JP2011520770A - Ｉａｐ阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明では、以下の式：の化合物、それらの調製方法、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用が記載される。本発明の化合物は、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）を阻害し、したがって、癌、自己免疫疾患、及びアポトーシスの欠陥が関与している他の障害の治療に有用である。

Description

本発明では、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）を阻害する化合物、それらの調製のための方法、それらを含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用が記載される。本発明の化合物は、癌、自己免疫疾患、及びアポトーシスにおける欠陥が関与している他の障害の治療に有用である。

アポトーシス（プログラム細胞死）は、多細胞生物全ての発達及び恒常性に中心的な役割を果す。アポトーシスは、ケモカインなどの外部因子（外因経路）から、又はＤＮＡ損傷（内因経路）などの細胞内事象を介して細胞内で開始される。アポトーシス経路における変化は、発達障害、癌、自己免疫疾患、並びに神経変性障害を含む、多くの種類のヒト病理学に関与してきた。化学療法薬の作用の一様式は、アポトーシスを介した細胞死である。

アポトーシスは種にわたって保存されており、それらの基質においてアスパラギン酸特異性を有するシステインプロテアーゼのファミリーである活性化カスパーゼによって主として実行される。これらのシステイン含有アスパラギン酸特異性プロテアーゼ（「カスパーゼ」）は、触媒不活性なチモーゲンとして細胞内で産生され、タンパク質分解処理されて、アポトーシスの間に活性プロテアーゼになる。一旦活性化されると、エフェクターカスパーゼは、細胞標的の広範囲のタンパク質分解的切断に関与し、最終的に細胞死をもたらす。アポトーシス刺激を受けていない正常な生存細胞では、大部分のカスパーゼは不活性のままである。カスパーゼが異常に活性化される場合、それらのタンパク質分解活性は、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）と呼ばれる進化的に保存されたタンパク質のファミリーによって阻害され得る。

タンパク質のＩＡＰファミリーは、プロカスパーゼの活性化を防止し、成熟カスパーゼの酵素活性を阻害することによってアポトーシスを抑制する。ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、ＮＡＩＰ（神経アポトーシス阻害タンパク質）、ブルス（Ｂｒｕｃｅ）、及びサバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）を含むいくつかの異なる哺乳動物ＩＡＰが同定されており、それらは全て細胞培養において抗アポトーシス活性を示す。ＩＡＰは、当初、抗アポトーシス遺伝子であるＰ３５タンパク質の代わりとなるそれらの機能的能力によってバキュロウイルス中に発見された。ＩＡＰは、ショウジョウバエからヒトに及ぶ生物で報告されており、多くのヒト癌で過剰に発現されることが知られている。一般的に言えば、ＩＡＰは、１から３つのバキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインを含み、それらの殆どは、カルボキシル末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフも保有する。ＢＩＲドメインそれ自体は、亜鉛イオンに配位するシステイン及びヒスチジン残基とともに、４つのアルファヘリックス及び３つのベータストランドを含む約７０残基の亜鉛結合ドメインである。カスパーゼを阻害し、したがってアポトーシスを阻害することによって、抗アポトーシス効果を引き起こすと考えられるのはＢＩＲドメインである。ＸＩＡＰは、殆どの成体及び胎生組織のどこにでも発現される。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、様々なアポトーシス促進刺激に対する保護を与え、化学療法に対する抵抗性を促進することが実証されている。これと一致して、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存の間の強い相関が、急性骨髄性白血病の患者について実証されている。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションは、生体外及び生体内の両方での広範なアポトーシス促進剤によって誘導された死に対して腫瘍細胞を感作させることが示されている。

しかし、アポトーシスを実行するようにシグナル伝達された正常細胞では、ＩＡＰ媒介阻害効果は取り除かれなければならず、これは、Ｓｍａｃ［カスパーゼの第２のミトコンドリア活性化剤（ｓｅｃｏｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅｓ）］と呼ばれるミトコンドリアタンパク質によって少なくとも部分的に行われる過程である。Ｓｍａｃ（又は、ＤＩＡＢＬＯ）は、２３９アミノ酸の前駆体分子として合成され、Ｎ−末端５５残基は、ミトコンドリア標的配列として働き、移入後に取り除かれる。Ｓｍａｃの成熟体は、１８４アミノ酸を含み、溶液中でオリゴマーとして振舞う。Ｓｍａｃ及びその種々の断片は、治療剤の同定のための標的としての使用が提案されている。

Ｓｍａｃは、Ｎ−末端ミトコンドリア標的配列によって細胞質内で合成され、これは成熟ポリペプチドへの成熟の間にタンパク質分解的に除去され、次いで、ミトコンドリアの膜間空間に向けられる。アポトーシス誘導の時点で、Ｓｍａｃは、ミトコンドリアから、シトクロムｃとともに、細胞質ゾル中に放出され、ここで、ＩＡＰに結合して、カスパーゼ活性化を可能とし、その点でアポトーシスに対するＩＡＰ阻害効果をなくす。シトクロムｃは、Ａｐａｆ−１の多量体化を誘導し、プロカスパーゼ−９及び３を活性化し、Ｓｍａｃは、複数のＩＡＰの阻害効果をなくす。Ｓｍａｃは、ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、及びサバイビンを含めて、今まで調べられてきたＩＡＰの本質的に全てと相互作用する。したがって、Ｓｍａｃは、哺乳動物におけるアポトーシスの主調節器であるように思われる。

Ｓｍａｃは、プロカスパーゼのタンパク質分解活性化だけでなく、成熟カスパーゼの酵素活性も促進し、これら両方は、ＩＡＰと物理的に相互作用するその能力に依存する。Ｘ線結晶学は、成熟Ｓｍａｃの最初の４アミノ酸（ＡＶＰＩ）がＩＡＰの一部に結合することを示した。このＮ−末端配列は、ＩＡＰに結合し、それらの抗アポトーシス効果をブロックするために不可欠である。

癌治療薬設計の最近の傾向は、正常細胞を助けながら、腫瘍内のアポトーシスシグナル伝達経路を活性化する選択的ターゲッティングに重点を置いている。ＴＲＡＩＬ［腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ａｐｏｔｏｓｉｓ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｉｇａｎｄ）］などの特異的化学療法薬の腫瘍特異性が報告されている。ＴＲＡＩＬは、細胞死受容体の関与によってアポトーシスを誘導する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのいくつかのメンバーの１つである。ＴＲＡＩＬは、通常と異なる複雑な受容体システムと相互作用し、これはヒトにおいて、２つの細胞死受容体及び３つのデコイ受容体から構成される。ＴＲＡＩＬは、単独で、又は電離放射線を含む他の薬剤と併用して抗癌剤として用いられてきた。ＴＲＡＩＬは、生存因子Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬを過剰に発現する細胞でアポトーシスを開始することができ、化学療法薬に耐性を獲得した腫瘍に対して治療方法の代わりになり得る。ＴＲＡＩＬは、その同族受容体に結合し、ＴＲＡＤＤ［ＴＮＦ受容体関連細胞死ドメイン（ＴＮＦ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｄｅａｔｈ Ｄｏｍａｉｎ）］などのアダプター分子を用いてカスパーゼカスケードを活性化させる。ＴＲＡＩＬシグナル伝達は、ｃＩＡＰ−１又は２の過剰な発現によって開始されることができ、シグナル伝達経路においてこれらのタンパク質に対して重要な役割を示す。現在、５つのＴＲＡＩＬ受容体が同定されている。２つの受容体、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）及びＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）は、アポトーシスシグナル伝達を媒介し、３つの非機能性受容体、ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、及びオステオプロテグリン（ＯＰＧ）は、デコイ受容体として作用し得る。ＴＲＡＩＬと組み合わされた場合に、ＤＲ４及びＤＲ５の発現を増加させる薬剤は相乗的抗腫瘍活性を示し得る。

現在、アポトーシスにおける欠陥が、癌及び自己免疫疾患などに関与している疾患状態においてＩＡＰにより果される役割に干渉する化合物を同定することを目的とした薬剤発見の努力がされている。

本発明では、ＩＡＰ阻害剤、及びアポトーシスを調節するためにこれらの阻害剤を使用する治療方法が提供される。

一態様において、本発明では、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になって、アジリジン若しくはアゼチジン環を形成することができ、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、或いはＲ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｍは、結合、又は１から５個の炭素原子のアルキレン基であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ５及びＲ６が両方ともＨであるか、又はＲ５がアリールオキシであり、Ｒ６がＨである場合、（１）Ｒ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であるか、或いは（２）Ｒ７は、

（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、又はアリールから独立して選択される）
から選択されるという但し書に従う］
化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

別の態様において、本発明では、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になって、アジリジン若しくはアゼチジン環を形成することができ、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、或いはＲ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｍは、結合、又は１から５個の炭素原子のアルキレン基であり、
ｎは、１又は２であり、
Ｒ５がＨ又はアリールオキシである場合、（１）Ｒ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であるか、或いは（２）Ｒ７は、

（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、又はアリールから独立して選択される）
から選択されるという但し書に従う］
化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらに別の態様において、本発明では、式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールであり、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になって、アジリジン若しくはアゼチジンを形成することができ、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、或いはＲ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であり、
Ｒ６は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
Ｍは、結合、又は１から５個の炭素原子のアルキレン基であり、
ｎは、１又は２である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

わかりやすさ及び例証の目的のために、本発明の原理は、主にその具体的な例証的実施形態に言及することによって説明される。さらに、以下の説明において、本発明の完全な理解を与えるために多数の具体的な詳細が述べられる。しかし、当業者には、本発明が、これらの具体的な詳細に限定されることなく、実施され得ることは明らかである。他の場合において、本発明を不必要にわかりにくくしないために、周知の方法及び構造は詳細に説明されていない。

定義
単独での又は別の用語（例えば、アルコキシ）の一部として用いられる場合、「アルキル」（一価）及び「アルキレン」（二価）は、特に断らない限り、最大１２個の炭素原子を有する、分岐又は非分岐の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。「低級アルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」及び「１から４個の炭素原子のアルキル」は同義であり、且つ交換可能に用いられて、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味する。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン及び２−メチル−ブチレンが含まれるが、これらに限定されない。アルキルという用語には、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方が含まれ（文脈上明らかに別に示されない限り）、これらの後者は、炭化水素主鎖の１個又は複数（しばしば４個以下）の炭素原子上の１個又は複数の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、シアノ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、シクロアルキル、アリール（例えば、アラルキル又はアリールアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される。例示的な置換アルキル基には、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、２，３−ジクロロペンチル、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、アセチル（ここで、エチル基の−ＣＨ_２部分上の２個の水素原子はオキソ（＝Ｏ）で置き換えられている）、２−アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、３−ヒドロキシペンチル、４−クロロブチル、１，２−ジメチル−プロピル、ペンタフルオロエチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）、及び２−カルバモイルオキシエチルが含まれる。特定の置換アルキルは、置換メチル基である。置換メチル基の例には、基、例えば、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニル−オキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシル（ここで、メチル上の３個の水素原子は置き換えられており、２個の水素はオキソ（＝Ｏ）で置き換えられており、他の水素はヒドロキシ（−ＯＨ）で置き換えられている）、ブロモメチル及びヨードメチルが含まれる。アルキレンという用語には、「非置換アルキレン」及び「置換アルキレン」の両方が含まれる（文脈上明らかに別に示されない限り）。アルキレン基は、アルキルについて上に述べてとおりの基で同様に置き換えられ得る。

単独で又は別の用語の一部として用いられる場合、「アルケニル」（一価）及び「アルケニレン」（二価）は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、通常１又は２つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和炭化水素を意味し、これは、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。代表的なアルケニル基には、一例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブト−２−エニル、ｎ−ペント−２−エニル、及びｎ−ヘキシ−２−エニルが含まれる。アルケニル及びアルケニレンという用語には、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方、並びに「非置換アルケニレン」及び「置換アルケニレン」の両方が含まれる（文脈上明らかに別に示されない限り）。その置換バージョンは、炭化水素主鎖の１個又は複数（しばしば４個以下）の炭素原子上の１個又は複数の水素を置き換える置換基を有するアルケニル及びアルケニレン部分を指す。このような置換基は、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、シクロアルキル、アリール（例えば、アラルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、通常１個の炭素−炭素三重結合を含む一価の不飽和炭化水素基を意味し、これは直鎖又は分岐鎖であってもよい。代表的なアルキニル基には、一例として、エチニル、プロパルギル、及びブト−２−インイルが含まれる。

単独で、又は別の用語の一部として用いられる場合、「シクロアルキル」は、特に断りのない限り、最大１２個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の環式脂肪族炭化水素基（炭素環基）を意味し、縮合シクロアルキルを含めて、環式及び多環式を含む。シクロアルキルという用語には、「非置換シクロアルキル」及び「置換シクロアルキル」の両方が含まれ（文脈上明らかに別に示されない限り）、これらの後者は、炭化水素主鎖の１個又は複数（しばしば４個以下）の炭素原子上の１個又は複数の水素を置き換える置換基を有するシクロアルキル部分を指す。このような置換基は、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル（トリフルオロメチルなどの置換アルキルを含む）、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びＯＣＦ_３からなる群から独立して選択される。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロナフチル及びインダニルが含まれる。

「アミノ」は、第一級（すなわち、−ＮＨ_２）、第二級（すなわち、−ＮＨＲ）及び第三級（すなわち、−ＮＲＲ）アミンを意味し、式中、Ｒ基は、様々な部分、通常アルキル又はアリールであり得る。特定の第二級及び第三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特定の第二級及び第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。

単独で、又は別の用語の一部として用いられる場合、「アリール」は、指定された炭素原子の数、又は数が指定されない場合、６から最大１４個の炭素原子を有する、縮合しているかどうかにかかわらず、芳香族炭素環式基を意味する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなど（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．編）第１３版、表７−２［１９８５年］を参照されたい）が含まれる。フェニル基が一般に好ましい。アリールという用語には、「非置換アリール」及び「置換アリール」の両方が含まれ（文脈上明らかに別に示されない限り）、これらの後者は、炭化水素主鎖の１個又は複数（通常６個以下）の炭素原子上の１個又は複数の水素を置き換える置換基を有するアリール部分を指す。このような置換基は、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル（トリフルオロメチルなど）、アリール、−ＯＣＦ_３、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される。このような置換フェニルの例には、モノ又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル；モノ又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護ヒドロキシ誘導体；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル；モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−又はジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；或いはモノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニルが含まれるが、これらに限定されない。また、二置換フェニル基におけるなどの置換基は、同じ又は異なることができ、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、並びに置換基が異なる三置換フェニル基について、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノなど、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノなどであることができる。特定の置換フェニル基は、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基である。縮合アリール環は、置換アルキル基と同様に、本明細書で特定された置換基、例えば、１、２又は３個の置換基で置き換えられていてもよい。

「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、単独で、及び複合基における部分として用いられる場合、同義的に用いられ、任意のシクロアルキル基、すなわち、指定された数の原子、又は数が具体的に指定されない場合５から約１４個の原子を有する、単環式、二環式、又は三環式の飽和又は不飽和の非芳香族ヘテロ原子含有環系を指し、ここで、環原子は炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子、通常４個以下の（窒素、硫黄又は酸素）である。この定義には、任意の上記ヘテロ環式環が芳香族環［すなわち、アリール（例えば、ベンゼン）又はヘテロ環］に縮合している任意の二環式基が含まれる。特定の実施形態では、この基には１から４個のヘテロ原子が取り込まれる。通常、５員環は、０から１個の二重結合を有し、６員又は７員環は、０から２個の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく（例えば、ＳＯ、ＳＯ_２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環には、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルが含まれる。ヘテロシクロという用語には、「非置換ヘテロシクロ」及び「置換ヘテロシクロ」の両方が含まれ（文脈上明らかに別に示されない限り）、これらの後者は、ヘテロシクロ骨格の１個又は複数（通常６個以下）の原子上の１個又は複数の水素を置き換える置換基を有するヘテロシクロ部分を指す。このような置換基は、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル（トリフルオロメチルなど）、−ＯＣＦ_３、アリール、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から独立して選択される。

単独で、又は複合基における部分として用いられる場合、「ヘテロアリール」は、任意のアリール基、すなわち、指定された原子の数を有し、又は数が特に指定されていない場合、少なくとも１つの環は、５員、６員又は７員の環であり、原子の総数は５から約１４個であり、且つ窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、又は三環式芳香族環系を指す（Ｌａｎｇ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、上記）。この定義には、任意の上記ヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基も含まれる。以下の環系は、「ヘテロアリール」という用語によって示されるヘテロアリール（置換又は非置換にかかわらず）基の例である：チエニル（或いはチオフェニルと呼ばれる）、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。ヘテロアリールという用語には、「非置換ヘテロアリール」及び「置換ヘテロアリール」の両方が含まれ（文脈上明らかに別に示されない限り）、これらの後者は、ヘテロアリール骨格の１個又は複数（通常６個以下）の原子上の１個又は複数の水素を置き換える置換基を有するヘテロアリール部分を指す。このような置換基は、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシなど）、アリールオキシ（フェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル（トリフルオロメチルなど）、−ＯＣＦ_３、アリール、アルキルスルホニル、及びアリールスルホニルからなる群から独立して選択される。特定の「ヘテロアリール」には、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アストリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アストリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルが含まれる。「ヘテロアリール」の代わりの基には、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルが含まれる。

「ＩＡＰ阻害剤」又は「ＩＡＰアンタゴニスト」は、例えば、ＩＡＰタンパク質のカスパーゼタンパク質への結合を減少若しくは防止することによってＩＡＰタンパク質へのカスパーゼタンパク質への結合を含む、ＩＡＰタンパク質の生理学的な機能を妨害し、又はＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を減少若しくは防止し、或いはＳｍａｃのアミン末端部分にと同様に、ＩＡＰ ＢＩＲドメインに結合する化合物を意味する。

本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容される」、「生理学的に耐容される」及びそれらの文法的な変形は、それらが組成物、賦形剤、担体、希釈剤及び反応剤に言及する場合、同義的に用いられ、それらの物質が人間に投与され得ることを示す。

「薬学的に許容される塩」には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的有効性及び遊離の塩基の本質的な特性を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましくなくはなく、無機酸及び有機酸で形成される非毒性の塩を指す。塩基性化合物の酸付加塩は、化合物の遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法でその塩を生成させることによって調製される。遊離の塩基形態は、その塩形態を塩基と接触させて、従来の方法で遊離の塩基を単離することによって再生され得る。遊離の塩基形態は一般に、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理的特性でそれらのそれぞれの塩形態といくらか異なる。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、金属又はアミン、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンで形成される。酸性化合物の塩基付加塩は、遊離の酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来の方法でその塩を生成させることによって調製される。遊離の酸形態は、その塩形態を酸と接触させ、従来の方法で遊離の酸を単離することによって再生され得る。遊離の酸形態は通常、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理的特性でそれらのそれぞれの塩形態といくらか異なる。

本明細書で用いられる場合、「対象」又は「患者」は、動物又は哺乳動物を指し、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ウサギ、ラット及びマウスを含むが、これらに限定されない。

本明細書で用いられる場合、「治療的」という用語は、患者の望まない状態又は疾患の１つ又は複数の症状の軽減、予防、改善、又は発症の遅延を指す。本発明の実施形態は、アポトーシス、したがって、細胞死を促進させることによる治療上の処置を目的とする。

本明細書で用いられる場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、特定の対象又は対象集団における処置のために単独で又は別の医薬品と併用して投与される場合に、治療される疾患を阻害、停止させ、その発症を遅延させ、又はその改善を引き起こすために十分な化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、特定の疾患及び処置される対象について、実験室又は薬が使用される状況において実験的に決定され得るか、又は米国食品医薬局、又は同等の外国機関の指針によって必要とされる量であり得る。

本発明のＩＡＰ結合化合物は、細胞のアポトーシスを増強することができることが本発明によって実証された。

本発明の化合物は、それらの遊離の塩基若しくは遊離の酸の形態で、又はそれらの薬学的に許容される塩の形態で用いることができる。本発明の実施において、それらの遊離の塩基又は遊離の酸形態における本発明の化合物は一般に、１０００以下の分子量、最もしばしば８００以下の分子量、しばしば６００以下の分子量を有する。

以下の調製及びスキームは、本発明の化合物の合成を例証するものである。これらのスキームを通して、及びその利用において用いられる略語は一般に、以下の表で特定される：

以下の実施例で報告されるＮＭＲデータについての略語は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝ブロード、Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲ結合定数を示す。

以下に記載した化合物のＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性は実質的に、蛍光発生基質として蛍光標識したペプチドＡｂｕＲＰＦ−Ｋ（５−Ｆａｍ）−ＮＨ２を用いて、Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，Ｚ．ら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４年）、３３２巻：２６１〜２７３頁）によって記載されたとおりに決定した。化合物の結合親和性は、Ｋｄ値として報告する。要約すると、種々の濃度の試験ペプチドを、５ｎＭの蛍光標識ペプチド（すなわち、変異Ｎ−末端Ｓｍａｃペプチド−ＡｂｕＲＰＦ−Ｋ（５−Ｆａｍ）−ＮＨ２）及び４０ｎＭのＢＩＲ３と、１００ｍｇ／ｍｌのウシグロブリンを含む０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）１００ｍＬ中、室温で１５分間混合した。インキュベーションに続けて、偏光値（ｍＰ）を４８５ｎｍ励起フィルター及び５２０ｎｍの蛍光フィルターを用いて、Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能）で測定した。報告したＫｄ値は、範囲（Ａ＝＜０．１μＭ、Ｂ＝０．１μＭ〜１μＭ、Ｃ＝＞１μＭから１０μＭ、Ｄ＝＞１０μＭ）で与え、及び特に断らない限り、ＸＩＡＰ ＢＩＲ−３についてのＫｄである。

２−｛３−［アセチル−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−プロペニル｝−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２）：窒素雰囲気下０℃で、ＮａＨ（０．８９ｇ、２３．０ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中２−アセチルアミノ−３−ブロモピリジン（４．１２ｇ、１９．２ミリモル）を含む溶液に複数回に分けて添加した。０℃で１５分、及び周囲温度で１時間後に、この反応混合物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中１（８．９９ｇ、１９．２ミリモル。Ｏｈｔａｋｅ，Ｎ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９９７年、５０巻、５８６〜５９７頁参照）を滴下した。次いで、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、この時点でＴＬＣ分析により１が完全に消費されたことがわかった［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（１）＝０．６；Ｒ_ｆ（２）＝０．３］。反応混合物を０℃に冷却し、続けて、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を滴下した。生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体として６．０ｇ（５４％）の２を得た。

４−アセトキシ−２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３）：窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中２（５．９２ｇ、１０．１ミリモル）を含む溶液に、（ｎ−Ｂｕ）_４ＮＣｌ（２．８ｇ、１０．１ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４ｇ、１０．１ミリモル）、ＮａＨＣＯ_２（０．６８ｇ、１０．１ミリモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４５ｇ、０．２０ミリモル）を周囲温度で入れた。この不均一混合物を予熱した（８５℃）油浴中に浸漬させた。３時間後に、ＴＬＣ分析により一部の２が残っていることがわかり、したがって、さらなるＰｄ（ＯＡｃ）_２触媒（０．０１ｇ）を添加した。さらに１時間加熱後に、ＴＬＣ分析［１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒ_ｆ（２）＝０．３；Ｒｆ（３）＝０．８］により、２は完全に消費されていた。この温かい反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過した。固形物をジエチルエーテルで洗浄し、ろ液を水で数回洗浄し、過剰のＤＭＦを除去し、次いで、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、５．１ｇの粗３を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体として３．０ｇ（５９％）の３を得た。

２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４）：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中３（２．９９ｇ、５．８８ミリモル）を含む溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．８ｍＬ、１１．８ミリモル）の溶液を滴下方式で添加した。１．５時間後に、ＴＬＣ分析により、３が完全に消費されたことがわかった［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（３）＝０．６４；Ｒ_ｆ（４）＝０．３］。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２．１１ｇの粗４を得て、これをさらに精製することなく用いた。

４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（５）：０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中４（２．１１ｇ、５．３６ミリモル）を含む溶液に、１ＭＮａＯＨ（８．１ｍＬ、８．０５ミリモル）を滴下方式で添加した。１時間後に、ＴＬＣ分析により、４が完全に消費されたことがわかった［ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（４）＝０．４；Ｒ_ｆ（５）＝０．２］。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、希ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１．９９ｇの粗５を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。

４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６）：０℃でＴＨＦ（３５ｍＬ）中５（１．９９ｇ、５．６６ミリモル）、ｐ−ニトロ安息香酸（１．２３ｇ、７．３６ミリモル）、及びＰｈ_３Ｐ（２．０７ｇ、７．９２ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＡＤ（１．６ｍＬ、８．２ミリモル）を添加した。添加が終了した後に、氷浴を取り除き、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その時点でＴＬＣにより、５が完全に消費されたことがわかった［ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（５）＝０．２；Ｒ_ｆ（６）＝０．６］。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、７ｇの粗６を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体として２．６８ｇの６（９５％）を得た。

４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（７）：０℃でＭｅＯＨ／ＤＣＭの３：１混合物（４０ｍＬ）中６（２．８ｇ、５．６ミリモル）を含む溶液に、１ＮＮａＯＨ（８．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析により、６が完全に消費されたことがわかった［１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒ_ｆ（６）＝０．３；Ｒ_ｆ（７）＝０．０２］。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、希釈ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して２．７ｇの粗７を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体として１．６ｇの７（９４％）を得た。

４−アセトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８）：０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中７（１．６ｇ、４．５５ミリモル）を含む溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．１ミリモル）を添加し、続けて、Ａｃ_２Ｏ（０．６４ｍＬ、６．８２ミリモル）及び触媒量のＤＭＡＰを滴下した。この反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌し、その時点でＴＬＣ分析により、７が完全に消費されたことがわかった［ＥｔＯＡｃ：Ｒ_ｆ（７）＝０．２、Ｒ_ｆ（８）＝０．４］。反応混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで希釈し、水、希ＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１．９６ｇの粗８を得て、これをさらに精製することなく用いた。

酢酸５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（９）：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物（１４ｍＬ）中８（０．５ｇ、１．２７ミリモル）を含む溶液に、触媒量のＣ上５％Ｐｄを添加し、この不均一混合物を５０ＰＳＩ（３．４気圧）の水素圧でパール装置（Ｐａｒｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）に２時間置いた。ＴＬＣ分析により、８が完全に消費されたことがわかった［ＥｔＯＡｃ：Ｒ_ｆ（８）＝０．４、Ｒ_ｆ（９）＝０．０４］。Ｃ上Ｐｄ触媒をセライト（登録商標）のパッドを通してろ過により除去し、澄ませたろ液を真空中で濃縮した。ＬＣ／ＭＳにより９の形成を確認した：マススペクトル、ｍ／ｚ＝２６０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。粗生成物（９）をさらに精製することなく用いた。

酢酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブチリル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（１０）：０℃でＮＭＰ（１０ｍＬ）中粗９（０．３３ｇ、１．２７ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（０．３０ｇ、１．２７ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２７ミリモル）、続けてＨＡＴＵ（０．４８ｇ、１．２７ミリモル）を添加し、この反応混合物を１２時間かけて周囲温度で撹拌し、その時点でＴＬＣ分析により、９が完全に消費されたことがわかった［１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒ_ｆ（９）＝０．０１、Ｒ_ｆ（１０）＝０．４］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（５×）、ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．５ｇの粗１０を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固体として０．３７ｇ（６１％）の１０を得た。

酢酸１−（２−アミノ−３−メトキシ−ブチリル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（１１）：０℃でＤＣＭ（１６ｍＬ）中１０（０．２０ｇ、０．４２ミリモル）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。４５分後に、ＴＬＣ分析により、１０が完全に消費されたことがわかった［１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；Ｒ_ｆ（１０）＝０．５、Ｒ_ｆ（１１）＝０．０４］。真空中で濃縮後に、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄し、次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．１６ｇの粗１１を得て、これをさらに精製することなく用いた。

酢酸１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メトキシ−ブチリル｝−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（１２）：０℃でＮＭＰ（５ｍＬ）中１１（０．１６ｇ、０．４２ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌ−Ｎ（Ｍｅ）−Ａｌａ−ＯＨ（０．０９ｇ、０．４２ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ミリモル）、続けてＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４２ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度にゆっくり加温させた。１２時間後に、ＴＬＣ分析により、１１が完全に消費されたことがわかった［ＥｔＯＡｃ；Ｒ_ｆ（１１）＝０．１、Ｒ_ｆ（１２）＝０．４］。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで、希ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（５×）、及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．２３ｇの１２を得て、これをさらに精製することなく用いた。

（１−｛１−［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）：ＭｅＯＨ／ＤＣＭの５：１混合物（６ｍＬ）中１２（０．１６ｇ、０．２８ミリモル）を含む溶液に、１ＭＮａＯＨ（０．３ｍＬ、０．３ミリモル）を０℃で添加した。９０分後に、ＴＬＣ分析により、１２が完全に消費されたことがわかった［２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；Ｒ_ｆ（１２）＝０．５５、Ｒ_ｆ（１３）＝０．５１］。真空中で溶媒を除去後に、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、希ＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．１５ｇの１３を得て、これをさらに精製することなく用いた。

Ｎ−｛１−［４−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（１４）：０℃でＤＣＭ（１６ｍＬ）中１３（０．２９ｇ、０．５６ミリモル）を含む溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。１．５時間後に、ＴＬＣ分析により、１３が完全に消費されたことがわかった［２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（１３）＝０．５、Ｒ_ｆ（１４）＝０．２］。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、Ｃ１８ＲＰ−ＨＰＬＣ［溶媒Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ。Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０Å、８μ、４１．４ｍｍ×２５ｃｍ（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ）；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ）。生成物含有画分をプールして、凍結し、凍結乾燥させて、０．１３ｇの１４（表１中化合物Ａとして特定）を得た。

スキームＩからＸＩＩＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表１に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

３−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＮ−オキシド（１６）：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中１５（６００ｍｇ、１．８ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（５００ｍｇ、１．７ミリモル）を複数回に分けて添加した。２時間後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×）及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、５３０ｍｇ（８３％）の１６を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３５２．０］（Ｍ）＋。

スキームＩからＸＩＶにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｃｂｚ−Ｈｙｐ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表２に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

３−（１−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７）：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中１５（１．７ｇ、５．０７ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、２３０ｍｇ、６．０８ミリモル）を複数回に分けて添加した。添加に続けて、この反応混合物を周囲温度に加温した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ＭｅＩ（７２０ｍｇ、５．０７ミリモル）を滴下した。３０分後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機溶液を、水及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１．３８ｇ（７７％）の１７を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３５０．０］［Ｍ＋Ｈ］＋。

スキームＩからＸＩＩＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｃｂｚ−Ｈｙｐ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表３に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１８）：ＤＭＡ（０．２ｍＬ）中１７（３００ｍｇ、０．８６ミリモル）、ＣｓＯＡｃ（高真空下１２０℃で１６時間乾燥、３２９ｍｇ、１．７２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１ｍｇ、０．５モル％）、Ｐｈ_３Ｐ（４．５ｍｇ、２モル％）、及びＰｈＩ（２１１ｍｇ、１．０３ミリモル）を含む混合物を１２５℃に加温した。１６時間後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭで希釈した。この不均一混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１２８ｍｇ（４３％）の未反応１７と一緒に６２ｍｇ（１７％）の１８を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４２６．１］（Ｍ＋Ｈ）＋。

スキームＩからＸＩＩＩ及びスキームＸＶＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｃｂｚ−Ｈｙｐ−ＯＨ、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ、及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表４に報告した化合物を調製し、そのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

３−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２０）：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中３−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９、１６ｇ、７１ミリモル。Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ａ．；Ｒａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５年、４５巻、１５９２３頁を参照のこと）を含む溶液を０℃に冷却した。この溶液にＫ_２ＣＯ_３（１６ｇ、１１６ミリモル）、続けてヨードメタン（５．４ｍＬ、８７ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に１時間かけてゆっくりと加温し、その時点でこれは黄色の不均一溶液になった。この混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。溶液をブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油として１４．８ｇ（８７％）の２０を得た（Ｄｅｍａｎｇｅ，Ｌ．；Ｃｌｕｚｅａｕ，Ｊ．；Ｍｅｎｅｚ，Ａ．；Ｄｕｇａｖｅ，Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１年、４２巻、６５１頁を参照のこと）。

３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（２１）：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中アルコール２０（１４．８ｇ、６０ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。この溶液に、イミダゾール（５．４ｇ、７９ミリモル）、続けて２回に分けて、塩化ｔ−ブチル−ジメチルシリル（１０ｇ、６６ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に１時間かけて加温した。５時間後に、この溶液を１ＭＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油として２１．２ｇ（９９％）の２１を得た。

３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中２１（１２ｇ、３３ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ中ＬｉＢＨ_４（２Ｍ、２０ｍＬ）を滴下方式で添加した。１時間後に、この溶液を周囲温度に加温した。２時間後に、この溶液を、ＭｅＯＨ、次いでＨ_２Ｏで希釈し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として９．５ｇ（８７％）の２２を得た（Ｈｅｒｄｅｉｓ，Ｃ．；Ｈｕｂｍａｎｎ，Ｈ．Ｐ．；Ｌｏｔｔｅｒ，Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９４年、５巻、１１９頁を参照のこと）。

３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中２Ｍの塩化オキサリルを含む溶液を−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ、４５ミリモル）を含む溶液を滴下方式で添加した。４５分後に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中アルコール２２（９．５ｇ、２９ミリモル）を滴下方式で添加した。４５分後に、ＴＥＡ（１６ｍＬ、１１５ミリモル）を滴下方式で添加した。この反応混合物を加温し、０℃で１５分維持した。この溶液を１ＭＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として９．５ｇ（１００％）の２３を得た。

３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（２−エトキシカルボニルビニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４）：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＮａＨ（６０％、１．９ｇ、４６ミリモル）を含む懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中トリエチルホスホノアセテート（７．５ｍＬ、３８ミリモル）を０℃でゆっくり添加した。３０分後に、次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中アルデヒド２３（９．５ｇ、２９ミリモル）を含む溶液を滴下方式で添加した。溶液は、オレンジ色になり、０．５時間撹拌を続けた。この反応混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油として８．６ｇ（７４％）の２４を得て、これをさらに精製することなく用いた。

３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−（３−ヒドロキシプロペニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５）：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中２４（８．６ｇ、２２ミリモル）を含む溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に三フッ化ホウ素エーテラート（２．８ｍＬ、２２ミリモル）をゆっくり添加し、続けてＤＣＭ中１ＭのＤＩＢＡＬ（６０ｍｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、３０分間撹拌させた。反応混合物を−５℃に加温させた。この反応を、１ＭＨＣｌの滴状添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ及びＨ_２Ｏで希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して淡黄色の油として８．５ｇの２５を得て、これをさらに精製することなく用いた。

トランス−２Ｒ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）］−２−（３−メタンスルホニルオキシプロペニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中アルコール２５（８．５ｇ、２４ミリモル）を含む溶液に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ミリモル）を添加した。この溶液を氷浴中で冷却し、塩化メタンスルホニル（２ｍＬ、２６ミリモル）を滴下方式で添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、１ＭＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してオレンジ色の油として８．９ｇの２６（２工程にかけて９２％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

２−｛３−［アセチル−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−プロペニル｝−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７）：０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中Ｎ−（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（２．２４ｇ、１０．４ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＮａＨ（５２２ｍｇ、１３．０ミリモル、鉱油中６０％分散液）を１回で添加した。直ちに、気体発生が認められた。この溶液を０℃で３０分間撹拌し、その時間後に、室温に加温し、さらに４５分間撹拌した。この反応液を０℃に再冷却し、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中２６（４．３１ｇ、１０．４ミリモル）の溶液を１０分かけて滴下した。この反応液を室温に徐々に加温しながら、さらに４時間撹拌した。反応液をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、大量の水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オレンジ色の油として２７（２．５３ｇ、４４％）を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［５５６．０］（Ｍ）＋。

２−（１−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８）：ＤＭＦ（２３ｍＬ）中２７（２．５３ｇ、４．５６ミリモル）のよく撹拌された溶液に、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．２７ｇ、４．５６ミリモル）、ギ酸ナトリウム（３１０ｍｇ、４．５６ミリモル）、及びＫ_２ＣＯ_３（８１８ｍｇ、５．９３ミリモル）並びにＰｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）を添加した。得られた溶液を８５℃に２．５時間加熱し、その間の時間に、色はオレンジ色から黒色に変化した。次いで、反応液を室温に冷却し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油として２８（１．３２ｇ、６１％）を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４７４．１］（Ｍ）＋。

３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中２８（１．３２ｇ、２．７９ミリモル）のよく撹拌された溶液に、１ＭＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、その時間の後に、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、泡状白色固体として２９（１．１２ｇ、９３％）を得て、これをさらに精製することなく進めた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４３２．１］（Ｍ）＋。

３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０）：室温でＴＨＦ（１３ｍＬ）中２９（１．１２ｇ、２．５９ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＴＨＦ中ＴＢＡＦの１Ｍ溶液（３．９ｍＬ、３．９ミリモル）を添加した。この反応液を一晩撹拌し、その時間の後に、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ＥｔＯＡｃ）で直接精製して、泡状白色固体として３０（７３０ｍｇ、８９％）を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３１８．４］（Ｍ）＋。

３−アセトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）：０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中３０（６２０ｍｇ、１．９５ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＤＭＡＰ（触媒）、続けてＡｃ_２Ｏ（１８４μＬ、１．９５ミリモル）を添加した。この反応液を、室温に徐々に加温しながら、一晩撹拌を続けた。反応液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で直接精製し、白色泡状固体として３１（６９０ｍｇ、９８％）を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３６０．０］（Ｍ）＋。

酢酸２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（３２）：０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中３１（７２６ｍｇ、２．０２ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応液をさらに５時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）及びブラインで洗浄し、濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ろ過し、濃縮して、白色固体として３２（４８５ｍｇ、９３％）を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［２６０．０］（Ｍ）＋。

酢酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（３３）：０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ（２０６ｍｇ、０．８９ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（２２０μＬ、１．２８ミリモル）及びＨＡＴＵ（３３９ｍｇ、０．８９ミリモル）を添加した。得られた浅黄色の溶液を０℃でさらに２０分間撹拌させ、その時間の後に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中３２（２２０ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液を添加した。この反応液を、室温に徐々に加温しながら一晩撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、勾配１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、オフホワイトの固体として３３（３９０ｍｇ、９７％）を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４７３．１］（Ｍ）＋。

酢酸１−（２−アミノ−３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（３４）：０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中３３（３９０ｍｇ、０．８３ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この反応液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温にさらに２時間加温した。次いで、この反応混合物を濃縮して、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）及びブラインで洗浄し、濃縮した。次いで、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の泡状物として３４（２５５ｍｇ、８３％）を得て、これをさらに精製することなく進行させた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３７３．１］（Ｍ）＋。

酢酸１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３，３−ジメチル−ブチリル｝−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（３５）：０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（７２ｍｇ、０．３５ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（９０μＬ、０．３５ミリモル）及びＨＡＴＵ（１３３ｍｇ）を添加した。この反応液を、２０分間撹拌し続け、その時間の後に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中３４（１２５ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液を添加した。この反応液を、室温に徐々に加温しながら、一晩撹拌させた。次いで、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体として３５（１５０ｍｇ、７９％）を得て、さらに精製することなく進行させた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［５５８．２］（Ｍ）＋。

酢酸１−［３，３−ジメチル−２−（２−メチルアミノ−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（３６）：０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中３５（１５０ｍｇ、０．２７ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、この反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に１時間加温した。この反応混合物を濃縮し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）及びブラインで洗浄し、濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ろ過し、濃縮して、黄色がかった油として３６（１２８ｍｇ、＞１００％）を得て、これをさらに濃縮することなく進行させた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４５８．２］（Ｍ）＋。

Ｎ−｛１−［３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（３７）：０℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）中３６（１２８ｍｇ、０．２８ミリモル）のよく撹拌された溶液に、１ＭＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この反応液を１．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、３０分）で直接精製した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、綿状の白色固体として３７（６９ｍｇ、５９％）を得た。

スキームＸＶＩＩからＸＸＸＩＶにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表５に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

３−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（３９）：室温でＴＨＦ（１８０ｍＬ）中Ｎ−Ｃｂｚ−３−ヒドロキシプロリン（３８、１４．４ｇ、５４．５ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（７．６ｇ、１９０．７ミリモル）を３回に分けて添加し、その時間の間にわずかの発熱及び気体発生が認められた。１時間後に、ＣＨ_３Ｉ（１３．３ｍＬ、１０９．０ミリモル）を添加し、この反応液を加熱還流させた。４時間後に、この黄色の反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌させた。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ_２Ｏで抽出した。３ＭＨＣｌを用いて、鮮黄色の水層をｐＨ２に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。この黄色の有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粘性のオレンジ色の油として３９（１３．４ｇ、８８％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［２７９．９］（Ｍ）＋。

２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４０）：室温でＴＨＦ（１６０ｍＬ）中３９（１３．４ｇ、４８．１ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中ＢＨ_３・ＤＭＳの２Ｍ溶液（１２５ｍＬ、２５０．２ミリモル）を１回で添加し、この時間の間に、一部の泡立ちが認められた。次いで、得られた色が薄い溶液を加熱還流した。３時間後に、この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨを滴下することによってクエンチし、この時間の間に激しい気体発生が認められた。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ_２Ｏ及びブラインで連続的に洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１０．５ｇ（８３％）の４０を得た。

スキームＸＸからＸＸＸＶＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表６に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

２−ホルミル−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２）：頭上撹拌機及び窒素注入口を備えた５００ｍＬの三口フラスコに、ＤＣＭ中塩化オキサリルの１Ｍ溶液（２０．５ｍＬ、０．０４１モル）及び無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れ、−７８℃に冷却した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中無水ＤＭＳＯ（３．４５ｍＬ、０．０４４モル）の溶液を撹拌しながら滴下した。３０分後に、アルコール４１（７．３５ｇ、０．０３４モル。Ｈｅｒｄｅｉｓ，Ｃ．；Ｈｕｂｍａｎｎ，Ｈ．Ｐ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９２年、３巻、１２１３〜１２２１頁；及びＯｈｆｕｎｅ，Ｙ．；Ｔｏｍｉｔａ，Ｍ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８２年、１０４巻、３５１１〜３５１３頁を参照のこと）を滴下方式でＤＣＭ（４０ｍＬ）に添加した。３０分後に、Ｅｔ_３Ｎ（２３．７ｍＬ、０．１７モル）を添加し、白色懸濁液の形成が生じた。この反応混合物を０℃氷／水浴に移し、３０分間維持した。反応混合物を、水を添加することによってクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を、水、１ＭＨＣｌ及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、７．０５ｇ（９９％）のアルデヒド４２を得て、これをさらに精製することなく用いた。

２−（２−エトキシカルボニル−エチル−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３）：５００ｍＬの三口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中水素化ナトリウム（６０％、１．７７ｇ、０．０４４モル）を窒素下で入れ、１０℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中トリエチルホスホノアセテート（９．１５ｇ、０．０４１モル）の溶液をＮａＨ／ＴＨＦ懸濁液に滴下した。添加に続けて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中粗アルデヒド４２（７．２５ｇ、０．０３４モル）を滴下方式で添加した。１時間後に、ＴＬＣ分析により、反応は終了した［３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：Ｒ_ｆ（４２）＝０．７；Ｒ_ｆ（４３）＝０．７５］。この反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、１ＭＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１３．３ｇの粗４３（定量的）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

２−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４）：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中粗４３（１６．７ｇ、０．０５９モル）を含む溶液を−７８℃に冷却した。ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（８．９ｍＬ、０．０７モル）を添加し、続けてＤＩＢＡＬ（２Ｍ／ＤＣＭ、２００ｍＬ、０．４モル）を滴下した。２時間後に、ＴＬＣ分析により、４３が完全に消費されたことが示された［ＴＬＣ分析：１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（４４）＝０．３］。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を−１５℃に加温した。反応混合物をｐＨ＝２まで１ＭＨＣｌで慎重にクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、１ＭＨＣｌ、水、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、７．２ｇ（５１％）の４４を得た。

２−（３−メタンスルホニルオキシ−プロペニル）−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５）：０℃でＤＣＭ（２５ｍＬ）中４４（６．０ｇ、０．０２５モル）を含む溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（４．５ｍＬ、０．０３２モル）を添加した。５分後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中塩化メタンスルホニル（２．３３ｍＬ、０．０３モル）を含む溶液を滴下した。２時間後に、ＴＬＣ分析により４４が完全に消費されたことがわかった［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（４５）＝０．５；Ｒ_ｆ（４４）＝０．４］。この反応混合物を氷−水上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、薄茶色の油として７．０５ｇ（８９％）の粗４５を得て、これをさらに精製することなく用いた。

２−｛３−［アセチル−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−アミノ］−プロペニル｝−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸（４６）：０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）中ＮａＨ（６０％、１．４４ｇ、０．０３６モル）の懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−ブロモ−５−フルオロアセトアニリド（８．３５ｇ、０．０３６モル）を含む溶液を添加した。３０分後に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中粗４５（９．５８ｇ、０．０３モル）を含む溶液を添加し、この反応混合物を周囲温度に一晩加温した。この反応液を、１ＭＨＣｌを含む氷−水上に注ぐことによってクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、薄茶色の粘性油として５．４１ｇ（４５％）の４６を得た。

２−（１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７）：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中４６（５ｇ、０．０１１モル）、ｎ−Ｂｕ_４ＮＣｌ（３．３ｇ、０．０１２モル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６５ｇ、０．０１２モル）及びＮａＨＣＯ_２（０．８１ｇ、０．０１２モル）を含む溶液を高真空下で脱気した。酢酸パラジウム（０．４９ｇ、０．００２モル）を添加し、この不均一反応混合物を予備加熱（８０〜８５℃）した油浴中に浸漬させた。３時間後に、ＴＬＣ分析により４６が完全に消費されたことがわかった［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ（４６）＝０．４、Ｒ_ｆ（４７）＝０．５］。この反応混合物を氷浴中で冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、固形物をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（５０分かけて１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、茶色の粘性油として２．２ｇ（５４％）の４７を得た。

２−｛６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中４７（２．２ｇ、０．００６モル）を含む溶液に、１ＭＮａＯＨ（６ｍＬ、０．００６モル）を０℃で添加した。３０分後に、ＴＬＣ分析により４７が完全に消費されたことがわかった［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１、Ｒ_ｆ（４７）＝０．６；Ｒ_ｆ（４８）＝０．５］。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させた。有機相を、１ＭＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２．１１ｇ（定量的）の粗４８を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で用いた。

６−フルオロ−３−（３−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（４９）：０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中４８（０．８９ｇ、０．００２４モル）を含む溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。２時間後に、ＴＬＣ分析により４８が完全に消費されたことがわかった［１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（４８）＝０．７、Ｒ_ｆ（４９）＝０．３］。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．６ｇ（８６％）の４９を得て、これをさらに精製することなく用いた。

｛１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチルピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０）：０℃でＮＭＰ（５ｍＬ）中粗４９（０．３ｇ、１．１ミリモル）及びＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（０．３１ｇ、１．３ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４４ミリモル）、続けてＨＡＴＵ（０．５ｇ、１．３ミリモル）を添加し、この反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５０〜１００％ＡＣＮ／水ｖ／ｖ０．１％ＡｃＯＨ）で精製した。生成物含有画分を真空中で濃縮して、白色固体として０．２８ｇ（４８％）の５０を得た。

２−アミノ−１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−ブタン−オン（５１）：０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中５０（０．２８ｇ、０．６３ミリモル）を含む溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。２時間後に、ＴＬＣ分析により５０が完全に消費されたことが示された［１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（５０）＝０．６、Ｒ_ｆ（５１）＝０．２］。この反応混合物を真空中で濃縮して、残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．３６ｇ（定量的）の粗５１を得て、これをさらに精製することなく用いた。

｛１−｛１−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシプロピルカルバモイル｝−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２）：０℃でＮＭＰ（３ｍＬ）中５１（０．０９ｇ、０．２６ミリモル）及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（０．０６３ｇ、０．３１ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４３ミリモル）、続けてＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８；５０〜１００％ＡＣＮ／水ｖ／ｖ０．１％ＨＯＡｃ）で精製して、０．０５２ｇ（３８％）の５２を得た。

Ｎ−｛１−｛１−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（５３）：０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中５２（０．０５２ｇ、０．１ミリモル）を含む溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。１時間後に、ＴＬＣ及びマススペクトル分析により、５２が完全に消費されたことがわかった［１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒ_ｆ（５２）＝０．６、Ｒ_ｆ（５３）＝０．２］。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによって中和した。この水溶液を逆相ＨＰＬＣ（水／ＡＣＮｖ／ｖ０．１％ＨＯＡｃ）で精製して、純酸付加塩５３・ＨＯＡｃ（０．０５８ｇ）を得た。

スキームＸＸＸＶＩＩからＸＬＶＩＩＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表７に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

トランス−２Ｒ−［２−｛３−［アセチル−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］プロペニル｝］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４）：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（５．７ｇ、２４ミリモル）を含む溶液に、ＮａＨ（６０％、１．２ｇ、３０ミリモル）を０℃で添加した。３０分後に、この溶液を加温し、周囲温度で３０分間維持した。この溶液に、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中メシラート２６（スキームＸＸＩＩＩ参照）（８．９ｇ、２４ミリモル）を０℃でゆっくり添加した。この反応液を周囲温度に１時間かけてゆっくり加温させた。２時間後に、この溶液をブラインで希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１２ｇの粗５４（生成物は、ＴＬＣで共溶出した未反応アセトアニリドを含んでいた）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

トランス−２Ｒ−［２−｛３−［アセチル（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）アミノ］プロペニル｝］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中粗５４（１１ｇ、約１９ミリモル）を含む溶液に、１ＭＴＢＡＦ／ＴＨＦ（２５ｍＬ）を周囲温度で添加した。１時間後に、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸収させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、オレンジ色の泡状物として４．２ｇのアルコール５５を得た。

トランス−２Ｒ−［２−（１−アセチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中５５（５．７ｇ、１２．５ミリモル）を含む溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１２．３ミリモル）、ギ酸ナトリウム（０．８６ｇ、１２．７ミリモル）、塩化テトラブチルアンモニウム（３．５ｇ、１２．７ミリモル）、及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．３２ｇ、１．４ミリモル）を周囲温度で添加した。この反応混合物を９０℃に予熱した油浴中に浸漬させた。４時間後に、反応混合物を氷浴中で冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の泡状物として４．５ｇの粗インドール５６を得て、これをさらに精製することなく用いた。

トランス−２Ｒ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中アセテート５６（２．５ｇ、６．６ミリモル）を含む溶液に、１ＭＮａＯＨ（８ｍＬ）を周囲温度で添加した。４０分後に、この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をＮＰ−ＨＰＬＣ（ＳｉＯ_２、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが３０分かけてＥｔＯＡｃに増加）で精製して、淡黄色泡状物として１．３ｇのインドール５７を得た。

トランス−２Ｒ−［３−アセトキシ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中インドール５７（０．３５ｇ、１．１ミリモル）を含む懸濁液に、無水酢酸（０．１５ｍＬ、１．５ミリモル）、続けてＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）を周囲温度で添加した。３０分後に、この溶液は均一になった。１時間後に、溶液を１ＭＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油として０．３６ｇ（８７％）の５８を得た。

トランス−２Ｒ−［酢酸２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］ピロリジン−３−イルエステル（５９）：０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中カルバメート５８（０．４８ｇ、１．３ミリモル）を含む溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１５分後に、この反応液を加温し、周囲温度で１時間維持した。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の油として０．３２ｇ（８９％）のアミン５９を得て、これをさらに精製することなく用いた。

トランス−２Ｒ−［酢酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシブチリル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］ピロリジン−３−イルエステル（６０）：０℃でＮＭＰ（４ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨを含む溶液に、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ミリモル）、続けてＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ミリモル）を添加した。５分後に、ＮＭＰ（５ｍＬ）中アミン５９（１２４ｍｇ、０．４５ミリモル）を滴下方式で添加した。この反応混合物を周囲温度に加温させた。１時間後に、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の油として２６０ｍｇのアミド６０を得て、これをさらに精製することなく用いた。

トランス−２Ｒ−［酢酸１−（２−アミノ−３−メトキシブチリル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］ピロリジン−３−イルエステル（６１）：０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中６０（０．２６ｇ、０．５３ミリモル）を含む溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１５分後に、この反応混合物を周囲温度に加温した。１時間後に、この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オレンジ色の油として０．２０ｇ（９７％）のアミン６１を得て、これをさらに精製することなく用いた。

トランス−２Ｒ−［酢酸１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピオニルアミノ］−３−メトキシブチリル｝−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）］ピロリジン−３−イルエステル（６２）：０℃でＮＭＰ（４ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｌ−Ｎ（Ｍｅ）−Ａｌａ−ＯＨ（４７ｍｇ、０．２３ミリモル）を含む溶液に、ＨＡＴＵ（８８ｍｇ、０．２３ミリモル）、続けてＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ミリモル）を添加した。５時間後に、ＮＭＰ（５ｍＬ）中アミン６１（９０ｍｇ、０．２３ミリモル）を滴下方式で添加した。この反応混合物を周囲温度に加温させた。１時間後に、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の油として１２０ｍｇのアミド６２を得て、これをさらに精製することなく用いた。

トランス−２Ｒ−［酢酸２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−［３−メトキシ−２−（２−メチルアミノプロピオニルアミノ）ブチリル］］ピロリジン−３−イルエステル（６３）：０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中カルバメート６２（１２０ｍｇ、０．２１ミリモル）を含む溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１５分後に、この反応混合物を周囲温度に加温した。１時間後に、この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の油として８９ｍｇ（８９％）のアミン６３を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４７６．５］（Ｍ）＋。

トランス−２Ｒ−［Ｎ−｛１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−プロピル｝］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（６４）：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中６３（８９ｍｇ、０．１９ミリモル）を含む溶液に、１ＭＮａＯＨ（１ｍＬ）を周囲温度で添加した。２０分後に、この溶液を濃縮し、０．１％ＨＯＡｃを含む水で希釈し、１０％ＡＣＮ／水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃから出発して、７０％ＨＯＡｃ／水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃへの３０分勾配法を用いるＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｙｎａｍａｘ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ Ｃ１８ ６０Å、８μ、４１．４ｍｍ×２５ｃｍ；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２７２ｎｍ）で精製した。生成物含有画分を凍結させ、凍結乾燥させて、オフホワイトの固体として６４（４４ｍｇ）を得た。

スキームＸＬＩＸからＬＩＸにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表８に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

３−アセトキシ−２−（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５）：ＣＣｌ_４（３０ｍＬ）中５８（スキームＬＩＩＩ参照）（１．８ｇ、４．８ミリモル）を含む溶液を、過酸化ベンゾイル（２１ｍｇ、０．０９ミリモル）、続けてＮＣＳ（６４９ｍｇ、４．９ミリモル）で、周囲温度で処理した。この反応混合物を加温還流した。１時間後に、反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、クロマトグラフ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、琥珀色の泡状物として１．２ｇ（６３％）の６５を得た。

酢酸−２−（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（６６）：０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中６５（１．２ｇ、２．９２ミリモル）を含む溶液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。４時間後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×）、ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．９ｇ（９９％）の６６を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３１０．９］（Ｍ）＋。

酢酸１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−ブチリル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（６７）：０℃でＮＭＰ（４ｍＬ）中アミン６６（２２５ｍｇ、０．７２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ（１７７ｍｇ、０．７５ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に加温させた。２時間後に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水（５×）、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（２×）、次いでブラインで連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄褐色の泡状物として１４６ｍｇ（３８％）の６７を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［５２６．０］（Ｍ）＋。

酢酸１−（２−アミノ−３−メトキシ−ブチリル）−２−（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（６８）：０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中６７（１４５ｍｇ、０．２７ミリモル）を含む溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。４０分後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×）、ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１０１ｍｇ（８６％）の６８を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４２５．９］（Ｍ）＋。

酢酸１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−３−メトキシ−ブチリル｝−２−（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（６９）：０℃でＮＭＰ（３ｍＬ）中アミン６８（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（２５ｍｇ、０．１２ミリモル）、及びＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に加温させた。２時間後に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水（５×）、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（２×）、次いでブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、７２ｍｇ（９９％）の６９を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［６１１．１］（Ｍ）＋。

Ｎ−｛１−［２−（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（７０）：０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中６９（７２ｍｇ、０．１２ミリモル）を含む溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。１時間後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×）、ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［５１１］（Ｍ）＋。

残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．１４ｍＬ）を添加した。３０分後に、この反応混合物を周囲温度に加温した。３０分後に、溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム；Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；方法：３０分かけて１０〜７０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分）で精製して、凍結乾燥後に白色固体として１６ｍｇの７０を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４６８．９］（Ｍ）＋。

スキームＬＸからＬＸＶにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｍｅ）−ＯＨ及びＢｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表９に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

［２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−［１，３］ジオキサン−５−イリデン）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２）：０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（２０５ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（７１、１２．５ｇ、４１．０ミリモル）及びメルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃｉｄ）（５．９２ｇ、４１．０ミリモル）のよく撹拌された懸濁液に、ＤＭＡＰ（１１．８ｇ、６１．６ミリモル）及びＥＤＣｌ（７．５５ｇ、６１．６ミリモル）を添加し、その時点でこの反応液は浅黄色の均一溶液になった。この反応混合物を周囲温度にゆっくり加温させた。１６時間後に、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１０％ＫＨＳＯ_４、及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体として７２（１７．１ｇ、９６％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３）：ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中７２（１７．１ｇ、３９．６ミリモル）のよく撹拌された溶液を、予備加熱した油浴中で加熱還流させた。１時間後に、この反応混合物を周囲温度に冷却した。このＥｔＯＡｃ溶液を５×１００ｍＬのＮａＨＣＯ_３（飽和）で抽出し、合わせた水性抽出物を、３ＭＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性にした。得られた水相を４×ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、泡状白色固体として７３（１３．５ｇ、＞１００％）を得て、これをさらに精製することなく進めた。

３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４）：０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中７３（１３．０ｇ、３９．６ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＮａＢＨ_４（３．２７ｇ、８３．２ミリモル）を少量ずつ添加した。この反応混合物を０℃で２．５時間撹拌を続け、その時間の後に、反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチした。層を分離させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を、３×Ｈ_２Ｏ及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、オフホワイトの固体を得た。この粗物質をＳｉＯ_２のプラグを通して精製し（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる）、泡状白色固体として７４（１１．９ｇ、９１％）を得た。

３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５）：周囲温度でＴＨＦ（１８０ｍＬ）中７４（１１．９ｇ、３６．０ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＢＨ_３・ＤＭＳの２．０Ｍ／ＴＨＦ溶液（５４ｍＬ、１０８．１ミリモル）を３０分かけて滴下し、その時間の間に気体発生が見られた。得られた黄色溶液を、予備加熱した油浴中で加熱還流させた。４時間後に、淡緑色の反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。層を分離させ、有機相を、５％クエン酸、Ｈ_２Ｏ及びブラインで連続的に洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、泡状白色固体として７５（８．０９ｇ、７１％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

３−アセトキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２５ｍＬ）中７５（８．０９ｇ、２５．５ミリモル）のよく撹拌された懸濁液に、ＤＭＡＰ（触媒）及びＡｃ_２Ｏ（３．６３ｍＬ、３８．３ミリモル）を添加し、その時点で反応液は、黄色で均一になった。この反応混合物を、１８時間撹拌を続け、その時間の間に色は、黄色から赤色に変化した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＭＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_３（飽和）及びブラインで連続的に洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。泡状の茶色の固体をＳｉＯ_２上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、泡状白色固体として７６（４．７３ｇ、５２％）を得た。

酢酸２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（７７）：０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍＬ）中７６（２．６１ｇ、７．２８ミリモル）のよく撹拌された溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。得られた暗緑色の溶液をさらに２時間撹拌し、その時間の後に、この反応液を濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、２×ＮａＨＣＯ_３（飽和）及びブラインで洗浄した。得られた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、泡状の浅黄色固体として７７（１．７８ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく用いた。

３−アセトキシ−２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８）：０℃でＣＨＣｌ_３（２１５ｍＬ）中７６（７．６２ｇ、２１．３ミリモル）を含む溶液に、ＫＯＡｃ（６．２６ｇ、６３．７ミリモル）を添加し、続けてＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）中Ｂｒ_２（４．０７ｇ、２５．４ミリモル）を滴下した。１５分後に、この不均一反応混合物を、ブライン及びＤＣＭで希釈した。層を分離させ、有機相を、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗臭化物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１：３ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、６．３１ｇ（６８％）の７８を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４３６．８］（Ｍ）＋。

酢酸２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（７９）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中７８（３．２４ｇ、７．４０ミリモル）を含む溶液をＴＦＡ（４ｍＬ）で、０℃で処理した。必要に応じてさらなるＴＦＡを７時間かけて添加した。７８が完全に消費された後に、この反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム；Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；方法：３０分間かけて１０〜１００％Ｂ；流量４０ｍＬ／分）で精製した。生成物含有画分を合わせて、真空中で濃縮し、ＡＣＮを除去した。この水溶液をＥｔＯＡｃで分配し、ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。水性洗浄物をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１．０９ｇ（４４％）の７９を得た。

酢酸２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−ピロリジン−３−イルエステル（８０）：０℃でＮＭＰ（５ｍＬ）中アミン７９（０．３４ｇ、１．００ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ（２８５ｍｇ、１．１１ミリモル）、及びＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２１ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６９ｍｇ、１．３１ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に一晩加温させた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、希ＨＣｌ水溶液、水（５×）、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（２×）、次いでブラインで連続的に洗浄した。この水性洗浄物をジエチルエーテルで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．６６ｇ（＞１００％）の粗８０を得て、これをさらに精製することなく用いた。

酢酸１−（２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセチル）−２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（８１）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中粗８０（０．６６ｇ）を含む溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で、０℃で処理した。１時間後に、この反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２×）及びブラインで連続的に洗浄した。合わせた水性洗浄物をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．１６ｇ（３３％、２工程）の８１を得て、これをさらに精製することなく直接用いた。

酢酸１−｛２−［２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−２−（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（８２）：０℃でＮＭＰ（５ｍＬ）中粗アミン８１（０．１６ｇ、０．３３ミリモル）、Ｃｂｚ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（８７ｍｇ、０．３６ミリモル）、及びＨＡＴＵ（１５３ｍｇ、０．４０ミリモル）を含む溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に一晩加温させた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水（５×）、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（２×）、次いでブラインで連続的に洗浄した。この水性洗浄物をジエチルエーテルで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、０．２７ｇ（＞１００％）の粗８２を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［６９７．０］（Ｍ＋Ｈ）＋。

Ｎ−｛１−シクロヘキシル−２−［３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（８３）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中粗８２（０．２７ｇ）及び炭素上１０％Ｐｄ（約０．１ｇ）をパールボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に入れ、５０〜５５ＰＳＩ（３．４〜３．７気圧）水素に加圧した。パール装置上で２時間振盪後に、この反応混合物をろ過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。０℃で、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）を添加した。２時間後に、氷ＨＯＡｃ（４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃを含む水／ＡＣＮに溶解させ、生成物を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム；Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；方法：３０分かけて１０〜７０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分）で精製して、凍結乾燥後に白色固体として６７．４ｍｇ（３９％、２工程）の酸付加塩８３・ＨＯＡｃを得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４４１．０］（Ｍ）＋。

スキームＬＸＶＩからＬＸＸＶＩＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ及びＣｂｚ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表１０に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

スキームＬＸＶＩからＬＸＸＶＩＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ及びＣｂｚ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表１１に報告した化合物を調製し、そのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメチル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４）：７８（スキームＬＸＸＩＩ参照）（１．１ｇ、２．５２ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２２ｇ、８．８２ミリモル）、４−Ｆ−フェニルボロン酸（４５８ｍｇ、３．２７ミリモル）、及び（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（１４５ｍｇ、５モル％）を８５℃で５時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機溶液を、１ＮＨＣｌ及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として９２０ｍｇ（８１％）の８４を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４５２．９］（Ｍ）＋。

スキームＬＸＸＩＩＩからＬＸＸＶＩＩにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｃｈｇ−ＯＨ及びＣｂｚ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表１２に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル（８６）：Ｚ−Ｈｙｐ−ＯＭｅ（８５、４９．４ｇ、１７７ミリモル）及びイミダゾール（１４．５ｇ、２１４ミリモル）の溶液をＤＣＭ（２１５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ−Ｃｌ、２９．８ｇ、１９８ミリモル）を含む溶液を≦４℃で約６８分にわたって添加した。この反応液を加温させ、室温で一晩撹拌させた。ＴＬＣ分析により、微量の出発物質のみが示された。この反応液を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を、濃ＨＣｌ（２〜３ｍＬ、ｐＨは約１であった）を含む水（１５０ｍＬ）、次いでブライン（１１３ｇ）で洗浄した。濃縮後に、粗生成物（８６）を油（９３ｇ）として得て、これをさらに精製することなく用いた。

４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（８７）：前の工程由来の油（８６、９３ｇ、１７７ミリモル）、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）及び水（１７３ｇ）を合わせて、ＬｉＯＨ一水和物（７．８ｇ、１８６ミリモル）で、室温で処理した。７時間後に、この反応液は、ＴＬＣ分析により終了した。この反応混合物を水（３５０ｍＬ）で希釈し、酢酸イソプロピル（６９０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１７０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を濃ＨＣｌ（１９．７ｇ）でｐＨ２に酸性にし、生成物をトルエン（３５０ｍＬ）中に抽出した。有機層を、濃ＨＣｌ（１ｇ、ｐＨ２）を含む水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をロータリエバポレータで濃縮し、真空ポンプで乾燥させ、ろう様固体（８７、６２．９ｇ、９３％、２工程）を得た。

４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８８）：Ｚ−Ｈｙｐ（ＯＴＢＳ）−ＯＨ（８７、５５．５ｇ、１４５ミリモル）をトルエン（２６５ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）及び塩化オキサリル（２２．４ｇ、１７４ミリモル）を室温で添加した。２〜３時間後に、泡立ちは止まった。４時間後に、この混合物をロータリエバポレータ（６５℃浴、約３０分）で濃縮し、９５ｇの淡黄色溶液を得て、これが^１Ｈ ＮＭＲ分析により、一部の微量の不純物の存在とともにきれいな酸塩化物であることを確認した。

６−フルオロインドール（３９．２ｇ、２９０ミリモル）をクロロベンゼン（無水、３００ｍＬ）及びトルエン（２００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷／アセトン浴中−４℃に冷却した。ジエチルエーテル中３ＭのＥｔＭｇＢｒの溶液（１０１ｇ、２９４ミリモル）を≦２．５℃で３１分かけて添加すると、薄い琥珀色の溶液を生じた。３０分後に、上記由来の酸塩化物／トルエン溶液を＜２℃で約４５分かけてドリップ式で入れた。この反応液を１時間冷えたままに保って、次いで、ゆっくり加温させた。約４時間後に（１０．６℃）、この反応混合物をＨＯＡｃ（９ｇ、１７．５℃に発熱）、次いで水（発熱）でクエンチした。合計で２００ｍＬの水及び３００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離させ、水（１００ｍＬ、遅い分離）で洗浄した。有機層を濃縮して、琥珀色の油として２２７ｇの８８を得て、これをさらに精製することなく用いた。

２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８９）：前の工程由来の油（８８、２２７ｇ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）で希釈した。１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。９時間後に、別の２０ｍＬの１ＭのＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液を添加し、この反応液を週末にかけて放置した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を水（３１０ｍＬ）で洗浄後に、生成物が沈殿し、濃い懸濁液を形成した。この混合物をろ過し（ゆっくり）、固形物をＥｔＯＡｃ（複数回に分けて１６５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、４３ｇの８９［Ｚ−Ｈｙｐ（ＯＴＢＳ）−ＯＨに基づく２工程についての全体収率７７％］を得た。合わせたろ液を濃縮し、乾燥後にさらに４．８ｇ（８．６％）の８９を沈殿させた。

２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９０）：無水ＴＨＦ（７００ｍＬ）及びＤＭＦ（１７５ｍＬ）中８９（５１．１ｇ、１３４ミリモル）、４−ニトロ安息香酸（２７．９ｇ、１６７ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（４８．９ｇ、１８７ミリモル）を含む溶液を２℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３７．４ｍＬ、１９４ミリモル）を２〜３℃で１時間かけて添加した。１時間後に、この溶液を室温まで加温させ、一晩撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、この反応は終了した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を添加し、濃縮して、濃い懸濁液（３２２ｇ）を形成した。ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を再度添加し、真空中で濃縮して、濃い懸濁液（４２０ｇ）を得て、これを氷浴中約１．５時間冷やした。生成物を真空フィルターで収集して、冷やしたＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）で洗浄した。生成物をフィルター上で空気乾燥させて、淡黄色固体として８２．９ｇ（＞１００％）の９０を得て、これは依然として一部の残留ＭｅＯＨを含んでいた。

２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９１）：前の工程由来の湿った固体（９０、８２．９ｇ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。５０％ＮａＯＨ水溶液（１６．０ｇ、２００ミリモル）を添加した（２３．７℃から２５．９℃にわずかに発熱）。２時間後に、この反応はＴＬＣ分析により終了した。ＨＯＡｃ（５．３ｇ）を添加し、ｐＨを７〜８に調整し（オレンジ色の溶液の色は浅い黄色がかった色に変化した）、この反応混合物を真空中で濃縮した。水（５００ｍＬ）を添加し、濃い懸濁液（７３６ｇ）が形成されるまで濃縮を続けた（７３６ｇ）。生成物を真空フィルター上に収集し、水（複数回に分けて４００ｍＬ）で洗浄した。生成物を真空オーブン中５５℃で乾燥させ、オフホワイトの固体として４２．６（８３％、２工程）を得た。

２−（６−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２）：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中９１（３．８ｇ、１０ミリモル）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．４ｇ、１１ミリモル）、及びＣ上１０％Ｐｄ（０．５ｇ、５モル％）の懸濁液を、パール装置を用いて４０ＰＳＩ（２．７２気圧）水素圧で２時間振盪した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、白色固体として粗９２を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３４８．７］（Ｍ）＋。

（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）−メタノン（９３）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中粗９２を含む溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。２時間後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム；Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；方法：３０分かけて１０〜７０％Ｂ；流量：４０ｍＬ／分）で精製して、凍結乾燥後に、浅黄色泡状物として２．３ｇ（９５％、２工程）の９３を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［２４８．７］（Ｍ）＋。

｛１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４）：０℃でＮＭＰ（１３ｍＬ）中アミン９３（０．３０ｇ、１．２０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ（０．３１ｇ、１．３２ミリモル）、及びＨＡＴＵ（０．５０ｇ、１．３２ミリモル）を含む溶液に、ＮＭＭ（０．１５ｇ、１．４４ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に一晩加温させた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水（５×）、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（２×）、次いでブラインで連続的に洗浄した。この水性洗浄物をジエチルエーテルで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを順相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ ＳｉＯ_２カラム（Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．）；Ａ：ヘキサン；Ｂ：ＥｔＯＡｃ；方法：３０分かけて１００％Ｂ；流量４０ｍＬ／分）で精製した。生成物含有画分を合わせて、真空中で濃縮して、０．３３ｇ（６０％）の９４を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４６２．０］（Ｍ）＋。

２−アミノ−１−［２−（６−フロオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン（９５）：ＤＣＭ（３ｍＬ）中９４（０．３３ｇ、０．７２ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間後に、この反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム；Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；方法：３０分かけて１０〜７０％Ｂ；流量４０ｍＬ／分）で精製して、凍結乾燥後に０．１９ｇ（７３％）の９５を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３６１．８］（Ｍ）＋。

（１−｛１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル（９６）：０℃でＮＭＰ（１４ｍＬ）中アミン９５（０．１９ｇ、０．５３ミリモル）、Ｃｂｚ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（１４０ｍｇ、０．５８ミリモル）、及びＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５８ミリモル）を含む溶液に、ＮＭＭ（６０ｍｇ、０．６４ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度に一晩加温させた。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、希ＨＣｌ水溶液、水（５×）、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（２×）、次いでブラインで連続的に洗浄した。この水性洗浄物をジエチルエーテルで逆抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム；Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；方法：３０分かけて３０〜１００％Ｂ；流量４０ｍＬ／分）で精製して、凍結乾燥後に０．１０ｇ（３５％）の９６を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［５８１．０］（Ｍ）＋。

Ｎ−｛１−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（９７）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中９６（０．１ｇ、０．１７ミリモル）及びＣ上１０％Ｐｄ（３０ｍｇ）を含む溶液を、パール装置で４５ＰＳＩ（３．０６気圧）水素圧下で振盪させた。２時間後に、この反応混合物をろ過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラム；Ａ：水ｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；Ｂ：ＡＣＮｗ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃ；方法：３０分かけて１０〜７０％Ｂ；流量４０ｍＬ／分）で精製して、凍結乾燥後に６９．４ｍｇ（９０％）の９７・ＨＯＡｃを得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４４７．０］（Ｍ）＋。

スキームＬＸＸＩＸからＸＣにわたって要点を述べた一般手順、及びアミノ酸試薬Ｂｏｃ−Ｔｌｅ−ＯＨ及びＣｂｚ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨに対する適当なアミノ酸アナログを用いて、表１３に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

４−アセトキシ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９９及び１００）：ＴＦＡ（１００ｍＬ）を０℃に冷却した。この二相溶液を激しく撹拌しながら、トリエチルシラン（７．７ｇ、６６．５ミリモル）を１回で添加し、続けてＤＣＭ（１０ｍＬ）中９８（８．７ｇ、２２．１ミリモル）を滴下した。２時間後に、この反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（気体発生が見られなくなるまで）、次いでブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ ＳｉＯ_２、３０分かけてヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、９９及び１００の約１：１混合物６．５ｇ（７５％）を得て、これを次の反応で直接用いた。

４−アセトキシ−２−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０１及び１０２）：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中９９及び１００の約１：１混合物（６．５ｇ、１６．４ミリモル）、ＴＦＡ（２．５ｇ、２４．７ミリモル）、及びＤＭＡＰ（触媒）を含む溶液を０℃に冷却した。塩化アセチル（１．４４ｇ、１８．１ミリモル）を注射器で添加した。２時間後に、この不均一混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ ＳｉＯ_２、３４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．５ｇ（２１％）の１０１及び２．８ｇ（３９％）の１０２を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４３６．６］（Ｍ）＋。

酢酸５−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（１０３）：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中インドリン１０１（０．２ｇ、０．４５ミリモル）及びＣ上１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）を含む溶液を、パール装置上で、５０ＰＳＩ（３．４気圧）の水素雰囲気下で振盪させた。５時間後に、この反応混合物を、セライト（登録商標）を通してろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して、０．２６ｇ（＞理論）の粗１０３を得て、これをさらに精製することなく用いた。

スキームＸＣＩからＸＣＩＩＩ及びＬＸＸＸＶＩＩＩからＸＣにわたって要点を述べた一般手順、及び適当なアミノ酸試薬を用いて、表１４に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

４−アセトキシ−２−（１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０４）：ＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）中１０１（０．８ｇ、１．８３ミリモル）及びＫＯＡｃ（６３５ｍｇ、６．４５ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。ＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）中臭素（０．３５ｇ、２．１９ミリモル）を滴下方式で添加した。Ｂｒ_２の添加に続けて、ＬＣ／ＭＳ分析により、１０１及び１０４の両方の存在が明らかになり、したがって、さらなる部分のＫＯＡｃ（６８０ｍｇ）及びＢｒ_２（５ｍＬのＣＨＣｌ_３中０．３１ｇ）を添加した。添加に続けて、この反応液を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加することによってクエンチした。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を順相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ ＳｉＯ_２、３４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１０４を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［５１６．６］（Ｍ）＋。

４−アセトキシ−２−（１−アセチル−５−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０５）：４：１のＤＭＥ／水中１０４（０．３２ｇ、０．６２ミリモル）（Ｐｈ_３Ｐ）_４Ｐｄ（７ｍｇ、０．０１モル％）、２，４，６−トリビニルシクロボロキサンピリジン複合体（１５０ｍｇ、０．６２ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（８６ｍｇ、０．６２ミリモル）を含む混合物を９０℃に加温した。８時間後に、この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機溶液を、水及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、０．３５ミリモル−規模で行った第２の反応由来の粗生成物と合わせ、順相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ ＳｉＯ_２、３０分かけてヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２６０ｍｇ（５９％）の１０５を得た。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［４６２．６］（Ｍ）＋。

酢酸５−（１−アセチル−５−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（１０６）：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中インドリン１０５（０．２６ｇ、０．５６ミリモル）及び炭素上１０％Ｐｄ（１００ｍｇ）を含む溶液を、パール装置上で、５０ＰＳＩ（３．４気圧）水素雰囲気下で振盪させた。８時間後に、この反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮して、０．２６ｇ（＞理論）の粗１０６を得て、これをさらに精製することなく用いた。マススペクトル、ｍ／ｚ＝［３３０．６］（Ｍ）＋。

スキームＸＣＩＩＩ’からＸＣＶ及びＬＸＸＸＶＩＩＩからＸＣにわたって要点を述べた一般手順、及び適当なアミノ酸試薬を用いて、表１５に報告した化合物を調製し、それらのＸＩＡＰ ＢＩＲ−３又はｃＩＡＰ−１ ＢＩＲ−３への結合親和性（Ｋｄ）を試験した。

本発明の化合物は、水和形態を含めて、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在し得る。本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、限定されないが、酸付加塩及び／又は塩基付加塩を含む、両方の薬学的に許容される塩を形成することもできる。さらに、本発明の化合物は、非晶質形態（非結晶形態）、及びクラスレート、プロドラッグ、多形体、生分解性エステル、ラセミ混合物の形態で、又は限定されないが、光学的に純粋なエナンチオマー及びジアステレオマーを含む純化立体異性体として存在し得る。一般に、これらの形態の全ては、上記のように、本化合物の遊離の塩基又は酸の形態の代わりの形態として用いることができ、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

「多形体」は、化合物の固体結晶形態を指す。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性には、安定性（例えば、熱又は光に対する）、圧縮性及び密度（配合及び製品製造に重要）、及び溶出速度（生物学的利用能に影響し得る）が含まれるが、これらに限定されない。多形体の異なる物理的特性は、それらの処理に影響し得る。「クラスレート」は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えば、溝）を含む結晶格子の形態である化合物又はその塩を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中の加水分解によって、上記式の親化合物を生じるように生体内で迅速に変換される化合物を指す。十分な検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規な送達システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、及び「薬物設計における生体内可逆性担体（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で与えられており、これらの両方は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の化合物及び塩は、互変異性形（例えば、エノール及びイミン形、並びに対応するケト及びエナミン形）、及び幾何異性体、並びにそれらの混合物で存在し得る。互変異性体は、溶液中の互変異性の組の混合物として存在する。固体形態では、通常一方の互変異性体が優勢である。一方のみの互変異性体が上記式で記載され得るとしても、本発明には、本化合物の全ての互変異性体が含まれる。

本発明の化合物は、単独で又は医薬組成物の一部として患者に投与され得る。本化合物及び関連組成物を患者に投与するための様々な非限定的な方法には、経口、直腸内、非経口（静脈内、筋肉内、又は皮下）、大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（粉末、軟膏、又は点滴薬）、又は頬側若しくは鼻腔内スプレーとして、が含まれる。

用いられる医薬組成物は、薬学的に許容される賦形材と一緒の、上記のとおりの治療有効量の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは他の形態を含む。「医薬組成物」という表現は、医療的又は獣医学的使用における投与に好適な組成物を指す。適当な剤形、投与量、及び投与の経路の決定は、当薬学的及び医学的技術の通常の技術の水準内にあることが理解されるべきである。

非経口投与のために好適な組成物は都合よくは、本発明の化合物又は組成物の殺菌水性製剤を含み、これは好ましくは、受容者の血液と等張である。この水性製剤は、適切な分散又は湿潤剤、乳化及び懸濁化剤を用いて知られた方法によって配合され得る。様々な抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸も含まれ得る。殺菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の殺菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、殺菌の固定油は、溶媒又は懸濁化媒体として都合よく用いられる。このために、合成モノ又はジグリセリドを含めて、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射物質の調製において用いられ得る。注射用薬学的形態の遅延吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを用いて生じさせ得る。皮下、静脈内、筋肉内などの投与に好適な担体配合物は、Ｒｅｍｉｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見いだすことができ、これは、それへの参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。

経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が含まれる。このような固体剤形において、本化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤、例えば、（ａ）例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びケイ酸のような、フィラー又は増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アリギナート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアのような、結合剤、（ｃ）例えば、グリセロールのような、保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート、及び炭酸ナトリウムのような、崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンのような、溶解遅延剤、（ｆ）例えば、四級アンモニウム化合物のような、吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロールのような、湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトのような、吸着剤、及び（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、又はそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒などの固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び当技術分野でよく知られている他のものでも調製され得る。固体剤形は、不透明化剤も含むこともでき、活性化合物（単数又は複数）を腸管のある部分において遅延様式で放出するような組成物からなることもできる。用いられ得る包埋化合物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物は、適切な場合には、１種又は複数の上述の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であることもできる。このような固体剤形は一般に、１％から９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含み得る。ある種の実施形態において、活性化合物は５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳化剤、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。本化合物又は組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤（水又は他の溶媒など）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、挽いたナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油及びコマ油）のような）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物を含み得る。このような不活性希釈剤のほかに、本組成物には、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤も含まれ得る。

直腸投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、通常の温度で固体であるが、体温では液体である、したがって、直腸又は膣腔内で溶融して、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は低融点の坐薬ワックスと混合することによって調製され得る坐薬である。

本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、粉末、噴霧薬、及び吸入剤が含まれる。本活性化合物は、生理学的に許容される担体、及び必要に応じて、任意の保存剤、緩衝剤、又は促進剤と、殺菌条件下で混合される。眼科用の配合物、眼軟膏剤、粉末、及び溶液も、本発明の範囲内であると企図される。

本発明の化合物及び組成物は、徐放性、遅延放出又は持続放出送達システムを含む、様々な送達システムからも恩恵を受け得る。このような任意選択は、本化合物及び組成物が以下により詳細に記載されるとおりの他の治療プロトコルと併せて用いられる場合に特に有益であり得る。

多くの種類の放出送達システムが利用でき、当業者に知られている。それらには、ポリマー系システム、例えば、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、及びポリ酸無水物が含まれる。薬剤を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達システムには、非ポリマーシステムも含まれ、これらは、脂質［ステロール（コレステロール、コレステロールエステルなど）及び脂肪酸又は中性脂肪（モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドなど）を含む］；ヒドロゲル放出システム；シラスティックシステム；ペプチド系システム；ワックスコーティング；従来の結合剤及び賦形剤を用いる圧縮錠；部分融合移植物などである。具体的な例には、（ａ）例えば、米国特許第４，４５２，７７５号、４，６６７，０１４号、４，７４８，０３４号及び５，２３９，６６０号に記載されたもののように、活性成分が、マトリックス内の形態で含まれる侵食システム、並びに（ｂ）米国特許第３，８３２，２５３号及び３，８５４，４８０号に記載されたように、活性化合物が、ポリマーから制御された速度で浸透する拡散システムが含まれるが、これらに限定されない。さらに、ポンプ系ハードウエア送達システムも用いることができ、これらの一部は移植に適合している。

長期持続放出移植物の使用が望ましくあり得る。本明細書で用いられる場合、長期放出は、治療レベルの活性化合物を少なくとも３０日間、好ましくは６０日間送達するように移植物が構築及び配置されることを意味する。長期持続放出移植物は、当業者によく知られており、一部の上記放出システムを含む。

本発明の方法を実施する際に、本発明の化合物及び組成物は、治療有効量で投与される。一般に、活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１日当たり１０００ｍｇ／ｋｇである。５０〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が、好ましくは静脈内、筋肉内、又は皮内に、及び１日当たり１回又は数回の投与において好適であることが予想される。以下により詳細に記載される共同又は併用療法を実施する場合は、本発明の化合物及び組成物の投与は、化学療法剤又は放射線がシステムを本発明の化合物及び組成物に対して感作させる限り、化学療法又は放射線と同時に、その後で、又はその前で行うことができる。

一般に、臨床試験における日常実験により、本発明の特定の化合物及び組成物に対する最適治療効果のための特定の範囲が決定され、それぞれの投与プロトコル、及び特定の患者への投与は、その患者の状態及び初期投与に対する応答性に依存して有効及び安全な範囲内に調整される。しかし、最終的な投与プロトコルは、患者の年齢、状態及び大きさ、本化合物又は組成物の効力、治療の期間、及び治療される疾患の重症度などを考慮する担当臨床医の判断によって規定される。例えば、本化合物又は組成物の投与計画は、腫瘍増殖を減少させるために、２から４回（好ましくは２回）の分割用量で、１ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１から１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０から６００ｍｇ／日の経口投与であり得る。間欠治療法（例えば、３週の中の１週、又は４週の中の３週）も用いることができる。

対象における応答が適用された初期投与で不十分である事象では、より高い用量（又は異なる、より局所化された送達経路による有効的により高い用量）を患者の耐容性が許す範囲で用いることができる。１日当たり多回用量は、化合物の適切な全身レベルを得るために企図される。一般に、最大用量、すなわち、健全な医学的判断に従う最高安全用量が用いられる。しかし、患者が、医学的理由、生理学的理由又は実質的に任意の他の理由のためにより低い用量又は耐容用量を主張し得ることを当業者は理解する。

本発明の化合物、及び本発明の化合物を含む医薬組成物は、癌、自己免疫疾患、又はアポトーシスの欠陥が関与している別の障害を患っている患者に投与され得る。このような治療に関連して、患者は、疾患の性質に依存して、本発明の化合物及び組成物を用いて、予防的、急性的、又は慢性的に治療され得る。通常、これらの方法のそれぞれにおけるホスト又は対象は、ヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与から利益を受け得る。

その開示が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，２４４，８５１号に記載されたように、ＩＡＰアンタゴニストは、アポトーシスを受けることができない癌種の全ての治療に用いられ得る。したがって、本発明の化合物は、限定されないが、癌、肉腫（カポジ肉腫を含む）、赤芽球腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、星細胞腫、メラノーマ及び筋芽腫を含む、多くの種類の固形腫瘍の治療に対する治療手法を与えるために用いられ得る。白血病などの非固形腫瘍癌の治療又は予防も、本発明によって企図される。適応には、脳腫瘍、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液癌、肺癌及び骨癌が含まれ得るが、これらに限定されない。このような癌種の例には、神経芽細胞腫、腸癌（直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫癌及び遺伝性非ポリポージス大腸癌など）、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下喉頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、乳頭様甲状腺癌、腎癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、膀胱癌、メラノーマ、脳腫瘍（グリア芽細胞腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫）及び末梢性神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びＴ−細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び形質細胞腫が含まれるが、これらに限定されない。

本発明者らは、本発明のＩＡＰアンタゴニストが、ｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２が過剰に発現されるヒト悪性腫瘍（例えば、肺癌、Ｄａｉら、Ｈｕ．Ｍｏｌｅｃ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００３年 第１２巻、７９１〜８０１頁；白血病（多数の文献）、及び他の癌（Ｔａｍｍら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２０００年、第６巻、１７９６〜１８０３頁を参照のこと）を治療するために特に活性であると考える。本発明者らは、本発明のＩＡＰアンタゴニストが、炎症性サイトカイン、例えば、生存促進性の役割を果すＴＮＦによって促進され得る障害において活性であることも予想する（例えば、胃癌についてと同様に、卵巣癌において生存因子として作用するＴＮＦについての明確な役割がある（Ｋｕｌｂｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７年、６７巻、５８５〜５９２頁参照）。

腫瘍において見いだされたアポトーシス欠陥に加えて、アポトーシス抵抗性による免疫系の自己反応性細胞を除去する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病原論において重要な役割を果すと考えられる。自己免疫疾患は、免疫系の細胞がそれ自身の臓器及び分子に対して抗体を産生し、又は組織を直接攻撃し、組織の破壊をもたらすことを特徴とする。それらの自己反応性細胞がアポトーシスを受けることの不全は、その疾患の徴候をもたらす。アポトーシス制御における欠陥は、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチなどの自己免疫疾患において特定されている。

このような自己免疫疾患の例には、膠原病［関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー症候群、食道蠕動低下、毛細血管拡張）、皮膚糸状菌症、血管炎（ウェゲナー病）及びシェーグレン症候群など］、腎疾患（グッドパスチャー症候群、急速に進行する糸球体腎炎及び膜性増殖性糸球体腎炎タイプ２など）、内分泌疾患（Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌不全症−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性上皮小体炎、悪性貧血、性腺機能不全、特発性アジソン病、甲状腺機能亢進、橋本甲状腺炎及び原発性粘液水腫など）、皮膚疾患（尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠ヘルペス、表皮水疱症及び多形滲出性紅斑など）、肝疾患（原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆管炎、自己免疫性肝炎１型、自己免疫性肝炎２型、原発性硬化性胆管炎など）、神経疾患（多発性硬化症、重症筋無力症、ランバート・イートン筋無力症候群、後天性ニューロミオトニー、ギラン・バレー症候群（ミュラー・フィッシャー症候群）、全身強直症候群、小脳変性、運動失調症、オプソクロヌス、感覚神経障害及びアカラシアなど）、血液疾患（自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病））、関連自己免疫性応答を伴う感染性疾患（ＡＩＤＳ、マラリア病及びシャーガス病など）が含まれる。

本発明はまた、他の治療手法と一緒の化学増強剤としての本化合物及び組成物の使用に関する。「化学増強剤」という用語は、化学化合物、或いはいわゆる「化学療法薬」若しくは「化学薬剤」という治療、又は放射線治療に対する、生物、組織、又は細胞の感受性を増加させるように作用する薬剤を指す。したがって、本発明の化合物及び組成物は、それらを生物学的作用物質若しくは化学療法薬と併用して投与することによって、又はそれらを化学放射線と併用して用いることによって生体内で腫瘍増殖を阻害するために用いることができる。これらの利用では、本発明の化合物及び組成物の投与は、処置される部位の感作を引き起こすように、十分な時間の前に、及び十分な時間とともに行われ得る。或いは、本発明の化合物及び組成物は、放射線及び／又はさらなる抗癌化学薬（下記）と同時に用いられ得る。このような系は、本発明の化合物及び組成物の反復投与を回避させ、対象及び医師に対する便宜を増加させ得、本発明のある種の組成物に特に好適であり得る。

生物剤及び化学療法薬／抗腫瘍薬並びに放射線は、外因性又は内因性アポトーシス経路を活性化させることによってアポトーシスを誘導し、本発明の化合物及び組成物は、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）を緩和し、したがって、アポトーシスにおける遮断を取り除くので、本発明の化合物及び組成物と化学療法薬／抗腫瘍薬及び放射線の併用は、アポトーシスを容易にするように相乗的に働くはずである。

本発明の化合物と、内因性経路を活性化する任意の種類の化学療法薬／抗腫瘍薬及び／又は放射線療法との併用は、腫瘍細胞を破壊するより有効な手法を与え得る。本発明の化合物は、ＩＡＰ、例えば、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどと相互作用し、アポトーシスのＩＡＰ媒介阻害を遮断し、一方、化学療法薬／抗腫瘍薬及び／又は放射線療法は、内因性アポトーシス経路を活性化することによって活発に分裂する細胞を殺し、アポトーシス及び細胞死をもたらす。以下により詳細に述べるように、本発明の実施形態では、本発明の化合物と、化学療法薬／抗腫瘍薬及び／又は放射線との併用が提供され、これは、望ましくない細胞増殖に対して相乗作用を与える。本発明の化合物と、化学療法薬／抗腫瘍薬及び／又は放射線療法との間の相乗作用は、その化学療法薬／抗腫瘍薬及び／又は放射線療法の効率を向上させ得る。これは、現在の化学療法薬／抗腫瘍薬又は放射線治療の有効性の増加させ、化学療法薬／抗腫瘍薬の用量を低下させ、その点で化学療法薬／抗腫瘍薬及び／又は放射線のより有効な投与計画並びにそれらのより多い耐容用量の使用の両方を与える。

本発明の一実施形態において、患者が、腫瘍、例えば、限定されないが、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、腎癌、肝臓癌、メラノーマ、リンパ腫、肉腫、及びそれらの組合せの新生物増殖性病状の治療のために同時の又は先行する放射線又は化学療法を受けているときに、患者は、本発明の化合物又は医薬組成物を投与することによって治療される。

本発明の別の実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、化学療法と併用して、並びに／或いは放射線療法、免疫療法、及び／又は光力学療法との併用における使用のために投与することができ、アポトーシスを促進し、化学療法、放射線療法、及び／又は光力学療法の有効性を向上させる。

本発明の実施形態には、化学療法薬の同時（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓ ｏｒ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）投与によって、癌に苦しむ患者を治療する方法も含まれる。このような化学療法薬には、参照により本明細書に組み込まれる、「臨床応用に関する最新薬理学（Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、第６版、Ｃｒａｉｇ ＆ Ｓｔｉｔｚｅｌ、第５６章、６３９〜６５６頁（２００４年）に記載された化学療法薬が含まれるが、これらに限定されない。化学療法薬は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生剤、植物由来産物（タキサンなど）、酵素、ホルモン剤、多種多様な薬剤、例えば、シスプラチン、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、分裂抑制剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、インターフェロンなどの免疫調節剤、細胞増殖因子、サイトカイン、及び非ステロイド系抗炎症性化合物、細胞増殖因子並びにキナーゼ阻害剤であり得るが、これらに限定されない。化学療法薬のための他の好適な分類には、分裂抑制剤及び非ステロイド系抗エストロゲンアナログが含まれる。

好適な生物剤及び化学療法薬の具体的な例には、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、トポテカン、エトポシド、パクリタキセル、ビンクリスチン、タモキシフェン、ＴＮＦ−アルファ、ＴＲＡＩＬ、インターフェロン（そのアルファ及びベータ型の両方の）、サリドマイド、及びメルファランが含まれるが、これらに限定されない。好適な化学療法薬の他の具体的な例には、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミドなど）、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、トリアゼン、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン、グルココルチコイド、Ｌ−アスパラギナーゼ、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン、オクトレオチド酢酸塩、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、ミトキサントロン、モノクローナル抗体、レバミゾール、インターフェロン、インターロイキン、フィルグラスチム及びサルグラモスチムが含まれる。化学療法組成物は、化合物のＴＮＦスーパーファミリーの他のメンバー、すなわち、ＴＲＡＩＬ以外も含む。

本発明の別の実施形態は、それらのアポトーシス誘導効果を増強するために、トポイソメラーゼ阻害剤と併用した本発明の化合物又は組成物の使用に関する。トポイソメラーゼ阻害剤は、ＤＮＡ複製及び修復を阻害し、それによりアポトーシスを促進させ、化学療法薬として用いられてきた。トポイソメラーゼ阻害剤は、ＤＮＡ修復処理に必要な酵素を阻害することによってＤＮＡ損傷を促進させる。したがって、ミトコンドリア由来のＳｍａｃの細胞の細胞質ゾルへの搬出は、トポイソメラーゼ阻害剤によって生じたＤＮＡ損傷によって誘発される。タイプＩクラス（カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８（イリノテカン活性代謝産物））及びタイプＩＩクラス（エトポシド）の両方のトポイソメラーゼ阻害剤は、本発明の化合物と強い共同作用を示すことが予想される。用いられ得るトポイソメラーゼ阻害剤のさらなる例には、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、アマサクリン、エクサテカン、ギマテカンなどが含まれるが、これらに限定されない。他のトポイソメラーゼ阻害剤には、例えば、アクラシノマイシンＡ、カンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エリプチシン、エピルビシン、及びミタキサントロンが含まれる。

本発明の別の実施形態において、本発明の化合物及び組成物と併用した使用のための化学療法薬／抗腫瘍薬は、白金含有化合物であり得る。本発明の一実施形態において、白金含有化合物はシスプラチンである。シスプラチンは、本発明の化合物と共同作用し、例えば、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどを含むＩＡＰの阻害を増強し得る。別の実施形態において、白金含有化合物はカルボプラチンである。カルボプラチンは、本発明の化合物と共同作用し、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどを含むＩＡＰの阻害を増強し得る。別の実施形態において、白金含有化合物はオキサリプラチンである。オキサリプラチンは、本発明の化合物と共同作用し、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどを含むＩＡＰの阻害を増強し得る。

白金化学療法薬は、ＤＮＡ改変剤の一般群に属する。ＤＮＡ改変剤は、核酸及びタンパク質における様々な求核基と結合する任意の高度に反応性の化合物であり得、変異原性、発癌性、又は細胞毒性の効果を生じる。ＤＮＡ改変剤は、異なる機構、ＤＮＡ機能の破壊及び細胞死；ＤＮＡ損傷／ＤＮＡにおける原子間の架橋又は結合の形成；並びに突然変異をもたらす、ヌクレオチドの誤対合の誘導によって働き、同じ最終結果を達成する。白金含有ＤＮＡ改変剤の非限定的な３種の例は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンである。

シスプラチンは、ＤＮＡに結合し、その修復機構を妨害し、結果として細胞死をもたらすことによって癌細胞を殺すと考えられる。カルボプラチン及びオキサリプラチンは、同じ作用機構を共有するシスプラチン誘導体である。高度に反応性の白金複合体は、細胞内に形成され、ＤＮＡ分子と共有結合して、鎖内及び鎖間のＤＮＡ架橋を形成することによってＤＮＡ合成を阻害する。

非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、結腸直腸細胞におけるアポトーシスを誘導することが示されている。ＮＡＳＡＩＤは、ミトコンドリアからのＳｍａｃの放出を介してアポトーシスを誘導すると思われる（ＰＮＡＳ、２００４年１１月３０日、第１０１巻：１６８９７〜１６９０２頁）。したがって、本発明の化合物及び組成物と併用したＮＳＡＩＤの使用は、いずれかの薬剤の活性にわたるそれぞれの薬剤の活性を独立に増加させることが予想される。

細菌、植物、及び動物から単離された多くの天然起源の化合物は、抗癌及び抗腫瘍活性を含めて、ヒトにおける強力で、選択的な生物学的活性を示し得る。実際には、抗癌活性を有する多くの天然産物、又はそれらの半合成誘導体は、治療薬として既に一般に用いられており、これらには、とりわけ、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、及びカンプトテシンが含まれる。さらに、抗癌剤として臨床評価を受けているインドロカルバゾール及びエポチロンなどの天然産物の多くの他のクラスがある。多くの天然産物における繰り返し起こる構造モチーフは、アグリコンコア構造上への１個以上の糖残基の結合である。一部の場合には、天然産物の糖部分は、その作用部位での個別的なタンパク質−リガンド相互作用（すなわち、薬力学）を行うために重要であり、糖残基の除去は、生物活性の相当の低下をもたらす。他の場合には、糖部分（単数又は複数）は、その分子の物理的及び薬物動態学的特性を調節するために重要である。レベッカマイシン及びスタウロスポリンは、実証された抗キナーゼ及び抗トポイソメラーゼ活性を有する抗癌天然産物の糖連結インドロカルバゾールファミリーを代表するものである。

タキサンは、抗分裂の分裂阻害剤又は微小管重合剤である。タキサンは、チューブリンの解重合を阻害することによって微小管の重合を促進し、それにより、中心体の障害、異常な紡錘体の誘導及び紡錘体微小管の動態の抑制によって細胞周期進行を遮断する化合物と特徴づけられる。タキサンには、ドセタキセル及びパクリタキセルが含まれるが、これらに限定されない。タキサンの作用の独特の機構は、チューブリンの重合を阻害する他の微小管毒、例えば、ビンカアルカロイド、コルヒチン、及びクリプトフィシンと対照的である。微小管は、アルファ−ベータ−チューブリン及び関連タンパク質（これらは、紡錘体の組織及び機能に関与し、分離したＤＮＡの完全性を確実にすることによって有糸分裂の間に重要な役割を果す）からできた高度の動的な細胞重合体である。したがって、それらは癌治療の有効な標的となる。

さらに本発明の別の実施形態は、本発明の化合物又は組成物と、ＴＲＡＩＬ受容体（単数又は複数）に結合し及び活性化するＴＲＡＩＬ又は他の化学剤若しくは生物剤との治療組合せ、或いはその組合せにおける治療的使用である。ＴＲＡＩＬは、多くの癌細胞の種類がＴＲＡＩＬ−誘導アポトーシスに感受性であるが、大部分の正常細胞は、ＴＲＡＩＬのこの作用に抵抗性であるようにみえることの発見のために、最近かなりの注目を集めている。ＴＲＡＩＬ−抵抗性細胞は、受容体の消失、おとり受容体の存在、又はＤＩＳＣ形成の間にチモーゲンカスパーゼ−８結合に対して競合するＦＬＩＰの過剰な発現を含む、種々の異なる機構によって生じ得る。ＴＲＡＩＬ抵抗性において、本発明の化合物又は組成物は、細胞死強化をもたらすＴＲＡＩＬの腫瘍細胞の感作を増加させ得、その臨床上の相関は、ＴＲＡＩＬ−抵抗性腫瘍におけるアポトーシス活性の増加、臨床反応の改善、反応期間の増加、及び最終的に患者生存率の向上であると予想される。これを支持して、生体外アンチセンス治療によるＸＩＡＰレベルの減少は、ＴＲＡＩＬに対する抵抗性メラノーマ細胞及び腎癌細胞の感作を引き起こすことが示された（Ｃｈａｗｌａ−Ｓａｒｋａｒら、２００４年）。本発明の化合物はＩＡＰに結合し、それらのカスパーゼとの相互作用を阻害し、その点でＴＲＡＩＬ−誘導アポトーシスを可能にする。

本発明の化合物及び組成物は、放射線療法［ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ（ｏｒ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）］を増強させるためにも用いることができる（すなわち、悪性細胞を制御するための癌治療の一部としての電離放射線の医療的使用）。放射線療法は、治癒的療法の一部としてしばしば用いられるが、緩和治療として用いられることが多く、ここでは、治癒は可能でなく、その目的は症候的緩和である。放射線療法は、腫瘍の治療に一般的に用いられている。それは一次療法として用いることもできる。放射線療法を外科手術及び／又は化学療法と組み合わせることも一般的である。放射線療法で治療される最も一般的な腫瘍は、乳癌、前立腺癌、腎癌、頭頚部癌、婦人科癌、膀胱癌及びリンパ腫である。放射線療法は一般に、腫瘍と関連した局部だけに適用される。しばしば、放射線分野には、リンパ節を抜き取ることも含まれる。全身、又は皮膚表面全体に放射線療法を施すことが可能であるが、一般的ではない。放射線療法は通常、最大３５〜３８分画（１日線量は１分画である）について毎日施される。これらの小頻度線量は、健康細胞に、再生長して、放射線によって与えられた損傷を修復する時間を与える。放射線療法の３つの主な部門は、外照射療法又は遠隔療法、近接照射療法又は密封線源照射療法、及び非密封線源照射療法であり、これらは全て、本発明における治療プロトコルの好適な例である。その差は、放射線源の位置に関係し、外部は、身体の外側であるが、密封及び非密封線源照射療法は、体内に送られた放射性物質を有する。近接照射療法密封線源は通常、その後に取り出されるが、非密封線源は身体の中に注入される。

本発明の化合物及び組成物の投与は、併用療法プロトコルに対して、前に、同時に、又はその後に行われ得る。様々な投与経路が利用できる。選択される特定の方式は、当然、選択された特定の化学療法薬、治療される状態の重症度及び治療効力に必要な投与量に依存する。一般的に言って、本発明の方法は、臨床的に許容されない副作用を引き起こすことなく本活性化合物の有効レベルを生じる任意の方式を意味する、医学的に許容される任意の投与方式を用いて行うことができる。このような投与方式には、経口、直腸、局所、鼻腔内、皮内、吸入、腹膜内、又は非経口経路が含まれるが、これらに限定されない。「非経口の」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、又は輸液が含まれる。静脈内又は筋肉内経路は、本発明の目的のために特に好適である。

本明細書に記載された例及び実施形態は、例証の目的のためだけであること、並びにその観点から、様々な修正又は変更が当業者に示唆され、且つこの利用の精神及び範囲並びに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきであることが理解される。例えば、化合物のさらなるサブセットは、任意の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）においてＲ５がヒドロキシであり、Ｒ６がＨであるものであり、且つここで、（１）Ｒ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であるか、或いは（２）Ｒ７は、

［式中、Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、又はアリールから独立して選択される］
から選択される。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になって、アジリジン若しくはアゼチジン環を形成することができ、
   Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、或いはＲ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であり、
   Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｍは、結合、又は１から５個の炭素原子のアルキレン基であり、
   ｎは、１又は２であり、
   Ｒ５及びＲ６が両方ともＨであるか、又はＲ５がアリールオキシであり、Ｒ６がＨである場合、（１）Ｒ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であるか、或いは（２）Ｒ７は、
   

   

   
   （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、又はアリールから独立して選択される）
   から選択されるという但し書に従う］
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になって、アジリジン若しくはアゼチジン環を形成することができ、
   Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、或いはＲ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であり、
   Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｍは、結合、又は１から５個の炭素原子のアルキレン基であり、
   ｎは、１又は２であり、
   Ｒ５がＨ又はアリールオキシである場合、（１）Ｒ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であるか、或いは（２）Ｒ７は、
   

   

   
   （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、又はアリールから独立して選択される）
   から選択されるという但し書に従う］
   を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ７が、
   

   

   
   ［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、又はアリールから独立して選択される］
   から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ７が、
   

   

   
   から選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ１がメチル又はエチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、又はヒドロキシメチルであり、Ｒ３が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、Ｒ−ＭｅＣＨＯＭｅ、Ｒ−ＭｅＣＨＯＨであり、Ｒ５がＨ又はヒドロキシであり、Ｒ６が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、又はメトキシである、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
6. 式（ＩＩＩ）：
   

   

   
   の構造を有する、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. 式（ＩＶ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になって、アジリジン若しくはアゼチジンを形成することができ、
   Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであるか、或いはＲ３及びＲ４は両方とも、共有結合によって、又は１個から３個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）_ｎ若しくはＮ（Ｒ８）で置き換えられ得る１から８個の炭素原子のアルキレン若しくはアルケニレン基によって連結された炭素原子であり、
   Ｒ６は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
   Ｍは、結合、又は１から５個の炭素原子のアルキレン基であり、
   ｎは、１又は２である］
   を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ７が、
   

   

   
   ［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、又はアリールから独立して選択される］
   から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ７が、
   

   

   
   から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ１がメチル又はエチルであり、Ｒ２が、メチル、エチル、又はヒドロキシメチルであり、Ｒ３が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、Ｒ−ＭｅＣＨＯＭｅ、又はＲ−ＭｅＣＨＯＨであり、Ｒ５がＨ又はヒドロキシであり、Ｒ６が、Ｈ、ヒドロキシ、メチル、又はメトキシである、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 式（Ｖ）：
    

    

    
    を有する、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. 式（ＶＩ）：
    

    

    
    を有する、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. 式（ＶＩＩ）：
    

    

    
    を有する、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
14. 式（ＶＩＩＩ）：
    

    

    
    を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. 以下の式：
    

    

    
    を有し、以下の表：
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    で特定された化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. ^＊で指定された炭素における立体化学が絶対（Ｒ）配置を有する以下の式：
    

    

    
    を有し、以下の表：
    

    

    
    で特定された化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. ^＊で指定された炭素における立体化学が絶対（Ｓ）配置を有する以下の式：
    

    

    
    を有し、以下の表：
    

    

    
    で特定された化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 以下の式：
    

    

    
    を有し、以下の表：
    

    

    
    

    

    
    で特定された化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. 以下の式：
    

    

    
    を有し、以下の表：
    

    

    
    で特定された化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. 請求項１から１９のいずれかから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
21. 細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、上記細胞を、上記細胞においてアポトーシスを誘導するのに十分な量で請求項１から１９のいずれかから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む上記方法。
22. 前記細胞が癌細胞である、請求項２１に記載の方法。
23. 請求項１から１９のいずれかから選択される治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与する段階を含む、肉腫、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、結腸癌、血液癌、皮膚癌、肺癌及び骨癌からなる群から選択される癌を治療する方法。
24. 前記癌が、結腸直腸癌、腎癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、グリア芽細胞腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、横紋筋肉腫、及び基底細胞癌から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 放射線、化学療法、免疫療法、光力学療法及びそれらの組合せから選択される第２の療法を施す段階をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
26. 請求項１から１９のいずれかから選択される治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与する段階を含む、全身性エリテマトーデス、乾癬及び特発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する方法。