 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 합성된다. 적절하게 N-보호된 프롤린 1 또는 프롤린 유사체는 프롤린 표준 펩티드 커플링 반응을 통해 아민 또는 히드라진과 커플링되어 화합물 2를 수득한다. 프롤린 질소 보호기를 제거하고, 그 후 화합물은 질소 보호된 화합물 2a와 커플링시킨다. 이 질소 보호기가 제거되고, 생성된 화합물 4는 화합물 4a와 커플링시킨다. 최종적으로 화합물 5의 질소의 탈보호를 통해 화학식 6의 화합물을 수득한다. 별법으로, 프롤린 유사체는 특정된 N-보호된-N-메틸 디펩티드와 커플링될 수 있다.
Figure 112007012411752-PCT00084
화합물 6의 환원성 아민화, 아실화 또는 술폰아미드 형성반응을 통해 화학식 7-9의 화합물을 생성하여 화학식 7-9의 N-말단 유사체를 제조할 수 있다.
Figure 112007012411752-PCT00085
화합물 6의 히드라지드 유사체 (화합물 10)는 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007012411752-PCT00086
화학식 14의 화합물은 하기 반응식 4에 나타나는 반응 순서를 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 합성된다. 벤질 에스테르와 같이, 적절하게 보호된 프롤린 유사체 11은 표준 펩티드 커플링 반응을 통해 특정한 N-보호된 아미노산 2a와 커플링되어 화합물 12를 수득한다. 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물은 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산 5a와 커플링시킨다. 벤질 에스테르를 가수소분해를 통해 제거하고, 생성된 카르복실산을 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 14의 화합물을 수득한다. 별법으로, 프롤린 유사체는 특정한 N-보호된-N-메틸 디펩티드와 커플링될 수 있다.
Figure 112007012411752-PCT00087
표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여, 적절하게 보호된 N 5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-hi]인돌-2-카르복실산과 특정한 아민, 히드라진, 또는 아미노산의 커플링을 통해 화학식 16의 트리시클릭 화합물을 제조한다. 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물을 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 16의 화합물을 수득한 다.
Figure 112007012411752-PCT00088
화학식 21의 락탐 유사체는 반응식 6에서 나타낸 방법을 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 합성된다. 적절하게 N-보호된 락탐 17을 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨다. 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물 19를 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 21의 화합물을 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00089
화학식 26의 화합물은 반응식 7에서 나타낸 방법을 사용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 합성된다. 적절하게 N-보호된 락탐을 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨다. 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물 24를 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산 5a와 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 26의 화합물을 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00090
화학식 27의 화합물을 반응식 8에 개괄된 방법에 따라 제조한다. 적절하게 보호된 글루탐산 유도체를 알콜로 환원시키고 이어서 온건한 조건하에 상응하는 알데히드로 산화시킬 수 있다. 염기성 조건하에 시스테인과의 축합을 통해 6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실산을 수득한다. 그 후 말단의 카르복실산을 표준 커플링 조건을 사용하여 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨 후, N-말단 질소를 탈보호한다. 생성된 화합물을 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 27의 화합물을 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00091
화학식 28의 화합물을 반응식 9에 개괄된 방법에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 보호된 피로글루탐산 유도체는 비닐 그리냐르 반응을 통해 개환되어 감마 비닐 케톤 글루탐산 유도체를 수득한다. 케톤을 환원하고, 메실화하고, 고리화하여 보호된 5-비닐-피롤리딘을 수득한다. 질소 보호기를 제거하고, 피롤리딘을 표준 커플링 조건을 사용하여 적절하게 보호된 알릴 글리신 유도체와 커플링시킨다. 올레핀 상호교환을 통해 고리를 형성시킨다. 그 후 에스테르를 탈보호하고 표준 커플링 조건을 사용하여 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨다. 그 후 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물을 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 28의 화합물을 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00092
화학식 29의 화합물을 반응식 10에 개괄된 방법을 따라 제조할 수 있다. 적절하게 보호된 오르니틴 유도체를 탈보호하고 동시에 글리옥살 유도체로 고리화할 수 있다. 생성된 락탐을 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨다. 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물을 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 29의 화합물을 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00093
화학식 30의 화합물을 반응식 11에 개괄된 방법을 따라 제조할 수 있다. 적절하게 보호된 메티오닌 유도체를 표준 커플링 조건을 사용하여 글리신 메틸 에스테르와 커플링시킬 수 있다. 그 후 황을 메틸화하고, 이어서 글리신 질소의 탈보호를 통해 락탐으로 고리화시키며 동시에 메틸 에스테르의 가수분해를 일으킨다. 이러한 락탐산을 표준 펩티드 커플링 조건을 사용하여 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨다. 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물을 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 30의 화합물을 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00094
화학식 31의 화합물을 반응식 12 및 13에 개괄된 방법을 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Liu, et al., "Constrained peptidomimetics: building bycyclic analogs of pyrazoline derivatives", Tetrahedron, 2003, 59:8515-8523]; [Carreira et al, "Asymmetric dipolar cycloadditions Of Me3SiCHN2 Synthesis of a novel class of ammino acids: Azaprolines", J. Am. Chem. Soc, 1997, 119: 8379-8380]을 참고). 상업적으로 입수가능한 키랄 보조제를 아실화한 후, 이중극성 고리화첨가 반응에서 트리메틸실릴디아조메탄으로 처리하고, 산으로의 추가적 처리를 통해 △2-피라졸린을 수득한다. 환원, 카르바메이트 보호 및 연이은 키랄 보호제 분해를 통해 △2-피라졸린-5-카르복실산 에스테르를 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00095
△2-피라졸린-5-카르복실산 에스테르를 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 조건 하에 프탈릴-보호된 알릴 글리신 산 클로라이드와 커플링시킨다. 히드로보레이션 및 온건한 산화를 통해 알데히드 중간체를 수득하고 이는 피라졸린의 탈보호를 통해 7-5 비시클릭계로 고리화한다. 그 후 질소 보호기를 제거하고, 생성된 화합물을 특정한 N-보호된-N-메틸 아미노산과 커플링시킨다. 카르복실산 에스테르를 가수분해한 후 표준 커플링 조건을 사용하여 특정한 아민 또는 히드라진과 커플링시킨다. 최종적으로 질소 탈보호를 통해 화학식 31의 화합물을 수득한다.
Figure 112007012411752-PCT00096
다음 반응식들은 본원에서 제공되는 또다른 화합물의 제조법을 예시한다.
Figure 112007012411752-PCT00097
Figure 112007012411752-PCT00098
Figure 112007012411752-PCT00099
Figure 112007012411752-PCT00100
Figure 112007012411752-PCT00101
Figure 112007012411752-PCT00102
Figure 112007012411752-PCT00103
Figure 112007012411752-PCT00104
Figure 112007012411752-PCT00105
Figure 112007012411752-PCT00106
Figure 112007012411752-PCT00107
Figure 112007012411752-PCT00108
Figure 112007012411752-PCT00109
Figure 112007012411752-PCT00110
상기식에서 R5c, R6c, R7c 및 R8c는 수소, 할로겐 및 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 특정 실시태양에서, R5c, R6c, R7c 및 R8c는 수소 및 플루오로로부터 각각 독립적으로 선택된다.
Figure 112007012411752-PCT00111
Figure 112007012411752-PCT00112
Figure 112007012411752-PCT00113
D. 제약 조성물의 제조
본원에 제공된 제약 조성물은 카스파제-9 활성을 포함하여, 카스파제 활성과 관련된 일 이상의 과증식 질병 또는 장애 증상의 예방, 치료 또는 개선에 유용한, 본원에서 제공되는 치료 유효량의 일 이상의 N-말단 스맥 테트라펩티드 유사체를 포함한다. 이러한 질병 또는 장애는 비제한적으로, 과증식 질병, 자가면역 질병, 건선, 과형성 및 재협착을 포함한다.
조성물은 본원에 제공되는 일 이상의 화합물을 포함한다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여를 위한 적합한 제약 제제, 예를 들어 용액, 현탁액제, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 서방형 제제 또는 엘릭시르제 또는 비경구 투여를 위한 무균 용제 또는 현탁액제, 나아가 경피 패치 제제 및 건조 산제 흡입기로 제제화된다. 통상적으로 상기 기술된 화합물은 당업계에 주지된 기술 및 과정을 사용하여 제약 조성물로 제제화된다 (예를 들어, 문헌 [Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126] 참고).
조성물에서, 유효 농도의 일 이상의 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체(들)를 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합한다. 화합물은 상기 기술한 바와 같이, 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 제제 이전의 전구약물로 유도체화될 수 있다. 조성물에서 화합물의 농도는 투여시, 카스파제 활성과 관련되거나 또는 카스파제 활성이 관계하는 일 이상의 질병 또는 장애 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 양을 전달하는데 유효하다. 이러한 질병 또는 장애는 비제한적으로, 과증식 질병, 자가면역 질병, 건선, 과형성 및 재협착을 포함한다.
통상적으로, 조성물은 단일 용량 투여를 위해 제제화된다. 조성물을 제제화 하기 위해, 화합물의 중량분을 치료되는 조건이 완화되거나 개선되도록하는 유효 농도로 선택한 비히클에 용해시키거나, 현탁시키거나, 분산시키거나 또는 나아가 혼합시킨다. 본원에서 제공되는 화합물의 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클은 투여의 특정 모드에 적합하도록 당업자에게 공지된 임의의 담체를 포함한다.
또한, 화합물은 조성물 중 유일한 제약학적 활성 성분으로서 제제화될 수 있거나 또는 다른 활성 성분과 조합될 수 있다. 종양-표적화 리포좀과 같은 조직-표적화 리포좀을 포함하는 리포좀성 현탁액 또한 제약상 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포좀 제제는 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바에 따라 제조될 수 있다. 요약하자면, 다중층 소포 (MLVs)와 같은 리포좀은 플라스크 내부상에 달걀 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)을 건조시킴으로서 형성될 수 있다. 2가 양이온이 결여된 인산염 완충 염수 (PBS) 중 본원에서 제공되는 화합물의 용액을 첨가하고 지질막이 분산될 때까지 플라스크를 진탕시킨다. 생성된 소포를 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리기로 펠렛화한 후, PBS 중에 재현탁시킨다.
활성 화합물은 치료적으로 유용한 효과를 발휘하면서도 치료받은 환자에서 원치않는 부작용이 없는 충분한 양으로 제약상 허용가능한 담체 내에 포함된다. 본원에서 기술되는 시험관내 및 생체내 시스템에서 화합물을 시험함으로써 치료 유효 농도를 실험적으로 결정할 수 있으며 이로부터 인간에 대한 투여량을 추정할 수 있다.
제약 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도, 화합물의 물리화학적 특성, 투여 스케줄, 및 투여되는 양 뿐 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 의존할 것이다. 예를 들면, 전달되는 양은 본원에서 기술된 바와 같이, 카스파제 활성과 관련되거나 또는 카스파제 활성이 관계하는 일 이상의 질병 또는 장애 증상을 개선시키는데 충분하다.
통상적으로 치료 유효 투여량은 약 0.1 ng/mL 내지 약 50-100 ㎍/mL의 활성 성분의 혈청 농도를 생산해야만 한다. 제약 조성물은 통상적으로 약 0.001mg/체중kg/일 내지 약 2000mg/체중kg/일의 화합물의 투여량을 제공해야만 한다. 제약 단위 투여 형태는 단위 투여 형태 당 약 1mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg의 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.
활성 성분은 한번에 투여되거나, 또는 많은수의 적은 용량으로 나누어서 시간의 간격을 두고 투여될 수도 있다. 정확한 투여량 및 치료의 지속시간은 치료되는 질병의 함수이며 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽하여 실험적으로 결정할 수 있다. 농도 및 투여량 값은 경감되는 상태의 중증도에 따라서도 또한 다양할 수 있다는 것이 알려져 있다. 임의의 특정 대상체에 있어, 특정한 투약법은 개개인의 필요 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절될 수 있어야 하며, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구되는 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 의도는 없다.
제약상 허용가능한 유도체는 산, 염기, 에놀 에테르 및 에스테르, 염, 에스 테르, 수화물, 용매화물 및 전구약물 형태를 포함한다. 유도체는 이의 약력학적 성질이 상응하는 기초 화합물 (neutral compound) 보다 우수하도록 선택된다.
따라서, 유효 농도 또는 유효량의 일 이상의 본원에 기술된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 전신, 국소 (topical/local) 투여에 적합한 제약 담체 또는 비히클과 혼합하여 제약 조성물을 형성한다. 본원에 기술된 바와 같이, 카스파제 활성과 관련되거나 또는 카스파제 활성이 관계하는 일 이상의 질병 또는 장애 증상을 개선시키거나 또는 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화합물을 포함한다. 조성물 중 활성 화합물의 농도는 유효 화합물의 흡수, 불활성화, 배설 속도, 투여 스케줄, 투여되는 양, 특정 제형 뿐 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자에 의존할 것이다.
조성물은 경구, 비경구, 직장 및 국소 (topically/locally)를 포함하여, 적합한 경로로 투여되도록 의도된다. 경구 투여에 있어, 캡슐제 및 정제가 현재 바람직하다. 조성물은 액체, 반액체 또는 고체 형태이며 각각의 투여 경로에 적합한 방법으로 제제화된다. 바람직한 투여 모드는 비경구 및 경구 투여 모드이다. 경구 투여가 현재 가장 바람직하다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 용도로 사용되는 용제 또는 현탁액제는 임의의 다음의 성분들을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예를 들어 주사용수, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항미생물제, 예를 들어 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 및 소듐 비술파이트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세 트산 (EDTA); 완충액, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 삼투 조절제, 예를 들어 염화 나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 재료로 만들어진 단일 또는 다 용량 바이알에 봉입될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 보이는 경우라면, 화합물을 가용화하기 위한 방법을 사용할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 비제한적으로 디메틸술폭시드 (DMSO)와 같은 보조용매의 사용, TWEEN®과 같은 계면활성제의 사용, 또는 수성 탄산수소나트륨에의 용해를 포함한다. 화합물의 전구약물과 같은, 화합물의 유도체 또한 유효 제약 조성물을 제제화하는데 사용될 수 있다.
화합물의 혼합 또는 첨가시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 선택된 담체 또는 비히클에서의 화합물의 용해도 및 화합물의 목적하는 투여 모드를 포함하여, 많은 인자에 의존한다. 유효 농도는 치료되는 질병, 장애 또는 상태의 증상을 개선시키기에 충분하며 경험적으로 결정될 수 있다.
제약 조성물은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 무균 비경구 용제 또는 현탁액제, 및 경구 용제 또는 현탁액제, 및 적합한 양의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 포함하는 유수 에멀젼으로 인간 및 동물에의 투여를 위해 제공된다. 제약상 치료 활성 화합물 및 이의 유도체는 통상적으로 단일 투여 형태 또는 다 투여 형태로 제제화되어 투여된다. 본원에서 사용되는 단일 용량 형태는 당업계에 공지된 바와 같이 인간 및 동물 대상체에 적합하고 개별 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각각의 단일 용량은 요구되는 제약 담체, 비히클 또는 희석제와 관련하여, 원하는 치료 결과를 산출하기에 충분한 소정량의 치료 활성 화합물을 포함한다. 단일 용량 형태의 예는 앰플 및 주사기 및 개별 포장된 정제 또는 캡슐제를 포함한다. 단일 용량 형태는 이의 분획 또는 여러개로 투여될 수 있다. 다 용량 형태는 분리되는 단일 용량 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 복수의 동일한 단일 투여 형태이다. 다 용량 형태의 예는 바이알, 정제 병 또는 캡슐제 병, 또는 파인트 병 또는 갈론 병을 포함한다. 따라서, 다 용량 형태는 포장에서 분리되지 않는 여러개의 단일 용량이다.
조성물은 활성 성분과 함께 하기의 성분을 포함할 수 있다: 희석제, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, 또는 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크; 및 결합제, 예를 들어 전분, 검 아카시아겔라틴과 같은 천연 검, 글루코스, 몰라세스, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로스 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 기타 당업자에게 공지된 결합제. 예를 들어, 담체, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올, 등 중에 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적 제약 아쥬반트를 용해, 분산, 또는 다르게는 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제약상 투여가능한 액상 조성물을 제조할 수 있다. 필요하다면, 투여되는 제약 조성물은 또한 소량의 무독성 보조제 물질, 예를 들어, 습윤제, 에멀젼화제, 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 아세테이트, 소듐 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레 에이트, 및 기타 제제를 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제적 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 또는 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975] 참고. 투여되는 조성물 또는 제제는 임의의 경우에, 치료받은 대상체의 증상을 경감시키기에 충분한 양의 일정량의 활성 화합물을 포함할 것이다.
0.005% 내지 100% 범위의 활성 성분과 나머지를 무독성 담체로 포함하는 투여 형태 또는 조성물을 제조할 수 있다. 경구 투여에 있어, 제약상 허용가능한 무독성 조성물은 임의의 일반적으로 사용되는 부형제, 예를 들어, 제약용 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 셀룰로스 유도체, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산 마그네슘 또는 소듐 사카린을 혼입시킴으로서 형성된다. 상기 조성물은 용액, 현탁액제, 정제, 캡슐제, 산제 및 서방형 제제 (비제한적 예로서, 이식물 및 마이크로캡슐화 전달 시스템) 및 생분해성, 생체적합성 중합체 (예를 들어, 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산) 및 다른 것들을 포함한다. 이들 조성물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 고려되는 조성물은 0.001%-100% 활성 성분, 바람직하게는 0.1-85%, 통상적으로 75-95%을 포함할 수 있다.
활성 화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체를, 체내에서 빠르게 소실되는 것으로부터 화합물을 보호하는 담체, 예를 들어 서방형 제제 또는 코팅제와 함께 제조할 수 있다.
조성물은 다른 활성 화합물을 포함하여 원하는 성질의 조합을 수득할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물, 또는 본원에서 기술되는 바와 같은 이의 제약상 허용가능한 유도체는 또한, 상기 언급한 일 이상의 질병 또는 의학적 상태, 예를 들어, 카스파제 활성과 관련되거나 또는 카스파제 활성이 관계하는 질병 또는 장애를 치료하는데 가치있는 당업계에 공지된 또다른 약리학적 제제와 함께, 바람직하게는 치료 또는 예방 목적으로 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법은 본원에서 제공되는 치료 조성물 및 치료 방법의 또다른 면을 구성한다고 생각된다.
1. 경구 투여용 조성물
경구 제약 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체이다. 고체 투여 형태는 정제, 캡슐제, 과립제, 및 벌크 산제이다. 경구 정제의 타입은 압축된, 저작가능한 로젠지제 및 장용성-코팅, 당-코팅 또는 필름-코팅될 수 있는 정제를 포함한다. 캡슐제는 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐제인 반면, 과립제 및 산제는 당업자에게 공지된 다른 성분과 함께 무-기포성 또는 기포성 형태로 제공될 수 있다.
임의의 실시태양에서, 제제는 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 임의의 다음의 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 활택제; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
결합제의 예는 미세결정성 셀룰로스, 검 트라가칸트, 글루코스 용액, 아카시아 점질물, 겔라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 리코포듐 및 스테아르산을 포함한다. 희 석제는 예를 들어, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 활택제는 비제한적으로, 콜로이드성 이산화 규소를 포함한다. 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 착색제는 예를 들어, 임의의 승인 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 이들의 혼합물; 및 알루미나 히드레이트에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 및 사카린과 같은 인공 감미제, 및 임의의 수의 분무 건조된 향미제를 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출한 천연 향미제 및 기분좋은 감각을 일으키는 화합물, 예를 들어, 비제한적으로 박하 및 메틸 살리실레이트의 합성 블렌드를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 장용성-코팅제는 지방산, 지방, 왁스, 쉘락, 암모니아화 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅제는 히드록시에틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.
경구 투여를 원한다면, 위의 산성 환경으로부터 화합물을 보호하는 조성물 내에 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위에서는 이의 완전성을 유지하고 장에서는 활성 화합물을 방출하는 장용성 코팅제 내에서 제제화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 기타 성분과 함께 제제화될 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐제일 때, 이는 상기 타입의 물질 이외에, 지방유와 같 은 액체 담체를 포함할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당 코팅제 및 다른 장용성 제제를 포함할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 스프링클제 (sprinkle), 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에, 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다.
활성 물질은 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 화합물, 또는 원하는 작용을 보강하는 물질, 예를 들어, 제산제, H2 차단제, 및 이뇨제와 함께 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체이다. 약 98 중량% 이하의 높은 농도의 활성 성분을 포함할 수 있다.
정제 중에 포함되는 제약상 허용가능한 담체로는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 및 습윤제가 있다. 장용성-코팅 정제는 장용성-코팅제이므로, 위산의 작용에 저항성을 띄며 중성 또는 알칼리성 장에서 용해되거나 또는 붕해된다. 당-코팅 정제는 제약상 허용가능한 물질들의 상이한 층들이 적용될 수 있는 압축 정제이다. 필름-코팅된 정제는 중합체 또는 다른 적합한 코팅제로 코팅된 압축 정제이다. 다 압축 정제는 상기 언급된 제약상 허용가능한 물질을 이용하는 일 이상의 압축 사이클로 이루어진 압축 정제이다. 착색제는 또한 상기 투여 형태로 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제는 압축 정제, 당-코팅된, 다 압축되고 저작가능한 정제에 사용된다. 향미제 및 감미제는 특히 저작가능한 정제 및 로젠 지제의 형태에서 유용하다.
액체 경구 투여 형태는 수용액제, 에멀젼제, 현탁액제, 무-기포성 과립제로부터 재구성된 용제 및(또는) 현탁액제 및 기포성 과립제로부터 재구성된 기포성 제제를 포함한다. 수용액을 예를 들어, 엘릭시르제 및 시럽제를 포함한다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수이다.
엘릭시르제는 투명한, 감미가 있는 히드로알콜성 제제이다. 엘릭시르제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽제는 당, 예를 들어, 수크로스의 농축된 수용액이며, 보존제를 포함할 수 있다. 에멀젼제는 하나의 액상이 다른 액상에 걸쳐 작은 방울 형태로 분산되어 있는 이상계 (two-phase system)이다. 에멀젼제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 비수성 액체, 에멀졀화제 및 보존제이다. 현탁액제는 제약상 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 사용한다. 액체 경구 투여 형태 내에 재구성된 무-기포성 과립제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투여 형태 내에 재구성된 기포성 과립제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 유기산 및 이산화 탄소의 공급원을 포함한다. 착색제 및 향미제는 상기 모든 투여 형태에 사용된다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽제를 포함한다. 보존제의 예로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 소듐 벤조에이트 및 알콜을 포함한다. 에멀젼제에 사용되는 비수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 에멀젼화제의 예는 겔라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 폴리옥시에틸렌 소 르비탄 모노올레에이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 현탁화제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 (Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토스 및 수크로스를 포함한다. 감미제는 수크로스, 시럽제, 글리세린 및 사카린과 같은 인공 감미제를 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화 탄소의 공급원은 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨를 포함한다. 착색제는 임의의 승인 보증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향미제는 과일과 같은 식물로부터 추출한 천연 향미제 및 기분좋은 감각을 일으키는 화합물의 합성 블렌드를 포함한다.
고체 투여 형태에 있어, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 중의 용제 또는 현탁액제는 바람직하게는 겔라틴 캡슐제 내에 피막화된다. 이러한 용액, 및 이의 제조 및 캡슐화는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기재되어 있다. 액체 투여 형태에 있어, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용제는 투여용으로 쉽게 다루어지는 충분량의 제약상 허용가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
별법으로, 식물유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예, 프로필렌 카르보네이트) 및 다른 담체 중에 활성 화합물 또는 염을 용해 또는 분산시키고 이들 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 겔라틴 캡슐 쉘에 캡슐화시킴으로써 액체 또는 반고체 경구 제제를 제조할 수 있다. 다른 유용한 제제는 미국 특허 제Re 28,819호 및 제4,358,603호에 기술된 것들을 포함한다. 요약하자면, 이러한 제제는 본원에 제공되는 화합물, 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르를 비제한적으로 포함하는 디알킬화 모노-또는 폴리-알킬렌 글리콜 (여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 몰 중량을 지칭함), 및 일 이상의 항산화제, 예를 들어, 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 것들을 비제한적으로 포함한다.
다른 제제는 비제한적으로, 제약상 허용가능한 아세탈을 포함하는 알콜성 수용액을 포함한다. 이들 제제에 사용되는 알콜은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 비제한적으로 포함하는 일 이상의 히드록실기를 가지는 임의의 제약상 허용가능한 수혼화성 용매이다. 아세탈은 비제한적으로, 아세트알데히드 디에틸 아세탈과 같은 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈을 포함한다.
모든 실시태양에서, 정제 및 캡슐제 제제는 활성 성분의 용해를 변형시키거나 또는 지속시키기 위해 당업자에게 공지된 바에 따라 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들은 종래의 장 소화성 코팅제, 예를 들어, 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.
2. 주사제, 용제 및 에멀젼제
일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 특징되는 비경구 투여 또한 본원에서 고려된다. 주사제는 액체 용제 또는 현탁액제와 같은 종래의 형태, 액체 중의 용제 또는 현탁액제에 적합한, 주사 전의 고체 형태, 또는 에멀젼제로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 필요하다면, 투여되는 제약 조성물은 또한 소량의 무독성 보조제 물질, 예를 들어 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 안정화제, 용해 증진제, 및 기타 제제, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 투여량의 일정 농도가 유지되도록 (예를 들어, 미국 특허 제3,710,795호 참고) 서방계 (slow-release/sustained release system)의 이식 또한 본원에서 고려한다. 요약하자면, 본원에서 제공되는 화합물은 체액에 불용성인 중합체성 외막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러쌓인 고체 매트릭스 내부, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴 리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 히드로겔과 같은 친수성 중합체, 콜라겐, 가교화 폴리비닐알콜 및 부분적으로 가수분해된 가교화 폴리비닐 아세테이트에 분산된다. 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 중합체성 외막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물에 포함되는 활성 화합물의 백분율은 이의 특정한 성질 뿐 아니라 화합물의 활성 및 대상체의 필요에 매우 의존한다.
조성물의 비경구 투여는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사용으로 사용되는 무균 용액, 사용 직전에 용매와 결합하여 사용되는, 피하 정제를 포함하여 동결건조화 산제와 같은 무균 건조 가용성 제품, 주사용으로 사용되는 무균 현탁액제, 사용 직전에 비히클과 결합하여 사용되는 무균 건조 불용성 조성물 및 무균 에멀젼제를 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내로 투여시, 적합한 담체는 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 증점제 및 가용화제를 포함하는 생리 염수 또는 인산염 완충 염수(PBS), 및 용액를 포함한다.
비경구 제제에 사용되는 제약상 허용가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충액, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 에멀젼화제, 격리제 또는 킬레이트제 및 다른 제약상 허용가능한 물질을 포함한다.
수성 비히클의 예는 염화 나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 무균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물 기원의 비휘발성유, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유를 포함한다. 정균 또는 정진균 농도의 항미생물제를 페놀 또는 크레솔, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함하는 다용량 용기 중에 포장된 비경구 제제에 첨가하여야 한다. 등장화제는 염화 나트륨 및 덱스트로스를 포함한다. 완충액은 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 소듐 비술페이트를 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 히드로클로라이드를 포함한다. 현탁화제 및 분산제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 에멀젼화제는 폴리소르베이트 80 (TWEEN® 80)을 포함한다. 금속 이온의 격리제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 제약 담체는 또한 수혼화성 비히클로서 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 pH 조절을 위한 수산화 나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.
제약적 활성 화합물의 농도는 주사액이 원하는 약리학적 효과를 나타내기 위한 유효량을 제공하도록 조절된다. 정확한 용량은 당업계에 알려진 바와 같이, 환자 또는 동물의 나이, 체중 및 상태에 의존한다.
비경구 단위 용량 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘이 달린 주사기에 포장된다. 비경구 투여의 위한 모든 제제는 당업계에 공지되어 실시되고 있는 바와 같이, 무균이어야만 한다.
실례로, 활성 화합물을 포함하는 무균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 유효한 투여 모드이다. 또다른 실시태양은 원하는 약리학적 효과를 나타내는데 필요한 만큼 주입되는 활성 물질을 포함하는 무균 수성 또는 유성 용제 또는 현탁액제이다.
주사제는 국소 및 전신 투여로 디자인된다. 통상적으로, 치료 유효 투여량은 치료되는 조직(들)에 약 0.1% w/w 이상 약 90% w/w(또는 그 이상) 이하, 바람직하게는 1% w/w 초과 농도의 활성 화합물을 포함하도록 제제화된다. 활성 성분은 한번에 투여되거나, 또는 많은수의 적은 용량으로 나누어서 시간의 간격을 두고 투여될 수도 있다. 정확한 투여량 및 치료의 지속시간은 치료되는 조직의 함수이며 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽하여 실험적으로 결정할 수 있다는 것이 알려져있다. 농도 및 투여량 값은 치료되는 개개인의 나이에 따라서도 또한 다양할 수 있다는 것이 알려져 있다. 임의의 특정 대상체에 있어, 특정한 투약법은 개개인의 필요 그리고 제제를 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조절될 수 있어야하며, 본원에 기재된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구되는 제제의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 의도는 없다는 것 또한 알려져있다.
화합물은 미세 형태 또는 다른 적합한 형태 중에 현탁되거나 또는 유도체화되어 더욱 수용성인 활성 산물을 생성하거나 또는 전구약물을 생성할 수 있다. 생성되는 혼합물의 형태는 의도되는 투여 모드 및 선택되는 담체 또는 비히클 중의 화합물의 용해성을 포함하는, 인자의 수에 의존한다. 유효 농도는 상태의 증상을 개선시키는데 충분하며 실험적으로 결정될 수 있다.
3. 동결건조화 산제
용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여하기 위해 재구성될 수 있는 동결건조화 산제 또한 본원에서 관심이 있다. 이들은 또한 고체 또는 겔로 재구성되어 제제화될 수 있다.
무균, 동결건조화 산제는 본원에서 제공되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체를 적합한 용매에 용해시킴으로써 제조된다. 용매는 안정성을 개선시키는 부형제 또는 산제 또는 산제로부터 제조되는 재구성된 용액의 다른 약리학적 성분을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 비제한적으로 덱스트로스, 소르비탈, 프룩토스, 옥수수 시럽제, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 다른 적합한 제제를 포함한다. 용매는 또한 통상적으로 중성 pH 부근의 완충액, 예를 들어 시트레이트, 소듐 또는 포타슘 포스페이트 또는 당업자에게 공지된 다른 완충액을 포함할 수 있다. 용액의 연이은 무균 여과 후 당업자에게 공지된 표준 조건 하의 동결건조를 통해 원하는 제제를 제공한다. 일반적으로, 생성된 용액을 동결건조용 바이알에 분배할 것이다. 각각의 바이알은 화합물의 단일 투여량 (10-1000mg, 바람직하게는 100-500mg) 또는 다 투여량를 포함할 것이다. 동결건조화 산제를 약 4℃ 내지 실온과 같은 적절한 조건하에 저장할 수 있다.
동결건조화 산제의 주사용수로의 재구성을 통해 비경구 투여로 사용하기 위한 제제를 제공한다. 재구성에 있어, 무균수 또는 다른 적합한 담체의 mL 당 약 1-50mg, 바람직하게는 5-35mg, 더욱 바람직하게는 약 9-30mg의 동결건조화 산제를 첨가한다. 정확한 양을 선택되는 화합물에 의존한다. 이러한 양은 실험적으로 결정할 수 있다.
4. 국소 투여
국소용 혼합물을 국소 및 전신 투여에 대해 기술한 바와 같이 제조한다. 생성된 혼합물은 용제, 현탁액제, 에멀젼제 등일 수 있으며, 크림제, 겔제, 연고제, 에멀젼제, 용제, 엘릭시르제, 로션제, 현탁액제, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로솔, 관류제 (irrigation), 분무제, 좌제, 붕대, 피부 패치제 또는 국소 투여용으로 적합한 임의의 다른 제제로 제제화될 수 있다.
화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체는 흡입에 의한 바와 같은 국소 적용을 위한 에어로솔로서 제제화될 수 있다 (예를 들어, 염증성 질병, 특히 천식 치료용으로 유용한 스테로이드 전달용 에어로솔이 기술되어 있는 미국 특허 제4,044,126호, 제4,414,209호 및 제4,364,923호 참고). 기도로의 투여를 위한 이러한 제제는 분무기용 에어로솔 또는 용액의 형태로, 또는 통기용 초미립자 산제로서, 단독으로 또는 락토스와 같은 비활성 담체와 함께일 수 있다. 이러한 경우에, 제제의 입자는 통상적으로 50 마이크로미터 미만, 바람직하게는 10 마이크로미터 미만의 지름을 가질 것이다.
화합물은 예를 들어, 눈의 점막 및 피부에의 국소 (topical) 적용과 같은 국소(local/topical) 적용을 위해, 겔제, 크림제, 및 로션제의 형태로 제제화될 수 있으며, 눈에의 적용 또는 지장막 하조 내 또는 척수내 적용을 위해 제제화될 수 있다. 국소 투여는 경피성 전달 뿐 아니라 눈 또는 점막에의 투여, 또는 흡입 치 료에서도 또한 고려된다. 활성 화합물 단독 또는 다른 제약상 허용가능한 부형제와 함께인 비용액 또한 투여될 수 있다.
이들 용액, 특히 눈에 사용하기 위한 것들은 적절한 염을 사용하여 0.01%-10% 등장성 용액, pH 약 5-7으로 제제화될 수 있다.
5. 다른 투여 경로용 조성물
국소 적용, 경피 패치제, 및 직장 투여와 같은 다른 투여 경로 또한 본원에서 고려한다.
예를 들어, 직장 투여용 제약 투여 형태는 전신 효과를 위한 직장 좌제, 캡슐제 및 정제이다. 본원에서 사용되는 직장 좌제란 체온에서 녹거나 또는 연화되어 일 이상의 약리적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는 직장 내로의 삽입용 고상체를 의미한다. 직장 좌제에 사용되는 제약상 허용가능한 물질은 기재 또는 비히클 및 녹는점을 상승시키는 제제이다. 기재의 예로는 카카오 버터 (카카오유, theobroma oil), 클리세린-겔라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물을 포함한다. 다양한 기재의 조합이 사용될 수 있다. 좌제의 녹는점을 상승시키는 제제는 경납 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 압축법 또는 성형을 통해 제조될 수 있다. 직장 좌제의 통상적 중량은 약 2 내지 3gm이다.
직장 투여용 정제 및 캡슐제는 경구 투여용 제제에서와 동일한 제약상 허용가능한 물질 및 동일한 방법에 의해 제조된다.
6. 제조품
화합물 또는 제약상 허용가능한 유도체는 포장 재료, 카스파제-9 수용체를 포함하여 카스파제 활성을 조정하거나, 또는 카스파제-9를 포함하는 카스파제 매개의 일 이상의 질병 또는 장애 증상을 치료, 예방 또는 개선하거나, 또는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성이 관계하는 일 이상의 질병 또는 장애 증상의 치료, 예방 또는 개선하는데 유효한, 포장 재료 내의 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체, 및 화합물 또는 조성물, 또는 이의 제약상 허용가능한 유도체가 카스파제-9를 포함하는 카스파제 활성을 조정하거나, 또는 카스파제-9를 포함하는 카스파제 매개의 일 이상의 질병 또는 장애 증상을 치료, 예방 또는 개선하거나, 또는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성이 관계하는 일 이상의 질병 또는 장애 증상의 치료, 예방 또는 개선에 사용됨을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품으로 포장될 수 있다.
본원에서 제공되는 제조품은 포장 재료를 포함한다. 제약 제품을 포장하는데 사용되는 포장 재료는 당업자에게 주지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호, 및 제5,033,252호를 참고하라. 제약 포장 재료의 예는 비제한적으로, 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 봉지(bag), 바이알, 용기, 주사기, 병, 및 선택한 제제 및 의도하는 투여 및 치료 모드에 적합한 임의의 포장 재료를 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 여러가지 제제는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성이 증상 또는 원인에의 조정자 또는 기여자로 관계하는 임의의 질병 또는 장애에 대한 다양한 치료제로 고려된다.
E. 화합물 활성 평가
표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 방법을 통해 화합물이 카스파제-9를 포함하는 카스파제 활성을 조정하는 생물학적 활성을 가지는 것들인지를 확인하는 시험을 할 수 있다. 이러한 분석법은 예를 들어, 형광 편극을 측정하는 결합 분석법 및 카스파제-9 구출 분석(rescue assay)과 같은 생화학적 분석법을 포함한다.
형광 편극 분석법에서, 형광 프로브가 사용된다. 화합물의 BIR3에의 결합 친화도는 형광 편극 이방성을 사용하는 형광 프로브의 경쟁적 치환을 통해 측정한다. 따라서 형광 편극 분석법은 미량의 프로브가 화합물에 의해 치환됨에 따라 발생되는 형광 편극에의 변화를 측정함으로써 화합물의 BIR3 도메인에의 결합을 탐지하고 결합 친화도를 정량화하는 방법을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 방법은 프로브로서 5-카르복시플루오레신을 갖는 C-말단 라이신의 입실론-아미노기 상에 공유적으로 변형된 헥사펩티드 H-Ala-Val-Pro-Phe-Ala-Lys-OH를 사용한다. 다른 실시태양에서, 사용되는 프로브는 6-(6-히드록시-3-옥소-3H-잔텐-9-일)-N-{5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-이소프탈람산이다.
추가적으로, BIR3-변형된 카스파제-9 억제의 경감을 달성하는 화합물 및 조성물의 능력을 카스파제-9 재활성화를 측정함으로써 평가할 수 있다. 형광성 물질 Ac-LEHD-7-아미도-4-메틸쿠마린을 상기 방법에 사용한다. 시험되는 BIR3 억제제 또는 카스파제-9 구출제(rescuer)의 EC50 값을 계열 희석 농도의 시험 화합물을 포함하는 혼합물 중의 카스파제-9 재활성화 백분율로부터 계산한다. 통상적으로, 10 개 점 커브를 산출하여 상기 EC50을 결정한다.
F. 화합물 및 조성물의 사용법
본원에서 제공되는 화합물 및 조성물의 사용법 또한 제공한다. 방법은 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성을 촉진시키고, 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성에 의해 조정되거나 또는 카스파제-9 활성을 포함하는 카스파제 활성과 관계되는 일 이상의 질병 또는 장애 증상의 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 화합물 및 조성물의 시험관 내 및 생체 내 사용 모두와 관련된다. 방법은 XIAP의 BIR3 도메인을 포함하는 구조와 일 이상의 화합물 또는 조성물의 접촉에 의해 달성된다.
아폽토시스의 유도법 및 아폽토시스의 촉진법을 제공한다. 상기 기술한 바와 같이, 카스파제-9를 포함하는 카스파제는 아폽토시스를 조정하는데 관계한다.
세포와 본원에서 제공되는 일 이상의 화합물 또는 조성물을 접촉시킴으로써, XIAP를 포함하는 IAP의 억제 효과를 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 방법은 IAP의 BIR 도메인을 조정하기 위한 것이다. 특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 방법은 XIAP의 BIR 도메인을 조정하기 위한 것이다. 특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 방법은 IAP의 BIR3 도메인을 조정하기 위한 것이다. 특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 방법은 IAP의 BIR 도메인을 길항하기 위한 것이다. 특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 방법은 XIAP의 BIR 도메인을 길항하기 위한 것이다. 특정 실시태양에서, 본원에서 제공되는 방법은 XIAP의 BIR3 도메인을 길항하기 위한 것이다.
카스파네-9를 포함하는 카스파제 활성 및 IAP의 억제 효과에 의해 영향을 받은 일 이상의 질병 또는 장애 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 제공한다.
과증식 질병, 자가면역 질병, 건선, 과형성 및 재협착의 일 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 방법을 제공한다. 본원에서 제공되는 방법에 의해 치료되는 과증식 질병은 IAP의 발현에 의한 아폽토시스에 저항성을 띄는 암을 포함한다. 이러한 암의 타입의 예는 비제한적으로, 신경모세포종, 장 암종 (예를 들어 직장 암종, 결장 암종), 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비폴립증 직장결장 암, 식도 암종, 입술 암종, 후두 암종, 후두인두 암종, 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 샘암종, 갑상선 수질 암종, 갑상선 유두 암종, 신장 암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 (예를 들어 아교모세포종, 별아교세포종, 수막종, 속질모세포종 및 말초 신경외배엽 종양), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 간세포성 암종, 담관 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 생식세포종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 (Ewing sarcoma) 및 형질세포종을 포함한다.
본원에서 제공되는 방법에 의해 치료되는 자가면역 질병의 예는 비제한적으 로 콜라겐 질병 (예를 들어, 류마티스 관절염, 파종상 홍반성 루푸스, 샤프 증후군 (Sharp syndrome), 크레스트 증후군 (CREST syndrome, 석회증, 레이노 증후군 (Raynaud syndrome), 식도 기능장애, 모세혈관확장증), 피부근육염, 혈관염 (모르부스 베게너, Morbus Wegener) 및 쇼그렌 증후군 (Sjoegren syndrome), 신장병 (예를 들어, 굿파스처 증후군 (Goodpasture syndrome), 급속 진행 사구체신염, 및 막 증식성 사구체신염 II형), 내분비선 질병 (예를 들어, I형 당뇨병, 자가면역 다내분비선-칸디다증-외배엽 이상증 (APECED), 자가면역 부갑상선증, 악성 빈혈, 성선부전증, 특발성 아디슨 병 (Morbus Addison), 갑상선기능항진증 (hyperthyreosis), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto thyreoiditis) 및 원발성 점액부종 (primary myxedemia)), 피부병 (예를 들어, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 임신 포진, 수포성 표피박리증 다형성 홍반증후군), 간질환 (예를 들어, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 담관염, 자가면역 1형 간염, 자가면역 2형 간염, 원발성 경화성 담관염), 신경성 질환 (예를 들어, 다발경화증, 중증 근무력증, 람버트-이튼 근무력 증후군 (myasthenic Lambert-Eaton syndrom), 후천성 신경근육긴장증 (acquired neuromyotony), 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome) (뮬러-피셔 증후군, Muller-Fischer syndrome), 근육강직 증후군, 소뇌변성, 조화운동불능, 안구진탕, 감각성 신경병증 및 이완불능증), 혈액 질환 (예를 들어, 자가면역 용혈성 빈혈 특발성 혈소판 감소성 자반병 (모를부스 웨르호프, Morbus WerlHof)), 자가면역 반응과 관련된 감염성 질병 (예를 들어, AIDS, 말라리아 및 샤가스병 (Chagas disease))을 포함한다.
G. 병용 요법
본원에서 제공되는 화합물은 활성 성분 단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 활성 성분은 비제한적으로, 카스파제 활성을 조정하는 것으로 공지된 화합물, 일 이상의 카스파제가 변형된 질병 및 장애 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는데 사용되는 다른 화합물, 항-혈관형성제, 항종양제, 다른 암 치료제 및 자가면역제를 포함한다. 이러한 화합물을 일반적으로 알킬화제, 독소, 항증식제 및 튜뷸린 결합제를 비제한적으로 포함한다. 본원에서 사용되는 세포독성제의 클래스는 예를 들어, 안트라시클린계 약물, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 프테리딘계 약물, 디이넨계 (diynene), 마이탄시노이드, 에포틸론, 탁산 및 포도필로톡신을 포함한다.
다음의 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며 본원에서 청구되는 대상의 범위를 제한하는 의도는 없다.
실시예 1
Figure 112007012411752-PCT00114
2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티르산
부분 A: 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디 메틸-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00115
테트라히드로푸란 (THF) (100mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (1.76g, 8.68mmol) 및 2-아미노-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드 염 (1.58g, 8.70mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (3.2g, 16.7mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (1.5g, 11.1mmol)을 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리디논 (2mL) 및 4-메틸 모르폴린 (4mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (2 x 50mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (100mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 건조될 때까지 증발시켜 유리질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.79g, >95%). TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.51; C16H30N2O5 (MW=330.42)에 대한 MS(ES): 양성 (positive) 331 (M+H), 음성 (negative) 329 (M-H).
부분 B: 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티르산
Figure 112007012411752-PCT00116
테트라히드로푸란 (THF) (20mL), 메탄올 (MeOH) (10mL) 및 물 (20mL) 중 2- [2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티르산 메틸 에스테르 (2.70g, 8.16mmol)의 용액에 2N LiOH 용액 (16mL, 32mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl (100mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기상을 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 건조될 때까지 증발시켜 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.58g, >95%). TLC (에틸 아세테이트) Rf=0.2 스트리크 (streak); C15H28N2O5 (MW=316.39)에 대한 MS(ES): 양성 317 (M+H), 음성 315 (M-H).
실시예 2
Figure 112007012411752-PCT00117
2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산
부분 A: 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00118
테트라히드로푸란 (THF) (100mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (5.30g, 26.1mmol) 및 2-아미노-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르; 히드로클로라이드 염 (6.03g, 36.0mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (10.2g, 53.2mmol) 및 1-히드록시벤조트리 아졸 모노히드레이트 (HOBt) (5.17g, 38.2mmol)을 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리디논 (6mL) 및 4-메틸 모르폴린 (12mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (30mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (2 x 75mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (150mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 건조될 때까지 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (8.25g, >95%). TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.52; C15H28N2O5 (MW=316.39)에 대한 MS(ES): 양성 317 (M+H), 음성 315 (M-H).
부분 B: 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산
Figure 112007012411752-PCT00119
테트라히드로푸란 (THF) (40mL), 메탄올 (MeOH) (20mL) 및 물 (40mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 메틸 에스테르 (8.25g, 26.0mmol)의 용액에 2 N LiOH 용액 (40mL, 80mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl (150mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기상을 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 건조될 때까지 증발시켜 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (7.89g, >95%). TLC (에틸 아세테이트) Rf=0.2 스트리크; C14H26N2O5 (MW=302.37)에 대한 MS(ES): 양성 303 (M+H), 음성 301 (M-H).
실시예 3
Figure 112007012411752-PCT00120
1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-1-카르복실산 (5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
부분 A: 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00121
40mL의 메틸렌 클로라이드 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산 (2.313g, 10mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 질소하에서 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 1.684g, 11mmol)을 첨가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 2.876g, 15mmol)를 첨가하였다. 용액을 20 분 동안 교반시켰다. 피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 염 (2.418g, 10mmol)을 첨가한 후, N-메틸모르폴린 (NMM, 3.30mL, 30mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키면서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80mL) 중에 녹였다. 이것을 5% KHSO4 (3x30mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x30mL), 및 염수 (30mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 로 건조하고 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.185g, >99%).
부분 B: 1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 염
Figure 112007012411752-PCT00122
20mL의 에틸 아세테이트 중 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (4.185g, 10mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (10mL) 중의 6M HCl을 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 오일을 18 시간 동안 진공 펌프 상에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.548g, >99%).
부분 C: 1-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00123
40mL의 메틸렌 클로라이드 중 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (2.032g, 10mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 질소하에서 HOBt (1.684g, 11mmol)를 첨가한 후, EDCI (2.876g, 15mmol)를 첨가하였다. 용액을 20 분 동안 교반시켰다. 1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 염 (3.545g, 10mmol)을 첨가한 후, NMM (3.30mL, 30mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키면서 16 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80mL) 중에 녹였다. 이것을 5% KHSO4 (3x30mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x30mL), 및 염수 (30mL)으로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 감압하 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (4.395g, 87.3%).
부분 D: 1-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112007012411752-PCT00124
25mL의 에틸 아세테이트 중 1-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (4.390g, 8.72mmol)의 질소 플러징된 용액에 10%w/w Pd/C (0.439g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과하여 Pd/C를 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.601g, >99%).
부분 E: 1-{2,2-디메틸-1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00125
에틸 아세테이트 (1mL) 중 1-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피롤리딘-2-카르복실산 (0.207g, 0.5mmol)의 용액에 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (0.91mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반시킨 후, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (69.7㎕, 0.5mmol)을 첨가한 후, NMM (0.55mL, 5.0mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 (10mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x10mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x10mL), 및 염수 (10mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 감압하 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.126g, 46.5%). TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.37.
부분 F: 1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00126
에틸 아세테이트 (2mL) 중 (1-{2,2-디메틸-1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.125g, 0.23mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (3mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르 중에서 연화처리한 후, C18 비덱 (Vydec) 컬럼 및 0.1% TFA을 포 함하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴의 기울기로 30 분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC을 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (90.1mg, 70.4%). HPLC 분석 Rt-10.518 분. C27H39F3N4O5 (MW=556.62)에 대한 MS(ES): 양성 443 (M+H), 음성 441/555 (M-H).
실시예 4
Figure 112007012411752-PCT00127
N-{2,2-디메틸-1-[2-(N'-메틸-N'-페닐-히드라지노카르보닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드 히드로클로라이드 염
적절한 출발 물질 및 실시예 3의 제조를 위해 사용되는 과정과 동일한 과정을 사용하여 실시예 4를 제조하였다. 역상 HPLC를 통한 실시예 3의 정제는 필요하지 않았다. 에테르 연화처리를 한 후, 표제 화합물을 단리할 수 있었다 (0.163g, 79.8%). HPLC 분석 Rt-7.775 분. C22H36ClN5O3 (MW=454.01)에 대한 MS(ES): 양성 418 (M+H), 음성 416/452 (M-H).
실시예 5
Figure 112007012411752-PCT00128
1-[2-(2-벤질아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00129
Boc-프롤린 (18.40g, 85.48), 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (15.102g, 102.58mmol, 1.2eq.), EDCI (24.555g, 128.22mmol, 1.5eq.), 및 HOBt (15.694g, 102.58mmol, 1.2eq.)를 합하여 아세토니트릴 (341.93mL, 0.25M)에 용해시켰다. 10 분 동안 교반시킨 후, DIEA (73.03mL, 427.41mmol, 5eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축시킨 후, 3L 에틸 아세테이트 중에 재현탁시키고, 300mL의 1M HCl (2X), 염수, 포화된 탄산수소나트륨 (2X), 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4) 용매를 제거하여 Rf=0.43 (1:1, 헥산/에틸 아세테이트)인 백색 포움을 수득하였다.
부분 B: 피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염
Figure 112007012411752-PCT00130
2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (85.48mmol)를 에틸 아세테이트 (285mL)에 용해시켰다. 여기서 디옥산 (95mL, 380mmol, 4.444eq.) 중 4M HCl을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 디에틸 에테르로 세정하 고 진공하에서 건조하였다.
부분 C: {2,2-디메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00131
Boc-t부틸글리신 (3.969g, 17.16mmol), 피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염 (5.78g, 20.59mmol, 1.2eq.), EDCI (4.929g, 25.74mmol, 1.5eq.), 및 HOBt (3.151g, 20.59mmol, 1.2eq.)를 합하여 아세토니트릴 (68.64mL, 0.25M)에 용해시켰다. 10 분 동안 교반시킨 후 DIEA (14.66mL, 85.80mmol, 5eq.)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고 3L 에틸 아세테이트 중에 재현탁시키고 300mL의 1M HCl (2X), 염수, 포화된 탄산수소나트륨 (2X), 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4) 용매를 제거하여 백색 포움을 수득하였다.
부분 D: 1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염
Figure 112007012411752-PCT00132
{2,2-디메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (17.16mmol)를 에틸 아세테이트 (57.2mL)에 용해시켰다. 여기서 디옥산 (19.1 mL, 76.27mmol, 4.444eq.) 중 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 디에틸 에테르로 세정하고 진공하 건조하였다.
부분 E: (1-{2,2-디메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00133
Boc-알라닌 (0.700g, 3.7mmol), 1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염 (1.603g, 4.07mmol, l.1eq.), EDCI (1.063g, 5.55mmol, 1.5eq.), 및 HOBt (0.679g, 4.44mmol, 1.2eq.)를 합하여 아세토니트릴 (14.8mL, 0.25M)에 용해시켰다. 10 분 동안 교반시킨 후, DIEA (3.16mL, 18.50mmol, 5eq.)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고 250mL 에틸 아세테이트 중에 재현탁시키고 25mL의 1M HCl (2X), 염수, 포화된 탄산수소나트륨 (2X), 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4) 용매를 제거하여 조 표제 화합물을 수득하였다.
부분 F: 1-[2-(2-아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염
Figure 112007012411752-PCT00134
(1-{2,2-디메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤 리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.7mmol)를 에틸 아세테이트 (15mL)에 용해시켰다. 여기서 디옥산 (5mL, 20mmol, 5.4eq.) 중 4M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 여과시키고 고체를 디에틸 에테르로 세정하여 진공하 건조하였다.
부분 G: 1-[2-(2-벤질아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00135
1-[2-(2-아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염 (54mg, 0.12mmol)을 THF (1.16mL, O.1M)에 용해시켰다. 여기서 트리에틸아민 (16㎕, 0.12mmol, 1eq.) 및 벤즈알데히드 (12㎕, 0.12mmol, 1eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 소듐 보로히드라이드 (13mg, 0.35mmol, 3eq.)를 첨가하면서 2 시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 THF로 세정하였다. THF 부분을 합하여 용매를 압력하 제거하였다. 조 물질을 C18 비닥(Vydac) 컬럼 및 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴의 기울기로 30 분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC를 사용하여 정제하여, (0.027g)을 수득하였다. C31H42N4O3 (MW=518.7)에 대한 MS(ES): 양성 519.34 (MH+), 음성 517.22 (MH-). HPLC 분석 Rt =1.23 분. 하기 표의 화합물을 적절한 출발 물질 및 실시예 5의 제조를 위해 사용되는 과정과 동일한 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007012411752-PCT00136
Figure 112007012411752-PCT00137
실시예 11
Figure 112007012411752-PCT00138
1-[2-(2-메탄술포닐아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
THF (2mL) 중 1-[2-(2-아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 염 (0.465g, 1mmol) 및 DIEA (0.38mL, 2.2mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (77.4㎕, 1mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하면서 90 분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20mL)로 희석하고, 물 (3x10mL) 및 염수 (10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압하 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.490g, 96.7%). 0.245g의 표제 화합물을 추가로 C18 비닥 컬 럼을 사용하고 1% TFA를 포함하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴의 기울기로 30 분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다 (52mg, 16.8%). HPLC 분석 Rt - 11.100 분. C27H39F3N4O7S (MW=620.68)에 대한 MS(ES): 양성 507 (MH+), 음성 505/619 (MH-).
실시예 12
Figure 112007012411752-PCT00139
아자글리신-tert-부틸글리신-프롤린-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아민; 트리플루오로 아세트산 염
부분 A: tBOC-아자글리신-tert-부틸글리신-프롤린-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아민
Figure 112007012411752-PCT00140
1-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드 염 (330mg; 0.838mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (15mL) 중 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (670mg, 4.13mmol)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (TEA)을 상기 혼합물에 천천히 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. tert-부틸 카르바제이트 (780mg, 5.90mmol)를 첨가하고, 18 시간 동안 연속하여 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 처리한 후, 에틸 아 세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (25mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (50mL) 및 염수 용액 (25mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (350mg, 81%). TLC (에틸 아세테이트) Rf=0.18; C27H41N5O5 (MW=515.65)에 대한 MS(ES): 양성 516 (M+H), 음성 514 (M-H).
부분 B: 아자글리신-tert-부틸글리신-프롤린-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아민; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00141
tBOC-아자글리신-tert-부틸글리신-프롤린-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아민 (301mg, 0.383mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (20mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (5mL)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 C18 비덱 컬럼을 사용하고 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5% 내지 60% 아세토니트릴의 기울기로 30 분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC을 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (145mg, 71%). HPLC 분석 Rt-9.06 분); C22H33N5O3 (MW=415.53)에 대한 MS(ES): 양성 416 (M+H), 음성 414 (M-H).
실시예 13
Figure 112007012411752-PCT00142
1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
부분 A: 2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 히드로클로라이드
Figure 112007012411752-PCT00143
에탄올 (20mL) 중 2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (2.173g, 10mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (3mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 에테르 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.555g, 95.4%).
부분 B: 1-(2-벤질록시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00144
메틸렌 클로라이드 (9mL) 중 2-벤질록시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (0.754g, 3mmol) 및 피리딘 (0.29mL, 3.6mmol)의 용액에 시아누릭 플루오라이드 (0.30mL, 3.6mmol)를 첨가하였다. 2.5 시간 동안 교반시킨 후, 생성된 침전물을 여과시키고 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 모액을 에틸 아세테이트 (30mL)로 희석시키고 탄산수소나트륨 포화 용액 (20mL), 5% KHSO4 (20mL), 및 염수 (20mL)로 세척하고, 진공하에 감소시키고 메틸렌 클로라이드 (6mL) 중에 녹였다. 용액을 -30℃로 냉각시켰다.
2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르; 히드로클로라이드 (0.723g, 2.7mmol)의 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20mL)과 에틸 아세테이트 (20mL) 사이에 분배시키고, 층들을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x20mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
이것을 2,6-디-tert-부틸 피리딘 (0.74mL, 3.3mmol)과 함께 메틸렌 클로라이드 (6mL)에 용해시키고 산 플루오라이드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 (30mL)로 희석시키고 5% KHSO4 (3x20mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x20mL), 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.09g, 86.9%). TLC (1:3 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.48.
부분 C: 1-(2-벤질록시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112007012411752-PCT00145
1:1 디옥산/물 (6mL) 중 1-(2-벤질록시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 (0.959g, 2.06mmol)의 용액에 1N LiOH (2.06mL)를 첨가하였다. 용액 3 시간 동안 교반시킨 후, 물 (20mL)로 희석시키고, 에틸 에테르 (3x10mL)로 세척하고, 산성화시키고 (pH~2), 에틸 아세테이트 (3x20mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하여 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공하 감소시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.899g, >99%).
부분 D: {2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필}-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00146
에틸 아세테이트 (20mL) 중 1-(2-벤질록시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (0.899g, 2.06mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (3.75mL, 6.18mmol) 중 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 50% w/w 용액)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반시켰다. 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (0.28mL, 2.06mmol)을 첨가한 후, NMM (2.26mL, 20.6mmol)을 첨가하였다. 생 성된 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x20mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x20mL), 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.075g, 92.3%). TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.70.
부분 E: 1-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로브로마이드 염
Figure 112007012411752-PCT00147
HBr (1mL) 중 30% 아세트산의 용액에 {2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필}-카르밤산 벤질 에스테르 (0.500g, 0.885mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 45분 동안 교반시키고 에틸 에테르 (10mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고 에틸 에테르 및 헥산으로 세척하였다. 진공 펌프 상에서 건조하고, 정량이 수득되었다는 가정하에, 추가 정제 없이 다음 단계를 수행하였다.
부분 F: 메틸-(1-{2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00148
에틸 아세테이트 (8mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (0.180g, 0.885mmol)의 용액에 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (1.61mL, 2.66mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반시킨 후, 1-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로브로마이드 염 (0.418g, 0.885mmol)을 첨가한 뒤, NMM (0.97mL, 8.85mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 (80mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x40mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x40mL), 및 염수 (40mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (97.0mg, 19.0%). TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산 Rf=0.52).
부분 G: 1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00149
에틸 아세테이트 (1mL) 중 메틸-(1-{2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (97mg, 0.168mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (2mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거한 후, 생성된 용액을 18 시간 동안 교반시켰다. 조 생성물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴의 기울기로 30 분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (37 m, 37.3%)을 수득하였다. HPLC 분석 Rt-11.5 분. C30H37F3N4O5 (MW=590.64)에 대한 MS(ES): 양성 477 (M+H), 음성 475/589 (M-H).
실시예 14
Figure 112007012411752-PCT00150
1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 염
부분 A: 2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00151
에틸 아세테이트 (4mL) 중 옥타히드로-인돌-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (0.539g, 2.0mmol)의 용액에 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (3.64mL, 6.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반시킨 후, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (0.30mL, 3.0mmol)을 첨가한 뒤, NMM (2.20mL, 20.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반 시킨 후, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x20mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x20mL), 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:3 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (0.654g, 82.0%). TLC (1:3 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.40.
부분 B: 옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112007012411752-PCT00152
에틸 아세테이트 (2mL) 중 2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.654g, 1.64mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (3mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반시키고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.500g, 91.1%).
부분 C: {2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00153
에틸 아세테이트 (3mL) 중 2-tert-부톡시-카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (0.324g, 1.49mmol)의 용액에 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (2.72mL, 4.48mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반시킨 후, 옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 염 (0.500g, 1.49mmol)을 첨가한 뒤, NMM (1.64mL, 14.9mmol)을 첨가하였다. 용액을 40 분 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 (80mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x40mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x40mL), 및 염수 (40mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.581g , 78.3%). TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf : 0.81.
부분 D: 1-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112007012411752-PCT00154
에틸 아세테이트 (2mL) 중 {2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.574g, 1.15mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (2mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 교반시킨 후, 용액을 감압을 통해 제거하고, 생성된 조 고체를 에틸 에테르 중에 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.476g, 95.4%).
부분 E: 메틸-(1-{2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00155
에틸 아세테이트 (2mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (0.223g, 1.10mmol)의 용액에 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (1.99mL, 3.24mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반시킨 후, 1-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 염 (0.476g, 1.10mmol)을 첨가하고, 추가로 NMM (1.21mL, 11.0mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 (80mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x40mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x40mL), 및 염수 (40mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.401g, 62.8%). TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf 0.60.
부분 F: 1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 염
Figure 112007012411752-PCT00156
에틸 아세테이트 (1mL) 중 메틸-(1-{2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일-옥타히드로-인돌-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.400g, 0.686mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (0.5mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 교반시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 조 생성물을 에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.300g, 84.2%). HPLC 분석 Rt-10.589 분. C28H43ClN4O3 (MW=519.12)에 대한 MS(ES): 양성 483 (M+H), 음성 481/517 (M-H).
실시예 15
Figure 112007012411752-PCT00157
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로아이오다이드 염
부분 A: 1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
에틸 아세테이트 (4mL) 중 1,3-디히드로-이소인돌-1,2-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 (0.527g, 2.0mmol)의 용액에 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (3.64mL, 6.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 교반시킨 후, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (0.30mL, 3.0mmol)을 첨가하고, 추가로 NMM (2.20mL, 20.0mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x20mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x20mL), 및 염수 (20mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래시컬럼 크로마토그래피 (1:3 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.740g, 94.3%). TLC (1:3 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.31.
부분 B: 2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드 염
Figure 112007012411752-PCT00159
에틸 아세테이트 (2mL) 중 1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.740g, 1.885mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (3mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 용액을 90 분 동안 교반시킨 후, 감압하에 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 에테르로 연화처리하여 0.572g (92.3%)을 얻었다.
부분 C: {2-메틸-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00160
에틸 아세테이트 (3mL) 중 2-tert-부톡시-카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (0.378g, 1.74mmol), 2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드 염 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드 염 (0.572g, 1.74mmol), 및 NMM (1.91mL, 17.4mmol)의 용액에 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (3.16mL, 5.22mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석시키고 5% KHSO4 (3x50mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x50mL), 및 염수 (50mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:3 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.754g, 88.3%). TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.63.
부분 D: 2-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드 염
Figure 112007012411752-PCT00161
에틸 아세테이트 (10mL) 중 {2-메틸-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.520g, 1.06mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 (5mL) 중 6M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 18 시간 동안 교반시킨 후, 생성된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 얻었다 (0.342g, 75.3%).
부분 E: 메틸-(1-{2-메틸-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00162
에틸 아세테이트 (1.6mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (0.162g, 0.80mmol), 2-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드 염 (0.342g, 0.80mmol), 및 NMM (0.88mL, 8.0mmol)의 용액에 프로판 포스폰산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (1.45mL, 2.4mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 30 분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80mL)로 희석시키고, 5% KHSO4 (3x40mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (3x40mL), 및 염수 (40mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 및 이의 부분입체이성질체 (0.155g (약한 극성) 및 0.131g (강한 극성)을 합하여 0.246g (53.4%))을 수득하였다. TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.47 및 0.28 (각각).
부분 F: 2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로아이오다이드 염 (약한 극성)
Figure 112007012411752-PCT00163
메틸렌 클로라이드 (2mL) 중 메틸-(1-{2-메틸-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (이전 반응으로부터의 약한 극성 산물) (0.122g, 0.212mmol)의 용액에 트리메틸실릴 아이오다이드 (TMSI) (60.2㎕, 0.423mmol)를 첨가하였다. 10 분 후, 용액을 메탄올 (0.5mL)로 켄칭하고, 감압하에 농축시키고, 생성된 고체를 에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.102g. 79.7%). HPLC 분석 Rt: 10.930 분. C28H37IN4O3 (MW=604.53)에 대한 MS(ES): 양성 477 (M+H), 음성 475/603 (M-H).
이전 반응으로부터의 강한 극성 산물을 TMSI로 유사한 방법으로 처리하고 에틸 에테르로 연화처리하여, 디히드로-이소인돌 중심에서의 반대 에피머로 생각되는 표제 화합물을 수득하였다 (0.121g 91.0%). HPLC 분석 Rt-10.722 분. C28H37IN4O3 (MW=604.53)에 대한 MS(ES): 양성 477 (M+H), 음성 475/603 (M-H).
실시예 16
Figure 112007012411752-PCT00164
1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00165
테트라히드로푸란 (THF) (40mL) 중 2,5-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (392.4mg, 1.84mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (564.3mg, 3.83mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (860mg, 4.48mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (450mg, 3.33mmol)를 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리디논 (0.75mL) 및 4-메틸 모르폴린 (0.75mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (2 x 25mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (50mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (630mg, >95%). TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.31; C20H26N2O3 (MW=342.43)에 대한 MS(ES): 양성 343 (M+H).
부분 B: 2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00166
2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (517.2mg, 1.51mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (4mL)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 증발시켜, 결정질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (538mg, >95%). C15H18N2O (MW=242.32)에 대한 MS(ES): 양성 243 (M+H).
부분 C: (1-{2,2-디메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00167
테트라히드로푸란 (THF) (50mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티르산 (507.6mg, 1.60mmol) 및 2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염 (538mg, 1.51mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (600mg, 3.13mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (300mg, 2.22mmol)을 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리디논 (1.5mL) 및 4-메틸 모르폴린 (1mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (2 x 25mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (50mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (565mg, 69%). TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.15; C30H44N4O5 (MW=540.69)에 대한 MS(ES): 양성 541 (M+H), 음성 539 (M-H).
부분 D: 1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00168
(1-{2,2-디메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-2,5-디히드로-피롤-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (519mg, 0.960mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (4.5mL)을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 C18 비덱 컬럼 및 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5% 내지 60%의 기울기로 30 분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC를 사용하여 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (79mg). HPLC 분석 Rt-39 분; C25H36N4O3 (MW=440.58)에 대한 MS(ES): 양성 441 (M+H), 음성 439 (M-H).
실시예 17
Figure 112007012411752-PCT00169
2-메틸-1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
부분 A: 1-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티릴}-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112007012411752-PCT00170
테트라히드로푸란 (THF) (40mL) 중 2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산; 히드로클로라이드 염 (330mg, 2.55mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보 디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (750mg, 3.01mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (300mg, 2.22mmol)을 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리디논 (1mL) 및 4-메틸 모르폴린 (1mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (436mg, 1.44mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (100mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 건조될 때까지 증발시켜, 추가 정제없이 점성 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (596mg, 95%). TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.1 스트리크; C20H35N3O6 (MW= 413.51)에 대한 MS(ES): 양성 414 (M+H), 음성 412 (M-H).
부분 B: 메틸-(1-{2-메틸-1-[2-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00171
테트라히드로푸란 (THF) (40mL) 중 1-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티릴}-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (527.5mg, 1.28mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (570.2mg, 3.87mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (700mg, 3.65mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (375mg, 2.77mmol)를 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리디논 (1mL) 및 4-메틸 모르폴린 (1mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (2 x 25mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (50mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (86.5mg, 12%). TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.08; C30H46N4O5 (MW=542.71)에 대한 MS(ES): 양성 543 (M+H), 음성 541 (M-H).
부분 C: 2-메틸-1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00172
메틸-(1-{2-메틸-1-[2-메틸-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (64mg, 0.118mmol)을 디클로로메탄 (DCM) (5mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (2mL)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 C18 비덱 컬럼을 사용하고 0.1% TFA을 포함하는 물 중 5% 내 지 60% 아세토니트릴의 기울기로 용리하는 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (46.5mg). HPLC 분석 Rt-9.32 분; C25H38N4O3 (MW=442.59)에 대한 MS(ES): 양성 443 (M+H), 음성 441 (M-H).
실시예 18
Figure 112007012411752-PCT00173
1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-5-페닐-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로~나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
부분 A: 2-페닐-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00174
테트라히드로푸란 (THF) 중 (2S,5R)-5-페닐-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-(9H-플루오렌-9-일메틸) 에스테르 (1001mg, 2.42mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (520mg, 3.50mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (950mg, 4.95mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (450mg, 3.33mmol)를 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리 디논 (0.75mL) 및 4-메틸 모르폴린 (0.75mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (2 x 25mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (50mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 건조될 때가지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1310mg, >95%). TLC (25% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.12; C36H34N2O3 (MW=542.67)에 대한 MS(ES): 양성 543 (M+H).
부분 B: 5-페닐-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00175
디에틸포름아미드 (5mL) 중 2-페닐-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (498mg, 0.94mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 디에틸아민 (DEA) (5mL)으로 처리하였다. DEA를 증발시키고, 생성된 용액을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다. TLC (에틸 아세테이트) Rf=0.47; C21H24N2O (MW=320.43)에 대한 MS(ES): 양성 321 (M+H), 음성 319 (M-H).
부분 C: (1-{2,2-디메틸-1-[2-페닐-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일 카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00176
테트라히드로푸란 (THF) (50mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티르산 (379mg, 1.20mmol) 및 5-페닐-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 (상기 반응으로부터의 DMF 중 0.94mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (500mg, 2.61mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (HOBt) (250mg, 1.85mmol)를 첨가한 후, N-메틸-2-피롤리디논 (0.75mL) 및 4-메틸 모르폴린 (0.75mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 6 일에 걸쳐 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (20mL)로 처리한 후, 에틸 아세테이트/물 사이에 분배시켰다. 유기상을 1N HCl (2 x 25mL), 탄산수소나트륨 포화 용액 (50mL) 및 염수 용액 (50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유리질 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (199mg, 34%). TLC (75% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.47; C36H50N4O5 (MW=618.81)에 대한 MS(ES): 양성 619 (M+H), 음성 617 (M-H).
부분 D: 1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-5-페닐- 피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00177
(1-{2,2-디메틸-1-[2-페닐-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (185.5mg, 0.300mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (5mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (2mL)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 C18 비덱 컬럼을 사용하고 0.1% TFA를 포함하는 물 중 5% 내지 60% 아세토니트릴로 30 분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여, 수득된 적절한 분획을 모으고 용매를 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (17.5mg). HPLC 분석 Rt-1.17 분; C36H50N4O5 (MW=518.69)에 대한 MS(ES): 양성 519 (M+H), 음성 517 (M-H).
실시예 19
Figure 112007012411752-PCT00178
1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-4-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
단계 A: 4-히드록시-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00179
디메틸포름아미드 (DMF, 15 mL) 중 4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (2.07 g, 7.81 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 1.37 g, 10.15 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 1.95 g, 10.15 mmol), R-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민 (1.28 g, 8.95 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 2 mL, 11.72 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 용매를 제거한 뒤, 잔류물을 에테르로 적정하여 순수한 표제 화합물 (0.7 g, 88%)을 수득하였다. TLC (40% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.18. C23H38N2O4 (MW=394.46)에 대한 MS (ES): 양성 395(M+H).
단계 B: (1-{1-[4-히드록시-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00180
메탄올 (20 mL) 중 4-히드록시-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.31 g, 5.07 mmol)의 용액에 10% Pd/C (200 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 18시간 동안 교반하고, 여과한 뒤 농축하여 조질 잔류물을 수득하였으며, 이를 DMF (20 mL)에 용해한 뒤, 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (1 g, 3.31 mmol), HOBt (582 mg, 4.3 mmol), EDCI (824 mg, 4.3 mmol) 및 DIEA (0.86 mL, 4.95 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그후 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 조질 혼합물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 80%)을 수득하였다. TLC (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) Rf = 0.31. C29H44N4O6 (MW=544.68)에 대한 MS (ES): 양성 545 (M+H).
단계 C : 1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-4-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00181
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 (1-{1-[4-히드록시-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-2-메틸-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (260 mg, 0.48 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (448 mg, 1.06 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 상응하는 케톤을 수득하였다. 그후, 조질 케톤을 에틸 아세테이트 (3 mL)에 용해하고, 1,4-디옥산 HCl 중 4M HCl (0.36 mL)을 가한 뒤, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조질 생성물을 감압하에서 농축하고, C18 비덱(Vydec) 컬럼을 사용하여 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 30%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt = 10.035 분. C24H36N4O4 (MW=442.57)에 대한 MS (ES): 양성 443 (M+H).
실시예 20
Figure 112007012411752-PCT00182
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로필아미노)-부티릴]-옥사졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
단계 A: 4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥사졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00183
디메틸포름아미드 (DMF, 6 mL) 중 옥사졸리딘-3,4-디카르복실산 3-벤질 에스테르 (3.12 g, 12.42 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 2.68 g, 19.9 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 3.8 g, 19.82 mmol), R-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민 (2.97 g, 19.91 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 4.33 mL, 19.9 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 조질 잔류물을 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.6 g, 97%)을 수득하였다. TLC (40% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.29. C22H24N2O4 (MW=380.44)에 대한 MS (ES): 양성 381(M+H).
단계 B : 3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-옥사졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00184
에틸 아세테이트 (9 mL) 중 4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥사졸리딘-3-카르복실산 벤질 에스테르 (784 mg, 2.05 mmol)의 용액에 20% Pd(OH)2 (150 mg) 및 트리에틸아민 (0.75 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 1.5시간 교반하였다. 여과하고 감압하에서 농축하여 상응하는 아민을 수득하였다. 분리 플라스크에 테트라히드로푸란 (THF, 7 mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (620 mg, 2.05 mmol), 트리에틸아민 (0.32 ml, 2.26 mmol), 트리메틸아세틸 클로라이드 및 촉매성 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 15 mg, 0.12 mmol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 뒤, 아민을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 뒤, 5% KHSO4 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 에틸 아세테이트 중 2M HCl (1 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 조질물을 감압하에서 농축하고, C18 비덱 컬럼을 사용하여 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (20 mg, 2.3%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt = 9.017 분. C23H34N4O4 (MW=430.54)에 대한 MS (ES): 양성 431(M+H).
실시예 21
Figure 112007012411752-PCT00185
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A: 3-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티릴}-티아졸리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00186
테트라히드로푸란 (THF) (40 mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (747 mg, 2.47 mmol) 및 티아졸리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (504.4 mg, 2.75 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 995 mg, 5.19 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt, 520 mg, 3.84 mmol)을 가한 뒤, N-메틸-2-피롤리디논 (1 mL) 및 4-메틸 모르폴린(2 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트/물 간에 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (565 mg, 56%)을 매우 옅은 황색 오일로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.52; C19H33N3O6S (MW=431.55)에 대한 MS(ES): 양성 432 (M+H), 음성 430 (M-H).
단계 B: 3-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티릴}-티아졸리딘-2-카르복실산
Figure 112007012411752-PCT00187
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL), 메탄올 (MeOH) (1 mL) 및 물 (3 mL) 중 3-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티릴}-티아졸리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (503.5 mg, 1.17 mmol)의 용액에 2 N LiOH 용액 (3 mL, 6 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (50 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트로 분할하였다. 유기상을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 뒤, 증발시켜 건조상태로 만들어 표제 화합물 (487 mg, >95%)을 무색 오일로 수득하였다. TLC (에틸 아세테이트) Rf = 0.1 스트릭스(streaks); C18H31N3O6S (MW=417.52)에 대한 MS(ES): 양성 418 (M+H).
단계 C: 메틸-(1-{2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스 테르
Figure 112007012411752-PCT00188
테트라히드로푸란 (THF) (40 mL) 중 3-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티릴}-티아졸리딘-2-카르복실산 (424 mg, 1.01 mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (306.9 mg, 2.08 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (510 mg, 2.66 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (400 mg, 2.96 mmol)을 가한 뒤, N-메틸-2-피롤리디논 (0.75 mL) 및 4-메틸 모르폴린 (0.75 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트/물로 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 포화 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조한 뒤, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (77 mg, 14%)을 황갈색 고체로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.11; C28H42N4O5S (MW=546.72)에 대한 MS (ES): 양성 547 (M+H), 음성 545 (M-H).
단계 D: 3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트 산 염
Figure 112007012411752-PCT00189
메틸-(1-{2-메틸-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (58 mg, 0.106 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (1.5 mL)을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 용매를 증발시켰다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하여 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 60% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여, 적당한 분획을 수집하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (20.5 mg)로 수득하였다. 분석용 HPLC: 9.44분에 63.8%, 9.18분에 34.6% (2종의 부분입체 이성질체가 존재); C23H34N4O3S (MW=446.61)에 대한 MS (ES): 양성 447 (M+H), 음성 445 (M-H).
실시예 22
Figure 112007012411752-PCT00190
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A: 4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00191
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 (2.333 g, 10 mmol)의 용액에 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (18.2 mL, 30 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 10분간 교반하였다. 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (1.37 mL, 10 mmol)을 가한 뒤, N-메틸모르폴린(NMM, 11.0 mL, 120 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 (3x50 mL) 용액, 포화 중탄산나트륨 용액 (3x50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.111 g, 85.8%)을 수득하였다. TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.73.
단계 B: 티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드
Figure 112007012411752-PCT00192
에틸 아세테이트 (17 mL) 중 4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바 모일)-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.10 g, 8.55 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중 6M HCl (20 mL)을 가하였다. 용액을 1시간 교반한 뒤, 생성된 침전물을 여과하고 에틸 에테르 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물 (2.430 g, 95.1%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 C: {2-메틸-1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-프로필}-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00193
메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (0.503 g, 2 mmol) 및 피리딘 (0.19 mL, 2.4 mmol)의 용액에 시아누릭 플루오라이드 (0.20 mL, 2.4 mmol)를 가하였다. 2.5시간 교반한 뒤, 생성된 침전물을 여과하여 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 모액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (15 mL), 5% KHSO4 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 진공하에서 감소시키고 메틸렌 클로라이드 (4 mL)에 용해하였다. 용액을 -30℃로 냉각하였다. 티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 (0.598 g, 2 mmol)의 용액을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (20 mL) 간에 분할하고, 층을 분리하였다. 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이를 메틸렌 클로라이드 (4 mL)에 용해한 뒤, 2,6-디-t-부틸-피리딘 (0.49 mL, 2.2 mmol)을 가하였다. 이를 산 플루오라이드 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 (3x20 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (3x20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.882 g, 89.0%)을 수득하였다.
단계 D: 3-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4- 테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로브로마이드 염
Figure 112007012411752-PCT00194
HBr (3 mL) 중 30% 아세트산 용액에 {2-메틸-1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-프로필}-카르밤산 벤질 에스테르 (0.882 g, 1.78 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 1시간 교반한 뒤, 에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 에테르 및 헥산으로 세척하였다. 진공 펌프 상에서 건조하여, 이를 정량적인 수득물로 여기고 사용하였다.
단계 E : 메틸-(1-{2-메틸-1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00195
에틸 아세테이트 (4 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (0.362 g, 1.78 mmol)의 용액에 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (3.24 mL, 5.34 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 10분간 교반한 뒤, 3-(2-아미노-3-메틸-부티릴)-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로브로마이드 염 (0.788 g, 1.78 mmol)을 가하고, 그후 NMM (1.96 mL, 17.8 mmol)을 가하였다. 용액을 3.5시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 (3x40 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (3x40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.587 g, 66.3%)을 수득하였다. TLC (1:1 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.44.
단계 F : 3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00196
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 메틸-(1-{2-메틸-1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.585 g, 1.07 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중 6M HCl (3 mL)을 가하였다. 생성된 용액을 1시간 교반한 뒤, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질 생성물을 에틸 에테르로 적정하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.440 g, 91.1%, 분석용 HPLC: 86% 순도). 상기 고체를 C18 비덱 컬럼을 사용하rh 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분간 용리하는 역상 HPLC로 추가로 정제하여 표제 화합물 (0.152 g, 25.3%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt - 8.948 분; 염 C25H29N3O4 (MW=560.63)에 대한 MS (ES): 양성 447 (M+H), 음성 445/559 (M-H).
실시예 23
Figure 112007012411752-PCT00197
3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,1-디옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
단계 A: (1-{1-[1,1-디옥소-4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1λ6-티아졸리딘-3-카르보닐]-2-에틸-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00198
에틸 아세테이트 (3 mL) 중 메틸-(1-{2-메틸-1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.180 g, 0.33 mmol)의 용액에 77% mCPBA (0.224 g, 1 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (3x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.131 g, 68.9%)를 수득하였다. TLC (에틸 아세테이트) Rf = 0.59.
단계 B: 3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,1-디옥소-1λ6-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로-아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00199
에틸 아세테이트 (1 mL) 중 (1-{1-[1,1-디옥소-4-(1,2,3,4-테트라히드로-나 프탈렌-1-일카르바모일)-1λ6-티아졸리딘-3-카르보닐]-2-에틸-프로필카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.175 g, 0.302 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중 6M HCl (0.6 mL)를 가하였다. 생성된 용액을 1시간 교반한 뒤, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질 생성물을 에틸 에테르 중에 적정하고, C18 비덱 컬럼을 사용하고 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분간 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 19.6%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt - 9.328 분. C25H35F3N4O7S (MW=592.64)에 대한 MS(ES): 양성 479 (M+H), 음성 477/591 (M-H).
실시예 24
Figure 112007012411752-PCT00200
2-메틸아미노-N-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피롤리딘-3-일}-프로피온아미드
단계 A: (2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00201
실온, 질소하에서 디메틸포름아미드 (DMF, 50 mL) 중 2-tert-부톡시 카르보 닐아미노 4-메틸 술파닐-부티르산 (5 g, 20.24 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 3.56 g, 26.32 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 5.05 g, 26.32 mmol), 글리신 메틸 에스테르 (4.24 g, 30.36 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 4.6 mL, 26.32 mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 조질 잔류물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.32 g, 82%)을 수득하였다. TLC (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.17.
단계 B: ({2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00202
(2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (2.15 g, 6.74 mmol)를 메틸요오다이드 (13 mL, 과량)에 용해하고, 혼합물을 실온에서 7시간 교반하였다. 과량의 메틸요오다이드를 가만히 따라버리고, 조질 생성물을 건조하여 술포늄 요오다이드를 수득한 뒤, 이를 디메틸포름아미드/메틸렌 클로라이드의 1:1 혼합물 (140 mL)에 용해하였다. 생성된 용액에 0℃에서 수소화나트륨을 한번에 가한 뒤, 2.5시간 교반하였다. 메틸 아세테이트 (45 mL) 및 H2O (10 mL)를 가한 뒤, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 그후 혼합물을 감압하에서 건조하고, H2O (20 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 간에 분할하였다. 수층을 0.5 M 시트르산을 이용하여 pH 3으로 산성화하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 산 생성물을 수득하였다. 이를 HOBt (1.18 g, 8.76 mmol), EDCI (1.68 g, 8.76 mmol) 및 DIEA (1.5 mL, 8.76 mmol)를 사용하여 R-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민 (992 mg, 6.74 mmol)와 직접 커플링하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 조질 잔류물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (1.3 g, 50%)을 수득하였다. C21H29N3O4 (MW=387.47)에 대한 MS (ES): 양성 388(M+H).
단계 C: 2-메틸아미노-N-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피롤리딘-3-일}-프로피온아미드
Figure 112007012411752-PCT00203
({2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일카르바모일)-메틸]-피롤리 딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (319 mg, 0.82 mmol)를 20% TFA/메틸렌 클로라이드 (3 mL)에 용해하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤 감압하에서 농축하였다. 그후 조질 아민을 DMF (5 mL)에 용해한 뒤, Boc-Me-Ala-OH (259 mg, 1.27 mmol), HOBt (212 mg, 1.57 mmol), EDCI (301 mg, 1.57 mmol) 및 DIEA (0.29 mL, 1.64 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 조질 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL)에 용해한 뒤, 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.62 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 뒤, C18 비덱 컬럼을 사용하고 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (50 mg, 16%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt: 7.224 분. C20H28N4O3 (MW=372.46)에 대한 MS (ES): 양성 373(M+H).
실시예 25
Figure 112007012411752-PCT00204
2-메틸아미노-N-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-프로피온아미드
단계 A: (3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-피페리딘-1-일)-아세트산
Figure 112007012411752-PCT00205
메탄올 (150 mL) 중 Boc-Glu(OBzl)-OH (2g, 5.46 mmol)의 용액에 글리옥실산 (503 mg, 5.46 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (1 atm) 하 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그후 감압하에서 농축하고, 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.26 g, 85%)을 수득하였다. C12H20N2O5 (MW=272.30)에 대한 MS (ES): 양성 273(M+H).
단계 B: ({2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00206
디메틸포름아미드 (DMF, 5 mL) 중 (3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-피페리딘-1-일)-아세트산 (305 mg, 1.12 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 242 mg, 1.79 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDAC, 344 mg, 1.79 mmol), R-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민 (231 mg, 1.57 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.32 mL, 1.79 mmoL)을 가한 뒤, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 15% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (387 mg, 86%)을 수득하였다. TLC (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드) Rf = 0.39.
단계 C: 메틸-(1-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피페리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00207
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 ({2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (401.5 mg, 0.95 mmol)의 용액에 3 당량의 HCl (0.75 mL, 1,4-디옥산 중 4M HCl)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 농축하여 잔류물을 수득하였고, 이를 DMF (10 mL)에 용해한 뒤, Boc-Me-Ala-OH (243 mg, 1.57 mmol), HOBt (243mg, 1.79 mmol), EDAC (343 mg, 1.79 mmoL) 및 DIEA (0.39 mL, 2.24 mmol)를 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 5% KHSO4 수용액, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조질 생성물을 6% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (370 mg, 80%)을 수득하였다. TLC (6% 메탄올/메틸렌 클로라이드) Rf = 0.24.
단계 D: 2-메틸아미노-N-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피페리딘-3-일}-프로피온아미드
Figure 112007012411752-PCT00208
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 메틸-(1-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-피페리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (370 mg, 0.76 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.57 mL, 3 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, 감압하에서 농축한 뒤, C18 비덱 컬럼을 사용하고 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (114 mg, 30%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt = 7.542 분. C21H30N4O3 (MW=386.49)에 대한 MS (ES): 양성 387(M+H).
실시예 26
Figure 112007012411752-PCT00209
2-[3-(2-메틸아미노-아세틸아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A: 2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]- 1,2-디히드로-피리딘-3-일}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00210
에틸 아세테이트 (5.4 mL) 중 [3-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일] 아세트산 (0.527 mg, 1.35 mmol)의 슬러리에 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (1.29 g, 2.02 mmol, 1.5 당량)을 투명하고 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 가하였다. 여기에 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (238 mg, 1.62 mmol, 1.2 당량)을 가한 뒤, N-메틸모르폴린 (NMM, 0.74 mL, 6.75 mmol, 5 당량)을 가하였다. 혼합물을 25분간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 반응물을 2O mL 1M HCl로 세척한 뒤, 1M HCl 및 염수 10 mL로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하여 오일을 수득한 뒤, 이를 에틸 아세테이트 중 50% 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.4.
단계 B: 2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드
Figure 112007012411752-PCT00211
2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-1,2-디히드로-피리딘-3-일}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 메틸렌 클로라이드/메탄올/디메틸포름아미드 (1:1:1) (6 mL)에 용해하였다. 디에틸 아민을 가하고, 혼합물을 3시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (5O mL)로 희석하고, 10 mL 1M HCl (2X)로 추출하였다. 합한 HCl 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액을 이용하여 염기성으로 만들고, 20 mL 에틸 아세테이트 (2X)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층을 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하여 오일 97 mg을 수득하였다.
단계 C: 메틸-({2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-1,2-디히드로-피리딘-3-일카르바모일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00212
Boc-N-Me-알라닌 (40 mg, 0.20 mmol), 2-(3-아미노-2-옥소-2H-피리딘-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (72 mg, 0.22 mmol, 1.1 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 57 mg, 0.300 mmol, 1.5 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 36 mg, 0.24 mmol, 1.2 당량)을 합하고, 아세토니트릴 (0.79 mL, 0.25M)에 용해하였다. 10분간 교반한 뒤, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.17 mL, 0.98 mmol, 5 당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고, 혼합물을 5O mL 에틸 아세테이트에 재현탁한 뒤, 1M HCl (2X), 염수, 포화 중탄산나트륨 (2X) 및 염수 5 mL로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하여 표제 화합물 (98 mg)을 수득하였다.
단계 D: 2-[3-(2-메틸아미노-아세틸아미노)-2-옥소-2H-피리딘-1-일]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00213
메틸-({2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-1,2-디히드로-피리딘-3-일카르바모일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 에틸 아세테이트 (3 mL)에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 4M HCl (1 mL, 4 mmol, 20 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축한 뒤, 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (O.O18 g)을 수득하였다. C21H26N4O3 (MW=382.4)에 대한 MS(ES): 양성 383.36 (M+H), 음성 381.21 (M-H). 분석용 HPLC Rt = 8.07 분.
실시예 27
Figure 112007012411752-PCT00214
2-메틸아미노-N-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모 일)-메틸]-아제판-3-일}-프로피온아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A: {2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아제판-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00215
(3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-아제판-1-일)-아세트산 (586 mg, 18.80 mmol), 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (362 mg, 2.46 mmol, 1.2 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 588 mg, 3.07 mmol, 1.5 당량) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 376 mg, 2.46 mmol, 1.2 당량)을 합하고, 아세토니트릴 (8.19 mL, 0.25M)에 용해하였다. 10분간 교반한 뒤, 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 1.75 mL, 10.23 mmol, 5 당량)을 가하고, 혼합물을 18시간 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고, 혼합물을 10O mL 에틸 아세테이트에 재현탁한 뒤, 1M HCl (2X), 염수, 포화 중탄산나트륨 (2X) 및 염수 10 mL로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하여 진한 황색 오일을 수득하였다.
단계 B: 2-(3-아미노-2-옥소-아제판-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드; HCl 염
Figure 112007012411752-PCT00216
{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아제판-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.05 mmol)을 에틸 아세테이트 (6.83 mL)에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 4M HCl (2.28 mL, 9.111 mmol, 4.4 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 반응물을 감압하에서 농축하여 건조상태로 만들어 흡습성 황갈색 포움을 수득하였다.
단계 C: 메틸-(1-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아제판-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00217
Boc-N-Me-알라닌 (35 mg, 172 mmol), 2-(3-아미노-2-옥소-아제판-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 HCl 염 (2.05 mmol, 1.2 당량), EDCI (49 mg, 0.258 mmol, 1.5 당량) 및 HOBt (32 mg, 0.207 mmol, 1.2 당량)을 합하여 아세토니트릴 (0.7 mL, 0.25M)에 용해하였다. 10분간 교반한 뒤, DIEA (0.147 mL, 0.861 mmol, 5 당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 아세토니트릴을 진공에서 제거하고, 혼합물을 5O mL 에틸 아세테이트에 재현탁한 뒤, 1M HCl (2X), 염수, 포화 중탄산나트륨 (2X) 및 염수 5 mL로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하여 표제 화합물 (0.105 g, 95%)을 수득하였다. TLC (에틸 아세테이트) Rf = 0.18.
단계 D: 2-메틸아미노-N-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카 르바모일)-메틸]-아제판-3-일}-프로피온아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00218
메틸-(1-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아제판-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 에틸 아세테이트 (0.686 mL)에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 4M HCl (0.23 mL, 0.914 mmol, 4.4 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.075 g, 71%)을 수득하였다. C22H32N4O3 (MW=400.5)에 대한 MS(ES): 양성 401.35 (M+H), 음성 399.26 (M-H). 분석용 HPLC Rt = 8.3분.
실시예 28
Figure 112007012411752-PCT00219
6-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-5-옥소-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00220
2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜탄디오산 1-메틸 에스테르 (1.059 g, 4.05 mmol)을 THF (6.75 mL, 0.6M)에 용해하고 -10℃로 냉각하였다. 에틸 클로로포르메이트 (581 ㎕, 6.08 mmol, 1.5 당량)를 가한 뒤, 트리에틸아민 (902 ㎕, 6.49 mmol, 1.6 당량)을 가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반한 뒤, 10 mL 물 중 NaBH4 (690 mg, 18.24 mmol, 4.5 당량)로 여과하였다. 침전물을 THF로 세정하고, 반응 혼합물에 가하였다. 20분 뒤, 반응 혼합물을 HCl을 사용하여 pH 약 7로 중화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10O mL)로 분할한 뒤, 에틸 아세테이트층을 1M HCl (2X), 염수, 포화 중탄산나트륨 용액 (2X) 및 염수 10 mL로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 2/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC (2/1 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.3.
단계 B: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00221
2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-펜탄산 메틸 에스테르 (626 mg, 2.53 mmol)를 DMSO (12.5 mL) 및 톨루엔 (12.5mL)에 용해한 뒤, 이 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 4.86 g, 25.31 mmol, 10 당량)를 가하고, 생성된 현탁액을 교반하였다. 디클로로아세트산 (1.04 mL, 12.66 mmol, 5 당량)을 가하고, 20분간 교반하여 모두 용액으로 용해하였다. 2/1 헥산/에틸 아세테이트 중 TLC는 출발 물질의 소비를 나타내었다. 반응물을 10O mL 에틸 아세테이트로 희석한 뒤, 1M HCl (2X), 염수, 포화 중탄산나트륨 용액 (2X) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압하에서 농축하여 조질 표제 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 C : 6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure 112007012411752-PCT00222
2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 (2.5 mmol)를 피리딘 (69 mL, 0.037M)에 용해하였다. 4A 분자 체 (~25)를 가한 뒤, 시스테인 히드로클로라이드 (518 mg, 3.29 mmol, 1.3 당량)를 가하였다. 혼합물을 교반하고 18시간 동안 가열환류 (약 125℃)하였다. 생성된 갈색 혼합물을 여과하고, 체를 메틸 알콜로 세정한 뒤, 합한 여액을 감압하에서 농축하였다. 그런 다음, 이를 10O mL 에틸 아세테이트에 재현탁하고, 1M HCl(2X) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조 하고 (황산나트륨), 감압하에서 농축하여 조질 표제 화합물을 수득한 뒤, 이를 다음 커플링에 바로 사용하였다.
단계 D: [5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00223
6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실산을 에틸 아세테이트 (10.12 mL, 0.25M) 중 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (559 mg, 3.80 mmol, 1.5 당량)과 함께 슬러리로 교반하였다. 여기에, N-메틸모르폴린 (NMM, 2.78 mL, 25.3 mmol, 10 당량)을 가한 뒤, 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (3.21 g, 5.06 mmol, 2 당량)을 투명하고 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 가하였다 (20분). 혼합물을 그후 에틸 아세테이트 200 mL로 희석하였다. 반응물을 2O mL 1M HCl로 세척한 뒤, 1M HCl 및 염수 10 mL로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4), 용매를 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 40% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. TLC (40% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드) Rf = 0.2.
단계 E: 6-아미노-5-옥소-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염
Figure 112007012411752-PCT00224
[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르) (0.36 g, 0.808 mmol)를 에틸 아세테이트 (6 mL)에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 4M HCl (2 mL, 8 mmol, 9.9 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 톨루엔을 가하고, 용매를 감압하에서 제거하여 조질 표제 화합물을 연갈색 고체로 수득하였다.
단계 F: 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00225
2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (25 mg, 0.123 mmol)을 6-아미노-5-옥소-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염 (52 mg, 0.135 mmol, 1.1 당량)과 합하고, 에틸 아세테이트 (0.5 mL, 0.25 M)로 슬러리화 하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM, 0.135 mL, 1.23 mmol, 10 당량)을 가한 뒤, 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세 테이트 중 50% w/w 용액) (0.235 g, 0.369 mmol, 3 당량)을 투명하고 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 가하였다 (15분). 혼합물을 그후 에틸 아세테이트 50 mL로 희석하였다. 반응물을 10 mL 1M HCl로 세척한 뒤, 1M HCl 및 염수 5 mL로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하여 조질 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 다음 탈보호 단계에 바로 사용하였다.
단계 G: 6-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-5-옥소-헥사히드로-티아졸로 [3,2-a]피리딘-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00226
메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-헥사히드로-티아졸로[3,2-a]피리딘-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.123 mmol)를 에틸 아세테이트 (6 mL)에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 4M HCl (2 mL, 8 mmol, 65 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 톨루엔을 가한 뒤, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.025 g)을 수득하였다. C22H30N4O3S(MW=430.56)에 대한 MS(ES): 양성 431.29 (M+H), 음성 429.18 (M-H). 분석 용 HPLC Rt = 8.19 분.
실시예 29
Figure 112007012411752-PCT00227
6-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-5-옥소-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
단계 A: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-헵트-6-엔산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00228
-40℃에서 무수 THF (64 mL) 중 Boc-피로글루탐산 벤질 에스테르 (3.5 g, 10.97 mmol)의 용액을 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하고, 아세트산 및 메탄올의 혼합물 (1:1, 5 mL)로 급냉시킨 뒤, 에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 잔류물을 수득한 뒤, 이를 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (1.33 g, 35%)을 수득하였다. C19H25NO5 (MW=347.41)에 대한 MS (ES): 양성 348 (M+H).
단계 B: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드록시-헵트-6-엔산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00229
메탄올 (6 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-헵트-6-엔산 벤질 에스테르 (710 mg, 2.05 mmol)의 용액을 CeCl3.7H2O (764 mg, 2.056 mmol)로 처리한 뒤, 실온에서 10분간 교반하였다. 고체 소듐 보로히드리드 (78 mg, 2.05 mmol)를 -15℃에서 가한 뒤, 생성된 혼합물을 5분간 교반하고, 물로 급냉하고, 에틸 에테르 (20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 에테르 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 조질 잔류물을 20-40% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (537 mg, 75%)을 수득하였다. C19H27NO5 (MW=349.42)에 대한 MS (ES): 양성 350(M+H).
단계 C: 5-비닐-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00230
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (26 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-히드 록시-헵트-6-엔산 벤질 에스테르 (700 mg, 2.00 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.92 mL, 11.91 mmol) 및 트리에틸아민 (1.96 mL, 14.06 mmol)을 가하였다. 교반한 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 가온되도록 하였다. 용매를 증발시키고, 조질 혼합물을 0-20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 수득하였다 (431 mg, 65%). C19H25NO4 (MW=331.41)에 대한 MS (ES): 양성 332(M+H).
단계 D: 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜트-4-에노일)-5-비닐-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00231
디메틸포름아미드 (DMF, 92 mL) 중 5-비닐-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-벤질 에스테르 1-tert-부틸 에스테르 (282 mg, 1.31 mol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt, 194 mg, 1.43 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 276 mg, 1.44 mol), N-Boc-알릴글리신 (192.31 mg, 0.72 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA, 0.26 mL, 1.49 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (92 x 15 mL)로 희석하였다. 유기층을 5% KHSO4 수용액 및 염수로 세척한 뒤, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성된 조질 혼합물을 0-35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (160 mg, 52%)을 수득하 였다. C24H32N2O5 (MW=428.52)에 대한 MS (ES): 양성 429(M+H).
단계 E: 6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-2,3,5,6,9,9a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00232
메틸렌 클로라이드 중 1-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-펜트-4-에노일)-5-비닐-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (210 mg, 0.49 mmol)의 용액을 비스(트리시클로헥실포스핀)-벤질리덴 루테늄 (IV) 디클로라이드 (80 mg)로 처리한 뒤, 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 진공에서 증발시킨 뒤, 조질 생성물을 35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 66%)을 수득하였다. C22H28N2O5 (MW=400.47)에 대한 MS (ES): 양성 401(M+H).
단계 F: [5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00233
실온에서 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 6-tert-부톡시카르보닐아미노-5-옥소-2,3,5,6,9,9a-헥사히드로-1H-피롤로[1,2-a]아제핀-3-카르복실산 벤질 에스테르 (64 mg, 0.16 mmol)의 용액에 10% Pd/C (30 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 1.5시간 교반하였다. 여과로 촉매를 제거하고 에틸 아세테이트를 증발시킨 뒤, 잔류물을 DMF (3mL)에 용해시키고, HOBt (35 mg, 0.16 mmol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol), R-1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸아민 및 DIEA를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 5% KHSO4, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조질 생성물을 10-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (63.58 mg, 90%)을 수득하였다. C25H35N3O4 (MW=441.56)에 대한 MS (ES): 양성 442 (M+H).
단계 G: 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00234
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 [5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (61.8 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.11 ml, 3 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 뒤, 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 DMF (1 mL) 중 Boc-N-Me-Ala-OH (53 mg, 0.20 mmol), HOBt (35 mg, 0.26 mmmol), EDCI (50 mg, 0.26 mmol) 및 DIEA (56 ㎕, 0.32 mmol)의 용액에 가한 뒤, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 5% KHSO4, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조한 뒤(Na2SO4), 농축하였다. 조질 생성물을 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (44.24 mg, 60%)을 수득하였다. C29H42N4O5 (MW=526.67)에 대한 MS (ES): 양성: 527(M+H).
단계 H: 6-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-5-옥소-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00235
에틸 아세테이트 (5 mL) 중 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (73 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4M HCl (0.11 ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고, 농축한 뒤, C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 2종의 이성질체를 수득하였다. 제1 분획 실시예 29a: 15 mg, 분석용 HPLC Rt = 8.535 분. C24H34N4O3 (MW=426.55)에 대한 MS (ES): 양성 427(M+H). 제2 분획 실시예 29b: 2 mg, C24H34N4O3 (MW=426.55)에 대한 MS (ES): 양성 427(M+H).
실시예 30
Figure 112007012411752-PCT00236
5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
단계 A: [4-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00237
5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (FMOC-Haic acid) (0.460 g, 0.98 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)에 용해한 뒤, 추가의 2 mL DMFdhk 함께 아미노데히드로나프탈렌 (0.172 g, 1.17 mmol, 1.2 당량)에 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 교반하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-메틸모르폴린 (NMM) (1.08 mL, 9.8 mmol, 10 당량)을 가하고, 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (0.44 mL, 3.6 mmol, 3.7 당량)을 가하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 염수 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 에틸 아세테이트/헥산 (25-50%)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.432 g, 76%)을 백색 고체로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.4.
단계 B: N-5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00238
실온에서 디메틸포름아미드 (DMF, 2 mL) 중에 용해된 [4-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (0.136 g, 0.23 mmol)의 용액을 디에틸아민 (0.1 mL, DMF 중 5% 디에틸아민 용액)으로 처리한 뒤, 1시간 동안 교반하고, TLC에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 그후 감압하에서 증발시키고, 메탄올로 2회 공비혼합하여 조질 표제 화합물을 연노랑색 오 일로 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. TLC (90/10/1 CH2Cl2/메탄올/아세트산) Rf = 0.15; C23H25N3O2 (MW=375.5)에 대한 MS(ES): 양성 376 (M+H), 음성 374 (M-H).
단계 C : 메틸-{1-[4-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00239
메틸렌 클로라이드 (2.3 mL) 중 조질 N-5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 (0.086 g, 0.23 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)의 용액에 Boc-N-메틸-알라닌 카르복실산 (0.056 g, 0.27 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 그런 다음, HATU를 가하고 (0.103 g, 0.27 mmol, 1.2 당량), 최종적으로 디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.46 mmol, 2 당량)을 가하였다. 18시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 뒤, 5% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 뒤, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합 물 (0.1 g, 2단계에 걸쳐 73%)을 투명한 오일로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.35. C32H40N4O5 (MW=560.68)에 대한 MS(ES): 양성 561 (M+H), 음성 559 (M-H).
단계 D: 5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00240
0℃ (얼음 조)에서 에틸 아세테이트 (1.2 mL) 중 메틸-{1-[4-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.094 g, 0.17 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.4 mL, 1.5 mmol, 8.8 당량)을 가하였다. 반응을 16시간 동안 교반한 뒤, 얼음이 녹음에 따라 천천히 실온으로 돌아오도록 하였다. 반응을 TLC로 완료한 뒤, 용액을 증발시켜 건조상태로 만들어, 조질 표제 화합물을 오일로 수득하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.065 g, 76%)을 수득하였다. (90/10/1 CH2Cl2/메탄올/아세트산) Rf = 0.12; C27H32N4O3 (MW=460.8)에 대한 MS(ES): 양성 461 (M+H).
실시예 31
Figure 112007012411752-PCT00241
5-(2-디메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
DMF (4 mL) 중 조질 N-5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 (0.086 g, 0.23 mmol, 실시예 30의 단계 B로부터의 이론적 수득율)의 용액에 N,N-디메틸-알라닌 카르복실산 (0.035 g, 0.3 mmol, 1.2 당량)을 가한 뒤, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 그런 다음, HOBt (0.037 g, 0.28 mmol, 1.2 당량) 및 EDCI (0.071 g, 0.37 mmol, 1.6 당량)을 가한 뒤, 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.15 mmol, 5 당량)을 가하였다. 18시간 교반한 뒤 (밤새 실온으로 돌아오도록 함), 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 뒤, 포화 NaHCO3/포화 NaCl 용액 혼합물, 그후 1N 수산화나트륨 용액 및 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 뒤 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 그후 조질물을 에탄올 (10 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 에틸 아세테이트 중 6M HCl 용액을 가한 뒤, 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함 유하는 물 중 5% 내지 40% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.065 g, 76%)을 수득하였다. TLC (90/10/1 CH2Cl2/메탄올/아세트산) Rf = 0.12; C28H34N4O3 (MW=474.6)에 대한 MS(ES): 양성 475.36 (M+H) 음성 473.22 (M-H).
실시예 32
Figure 112007012411752-PCT00242
2-{[5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산
단계 A: 2-{[5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7 -헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00243
5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (FMOC-Haic acid) (0.258 g, 0.55 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)에 용해한 뒤, 알라닌 t-부틸 에스테르 HCl 염 (0.12 g, 0.66 mmol, 1.2 당량)에 가하였다. 그후 반응 혼합물을 질소하에서 교반하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.3 mL, 2.75 mmol, 5 당량)을 가하고, 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (1.1 g, 1.65 mmol, 3 당량)을 가하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 염수 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 에틸 아세테이트/헥산 (25-50%)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.291 g, 89%)을 백색 고체로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.6.
단계 B: 2-[(5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00244
실온에서 디메틸포름아미드 (DMF, 2 mL) 중에 용해된 2-{[5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.255 g, 0.43 mmol)의 용액을 디에틸아민 (0.1 mL, DMF 중 5% 디에틸아민 용액)으로 처리한 뒤, 30분 동안 교 반하여 TLC에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 그후 감압하에서 증발시키고, 메탄올로 2회 공비혼합하여 조질 표제 화합물을 연노랑색 오일로 수득하였다. TLC (1/1 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.1; C20H27N3O4 (MW=373.45)에 대한 MS(ES): 양성 374 (M+H), 음성 372.33 (M-H).
단계 C : 2-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00245
DMF (2 mL) 중 조질 2-[(5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐)-아미노]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.187 g, 0.43 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)의 용액에 Boc-N-메틸-알라닌 카르복실산 (0.105 g, 0.52 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.23 mL, 2.15 mmol, 5 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (0.82 g, 1.3 mmol, 3 당량)을 가하였다. 45분간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 염수 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 에틸 아세테이트/헥산 (30-50%)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.193 g, 80%)을 회백색의 끈적이는 고체로 수득하였다. TLC (1/1 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.2. C29H42N4O7 (MW=558.6)에 대한 MS(ES): 음성 557 (M-H).
단계 D: 2-{[5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00246
출발 물질인 2-({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐}-아미노)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (0.148 g, 0.27 mmol)를 0℃ (얼음 조)에서 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 50% v/v TFA 용액에 용해하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들어, 조질 표제 화합물을 오일로 수득하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.07 g, 65%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt -5.74 분. TLC (90/10/1 CH2Cl2/메탄올/아세트산) Rf = 0.12; C20H26N4O5 (MW=402.4)에 대한 MS(ES): 양성 403 (M+H) 음성 401 (M-H).
실시예 33
Figure 112007012411752-PCT00247
{[5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-페닐-아세트산
단계 A: {[5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-페닐-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00248
5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (FMOC-Haic acid) (0.258 g, 0.55 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)에 용해한 뒤, 페닐글리신 t-부틸 에스테르 HCl 염 (0.161 g, 0.66 mmol, 1.2 당량)에 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 교반하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.3 mL, 2.75 mmol, 5 당량)을 가하고, 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (1.1 g, 1.65 mmol, 3 당량)을 가하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 염수 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 에틸 아세테이트/헥산 (25-50%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.391 g, 88%)을 백색 포움으로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.8.
단계 B: [(5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00249
실온에서 디메틸포름아미드 (DMF, 2 mL) 중에 용해된 {[5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-페닐-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.278 g, 0.423 mmol)의 용액을 디에틸아민 (0.1 mL, DMF 중 5% 디에틸아민 용액)으로 처리한 뒤, 30분 동안 교반하여 TLC에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 그후 감압하에서 증발시키고, 메탄올로 2회 공비혼합하여 조질 표제 화합물을 연노랑색 오일로 수득하였다. TLC (90/10/1 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 아세트산) Rf = 0.35; C25H29N3O4 (MW=435.52)에 대한 MS(ES): 양성 436.31 (M+H), 음성 434.20 (M-H).
단계 C : ({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐}-아미노)-페닐-아세트산 이소프로필 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00250
DMF (2 mL) 중 조질 [(5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐)-아미노]-페닐-아세트산 tert-부틸 에스테르 (0.184 g, 0.423 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)의 용액에 Boc-N-메틸-알라닌 카르복실산 (0.103 g, 0.51 mmol, 1.2 당량)을 가하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.23 mL, 2.12 mmol, 5 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (0.8 g, 1.3 mmol, 3 당량)을 가하였다. 1시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 염수 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 에틸 아세테이트/헥산 (30-50%)로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.201 g, 76%)을 회백색의 끈적이는 고체로 수득하였다. TLC (1/1 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.2. C34H44N4O7 (MW=620.7)에 대한 MS(ES): 양성 621.3 (M+H), 음성 619.14 (M-H).
단계 D: {[5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐]-아미노}-페닐-아세트산
Figure 112007012411752-PCT00251
출발 물질인 ({5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르보닐}-아미노)-페닐-아세트산 이소프로필 에스테르 (0.157 g, 0.25 mmol)를 0℃ (얼음 조)에서 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중 TFA의 50% v/v 용액에 용해하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들어, 조질 표제 화합물을 오일로 수득하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.036 g, 31%)을 수득하였다. (90/10/1 CH2Cl2/메탄올/아세트산) Rf = 0.15; C25H28N4O5 (MW=464.5)에 대한 MS(ES): 양성 465.3 (M+H) 음성 463.2 (M-H).
실시예 34
Figure 112007012411752-PCT00252
5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-페닐-에틸)-아미드
단계 A: [4-옥소-2-(1-페닐-에틸카르바모일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00253
5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (FMOC-Haic acid) (0.330 g, 0.7mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (2.8 mL)에 용해한 뒤, R(+)-알파 메틸벤질아민 (0.102 g, 0.85 mmol, 1.2 당량)에 가하였다. 그후 반응 혼합물을 질소하에서 교반하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.77 mL, 7.04 mmol, 10 당량)을 가하고, 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (1.34 g, 2.11 mmol, 3 당량)을 가하였다. 1.5시간 교반한 뒤에도, TLC로 반응이 완료되지 않았기 때문에, 추가량의 NMM (0.88 mL, 8 mmol, 11 당량), 그후 T3P (2.1 g, 3.3 mmol, 4.7 당량)를 가하여 반응을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 다음날, 반응을 TLC로 완료한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석 염수 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% KHSO4 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 에틸 아세테이트/헥산 (50%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.201 g, 50%)을 백색 고체로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.35.
단계 B: 5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-페닐-에틸)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00254
실온에서 디메틸포름아미드 (DMF, 2 mL) 중에 용해된 [4-옥소-2-(1-페닐-에틸카르바모일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (0.102 g, 0.18 mmol)의 용액을 디에틸아민 (0.1 mL, CH2Cl2 중 12.5% 디에틸아민 용액)으로 처리한 뒤, 2시간 동안 교반하여 TLC에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 그후 감압하에서 증발시켜 조질 표제 화합물을 연노랑색 오일로 수득하였다. TLC (1/1 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.1.
단계 C: 메틸-{1-[4-옥소-2-(1-페닐-에틸카르바모일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00255
DMF (0.7 mL) 중 조질 5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-페닐-에틸)-아미드 (0.063 g, 0.18 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)의 용액에 Boc-N-메틸-알라닌 카르복실산 (0.037 g, 0.18 mmol, 1 당량)을 가하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.18 g, 1.8 mmol, 10 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (0.344 g, 0.54 mmol, 3 당량)을 가하였다. 30분 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaCl 용액, 포화 NaHCO3 용액, 그후 다시 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 수득하여 (0.128 g) 정제 없이 사용하였다. TLC (2/1 = 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.3 & 0.8.
단계 D: 5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-페닐-에틸)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00256
조질 출발 물질인 메틸-{1-[4-옥소-2-(1-페닐-에틸카르바모일)-l,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.063 g, 0.18 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)를 0℃ (얼음 조)에서 에틸 아세테이트 (6 mL)에 용해한 뒤, 디옥산 중 4M HCl 용액 (2 mL, 8 mmol, 44 당량)으로 처리하였다. 16시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하고, 생성된 조질 히드로클로라이드 염 침전물을 여과하고 단리하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.034 g, 3단계에 걸쳐 44%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt - 8.35 분.; C25H30N4O3 (MW=434.53)에 대한 MS(ES): 양성 435.33 (M+H) 음성 433.21 (M-H).
실시예 35
Figure 112007012411752-PCT00257
5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (type in exp detail)
단계 A: [2-(1-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00258
5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (FMOC-Haic acid) (0.341 g, 0.73 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL)에 용해한 뒤, R(+)-1-(2-나프틸)에틸아민 (0.15 g, 0.87 mmol, 1.2 당량)에 가하였다. 그후 반응 혼합물을 질소하에서 교반하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-메틸모르폴린 (NMM) (0.735 g, 7.28 mmol, 10 당량)을 가하고, 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (3.4 g, 5.34 mmol, 7.3 당량)을 가하였다. 3시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 메탄올 (30 mL)로 희석하여 표제 화합물을 백색 침전물로 수득하였으며, 이를 여과 및 수집하였다 (0.192 g, TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.35). 조질 여액을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (3/2)으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 표제 화합물 (0.098 g, 침전물 및 컬럼에서 분리한 것을 합하면 0.29 g, 64%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 B: 5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌- 2-카르복실산 (1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00259
실온에서 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중에 용해된 [2-(1-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (0.122 g, 0.2 mmol)의 용액을 디에틸아민 (1 mL, CH2Cl2 중 33% 디에틸아민 용액)으로 처리한 뒤, 3시간 동안 교반하여 TLC에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 그후 감압하에서 증발시켜 조질 표제 화합물을 연노랑색 오일로 수득하였다. TLC (1/1 에틸 아세테이트 헥산) Rf = 0.1.
단계 C: 메틸-{1-[2-(1-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00260
DMF (0.8 mL) 중 조질 5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드 (0.078 g, 0.20 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)의 용액에 Boc-N-메틸-알라닌 카르복실 산 (0.041 g, 0.20 mmol, 1 당량)을 가하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.202 g, 2 mmol, 10 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (0.382 g, 0.6 mmol, 3 당량)을 가하였다. 3시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl, 그후 포화 NaCl 용액으로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 수득하여 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
단계 D: 5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-나프탈렌-2-일-에틸)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00261
출발 물질인 메틸-{1-[2-(1-나프탈렌-2-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.078 g, 0.20 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)를 0℃ (얼음 조)에서 메틸렌 클로라이드 중 50% v/v TFA 용액 (10 mL)에 용해하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 헵탄을 가하고, 조질 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들어, 조질 표제 화합물을 오일로 수득하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.006 g, 7%) 을 수득하였다. 분석용 HPLC- Rt-8.35 분.; C29H32N4O3 (MW=484.59)에 대한 MS(ES): 양성 785.36 (M+H) 음성 483.24 (M-H).
실시예 36
Figure 112007012411752-PCT00262
5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드
단계 A: [[2-(1-나프탈렌-1-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00263
5-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (FMOC-Haic acid) (0.325 g, 0.69 mmol)을 디메틸포름아미드 (DMF) (2.77 mL)에 용해한 뒤, R(+)-1-아미노에틸나프틸아민 (0.143 g, 0.83 mmol, 1.2 당량)에 가하였다. 그후 반응 혼합물을 질소하에서 교반하고, 얼음조를 이용하여 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.7 g, 6.94 mmol, 10 당량)을 가하고, 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) 1.32 g, 2.1 mmol, 3 당량)을 가하였다. 반응 진행을 4시간 동안 TLC로 추적 하여, 추가의 NMM (0.92 g, 9 mmol) 및 T3P (1.5 g, 2.4 mmol)를 FMOC-Haic acid 출발 물질이 소비될 때까지 가하였다. 그후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질 생성물을 에틸 아세테이트 (3 mL), 메탄올 (5 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 처리하여 표제 화합물을 백색 침전물로 수득하였으며, 이를 여과 및 수집하였다 (0.214 g, TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.3). 조질 여액을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 추가의 표제 화합물 (0.126 g, 침전물 및 컬럼에서 분리한 것을 합하면 0.34 g, 64%)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 B: 5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00264
실온에서 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중에 용해된 [2-(1-나프탈렌-1-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일]-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (0.115 g, 0.18 mmol)의 용액을 디에틸아민 (1 mL, 메틸렌 클로라이드 중 33% 디에틸아민 용액)으로 처리한 뒤, 3.5시간 동안 교 반하여 TLC에 의하여 반응이 완료된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 그후 감압하에서 증발시켜 조질 표제 화합물을 연노랑색 오일로 수득하였다. TLC (1/1 에틸 아세테이트 헥산) Rf = 0.1.
단계 C: 메틸-{1-[2-(1-나프탈렌-1-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7- 헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00265
DMF (0.72 mL) 중 조질 5-아미노-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드 (0.072 g, 0.18 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)의 용액에 Boc-N-메틸-알라닌 카르복실산 (0.037 g, 0.18 mmol, 1 당량)을 가하였다. 여기에 N-메틸모르폴린(NMM) (0.182 g, 1.8 mmol, 10 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, DMF 중 50% w/w 용액) (0.344 g, 0.54 mmol, 3 당량)을 가하였다. 1시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl 및 염수로 차례로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다 (투명 오일). 조질물을 정제 없이 다음 반응계에 바로 사용하였다.
단계 D: 5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로 -아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산 (1-나프탈렌-1-일-에틸)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00266
출발 물질인 메틸-{1-[2-(1-나프탈렌-1-일-에틸카르바모일)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-5-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.105 g, 0.18 mmol, 이전 반응으로부터의 이론적 수득율)를 0℃ (얼음 조)에서 메틸렌 클로라이드 중 50% v/v TFA 용액 (6 mL)에 용해하였다. 1.5시간 교반한 뒤, 반응을 TLC로 완료하였다. 헵탄을 가하고, 조질 반응 혼합물을 증발시켜 건조상태로 만들어, 조질 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.026 g, 3단계에 걸쳐 30%)을 수득하였다. 분석용 HPLC- Rt - 10.28 분.; C29H32N4O3 (MW=484.6)에 대한 MS(ES): 양성 485.31 (M+H) 음성 483.2 (M-H).
실시예 37
Figure 112007012411752-PCT00267
N-[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]- 3,N-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드; 트리플루오로아세트산 염
단계 A: [2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00268
테트라히드로푸란 (THF) (60 mL) 중 3-벤질옥시-2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐)-메틸-아미노]-프로피온산 (976.2 mg, 2.26 mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (398.0 mg, 2.70 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (840 mg, 4.38 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (420 mg, 3.33 mmol)을 가한 뒤, N-메틸-2-피롤리디논 (0.75 mL) 및 4-메틸 모르폴린 (0.75 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트/물 간에 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.27 g, >95%)을 무색 오일로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.48; C36H36N2O4 (MW=560.68)에 대한 MS (ES): 양성 561 (M+H).
단계 B: 3-벤질옥시-2-메틸아미노-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-프로피온아미드
Figure 112007012411752-PCT00269
디메틸포름아미드 (DMF) (4 mL) 중 [2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (891.9 mg, 1.59 mmol)의 용액을 실온에서 디에틸아민 (DEA) (1 mL)으로 2시간 동안 처리하였다. DEA를 증발시키고, 생성된 용액을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. TLC (에틸 아세테이트) Rf = 0.4; C21H26N2O2 (MW=338.44)에 대한 MS (ES): 양성 339 (M+H), 음성 337 (M-H).
단계 C: [1-(1-{[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00270
테트라히드로푸란 (THF) (40 mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (530 mg, 1.75 mmol) 및 3-벤질옥시-2-메틸아미노-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-프로피온아미드 (상기 반응으로부터의 DMF 중 1.59 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (700 mg, 3.65 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (400 mg, 2.96 mmol)을 가한 뒤, N-메틸-2-피롤리디논 (1 mL) 및 4-메틸 모르폴린 (1 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트/물 간에 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (674 mg, 39%)을 무색 오일로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.26; C35H50N4O6 (MW=622.79)에 대한 MS (ES): 양성 623 (M+H), 음성 621 (M-H).
단계 D: N-[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-3,N-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00271
[1-(1-{[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-메틸-카르바모일}-메틸-프로필카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (575.5 mg, 0.924 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (8 mL)을 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 뒤, 용매를 증발시켰다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 60% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (196 mg)로 수득하였다. 분석용 HPLC Rt- 12.24 분 (58.5%) 및 12.02 분 (37.4%), 로토머스(rotomers); C30H42N4O4 (MW=522.68)에 대한 MS(ES): 양성 523 (M+H), 음성 521 (M-H).
실시예 38
Figure 112007012411752-PCT00272
N-[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-3,N-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드; 트리플루오로아세트 산 염
단계 A: [2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00273
테트라히드로푸란 (THF) (40 mL) 중 3-벤질옥시-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-부티르산 (930 mg, 2.20 mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (510 mg, 3.43 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (1.00 g, 5.21 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (500 mg, 3.70 mmol)을 가한 뒤, N-메틸-2-피롤리디논 (0.75 mL) 및 4-메틸 모르폴린 (0.75 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트/물 간에 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (996 mg, >95%)을 무색 오일로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.26; C27H36N2O4 (MW=452.59)에 대한 MS (ES): 양 성 453 (M+H).
단계 B: 3-벤질옥시-2-메틸아미노-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-부티르아미드; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00274
[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (605 mg, 1.34 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (6 mL)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (623 mg, >95%)을 오일로 수득하였다. C22H28N2O2 (MW=352.47)에 대한 MS (ES): 양성 353 (M+H).
단계 C: [1-(1-{[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00275
테트라히드로푸란 (THF) (40 mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미 노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (507 mg, 1.68 mmol) 및 3-벤질옥시-2-메틸아미노-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-부티르아미드 트리플루오로아세트산 염 (623 mg, 1.34 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (740 mg, 3.86 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (358 mg, 2.64 mmol)을 가한 뒤, N-메틸-2-피롤리디논 (1.5 mL) 및 4-메틸 모르폴린 (2 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트/물 간에 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (0-100%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (334.5 mg, 39%)을 무색 오일로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.18; C36H52N4O6 (MW=636.82)에 대한 MS (ES): 양성 637 (M+H), 음성 635 (M-H).
단계 D: N-[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-3,N-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드; 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00276
[1-(1-{[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (277 mg, 0.435 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (10 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (5 mL)을 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (역상; 0.1% TFA을 포함하는 H2O, 아세토니트릴)로 정제하고, 적합한 분획을 수집하여 용매를 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체 (21.5 mg)로 수득하였다. 분석용 HPLC Rt - 12.68 분; C31H44N4O4 (MW=536.71)에 대한 MS (ES): 양성 537 (M+H), 음성 535 (M-H).
실시예 39
Figure 112007012411752-PCT00277
{5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염
단계 A: 4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00278
티아졸리딘-3,4-디카르복실산 3-tert-부틸 에스테르 (6.63 g, 28.42 mmol)를 에틸 아세테이트 (113.7 mL, 0.25M) 중 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (5.021 g, 34.10 mmol, 1.2 당량)과 함께 슬러리로 교반하였다. 여기에 N-메틸모르폴린 (NMM, 31.2 mL, 284.2 mmol, 10 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (54.25 g, 85.26 mmol, 3 당량)을 투명하고 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 가하였다 (20분). 그후 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 1 L로 희석하였다. 반응물을 1M HCl 20O mL, 그후 1M HCl 및 염수 10O mL로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 건조하고 (Na2SO4), 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염
Figure 112007012411752-PCT00279
4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 에틸 아세테이트 (75 mL)에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 4M HCl (25 mL, lOO.1 mmol, 4.4 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응물에 디에틸 에테르를 가하여 절반으로 희석하고, 생성된 침전물 을 여과하고 에테르로 세정하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C: {5-tert-부톡시카르보닐아미노-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00280
2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-헥산산 (470 mg, 1.0 mmol) 및 티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 HCl 염 (600 mg, 2.01 mmol, 1.3 당량)을 에틸 아세테이트 (4.01 mL, 0.25M) 중에서 교반하여 슬러리화하였다. 여기에 N-메틸모르폴린 (NMM, 1.10 mL, 10.0 mmol, 10 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (1.915 g, 3.0 mmol, 3 당량)을 투명하고 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 가하였다 (20분). 혼합물을 실리카 5 g에 예비흡수시킨 뒤, 에틸 아세테이트 중 33% 헥산으로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC (에틸 아세테이트 중 33% 헥산) Rf = 0.3.
단계 D: {5-아미노-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 HCl 염
Figure 112007012411752-PCT00281
{5-tert-부톡시카르보닐아미노-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 에틸 아세테이트 (6 mL) 중에 용해하였다. 여기에 디옥산 중 4M HCl (2 mL, 8 mmol, 8.7 당량)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응물에 디에틸 에테르를 가하여 절반으로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고 에테르로 세정하고 진공하에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E : {5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00282
2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피온산 (142 mg, 0.7 mmol)을 {5-아미노-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 HCl 염 (.499 mg, 0.769 mmol, 1.1 당량)과 합하고, 에틸 아세테이트 (2.8 mL, 0.25 M)와 함께 슬러리화하 였다. 여기에 N-메틸모르폴린 (NMM, 0.77 mL, 6.99 mmol, 10 당량), 그후 프로판 아인산 무수물 (T3P, 에틸 아세테이트 중 50% w/w 용액) (1.33 g, 2.09 mmol, 3 당량)을 투명하고 균질한 혼합물이 얻어질 때까지 가하였다 (15분). 그후 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석하였다. 반응물을 1M HCl 2O mL, 그후 1M HCl 및 염수 10 mL로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 감압하에서 농축하였다. 이 물질을 순수 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC (에틸 아세테이트) Rf = 0.4.
단계 F: {5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00283
{5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (50 mg, O.O6 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (1 mL, 0.06M)에 용해하였다. TFA (1 mL, 0.06M)를 가하고, 혼합물을 3시간 교반하였다. 헵탄을 가하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 0.1% TFA를 함유하는 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸 쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하였다. C39H47N5O5S (MW=697.89)에 대한 MS(ES): 양성 698.29 (M+H), 분석용 HPLC Rt = 13.98 분.
실시예 40
Figure 112007012411752-PCT00284
6-(6-히드록시-3-옥소-3H-산텐-9-일)-N-{5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-이소프탈람산
단계 A: (1-{5-아미노-1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-펜틸카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00285
DMF (3 mL) 중 {5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일] -헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (0.250 g, 0.31 mmol)의 용액에 디에틸아민 (35.2 ㎕, 0.34 mmol)을 가하였다. 용액을 3시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 메틸렌 클로라이드로 공비혼합하여 표제 화합물 (0.178 g, >99%)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B : N-{5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-6-(6-히드록시-3-옥소-3H-산텐-9-일)-이소프탈람산
Figure 112007012411752-PCT00286
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 (1-{5-아미노-1-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-카르보닐]-펜틸카르바모일}-에틸)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.178 g, 0.31 mmol)의 용액에 4-(6-히드록시-3-옥소-3H-산텐-9-일)-이소프탈산 3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-일) 에스테르 (0.147 g, 0.31 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 48시간 교반한 뒤, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)에 용해하고, 5% KHSO4 용액(3x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척한 뒤, Na2SO4로 건조하고 감압하에서 농축하 였다. 조질물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 16.2%)을 수득하였다.
단계 C: 6-(6-히드록시-3-옥소-3H-산텐-9-일)-N-{5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-이소프탈람산
Figure 112007012411752-PCT00287
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중 N-{5-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-6-(6-히드록시-3-옥소-3H-산텐-9-일)-이소프탈람산 (47 mg, 0.05 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 조질물을 C18 비덱 컬럼을 사용하고, 물 중 5% 내지 50% 아세토니트릴 구배로 30분에 걸쳐 용리하는 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물 (10 mg, 24%)을 수득하였다. 분석용 HPLC Rt - 10.125 분. C45H47N5O9S (MW=833.31)에 대한 MS(ES): 양성 834.22 (M+H), 음성 831.61 (M-H).
실시예 41
Figure 112007012411752-PCT00288
8-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-9-옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
단계 A: 1-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리시클로[5.2. 1.01,5]데크-4-일)-프로페논
Figure 112007012411752-PCT00289
광물유 중 수소화나트륨 분산액 (1.22 g, 27.85 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 톨루엔 (20 mL) 중에 현탁하였다. 이 용액에 톨루엔 (5 mL) 중 (R)-캄푸르 술탐 키랄 보조제 (4 g, 18.56 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 실온으로 가온되도록 두었다. 아크릴로일 클로라이드 (0.44 mL, 5.57 mmol, 1.2 당량)를 톨루엔 (2 mL)에 용해한 뒤, 천천히 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한 뒤, 얼음 물 (14 mL)로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 30% 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정 제하여 고체를 수득하였고, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.4 g, 40%)을 수득하였다. TLC (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.55.
단계 B: (3,4-디히드로-2H-피라졸-3-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.01,5]데크-4-일)-메타논
Figure 112007012411752-PCT00290
톨루엔/헥산 1:1 혼합물 (27 mL) 중 1-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.01,5]데크-4-일)-프로페논 (370 mg, 1.37 mmol)의 용액을 트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2M, 1 mL, 2.01 mmol, 1.5 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 TLC로 완료될 때까지 교반한 뒤 (2일), 감압하에서 농축하였다. 조질 중간체를 메틸렌 클로라이드 (0.1 M 용액, 14 mL)에 용해한 뒤, 트리플루오로아세트산 (0.12 mL, 1.51 mmol, 1.1 당량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 뒤, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급냉시켰다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 조질 잔류물을 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (220 mg, 52%)을 수득하였다. C14H21N3O3S (MW=311.40)에 대한 MS (ES): 양성 312(M+H).
단계 C: 3-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리시클로[5.2. 1.01,5]데칸-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00291
아세트산 (11 mL) 중 (3,4-디히드로-2H-피라졸-3-일)-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.01,5]데크-4-일)-메타논 (1.06 g, 3.4 mol)의 용액에 소듐 시아노보로히드리드 (0.535 g, 8.5 mmol, 2.5 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산칼륨 수용액을 가하여 급냉시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 생성된 조질 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (12 mL)에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트 (0.54 mL, 3.74 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.57 mmol, 1.05 당량)으로 처리한 뒤, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3x). 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조질 생성물을 25-35% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일 (500 mg, 33%)로 수득하였다. C22H29N3O5S (MW=447.55)에 대한 MS (ES): 양성 448(M+H).
단계 D: 피라졸리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00292
1:1 메틸렌 클로라이드/메탄올 (15 mL) 중 3-(10,10-디메틸-3,3-디옥소-3λ6-티아-4-아자-트리시클로[5.2.1.01,5]데칸-4-카르보닐)-피라졸리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (500 mg, 1.12 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 마그네슘 메톡시드 (Mg(OCH3)2, 메탄올 중 6-10%) (2.73 mL, 2.01 mmol)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (25 mL)로 희석한 뒤, 포화 염화암모늄 용액 (25 mL)으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드 (5x20 mL)로 추출한 뒤, 건조하고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 66%)을 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.2. C13H16N2O4 (MW=264.28)에 대한 MS (ES): 양성 265(M+H).
단계 E: 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜트-4-엔산
Figure 112007012411752-PCT00293
0℃에서 증류수 (21 mL) 중 Boc-알릴 글리신 (3 g, 13.95 mmol) 및 탄산나트 륨 (1.48 g, 13.95 mmol)의 용액에 N-에톡시카르보닐프탈이미드 (3.07 g, 13.95 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분간 격렬하게 교반한 뒤, 여과하고, 여액을 6N HCl를 이용하여 pH 3으로 산성화하였다. 그런 다음, 이를 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 35%)을 수득하였다. C13H11NO4 (MW=245.23)에 대한 MS (ES): 양성 246 (M+H).
단계 F: 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜트-4-에노일]-피라졸리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00294
0℃에서 무수 에틸 에테르 (4 mL) 중 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜트-4-엔산 (430 mg, 1.66 mmol, 2 당량)의 용액에 오염화인 (PCl5, 380.25 mg, 1.83 mmol, 2.2 당량)을 가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고, 실온으로 1.5에 걸쳐 가온되도록 한 뒤, 감압하에서 농축하였다 (톨루엔과 공비혼합함). 조질 산 클로라이드를 톨루엔 (3 mL)에 용해하고, 톨루엔 (3 mL) 중 피라졸리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (220 mg, 0.83 mmol, 1 당량) 및 10% 중탄산나트륨 수용액 (5 mL)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시 간 교반하여, TLC로 반응을 완료하였다. 그런 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 조질 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.4. (400 mg, 98%). C26H25N3O7 (MW=491.49)에 대한 MS (ES): 양성: 492(M+H).
단계 G: 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-히드록시-펜타노일]-피라졸리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00295
보란-메틸 술파이드 복합체 (0.199 mL, 1.99 mmol, 2.5 당량)를 테트라히드로푸란 (2.8 mL) 중에 용해하고, 0℃로 냉각하고, 2-메틸-2-부텐 (0.43 mL, 3.95 mmol, 5 당량)으로 처리한 뒤, 생성된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-펜트-4-에노일]-피라졸리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (390 mg, 0.79 mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 mL)을 가하여 희석하고, 포화 소듐 아세테이트 용액 (4 mL)으로 처리한 뒤, 과산화수소수 (30 wt%, 4 mL)를 천천히 가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 8시간 교반하고, 에틸 에테르로 희석하였다. 수상을 에틸 에테르 (3x10 mL)로 추출한 뒤, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (230 mg, 57%)을 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.15. C26H27N3O8 (MW=509.51)에 대한 MS (ES): 양성: 510(M+H).
단계 H: 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-옥소-펜타노일]-피라졸리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00296
메틸렌 클로라이드 (6 mL) 중 2-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-5-히드록시-펜타노일]-피라졸리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르 (230 mg, 0.45 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (248 mg, 0.59 mmol, 1.3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 뒤, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 소듐 티오술페이트 용액을 가하여 급냉시켰다. 메틸렌 클로라이드 층을 건조하고 (Na2SO4) 감압하에서 농축하였다. 조질 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표 제 화합물 (143 mg, 63%)을 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.25.
단계 I: 8-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-9-옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00297
에틸 아세테이트 (25 mL) 중 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (143 mg, 0.28 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 143 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에서 밤새 교반한 뒤, 여과하고 농축하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C18H19N3O5 (MW=357.36)에 대한 MS (ES): 양성: 358(M+H).
단계 J: 8-아미노-9-옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00298
MeOH (3 mL) 중 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert- 부틸 에스테르 (100 mg, 0.28 mmol, 이전 단계로부터의 이론적인 수득율)의 용액에 히드라진 수화물 (34.26 ㎍, 0.7 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축한 뒤, 5-15% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 용리하여 표제 화합물 (45 mg, 68%)을 수득하였다. TLC (15% MeOH/DCM) Rf = 0.37. C10H17N3O3 (MW=227.26)에 대한 MS (ES): 양성 228(M+H).
단계 K: 8-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-9-옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00299
DMF (2 mL) 중 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피라졸로[1,2-a]아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20.45 mg, 0.09 mmol)의 용액에 HOBt (24.3 mg, 0.18 mmol), EDAC (34.5 mg, 0.18 mmol), Boc-Me-AlaOH (36.6 mg, 0.18 mmol) 및 (iPr)2EtN을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc (10 mL)로 희석한 뒤, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4) 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 40% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 80%)을 수득하였다. TLC (50% EtOAc/헥산) Rf = 0.12. C19H32N4O6 (MW=412.48)에 대한 MS (ES): 양성 413(M+H).
단계 L: 8-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-9-옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산
Figure 112007012411752-PCT00300
THF (1 mL) 중 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (73 mg, 0.19 mmol)의 용액에 H2O 중 1 M LiOH (0.19 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤, H2O로 희석하고, 동결건조한 뒤, 생성된 조질 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 M: 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00301
상기 조질 생성물을 DMF (1 mL)에 용해하였다. 이 용액에 HOBt (34 mg, 0.22 mmol), EDAC (53.24 mg, 0.278 mmol), 1,2,3,4-테트라히드로나프틸아민 (32.68 mg, 0.22 mmol) 및 NMM (31 ㎕, 0.28 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조한 뒤 (Na2SO4) 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 10% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (26 mg, 27%)을 수득하였다. C28H41N5O5 (MW=527.66)에 대한 MS (ES): 양성 428(M+H).
단계 N: 8-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-9-옥소-헥사히드로-피라졸로 [1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00302
DCM (3 mL) 중 메틸-{1-[5-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-6-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (26 mg, 0.05 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.7시간 교반한 뒤, 농축하고, HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (18 mg, 66%)을 수득하였다. 분석용 HPLC: RT 7.5 분. C23H33N5O3 (MW=427.54)에 대한 MS (ES): 양성 428(M+H).
실시예 42
Figure 112007012411752-PCT00303
(5-{3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-[(1,2,3,4-테트라히 드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아미노}-카르밤산 벤질 에스테르 트리플루오로 아세트산 염
단계 A: (5-{[1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아미노}-펜틸)-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00304
(5-옥소-펜틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (500 mg, 4.2 mmol) 및 2-아미노-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아세트아미드 (1.0O g, 4.16 mmol)의 용액을 DCM (20 mL) 중에 용해한 뒤, NaCNBH3 (264 mg, 4.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 뒤, 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시키고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH/DCM(5-10%)을 이용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1 g, 56%)을 수득하였다.
단계 B: (5-{(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-1일카르바모일)-메틸]-아미노}-펜틸)-카르밤산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00305
(5-{[1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아미노}-펜틸)- 카르밤산 벤질 에스테르 (974 mg, 2.3 mmol) 및 L-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산 (911 mg, 4.2 mmol)을 DCM/NMP (20 ml, 1:1)에 용해한 뒤, HATU (1.92 g, 5.04 mmol) 및 Et3N (1.4 mL, 10.08 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 뒤 물 (20 mL)로 처리하고, 그후 에틸 아세테이트/물 간에 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 MeOH/DCM (7%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.26 g, 65%)을 수득하였다. C35H50N4O6 (MW=622.79)에 대한 MS (ES) : 양성 623 (M+H).
단계 C: (5-{3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-[(1,2,3,4- 테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아미노}-카르밤산 벤질 에스테르 트리플루오로 아세트산 염
Figure 112007012411752-PCT00306
(5-{(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴)-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-1일카르바모일)-메틸]-아미노}-펜틸)-카르밤산 벤질 에스테르 (1.7 g, 2.73 mmol)를 EtOAc 중 HCl (4N, 15 mL)에 용해하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 뒤, 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 DCM/NMP (50 mL, 1:1)에 용 해한 뒤, L-2-tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노-프로피온산 (555 mg, 2.73 mmol), HATU (1.25 g, 3.28 mmol) 및 Et3N (0.91 mL, 6.55 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리한 뒤, 에틸 아세테이트/물 간에 분할하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 TFA/DCM (30%, 15 mL)에 용해한 뒤, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조상태로 만들고, HPLC로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 3%)을 수득하였다. C36H50F3N4O6 (MW=636.82)에 대한 MS (ES): 양성 637 (M+H).
실시예 43
Figure 112007012411752-PCT00307
7-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,4-디티아-7-아자- 스피로[4,4]노난-8-카르복실산(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)아미드
단계 A: 4-히드록시-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00308
4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르
DMF 중 4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 (2.70 g, 7.81 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일-아민 (1.28 g, 8.59 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (1.95 g, 10.17 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (1.37 g, 10.15 mmol)을 가하고, 트리에틸아민 (2.00 mL, 11.72 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 함께 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 1N HCl (100 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에테르로 적정하여 표제 화합물 (2.7 g, 88%)을 수득하였다. C23H26N2O4 (MW=394.46)에 대한 MS (ES): 양성 395 (M+H).
단계 B: {1-[4-히드록시-2-(1,2,3,4)테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-2-메틸프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00309
4-히드록시-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일-카르바모일)-피롤리딘- 1-카르복실산 벤질에스테르 (1.31 g, 3.31 mmol)를 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해한 뒤, Pd/C(10%)를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 뒤, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 조질 생성물 및 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (1.0O g, 3.31 mmol)를 DMF에 용해한 뒤, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (0.82 g, 4.3 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (0.58 g, 3.32 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (2.00 mL, 4.95 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)과 함께 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 1N HCl (100 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에테르로 적정하여 표제 화합물 (1.4 g, 80%)을 수득하였다. C29H44N4O6 (MW=544.68)에 대한 MS (ES): 양성 545 (M+H).
단계 C: 메틸-(1-{2-메틸-1-[4-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일]-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00310
DCM 중 {1-[4-히드록시-2-(1,2,3,4)테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-2-메틸프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.15 g, 2.1 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 뒤, 포화 NaHCO3 수용액로 급냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 MeOH/DCM (7%)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1 g, 88%)을 수득하였다. C29H42N4O6 (MW=542.67)에 대한 MS (ES): 양성 543 (M+H).
단계 D: 7-[3-메틸-2-(2-메틸아미노)-부티릴]-1,4-디티아-7-아자-스피로[4,4]노난-8-카르복실산(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
Figure 112007012411752-PCT00311
메틸-(1-{2-메틸-1-[4-옥소-2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필카르바모일]-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 1.85 mmol)을 DCM에 용해한 뒤, 에탄-1,2-디티올 및 트리플루오로 보란을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 뒤, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (역상; 0.1% TFA를 포함하는 H2O, 아세토니트릴)로 정제하고, 적합한 분획을 수집한 뒤 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (21.5 mg)로 수득하였다. C26H38N4O3S2 (MW=518.74)에 대한 MS (ES): 양성 519 (M+H).
실시예 44
Figure 112007012411752-PCT00312
2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-6-(톨루엔-4-술포닐아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
단계 A: [1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-5-(톨루엔-4-술포닐아미노)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure 112007012411752-PCT00313
아세토니트릴(MeCN) (14.6 mL) 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-6-(톨루엔-4-술포닐아미노)-헥산산 (1.462 g, 3.65 mmol) 및 (R)-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일아민 (645 mg, 4.38 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (1.049 g, 5.48 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (670 mg, 4.38 mmol)를 가한 뒤, 디이소프로필에틸아민 (3.12 mL, 18.25 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 펌핑 다운한 뒤, 20O mL 에틸 아세테이트 (EtOAC)에 재현탁하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 2O mL) 및 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.605 g, 83%)을 분홍색 포움으로 수득하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf = 0.33; C27H36N2O4 (MW=529.69)에 대한 MS (ES): 양성 530 (M+H).
단계 B: 2-아미노-6-(톨루엔-4-술포닐아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 히드로클로라이드
Figure 112007012411752-PCT00314
[1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-5-(톨루엔-4-술포닐아미노)-펜틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, .497 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (3 mL)에 용해하였다. HCl 포화 메탄올 (3 mL)을 가하였다. 실온에서 10분간 교반한 뒤, 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (225 mg, >95%)로 수득하였다. C23H31N3O3S (MW=429.58)에 대한 MS (ES): 양성 430 (M+H).
단계 C: 메틸-(1-{2-메틸-1-[l-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-5-(톨루엔-4-술포닐아미노)-펜틸카르바모일]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
아세토니트릴 (MeCN) (2 mL) 중 2-[2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3-메틸-부티르산 (.120 mg, .40 mmol) 및 2-아미노-6-(톨루엔-4-술포닐아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드 히드로클로라이드 (222 mg, .48 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (114 mg, .60 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (HOBt) (73 mg, .48 mmol), 그후 디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.98 mmol)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 펌핑다운한 뒤, 20O mL 에틸 아세테이트 (EtOAC)에 재현탁하였다. 유기상을 1N HCl (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 2O mL) 및 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 건조상태로 만들었다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상의 중압 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (218 mg, 84%)을 백색 고체로 수득하였다. RP-HPLC Rt = 17.1 분; C37H55N5O7S (MW=713.93)에 대한 MS (ES): 양성 715 (M+H), 음성 713 (M-H).
단계 D: 2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-6-(톨루엔-4-술포닐아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
Figure 112007012411752-PCT00315
메틸-(1-{2-메틸-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-5-(톨루엔-4-술포닐아미노)-펜틸카르바모일]-프로필카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (218 mg, 0.311 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (5 mL)에 용해하였다. 트리플루오로아세트산 (TFA) (5 mL)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 뒤, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC (역상; 0.1% TFA를 포함하는 H2O, 아세토니트릴)로 정제하여, 적합한 분획을 수집하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (182 mg, 82%)로 수득하였다. 분석용 HPLC Rt - 11.92분; C32H47N5O5S (MW=613.33)에 대한 MS (ES): 양성 614 (M+H), 음성 612 (M-H).
실시예 45
카스파제-9 레스큐 검정
BIR3 억제제에 의한 BIR3-매개 카스파제-9 억제의 경감을, 형광발생성 기질인 Ac-LEHD-7-아미도-4-메틸쿠마린을 사용하여 카스파제-9 재활성화를 측정함으로써 검정하였다. N-말단 카스파제 유인(Recruitment) 도메인 (Δ프로-카스파제-9 또는 p35/p12)이 결실된 인간 카스파제-9의 말단절단형을 본 검정에 사용하였다. 이러한 형태의 효소는 전체 촉매 활성을 가지며, Apaf-1/시토크롬 C/dATP/카스파제 -9 재구성 계에서 전장 단백질과 동일한 기질 특이성을 갖는다. 래트 또는 닭 BIR3을 본 검정에 사용하였다. 전형적인 검정에서, 150-㎕ 반응 혼합물은 pH 6.5의 검정 완충액 (20 mM Hepes, 0.1 mM EDTA, 0.1% Chaps, 10% 수크로스 및 15 mM 디티오트레이톨) 중에 37.5 nM의 카스파제-9, 45 nM의 BIR3, 50 μM의 Ac-LEHD-amc 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유한다. 이 혼합물을 40분간 인큐베이션 하여 25℃에서 평형을 이루도록 한 뒤, 360 nm의 여기 파장을 사용하여 460 nm에서 한동안 형광성 7-아미도-4-메틸쿠마린의 형성을 모니터하여 검정을 진행하였다. 이러한 실험 조건 하에서, 카스파제-9 활성은 레스큐어(rescuer) 화합물 또는 BIR3 억제제를 함유하지 않는 대조군 혼합물에서 전형적으로 70-80% 억제된다. 시험된 BIR3 억제제 또는 카스파제-9 구조제의 EC50 값은 순차적으로 희석된 농도의 시험 화합물을 함유하는 혼합물 중 카스파제-9의 재활성화 백분율로부터 계산하였다. 전형적으로, 50 nM 내지 50 μM 범위의 화합물 농도에 대한 이러한 EC50 측정치에 대하여 10개의 점으로 이루어진 곡선을 생성하였다.
BIR3-매개 카스파제-9 억제의 경감에 대한 본 명세서에서 제공되는 화합물의 평균 EC50을 표 1에 제시하였다.
실시예 46
SMAC 유사체의 래트 XIAP의 BIR3에 대한 Ki 측정을 위한 형광 편광 검정
본 명세서에서 제공된 화합물의 래트 BIR3에 대한 결합 친화성을 형광 편광 이방성을 이용한 형광 탐침의 경쟁적 치환에 의하여 측정하였다. N-말단 His-태그 및 트롬빈 절단 부위와의 융합 단백질로써 이. 콜라이에서 발현되고, 균질하게 정제한 뒤 50 mM 트리스 pH 8.0 (HCl), 120 mM NaCl 중에 재구성된 래트 XIAP의 BIR3 도메인 (진뱅크 ID AF183429의 아미노산 241-355번)을 수용체로 사용하였다. C-말단 리신의 엡실론-아미노기 상에 5-카르복시플루오레신으로 공유적으로 변형된 헥사펩티드 H-Ala-Val-Pro-Phe-Ala-Lys-OH를 탐침으로 사용하였다 (탐침 1). 래트 BIR3에 대한 탐침 1의 결합 상수 (Kd)는 96 nM로 측정되었다. 전형적으로 최종 농도 100 μM 내지 1 nM 사이인 BIR3 길항제의 순차적 희석액을 반(半)-면적 검정색 96-웰 마이크로티터 플레이트에서, 결합 완충액 (50 mM 트리스 pH 8.0 (HCl), 120 mM NaCl, 0.1% 소 감마-글로불린) 최종 부피 100 ㎕ 중 80 nM의 수용체 및 5 mM의 탐침과 혼합하고, 용액의 이방성을 플루오레신 광학을 이용하여 애널리스트 AD 96-웰 플레이트 리더 (LJL, Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA)로 측정하였다. 대조군 조건을 각 플레이트 상에 설정하였고, 탐침 1 단독 (5 nM), 완전히 결합된 탐침 (5 μM BIR3 + 5 nM 탐침 1) 및 완충액 블랭크를 포함하였다. 결합의 EC50은 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 4.6 소프트웨어 패키쥐 (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA)를 이용하여 측정한 이방성의 4-파라메터 피트로부터 계산하였다. 억제 상수 (Ki)는 문헌[Z. Wang, FEBS Letters 360: 111-114 (1995) in Microsoft Excel 2000 (Redmond, Washington)]에 의한 알고리즘의 공동이행을 이용하여 계산하였다.
별법으로, 탐침 1을 래트 RIR3에 대한 탐침 2, 즉 6-(6-히드록시-3-옥소-3H- 산텐-9-일)-N-{5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-이소프탈람산으로 대체하고, 검정 성분의 농도를 변경하였다. 전형적으로 최종 농도 1 μM 내지 0.1 nM인 BIR3 길항제의 순차적 희석액을 결합 완충액의 최종 부피 100 ㎕ 중 15 nM 수용체 및 1 nM 탐침과 혼합하고, 상기 기재한 바와 같이 이방성을 측정하였다. 대조군은 그에 따라 조정하였다.
본 명세서에서 제공된 화합물의 래트 XIAP의 BIR3 도메인에 대한 결합의 평균 EC50을 표 1에 제시하였다.
변형은 당업자에게 자명할 것이므로, 본 명세서에서 청구하는 발명은 첨부된 청구 범위의 범위에 한정되어야 할 것이다.

Claims (214)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00316
    상기 식에서:
    M 은 CO, SO 또는 SO2 이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 4-7 원 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리로부터 선택되며;
    s 및 p는 각각 독립적으로 0-3 이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택되는바;
    (i) Rl 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R2 는 수소, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R6 및
    Figure 112007012411752-PCT00317
    중에서 선택되며, 여기서, nx 는 0-6 이고; R 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, OR11 또는 NR15R16이고; R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며; 또는
    (ii) R1 및 R2 가 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되며:
    (i) R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되고; 또는
    (ii) R5 및 R3 또는 R5 및 R4 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3 또는 R4 중 나머지는 (i)과 같이 선택되며;
    R5X 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택 되며:
    (i) R8 및 R9는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, 할로, 슈도할로, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12, NR15R16, N+R15R16R17, =NR25 및 =CR13R14중에서 선택되고;
    (ii) R8 및 R9는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며; 또는
    (iii) 2개의 R8 치환기는 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
    A 는 O, S 또는 NR25이고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24 이고;
    R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R3l 및 SiR22R23R24 이고;
    D는 O 또는 NR25 이며;
    n은 0, 1 또는 2 이고;
    n이 1 또는 2 인 경우, R12 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 슈도할로, OR25, SR25 및 NR32R33 중에서 선택되고;
    n이 0 인 경우, Rl2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, SR25 및 C(A)R29 중에서 선택되며;
    R13 및 Rl4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33 중에서 선택되고;
    R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로:
    (a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (b) Rl5, R16 및 R17 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
    Rl8 및 Rl9 는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 OR25 중에서 선택되거나 Rl8 및 Rl9 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 및 NR32R33 중에서 선택되거나 R20 및 R21이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R22, R23 및 R24 는 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
    (i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되고;
    R25 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R26 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33 이고, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테 로시클릴, OR36 또는 NR32R33 이거나, R34 및 R35 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
    (i) R27 및 R28 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나, 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
    (ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클 로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이고;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나, R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나, R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R, R5x 및 R1-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되고, 치환기 각각은 독립적으로 Q1에서 선택되며;
    Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 포함하는 알케닐 , 1 내지 2개의 삼중결합을 포함하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아 릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카 르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 두 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1개 이상의 치환기로 치환되고, 치환기는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되고;
    각 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이 도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포 닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이며; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나, R70 및 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며,
    단, a) Y가 고리 내부에 1 개의 헤테로원자를 갖는 7 원 헤테로시클릭 고리이고, b) X가 고리 내부에 1 개의 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로시클릭 고리이며, c) R8 및 R9 가 그들이 치환된 위치의 원자들과 함께 페닐 고리를 형성하고, d) nx 가 0인 경우에, R, R6, 및 R7 은 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R, R5x 및 R1-R33이 각각 독립적으로 비치환이거나 1, 2 또는 3개의 Q1 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00318
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00319
    상기 식에서,
    X 는 NH, NR8, S, O, CH2, CHR8 또는 C(R8)2이고;
    CR0 는 CH 또는 CR8이며;
    n1 및 n2 는 각각 독립적으로 0-3 이고 s 및 p 는 각각 독립적으로 다음 중에서 선택되는바:
    n1이 0인 경우, p는 0 또는 1이고;
    n1이 1인 경우, p는 0, 1 또는 2이고;
    n1이 2인 경우, p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n1이 3인 경우, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n2이 0인 경우, s는 0 또는 1이고;
    n2이 1인 경우, s는 0, 1 또는 2이고;
    n2이 2인 경우, s는 0, 1, 2 또는 3이며;
    n2이 3인 경우, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    M은 CO 이고;
    n1은 3 이며 n2 는 1이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 치환 또는 비치환된 아릴, NR15R16 또는
    Figure 112007012411752-PCT00320
    이고;
    nx는 O 또는 1이고; R6 는 수소 및 치환되거나 비치환된 알킬 중에서 선택되고; R7 은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 및 치환되거나 비치환된 시클로알킬 중에서 선택되고;
    R 은 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고;
    R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 알킬이고; R5는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
    (ii) R5 및 R3 또는 R5 및 R4 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로시클릭 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3 또는 R4 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R5X는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i), (ii) 또는 (iii) 중에서 선택되는바:
    i) R8 및 R9는 각각 독립적으로 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 옥소 중에서 선택되거나;
    ii) R8 및 R9는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴 고리를 형성하거나(여기서 치환기가 존재하는 경우에는 Q1으로부터 선택됨); 또는
    (iii) 2 개의 R8 치환기들이 그들이 치환된 위치상의 탄소 원자와 함께 아릴 고리를 형성하고 R9는 (i)과 같이 선택된다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 및 NR15R16으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 카르복시아르알킬, 아릴, 시클로알킬 및 아릴알킬아민으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 벤질메틸, 카르복시벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 메틸페닐아민으로부터 선택되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기로부터 선택되고, n8이 0 내지 3인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00321
  11. 제1항 내지 제4항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00322
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X 고리가 고리 내부에 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 고리가 티아졸 고리인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 고리가 피롤리딘 고리인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y 고리가 피롤리딘 고리인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y 고리가 7원 고리인 화합물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 고리가 함께 하기로부터 선택되고, Yy가 S, O 또는 NR8이고, Xx가 S, O 또는 NR9인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00323
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 고리가 함께 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00324
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 Y 고리가 하기를 형성하는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00325
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 하기로부터 선택되는바:
    (i) R8 및 R9가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴 고리를 형성하거나,
    (ii) 두 R8 치환기가 이들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 아릴 고리를 형성하는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 저급 알킬인 화합물.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  26. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아르알킬인 화합물.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필메틸, 이소프로필, 벤질 또는 페닐프로필인 화합물.
  30. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R3 또는 R5 및 R4가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3 또는 R4 중 나머지는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제21항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R3이 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00326
  32. 제1항 내지 제21항 및 제 30항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R3이 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00327
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R5x가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R5x가 수소 또는 메틸인 화합물.
  35. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00328
  36. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00329
  37. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00330
  38. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00331
  39. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00332
    상기 식에서, n3은 1-3이고, Q4 및 Q5는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, Q4 및 Q5는 이들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성한다.
  40. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00333
  41. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00334
    상기 식에서, Q6 및 Q7은 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, Q6 및 Q7은 이들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성한다.
  42. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00335
    상기 식에서, q는 1-3이다.
  43. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00336
  44. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00337
    상기 식에서:
    M 은 CO, SO 또는 SO2이고; W1 은 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-7 원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리이고;
    R01 및 R02는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R01 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R02는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 중에서 선택되거나, 또는
    (ii) R01및 R02는 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R03, R04 및 R05는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 로부터 선택되는바:
    (i) R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이고; R05 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
    (ii) R05 및 R03 또는 R05 및 R04는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R03 또는 R04 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R05X은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이며;
    p1 는 0-4 이고;
    R08 은
    i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, 할로, 슈도할로, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12, NR15R16, N+R15R16R17, =NR25 및 =CR13R14 중에서 선택되거나; 또는
    ii) 2 개의 R08 치환기들이 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
    A는 0, S 또는 NR25이고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24이고;
    R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클 로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R31 및 SiR22R23R24이며;
    D는 O 또는 NR25이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    n이 1 또는 2인 경우, R12 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 슈도할로, OR25, SR25 및 NR32R33 중에서 선택되며;
    n이 0인 경우, R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, SR25 및 C(A)R29 중에서 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33 중에서 선택되며;
    R15, R16 및 R17 은 각각 독립적으로:
    (a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (b) R15, R16 및 R17 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤 테로알킬렌을 형성하고 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 OR25 중에서 선택되거나 R18 및 R19가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 및 NR32R33 중에서 선택되거나 R20 및 R21 이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2개가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이며, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33이거나 R34 및 R35가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
    (ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이며;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R01-R08, R05x 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 치환기는 각각 독립적으로 Q1으로부터 선택되며;
    Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르 보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 치환기는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되며;
    각 Q2 는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미 노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록 시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)yO), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71 이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이고;
    단, W1이 고리 내부에 1 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 고리인 경우에, p1는 0, R01 은 수소, R05X 는 수소 또는 메틸, R05 는 알킬이고, 임의로 할로, 히드록시, 알콕시, 메르캅토, 알킬티오, 티오시아노, 슈도할로로 치환되는 경우, R02는 수소, 알킬, 시클로알킬, 나프틸 또는 COR10 이 아니다(여기서 R10은 알킬 또는 페닐임).
  45. 제44항에 있어서, R01-R08, R5x 및 R10-R33이 각각 독립적으로 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 Q1 치환기로 치환된 것인 화합물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 각 Q1 치환기는 독립적으로, 1, 2 또는 3개의 Q2 치환기로 치환된 것인 화합물.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00338
    상기 식에서,
    W1은 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 5-7 원 헤테로시클릭 고리이고;
    M 은 CO 이며;
    R01은 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고; R02 은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, NR15R16 중에서 선택되며;
    R03, R04 및 R05는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소 및 알킬이고 R05는 수소, 알킬 및 아릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
    (ii) R05 및 R03 또는 R05 및 R04 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고 R03 또는 R04 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 시클로알킬이고;
    p1은 0-2 이고;
    R08은 다음 중에서 선택되는바,
    i) R08은 저급 알킬 또는 옥소이거나
    ii) 2 개의 R08 치환기들이 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴 고리를 형성하며;
    R01-R08은 각각 독립적으로 비치환되거나 1 또는 5개의 치환기로 치환되며, 치환기 각각은 독립적으로 Q1로부터 선택된다.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R01이 수소 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 화합물.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R01이 수소인 화합물.
  50. 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R02가 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 및 NR15R16으로부터 선택되는 것인 화합물.
  51. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R02가 카르복시아르알킬, 아르알킬, 바이시클릭 아릴, 바이시클릭 시클로알킬 및 아릴알킬아민으로부터 선택되는 것인 화합물.
  52. 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R02가 벤질메틸, 2-벤질-3-페닐프로필, 카르복시벤질, 나프틸, 테트라히드로나프틸 및 메틸페닐아민으로부터 선택되는 것인 화합물.
  53. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R02가 하기로부터 선택되고, n8이 0 내지 3인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00339
  54. 제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R02가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00340
  55. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, W1 고리가 고리 내부에 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  56. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, W1 고리가 티아졸 고리인 화합물.
  57. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, W1 고리가 피롤리딘 고리인 화합물.
  58. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, W1 고리가 하기로부터 선택되 는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00341
    상기 식에서, n9는 0-5이다.
  59. 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, W1 고리가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00342
  60. 제44항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, R03 및 R04가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  61. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R03이 수소인 화합물.
  62. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R03이 저급 알킬인 화합물.
  63. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R03이 메틸인 화합물.
  64. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R04가 수소인 화합물.
  65. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R04가 저급 알킬인 화합물.
  66. 제44항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R04가 메틸인 화합물.
  67. 제44항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, R05가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 NR15R16이며, 여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  68. 제44항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, R05가 메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필메틸, 이소프로필, 벤질, 페닐프로필 또는 NH2인 화합물.
  69. 제44항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, R05 및 R03 또는 R05 및 R04가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R03 또는 R04 중 나머지는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  70. 제44항 내지 제57항 및 제69항 중 어느 한 항에 있어서, R05 및 R03이 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00343
  71. 제44항 내지 제57항 및 제69항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R05 및 R03이 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00344
  72. 제44항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R5x가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  73. 제44항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, R5x가 수소 또는 메틸인 화합물.
  74. 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00345
    상기 식에서, W는 S, N, NH, NR08, CH 또는 CHR08이고, x는 1-3이다.
  75. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00346
  76. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00347
  77. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00348
  78. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00349
    상기 식에서, n3 은 1-3 이고, Q04 및 Q05는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알 킬, 아릴이거나 Q04 및 Q05가 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성한다.
  79. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00350
  80. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00351
  81. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00352
    상기 식에서, Q06 및 Q07은 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나 Q06 및 Q07이 그들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성한다.
  82. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00353
    상기 식에서, q0는 1-3이다.
  83. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00354
    상기 식에서, n10은 0 내지 2이다.
  84. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00355
  85. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00356
  86. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00357
  87. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00358
    상기 식에서,
    M 은 CO, SO 또는 SO2 이고;
    R1s 및 R2s는 하기와 같이 선택되는바;
    (i) Rls는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R2s는 수소, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 이거나; 또는
    (ii) R1s 및 R2s가 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R3s, R4s 및 R5s는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
    (i) R3s는 수소 또는 알킬이고; R4s는 알킬이고, R5s는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16으로부터 선택되거나;
    (ii) R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 치환된 헤테로시클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3s 또는 R4s 중 나머지는 (ii)에서와 같이 선택되며;
    R6s 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R7s 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R07s, R8s 및 R9s는 각각 하기와 같이 선택되는바:
    (i) R8s 및 R9s는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이며, R07s는 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이거나; 또는
    (ii) R8s 및 R07s 또는 R9s 및 R07s는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 고리 내부에 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R3l 및 SiR22R23R24 이고;
    A는 O, S 또는 NR25이고;
    R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 다음과 같이:
    (a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (b) Rl5, R16 및 R17 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
    R22, R23 및 R24 는 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
    (i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되고;
    R25 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이고;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아 릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R1s-R9s, R07s 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각 독립적으로 Q1에서 선택되며;
    Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 포함하는 알케닐 , 1 내지 2개의 삼중결합을 포함하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬 아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알 콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 두 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1개 이상의 치환기로 치환되고, 이는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되고;
    각 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아 릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르 보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이며; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아 릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  88. 제87항에 있어서, R1s-R9s, R07s 및 R10-R33이 각각 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 Q1 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서, 각 Q1 치환기가 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Q2 치환기로 치환되는 것인 화합물.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00359
    상기 식에서,
    M은 CO, SO 또는 SO2이고;
    R1s는 수소이고;
    R2s는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R3s, R4s 및 R5s는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
    (i) R3s는 수소 또는 알킬이고; R4s는 알킬이고, R5s는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16으로부터 선택되거나;
    (ii) R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3s 또는 R4s 중 나머지는 (ii)에서와 같이 선택되며;
    R6s 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R7s 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R07s, R8s 및 R9s는 각각 하기와 같이 선택되는바:
    (i) R8s 및 R9s는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이고, R07s는 알킬, 아릴 또는 시클로알킬이거나; 또는
    (ii) R8s 및 R07s 또는 R9s 및 R07s는 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 고리 내부에 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  91. 제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00360
    상기 식에서,
    M은 CO이고;
    R1s는 수소이고; R2s는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R3s, R4s 및 R5s는 각각 독립적으로 하기의 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바;
    (i) R3s가 수소 또는 알킬이고; R4s가 알킬이며, R5s가 수소, 알킬 및 아릴로부터 선택되거나;
    (ii) R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R3s 또는 R4s 중 나머지는 (i)과 같이 선택되며;
    R6s는 수소, 또는 저급 알킬이고;
    R7s는 수소 또는 알킬이고;
    R07, R8s 및 R9s는 각각 하기와 같이 선택되는바:
    (i) R8s 및 R9s가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R07s가 저급 알킬이거나; 또는
    (ii) R8s 및 R07s 또는 R9s 및 R07s가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 고리 내부에 1개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;
    R1s-R8s 및 R07s는 각각 독립적으로 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기로 치환되며, 치환기 각각은 독립적으로 Q1으로부터 선택된다.
  92. 제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R1s가 수소이고, R2s가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  93. 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R2s가 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  94. 제87항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, R2s가 시클로알킬인 화합물.
  95. 제87항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, R2s가 테트라히드로나프틸인 화합물.
  96. 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R2s가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00361
    상기 식에서, n8은 0 내지 3이다.
  97. 제87항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, R2s가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00362
  98. 제87항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R3s가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  99. 제87항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R3s가 수소인 화합물.
  100. 제87항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R3s가 저급 알킬인 화합물.
  101. 제87항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R3s가 메틸인 화합물.
  102. 제87항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R4s가 저급 알킬인 화합물.
  103. 제87항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R4s가 메틸인 화합물.
  104. 제87항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, R5s가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬인 화합물.
  105. 제87항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, R5s가 저급 알킬인 화합물.
  106. 제87항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, R5s가 메틸인 화합물.
  107. 제87항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R5s 및 R3s 또는 R5s 및 R4s가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3s 또는 R4s 중 나머지가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  108. 제87항 내지 제98항 및 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R5s 및 R3s가 하기 와 같은 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00363
  109. 제87항 내지 제98항 및 제107항 중 어느 한 항에 있어서, R5s 및 R3s가 하기와 같은 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00364
  110. 제87항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, R6s가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  111. 제87항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, R6s가 수소 또는 메틸인 화합물.
  112. 제87항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00365
    상기 식에서,
    a는 1-3이고, b는 0-4이며, 하기와 같이 선택되는바:
    a가 1인 경우, b는 0, 1 또는 2이고,
    a가 2인 경우, b는 0, 1, 2 또는 3이고,
    a가 3인 경우, b는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  113. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00366
    상기 식에서, d는 0-3이다.
  114. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00367
  115. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00368
    상기 식에서, n4는 1-3이고, Q4s 및 Q5s는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, Q4s 및 Q5s가 이들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성한다.
  116. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00369
  117. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00370
    상기 식에서, Q6s 및 Q7s는 각각 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴이거나, Q6s 및 Q7s가 이들이 치환된 위치의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 아릴 고리를 형성한다.
  118. 제87항 내지 제89항 및 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00371
    상기 식에서, n5는 1-3이다.
  119. 제87항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R7s가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00372
    상기 식에서, nx는 1-6이고,
    X1 및 X2는 하기와 같이 선택되는바;
    (i) X1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택되고, X2는 수소, 알킬, 아 릴, 아르알킬, NX4X5, 및 CAX3으로부터 선택되거나; 또는
    (ii) X1 및 X2는 이들이 치환되는 위치의 질소 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    X3은 수소, 알킬, 아릴 또는 NH2이고;
    A는 O, S 또는 NX4이고;
    X4는 수소, 알킬, 또는 아릴이고;
    Y1은 알킬, 아릴, 아르알킬이고;
    Z1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로 및 COX3로부터 선택되며;
    X1, X2 및 Y1은 하나 이상, 일부 실시태양에서는 1, 2 또는 3개의 Z1에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
  120. 제87항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R7s가 수소, 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질옥시벤질, 벤질, 4-벤질옥시카르보닐아미노부틸, 5-벤질옥시카르보닐아미노펜틸 또는 메틸인 화합물.
  121. 제87항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R7s가 수소, 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질옥시카르보닐아미노부틸 또는 메틸인 화합물.
  122. 제87항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R7s가 알킬 또는 아르알킬인 화합물.
  123. 제87항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R7s가 메틸 또는 2-페닐에틸인 화합물.
  124. 제87항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, R7s가 수소, 알킬, 아르알콕시카르보닐아미노알킬 또는 아르알콕시알킬인 화합물.
  125. 제87항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, R7s가 수소, 벤질옥시메틸, 벤질옥시에틸, 벤질옥시카르보닐아미노부틸 또는 메틸인 화합물.
  126. 제87항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, R07s가 메틸인 화합물.
  127. 제87항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, R8s가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  128. 제87항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, R8s가 수소 또는 이소프로필인 화합물.
  129. 제87항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R9s가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  130. 제87항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, R9s가 수소인 화합물.
  131. 제44항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, R06 및 R07이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
  132. 제44항 내지 제86항 및 제131항 중 어느 한 항에 있어서, R06이 수소 또는 알킬인 화합물.
  133. 제44항 내지 제86항 및 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R06이 수소, tert- 부틸 또는 이소프로필인 화합물.
  134. 제44항 내지 제86항 및 제1131항 중 어느 한 항에 있어서, R07이 수소인 화합물.
  135. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00373
    상기 식에서,
    M은 CO, SO 또는 SO2이고;
    Rla는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R2a가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 이거나; 또는
    R2a가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고,
    R3a, R4a 및 R5a는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
    (i) R3a 및 R4a 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) R5a 및 R3a 또는 R5a 및 R4a 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3a 또는 R4a 중 나머지는 (ii)와 같이 선택되며;
    R6a 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R7a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(A)R29, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a 및 R9a는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이며;
    A는 O, S 또는 NR25이고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클 로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24 이고;
    R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R3l 및 SiR22R23R24 이고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로
    다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
    (i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되고;
    R25 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R26 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33 이고, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33 이거나 R34 및 R35 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
    (i) R27 및 R28 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
    (ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이고;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R1a-R9a, R07s 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되며, 각각 독립적으로 Q1에서 선택되며;
    Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르 캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 포함하는 알케닐 , 1 내지 2개의 삼중결합을 포함하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 두 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며, 이는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되고;
    각 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐 옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시 아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이며; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시 클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  136. 제135항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00374
    상기 식에서,
    R2a는 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되고;
    R3a, R4a 및 R5a는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
    (i) R3a 및 R4a 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아 릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) R5a 및 R3a 또는 R5a 및 R4a 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3a 또는 R4a 중 나머지는 (ii)와 같이 선택되며;
    R6a 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R7a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, C(A)R29, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a, 및 R9a는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고,
    R1a-R9a는 각각 독립적으로 비치환되거나 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 각 치환기는 Q1에서 독립적으로 선택된다.
  137. 제135항 또는 제136항에 있어서, R1a는 수소이고; R2s는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R1a가 수소인 화합물.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  140. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 치환 또는 비치환된 아릴 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  141. 제135항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 바이시클릭 아릴 및 바이시클릭 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  142. 제135항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 테트라히드로나프틸인 화합물.
  143. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00375
    상기 식에서, n8은 0 내지 3이다.
  144. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 치환 또는 비치환된 아르알킬 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  145. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R2a가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00376
    상기 식에서, nx는 1-6이다.
  146. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 저급 알킬 또는 수소인 화합물.
  147. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 수소인 화합물.
  148. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R3a가 메틸인 화합물.
  149. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 저급 알킬인 화합물.
  150. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 메틸인 화합물.
  151. 제135항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬인 화합물.
  152. 제135항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 메틸인 화합물.
  153. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R3a 또는 R5a 및 R4a가 이들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, R3a 또는 R4a 중 나머지는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  154. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R3a가 하기로부터 선택되는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00377
  155. 제135항 내지 145항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R3a가 하기로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00378
  156. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  157. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R6a가 수소 또는 메틸인 화합물.
  158. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 하기로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00379
    상기 식에서,
    nx는 1-6이고, X1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬로부터 선택되며;
    X2는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, COX3으로부터 선택되며, 여기서 X3은 알킬 또는 아릴이고;
    Y1은 알킬, 아릴, 아르알킬이고;
    Z1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로 및 COX3로부터 선택되며;
    X1, X2 및 Y1은 1, 2 또는 3개의 Z1에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
  159. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 수소, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 2-벤질옥시에틸, 벤질옥시벤질, 벤질, 4-아미노부티릴, 3-아미노프로필, 4-벤질옥시카르보닐아미노부티릴, 3-벤질옥시카르보닐아미노프로필, 4-(벤질 옥시카르보닐아미노)벤질, 4-(2-클로로벤질옥시카르보닐아미노)부틸, 4-(p-톨릴술포닐아미노)부티릴, 3-(p-톨릴술포닐아미노)프로필, 부티릴, 5-벤질옥시카르보닐아미노펜틸, 시클로헥실, 메틸, 4-메틸술포닐아미노부티릴, 4-(4-부틸)-술포닐아미노부티릴, 4-벤질술포닐아미노부티릴, 4-트리플루오로메틸술포닐아미노부티릴, 4-(4-메톡시페닐술포닐아미노)부티릴, 4-(4-니트로페닐술포닐아미노)부티릴, 벤질옥시카르보닐메틸, 2-(벤질옥시카르보닐)에틸, 2-아미노에틸, 프로필, 4-(N,N-디메틸아미노)부티릴, 4-(N,N-디부티릴아미노)부티릴, 4-아세틸아미노부티릴, 2-히드록시에틸 및 페닐인 화합물.
  160. 제135항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, R7a가 수소, 알킬, 아르알킬티오알킬, 아르알콕시카르보닐아미노알킬 또는 아르알콕시알킬인 화합물.
  161. 제158항에 있어서, Y1이 메틸, 부틸, 벤질, 톨릴, 트리플루오로메틸, 메톡시페닐, 및 니트로페닐인 화합물.
  162. 제158항에 있어서, X1이 벤질 또는 클로로벤질인 화합물.
  163. 제158항에 있어서, X2가 수소, 메틸, 부틸, 및 아세틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  164. 제158항에 있어서, X3이 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 화합물.
  165. 제158항에 있어서, X3이 메틸인 화합물.
  166. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R8a가 수소 또는 알킬인 화합물.
  167. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R8a가 수소, 이소프로필 또는 tert-부틸인 화합물.
  168. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 수소 또는 알킬인 화합물.
  169. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, R9a가 수소인 화합물.
  170. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00380
  171. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00381
  172. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00382
  173. 제135항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00383
  174. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00384
    상기 식에서,
    M 은 CO, SO 또는 SO2 이고;
    R1a 및 R2a는 하기와 같이 선택되는바;
    (i) Rla는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R2a는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 이거나; 또는
    (ii) R1a 및 R2a가 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하되; R1a 및 R2a가 모두 수소는 아니며;
    R3a, R4a 및 R5a는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii)로부터 선택되는바:
    (i) R3a 및 R4a 는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이며; R5a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나; 또는
    (ii) R5a 및 R3a 또는 R5a 및 R4a 는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R3a 또는 R4a 중 나머지는 (ii)와 같이 선택되며;
    R6a 는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R7a 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, C(A)R29, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R8a 및 R9a는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴이며;
    A는 O, S 또는 NR25이고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24 이고;
    R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R3l 및 SiR22R23R24 이고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로
    다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
    (i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되고;
    R25 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고;
    R26 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33 이고, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33 이거나 R34 및 R35 가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음의 (i) 또는 (ii)와 같이 선택되는바:
    (i) R27 및 R28 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
    (ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이고;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하며;
    R1a-R9a, R07s 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 치 환기로 치환되며, 각각 독립적으로 Q1에서 선택되며;
    Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 포함하는 알케닐 , 1 내지 2개의 삼중결합을 포함하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬- N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴 아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-O-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 두 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되며, 이는 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되고;
    각 Q2는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아 미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아 릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이며; 또는 1,2 또는 1,3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 동일한 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  175. 제174항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00385
    상기 식에서,
    X1은 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되고;
    X1은 임의적으로, Z로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되며;
    Z1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이고; nx는 1-5이다.
  176. 제174항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00386
    상기 식에서,
    X1은 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되고;
    X1은 임의적으로, Z로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되며;
    Z1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 니트로, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이고, nx은 1-5이다.
  177. 제176항에 있어서, 하기와 같은 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00387
  178. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00388
    상기 식에서,
    W2는 O, S 및 N으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5-7원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 치환기는 존재한다면 R08로부터 선택되며;
    R01 및 R02는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R01 은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이고; R02는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR11, NR15R16 중에서 선택되거나, 또는
    (ii) R01및 R02는 그들이 치환된 위치의 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    R03, R04 및 R05는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 로부터 선택되 는바:
    (i) R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이고; R05 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
    (ii) R05 및 R03 또는 R05 및 R04는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R03 또는 R04 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R05X은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이며;
    p1 는 0-4 이고;
    R08 은
    i) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, 할로, 슈도할로, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12, NR15R16, N+R15R16R17, =NR25 및 =CR13R14 중에서 선택되거나; 또는
    ii) 2 개의 R08 치환기들이 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하며;
    A는 0, S 또는 NR25이고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24이고;
    R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R31 및 SiR22R23R24이며;
    D는 O 또는 NR25이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    n이 1 또는 2인 경우, R12 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 슈도할로, OR25, SR25 및 NR32R33 중에서 선택되며;
    n이 0인 경우, R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, SR25 및 C(A)R29 중에서 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33 중에서 선택되며;
    R15, R16 및 R17 은 각각 독립적으로:
    (a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (b) R15, R16 및 R17 중 임의의 2 개가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 OR25 중에서 선택되거나 R18 및 R19가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 및 NR32R33 중에서 선택되거나 R20 및 R21 이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2개가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이며, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33이거나 R34 및 R35가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테 로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나; 또는
    (ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이며;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R01-R08 ,R05x 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각각 독립적으로 Q1으로부터 선택되며;
    Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐 옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐 옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고, 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되며;
    각 Q2 는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르 알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미 노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)yO), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71 이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  179. 제178항에 있어서, W2가 5원 고리인 화합물.
  180. 제178항 또는 제179항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00389
  181. 제178항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00390
  182. 제178항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00391
  183. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 유도체.
    Figure 112007012411752-PCT00392
    상기 식에서,
    W3은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-7원 헤테로아릴 고리이며, 여기서 치환기들은 존재한다면, R08로부터 선택되며;
    Rw는 수소, 할로, 슈도할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R10, OR11, 옥소, 티오, S(D)nR12 또는 NR15R16이며;
    R03, R04 및 R05는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 로부터 선택되는바:
    (i) R03 및 R04는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 알키닐, 저급 시클로알킬, 저급 헤테로시클릴이고; R05 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 NR15R16 중에서 선택되거나;
    (ii) R05 및 R03 또는 R05 및 R04는 그들이 치환된 위치의 원자와 함께 헤테로 시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 R03 또는 R04 중 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R05X은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
    R06 및 R07은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴이며;
    A는 0, S 또는 NR25이고;
    R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R26, 할로, 슈도할로, OR25, SR25, NR27R28 및 SiR22R23R24이고;
    R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, NR30R31 및 SiR22R23R24이며;
    D는 O 또는 NR25이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    n이 1 또는 2인 경우, R12 는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 할로, 슈도할로, OR25, SR25 및 NR32R33 중에서 선택되며;
    n이 0인 경우, R12는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, SR25 및 C(A)R29 중에서 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로:
    (a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, C(A)R29, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (b) R15 및 R16이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고 나머지는 (a)에서와 같이 선택되며;
    R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R22, R23 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이거나; 또는
    (ii) R22, R23 및 R24 중 임의의 2개가 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; 나머지는 (i)에서와 같이 선택되며;
    R25는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클 로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25 또는 NR32R33이며, 여기서 R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR36 또는 NR32R33이거나 R34 및 R35가 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고, 여기서 R36은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이며;
    R27 및 R28은 각각 독립적으로 다음과 같이 (i) 또는 (ii) 중에서 선택되는바:
    (i) R27 및 R28은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR25, NR37R38 또는 C(A)R39이고, 여기서 R37 및 R38은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이거나 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고; R39는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이고, 여기서 R40은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로 시클릴이거나; 또는
    (ii) R27 및 R28 은 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R29는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33 이며;
    R30 및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 C(A)R41이고, 여기서 R41 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴, OR40 또는 NR32R33이거나 R30 및 R31이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴륨, 시클로알킬, 헤테로시클릴이거나 R32 및 R33이 함께 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 헤테로알킬렌을 형성하고;
    R03, R04, R05, R06, R07, R05x 및 R10-R33은 각각 독립적으로 비치환되거나, 하나 이상의 치환기로 치환되며, 치환기 각각은 Q1으로부터 독립적으로 선택되고;
    Q1은 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르 캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치의 원자를 치환하는 2 개의 Q1 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)y-0-), 티오알킬렌옥 시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2개의 Q1 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    각 Q1은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되고, 각각 독립적으로 Q2 로부터 선택되며;
    각 Q2 는 독립적으로 할로, 슈도할로, 히드록시, 옥소, 티아, 니트릴, 니트로, 포르밀, 메르캅토, 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐알킬, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 아미노알킬, 디아미노알킬, 1 내지 2 개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2 개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴, 트리아릴실릴, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐알킬, 아르알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알콕시, 퍼플루오로알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아르알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 아르알킬카르보닐 옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 아르알콕시카르보닐옥시, 아미노카르보닐옥시, 알킬아미노카르보닐옥시, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알킬아릴아미노카르보닐옥시, 디아릴아미노카르보닐옥시, 구아니디노, 이소티오우레이도, 우레이도, N-알킬우레이도, N-아릴우레이도, N'-알킬우레이도, N',N'-디알킬우레이도, N'-알킬-N'-아릴우레이도, N',N'-디아릴우레이도, N'-아릴우레이도, N,N'-디알킬우레이도, N-알킬-N'-아릴우레이도, N-아릴-N'-알킬우레이도, N,N'-디아릴우레이도, N,N',N'-트리알킬우레이도, N,N'-디알킬-N'-아릴우레이도, N-알킬-N',N'-디아릴우레이도, N-아릴-N',N'-디알킬우레이도, N,N'-디아릴-N'-알킬우레이도, N,N',N'-트리아릴우레이도, 아미디노, 알킬아미디노, 아릴아미디노, 아미노티오카르보닐, 알킬아미노티오카르보닐, 아릴아미노티오카르보닐, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 디아릴아미노알킬, 알킬아릴아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 할로알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아르알콕시카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노알킬, 아릴옥시카르보닐아미노알킬, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로아릴티오, 아지도, -N+R51R52R53, P(R50)2, P(=O)(R50)2, OP(=O)(R50)2, -NR60C(=O)R63, 디알킬포스포닐, 알킬아릴포스포닐, 디아릴포스포닐, 히드록시포스포닐, 알킬티오, 아릴티오, 퍼플루오로알킬티오, 히드록시카르보닐알킬티오, 티오시아노, 이소티오시 아노, 알킬술피닐옥시, 알킬술포닐옥시, 아릴술피닐옥시, 아릴술포닐옥시, 히드록시술포닐옥시, 알콕시술포닐옥시, 아미노술포닐옥시, 알킬아미노술포닐옥시, 디알킬아미노술포닐옥시, 아릴아미노술포닐옥시, 디아릴아미노술포닐옥시, 알킬아릴아미노술포닐옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 히드록시술포닐, 알콕시술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 디아릴아미노술포닐 또는 알킬아릴아미노술포닐이거나; 또는 1, 2 또는 1, 3 위치를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌디옥시(즉, -O-(CH2)yO), 티오알킬렌옥시(즉, -S-(CH2)y-O-) 또는 알킬렌디티옥시(즉, -S-(CH2)y-S-)를 형성하거나(여기서 y 는 1 또는 2임); 또는 같은 원자를 치환하는 2 개의 Q2 기들이 함께 알킬렌을 형성하며;
    R50은 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이며, 여기서 R70 및 R71은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이거나 R70 및 R71 이 함께 알킬렌, 아자알킬렌, 옥사알킬렌 또는 티아알킬렌을 형성하고;
    R51, R52 및 R53은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R60은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시 클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며;
    R63은 알콕시, 아르알콕시, 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 -NR70R71이다.
  184. 제183항에 있어서, Rw가 수소, C(A)R10 또는 NR15R16인 화합물.
  185. 제183항 또는 제184항에 있어서, W3이 5원 고리인 화합물.
  186. 제183항 내지 제185항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00393
  187. 제183항 내지 제186항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00394
  188. 제183항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물.
    Figure 112007012411752-PCT00395
  189. 하기로부터 선택되는 화합물.
    2-메틸아미노-N-{2-옥소-1-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아제판-3-일}-프로피온아미드; 트리플루오로-아세트산과의 배합물
    5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-4-옥소-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-아제피노[3,2,1-히]인돌-2-카르복실산(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    1-[2-(2-이소부틸아미노-프로피오닐아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-페네틸-N-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-부티르아미드 TFA 염
    1-{2-[2-(시클로프로필메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴}-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    1-[3,3-디메틸-2-(2-프로필아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    N-{2,2-디메틸-1-[2-(N'-메틸-N'-페닐-히드라지노카르보닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드
    6-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-5-옥소-옥타히드로-피롤로[1,2-a]아제핀-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-옥사졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    1-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-옥타히드로-인돌-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노 -프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-2-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    {5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,1-디옥소-116-티아졸리딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-2,3-디히드로-1H-이 소인돌-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    [5-{메틸-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-아미노}-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-펜틸]-카르밤산 벤질 에스테르
    8-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-9-옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    N-[2-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드
    1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 벤즈히드릴-아미드
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 벤즈히드릴-아미드
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 (1-벤질-2-페닐-에틸)-아미드
    N-{1-[4-(N',N'-디페닐-히드라지노카르보닐)-티아졸리딘-3-카르보닐]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드
    N-{1-[4-(N',N'-디벤질-히드라지노카르보닐)-티아졸리딘-3-카르보닐]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드
    5,5-디메틸-3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리 딘-4-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 벤즈히드릴-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (1-벤질-2-페닐-에틸)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (1-벤질-2-페닐-에틸)-아미드
    [5-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-펜틸]-카르밤산 벤질 에스테르
    1-[3,3-디메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-피롤리딘-2-카르복실산 (3,3-디페닐-프로필)-아미드
    N-{1-[2-(N',N'-디벤질-히드라지노카르보닐)-피롤리딘-1-카르보닐]-2,2-디메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드
    N-{1-[3-(N',N'-디페닐-히드라지노카르보닐)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐]-2-메틸-프로필}-2-메틸아미노-프로피온아미드
    7-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-1,4-디티아-7-아자-스피로[4.4]노난-8-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    [4-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-부틸]-카르밤산 벤질 에스테르
    6-아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산 산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    [3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피온아미노)-부티릴아미노]-3-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
    8-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-5,9-디옥소-헥사히드로-피라졸로[1,2-a][1,2]디아제핀-1-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    [5-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-5-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-펜틸]-카르밤산 2-클로로-벤질 에스테르
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-6-(톨루엔-4-술포닐아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    5-아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-펜탄산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    (5-{[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴] -[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-아미노}-펜틸)-카르밤산 벤질 에스테르
    N-[3-벤질옥시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드
    3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-[1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-부티르아미드
    N-[시클로헥실-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-3-메 틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드
    N-{3,7-디옥소-1-펜틸-2-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-[1,2]디아제판-4-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드
    6-메탄술포닐아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-6-페닐메탄술포닐아미노-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-6-트리플루오로메탄술포닐아미노-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    6-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노)-2-(3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴 아미노]-6-(4-니트로-벤젠술포닐아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    6-(부탄-1-술포닐아미노)-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-아미드
    4-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티오모르폴린-3-카르복실산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일}-아미드
    (S)-2-((S)-N,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부탄아미도)-N-((R)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)-5-(3-H토실구아니디노)펜탄아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 염
    3-[3-메틸-2-{2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노}-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-숙신남산 벤질 에스테르
    4-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-부티르산 벤질 에스테르
    N-[3-아미노-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드
    N-[3-히드록시-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-프로필]-3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티르아미드
    6-디메틸아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴]-티아졸리딘-4-카르복실산 인단-1-일아미드
    6-아세틸아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노)-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-[페닐-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-부티르아미드
    3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-[(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-메틸]-부티르아미드
    6-디부틸아미노-2-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-헥산산 (1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-아미드
    3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-N-[2-페닐-1-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-에틸]-부티르아미드
    3-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-N-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-숙신남산 및
    4-[3-메틸-2-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-부티릴아미노]-4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-부티르산.
  190. 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 제약상 허용가능한 담체 중에 포함하는 제약 조성물.
  191. 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 패키징 재료를 포함하는 제조 물품.
  192. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 카스파제-9 활성에 의해 조절되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방, 또는 완화를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료, 예방, 또는 완화 방법.
  193. 제192항에 있어서, 질병이 과증식 질병, 자가면역 질병, 건선, 과형성 및 재협착으로부터 선택되는 것인 방법.
  194. 제193항에 있어서, 과증식 질병이 암인 것인 방법.
  195. 제194항에 있어서, 암이 신경모세포종, 장 암종 (예를 들어 직장 암종, 결장 암종), 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비폴립증 직장결장 암, 식도 암종, 입술 암종, 후두 암종, 후두인두 암종, 혀 암종, 침샘 암종, 위 암종, 샘암종, 갑상선 수질 암종, 갑상선 유두 암종, 신장 암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 (예를 들어 아교모세포종, 별아교세포종, 수막종, 속질모세포종 및 말초 신경외배엽 종양), 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 간세포성 암종, 담관 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 생식세포종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 (Ewing sarcoma) 및 형질세포종로부터 선택되는 것인 방법.
  196. 제195항에 있어서, 자가면역 질병이 콜라겐 질병, 파종상 홍반성 루푸스, 샤프 증후군 (Sharp syndrome), 크레스트 증후군, 피부근육염, 혈관염, 신장병, 내분비선 질병, 자가면역 다내분비선-칸디다증-외배엽 이상증, 자가면역 부갑상선증, 악성 빈혈, 성선부전증, 특발성 아디슨 병 (Morbus Addison), 갑상선기능항진증 (hyperthyreosis), 하시모토 갑상선염 (Hashimoto thyreoiditis), 원발성 점액부종 (primary myxedemia)), 피부병, 간질환, 신경성 질환, 혈액 질환 및 감염성 질병으로부터 선택되는 것인 방법.
  197. 제196항에 있어서, 자가면역 질병이 류마티스 관절염, 석회증, 레이노 증후군 (Raynaud syndrome), 식도 기능장애, 모세혈관확장증, 굿파스처 증후군 (Goodpasture syndrome), 급속 진행 사구체신염, 및 막 증식성 사구체신염 II형, I형 당뇨병, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 임신 포진, 수포성 표피박리증 다형성 홍반증후군, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역 담관염, 자가면역 1형 간염, 자가면역 2형 간염, 원발성 경화성 담관염, 다발경화증, 중증 근무력증, 람버트-이튼 근무력 증후군 (myasthenic Lambert-Eaton syndrom), 후천성 신경근육긴장증 (acquired neuromyotony), 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 근육강직 증후군, 소뇌변성, 조화운동불능, 안구진탕, 감각성 신경병증, 이완불능증, 자가면역 용혈성 빈혈 특발성 혈소판 감소성 자반병, AIDS, 말라리아 및 샤가스병 (Chagas disease)으로부터 선택되는 것인 방법.
  198. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 아폽토시스를 유도할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아폽토시스 유도 방법.
  199. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 아폽토시스를 촉진할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 아폽토시스 촉진 방법.
  200. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 IAP의 BIR 도메인을 조절할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 IAP의 BIR 도메인 조절 방법.
  201. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 XIAP의 BIR 도메인을 조절할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 XIAP의 BIR 도메인 조절 방법.
  202. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 XIAP의 BIR3 도메인을 조절할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 XIAP의 BIR3 도메인 조절 방법.
  203. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 IAP의 BIR 도메인을 길항조절할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 IAP의 BIR 도메인 길항조절 방법.
  204. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 XIAP의 BIR 도메인을 길항조절할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 XIAP의 BIR 도메인 길항조절 방법.
  205. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 XIAP의 BIR3 도메인을 길항조절할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 XIAP의 BIR3 도메인 길항조절 방법.
  206. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 XIAP을 길항조절할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 XIAP의 길항조절 방법.
  207. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 XIAP의 억제 효과를 감소시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 XIAP의 억제 효과 감소 방법.
  208. 유효량의, 제1항 내지 제176항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 IAP의 억제 효과를 감소시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 IAP의 억제 효과 감소 방법.
  209. 유효량의, 제1항 내지 제176항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 카스파제-9을 레스큐(rescue)할 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 카스파제-9 레 스큐 방법.
  210. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 카스파제-9의 활성을 상승조절시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 카스파제-9 활성 상승조절 방법.
  211. 유효량의, 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 세포 사멸을 촉진시킬 필요가 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 세포 사멸 촉진 방법.
  212. 제1항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 태그와 커플링된 화합물.
  213. 제112항에 있어서, 6-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)-N-{5-(2-메틸아미노-프로피오닐아미노)-6-옥소-6-[4-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-1-일카르바모일)-티아졸리딘-3-일]-헥실}-이소프탈람산인 화합물.
  214. 제213항에 있어서, 안트라시클린계 약물, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 프테리딘계 약물, 디이넨계 (diynene), 마이탄시노이드, 에포틸론, 탁산 및 포도필로톡신으로부터 선택되는 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는 화합물.
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Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1773766B1 (en) 2004-07-15 2014-04-02 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap binding compounds
ES2349110T5 (es) 2004-12-20 2013-11-27 Genentech, Inc. Inhibidores de IAP derivados de pirrolidina
US7517906B2 (en) 2005-02-25 2009-04-14 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
MX2007015419A (es) 2005-06-08 2008-02-21 Novartis Ag Compuestos organicos.
KR20080067357A (ko) 2005-10-25 2008-07-18 에게라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물
CN101374829A (zh) 2005-12-19 2009-02-25 健泰科生物技术公司 Iap的抑制剂
WO2007101347A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
TWI543988B (zh) 2006-03-16 2016-08-01 科學製藥股份有限公司 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
CA2651206C (en) * 2006-05-05 2013-11-12 Shaomeng Wang Bivalent smac mimetics and the uses thereof
US8163792B2 (en) 2006-05-16 2012-04-24 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
JP5452223B2 (ja) 2006-07-24 2014-03-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉａｐ阻害剤
KR20090041391A (ko) 2006-07-24 2009-04-28 테트랄로직 파마슈티칼스 이량체성 ｉａｐ 길항제
TW200827368A (en) * 2006-11-21 2008-07-01 Genelabs Tech Inc Amido anti-viral compounds
RU2009125617A (ru) 2006-12-07 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Производные 6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ила в лечении пролиферативных заболеваний
TWI432212B (zh) 2007-04-30 2014-04-01 Genentech Inc Ｉａｐ抑制劑
EP2318395A4 (en) * 2008-08-02 2011-10-26 Genentech Inc IPA INHIBITORS
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20100317593A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
UY32826A (es) 2009-08-04 2011-02-28 Takeda Pharmaceutical Compuestos heterocíclicos
JP2013505446A (ja) 2009-09-18 2013-02-14 ノバルティス アーゲー Ｉａｐ阻害剤化合物のためのバイオマーカー
SG10201501095WA (en) 2010-02-12 2015-04-29 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
WO2012052758A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Astrazeneca Ab Response biomarkers for iap antagonists in human cancers
US11021733B2 (en) 2011-09-26 2021-06-01 Qiagen Gmbh Stabilization and isolation of extracellular nucleic acids
US20140227688A1 (en) 2011-09-26 2014-08-14 Qiagen Gmbh Stabilisation and isolation of extracellular nucleic acids
EP2761000B1 (en) 2011-09-26 2016-03-16 PreAnalytiX GmbH Stabilisation and isolation of extracellular nucleic acids
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CA2851810C (en) 2011-10-14 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
KR20150011822A (ko) 2012-05-04 2015-02-02 노파르티스 아게 Iap 억제제 요법을 위한 바이오마커
CN104540806B (zh) * 2012-08-15 2017-05-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bir2和/或bir3抑制剂的氮杂杂环
CN104755628B (zh) * 2012-09-25 2019-03-01 凯杰有限公司 生物样品的稳定化
US9309248B2 (en) * 2012-10-11 2016-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindolines
KR20150065718A (ko) * 2012-10-11 2015-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌린
CA2879870A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Azaindolines
US9403774B2 (en) 2012-10-12 2016-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine and amine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2906552B1 (en) 2012-10-12 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Guanidine substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
BR112015007937A2 (pt) 2012-10-12 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co formas cristalinas de um inibidor de fator xia
US9546174B2 (en) 2012-11-30 2017-01-17 Sanford-Burnham Medical Research Institute Inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonists
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
NZ710929A (en) 2013-03-15 2018-02-23 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN105283550A (zh) 2013-03-18 2016-01-27 凯杰有限公司 生物样品的稳定化
US10144952B2 (en) 2013-03-18 2018-12-04 Qiagen Gmbh Stabilization and isolation of extracellular nucleic acids
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
US10053431B2 (en) 2013-11-18 2018-08-21 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydro-benzodiazepinones
CA2974651A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
RS57659B1 (sr) 2014-01-31 2018-11-30 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia
NO2760821T3 (ko) 2014-01-31 2018-03-10
EP3142649B1 (en) 2014-05-12 2019-07-24 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of the complications of chronic liver disease with caspase inhibitor emricasan
JP6768522B2 (ja) 2014-06-04 2020-10-14 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｈｉｖ治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤（ｉａｐ）のアンタゴニストの使用
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
CN106659790A (zh) 2014-08-12 2017-05-10 诺华股份有限公司 抗cdh6抗体药物缀合物
US10081623B2 (en) 2014-09-04 2018-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are FXIa inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
WO2017044592A1 (en) * 2015-09-08 2017-03-16 The Regents Of The University Of California Conjugated anticancer smac analogs
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
WO2017079566A1 (en) 2015-11-05 2017-05-11 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Caspase inhibitors for use in the treatment of liver cancer
EP3377645B1 (en) 2015-11-20 2023-10-04 Qiagen GmbH Method of preparing sterilized compositions for stabilization of extracellular nucleic acids
SG11201805480TA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Conatus Pharmaceuticals Inc Methods of using caspase inhibitors in treatment of liver disease
MX2019003889A (es) 2016-10-05 2019-08-12 Novartis Ag Composiciones de combinacion que comprenden agonistas de fxr para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno fibrotico o cirrotico.
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
CA3063938A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
AU2018274216A1 (en) 2017-05-24 2019-12-12 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2019160916A1 (en) * 2018-02-13 2019-08-22 Cytosite Biopharma Inc. Granzyme b directed imaging and therapy
JOP20210001A1 (ar) 2018-07-10 2021-01-05 Novartis Ag مشتقات 3-(5- هيدروكسي -1- أوكسو أيزو إندولين -2- يل) بيبريدين -2، 6- دايون واستخدامها لمعالجة أمراض مرتبطة ببروتين ذات أصبع الزنك من عائلة (ikaros 2 (ikzf2
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
CN113195541B (zh) 2018-12-21 2024-08-30 诺华股份有限公司 针对pmel17的抗体及其缀合物
WO2020167989A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Cytosite Biopharma Inc. Granzyme b directed imaging and therapy
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528A (zh) 2019-02-15 2021-10-08 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN114514032A (zh) 2019-08-02 2022-05-17 兰提欧派普有限公司 用于治疗癌症的血管紧张素2型(at2)受体激动剂
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
KR20220130190A (ko) 2020-01-20 2022-09-26 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
EP4188549A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Novartis AG Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2022123062A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients
BR112023018321A2 (pt) 2021-03-15 2024-01-02 Maze Therapeutics Inc Inibidores de glicogênio sintase 1 (gys1) e métodos de uso dos mesmos
EP4308170A1 (en) 2021-03-18 2024-01-24 Seagen Inc. Selective drug release from internalized conjugates of biologically active compounds
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
US4044126A (en) 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
USRE28819E (en) 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
RU2124503C1 (ru) * 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
EP0929311B8 (en) * 1996-09-12 2006-02-01 Idun Pharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF APOPTOSIS USING INTERLEUKIN-1 beta-CONVERTING ENZYME (ICE)/CED-3 FAMILY INHIBITORS
BR9909660A (pt) * 1998-03-19 2000-11-21 Vertex Pharma Inibidores de caspases
JP2003524603A (ja) * 1998-10-06 2003-08-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カスパーゼおよびアポトーシス
US6235877B1 (en) * 1999-08-04 2001-05-22 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Peptido-mimetic compounds containing RGD sequence useful as integrin inhibitors
AR029851A1 (es) * 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
US6992063B2 (en) * 2000-09-29 2006-01-31 The Trustees Of Princeton University Compositions and method for regulating apoptosis
JP2005510569A (ja) * 2001-11-21 2005-04-21 ザ バーナム インスティチュート Ｉａｐ阻害カスパーゼの活性化のための方法および組成物
JP2005522430A (ja) * 2002-02-04 2005-07-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド グランザイムｂ阻害剤
DE60321053D1 (de) * 2003-05-02 2008-06-26 Polyphor Ag Matrizenfixierte peptidmimetika als medikamente gegen hiv und krebs
CA2553874A1 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
WO2006014361A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Genentech, Inc. Inhibitors of iap

Also Published As

Publication number Publication date
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BRPI0513310A (pt) 2008-05-06
WO2006017295A3 (en) 2007-07-12
MA28841B1 (fr) 2007-09-03
CA2573644A1 (en) 2006-02-16
GB2430935A (en) 2007-04-11
ZA200700357B (en) 2008-11-26
GB0700629D0 (en) 2007-02-21
IL180677A0 (en) 2008-04-13
JP2011102312A (ja) 2011-05-26

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