JP5452223B2 - Iap阻害剤 - Google Patents
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Description
「アルキル」及び「アルキレン」は、別に特記されない限り、12個までの炭素原子を有する、分岐又は非分岐、飽和又は非飽和(即ち、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン)の非環式脂肪族炭化水素基を意味する。(しかし、アルケニレンは特定されるが、アルキニレンは特定されない場合、アルキニレンは除外される。例えば、「アルキレン又はアルケニレン」はアルキニレンを除外する)。別の用語、例えば、「アルキルアミノ」の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和炭化水素鎖でありうるが、「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」などの非飽和炭化水素炭素鎖も含む。特定のアルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、n−ヘプチル、3−ヘプチル、2−メチルヘキシルなどが含まれる。用語「低級アルキル」、「C1〜C4アルキル」及び「1から4個の炭素原子のアルキル」は同義であり、同義的に使用され、メチル、エチル、1−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、1−ブチル、sec−ブチル又はt−ブチルを意味する。特記されない限り、場合によって置換されたアルキル基は、同じであっても、異なっていてもよい1つ、2つ、3つ又は4つの置換基を含みうる。上記置換アルキル基の例には、限定されないが、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチロキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモエチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6−ヒドロキシヘキシル、2,4−ジクロロ(n−ブチル)、2−アミノ(イソプロピル)、2−カルバモイルオキシエチルなどが含まれる。アルキル基は炭素環基で置換されていてもよい。例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基などが含まれる。特定の置換アルキルは、置換メチル基である。置換メチル基の例には、例えば、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル(例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基が含まれる。「シクロアルキル」は、別に特記されない限り、12個までの炭素原子を有する、飽和又は不飽和の環式脂肪族炭化水素基を意味し、縮合シクロアルキルを含む、環式及び多環式を含む。
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物が含まれる
(式中、
Z1及びZ2は、それぞれ独立に、CH又はNであり;
R1は、H又は場合によって置換されたヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;R2’がHである場合、R2及びR1は一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;
R2及びR2’は、それぞれ独立に、H又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり;或いはR2’がHである場合、R2及びR1は一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;
R3及びR4は、それぞれ独立に、H又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;或いはR3及びR4は、それぞれ炭素であり、共有結合によって、又は1から3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から8個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、H又は場合によって置換されたヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;或いはR5及びR6は、それぞれ炭素であり、共有結合によって、又は1から3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から8個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されており;
Mは、結合又は1から5個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン基であり;
Gは、結合、ヘテロ原子、−(C=O)−、−S(O)n−、−NR8−、−NCOR8−、又は−NS(O)nR8−であり、ここで、R8は、低級アルキル、場合によって置換された低級アルキル又はC3〜8シクロアルキルであり;
R7は、場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、R7は、−L1−R10で置換されており、場合によってさらに置換され;
L1は、共有結合又は場合によって置換されたC1〜6アルキレンであり;
R10は、環中に少なくとも1個のN若しくはO原子を有する、場合によって置換された5、6、若しくは7員ヘテロシクロアルキル基であるか、又はR10は、環中に少なくとも1個のN原子を有するヘテロアリール基であり;
nは、それぞれ同じであっても異なっていてもよく、0、1、又は2である)。
(i)R5及びR6は一緒に、両方が共有単結合によって結合された炭素原子ではない;
(ii)R5及びR6は、両方が共有単結合によって結合された炭素原子であり、R5は二置換である;
(iii)R5及びR6は、両方が共有単結合によって結合された炭素原子であり、R6は、一又は二置換である;
(iv)R5及びR6は、両方が共有単結合によって結合された炭素原子であり、R3及びR4は、両方が共有結合によって、又は1から3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から8個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合された炭素原子である。
(1)Mは、場合によって置換されたC1〜C5アルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであるか;又はMは、低級アルキルで場合によって置換されたC1〜C3アルキレンであるか;又はMは、低級アルキルで場合によって置換されたC1〜C3アルキレン(アルケニレン及びアルキニレンは除外する)である;
(2)Gは結合である;
(3)Rは、アリール又はヘテロアリールである;
(4)L1は、共有結合若しくはC1〜C4アルキレンであるか;又はL1は共有単結合である;
(5)R10は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくは(アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アセチルオキシから選択される)場合によって置換された低級アルコキシで、場合によって置換されたテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル部分であるか;或いはR10は、場合によって置換された、窒素含有の5から7員ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基であるか;或いはR10は、少なくとも1つのヒドロキシ又はアセチルオキシ基で置換されたテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであるか;或いはR10は、環中に単一の窒素原子を有し、さらなるヘテロ原子を有しない5から7員ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基である;
(6)R1は、H、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、シクロアルキル、ヒドロキシエチル若しくはシクロアルキルメチルであるか;又はR1は、H、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、シクロアルキル、ヒドロキシエチル若しくはシクロアルキルメチルである;
(7)R2及びR2’は、独立に、H、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、及びシクロアルキルであるか;又はR2及びR2’は、独立に、H、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、及びシクロアルキルであり;
(8)R3及びR4は、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくは、(ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、擬ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、擬ハロアルキル、アルコキシ、若しくはアルキルチオで場合によって置換された)ヘテロアリールであるか、或いはR3及びR4は、炭素原子であり、共有結合によって、又は1個若しくは複数の原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から3個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されているか;或いはR3及びR4は、共有結合によって、又は1個若しくは複数の原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から3個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレンによって結合されている;
(9)R5及びR6は、独立に、場合によって置換された低級アルキル又はC3〜C8シクロアルキルであり、ここで、場合による置換基がヒドロキシ又は低級アルコキシであるか、或いはR5及びR6は、炭素原子であり、共有結合によって、又は1個若しくは複数の原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から3個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されている;
(10)R7は、以下のIIa又はIIbである:
(式中、L1は、共有単結合であり、
Xは、−N−、−C=C(R16)−、−N=C−又は−C(O)N−であり;
Yは、−C−、−N−、又は−N+−であり;
Yが−C−である場合、R9、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10は、−N−原子に結合しており;Xが−C=C(R16)−又は−N=C−である場合、−L1−R10は、−C=原子に結合しており;
Yが−N−又は−N+−である場合、R11は、存在しないか、又は−O−であり、R9、R12、R13、R14、R15、及びR16は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;但し、Xが−N−又は−C(O)−N−である場合、−L1−R10は−N−原子に結合しており;Xが−C=C(R16)−又は−N=C−である場合、−L1−R10は、−C=原子に結合している;或いは
(11)R7はIIa又はIIbであり;
Xは−N−であり;
Yは、−C−、−N−、又は−N+−であり;
Yが−C−である場合、R9、R11、R12、R13、R14及びR15は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシであり;
Yが−N−である場合、R11は、不在であり、R9、R12、R13、R14及びR15は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシであり;
Yが−N+−である場合、R11は−O−であり、R9、R12、R13、R14及びR15は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシである)。
を有する
(式中、Yは、−C−、−N−、又は−N+−であり;
Aは、単結合又は二重結合であり;
Aが、単結合であり、Yが−C−である場合、R9a、R9b、R11、R12、R13、R14、及びR17は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;
Aが、単結合であり、Yが−N−又は−N+−である場合、R11は、存在しないか又は−O−であり、R9a、R9b、R12、R13、R14、及びR17は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;
Aが、二重結合であり、Yが−C−である場合、R9b及びR17は存在せず;R9a、R11、R12、R13、及びR14は、独立に、−H、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり;
Aが、二重結合であり、Yが−N−又は−N+−である場合、R9b及びR17は存在せず;R11は、存在しないか又は−O−であり、R9a、R12、R13、及びR14は、独立に、−H、ハロゲン、或いは場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、若しくはカルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、又はオキシムである)。
の化合物が含まれる
(式中、
Z1a、Z2a、Z1b、及びZ2bは、独立に、CH又はNであり;
R1a及びR1bは、独立に、H又は場合によって置換されたヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;R2a’がHである場合、R2a及びR1aは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、R2b’がHである場合、R2b及びR1bは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;
R2a、R2a’、R2b及びR2b’は、独立に、H又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり;或いはR2a’がHであるが場合、R2a及びR1aは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、R2b’がHである場合、R2b及びR1bは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ;
R3a、R3b、R4a及びR4bは、独立に、H又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;或いは、R4a及びR3a、若しくはR4b及びR3b、又は両方は、1から3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から8個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合された炭素であり;
R5a、R6a、R5b、及びR6bは、独立に、H又は場合によって置換されたヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり;或いは、R5a及びR6a、若しくはR5b及びR6b、又は両方は、1から3個の炭素原子がN、O、S(O)n、若しくはC=Oに置き換えられていてもよい、1から8個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合された炭素原子であり;
nは、それぞれ同じであっても異なっていてもよく、0、1、又は2であり;
Xaは、−O−、−N(La−R10a)−、−S−、場合によって置換された−C(La−R10a)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N(La−R10a)−、−N=C(La−R10a)−であり;
Xbは、−O−、−N(Lb−R10b)−、−S−、場合によって置換された−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−O−、−C(O)−N−(Lb−R10b)−、−N=C(Lb−R10b)−、であり、但し、Xbが、−O−、−S−、又は−C(O)−O−である場合、Xaは、−N(La−R10a)−、場合によって置換された−C(La−R10a)=CH−、−C(O)−N(La−R10a)−、又は−N=C(La−R10a)−であり、Xaが−O−、−S−、又は−C(O)−O−である場合、Xbは、−N(Lb−R10b)−、場合によって置換された−C(Lb−R10b)=CH−、−C(O)−N(Lb−R10b)−、又は−N=C(Lb−R10b)−であり;
La及びLbは、独立に、共有結合又はC1〜C4アルキレンであり;
R10a及びR10bは、独立に、環中に少なくとも1個のN若しくはO原子を有する、場合によって置換された5、6、又は7員ヘテロシクロアルキル或いは環中に少なくとも1個のN原子を有するヘテロアリールであり、但し、R10a及びR10bの両方ではなく一方が場合によって−Hであってもよく;
Wa及びWbは共にリンカーである)。
Wa及びWbは一緒に、共有結合、又は1個若しくは複数の炭素原子がN、O、若しくはS(O)nに置き換えられていてもよい、2から20個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン、シクロアルキル、若しくはアリールであり;Xa及びXbは、独立に、−O−、−S−、若しくは−C(O)−O−であり;又はWa及びWbは一緒になって共有単結合を形成し;並びに/或いはR10a及びR10bの一方は−Hであるか、又はXa若しくはXbが−O−、−S−、若しくは−C(O)−O−である場合、R10a若しくはR10bは、それぞれ、不在である。
を有する
(式中、R1、R2、及びR3は、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はC3〜C6シクロアルキルであり;R18はH又はOHであり;R11、R12、及びR13は、独立に、H又はハロゲンであり、R10は環中に少なくとも1個のN若しくはO原子を有する、場合によって置換された5、6、又は7員ヘテロシクロアルキルであるか、或いはR10は環中に少なくとも1個のN原子を有するヘテロアリールである)。
エタノール(50mL)中化合物2(0.79g、2.23ミリモル)、D−(+)−キシロース(1.0g、6.69ミリモル)、及び硫酸アンモニウム(0.88g、6.69ミリモル)の混合物を75℃で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)は、2が残存しないことを示した。この反応混合物をシリカゲルに前吸収させ、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2)により精製し、黄色の固体(0.98g、90%)として化合物3を得た。
無水1,4−ジオキサン(30mL)中3(0.98g、2.01ミリモル)の溶液に、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(0.55g、2.42ミリモル)正味を1回で添加した。この反応物を室温で30分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)は3が残存しないことを示した。反応混合物をろ過し、固形物をEtOAcで洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3(4×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(2%MeOH/CH2Cl2から5%MeOH/CH2Cl2)により精製し、白色の固体(0.792g、81%)として4を得た。
ピリジン(8mL)中4(0.79g、1.63ミリモル)の溶液に、無水酢酸(1.66g、1.54mL、16.3ミリモル)を添加し、反応物を室温で6時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(1/1 Hex/EA)は、4が残存しないことを示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1MHCl(3×)、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(1/1 Hex/EtOAc)により精製し、泡状固体(0.86g、86%)として5を得た。
クロロホルム(10mL)中5(0.20g、0.327ミリモル)及び酢酸カリウム(0.096g、0.981ミリモル)の混合物を0℃に冷却し、クロロホルム(1mL)中臭素(0.063g、0,02mL、0.393ミリモル)の溶液を注射器により滴下した。反応物を0℃で20分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(1/1 Hex/EA)は、5が残存しないことを示した。この反応物をブライン及びジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を飽和Na2S2O3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(1/1 Hex/EtOAc)により精製して、泡状固体(0.206g、91%)として6を得た。
トルエン(12mL)及びエタノール(6mL)中6(0.21g、0.297ミルモル)、炭酸カリウム(0.14g、1.04ミリモル)、及び4−フルオロベンゼンボロン酸(0.054g、0.386ミリモル)の混合物をバブリングが生じるまで真空に引くことによって脱気した。次に、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.017g、0.015ミリモル)を添加し、混合物を再度、脱気し、90℃に予熱した油浴中に置いて、3時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(2/1 Hex/EA)は、6が残存しないことを示した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1MHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(2/1 Hex/EtOAc)により精製して、黄色の固体(0.048g、23%)として7を得た。
メタノール(8mL)中7(0.090g、0.128ミリモル)及び活性炭上10%パラジウム(0.020mg、20重量%)の混合物をパールハイドロジェネータ(Parr hydrogenator)で45psiの水素雰囲気下で2時間振とうした。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)は、7が残存しないことを示した。混合物を0.45μMろ過ディスクを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、白色の固体(0.049g、67%)として8を得た。
乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(2mL)中CBZ−L−tert−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩(0.057g、0.129ミルモル)及びHATU(0.049g、0.129ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.022g、0.03mL、0.172ミリモル)を添加した。15分間攪拌後、NMP(2mL)中8(0.049g、0.086ミリモル)の溶液を添加し、反応物を0℃で2時間、続けて、室温で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(2/1 Hex/EA)は、8が残存しないことを示した。反応物をエーテルで希釈し、1MHCl、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(2/1 Hex/EtOAc)により精製して、泡状固体(0.041g、58%)として9を得た。
メタノール(8mL)中9(0.041g、0.050ミリモル)及び活性炭上10%パラジウム(0.010mg、20重量%)の混合物をパールハイドロジェネータで45psiの水素雰囲気下で2時間振とうした。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)は、9が残存しないことを示した。混合物を0.45Mろ過ディスクを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、白色の固体(0.034g、99%)として10を得た。質量スペクトル、m/z=684[M+H]+。
乾燥1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)(1mL)中Cbz−N−メチル−L−アラニン(0.018g、0.074ミリモル)及びHATU(0.028g、0.074ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.012g、0.02mL、0.099ミリモル)を添加した。15分間攪拌後、NMP(2mL)中10(0.034g、0.0497ミリモル)の溶液を添加し、反応物を0℃で2時間、続けて室温で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(1/1 Hex/EA)は、10が残存しないことを示した。反応物をエーテルで希釈し、1MHCl、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、泡状固体(0.044g、98%粗)として11を得た。
メタノール(2mL)中11(0.044g、0.049ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム(0.16mL、0.16ミリモル)を添加した。反応物を45分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)は、11が残存しないこと示した。反応物をブライン及び飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。さらに精製することなくこの粗生成物12(0.037g)を採用した。質量スペクトル、m/z=777.8[M+H]+。
メタノール(8mL)中12(0.037g、0.049ミリモル)及び活性炭上10%パラジウム(0.010mg、20重量%)の混合物をパール水素化装置で45psiの水素雰囲気下で1.5時間振とうした。薄層クロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)は、12が残存しないことを示した。混合物を、0.45Mろ過ディスクを通してろ過し、MeOHで洗浄した。逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥して、一酢酸塩(0.0107g、34%)として13を得た。
1174.4(M+H)+。
Smacペプチド模倣体は有効量で投与されうる。有効量は、単独で又はさらなる用量と一緒に、所望の反応を生じる調合薬のその量である。これは、疾患の進行を一時的に遅くさせることのみを含みうるが、好ましくは、疾患の進行を永久に止める又は疾患の発症を遅延させる又は疾患若しくは状態が起こることを予防することを含む。これは日常的な方法によってモニターしうる。一般に、活性化合物の用量は、1日当たり約0.01mg/kgから1日当たり1000mg/kgである。好ましくは、静脈内、筋内、又は皮内に、1日当たり1回又は数回の投与で、50〜500mg/kgの範囲の用量が好適であることが予想される。Smacペプチド模倣体の投与は、化学療法剤又は放射線が系をSmacペプチド模倣体に感作させる限り、化学療法又は放射線と同時、それの後、又は前に行われうる。
様々な投与経路が利用できる。当然、選択される特定の方式は、選択される特定の化学療法薬、治療されている状態の重症度及び治療効果に必要とされる投与量に依存する。一般的に言って、本発明の方法は、臨床的に許容されない副作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルを生じる任意の方式を意味する、医学的に許容される任意の投与方式を用いて実施することができる。投与のこのような方式には、限定されないが、経口、直腸、局所、鼻、皮内、吸入、腹腔内、又は非経口経路が含まれる。用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋内、又は輸液が含まれる。静脈内又は筋内経路は、本発明の目的に特に好適である。
本発明の1つの実施形態において、さらなる化学療法剤(下記)又は放射線は、Smacペプチド模倣体の前、一緒に、又は後に添加してもよい。本明細書において用いられるような用語「薬学的に許容される担体」は、ヒトへの投与に好適である1種又は複数の、適合性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤又はカプセル化物質を意味する。用語「担体」は、活性成分が適用を容易にするために混合される、天然又は合成の、有機又は無機成分を意味する。医薬組成物の成分は、所望の医薬効力を実質的に損なう相互作用が存在しないように、互いに、本発明の分子と混合可能である。
好適な化学療法剤には、限定されないが、参照により本明細書に組み込まれる、「Modern Pharmacology with Clinical Applications」、第6版、Craig & Stizel、第56章、639〜656頁(2004年)に記載される化学療法剤が含まれる。この参考文献には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、タキサンなどの植物由来産物、酵素、グルココルチコイドなどのホルモン剤、シスプラチンなどの多種多様な薬剤、モノクローナル抗体、インターフェロンなどの免疫調節剤、及び細胞増殖因子を含むべく化学療法薬が記載される。化学療法剤についての他の好適な分類には、分裂抑制剤及び非ステロイド性抗エストロゲンアナログが含まれる。他の好適な化学療法剤には、トポイソメラーゼI及びII阻害剤並びにキナーゼ阻害剤が含まれる。
さらに、本発明のいくつかの方法の実施形態において、Smacペプチド模倣体療法は、化学−放射線又は他の腫瘍細胞増殖を阻害するために用いられる他の癌治療プロトコルと関連して用いることができる。
Claims (14)
- 細胞を、細胞におけるアポトーシスを誘導するのに十分な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるアポトーシスを誘導するインビトロな方法。
- 前記細胞が腫瘍である、請求項5に記載の方法。
- 前記細胞が、カスパーゼの阻害剤を過剰発現する、請求項5に記載の方法。
- 前記阻害剤が、カスパーゼ−3、カスパーゼ−7及びカスパーゼ−9から選択される、1つ又は複数のカスパーゼの活性化又は活性を阻害する、請求項7に記載の方法。
- 細胞を、細胞におけるアポトーシスを刺激するのに十分な量の請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるアポトーシスを刺激するインビトロな方法。
- 前記細胞が癌細胞である、請求項9に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物から選択される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 第2の化学療法剤をさらに含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記第2の化学療法剤が、アルキル化剤、植物アルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、アルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスホミド、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、メクロレタミン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、ウラムスチン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、テニソピド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、マイトマイシン、マイトキサントロン、プリカマイシン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、カンプトテカン、イリノテカン、トポテカン、BNP1350、SN38、9−アミノ−カンプトテカン、ルルトテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、アントラサイクリン、アントラキノン、ポドフィロトキシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マイトキサントロン、ロキソキサントロン、エトポシド、テニポシド及びそれらの組合せから選択される、請求項12に記載の組成物。
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