JPS63156796A - ホスフイン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホスフィン酸誘導体、その製造方法及び該誘導
体を含む薬剤に関する。

本発明によって提供されるホスフィン酸誘導体は一般式 式中、 Ｒ１は水素原子或いはＣＩ””　Ｃａ−アルキルまたは
アリール−（Ｃ＋〜Ｃ６−アルキル）基を表わし； Ｒ２は０２〜Ｃ５−アルキル基を表わし；Ｒ３は天然の
α−アミノ酸の側鎖を表わし、その際、存在する官能基
はいずれも随時保護されていてもよく、存在するアミノ
基はいずれも随時アシル化もしくはスルホニル化されて
いてもよく、または存在するカルポキシル基はいずれも
随時アミド化されていてもよく、ただし、Ｒ３は水素原
子またはメチル基を表わさぬものとし； Ｒ４は水素原子またはメチル基を表わすか；或いは Ｒ３及びＲ４は一緒になって式＝（ＣＨ２）ｎ　−の基
を表わし、ここに、 ｎは４乃至１１までの数を表わ１； Ｒ５は水素原子或いは０１〜Ｃ６−アルキル、カルボキ
シル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたは０１〜
Ｃ６−アルキルアミノカルボニル基を表わし：そして Ｘは脂肪族または芳香族ジカルボン酸、Ｎ−カルボキシ
アミノ酸、アザジカルボン酸または〇−力ルポキシヒド
ロキシ酸から誘導される環式イミド基或いは式 （Ｌ）　　　　（Ｌ） の基を表わし、ここに、Ｒａは天然のα−アミノ酸の側
鎖を表わし、その際、存在する官能基はいずれも随時保
護されていてもよく、存在するアミノ基はいずれも随時
アシル化もしくはスルホニル化されていてもよく、また
は存在するカルボキシル基はいずれも随時アミド化され
ていてもよく、Ｒｂは水素原子を表わすか、或いはＲａ
及びＨｂは一緒になって、トリメチレン基を表わし、Ｒ
ｃは天然のα−アミノ酸の側鎖を表わし、その際、官能
基はいずれも随時保護されていてもよく、存在するアミ
ノ基はいずれも随時アシル化もしくはスルホニル化され
ていてもよく、または存在するカルボキシル基はいずれ
も随時アミド化されていてもよく、Ｒｄは水素原子を表
わすか、或いはＲｃ及びＲｄは一緒になってトリメチレ
ン基を表わし、モしてＲｅは保護基またはアシル、Ｃ１
〜Ｃ６−アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニ
ル基を表わす、の化合物及びその製薬学的に許容し得る
塩である。

１５一 本明細書において用いるｒｃ、−ｃ、−アルキル」なる
用語は、単独または組合せであっても、炭素原子１〜６
個を含む直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ　−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル
。ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。「０２〜
Ｃ６−アルキル」なる用語は炭素原子２〜５個を含む直
鎖状または分校ａ状のアルキル基を意味する。「０１〜
Ｃ６−アルコキシ」なる用語は、単独でまたは組合せに
おいて、炭素原子１〜６個を含むアルコキシ基を意味し
、０１〜Ｃ６−アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ等である。［アシルｊなる用語は脂肪
族カルボン酸（例えば０１〜Ｃ６−アルカン酸、例えば
酢酸、プロピオン酸、酪酸等）、芳香族カルボン酸（例
えば安息香酸またはＣ１〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ８
−アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオルオ
ロメチル、等から選ばれる１個またはそれ以上の置換基
で置換さろれる安息香酸）、或いは芳香脂肪族カルボン
酸［例えばアリール−（Ｃ＋〜Ｃ６−アルカン）酸例え
ばフェニル酢酸、等］から誘導されるアシル基を意味す
る。「アリール」なる用語は、単独でまたは組合せにお
いて、０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ
、ハロゲン、トリフルオロメチル、等から選ばれる１個
またはそれ以上の置換基で随時置換されていてもよいフ
ェニル基を意味する。「ハロゲン」なる用語はフッ素、
塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

「天然のα−アミノ酸の側鎖」なる用語は天然産の式Ｈ
２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ○ＯＨのα−アミノ酸における基
Ｒを意味する。かくして、Ｒ３に関して条件があり、駒
側鎖は例えば次の１つであることができ、対応するａ−
アミノ酸は後のかっこ内に示す；水素（グリシン）、メ
チル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、イソブチ
ル（ロイシン）、ベンジル（フェニル−アラニン）、ｐ
−ヒドロキシベンジル（チロシン）、ヒドロキシメチル
（セリン）、メルカプトメチル（システィン）、１−ヒ
ドロキシエチル（スレオニン）、２−メチルチオエチル
（メチオニン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）
、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、３−グアニ
ジノプロピル（アルギニン）または４−アミノブチル（
リジン）。

Ｈ＆、ＨＱ及びＲ３に存在する官能基はいずれもペプチ
ド化学においてそれ自体既知の方法で保護されているこ
とができる。例えば、ヒドロキシ基は容易に開裂させ得
るエーテルの形態、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル
またはテトラヒドロピラニルエーテル、或いは容易に開
裂させ得るエステルの形態、撚えばアセテートとして保
護することができる。メルカプト基は例えばｔｅｒｔ−
ブチル、ベンジル等の基によって保護することができる
。

アミノ基は例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベカ
ジルオキシ力ルポニル、ホルミル、トリチル、トリフル
オロアセチル、２−（ビフェニリル）−イソプロポキシ
カルボニルまたはイソボルニルオキシカルボニル基で、
或いはフタルイミド等の基の形態で保護することができ
る。カルボキシ基は例えば容易に開裂させ得るエステル
、例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル
等のエステルの形態で保護することができる。

Ｒ１，Ｒ（！及び／またはＲ３に存在するアミノ基を上
に定義した如きアシル基で、またはアミノカルボン酸で
アシル化することができる。かかるアミノカルボン酸の
例はα−アミノ酸例えば天然のび一アミノ酸（例えばグ
リシン、アラニン、等）である。また、Ｒ８、Ｒｃ及び
／またはＲ３に存在するアミノ基を例えばＣ１〜ｃ６−
アルカンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）または
アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸または
ｐ−トルエンスルホン酸）でスルホニル化することがで
きる。

Ｒａ、　ＲＱ及び／またはＲ３に存在するカルボキシル
基を普通の方法でアミド化することができる。

かくして、アミド化されたカルボキシル基の例はアミノ
カルボニル、（０１〜Ｃ６−アルキル）アミノカルボニ
ル、ジ（０１〜０６−アルキル）アミノカルボニルまた
はアリールアミノカルボニル基、並びにアミノカルボン
酸、例えば天然のα−アミノ酸（例えばグリシン、アラ
ニン等）でアミノ化されたカルボキシル基である。

式（ａ）の基におけるＲｅが保護基を表わす場合、酸基
はペプチド化学においてギれ自体既知のアミノ保護基（
例えばすでに述べたアミノ保護基）であることができる
。

式１の化合物は塩基、例えばアルカリ金属水酸化物（例
えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ
土類金属水酸化物（例えば水酸化カルシウム及び水酸化
マグネシウム）、水酸化アンモニウム、等よって製薬学
的に許容し得る塩を生成する。塩基性である式Ｉの化合
物は酸によって製薬学的に許容し得る塩を生成する。か
かる塩として、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例え
ば塩化水素酸及び臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸、
等による塩のみならず、また有機酸、例えば酢酸、酒石
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリ
チル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、等による塩が考えられる。

式■の化合物は少くとも２個の不斉炭素原子を含み、従
って、光学的活性エナンチオマー、ジアステレオマーま
たはラセミ体として存在することができる。

上記式■において　Ｒ１は好ましくは水素原子または０
１〜Ｃ６−アルキル基、特に水素原子またはメチル基を
表わす。Ｒ２は好ましくはＣ３−またはＣ６−アルキル
基、特にｎ−プロピル、イソプロピルまたはｓｅｃ−ブ
チル基を表わす。好ましくは、Ｒ３はイソブチル基を表
わし、そしてＲ４は水素原子を表わすか、Ｒ３及びＲ４
は一緒になって、式−（ＣＨ２）　ｎ−の基を表わし、
ここにｎは５乃至９までの数を表わし、そしてＲ６が水
素原子を表わすか、或いはＲ３はイソブチル基を表わし
、Ｒ４はメチル基を表わし、モしてＲ５はカルボキシル
または０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル基、特にカル
ボキシルまたはエトキシカルボニル基を表わす。Ｘが環
式イミド基を表わす場合、１つの好ましくい具体例にお
いては、酸基は式 式 ｆ −ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒｆ）−１ ｆ　　　　　　　ｆ −ＣＨ（Ｒ）−Ｃｌ（Ｒ）−Ｃ）Ｉ（Ｒｆ）−１−〇−
ＣＨ（Ｒも−１ −Ｎ（Ｒｆ）−ＣＨ（Ｒら−、 −Ｎ（Ｒｆ）−Ｎ（Ｒｆ）−１ −Ｎ＝Ｎ＝　　または −Ｃ（Ｒｆ）＝　Ｃ（Ｒｆ）−１ 式中、各Ｒｆは水素原子或いは０１〜ｃ６−アルキル、
アリール、アリール−（ｃ　、〜Ｃ６−アルキル）もし
くは０１〜Ｃ６−アルカノイルアミノ基またはアシルア
ミノ基を表わし、該アシル部分は天然産のα−アミノ酸
から誘導され、該アミン基は随時保護されていてもよい
、 の基を表わすか、或いはＰ及びＱは一緒になって、随時
置換されていてもよい芳香族系を表わし、該任意の置換
基はＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＩ−Ｃｉ−アルコキシ、
ハロゲン、ヒドロキシ、アリール−（Ｃ＋〜Ｃ６−アル
コキシ）、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル
アミノ、モノ（０１〜Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ
＋〜Ｃ６−アルキル）アミノ及びＣ４〜Ｃ５−アルキル
スルホニルアミノから選ばれる１個またはそれ以上の置
換基からなる。

他の好ましい具体例においては、環式イミドＸは式 式中、Ａは随時置換されていてもよい芳香族系の残基を
表わし、該任意の置換基は０１〜Ｃ６−アルキル、０１
〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール
−（Ｃ８〜Ｃ６−アルコキシ）、ニトロ、アミノ、ＣＩ
〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６−アル
キル）アミノ、ジ（ＣＩ−Ｃａ−アルキル）アミノ及び
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルアミノから選ばれる１
個またはそれ以上の置換基からなり、モしてＹは一〇−
１−ＮＨ−または−ＮＲｇ−を表わし、ここに、Ｒｇは
水素または０１〜Ｃ８−アルキルを表わす、の基である
。

式（ｂ）においてＰ及びＱが一緒になって表わされる随
時置換されていてもよい芳香族系は単環式（例ｔば１．
２−フエニレンまたはチェニレン）或いは多環式（例え
ば１．２−ナフチレン、２，３−ナフチレン、■、８−
ナフチレン、２，３−アンスリレン、等）であることが
できる。式（Ｃ）における記号Ａは随時置換されていて
もよい単環式芳香族系（例えばベンゼン）或いは随時置
換されていてもよい多環式系（例えばす７タレン、アン
スリレン、等）の残基を表わすことができる。

殊に好ましい具体例においては、環式イミド基Ｘは式（
ｂ）の基であり、ここで、Ｐ及びＱは一緒になって、式
−〇（Ｒ）＝Ｃ（Ｒｆ）−の基を表わし、ここに、一方
のＲｆはアリール基、特にフェニル基を表わし、そして
他方のＲｆは水素原子またはアリール基、特にフェニル
基を表わす。他の殊に好ましい具体例においては、環式
イミド基Ｘは式（ｂ）の基であり、ここで、Ｐ及びＱは
一緒になって、０１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ６−アルカノイルアミノ
から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で随時置換さ
れていてもよい１，２−フエニレンまたは２゜３−ナフ
チレン基を表わす。更に他の殊に好ましい具体例におい
ては環式イミド基Ｘは式（ｂ）の基であり、ここで、Ｐ
及びＱは一緒になって、０１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１〜Ｃ６−アルカノイ
ルアミノから選ばれる１個またはそれ以上の置換基で随
時置換されていてもよい１．８−ナフチレン基を表わす
。更に殊に好ましい具体例においては、環式イミド基Ｘ
は式（Ｃ）の基であり、ここで、Ａはベンゼン環の残基
を表わし、そしてＹは−ＮＲｇ−を表わす。

Ｘが上記式（ａ）の基を表わす場合、好ましくはＨａは
天然のα−アミノ酸の側鎖、特にイソブチル基を表わし
、その際、存在する官能基はいずれも随時保護されてい
てもよく、存在するアミン基はいずれも随時アシル化も
しくはスルホニル化されていてもよく、または存在する
カルボキシル基はいずれも随時アミノ化されていてもよ
く、Ｒｂは水素原子を表わし、Ｒｃ及びＲｄは一緒にな
ってトリメチレン基を表わし、そしてＲｅは保護基、特
にベンジルオキシカルボニル基、またはアシル基、特に
アセチル基を表わす。

上記式１の殊に好ましい化合物は次のものである： ［（３−アミノフタルイミド）メチル］［（Ｒ５）−４
−メチル−２−［［（Ｓ）　−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ヘンチル］ホ
スフィン酸、 ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］　　（１，８−ナフタレンジカルボキシイミ
ドメチル）ホスフィン酸、［（Ｒまたは５）−４−メチ
ル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ−３−アザシ
クロトリデシル］カルバモイル１ペンチル］　　（１，
８−ナフタレンジカルボキシイミドメチル）ホスフィン
酸、Ｎ−［Ｎ−［（Ｒまたは５）−２−［［［［［Ｎ−
［１−（ベンジルオキシ）カルボニル］　−Ｌ−プロリ
ル］−り一ロイシル］アミノ］メチル］　ヒドロキシホ
スフィニル］メチル］−４−メチルバレリル］−り一ロ
イシル］Ｌ−アラニン及び［（１，４−ジヒドロ−２，
４−ジオキソ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］メチル］［
［（Ｒまたは５）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５
）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸。

本発明によって提供される方法に従えば、上記式■の化
合物及びその製薬学的に許容し得る塩は一般式 ％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＸは上記の意
味を有し、そしてＲ６はＣ１〜Ｃ６−アルキル基を表わ
す、 の化合物を酸またはハロトリメチルシランで処理し、必
要に応じて、得られる式１の化合物においてＸで表わさ
れる環式イミド基に存在する反応性置換基を官能的に改
変し、そしてまた、必要に応じて、得られる式■の化合
物を製薬学的に許容し得る塩に転化することによって製
造される。

式■の化合物、好ましくはＲ６がメチルまたはエチルを
表わす化合物の酸またはハロトリメチルシランによる処
理はそれ自体公知の方法において行うことができる。か
くして、例えば式■の化合物をほぼ室温にて酢酸中の臭
化水素で処理するか、或いはほぼ室温にて不活性有機溶
媒（例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロ
メタン等）中のトリフルオロ酢酸で処理することができ
る。

また例えば式■の化合物をほぼ室温にて不活性有機溶媒
（例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメ
タン等）中のハロトリアルキルシラン、好ましくはブロ
モトリメチルシランで処理することができる。

式Ｉの化合物においてＸで表わされた環式イミド基に存
在する反応性置換基を、必要に応じて官能的に改変する
ことができる。かくして、例えばニド四基を公知の方法
において、例えばパラジウム触媒の如き触媒の存在下に
おいて水素添加してアミノ基に還元することができる。

また例えば、アリール−（Ｃ＋−Ｃａ−アルコキシ）基
、例えばベンジルオキシ基を公知の方法において、例え
ばパラジウム触媒の如き触媒の存在下において水素添加
してヒドロキシ基に転化することができる。

更に例えば活性化された芳香族水素原子を公知の方法に
おいてハロゲン化してハロゲン原子と入れ換えることが
できる。

得られる式Ｉの化合物を公知の方法に従って製薬学的に
許容し得る塩に転化することができる。

かくして、式１の化合物を塩基、例えば前記の如き塩基
の１つで処理して製薬学的に許容し得る塩に転化するこ
とができる。塩基性である式Ｉの化合物を酸、例えば前
記の如き酸の１つで処理して製薬学的に許容し得る酸付
加塩に転化することができる。

本発明によって提供される方法において出発物質として
用いる式■の化合物は新規なものであり、そしてまた本
発明の一目的である。

式■の化合物は、例えば一般式 ＲＩＱ　　Ｒ２ Ｘ’−Ｃ１ｌ−Ｐ−ＣＩ＋２−ＣＩ−ＣＯＯＨｍＲ６ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６は上記の意味を有し、モして
ＸＩはすでに定義した如き環式イミド基または式 ％式％ の基を表わし、ここに、Ｒａ′は存在する官能基がいず
れも保護されている天然のα−アミノ酸の側鎖を表わし
、モしてＲｂ′は水素原子を表わすか、またはＲａｌ及
びＲｂｒは一緒になってトリメチレン基を表わし、Ｒｃ
′は存在する官能基がいずれも保護されている天然のα
−アミノ酸の側鎖を表わし、そしてＨｄｒは水素原子を
表わすか、またはＲｃ′及びＨｄｒは一緒になってトリ
メチレン基を表わし、そしてＲＱ　ｒは保護基を表わす
、 の化合物を一般式 式中、Ｈ３１Ｎは存在する官能基がいずれも保護されて
いる天然のα−アミノ酸の側鎖を表わし、そしてＲ４は
上記の意味を有するか、またはＲ３０及びＲ４は一緒に
なって式−（ＣＨ２）ｎ−の基を表わし、ここにｎは上
記の意味を有し、モしてＨ６ｆｉは前記のＲ６と同一の
意味を有するが、但し、カルボキシル基がいずれも保護
されている場合は除く、 の化合物と縮合させて一般式 ％式％ 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ３°及びＲ５０及び
Ｘｌは上記の意味を有する１、′ の化合物を生成させ、必要に応じて；保護されたカルボ
キシル基Ｒｈｏをカルボキシル基に転化し、必要に応じ
て、保護基Ｒｅｒを開裂させ、得られる化合物を適当に
アシル化またはスルホニル化し、必要に応じて、Ｒａ′
及び／またはＲＱ　ｌ及び／またはＲ３０に存在する保
護基をいずれも開裂させ、そしてまた必要に応じて、得
られるアミノ基を適当にアシル化またはスルホニル化す
るか、或いは得られるカルボキシル基をアミド化するこ
とによって製造することができる。

式■の化合物と式■の化合物との縮合はペプチド化学に
おいてそれ自体既知の方法によって行うことができる。

かくして、例えば縮合を酸ハライド、酸無水物、活性化
されたアミド、混合炭酸無水物または活性化されたエス
テル法に従って行うことができる。好ましい方法におい
ては、縮合を活性化されたエステル法に従って、殊に縮
合剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下においてヒドロキシベンゾトリアゾールを用
いて行う。

式Ｉ［Ａの縮合生成物について行い得る次の工程はペプ
チド化学においてそれ自体既知であり、従って、使用す
る方法及び工程を行い得る順序は当該分野に精通せる者
にとってはよく知られている。

上記式■の化合物は一般式 ＲＩ　　０ ＩＩ Ｘ’　−ＣＨ−Ｐ−ＨＶ ＯＲ’ 式中、Ｒ１、Ｒ６及びＸＩは上記の意味を有する、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そしてＲ７はＲ６の存
在下において選択的に開裂させ得る保護基（例えばベン
ジル）を表わす、 の化合物と反応させ、得られる一般式 ％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＸｌは上記の意味を
有する、 の化合物から保護基Ｒ７を開裂させることによって製造
することができる。

式Ｖの化合物と式■の化合物との反応及び生ずる式■の
化合物から保護基Ｒ７の開裂は一般に公知の方法に従っ
て行うことができる。

またＸｌが上に定義した如き環式イミド基を表わす式■
の化合物は一般式 １　　　　　　　■ Ｘ２−Ｃ）Ｉ−Ｂｒ 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＸ２は上に定義
した如き環式イミド基を表わす、の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有する、 の化合物と反応させ、生ずる一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＸ２は上記の意味を
有する、 の化合物から保護基Ｒ７を開裂させることによって製造
することができる。

式■の化合物と式■の化合物との反応及び生ずる式Ｘの
化合物から保護基Ｒ７の開裂は一般に既知の方法に従っ
て行うことができる。

更に上記式■の化合物の製造方法は環式イミド基または
式 式中、Ｒａｒ、Ｒｂ′、ＲＱ　ｒ、Ｒｄ’及びＲ”ｌ；
ｉ上記の意味を有する、 の基を一般式 ％式％ （［） 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ３＋１及びＲ”は上
記の意味を有する、 の化合物中に導入し、そして必要に応じて、Ｒ５０によ
って表わされる保護されたカルボキシル基をカルボキシ
ル基に転化し、必要に応じて、保護基ＲＱ　ｒを開裂さ
せ、生ずる化合物を適当にアシル化またはスルホニル化
し、必要に応じて、Ｒａ′及び／またはＲｃ′及び／ま
たはＲ”に存在する保護基を開裂させ、そしてまた必要
に応じて、得られるアミノ基を適当にアシル化またはス
ルホニル化するか、或いは得られるカルボキシル基をア
ミノ化することからなる。

環式イミド基、または式（ｄ）の基の式■の化合物への
導入はペプチド化学においてそれ自体既知の方法で行う
ことができる。例えば環式イミド基は弐■の化合物を既
知の方法に従って、脂肪族または芳香族カルボン酸、Ｎ
−カルボキシアミノ酸、アザジカルボン酸または０−力
ルポキシヒドロキシ酸から誘導された無水物と反応させ
ることによって導入することができる。式（ｄ）の基は
式■の化合物を、適当なジペプチドと、好ましくは２段
階において該式■の化合物を適当に保護された天然のα
−アミノ酸と縮合させ、縮合生成物を適当に脱保護し、
次に得られた脱保護された化合物を更に適当に保護され
た天然のα−アミノ酸と縮合させることによって導入す
ることができる。勿論、この好ましい方法において、用
いる保護された天然のα−アミノ酸は同一もしくは相異
なるものであり得ることは理解されよう。

環式イミド基または式（ｄ）の基の導入後に得られる生
成物について行い得る次の工程はペプチド化学において
はよく知られており、従って、使用方法及び工程を行い
得る順序は当該分野に精通せる者にとってはよく知られ
ている。

弐■の化合物は、Ｘ’が７タルイミド基を表わす式Ｉ［
Ａの化合物を既知の方法において、例えば不活性有機溶
媒例えばアルカノール（例えばメタノール、エタノール
等）中のヒドラジン水和物を用いて室温にてヒドラジン
で処理することによって製造することができる。

また式■の化合物は、一般式 Ｉ　　Ｏ Ｒ８−ＮＨ−ＣＨ−Ｐ−Ｈ■ ■ Ｒ６ 式中　Ｒ１及びＲ６は上記の意味を有し、そしてＲ８は
保護基を表わす、 の化合物を上記式■の反応させ、生ずる一般式１ｉ１０
　　　Ｒ２ Ｉ ｌＲ５−Ｎ１１−ＣＨ−Ｐ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＲ７
ＸＯＲ’ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ８は上記の意味を有する
、 の化合物から保護基Ｒ７を開裂させ、生ずる一般式 ％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＲ８は上記の意味を有する
、 の化合物を上記式■の化合物と縮合させ、保護基Ｒ８を
開裂させ、かくして得られた一般式％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ”及びＲ”は
上記の意味を有する、 の化合物における保護されたカルボキシル基をカルボキ
シル基に転化することによって製造することができる。

また式■の化合物を製造するこの後者の方法は一般に既
知の方法に従って行うことができる。

更にＸｌが式（ｂ）の基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは
＝緒になって、式−Ｎ（Ｒ）−ＣＨＣＲも−の基を表わ
す弐■の化合物の製造方法は、Ｘｌがフタルイミドを表
わす式■の化合物をヒドラジンで処理し、生ずる一般式 ％式％ 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ６及びＲ７は上記の意味を有する
、 の化合物を適当に保護されたアミノ酸と縮合させ、一般
式 ％式％ 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＲｆは上記の意味を
有し、モしてＰは保護基を表わす、の縮合生成物を処理
して保護基Ｐを除去し、生ずる一般式 式中、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＲｆは上記の意味を
有する、 の化合物をホスゲンと反応させ、そして生ずる−般式 Ｏ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＲｆは上記の意味を
有する、 の化合物から保護基Ｒ７を開裂させることからなる。

ｘｌが式（ｂ）の基を表わし、ここで、Ｐ及びＱは−緒
にな？て式−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ（Ｒｆ）−の基を表わす式
■の化合物のこの製造方法は既知の方法に従って行うこ
とができる。

上記式■、ＶｌＶｌ、■、■及びＸ■の化合物は既知の
化合物であるか、既知の化合物と同様の方法で製造し得
る既知の化合物の同族体であるか、または後記の実施例
に述べた如くして製造することができる。

上記式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は酵
素コラゲナーゼを阻害し、変性関節疾患（ｄｅｇｅｎｅ
ｒａｔｉｖｅ　ｊｏｉｎｔ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）、例え
ば慢性関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈ
ｒｉｔｉｓ）及び変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ
ｉｔｉｓ）の抑制または予防において用いることができ
る。

本化合物の試験管内抑制活性を、デイヤー（Ｄａｙｅｒ
）等、ブロシイーデインク・オブ・ナショナル・アカデ
ミイー・オブ・サイエンスイズ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、
Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ）　、７３　％　９４５（１
９７６）に記載の方法に従い、ヒト骨液線維芽細胞（ｈ
ｕｍａｎ　５ｙｎｏｖｉａｌ　ｆｉｂｒａｂｌａｓｔｓ
）の培養物から得られ、次にならし培地（ｃｏｎｄｉｔ
ｉｏｎａｌ　ｍｅｄｉｕｍ）中のプロコラーゲンをトリ
プシンで活性化したコラゲナーゼに対して立証すること
ができる。

コラゲナーゼ活性を、基質としてラット尾鍵からの１４
Ｃ−アセチル化したコラーゲンタイプ■を用いて、ジョ
ンソン−ウィンド（Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｗｉｎｔ）、ビイ
−・メチル・バイオケム（Ｂ、Ａｎａｌ　、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、）、上Ｊ土、１７５（１９８０）に記載のマイク
ロタイター・グレート・アッセイＣｍ１ｃｒｏｔｉｔｒ
ｅ　ｐｌａｔｅａｓｓａｙ）法を用いて測定した。ＩＣ
，ｏは基質の開裂及び溶解を、酵素単独で達成されるも
のの５０％に減少させる酵素消化液（ｅｎｚｙｍｅ　ｄ
ｉｇｅｓｔｉｏｎ）中の本発明の化合物の濃度である。

本発明の典型的な化合物を用いて上記試験で得られた結
果を下記の第１表に集約して示す：箋上表 Ａ　　　　　　　　　　　５．６　Ｘ　１．０−’Ｂ　
　　　　　　　　　　　６　Ｘ　１０−’Ｃ１，６Ｘ　
１０−’ Ｄ　　　　　　　　　　　１．Ｉ　Ｘ　１０−’Ｅ　　
　　　　　　　　　２．．２　Ｘ　１０−’化合物Ａ：
　Ｎ−［Ｎ−［（Ｒまたは５）−２−［［［［［Ｎ−［
１−（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリル］−
り一ロイシル］アミノ］メチル］ヒドロキシホスフィニ
ル］メチルコー４−メチルバレリル］Ｌ−ロイシル］Ｌ
−アラニン。

化合物Ｂ：　［（３−アミノフタルイミド）メチル］　
［（ＲＳ）−４−　）　チ４−２−　［［（ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル１ホスフィン酸。

化合物Ｃ：　［（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｓ）
−３−メチル＝１−（メチルカルバモイル）ブチル］カ
ルバモイル］ペンチル］（１，８−ナフタレンジカルボ
キシイミドメチル）ホスフィン 酸。

化合物Ｄ：［（Ｒまたは５）−４−メチル−２−［［（
Ｒまたは５）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル
］カルバモイル］ペンチル］（１，８−ナフタレンジカ
ルボキシイミドメチル）ホスフィン酸。

化合物Ｅ：　［１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−
３（２Ｈ）−キナゾリニルコメチル］［［（Ｒまたは５
）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ
−３−アザシクロトリデシル］カルバモイル］ペンチル
］ホスフィン酸。

本化合物の生体内活性は次の試験方法を用いて立証する
ことができる。雌ラットの群に、タイプ■コラーゲン／
フロイド不完全補助液（Ｆｒｅｕｎｄ　’ｓｉｎｃｏｍ
ｐｌｅｔｅ　ａｄｊｕｖａｎｔ）の乳液１０Ｘ０．１ｍ
１２をそった背に皮肉注射した。１０日後、試験化合物
を２０　ｍｇ／ｋｇの投薬量で１８２回、内在する煩静
脈カテーテルを介して投与した；投与を１２日間続けた
。皮肉注射したが、しかし試験化合物で処置しなかった
ラット群を対照とした。後足炎症の出現率を試験期間、
視覚的に評価し、紅斑及び／または腫脹の徴候を示す群
の割合として表わした。

後足の疎部における放射線医学的変化を試験終了時に評
価し、〇−正常乃至６＝きびしい変化の任意の段階標準
を用いて定量化した；結果を群平均として表わした。統
計分析を、マンーホイトニイ・「ニー」試験（Ｍａｎｎ
−Ｗｈｉｔｎｅｙ　”Ｕ”　ｔｅｓｔ）を用いて行った
。

策ｌ斐 対照　　　８／１１　　２．２８±０．５３　１．７５
±０．４５化合物Ｄ　　３／１２　　０．８６±０．３
４　０．６４±０．３７第■表に示した化合物りは前記
第１表に関連して示した化合物りである。

式１の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩は、これ
を適合し得る製薬学的担体物質と共に含ませた製薬学的
調製物の形態で薬剤として用いることができる。この担
体物質は経腸または非経腸投与に適する有機または無機
担体物質、例えば水、ラクトース、殿粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴム、ゼラチン、ポリ
アルキレングリコール、黄色ワセリン等であることがで
きる。製薬学的調製物は固体の形態（例えば錠剤、粉剤
、糖衣光、生薬、カプセル剤等）または液体の形態（例
えば溶液、乳液、懸濁液等）にすることができる。

必要に応じて、製薬学的調製物を普通の製薬学的操作、
例えば殺菌法に付すことができ、そしてまた該調製物に
は普通の製薬学的補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤
剤、浸透圧を変えるための塩等を含ませることができる
。また本製薬学的調製物には他の治療的活性物質を含ま
せることもできる。

製薬学的調製物は式１の化合物またはその製薬学的に許
容し得る塩及び必要に応じて１種またはそれ以上の他の
治療的活性物質を治療的に不活性な担体物質と混合し、
得られた混合物をガレヌス法（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）投
与形態にすることによって製造することができる。

式■の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩を約５ｍ
ｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ〜１５ｍｇ／日の
投与量範囲で成人に投与することができる。

勿論、この投薬量範囲は単なる例として示したものであ
り、投与する特定の化合物または塩の効力、処置する患
者の特定の症状及び診療する医師によって決定される如
き患者の個々の必要性に応じて、上下に変え得ることが
理解できよう。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

実施例において、得られた化合物の構造式を核磁気共鳴
スペクトルデータ、質量スペクトル及び／または微量分
析によって確認した。

４８一 実施例１ （Ａ）　　出発物質の製造 （ｉ）　　結晶性ホスフィン酸７．９８ｇ　（０，１２
モル）及びオルトギ酸トリメチル１５．９６ｇ（０，１
５モル）の混合物を窒素下にて室温で１時間撹拌した。

次に得られた溶液を、イソブチルアクリル酸ベンジル７
．９８ｇ　（０，０３７モル）及び１．１，３．３−テ
トラメチルグアニジン３．１４ｇ　（０，０３７モル）
の撹拌された混合物に、温度が外部冷却浴によって０〜
８°Ｃに保持されるような速度で滴下した。添加終了後
、冷却浴を除去し、混合物を室温にし、次に２時間撹拌
した。混合物をジクロロメタン２５０ｖ２で希釈し、こ
の溶液を水２００ｍΩ及び１０％硫酸２００ｍ（２で洗
浄した。合液した水性抽出液をジクロロメタン各５０ｍ
（２で２回抽出し、合液したジクロロメタン抽出液を塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させ、２　　　［（メトキシポスフィニル）
メチル］−４−メチルバレリアン酸ベンジルを含む無色
の油１２．６２ｇを得た。

（ｉｉ）　　粗製の２−［（メトキシホスフィニル）メ
チル］−４−メチルバレリアン酸ベンジル６．０ｇをジ
クロロメタン３０ｍＩ２に溶解し、この溶液を窒素下に
て撹拌しなから氷浴中で冷却した。ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド９ｍＱ及びジイソプロピルエチルア
ミン２．６ｇを加え、混合物を５分間撹拌し、次にＮ−
ブロモメチルフタルイミド４．８ｇを加えた。冷却浴を
除去し、混合物を室温にし、５時間撹拌し、次いで更に
ジクロロメタン２０ｖ２を加えた。この溶液をｌθ％硫
酸５０ｍｆｆ及び塩化ナトリウム溶液５０ｍ４で洗浄し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色油８
゜６ｇが得られ、このものをシリカゲル上で、溶離剤と
して酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３：　１）　ヲ用いて
、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。無
色の油状物として２’（Ｒ３）　−［［（ＲＳ）　−（
メトキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル］メチ
ル］−４−メチルバレリアン酸ベンジル４．２２ｇを得
た。

（ｉｉｉ）　　　２　　（Ｒ３）　　　［［（ＲＳ）　
　　（メトキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル
］メチル］−４−メチルバレリアン酸ベンジル４゜５ｇ
をメタノール２００ｍ４に溶解し、この溶液を木炭に担
持させた１０％パラジウム１．９ｇ上で３．５時間水素
添加した。濾過し、濾液を蒸発させた後２（Ｒ３）　−
［［（ＲＳ）　−（メトキシ）（フタルイミドメチル）
ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレリアン酸を含
む白色泡状物３．０ｇが得られた。

（ｉｖ）　　　２　（Ｒ３）　　　［［（ＲＳ）　　　
（メトキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル］メ
チル］−４−メチルバレリアン酸３．０ｇをテトラヒド
ロフラン５０ｕＱに溶解し、Ｌ−ロイシンＮ−メチルア
ミド１．６５ｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾール２．
２ｇを撹拌しながら加えた。全ての固体が溶解した後、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２．０２ｇ
を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。テトラヒドロフ
ランを蒸発除去し、残渣を酢酸エチルと共に砕解し、混
合物を濾過してジシクロへキシルウレアを除去した。濾
液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液各５０ｍ１２で２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色
ゴムヲ得た。このゴムをシリカゲル上で、溶離剤として
酢酸エチル中の５％メタノールを用いて、フラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。

白色泡状物として、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブ
チル］カルバモイル］−４−メチルペンチル］　（フタ
ルイミドメチル）ホスフィン酸メチルエステル３．３２
ｇが得られた。

（Ｂ）　　乳巌： ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
−４−メチルペンチル］（フタルイミドメチル）ホスフ
ィン酸メチルエステル１２３ｍｇを酢酸３ｍ４及び酢酸
中の４８％臭化水素３−の混合物に溶解し、混合物を室
温で１８時間放置した。溶媒を蒸発除去し、残渣をトル
エン１０ｍｆｆ及びアセトン５ｍ＋２の混合物に溶解し
、この溶液蒸発させた。この操作を２回くり返して行い
、次に一５２＝ 残渣をジクロロメタン５ｍＱ及びアセトン３ｍ４の混合
物に溶解し、この溶液を蒸発させた。高真空下（０、１
ｍｍＨｇ）で乾燥した後、灰色がかった白色泡状物とし
て、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］（フタルイミドメチル）ホスフィン酸
１１５ｍｇが得られた。

実施例２ （Ａ）　　出発物質の製造 （ｉ）　　実施例１（ＡＸｉｖ）に述べた如くして製造
した［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−１
−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］−４
−メチルペンチル］（フタルイミドメチル）ホスフィン
酸メチルエステル２．５ｇをメタノール中のヒドラジン
永和物の０．３３Ｍ溶液３０ｍ４中に溶解した。混合物
を室温で１８時間撹拌し、次に蒸発させた。残渣をジク
ロロメタン５０ｍＱに懸濁させ、氷酢酸０．７ｇを加え
た。

室温で１時間放置した後、沈殿したフタルヒドラジドを
濾別し、濾液を蒸発させ、無色のゴムが得られ、このも
のをシリカゲル上で、溶離剤としてクロロホルム／メタ
ノール／酢酸／水（６０：１８　：　２　：　３）を用
いてクロマトグラフィーによって精製した。無色のゴム
状物として、（アミノメチル）［（ＲＳ）−４−メチル
−１−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモ
イル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸
メチルエステル１．８４　ｇが得られた。

（ｉｉ）　　　（アミノメチル）［（ＲＳ）−４−メチ
ル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）フチル］カルバモイルコベンチルコホスフイン
酸メチルエステル０．４ｇをジクロロメタン１５ｍＱに
溶解し、無水マレイン酸０．１２ｇ及びトリエチルアミ
ンＯ，１２ｇを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、
次にジクロロメタン２０ｍ１２で希釈した。この溶液を
ｌＯ％硫酸５ｍ（２で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発させ、無色のゴム０．３１ｇが得られ、こ
のものをジメチルホルムアミド５ｍ４に溶液した。この
ジメチルホルムアミド溶液にヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０．１３５ｇ及びＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル
ボジイミド０．１５ｇを加え、混合物を室温で一夜撹拌
した。ジメチルホルムアミドを蒸発除去し、残渣を酢酸
エチル３０＋ｎ＋２と共に砕解し、混合物を濾過してジ
シクロへキシルウレアを除去した。濾液を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液各３０ｍＱで２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴムを得た。この
ゴムをシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン中
の１０％メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。無色ゴム状物として、（マレイ
ミド）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステル０．１５
５　ｇが得られた。

（Ｂ）　！族： （マレイミド）［（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル１
カルバモイル］ペンチル］ホスフイン酸メチルエステル
６０ｍｇをジクロロメタン５ｍｏに溶解し、ブロモトリ
メチルシラン０．５＋＋ｏ２を加えた。室温で１．５時
間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣をアセトン各２
Ｑｍｆｌと共に２回再蒸発させた。次に残渣をアセトン
５ｍｆｆ及び水０゜２５ｍ４に溶解した。室温で１５分
間放置した後、溶媒を蒸発除去し、残渣をジクロロメタ
ン１０ｎｏ２に溶解し、トリエチルアミン５０ｍｇを加
えた。２時間後、溶液を塩化ナトリウム溶液１０ｍＱで
洗浄し、蒸発させ、白色泡状物として、（マレイミドメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）＝３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸トリエチルアミン塩７５
ｍｇを得た。

実施例３ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例２（ＡＸｉ）に述べた如くして製造した（アミノ
メチル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルアセテ
ート０．３６ｇをジクロロメタン１０ｍ＋２に溶解し、
無水コハク酸０．１７ｇ及びトリエチルアミン０．１７
ｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、ヒドロキシベン
ゾトリアゾール０．２ｇ及びＮ、Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボジイミド ８時間撹拌し、次に濾過してジシクロへキシルウレアを
除去した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液各１５ｍ
Ｑで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後
、溶媒を蒸発除去し、無色のゴムを得た。このゴムをシ
リカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／メタノール（
８　：　１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した。

白色泡状物として［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（
Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル
］カルバモイル１ペンチル］（サクシンイミドメチル）
ホスフィン酸メチルエステル０、２３ｇを得た。

（Ｂ）　　１汲： ［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）　−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］　（サクシンイミドメチル）ホスフィ
ン酸メチルエステル６０ｍｇをジクロロメタン５ｍｆｆ
に溶解し、ブロモトリメチルシラン０．５ｍ４を加え、
混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発除去し
、残渣をアセトン各２０−と共に２回再蒸発させた。残
渣をアセトン５ｍＱ及び水０．２５ｍ１２に溶解した。

室温で１５分間放置した後、溶媒を蒸発除去し、残渣を
アセトン／ジクロロメタン（１：　２）　２０ｍ１２に
溶解した。次に溶液を蒸発させ、白色泡状物として、　
［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル１カルバモイル］
ペンチル］　（サクシンイミドメチル）ホスフィン酸５
６ｍｇを得た。

実施例４ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルアセテー
ト０．７ｇ及び無水フェニルマレイン酸０．２９ｇから
、淡黄色泡状物として、　［（Ｒ８）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ペンチル］［（２−フェニル
マレイミド）メチル］ホスフィン酸メチルエステル０．
２１ｇが得られた。

（Ｂ）　　１炭： ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）プチルコカルバモイル１
ペンチル］［（２−フェニルマレイミド）メチル］ホス
フィン酸メチルエステル０．１　ｇをジクロロメタン１
ｍ１２に溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍ（２を加えた。

混合物を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を蒸発除去した
。残渣をアセトン／ジクロロメタン（１：　１）　３０
ｍｆｆに採り入れ、溶液を蒸発させ、黄褐色に着色した
泡状物として、［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）　−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル
］カルバモイル］ペンチル］［（２−フェニルマレイミ
ド）メチル］ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

実施例５ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルアセテー
ト０．４ｇ及び無水３−メトキシフタル酸０−１７８ｇ
から無色の泡状物として、　［（３−メトキシフタルイ
ミド）メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステル
０．１が得られた。

（Ｂ）　　１渕： ［（３−メトキシフタルイミド）メチル］　［（ＲＳ）
−４−メチル−１−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メ
チルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］
ホスフィン酸メチルエステル０．１ｇを実施例３（Ｂ）
に述べた方法に従って処理し、白色泡状物として、　［
（３−メトキシフタルイミド）メチル］　　［（Ｒ５）
−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メ
チルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］
ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

実施例６ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルアセテー
ト０．４５ｇ及び無水４−メトキシフタル酸０．１８５
ｇから、無色の泡状物として、　［（４−メトキシフタ
ルイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−
［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）
ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸メチル
エステル０．２７４ｇが得られた。

（Ｂ）　　翳： ［（４−メトキシフタルイミド）メチル］　［（ＲＳ）
−４−メチル−２−［［（Ｓ）　−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイルコペンチル
１ホスフィン酸メチルエステル０．１ｇを実施例３（Ｂ
）に述べた方法に従って処理し、無色の泡状物として、
しく４−メトキシフタルイミド）メチルＥ　　［（ＲＳ
）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル１カルバモイル］ペンチル
］ホスフイン酸９４ｍｇを得た。

実施例７ （Ａ）　　出発物質の製造 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルアセテー
ト０．２８５ｇ及び無水１．８−ナフタール酸０．１５
ｇから、淡黄色の泡状物として、　［（ＲＳ）−４−メ
チル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカル
バモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］　　（１
，８−ナフタレンジカルボキシイミドメチル）ホスフィ
ン酸メチルエステル０．１９５ｇが得られた。

（Ｂ）　１汲： ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］　　（１，８−ナフタレンジカルボキシイミ
ドメチル）ホスフィン酸メチルエステル０．１６ｇを実
施例３（Ｂ）に述べた方法に従って処理し、淡黄色の泡
状物として、［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）
−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カ
ルバモイル］ペンチル］　　（１，８−ナフタレンジカ
ルボキシイミドメチル）ホスフィン酸１５５ｍｇを得た
。

６３一 実施例８ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルアセテー
ト０．４１ｇ及び無水３−メチル６−メドキシフタル酸
０．２１ｇから、白色泡状物として、ｔ（３−メトキシ
−６−メチルフタルイミド）メチル］［（ＲＳ）−４−
メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカ
ルバモイル）プチルコカルバモイル］ペンチル］ホスフ
ィン酸メチルエステル０．２４５ｇが得られた。

（Ｂ）　　！１１４迭−： ［（３−メトキシ−６−メチルフタルイミド）メチルコ
　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルＯ，１ｇを実
施例３（Ｂ）に述べた方法に従って処理し、白色泡状物
として、［（３−メトキシ−６−メチルフタルイミド）
メチル］［（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル１カルバ
モイル］ペンチル］ホスフイン酸９５ｍｇを得た。

実施例９ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　乾燥テトラヒドロフラフ１０甫Ｑ中のＮ−［
（ベンジルオキシ）カルボニルＪ　−Ｌ−ロイシン０．
５３ｇの溶液を一３０℃に冷却し、Ｎ−エチルモルホリ
ン０．２３ｇ、次ぎにクロロギ酸イソブチル０．２７９
を加えた。−３０°Ｃで５分間撹拌した後、実施例２　
（Ａ）（ｉ）に述べた如くして製造した（アミノメチル
）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステル０．６ｇの溶
液及びＮ−エチルモルホリン０．２３ｇを加えた。

混合物を室温にし、この温度で３．５時間撹拌した。次
ぎに混合物をジクロロメタン５０ｍ１２で希釈し、１０
％硫酸２０ｍＱ、塩化ナトリウム溶液２０ｍｆｆ及び飽
和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍ（ｌで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴムを得た
。このゴムをシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチル
中の１０％メタノールを用いて、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、白色泡状物として、ベンジル
［（Ｓ）−１−［［［メトキシ［（ＲＳ　）−４−メチ
ル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィニ
ル］メチル］カルバモイル］−３−メチルブチル］カル
バメート０．６４５ｇを得た。

（ｔｉ）　　ベンジル［（Ｓ）−１−［［［メトキシ［
（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−
１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペ
ンチル］ホスフィニル］メチル］カルバモイル］−３−
メチルブチル］カルバメート０゜７５ｇを、１Ｍ塩酸１
．４ｍＭを含むメタノール６０ｍ１２に溶解した。この
溶液を木炭に担持させた１０％パラジウム０．１上で上
で４時間水素添加した。濾過し、蒸発させた後、残渣を
トルエン各３０ｍＱと共に３回再蒸発させて水を除去し
た。

得られた白色残渣をジメチルホルムアミド１０ｍＱに溶
解し、この溶液を０℃に冷却した。Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−／’ロリン０．３７５ｇ、Ｎ−エチル
モルホリン１８０ｍｇ及びヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．４ｇを加え、全ての固体が溶解した後、Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド０．３４５ｇを加え
た。室温で１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残
渣を酢酸エチル３０ｍｆｆと共に砕解し、混合物を濾過
してジシクロへキシルウレアを除去した。濾液を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液各３０ｍ１２で２回洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴムが得
られ、このものをシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エ
チル中の１５％メタノールを用いて、フラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。白色泡状物として、ベ
ンジル（ｓ）　−２−［［（ｓ）ｌ−［［［メトキシ［
（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチロ６
− ルーｌ−（メチルカルボニル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］ホスフィニル］メチル］カルバモイル］−３
−メチルブチル〕カルバモイル］＝１−ピロリジンカル
ボキシレート０．９８９が得られた。

（ｉｉｉ）　　ベンジル（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−１−
［［［メトキシ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルボニル）ブチル］カ
ルバモイル］ペンチル］ホスフィニル］メチル］カルバ
モイル］−３−メチルブチル］カルバモイル］−１−ピ
ロリジンカルボキシレート０．５３９を、１Ｍ塩酸０−
８ｍ（ｌを含むメタノール５０ｍαに溶解した。この溶
液を木炭に担持させた１０％パラジウム０．４ｇ上で４
時間水素添加した。濾過し、蒸発させ後、残渣をトルエ
ン各３０ｍ０と共に３回再蒸発させて水を除去した。

得られた白色残渣をジメチルホルムアミド３ｍＩ２及び
ジクロロメタン１０ｍ１２の混合物に溶解した。

この溶液を無水酢酸０．１５ｇ及びトリエチルアミン０
．２ｇで処理し、混合物を２時間撹拌した。

次に溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル３０ｍ０に採
り入れ、混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除
去した。次ぎに濾液を蒸発させ、残液を溶離剤として酢
酸エチル１メタノール（５：２）を用いて、フラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、白色泡状物として
、　［［［Ｎ−（１−アセチル−し−プロリル）−り一
ロイシル］アミノ］メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチ
ル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン
酸メチルエステル０．４３９を得た。

（Ｂ）　　製法： ［、［［Ｎ−（１−アセチル−し−プロリル）−り一ロ
イシル］アミノ」メチルＪ［（ＲＳ）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸メチ
ルエステルＯ，Ｉｇを実施例３（Ｂ）に述べた方法に従
って処理し、灰色がかった白色泡状物として、［［［Ｎ
−（１−アセチル−し−プロリル）−り一ロイシル］ア
ミノ］メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸９５ｍｇを
得た。

実施例１０ ベンジル（Ｓ）７２−　［［（Ｓ）−１−［［［メトキ
シ［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルボニル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィニル］メチル］カルバモイル］−
３−メチルブチル］カルバモイル］−１−ピロリジンカ
ルボキシレート０．１１９をジクロロメタン４ｍＱに溶
解し、ブロモトリメチルシラン０．５ｍ４を加えた。混
合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒を蒸発除去した。

残渣をアセトン５ｍ（２に溶解し、次ぎに水１ｍＱ及び
炭酸水素ナトリウム０．５ｇ、次いでクロロギ酸ベンジ
ル５０ｍｇを加えた。室温で２．５時間撹拌した後、溶
媒を蒸発除去し、残渣をＩＭ水酸化ナトリウム溶液１５
ｍ（２に溶解し、得られた溶液をジエチルエーテル各１
５ｍｆｆで３回抽出した。

水溶液１０％硫酸で酸性にし、塩化ナトリウム溶液で飽
和させ、ジクロロメタン中の５％メタノール各２０ｍＱ
で５回抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発させ、白色泡状物として、　［［［Ｎ−［
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリル］
−り一ロイシル］アミノ］メチル］　　［（ＲＳ）−４
−メチル−２−［［（Ｓ　）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ポ
スフィン酸０．１ｇを得た。

実施例１１ （Ａ）　　出発物質の製造 （ｉ）　　’Ｌ−ロイシルーし一アラニンエチルエステ
ル塩酸塩１．０６９及び実施例１　（Ａ）　　（ｉｎ）
に述べた如くして製造した２　（Ｒ３）　−［［（Ｒ８
）−（メトキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル
］メチル］−４−メチルバレリアン酸１゜４６ｙをジメ
チルホルムアミド１２ｍｌ１に溶解した。この溶液を０
℃に冷却した。ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０８
ｇ及びＮ−エチルモルポア０− リン０．４６ｇを加え、全ての固体が溶解した後、Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド０゜８８９を加
えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に溶媒を蒸発
除去し、残渣を酢酸エチル５０ｍ（ｌと共に砕解し、混
合物を濾過してジシクロへキシルウレアを除去した。濾
液飽和炭酸水素ナトリウム溶液各５０＋１２で２回洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、黄色ゴ
ムを得た。

このゴムを、溶離剤として酢酸エチルを用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーによって精製した。

白色泡状物として、［（Ｒまたは５）−２−［［（Ｓ）
−１−［［（Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）エチル
］カルバモイル］−３−、メチルブチル］カルバモイル
］−４−メチルペンチル］（フタルイミドメチル）ホス
フィン酸メチルエステル塩酸塩１．０６ｇが得られた。

（ｉｌ）　　節（＋）において製造した４種の異性体の
混合物をシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチルを用
いてくり返しフラッシュクロマトグラフィーにかけ、富
んだフラクションをジエチルニーチル／ｎ−ヘキサンか
ら分別結晶によって分離した。４種の異性体をカラムか
ら溶離した順序で異性体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤとして表示
した。

異性体Ａ：　融点１４９〜１５０°Ｃ；異性体Ｂ：　融
点１６４〜１６５°Ｃ；異性体Ｃ：　融点１７４〜１７
６°Ｃ；異性体Ｄ：　融点　９３〜９５℃。

（Ｂ）　１乳： （ａ）　　節（ｉｔ）に述べた如くして製造した異性体
Ａ及び８０．１ｇの混合物を実施例３（Ｂ）に述べた方
法に従って処理し、白色泡状物として、［（Ｒまたは５
）−２−［［（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−’１−（エトキ
シカルボニル）エチル］カルバモイル］　−３−メチル
ブチル］カルバモイル］−４−メチルペンチル］　（７
タルイミドメチル）ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

（ｂ）　　節（ｉｆ）に述べた如くして製造した異性体
Ｃ及びＤｏ、１９の混、金物を実施例３（Ｂ）に述べた
方法に従って処理し、白色泡状物として、［（Ｒまたは
５）−２−［［（Ｓ）−１−［［（Ｓ）−１−（エトキ
シカルボニル ルバモイル］ー３ーメチルブチル１カルバモイル］−４
−メチルペンチル］　（フタルイミドメチル）ホスフィ
ン酸９５ｍｇを得た。

実施例１２ （Ａ）　　出発物質の製造 （ｉ）　　実施例１　１　（Ａ）　　（ｉｉ）に述べた
如くして製造した異性体Ｃ及びＤｏ．６５ｇの混合物を
実施例２（Ａ）（＋）に述べた方法と同様にして処理し
、無色のゴム状物として、Ｎ−［Ｎ−［（ＲまたはＳ）
−２−［［（アミノメチル）メトキシホスフィニルコメ
チル］−４−メチルバレリル］−り一ロイシル１−Ｌ−
アラニルエチルエステルアセテート０．４７ｇを得た。

（ｉｉ）　　Ｎ−［Ｎ　−　［（ＲまたはＳ）−２−［
［（アミノメチル′）メトキシホスフィニルコメチル］
−４−メチルバレリル］Ｌ−ロイシル］Ｌ−アラニルエ
チルエステルアセテート０．４５ｇを実施例９　（Ａ）
（ｉ）に述べた方法と同様にして処理し、白色泡状物と
してＮ−［Ｎ−　［（ＲまたはＳ）−２−　［［［［［
Ｎ−　［（ベンジルオキシ）カルボニル］−り一ロイシ
ル］アミノコメチル］メトキシホスフィニル］メチル］
−４−メチルバレリル］−り一ロイシル］Ｌ−アラニン
エチルエステル０．６ｇを得た。

（ｉｎ）　　Ｎ　−　［Ｎ　−　［（ＲまたはＳ）−２
−［［［［［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−
り一ロイシル］アミノ］メチル］メトキシホスフィニル
］メチル１−４−メチルバレリル］　−Ｌ−ロイシル］
Ｌ−アラニンエチルエステル０．６９を実施例９　（Ａ
）　　（ｉｉ）に述べた方法と同様にして処理し、白色
泡状物として、Ｎ−　［Ｎ−　［（Ｒまたはｓ）−２−
　［［［［［Ｎ−　［１−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル１−Ｌ−プロリル］−り一ロイシル］アミノ］メチ
ル］メトキシホスフィニル］メチル］−４−メチルバレ
リル］−り一ロイシル１−Ｌ−アラニンエチルエステル
０。

５２ｇを得た。

（Ｂ）　　製法： Ｎ−［Ｎ−　［（Ｒまたはｓ）−２−［［［［［Ｎ−　
［１−　［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリ
ル］−り一ロイシル］アミノ］メチル］メトキシホスフ
ィニル］メチル］−４−メチルバレリル］−り一ロイシ
ル］Ｌ−アラニンエチルエステル０．１１ｇを実施例１
０に述べた方法と同様にして処理し、白色泡状物として
、Ｎ−　［Ｎ−［（Ｒまたはｓ）−２−　［　［　［　
［　［Ｎ−　［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
Ｌ−プロリル］Ｌ−ロイシル］アミノ］メチル］　ヒド
ロキシホスフィニル］メチル］　４−メチルバレリル］
−り一ロイシル］　−Ｌ−アラニン７０ｍｇを得た。

実施例１３ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　　［（−）　−１−［１−（ベンジルオキシ
）ホルムアミド］エチル１ホスフィン酸０．６ｇをエタ
ノール０．１２６ｇを含む乾燥テトラヒドロフラン７ｍ
＋２に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド０．５４ｇ及びジメチルアミノピリジン０．０３ｇ
を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、濾液
を蒸発させた。残渣を酢酸エチル５０ｍ０に溶解し、こ
の溶液を５％硫酸水素カリウム溶液２０ｒｒｌ，次に飽
和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＱ，最後に塩化ナトリ
ウム溶液２０ｍＱで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾
燥した後、溶液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル２
０ｍｏ．に溶解し、溶液を濾過し、濾液を蒸発させ、油
０．４ｇを得た；Ｒｆ＝ｏ．５５（酢酸エチル中２％メ
タノール）。この油を１。

１、３．、３−テトラメチルグアニジン０．１３６９及
びイソブチルアクリル酸ベンジル０．３２２９と混合し
、混合物を室温で１８時間撹拌した。

混合物を酢酸エチル２５ｍ（２で希釈し、この溶液を順
次ｌＯ％塩酸１０ｍＱ，水１０ｍｆｆ及び塩化ナトリウ
ム溶液１０ｍＱで洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発除去し
、油が得られ、このものをシリカゲル上で、溶離剤とし
て酢酸エチルをもちいて、フラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。

無色油状物として、ベンジル（ＲＳ）　−１−　［　［
［（ＲまたはＳ）−１−　［１−　（ベンジルオキシ）
ホルムアミド］エチル］エトキシホスフィニル］メチル
コー４−メチルバレレート０．４４６ｇが得られた。

（ｉｉ）　　ベンジル（Ｒ３）　−２−［［［（Ｒまた
は５）ｉ−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド］エ
チル］エトキシホスフィニル］メチル］−４−メチルバ
レレート０．４４６９を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液０．
９１ｍＱを含むエタノール４ｍ１２に溶解した。混合物
を室温で１８時間撹拌し、次に水２５ｍαで希釈した。

この溶液をジエチルエーテル各２５ｍαで２回洗浄し、
次に濃塩酸の滴下によって酸性にした。水溶液を酢酸エ
チル各１５ｍＱで３回抽出し、合液した有機抽出液を塩
化ナトリウム溶液１５ｍ（１で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発させ、無色のゴム０．２４６ｇを
得た。このゴムをジクロロメタン５ｍ１２に溶解し、Ｌ
−ロイシンＮ−メチルアミド０．０８７ｇを加えた。こ
の溶液を０°Ｃに冷却し、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．０８９ｇを加えた。全ての固体が溶解した後、Ｎ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド０−１４９９
を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発
除去し、残渣を酢酸エチル２５ｍＱと共に砕解し、混合
物を濾過してジシクロへキシルウレアを除去した。この
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍαで洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、ゴムが得ら
れ、このゴムをシリカゲル上で、溶離剤として酢酸エチ
ル中の３％メタオールを用いて、フラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した。無色ゴム状物として、ベン
ジル［（Ｒまたは５）−１−［エトキシ−［（ＲＳ）−
４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホ
スフィニルコニチル ０、１６９が得られた。

（嶽）　ベンジル［（ＲまたはＳ）−１−［エトキシ−
［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル１ペンチル］ホスフィニル］エチル］カルバメー１−
０．１６ｇを、１Ｍ塩酸及び木炭に担持させた５％パラ
ジウムＯ．ＯＬ５ｇ’Ｌ＆むエフ８− タノール０．２８ｍｆｆに溶解し、この混合物を２。

５時間水素添加した。濾過後、濾液を蒸発させ、残渣を
ジクロロメタン各２５ｍ０と共に２回再蒸発させて水を
除去した。生成物を乾燥テトラヒドロ７ラン５ｍ４に溶
解し、トリエチルアミン０。

０５７ｇ及び無水フタル酸０．０４６ｇを加えた。

混合物を室温で２時間撹拌し、次にヒドロキシベンゾト
リアゾール０．０７６ｇ及びＮ，Ｎ’−ジクロへキシル
カルボジイミド０．０６４ｇを加えた。室温で１８時間
撹拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル２０
ｍｆｆと共に砕解し、混合物を濾過してジシクロへキシ
ルウレアを除去した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液各１０ｍＱで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させてゴムが得られ、このものをシリカゲル
上で、溶離剤として酢酸エチル中の１％メタノールを用
いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。無色泡状物として、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−
　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイ
ル ペンチル］　［（ＲまたはＳ）−１−７タルイミドエチ
ル］ホスフイン酸エチルエステル０．０７８９が得られ
た。

（Ｂ）　１氏： ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［　［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］［（ＲまたはＳ）−１−フタルイミドエチ
ルコホスフイン酸エチルエステル７８ｍｙを実施例１　
（Ｂ）に述べた方法に従って処理し、白色泡状物として
、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル］［（ＲまたはＳ）−１−７タルイミ
ド工チル］ホスフイン酸７３ｍｇを得た。

実施例１４ （Ａｏ）　　出発物質の製造： 実施例１３（Ａ）に述べた方法と同様にして、［（＋）
　−１　［１−　（ベンジルオキシ）ホルムアミド１エ
チル］ホスフイン酸０．６ｇから、白色泡状物として、
　［（Ｒ　Ｓ　）−　４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル］　［（Ｒまたは５）−１−７タルイ
ミドエチル］ホスフイン酸エチルエステル０．１５ｇが
得られた。

（Ｂ）　１族： ［（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（（メチルカルバモイル ルバモイル１ペンチル］［（ＲまたはＳ）−１−７タル
イミドエチル］ホスフイン酸エチルエステル０．１ｇを
実施例１（Ｂ）に述べた方法に従って処理し、白色泡状
物として、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（
Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル
］カルバモイル］ペンチル］［（ＲまたはＳ）−１−フ
タルイミドエチル］ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

実施例１５ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　ラセミ３−アミノ−２−アザシクロトリデカ
ノンを、ジベンゾイル酒石酸塩の生成を経て、次いでエ
タノールから相次いで結晶させてその光学的異性体に分
割した。該ラセミアミン１３．２ｇ及び（−）−ジベン
ゾイル酒石酸２３．４ｇから、エタノールから３回結晶
させた後、　［α］Ｗ＝−１１５．３°　（Ｃ−１％、
メタノール中）を有する酒石酸塩６．０４ｇが得られた
。

（＋）−ジベンゾイル酒石酸を用いて同様の方法を行い
、　［α］背＝＋１　１５．０６　（ｃ＝１％、メタノ
ール中）を有する酒石酸塩を得た。

［α］賀−ｉ１５．３°を有する酒石酸塩２０、Ｃｈを
クロロホルム４００ｍ１２に懸濁させ、この懸濁液を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液４００ｍＱと共に、透明な溶
液が得られるまで振盪した。

有機層を分離した。水溶液をクロロホルム１００ｍＱで
抽出した。合液した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させ、融点１２８〜１３００Ｃの（−）＋３−
アミノ−２−アザシクロトリデカノン７、８５ｇを得た
；［α］付ーー６３．６。

（ｃ＝１％、メタノール中）。

（■）　実施例１　（Ａ）　　（ｉｖ）に述べた方法と
同様にして、２　（ＲＳ）−　［　［（ＲＳ）−　（メ
トキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル］メチル
］ー４ーメチルバレリアン酸０．３６７ｇ及び（−）−
３−アミノ−２−アザシクロトリデカノン０．２ｇから
白色固体として、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［
ＲまたはＳ）−２−オキソアザシクロトリデシル］カル
バモイル］ペンチル］（フタルイミドメチル）ホスフィ
ン酸メチルエステル０．２１９が得られた。

（Ｂ）　１火： ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（ＲまたはＳ）−２
−オキソアザシクロトリデシル］カルバモイル］ペンチ
ル］（フタルイミドメチル）ホスフィン酸メチルエステ
ル７５ｍｇを実施例３（Ｂ）、節（ｉｉ）に述べた方法
に従って処理し、白色泡状物として、　［（ＲＳ）−４
−メチル−２−［［（ＲまたはＳ）−２−オキソアザシ
クロトリデシル］カルバモイル１ペンチル］（フタルイ
ミドメチル）ホスフィン酸７２ｍｇを得た。

実施例１６ （Ａ）　　出発物質の製造： ８３一 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチルコホスフイン酸メチルエステルアセテー
ト０．６４ｇ及び無水３−（ベンジルオキシ）フタル酸
０．４ｇから、白色泡状物として、　［［（３−（ベン
ジルオキシ）フタルイミドコメチル］　　［（ＲＳ）−
４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル
］ホスフィン酸メチルエステル０．３４７ｇが得られた
。

（Ｂ）　　置火： ［［３−（ベンジルオキシ）フタルイミドコメチル］［
（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
〕ペンチル］ホスフィン酸メチルエステル０．１９を実
施例３（Ｂ）に述べた方法に従って処理し、白色泡状物
として、［［３−（ベンジルオキシ）フタルイミドコメ
チル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ
）−３−メチル−ｌー（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸９５ｍｇを得た
。

実施例１７ ［［３−（ベンジルオキシ）フタルイミドコメチル］［
（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−
１−（メチルカルバモイル）ブチル１カルバモイル］ペ
ンチルコホスフイン酸０．２ｇを、木炭に担持させた１
０％パラジウム０，１ｇを含むメタノール５０ｍＱに溶
解した。混合物を４時間水素添加し、次に濾過した。濾
液を蒸発させ、灰色がかった白色泡状物として、［（３
−ヒドロキシフタルイミド）メチル］［（Ｒｓ）−４−
メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカ
ルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフ
ィン酸０．１６ｇを得た。

実施例１８ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル１ペンチル］ホスフィン酸メチルエステルアセテー
ト０．２３ｇ及び無水３−ニドロフタル酸０．１０５ｇ
から、淡黄色泡状物として、　［４−メチル−２−［［
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カル
バモイル］ペンチル’ｌ［（３−ニトロフタルイミド）
メチル］ホスフィン酸メチルエステル０．１０５ｇが得
られた。

（Ｂ）　　１乳： ［４−メチル−２−［［３−メチル−１−（メチルカル
バモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］　［（３
−ニトロ７タルイミド）メチル］ホスフィン酸メチルエ
ステル０．１ｇを実施例３（Ｂ）に述べた方法に従って
処理し、淡黄色泡状物として、　［４−メチル−２−［
［３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カ
ルバモイル］ペンチル］［（３−ニトロフタルイミド）
メチル］ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

実施例１９ ［４−メチル−２−［［３−メチル−１−（メチルカル
バモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］　［（３
−ニトロフタルイミド）メチル］ホスフィン酸７５ｍｇ
を、木炭に担持させた１０％パラジウム０．０１ｇを含
むメタノール２，５ｍαに溶解した。混合物を３時間水
素添加し、次に濾過した。濾液を蒸発させ、黄色泡状物
として、［（３−アミノフタルイミド）メチル］　　ｒ
（Ｒ３）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−
１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペ
ンチル］ホスフィン酸７０ｍｇを得た。

実施例２０ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　実施例１　（Ａ）　　（ｉ）　−（ｉｖ）に
述べた方法と同様にして、結晶性ホスフィン酸１０．９
５ｇ、イソブチルアクリル酸ベンジル１０．９９９及び
オルトギ酸トリエチル３０．３１ｇから、白色泡状物と
して、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル ル］　（フタルイミドメチル）ホスフィン酸エチルエス
テル３。２ｇが得られた。

（ｉｉｉ）　　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（
Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル
］カルバモイル］−４−メチルペンチルコ（フタルイミ
ドメチル）ホスフィン酸エチルエステル３。

２ｇを実施例２　（Ａ）（ｉ）に述べた方法と同様にし
て、但し、エタノール中のヒドラジン水和物の０．３３
Ｍ溶液を用いて処理し、白色泡状物として、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）プチルコカル
バモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルアセ
テート２．０６ｇを得た。

（ｉｉｉ）　　実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にし
て、（アミノメチル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−　
［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチ
ルエステルアセテ−）０．５２９Ｒび無水ジフェニルマ
レイン酸０．３４ｇから、黄−緑色泡状物として、　［
（２．３−ジフェニルマレイミド）メチルコ　［（ＲＳ
）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイルコペンチル
］ホスフィン酸エチルエステル０．５８１ｇが得られた
。

（Ｂ）　１火： ［（２，３−ジフェニルマレイミド）メチル］［（ＲＳ
）−４−メチル−２−１［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル
］ホスフィン酸エチルエステル０．１ｇを実施例４（Ｂ
）に述べた方法に従って　゛処理し、黄−緑色泡状物と
して、［（２，３−ジフェニルマレイミド）メチル］　
　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

実施例２１ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルアセテー
ト０．５ｇ及び無水３゜６−シメトキシフタル酸０．２
７ｇから、淡黄色泡状物として、　［（３，６−シメト
キシフタルイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチ
ル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル１ホスフィン
酸エチルエステル０．３２５ｇが得られた。

（Ｂ）　　１閃： ［（３’、６−シメトキシフタルイミド）メチル］［、
、（Ｒ３）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］ホスフィン酸エチルエステル０．１ｇを実施
例３（Ｂ）に述べた方法に従って処理し、黄色泡状物と
して、［（３，６−シメトキシフタルイミド）メチル］
　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル］ペンチル］ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

実施例２２ ９Ｏ− （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして、（アミノメ
チル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルアセテー
ト０．５２８ｇ及び無水２．３−ナフタール酸０．’２
７３ｇから白色泡状物として、　［（ＲＳ）−４−メチ
ル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］（２，３−
ナフタレンジカルボキシイミドメチル）ホスフィン酸エ
チルエステル０．３８７ｇが得られた。

（Ｂ）　　１族： ［（ＲＳ）−’４−メチルー２−　［［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル］ペンチル］　　（２，３−ナフタレンジカルボキシ
イミドメチル）ホスフィン酸エチルエステル０．１ｇを
実施例３（Ｂ）に述べた方法に従って処理し、白色泡状
物として、［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カル
バモイル］ペンチル］　　（２，３−ナフタレンジカル
ボキシイミドメチル）ホスフィン酸９５ｍｇを得た。

実施例２３ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　実施例１　（Ａ）　　（ｉｖ）に述べた方法
と同様にして、２　（Ｒ３）−［［（ＲＳ）−（エトキ
シ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル］メチル１−
４−メチルバレリアン酸１．９ｇ及び（−）−３−アミ
ノ−２−アザシクロトリデカノン１゜０ｇから、白色固
体として、（Ｒ３）−［（ＲＳ）−４−メチル−２−［
［（Ｒまたは５）−２−オキソ−３−アザシクロトリデ
シル］カルバモイル］ペンチル］　（フタルイミドメチ
ル）ホスフィン酸エチルエステル２．１ｇが得られた。

（ｉ）　上記節に述べた如くして製造した４種の異性体
混合物をシリカゲル上で、溶離剤としてジクロロメタン
中の３０％アセトンを用いて、くり返しフラッシュクロ
マトグラフィーによって分離した。４種の異性体をカラ
ムから溶離された順序で異性体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤと表示
した。混合物３゜５ｇから、混合物Ｂ及びＣの混合物１
ｇが得られた。

（ｉｉｉ）　　異性体Ｂ及びＣの混合物０．５ｇを実施
例２０　（Ａ）（ｉｉ）に述べた方法と同様にして処理
し、白色ゴム状物として、（アミノメチル）［（Ｒまた
は５）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オ
キソ−３−アザシクロトリデシル］カルバモイル１ペン
チル］ホスフィン酸エチルエステルアセテートが得られ
、このものを実施例３（Ａ）に述べた方法と同様にして
無水１，８−ナフタール酸０．２ｇで処理し、白色固体
状で［（Ｒまた５）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは
５）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル］カルバ
モイル］ペンチル］　　（１，８−ナフタレンジカルボ
キシイミドメチル）ホスフィン酸エチルエステル０．３
５５ｇを得た。

（Ｂ）　　１族： ［（Ｒまたは５）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５
）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル］カルバモ
イル１ペンチル］（１，８−ナフタレンジカルボキシイ
ミドメチル）ホスフィン酸エチルエステル０．１６９を
、４８％臭化水素を含む酢酸２ｍＱに溶解し、この溶液
を室温で１８時間撹拌した。蒸発後、固体残渣をジエチ
ルエーテル２０ｍｆｆと共に砕解し、固体を濾別し、真
空下にて６０°Ｃで乾燥し、融点２６８〜２６９°Ｃの
白色粉末として、　［（Ｒまたは５）−４−メチル−２
−［［（Ｒまた５）−２−オキソ−３−アザシクロトリ
デシル］カルバモイル］ペンチル］亀誹 （１，８−ナフタレンジカルボキシイミドメチル）ホス
フィン酸０．１４５９を得た。

実施例２４ （Ａ）　　出発物質の製造： 無水インブチルマレイン酸０．１５５ｇ　（１ミリモル
）及び（アミノメチル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−
［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）
ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸メチル
エステルアセテート０．４２ｇ　（１ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン５ｍＱに溶解し、この溶液をトリエ
チルアミン０゜２０２ｇ　（２ミリモル）の存在下にお
いて室温で２時間撹拌した。次にヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．２７ｇ　（２ミリモル）及びＮ、Ｎ’−ジ
シクロへキシルカルボジイミド０．２０６ｇ　（１ミリ
モル）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。ジ
シクロへキシルウレアを濾別し、濾液を蒸発させた。残
液を酢酸エチル５０ｍｆｆに採り入れ、この溶液を順次
、５％クエン酸溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、次に無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
蒸発除去した後、固体０．３５ｇが得られ、このものを
シリカゲル上で溶離剤としてクロロホルム中の１％メタ
ノールを用いてクロマトグラフィーにかけた。泡状物と
して、　［（２−イソブチルマレイミド）メチル］　　
［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル１ホスフィン酸メチルエステル１６５ｍｇを得
た。

（Ｂ）　　製法： ［（２−インブチルマレイミド）メチル］　［（ＲＳ）
−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メ
チルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］
ホスフィン酸メチルエステル０゜１４５ｇ　（０，２９
ミリモル）をトルフルオロ酢酸３ｍ＋２に溶解し、この
溶液を室温で５時間撹拌した。蒸発後、粗製の生成物を
シリカゲル上で、溶離剤としてクロロホルム／メタノー
ル／酢酸／水（１２０：１５：３：２）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた。泡状物として、　［（２−イン
ブチルマレイミド）メチル］　　ｒ（Ｒ３）−４−メチ
ル−２−、［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカル
バモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィ
ン酸７０ｍｇが得られた。

実施例２５ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例２４（Ａ）に述べた方法と同様にして、無水グル
タル酸０．１６１ｇ　（１，４１ミリモル）及び（アミ
ノメチル）［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カル
バモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルアセ
テート０．４１ｇ　（０゜９４ミリモル）から、（グル
タルイミドメチル）［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブ
チル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエ
ステル０．１２４ｇが得られた。

（Ｂ）　　１乳： （グルタルイミドメチル）［（ＲＳ）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチ
ルエステル０．１１ｇ　（０，２３ミリモル）をジクロ
ロメタン４ｍＱに溶解し、この溶液をブロモトリメチル
シラン２ｒ１２の存在下において一夜撹拌した。溶媒を
蒸発除去し、残渣をアセトン／水（９：１）に溶解した
。溶媒を蒸発除去し、この処理を更に１回くり返し行い
、泡状物として、（グルタルイミドメチル）［（Ｒ８）
−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メ
チルカルバモイル）フチル］カルバモイル］ペンチル］
ホスフィン酸０．１ｇを得た。

実施例２６ （Ａ）　　出発物質の製造； 実施例２４（Ａ）に述べた方法と同様にして、無水２（
Ｓ）−イソブチルコハク酸０．１７９（１，０９ミリモ
ル）及び（アミノメチル）［（ＲＳ）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ヘンチル］ホスフィン酸エチ
ルエステルアセテート０．３２ｇ　（０，７３ミリモル
）から、［［（Ｓ）−２−インブチルサクシンイミド］
メチルコ　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カル
バモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステル０．
１６ｇが得られた。

（Ｂ）　　賢火ニ ジクロロメタン２ｍ０．中の上記節で得られた生成物を
ブロモトリメチルシラン２ｍｆｆで一夜処理した。溶媒
を蒸発除去し、残液をアセトン／水（９：１）で処理し
た。溶媒を蒸発除去し、粗製の生成物をシリカゲル上で
、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／酢酸／水（
９０：２１：３：２）を用いてクロマトグラフィーによ
って精製し、　［［（Ｓ）−２−イソブチルサクシンイ
ミド］メチルコ　［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル］ペンチル］′ホスフィン酸０．０９
９を得た。

本実施例の（Ａ）部に用いた無水２（Ｓ）−イソブチル
コハク酸は次の如くして製造した：（＋）　　２　（Ｓ
）−イソブチルコハク酸水素１−（４−ニトロベンジル
）２．５９　　（８，１ミリモル）をテトラヒドロフラ
ンｌｏｍ１２に溶解し、この溶液を４Ｍ水酸化ナトリウ
ム溶液４ｍＱの存在下において室温で３時間撹拌した。

溶媒を蒸発除去し、残渣を水に溶解し、この溶液をジエ
チルエーテル各２５ｍＱで３回抽出した。水溶液を２Ｍ
塩酸で酸性にし、生成物をジエチルエーテルで抽出した
。ジエチルエーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾＝９９− 燥した。溶媒を蒸発除去し、ゴム状物として２（Ｓ）−
イソブチルコハク酸１．３９を得た。

（■）２（Ｓ）−イソブチルコハク酸０．１９ｇ　（１
，１ミリモル）をジクロロメタン５ｍ＋２に溶解し、こ
の溶液を０℃に冷却した。Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド０．２２５ｇ（１，１ミリモル）を加え
、混合物を室温で一夜撹拌した。ジシクロへキシルウレ
アを濾別し、濾液を蒸発させ、ゴム状物として無水２（
Ｓ）−イソブチルコハク酸０．１７９を得た。ＩＲ１８
００ｃｍ−”。

実施例２７ 実施例２６に述べた方法と同様にして、［［（Ｒ）−２
−インブチルサクシンイミド］メチル］［（ＲＳ）−４
−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチル
カルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホス
フィン酸を製造した。

実施例２８ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　ベンジル２　（Ｒ３）−［［（ＲＳ）−（エ
トキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル］メチル
］−４−メチルバレレート３ｇ　（５゜４ミリモル）を
エタノール中のヒドラジン水和物の０．３３Ｍ溶液３９
ｒ１２　　（１２，８ミリモル）に溶解した。この溶液
を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発除去し、微量のヒド
ラジンをトルエンで処理し、次いで蒸発させて除去した
。残渣をジクロロメタン５０ｒｒｌに採り入れ、氷酢酸
５ｍＱの存在下において室温で４５分間撹拌した。固体
分を濾別し、濾液を蒸発させ、ゴム状物として、ベンジ
ル２　（Ｒ３）−［［（ＲＳ）−（アミノメチル）（エ
トキシ）ホスフィニルコメチル］　−４−メチルバレレ
ート２．５６９を得た。

（Ｕ）　　フタリルグリシン１．３ｇ　（６，３４ミリ
モル）をテトラヒドロフラン１０ｍ１２に溶解し、この
溶液を氷−塩浴で冷却し、次にヒドロキシベンゾトリア
ゾール０．８６ｇ　（６−４ミリモル）及びＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド１．３ｇ　（６，４ミ
リモル）で処理した。混合物を室温で５時間撹拌し、次
にジシクロへキシルウレアを濾別した。濾液を蒸発させ
、生じたゴムをテトラヒドロ７ランｌＯｍ＋２に溶解し
、この溶液を０°Ｃにてベンジル２　（Ｒ３）−［［（
ＲＳ）−（アミノメチル）（エトキシ）ホスフィニルコ
メチル」−４−メチルバレレート２．５９　　（６，２
ミリモル）及びＮ−エチルモルホリン０．７５ｇ（６，
５ミリモル）で処理した。溶液を室温で一夜撹拌し、溶
媒を濾別した。残渣を酢酸エチル１００ｒ１２に採り入
れ、順次、５％クエン酸溶液、５％炭酸水素ナトリウム
溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させ、ゴムを得た。このゴムをシリカゲル上で、溶
離剤としてクロロホルム／メタノール（９８：２）を用
いてクロマトグラフィーにかけ、ベンジル２　（Ｒ３）
−［［（Ｒ８）−（エトキシ）［（２−フタルイミドア
セトアミド）メチル］ホスフィニル］メチル］−４−メ
チルバレレート０．９５ｇを得た。

（ｎｉ）　　ベンジル２　（Ｒ３）−［［（ＲＳ）−（
エトキシ）［（２−フタルイミドアセトアミド）メチル
］ホスフィニル１メチル］−４−メチルバレレート０．
９５ｇ　（１，８ミリモル）をエタノール中のヒドラジ
ン水和物の０．３３Ｍ溶液１１ｍＱ　　（３，６ミリモ
ル）で処理した。室温で一夜撹拌した後、混合物を本実
施例の節（＋）に述べた如くして処理した。シリカゲル
上で、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／酢酸／
水（１２０：１５：３：２）を用いてクロマトグラフィ
ーによって精製し、ゴム状物として、ベンジル２（Ｒ３
）−［［［（ＲＳ）　−（２−アミノアセトアミド）メ
チル］　（エトキシ）ホスフィニル］メチル］−４−メ
チルバレレートアセテート０．４３ｇを得た。

（ｉｖ　）　　ベンジル２　（Ｒ３）−［［［（ＲＳ）
−（２−アミノアセトアミド）メチル］　（エトキシ）
ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレレートアセテ
ート０．４９　　（０，８７ミリモル）を乾燥トルエン
１７０ｍｆｆに溶解し、この溶液をトリエチルアミン０
．１２５ｇ　（１，２４ミリモル）及びトルエン中のホ
スゲンの１．９３Ｍ溶液４ｍｆｆ（７，７２ミリモル）
の存在下において１１０６Ｃに加熱した。１５分後、溶
媒を蒸発除去し、残渣を乾燥トルエン１０ｍｆｆに溶解
し、溶液を蒸発させた。次に残渣を乾燥ジクロロメタン
５ｍＱに溶解し、この溶液をトリエチルアミンＯ，１２
５ｇ（１，２４ミリモル）の存在下において室温で２時
間撹拌した。ジクロロメタン２５ｍＭを加え、溶液を水
及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で、乾燥し、蒸発させてゴムを得た。このゴムをシリ
カゲル上で、溶離剤としてクロロホルム／メタノール（
１９：ｌ）を用いてクロマトグラフィーにかけ、ゴム状
物として、ベンジル２　（Ｒ３）−［［（ＲＳ）−（エ
トキシ）［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル
）メチル］ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレレ
ート０．３ｇを得た。

（ｖ）　　ベンジル２　（Ｒ３）　−［［（ＲＳ）−（
エトキシ）［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）メチル］ホスフィニル］メチル１−４−メチルバレ
レート０．２７９　　（０，６４ミリモル）をエタノー
ルｌｏｍｆｆに溶解し、この溶液を１０％パラジウム／
炭素０．２ｇの存在下において室温及び大気圧下で水素
添加した。１時間後、触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、
泡状物として、２　（Ｒ３）−［［（ＲＳ）　−（エト
キシ）［（２゜５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
メチル］ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレリア
ン酸０．２２ｇを得た。

（ｖｉ）　　　２（Ｒ３）　　　［［（ＲＳ）−Ｃ−ｒ
−トキシ）［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）メチル］ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレ
リアン酸０．２２ｇ　（０，６４ミリモル）及びＬ−ロ
イシンメチルアミド０．１１６ｇ　（０，８１ミリモル
）をジクロロメタン５ｍ＋２及びテトラヒドロフラン２
．５ｍＩ２に採り入れた。この溶液を一８°ＣにてＮ−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キシキノリン０．３ｇ（１，３ミリモル）で処理した。

混合物を室温で２４時間撹拌し、次に０℃で４８時間放
置した。

溶媒を蒸発除去し、残渣をクロロホルムに採り入れ、こ
の溶媒を順次、５％クエン酸溶液、５％炭酸水素ナトリ
ウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発させてゴムを得た。このゴム
をシリカゲル上で、溶離剤としてクロロホルム／メタノ
ール（１９：　１）を用いてクロマトグラフィーにかけ
、ゴムとして、［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリ
ジニル）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブ
チル１カルバモイル］ペンチル］ホスフイン酸エチルエ
ステル０．０８９を得た。

（Ｂ）　　１閃： ［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）メチル
］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエフ、テルロ０ｍ
ｇ　（０，１３ミリモル）をジクロロメタン１ｍＩ２に
溶解し、この溶液をブロモトリメチルシラン１ｍ４及び
トリフルオロ酢酸１ｍ４の存在下において室温で３時間
撹拌した。溶媒を蒸発除去し、残渣をアセトン／水（９
：１）で３回処理し、溶媒を各場合に蒸発除去した。最
後に、生成物をジエチルエーテルと共に砕解し、泡状物
として、［（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル
）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル ５５ｍｇを得た。

実施例２９ 実施例４（Ｂ）に述べた方法と同様にして、［［１，４
−ジヒドロ−２、４−ジオキソ−３（２Ｈ）キナゾリニ
ル）メチル］［［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル１カルバモイル］ペンチル］ホスフイン酸エチルエス
テルから、淡黄色泡状物として、　［［１．４−ジヒド
ロ−２。

４−ジオキソ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）メチル］［
［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；［［１．４−ジ
ヒドロ−２，４−ジオキソ−３（２Ｈ）−キナゾリニル
］メチル］［［（ＲまたはＳ）−４−メチル−２−［［
（ＲまたはＳ）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシ
ル］カルバモイルコペンチル］ホスフィン酸エチルエス
テルから、灰色がかった白色泡状物として、　［［１。

４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３　（２Ｈ）−キナ
ゾリニル］メチル］［［（Ｒまたはｓ）−４−メチル−
２−［［（ＲまたはＳ）−２−オキソ−３−アザシクロ
トリデシル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が
得られ； ［［２．４−ジオキソ−２Ｈ−１．３−ベンゾキサシア
ー３（４Ｈ）−イＪＬ，］　メチル］　　［（ＲＳ）＝
４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル１カルバモイル］ペンチル
］ホスフイン酸エチルエステルから、灰色がかった白色
泡状物として［［２．４−ジオキソ−２Ｈ−１．３−ベ
ンズオキサジン−３（４Ｈ）ーイル］メチル］［（ＲＳ
）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）プチルコカルバモイル］ペンチル
１ホスフィン酸が得られ： ［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］［［３，５−ジオキソ−４Ｈ−チェノ　［
３，４−ｃコーピロルー５（６Ｈ）−イル１メチル］ホ
スフイン酸エチルエステルから、クリーム色の泡状物と
して、　［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）プチルコカル
ノくモイル］ペンチル］［［３，５−ジオキソ−４Ｈ−
チェノ　［３゜４−ｃ］−ピロル−５（６Ｈ）−イル］
メチル］ホスフィン酸が得られ； ［［１，４−ジヒドロ−］−］メチルー２，４−ジオキ
ソー３２Ｈ）−キナゾリニル）メチル］［（ＲＳ）−４
−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチル
カルバモイル）ブチル］カルノくモイル］ペンチル］ホ
スフィン酸エチルエステルから、白色泡状物として、　
［［１，４−ジヒドロ−１−メチル−２，４−ジオキソ
−３（２Ｈ）−キナゾリニルコメチル］　　［（ＲＳ）
−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メ
チルカルノ（モイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル
］ホスフィン酸が得られ； ［（４−アミノ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミ
ド）メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）
−３−メチル−１−（メチルカルノくモイル）ブチル］
カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸メチルエステル
から、橙色泡状物として、［（４−７４／−１，８−ナ
フタレンジカルボキシイミド）メチル］　　［（Ｒ５）
−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メ
チルカルバモイル）ブチル］カルバモイルコペンチル］
ホスフィン酸が得られ； ［（４−アミノ−３−ブロモ−１，８−ナフタレンジカ
ルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル
−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモ
イル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸
エチルエステルから、黄色泡状物として、［（４−アミ
ノ−３−ブロモ−１゜８−ナフタレンジカルボキシイミ
ド）メチル１　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルノ（モイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；［
（４−アミノ−３−クロロ−１，８−ナフタレンジカル
ボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−
２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイ
ル）ブチル］カルバモイル］ペンチルコホスフィン酸エ
チルエステルから、黄色粉末状で、　しく４−アミノ−
３−クロロ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）
メチル］［（Ｒ８）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）プチルコカルバ
モイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；［（４−ア
ミノ−３−ヨード−１，８−ナフタレンジカルボキシイ
ミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエス
テルから、橙−黄色粉末として、　［（４−アミノ−３
−ヨード−１゜８−ナフタレンジカルボキシイミド）メ
チル］　［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）プチルコカル
バモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；［（３−
アミノ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチ
ル］　　［（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルから、
橙色泡状物として、しく３−アミノ−１，８−ナフタレ
ンジカルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−
メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカ
ルバモイル）プチルコカルバモイル］ペンチル］ホスフ
ィン酸が得られ； ［（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２
−オキソ−３−アザシクロトリデシル］カルバモイル］
ペンチル］［１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）
メチル］ホスフィン酸エチルエステルから、白色粉末と
して、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは
５）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル］カルバ
モイル］ペンチル］［１，８−ナツタ１／ンジカルポキ
シイミド）メチル］ホスフィン酸が得られ； ［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］　　［［１，３，６，７−テトラヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−インデノ［６，７，１−ｄｅ
ｆ］　インキノリン−２−イル］メチル］ホスフィン酸
エチルエステルから、淡いクリーム色の泡状物として、
［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］［［１，３，貼７−チトラヒドロー１，３−
ジオキソ−２Ｈ−インデノ　［６，７，１−ｄｅｆ］イ
ソキノリン−２−イル］メチル］ホスフィン酸が得られ
； ［（３，６−シニトロー１．８−ナフタレンジカルボキ
シイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−
［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルボニル）ブ
チル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエ
ステルから、白色泡状物として、　［（３，６−シニト
ロー１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］
　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルボニル）ブチル］カルバモイル
１ペンチル］ホスフィン酸が得られ； ［（４−アミノ−３−ブロモ−１，８−ナフタレンジカ
ルボキシイミド）メチル］　　［（Ｒまたは５）−４−
メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ−３−ア
ザシクロトリデシル］カルバモイル］ペンチル］ホスフ
ィン酸エチルエステルから、融点２７７〜２８０°Ｃ（
分解）の黄色粉末として、［（４−アミノ−３−ブロモ
−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　
［（Ｒまたは５）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５
）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル］カルバモ
イル１ペンチル］ホスフィン酸が得られ：［［６−アミ
ノ−５−ブロモ−ＩＨ−ベンズ［ｄ、ｅ］　イソキノリ
ン−２（３Ｈ）−イルコメチル］　［（Ｒまたは５）−
４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチルホス
フィン酸エチルエステルから、黄色粉末として、［［６
−７ミノー５−ブロモ−ＩＨ−ベンズ［ｄ、ｅｌイソキ
ノリン−２（３Ｈ）−イルコメチル］　［（Ｒまたは５
）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル］カルノくモイル］ペンチ
ルホスフィン酸が得られ；［（３−ブロモ−１，８−ナ
フタレンジカルボキシイミド）メチル］　［（Ｒまたは
５）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−
（メチルカルバモイル）ブチル〕カルバモイル］ペンチ
ル］ホスフィン酸エチルエステルから、白色粉末として
、　［（３−ブロモ−１，８−ナフタレンジカルボキシ
イミド）メチル］　［（Ｒまたは５）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得
られ； ［（３，６−ジアミツー１．８−ナフタレンジカルボキ
シイミド）メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチル力ルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエス
テルから、橙色泡状物として、　［（３，６−ジアミツ
ー１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　
　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸トリフルオロアセテートが得
られ； ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］　［（４−ニトロ−１，８−ナフタレンジカ
ルボキシイミド）メチル］ホスフィン酸エチルエステル
から、灰色がかった白色泡状物として、　［（ＲＳ　）
−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メ
チルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］
［（４−ニトロ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミ
ド）メチル］ホスフィン酸が得られ； ［（２−アミノ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミ
ド）メチル］　　［（ＲＳ，）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル ィン酸エチルエステルから、橙色泡状物として、［（２
−アミノ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）メ
チル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−
３−メチル−１−（メチルカルバモイル）プチルコカル
バモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ； ［（４−ベンジルオキシ−１，８−ナフタレンジカルボ
キシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２
−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモ
イル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸
エチルエステルから、灰色がかった白色泡状物として、
［（４−ベンジルオキシ−１。

８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　［（Ｒ
Ｓ）−４−メチル−２−ｒｒ（ｓ）−３−メチル−１−
（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチ
ル］ホスフィン酸が得られ：［（４−ヒドロキシ−１，
８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　　［（
ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルから、淡黄色泡
状物として、　［（４−ヒドロキシ−１，８−ナフタレ
ンジカルボキシイミド）メチル］［（ＲＳ）−４−メチ
ル−２−　ｒ　ｒ（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカ
ルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフ
ィン酸が得られ； ［（３．６−ジアセドアミドー１．８−ナフタレンジカ
ルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル
−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカル
バモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィ
ン酸エチルエステルから、淡黄色泡状物として、［（３
．６−ジアセトアミドーｌ。

８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　［（Ｒ
Ｓ）−４−メグ−ルー２−　［　［（Ｓ）−３−メチル
−１−　（メチルカルバモイル）プチルコカルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸が得られ：［（３．６−シヒ
ドロキシー１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メ
チル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステル
から、黄色泡状物として、　［（３．６−シヒドロキシ
ー１，８−す７タレンジカルポキシイミド）メチル］［
（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸カ得られ；［（３−ヒドロキ
シ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］
　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル１カルバ
モイル］ペンチル］ホスフイン酸エチルエステルから、
黄色泡状物として、［（３−ヒドロキシ−１．８−ナフ
タレンジカルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−
４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル
］ホスフィン酸が得られ； ［（４−ヒドロキシ−１．８−す７タレンジカルポキシ
イミド）メチル］［（Ｒｓ）−４−メチル−１．１９− −２−［［（Ｒまたはｓ）−２−オキソ−３−アザシク
ロトリデシル〕カルバモイル〕ペンチル］ホスフィン酸
エチルエステルから、融点２３０〜２３１°Ｃの黄色固
体として、［（４−ヒドロキシ−１，８−ナフタレンジ
カルボキシイミド）メチルＥ　　［（ＲＳ）−４−メチ
ル−２−［［（ＲまたはＳ）−２−オキソ−３−アザシ
クロトリデシルｊカルバモイル］ペンチル］ホスフィン
酸が得うレ：［（４−ｔＦｏキシ−１．８−ナフタレン
ジカルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メ
チル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチル
カルバモイル）ブチル］カルバモイル スフィン酸エチルエステルから、融点１８５〜１９３°
Ｃの黄色粉末として、［４−ヒドロキシ−１。

８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　［（Ｒ
Ｓ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メｆルー
ｌ−（メチルカルバモイル）プチルコヵルバモイル］ペ
ンチル］ホスフィン酸が得られ；［（３−ヒドロキシ−
４−ニトロ−１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）
メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）
−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）プチルコカ
ルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルか
ら、黄色泡状物として、　［（３−ヒドロキシ−４−二
トロー１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル
］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル１ペンチル］ホスフィン酸カ得ラレ；［（３−ブロ
モ−４−ヒドロキシ−１，８−ナフタレンジカルボキシ
イミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブ
チル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエ
ステルから、黄色固体として、［（３−ブロモ−４−ヒ
ドロキシ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メ
チル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ　）
−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カ
ルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；［（３
−ヒドロキシ−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド
）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｒ
または５）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル］
カルバモイル］ペンチル１ホスフィン酸エチルエステル
から、融点〉２５００Ｃの吸湿性粉末として、［（３−
ヒドロキシ−１゜８−ナフタレンジカルボキシイミド）
メチル］　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｒまた
は５）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル１カル
バモイル］ペンチル］ホスフイン酸が得られ；［（３−
ブロモ−４−ヒドロキシ−１，８−ナツタレンジ力ルポ
苓ジイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２
−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ−３−アザシクロト
リデシル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチ
ルエステルから、融点２５１〜２５２°Ｃの淡黄色固体
として、［（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，８−ナ
フタレンジカルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）
−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ−
３−アザシクロトリデシル］カルバモイル］ペンチル］
ホスフイン酸が得られ；そして ［（３，６−シヒドロキシー１．８−ナフタレンジカル
ポキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−
２−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ−３−アザシクロ
トリデシル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エ
チルエステルから、融点２８０〜２８２°Ｃの淡黄色粉
末として、［（３，６−シヒドロキシー１，８−ナフタ
レンジカルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４
−メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ−３−
アザシクロトリデシル１カルバモイル］ペンチル］ホス
フイン酸が得られた。

実施例３０ 実施例１Ｏに述べた方法と同様にして、［［［Ｎ−［１
−［（ベンジルオキシ）カルボニル］　−Ｌ−プロリル
］Ｌ−ロイシル］アミノ］メチル］　　［（Ｒ８）−４
−メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オキソ−３−
アザシクロトリデシル］カルバモイル］ペンチル］ホス
フィン酸エチルエステルから、白色泡状物として、［［
［Ｎ−［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］　−Ｌ
−プロリル］−り一ロイシル］アミノ］メチル］［（Ｒ
Ｓ）−４−メチル−２−［［（Ｒまたは５）−２−オキ
ソ−３−アザシクロトリデシル１カルバモイル］ペンチ
ル］ホスフイン酸が得られ；［（Ｒ）−１−［［Ｎ−［
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリル］
−り一ロイシル］アミノ］エチル］　　［（ＲＳ）−４
−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチル
カルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホス
フィン酸エチルエステルから、白色泡状物として、［（
Ｒ）−１−［［Ｎ−［１−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル１−Ｌ−プロリル］−Ｄ−ロイシル］アミノ１エチ
ル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ； ［（Ｓ）　−１−［［Ｎ−［１−［（ベンジルオキシ）
カルボニル］Ｌ−７’ロリル］−り一ロイシル］アミノ
］エチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステル
から、白色泡状物として、［（Ｓ）−’ｌ−［［Ｎ−［
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリル］
−Ｄ−ロイシル］アミノ］エチル］　　［（Ｒ５）−４
−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチル
カルバモイル）ブチル］カルバモイル１ペンチル］ホス
フィン酸が得られ； ［［（Ｓ）−’３−［１−（ベンジルオキシ）ホルムア
ミド］−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルコメチル
］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル〕カルバモ
イルコペンチル］ホスフィン酸エチルエステルから、白
色泡状物として、［［（Ｓ）−：３−　ｒｌ−（ベンジ
ルオキシ）ホルムアミド］−２，５−ジオキソ−１−ピ
ロリジニルコメチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２
−［［（Ｓ　）−３−メチル−１−（メチルカルバモイ
ル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸カ
得られ：［［（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）ホルムア
ミド］−２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルコメチル
］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
イル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルから、白
色泡状物として、［［（Ｒ）−３−［１−（ベンジルオ
キシ）ホルムアミトコ−２゜５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニルコメチル］　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；
［［（’５）−３−［［１−［（ベンジルオキシ）カル
ボニル］Ｌ−プロリル］アミノ］−２，５−ジオキソ−
１−ピロリジニルコメチル］［（Ｒ５）−４−メチル−
２−［［（Ｓ）−３−メチル−■−（メチルカルバモイ
ル）ブチル］カルバモイルコペンチル］ホスフィン酸エ
チルエステルから、白色泡状物として、　［［（Ｓ）　
−３−［［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］　−
Ｌ−プロリル］アミノ］−２，５−ジオキソ−１−ピロ
リジニルコメチル］　　１．（Ｒ５）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸カ得
うレ；［［（Ｒ）−３−［［１−［（ベンジルオキシ）
カルボニル］Ｌ−プロリルコアミノ］−２，５−ジオキ
ソ−１−ピロリジニルコメチル］［（Ｒ８）−４−メチ
ル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン
酸エチルエステルから、白色泡状物として、　［［（Ｒ
）−３−［［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ
−プロリル］アミノ］−２，５−ジオキソ−１−ピロリ
ジニル１メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）フ
チル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ
；［［３，，４−ジヒドロ−１，３−ジオキソナフ）　
［１，３−ｃｄ］　アゼピン−２（ＩＨ）−イルコメチ
ル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルから、
白色泡状物として、［［３，４−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソナフト［１，８−ｃｄｌアゼピン−２（ＩＨ）−
イルコメチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；
［ ［（ｓ）−３−［［１−［（ベンジルオキシ）カルボＥ
ル］　−Ｌ−プロリル］アミノ］−２．６−シオキソビ
ベリジノ］メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−
［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル ル］ホスフィン酸エチルエステルから、白色泡状物とし
て、［　［（Ｓ）−３−［　［１−　［（ベンジルオキ
シ）カルボニル］ーＬープロリル］アミノ］−２．６−
シオキソピペリジノ］メチル］［（ＲＳ）−４−メチル
−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカル
バモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィ
ン酸が得られ；［　［（Ｒ）−３−　［　［ｌ−　［（
ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリルコアミノ］
−２．６−シオキソピベリジノコメチル］　　［（ＲＳ
）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１
−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペン
チル］ホスフィン酸エチルエステルから、白色泡状物と
して、［［（Ｒ）　−３−［［１−［（ベンジルオキシ
）カルボニル］　−Ｌ−プロリル］アミノ］−２，６−
シオキソピペリジノ］メチル］［（Ｒ８）−４−メチル
−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモ
イル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸
が得られ：そして［（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオ
キソ−２Ｈ−ジベンズ［ｅ、ｇｌ　イソインドルー２−
イル）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−、［
［（Ｓ　）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）
ブチル］カルバモイル］ペンチル１ホスフィン酸イソプ
ロピルエステルから、黄色泡状物として、　［（１゜３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−ジベンズ［ｅ、
ｇｌ　イソインドルー２−イル）メチル］［（ＲＳ）−
４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホ
スフィン酸が得られた。

実施例３１ 実施例２５（Ｂ）に述べた方法と同様にして、［（４−
１０ロー１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチ
ル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル１ホスフィン酸エチルエステルから、
灰色がかった白色泡状物として、［（４−クロロ−１，
８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　　［（
ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１
−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペン
チル］ホスフィン酸が得られ； ［（ＲＳ　）−４−メチル−１−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］［１，２−ナフタレンジカルボキシイミド
）メチル］ホスフィン酸エチルエステル力）ら、灰色が
かった白色泡状物として、［（ＲＳ）−４−メチル−１
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル１ペンチル］［１，２−ナフタ
レンジカルボキシイミド）メチル］ホスフィン酸が得ら
れ；［（３−プロモー１．８−ナフタレンジカルボキシ
イミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブ
チル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエ
ステルから白色泡状物として、　［（３−プロモー１．
８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　　［（
ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１
−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペン
チル］ホスフィン酸が得られ； ［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］　　［３−ニトロ−１，８−ナフタレンジ
カルボキシイミド）メチル］ホスフィン酸エチルエステ
ルから、灰色がかった白色泡状物として、　［（ＲＳ　
）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（
メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル
］　、ｃ　（３−ニトロ−１，８−ナフタレンジカルボ
キシイミド）メチル］ホスフィン酸が得られ； ［（２−メトキシ−１，８−ナフタレンジカルボキシイ
ミド）メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル１ペンチル］ホスフィン酸エチルエステル
から、灰色がかった泡状物として、　［（２−メトキシ
−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　
　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸が得られ； ［（３，４−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２（ＩＨ）
−イソキノリニル）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチ
ル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）プチルコカルバモイル］ペンチル］ホスフィン
酸エチルエステルから、灰色がかった泡状物として、［
（３，４−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２（ＬＨ）−
イソキノリニル）メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得
られ； ［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）プチルコカルバモイル
］ペンチル］、［［１，３−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ　
　［３，４−ｃ］　　ピリジン−２（３Ｈ）−イル］メ
チル］ホスフィン酸エチルエステルから、黄色泡状物と
して、　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３
−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバ
モイル］ペンチル］［［１，３−ジオキソ−ＩＨ−ピロ
ロ−［３，４−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル］メチ
ル］ホスフィン酸臭化水素酸塩が得られ： ［［１，３−ジオキソ−ＩＨ−ピロロ［３，４−ｂｌ　
ピリジン−２（３Ｈ）−イル１メチル］　［（ＲＳ）−
４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル イル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルから、黄
−褐色泡状物として、［［ｌ，３−ジオキソ−ＩＨ−ピ
ロロ［３．４−ｂｌ　　ピリジン−２（３Ｈ）−イル１
メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［　［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸が得られ；そし
て ［（４−メトキシ−１．８−ナフタレンジカルボキシイ
ミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［　
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブ
チル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエ
ステルから、淡黄色泡状物として、［（４−メトキシ−
１．８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　　
［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル］ペンチル］ホスフィン酸が得られた。

実施例３２ 実施例２８（ｂ）に述べた方法と同様にして、［（４−
アセトアミド−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド
）メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチルエス
テルから、黄−緑色泡状物として、　［（４−アセトア
ミド−１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル
］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル］ペンチル］ホスフィン酸が得られた。

実施例３３ 実施例１（Ｂ）に述べた方法と同様にして、［［（Ｓ）
−３−アセトアミドサクシンイミド］メチル］　　［（
ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルから、白色泡状
物として、［［（Ｓ）−３−アセトアミドサクシンイミ
ド］メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−２−［　［（Ｓ
）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］
カルバモイル１ペンチル］ホスフィン酸が得られ；そし
て［［（Ｒ）−３−アセトアミドサクシンイミド］メチ
ル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）
−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カ
ルバモイル１ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルか
ら、白色泡状物として、［［（Ｒ）−３−アセトアミド
サクシンイミド］メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−２
−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモ
イル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸
が得られた。

実施例３４ 氷酢酸２ｍ（２中の【（４−アミノ−１，８−ナフタレ
ンジカルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４−
メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホ
スフィン酸０．２ｇの溶液を臭素２滴で処理した。この
溶液を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた
。更にメタノール各ｌＯｍ（ｌから４回蒸発させた後、
黄色粉末として、［（４−アミノ−３−ブロモ−１，８
−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］　　［（Ｒ
Ｓ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−
１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペ
ンチル］ホスフィン酸２３０ｍｇが得られた。

実施例３５ 氷酢酸１７ｍｆｌ中の［（４−ヒドロキシ−１゜８−ナ
フタレンジカルボキシイミド）メチル］　［（ＲＳ）−
４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル イル］ペンチル］ホスフィン酸０．０７５ｇの溶液を臭
素１０滴で処理し、この混合物を室温で３日間放置した
。次に溶媒を蒸発除去し、残液をトルエン２０ｍＱで処
理し、再蒸発させた。この操作を５回くり返し行い、最
後に生成物をメタノール／ジクロロメタン（１　：　Ｉ
）２０ｍ＋２に採り入れ、再蒸発させ、黄色泡状物とし
て、［（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，８−ナフタ
レンジカルボキシイミド）メチル］　　［（ＲＳ）−４
−メチル−２−［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル）ブチル１カルバモイル１ペンチル］ホ
スフイン酸０．０８５ｇを得た。

実施例３６ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　実施例９　（Ａ）（ｉ）及び（ｉｉ）に述べ
た方法と同様にして、但し、（アミノメチル）［（Ｒ　
Ｓ　）−　４−メチル−２−　Ｅ　［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステルアセテート［
実施例２０　（Ａ）　　（ｉｉｉ）に述べた如くして製
造したもの］から出発して、白色泡状物として、ベンジ
ル（Ｓ）　−２　［　［（Ｓ）−１−　［　［［エトキ
シ［（Ｒ　Ｓ　）−　４−メチル−２−　［　［（Ｓ）
−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カ
ルバモイル１ペンチル１ホスフィニル］メチル］カルバ
モイル］−３−メチルブチル〕カルバモイル］−１−ピ
ロリジンカルボキシレートが得られた。

（ｉｉ）　　ベンジル（Ｓ）−２　［［（Ｓ）−１−　
［［［エトキシ［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ
）−３−メチル−ｌ−（メチルカルバモイルブチル］カ
ルバモイル］ペンチルコホスフイニル］メチル］カルバ
モイル］−３−メチルブチル］カルバモイル］−１−ピ
ロリジンカルボキシレート０、３６ｇを、１Ｍ塩酸０．
５ｍｆｆを含むエタノール５ｍ１２に溶解した。この溶
液を木炭に担持させた５％パラジウム上で２時間水素添
加した。濾過し、濾液を蒸発させた後、残渣を白色固体
が得られるまで、トルエンと共に再蒸発させた。この固
体をジクロロメタン６ｍＱに溶解し、こノ溶液を０℃に
冷却し、トリエチルアミン０−１５ｍ＋２及びベンゾイ
ルクロライド０．０６４ｍ１２で処理した。混合物を室
温で１６時間撹拌し、次に溶媒を蒸発除去した。残渣を
酢酸エチルに溶解し、この混合物を濾過し、濾液を蒸発
させ、淡黄色のゴムを得た。シリカゲル上で、溶離剤と
してクロロホルム中の３％エタノールを用いてクロマト
グラフィーにかけ、次に蒸発させ、白色泡状物として、
［［［Ｎ−（１−ベンゾイル−し−プロリル）−り一ロ
イシル］アミノ］メチルコ　［（ＲＳ）−４−メチル−
２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバ
モイル）ブチル］カルバモイル］ペンチルコホスフイン
酸エチルエーテル０．３２ｇ’４４４だ。

（Ｂ）　　製法： ［　［　［Ｎ−　（１−ベンゾイル−Ｌ−プロリル）一
り一ロイシル］アミノ］メチル］　　ｆ（ＲＳ）−４−
メチル−２−　［　［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチ
ルカルバモイル〕プチルコ力ルバモイル〕ペンチル］ホ
スフィン酸０．２５ｇを酢酸１ｍｎ及び酢酸中の４５％
臭化水素１ｍｆｆの混合物に溶解し、混合物を室温で一
夜放置した。この溶液をジエチルエーテルで処理し、沈
澱したゴムを沈降させ、エーテル溶液をデカンテーショ
ンによって除去シた。更にジエチルエーテル、次にジク
ロロメタンで処理し、高真空下で乾燥し、一部具化水素
を含む軽い褐色泡状物として、［［［Ｎ−（１−ベンゾ
イル−し−プロリル）−り一ロイシル］アミノ］メチル
］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−　［　［（Ｓ）−
３−メチル−ｌ−（メチルカルバモイル）ブチル１カル
バモイル］ペンチル］ホスフイン酸０．１７９を得た。

実施例３７ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３６（Ａ）に述べた方法と同様にして、但し、ベ
ンジルクロライドの代りに、無水トリフルオロ酢酸を用
いて、淡黄色泡状物として、　［（ＲＳ）−４−メチル
−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモ
イル）ブチル］カルバモイル］　　［［［Ｎ−［１−ト
リフルオロアセチル）−Ｌ−プロリル］−り一ロイシル
］アミノ］メチル］ホスフィン酸エチルエステルが得ら
れた。

（Ｂ）　　１火： ［（（Ｒ５）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］　　［［［Ｎ−［１−）リフルオロアセチル）−Ｌ−
プロリル］Ｌ−ロイシル］アミノ］メチル］ホスフィン
酸エチルエステルを実施例３６（Ｂ）に述べた方法と同
様にして処理し、一部具化水素を含む淡褐色固体として
、［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メ
チル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイ
ル］ペンチル］　　［［［Ｎ−［１−トリフルオロアセ
チル）−Ｌ−プロリル］Ｌ−ロイシル］アミノ］メチル
］ホスフィン酸を得た。

実施例３８ （Ａ）　　出発物質の製造： ［［［Ｎ−［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］　
−Ｌ−プロリル１−Ｌ−ロイシル］アミノ］メチル］　
　［（ＲＳ）＝４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］ホスフィン酸エチルエステル０．６５ｇを
酢酸８ｍ１２に溶解し、アセトアルデヒド２ｍｆｆを加
え、この混合物を木炭に担持させた５％パラジウム０．
０１９上で４時間水素添加した。溶液を濾過し、濾液を
蒸発乾固させた。

（Ｂ）　　１汲： 上記節（Ａ）に従って得られた生成物を酢酸中の４５％
臭化水素２ｍｆｆに溶解し、室温で一夜放置した。溶液
を蒸発させ、残渣を、淡褐色固体が得られるまで、トル
エンと共に再蒸発させた。この固体（０，６ｇ）をメタ
ノール性溶液からジエチルエーテルの添加によって沈澱
させ、次に高真空下で乾燥し、褐色泡状物として、［［
［Ｎ−（１−エチル−Ｌ−プロピル）−Ｌ−ロイシル］
アミノメチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［
（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチ
ル１カルバモイル］ペンチル］ホスフイン酸を得た。

実施例３９ ［（ＲＳ’）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチ
ル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル
］ペンチル］［［（Ｎ−Ｌ−プロリル−Ｌ−１０イシル
）アミノ］メチル］ホスフィン酸エチルエステル０．５
５ｇを酢酸４ｍＱ及び酢酸中の４５％臭化水素２ｍ１２
に溶解、し、混合物を室温で一夜放置した。溶媒を蒸発
除去し、残渣をトルエンと共に再蒸発させ、淡褐色泡状
物０．４７ｇを得た。メタノール性溶液からジエチルエ
ーテルの添加によって沈澱させ、高真空下で乾燥し、褐
色泡状物として、　［（ＲＳ　）−４−メチル−２−［
［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブ
チル］カルバモイル］ペンチル］［［（Ｎ−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−ロイシル）アミノ］メチル］ホスフィン酸を得
た。

１４３一 実施例４０ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例９　（Ａ）（＋）及び（ｉｆ）に述べた方法と同
様にして、但し、（アミノメチル）［（ＲＳ）−４−メ
チル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカル
バモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィ
ン酸エチルエステルから出発し、そしてＮ−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリンの代りにＮ”−［
（ベンジルオキシ）カルボニル］　−Ｎ’−フタロイル
−し−リジンを用いて、白色泡状物として、［［［Ｎ−
［（Ｓ）−２−［１−（ベンジルオキシ）ホルムアミド
］　−６−フタルイミドヘキサノイル］　−Ｌ−ロイシ
ル］アミノ］メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２
−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル
）ブチル１カルバモイル］ペンチル］ホスフイン酸が得
られた。

（Ｂ）　　製法： ［［［Ｎ−［（Ｓ）−２−［１−（ベンジルオキシ）ホ
ルムアミド］−６−７タルイミドヘキサノイル］−り一
ロイシル］アミノ］メチル］［（ＲＳ）−４−メチル−
２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイ
ル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エ
チルエステル０゜６ｇを酢酸２ｍ＋２及び酢酸中の４５
％臭化水素２ｍＱに溶解し、室温で一夜放置した。溶媒
を蒸発除去し、残渣を、固体が得られるまで、トルエン
と共に再蒸発させた。この固体を炭酸水素ナトリウム水
溶液に溶解し、クロロギ酸ベンジル０．１４ｍＱを加え
、混合物を４時間撹拌した。この溶液ヲジエチルエーテ
ルで抽出し、塩酸で酸性にした。固体分を分離し、熱ク
ロロホルムで抽出して溶解した。有機溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、非晶質のクリーム色の粉末とし
て、［［［Ｎ−［（Ｓ）−２−［１−（ベンジルオキシ
）ホルムアミド］−６−フタルイミドヘキサノイル］−
り一ロイシル］アミノ］メチル］　　［（Ｒ’５）−４
−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチル
カルバモイル）ブチル］カルバモイル）ブチル１カルバ
モイル］ペンチル］ホスフイン酸０゜５３ｇを得た。

実施例４１ 実施例３９に述べた方法と同様にして、淡褐色粉末状で
、［［［Ｎ−［Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
Ｌ−アラニル１−Ｌ−ロイシルコアミノ１メチル］　　
［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル
−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］
ペンチル］ホスフィン酸が得られた。

実施例４２ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例３６　（Ａ）（ｉ）に述べた方法と同様にして、
但し、Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボニル］−り一ロイ
シンの代りに、Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボニル−し
−アラニンを用いて、泡状物として、　［［［Ｎ−［１
［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリル］　−
Ｌ−アラニルコアミノコメチル］　　［（ＲＳ）−４−
メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカ
ルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフ
ィン酸ニチルエステルが得られた。

（Ｂ）　１炭： Ｃ［［Ｎ−［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ
−プロリル］Ｌ−アラニル］アミノ］メチル］　　［（
ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１
−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペン
チル］ホスフィン酸エチルエステルを実施例３９（Ｂ）
に述べた方法と同様にして処理し、白色泡状物として、
　［［［Ｎ−［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］
　−Ｌ−プロリル］Ｌ−アラニル］アミノ］メチル］［
（Ｒ８）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−
１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペ
ンチル］ホスフィン酸を得た。

実施例４３ （Ａ）　　出発物質の製造： 実施例４１（Ａ）に述べた方法と同様にして、［［［（
Ｓ）−２−［１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ
−プロリル］アミノ−６−フタルイミドヘキサンアミド
コメチル］　　［（ＲＳ）−４−メチルー２−　［［（
Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル
］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸ユチルエステ
ルが得られた。

（Ｂ）　　１炭： ［［［（ｓ）−２−［１−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル］Ｌ−プロリル］アミノ−６−７タルイミドヘキサ
ンアミド］メチル］　　［（ＲＳ）−４−メチル−２−
［［（Ｓ）−３−メチル−１−（メチルカルバモイル）
ブチル］カルバモイル］ペンチル］ホスフィン酸エチル
エステルを実施例３９（Ｂ）に述べた方法と同様にして
処理し、泡状物として、［［［（Ｓ）−２−［１−［（
ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−プロリル］アミノ−
６−フタルイミドヘキサンアミドコメチル］　［（ＲＳ
　）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−
（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチ
ル］ホスフィン酸を得た。

実施例４４ （Ａ）　　出発物質の製造： （ｉ）　　Ｎ”［（ベンジルオキシ）カルボニル］Ｌ−
リジン２１．０ｇを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液７５ｍＱ
及びジオキサン７５ｍｆｌに溶解した。

ジーｔｅｒｔ、−ブチルジ力ルポネート１８．０ｇを加
え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を蒸発させ
てジオキサンを除去し、水を加え、溶液ヲジエチルエー
テルで抽出し、６Ｍ塩酸で酸性にした。生成物を酢酸エ
チルに採り入れ、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させた油を得た。テトラヒ
ドロフラン中のこの油の溶液を一１５°Ｃに冷却し、Ｎ
−エチルモルホリン８．５１ｍ＋２、クロロギ酸イソブ
チル８．６１ｍＱ、そして５分後に、４０％、メチルア
ミン水溶液１０．ｏｍＱで処理した。０°Ｃで２時間撹
拌した後、溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチルに採り
入れた。有機溶液を水、５％クエン酸溶液、水、５％炭
酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた
。酢酸エチルから再結晶させ、融点１００〜１０２°Ｃ
の白色固体として、Ｎ’−［（ベンジルオキシ）カルボ
ニル−Ｎ”−（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−リジンメチルアミド２０．５ｇを得た。

（ｉｉ）　　　（Ｒまたは５）−２−［［エトキシ（７
タルイミドメチル）ホスフィニル］メチル］−４−メチ
ルバレリアン酸５．７ｇをテトラヒドロフランに溶解し
、−２０℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン１．９０
ｍ＋２及びクロロギ酸イソブチル１．９７ｍｆｆを加え
、−２０°Ｃで２０分間撹拌した後、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール２゜４ｇを加えた。混合物を一２０°
Ｃで２０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド中のＮ６
−［（ベンジルオキシ）カルポニルコーＬ−リジンメチ
ルアミン塩酸塩［Ｎ’−［（ベンジルオキシ）カルボニ
ル］　　Ｎ２　（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル）−
Ｌ−リジンメチルアミド５．９１ｇを室温にてジオキサ
ン中の４Ｍ塩化水素で３０分間処理し、次いで蒸発させ
、ジエチルエーテルと共に砕解して製造したもの］の溶
液をＮ−エチルモルホリン１．９０ｍ（１で中和し、上
記の如くして製造した混成無水物溶液に加えた。この混
合物をＱ’０で１時間撹拌し、室温で一夜放置し、次に
蒸発させた。残渣をジクロロメタンに採り入れ、水、１
Ｍ塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、蒸発させて油を得た。シリカゲル上で、溶離剤として
クロロホルム中の４％メタノールを用いてクロマトグラ
フィーにかけ、油としてベンジル［（Ｓ）−５−［（Ｒ
または５）−２−［［エトキシ（フタルイミドメチル）
ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレリイミド］−
５−（メチルカルバモイル）ペンチル］カルバメート６
．８９を得た。

（ｉｉｉ）　　ベンジル［（Ｓ）−５−［（Ｒまたは５
）−２−［［エトキシ（フタルイミドメチル）ホスフィ
ニル］メチル］−４−メチルバレリイミド］−５−（メ
チルカルバモイル メート６、５６ｇをエタノール１２０ｒ１２及びヒドラ
ジン水和物１．９６ｍｆｆの混合物に溶解し、この混合
物を１６時間撹拌し、次に蒸発させた。

微量のヒドラジン水和物を、エタノール、続いてトルエ
ンの添加及び蒸発によって除去した。残渣をジクロロメ
タンに懸濁させ、酢酸で酸性にした。

混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残渣を５％クエン酸溶液に採り入れ、ジエチルエ
ーテルで抽出し、濾過し、濾液を固体の炭酸水素ナトリ
ウムの添加によって塩基性にし、生成物をジクロロメタ
ン各２０ｒｒｌで３回抽出した。この溶液を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、２０ｍ（２に蒸発させ、無水１
，８−ナフタール酸２、８２ｇを加え、この溶液を室温
で１６時間撹拌した。この溶液に０℃でＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール１．１７９及びＮ，Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド１．６１ｇを加えた。溶液を０
°Ｃで２時間撹拌し、濾過し、濾液を５％炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、蒸発させて油を得た。シリカゲル上で、溶離剤として
ジクロロメタン中の４％メタノールを用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、白色泡状物として、ベンジル［（Ｓ）
−５−　［（ＲまたはＳ）−２−［［エトキシ［（１．
８−す７タレンジカルポキシイミド）メチル］ホスフィ
ニル］メチル］−４−メチルバレルアミド］−５−（エ
チルカルバモイル）ペンチル］カルバメート４．０ｇを
得た。

（ｉｖ）　　１Ｍ塩酸１．４ｍ０．を含むエタノール中
のベンジル［（Ｓ）−５−［（Ｒまたは５）−２−［［
エトキシ［（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）
メチル］ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレルア
ミド］−５−（エチルカルバモイル）ペンチル］カルバ
メート１．０ｇを木炭に担持させた５％パラジウム上で
５時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固さ
せた。最後の微量のエタノールをトルエン各１５ｍｆｆ
と共に２回再蒸発させて除去した。残渣をジクロロメタ
ンに採り入れ、０°Ｃに冷却し、Ｎ−エチルモルホリン
Ｏ，１８ｒ１２で中和し、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−グリシン０．２９３ｇ、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール０．２２７９及びＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド０゜３１６ｇで処理した。混合物を
０℃で１時間撹拌し、４°Ｃで一夜放置し、濾過し、濾
液を５％クエン酸、水、５％炭酸水素ナトリウム溶液及
び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。シリカゲル上で、溶離
剤として酢酸エチル中の７゛、５％メタノールを用いて
クロマトグラフィーにかけ、泡状物として、ベンジル［
［［（ｓ）−５−［（Ｒまたは５）−２−［［エトキシ
［（１，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］
ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレルアミド］−
５−（メチルカルバモイル）ペンチル］カルバモイル］
メチル１カルバメート０．５１ｇを得た。

（Ｂ）　１閃： 酢酸中の４５％臭化水素３ｍＱ中のベンジル［［［（Ｓ
）　−５−［（Ｒまたは５）−２−［［エトキシ［（１
，８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル１ホスフ
ィニル］メチル］−４−メチルカルバモイルアミｌ’＞
５−（メチルカルバモイル）ペンチル］カルバモイル］
メチル］カルバメート０．１ｇを室温で１６時間放置し
た。混合物を蒸発はせ、残液をトルエン各１０ｍｆｆと
共に３回再蒸発させた。メタノール／ジエチルエーテル
から沈澱させ、次いで水から凍結乾燥し、白色の凍結乾
燥固体として［（Ｒまたは５）−２−［［（Ｓ）−５−
（グリシルアミノ）−１−（メチルカルバモイル）ペン
チル］カルバモイル］−４−メチルペンチル］［（１，
８−ナフタレンジカルボキシイミド）メチル］ホスフィ
ン酸臭化水素酸塩０．１１ｇを得た。

節（Ａ）　　（ｉｉ）に用いた（Ｒまたは５）−２−［
［（エトキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル］
メチル］−４−メチルバレリアン酸は次の如くして製造
した： （ａ）　　ジクロロメタン４００ｍ１２中の結晶性ホス
フィン酸１’ｌ　６ｇ　（０，２７モル）及び２−イソ
ブチルアクリル酸ベンジル４３．６９　　（０゜２モル
）のはげしく撹拌させた混合物を０℃に冷却し、温度を
５°Ｃ以下に保持しながら、トリエチルアミン５３．’
４ｇ　（０，５３モル）で滴下処理した。添加終了後、
ジクロロメタン１００ｍｆｆ中のトリメチルシリルクロ
ライド５６．０ｇ　（０゜５２モル）の溶液をはげしく
撹拌し且つ温度を１０〜１２℃に保持しながら加えた。

３０分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で２４時間撹
拌した。

次に混合物を水２０Ｏｒ＋Ｊ及びｌＯ％硫酸３０ｍＱで
処理した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液２
００ｍｆｆで洗浄した。合液した水性抽出液をジクロロ
メタン１００ｍｆｆで再抽出し、有機相を塩化ナトリウ
ム溶液１００ｍｆｆで洗浄し、前に得られたジクロロメ
タン抽出液に加えた。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
後、ジクロロメタンを蒸発除去し、無色の油として、［
（ＲＳ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４
−メチルペンチル］ホスフィン酸５９．２ｇを得た。

（ｂ）　　上記節で製造した化合物を酢酸エチル６００
ｍｆｆに溶解し、５（−）−α−メチルベンジルアミン
２５．０９を加え、この溶液を２４時間放置して結晶化
させた。結晶性塩を濾過によって捕集し、乾燥して白色
固体３４．０ｇが得られ、コノモのをエタノール１２０
ｍ１２及び酢酸エチル４８ｍＱの混合物から一夜再結晶
させた。固体を捕集し、乾燥し、結晶性塩２１．３ｇが
得られ、このものをエタノール１２０ｍ１２及び酢酸エ
チルの混合物から一夜再結晶させた。融点１３７〜１３
８°Ｃ及び［σＦ２０＝８．９°　（Ｃ＝５％、エタノ
ール中）の白色結晶として、　［（Ｒまたは５）−２−
［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メチルペンチ
ル］ホスフィン酸Ｓ　（−）−α−メチルベンジルアミ
ン塩１６．８ｇを得た。

（ｃ）　　酢酸エチル１００ｍ１２中の上記節に述べた
如くして製造した塩５．８ｇの懸濁液を、透明な溶液が
得られるまで、ｌＯ％硫酸１００ｍｆｆと共に振盪した
。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍ１
２で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発後
、無色の油として、［（Ｒまたは５）−２−［（ベンジ
ルオキシ）カルボニル］−４−メチルペンチル］ホスフ
ィン酸４．０ｇを得た；　　［，７］　２０　＝−１２
，３°　（Ｃ一５％、エタノール中）。

（ｄ）　　上記節で製造した化合物４．０ｇをエタノー
ル０．７ｍＱを含む乾燥テトラヒドロフラン４０ｍＱに
溶解した。Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
３．１ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０．１７９を
加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発除
去し、残渣を酢酸エチル５０ｍＱと共に砕解し、ジシク
ロへキシルウレアを濾過によって除去した。濾液を５％
硫酸水素カリウム溶液５０ｍＱ１次に飽和炭酸水素ナト
リウム溶液５０ｍＱで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、酢酸エチルを蒸発除去し、無色の油とし
て、ベンジル（Ｒ−ｊ：　タは５）−２−［（エトキシ
ホスフィニル）メチル］−４−メチルバレレート４．５
ｇを得た； ［αｌ　２０　＝−８，５°　（ｃ　＝　５　％、エタ
ノール中）。

（ｅ）　　ジクロロメタン３０ｍｆｆ中のベンジル（Ｒ
または５）−２−［（エトキシホスフィニル）メチル］
−４−メチルバレレート４．５ｇ及びジイソプロピルエ
チルアミン１．８ｇの混合物を窒素下で撹拌しながら水
浴中で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド７ｍＱを加え、混合物を５分間撹拌し、次にＮ−ブロ
モメチルフタルイミド３．３６ｇを加えた。冷却を除去
し、混合物を放置して室温にした。更に５時間撹拌した
後、溶液をｌＯ％硫酸５０ｍｆｆ及び塩化ナトリウム溶
液５０ｍ１２で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させて黄色油６．６ｇが得られ、このものをシリカ
ゲル上で、溶離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（３
：　１’）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。無色の油として、ベンジル（Ｒまたは５
）−２−［［（エトキシ）（フタルイミドメチル）ホス
フィニル］メチル］−４−メチルバレレート４．５ｇが
得られた。（ｆ）　　ベンジル（ＲまたはＳ’）−２−
［［（エトキシ）（フタルイミドメチル）ホスフィニル
］メチル］−４−メチルバレレート４．５ｇをエタノー
ル１２０ｍ＋２に溶解し、この溶液を木炭に担持させた
１０％パラジウム１．６ｇ上で５゜５時間水素添加した
。濾過し、濾液を蒸発させた後、白色泡状物として、（
ＲまたはＳ）　−２−［［（エトキシ）（７タルイミド
メチル）ホスフィニル］メチル］−４−メチルバレリア
ン酸３．０９が得られた。

以下の実施例は本発明によって提供された化合物を含む
製薬学的調製物を説明するものである：実施例Ａ 次の成分を含有する錠剤を普通の方法で製造することが
できた： 成　分　　　　　　　　　　　　　錠剤当り式■の化合
物　　　　　　　　　　　１０−０ｍｇラクトース　　
　　　　　　　　　１２５．０ｍｇトウモロコシ澱粉　
　　　　　　　　　７５．０ｍｇタルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　４．０ｍｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　１．Ｏｍｇ錠剤重量　２１５．０ｍｇ 実施例Ｂ 次の成分を含有するカプセル剤を普通の方法で製造する
ことができた：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、 Ｒ＾１は水素原子或いはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまた
   はアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル）基を表わし
   ； Ｒ＾２はＣ＿２〜Ｃ＿５−アルキル基を表わし；Ｒ＾３
   は天然のα−アミノ酸の側鎖を表わし、その際、存在す
   る官能基はいずれも随時保護されていてもよく、存在す
   るアミノ基はいずれも随時アシル化もしくはスルホニル
   化されていてもよく、または存在するカルボキシル基は
   いずれも随時アミド化されていてもよく、ただし、Ｒ＾
   ３は水素原子またはメチル基を表わさぬものとし； Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を表わすか；或いは Ｒ＾３及びＲ＾４は一緒になつて式−（ＣＨ＿２）ｎ−
   の基を表わし、ここに、 ｎは４乃至１１までの数を表わし； Ｒ＾５は水素原子或いはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、カ
   ルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニルま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノカルボニル基を表
   わし；そして Ｘは脂肪族または芳香族ジカルボン酸、Ｎ−カルボキシ
   アミノ酸、アザジカルボン酸またはＯ−カルボキシヒド
   ロキシ酸から誘導される環式イミド基或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） の基を表わし、ここに、Ｒ＾ａは天然のα−アミノ酸の
   側鎖を表わし、その際、存在する官能基はいずれも随時
   保護されていてもよく、存在するアミノ基はいずれも随
   時アシル化もしくはスルホニル化されていてもよく、ま
   たは存在するカルボキシル基はいずれも随時アミド化さ
   れていてもよく、Ｒ＾ｂは水素原子を表わすか、或いは
   Ｒ＾ａ及びＲ＾ｂは一緒になつて、トリメチレン基を表
   わし、Ｒ＾ｃは天然のα−アミノ酸の側鎖を表わし、そ
   の際、官能基はいずれも随時保護されていてもよく、存
   在するアミノ基はいずれも随時アシル化もしくはスルホ
   ニル化されていてもよく、または存在するカルボキシル
   基はいずれも随時アミド化されていてもよく、Ｒ＾ｄは
   水素原子を表わすか、或いはＲ＾ｃ及びＲ＾ｄは一緒に
   なつて、トリメチレン基を表わし、そしてＲ＾ｅは保護
   基またはアシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニル
   もしくはアリールスルホニル基を表わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１が水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１が水素原子またはメチル基を表わす特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾２がＣ＿３−またはＣ＿４−アルキル基を表わ
   す特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾２がｎ−プロピル、イソブチルまたはｓｅｃ−
   ブチル基を表わす特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾３がイソブチル基を表わし、Ｒ＾４が水素原子
   を表わすか、或いはＲ＾３及びＲ＾４が一緒になつて式
   −（ＣＨ＿２）ｎ−の基を表わし、ここに、ｎは５乃至
   ９までの数を表わし、そしてＲ＾５が水素原子を表わす
   特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７、Ｒ＾３がイソブチル基を表わし、Ｒ＾４がメチル基
   を表わし、そしてＲ＾５がカルボキシルまたはＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルコキシカルボニル基を表わす特許請求の範
   囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ８、Ｒ＾５がカルボキシルまたはエトキシカルボニル基
   を表わす特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） の環式イミド基を表わし、ここに、Ｐ及びＱは一緒にな
   つて式 −ＣＨ（Ｒ＾ｆ）−ＣＨ（Ｒ＾ｆ）−、 −ＣＨ（Ｒ＾ｆ）−ＣＨ（Ｒ＾ｆ）−ＣＨ（Ｒ＾ｆ）−
   、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ＾ｆ）−、 −Ｎ（Ｒ＾ｆ）−ＣＨ（Ｒ＾ｆ）−、 −Ｎ（Ｒ＾ｆ）−Ｎ（Ｒ＾ｆ）−、 −Ｎ＝Ｎ−または −Ｃ（Ｒ＾ｆ）＝Ｃ（Ｒ＾ｆ）−、 式中、各Ｒ＾ｆは水素原子或いはＣ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル、アリール、アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
   ル）もしくはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイルアミノ基ま
   たはアシルアミノ基を表わし、該アシル部分は天然産の
   α−アミノ酸から誘導され、該アミノ基は随時保護され
   ていてもよい、 の基を表わすか、或いはＰ及びＱは一緒になつて、随時
   置換されていてもよい芳香族系を表わし、該任意の置換
   基はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   コキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルコキシ）、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルカノイルアミノ、モノ　（Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル）アミ
   ノ及びＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニルアミノから
   選ばれる１個またはそれ以上の置換基からなる特許請求
   の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物。 １０、各Ｒ＾ｆが水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイルアミノ基を
   表わす特許請求の範囲第９項記載の化合物。 １１、Ｐ及びＱが一緒になつて式−Ｃ（Ｒ＾ｆ）＝Ｃ（
   Ｒ＾ｆ）−の基を表わし、ここで、一方のＲ＾ｆはアリ
   ール基を表わし、そして他方のＲ＾１は水素原子または
   アリール基を表わす特許請求の範囲第１０項記載の化合
   物。 １２、一方のＲ＾ｆがフエニル基を表わし、そして他方
   のＲ＾ｆが水素原子またはフエニル基を表わす特許請求
   の範囲第１１項記載の化合物。 １３、Ｐ及びＱが一緒になつて、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   コキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルカノイルアミノから選ばれる１個またはそれ
   以上の置換基で随時置換されていてもよい１，２−フエ
   ニレンまたは２，３−ナフチレンを表わす特許請求の範
   囲第９項記載の化合物。 １４、Ｐ及びＱが一緒になつて、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   コキシ、ヒドロキシまたはアミノ基で随時置換されてい
   てもよい１，８−ナフチレン基を表わす特許請求の範囲
   第９項記載の化合物。 １５、Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） 式中、Ａは随時置換されていてもよい芳香族系の残基を
   表わし、該任意の置換基はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
   アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ）、ニトロ、
   アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカノイルアミノ、モノ　
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル）アミノ、ジ（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル）アミノ及びＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   スルホニルアミノから選ばれる１個またはそれ以上の置
   換基からなり、そしてＹは−Ｏ−、−ＮＨ−ま−または
   −ＮＲ＾ｇ−を表わし、ここに、Ｒ＾ｇは水素またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わす、の環式イミド基を表
   わす特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合
   物。 １６、Ａがベンゼン環の残基を表わし、そしてＹが−Ｎ
   Ｒ＾ｇ−を表わす特許請求の範囲第１５項記載の化合物
   。 １７、Ｘが式（ａ）の基を表わし、ここで、Ｒ＾ａは天
   然のα−アミノ酸の側鎖を表わし、その際、存在する官
   能基はいずれも随時保護されていてもよく、存在するア
   ミノ基はいずれも随時アシル化もしくはスルホニル化さ
   れていてもよく、または存在するカルボキシル基はいず
   れも随時アミド化されていてもよく、Ｒ＾ｂは水素原子
   を表わし、Ｒ＾ｃ及びＲ＾ｄは一緒になつてトリメチレ
   ン基を表わし、そしてＲ＾ｅは保護基またはアシル基を
   表わす特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物。 １８、Ｒ＾ａがイソブチル基を表わす特許請求の範囲第
   １７項記載の化合物。 １９、Ｒ＾ｅがベンジルオキシカルボニルまたはアセチ
   ル基を表わす特許請求の範囲第１７項または第１８項記
   載の化合物。 ２０、［（３−アミノフタルイミド）メチル］［（ＲＳ
   ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−メチル−１−（
   メチルカルバモイル）ブチル］カルバモイル］ペンチル
   ］ホスフイン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２１、［（ＲＳ）−４−メチル−２−［［（Ｓ）−３−
   メチル−１−（メチルカルバモイル）ブチル］カルバモ
   イル］ペンチル］（１，８−ナフタレンジカルボキシイ
   ミドメチル）ホスフイン酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ２２、［（ＲまたはＳ）−４−メチル−２−［［（Ｒま
   たはＳ）−２−オキソ−３−アザシクロトリデシル］カ
   ルバモイル］ペンチル］（１，８−ナフタレンジカルボ
   キシイミドメチル）ホスフイン酸である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ２３、Ｎ−［Ｎ−［（ＲまたはＳ）−２−［［［［［Ｎ
   −［１−（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−プロリ
   ル］Ｌ−ロイシル］アミノ］メチル］ヒドロキシホスフ
   イン］メチル］−４−メチルバレリル］−Ｌ−アラニン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４、［［１，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−３（
   ２Ｈ）−キナゾリニル］メチル］［［（ＲまたはＳ）−
   ４−メチル−２−［［（ＲまたはＳ）−２−オキソ−３
   −アザシクロトリデシル］カルバモイル］ペンチル］ホ
   スフイン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＸ
   は特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、そしてＲ
   ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わす、の化合物
   。 ２６、治療的に活性な物質として使用する特許請求の範
   囲第１〜２４項のいずれかに記載の化合物及びその製薬
   学的に許容し得る塩。 ２７、コラゲナーゼ阻害剤として使用するための特許請
   求の範囲第１〜２４項のいずれかに記載の化合物及びそ
   の製薬学的に許容し得る塩。 ２８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＸ
   は特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、そしてＲ
   ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わす、の化合物を
   酸またはハロトリメチルシランで処理し、必要に応じて
   、得られる式 I の化合物においてＸで表わされる環式
   イミド基に存在する反応性置換基を官能的に改変し、そ
   してまた、必要に応じて、得られる式 I の化合物を製
   薬学的に許容し得る塩に転化することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に示す式 I の化合物及びその製薬学
   的に許容し得る塩の製造方法。 ２９、特許請求の範囲第１〜２４項のいずれかに記載の
   化合物またはその製薬学的に許容し得る塩及び治療的に
   不活性な担体物質を含有する薬剤。 ３０、特許請求の範囲第１〜２４項のいずれかに記載の
   化合物またはその製薬学的に許容し得る塩及び治療的に
   不活性な担体物質を含有する変性関節疾患の抑制または
   予防のための薬剤。 ３１、特許請求の範囲第１〜２４項のいずれかに記載の
   化合物またはその製薬学的に許容し得る塩及び、必要に
   応じて、１種またはそれ以上の他の治療的に活性な物質
   を治療的に不活性な担体物質と混合し、そして該混合物
   をガレヌス法投与形態にすることを特徴とする薬剤、特
   に変性関節疾患の抑制または予防のための薬剤の製造方
   法。 ３２、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜２４項のいずれかに記載の化合物またはその製薬学
   的に許容し得る塩の使用。 ３３、変性関節疾患の抑制または予防における特許請求
   の範囲第１〜２４項のいずれかに記載の化合物またはそ
   の製薬学的に許容し得る塩の使用。 ３４、変性関節疾患の抑制または予防のための薬剤の製
   造のための特許請求の範囲第１〜２４項のいずれかに記
   載の化合物またはその製薬学的に許容し得る塩の使用。 ３５、特許請求の範囲第２８項記載の方法で製造した特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。