CN104540806B - 作为bir2和/或bir3抑制剂的氮杂杂环 - Google Patents

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Abstract

本申请披露了式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1、R2、R3、m、n和q如在本申请中描述，以及使用所述化合物治疗癌症的方法。

Description

作为BIR2和/或BIR3抑制剂的氮杂杂环
技术领域
本发明涉及取代的异二氢吲哚和四氢-异喹啉，其作为SMAC蛋白结合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子用于缓解、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。
这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致激活或再激活半胱天冬蛋白酶级联反应，由此用于治疗增殖性疾病，包括癌症。
发明背景
癌症是细胞生长失控的疾病，其导致肿瘤局部扩大并可能地向远端转移。癌症细胞生长的一个机理是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如化疗或辐射)联系起来，并且与癌症发生和进展联系起来。参见，例如E.Dean等人,“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。
凋亡细胞死亡的两个基本途径为内部途径和外部途径。内部凋亡途径可以由多种机理启动，所述机理包括细胞应力和药物-诱导的DNA损伤。外部途径可以由趋化因子激活死亡受体启动。任一途径的启动均导致称为半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一旦被激活，该半胱天冬蛋白酶可以切割多种底物，创造出级联反应事件，进一步导致效应器半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。蛋白的IAP家族可以结合和抑制半胱天冬蛋白酶的活性，因此抑制凋亡。参见，例如Dean，同上，1460。
IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAPrepeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域则结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如S.Wang,“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,”Current Topics in Microbiology andImmunology 348,DOI 10.1007/82_2010_111,pp.89-113。
已经报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，释放被IAP抑制的活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人,“IAPs:From caspase inhibitors to modulators of NF-κB,inflammation and cancer,”Nature Review/Cancer,August 2010,Vol10:561-574。
发明概述
本发明的一个方面为式I的化合物或其药用盐
其中R1、R2、R3、m、n和q如在本申请中所述。
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及缓解、控制或治疗哺乳动物特别是人的癌症的方法，所述癌症包括特别地实体瘤，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳癌、骨癌和前列腺癌，所述方法包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。
发明详述
定义
除非另作定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。
本申请所用以下术语具有以下定义。
“烷基”是指具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在具体的实施方案中，烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方案中，烷基具有1至4个碳原子。本申请使用的“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基(C1-6-烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(也已知为正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任选富集氘，例如-CD3、-CD2CD3等。
“芳基”是指单价芳族碳环的单-、二-或三环环系，其包含6至19个碳环原子。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、蒽基、四唑基和芴基。具体的芳基为苯基。
“环烷基”是指取代的或未取代的稳定的单价饱和的单环、二环或三环环系，其由3至10个环碳原子组成。在具体的实施方案中，环烷基是指具有3至8个环碳原子、更具体的3至7个碳原子(“C3-7-环烷基”)的单价饱和的单环烃基。具体的环烷基为单环环烷基。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环是指由具有一个或多个共同碳原子的两个饱和碳环组成。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。三环是指由具有一个或多个共同碳原子的三个饱和碳环组成。三环环烷基的实例包括金刚烷。
当涉及两个或多个环例如芳基与环烷基稠合时，“稠合”是指具有至少两个共同原子的环。芳基与环烷基稠合的实例为四氢萘基。
“卤素”或“卤代”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在具体的实施方案中，卤素是指F和Cl。
“杂原子”是指选自N、O或S的原子。
“杂芳基"是指含有最多两个环的取代的或未取代的芳族杂环环系，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余环原子为碳。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡唑基、苯并[d]异噁唑基、2-氧代-2H-色烯(chromen)-4-基、苯并[d]异噁唑基、苯并[b]噻吩基、萘啶基和噌啉基。
在杂芳基为二环的情况下，应当理解的是一个环可为芳基，而另一个环为杂芳基，且两个环均可独立取代或未取代。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的单价饱和或部分不饱和的单-或二环的非芳族烃系，其具有3至9个环原子，包括1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。在具体的实施方案中，杂环烷基为单价饱和单环环系，其具有4至7个环原子，包括1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和的杂环烷基的实例为氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。部分不饱和的杂环烷基的实例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-噁唑基、二氢-噁二唑基、二氢-三唑基、四氢-吡啶基、四氢-三嗪基或二氢吡喃基。
在杂环基为二环的情况下，应当理解的是一个环可为杂环基，而另一个环为环烷基，且任一环或两个环可独立取代。二环饱和的杂环烷基的实例为8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。
“IC50”是指抑制50％具体测量的活性所需的具体化合物的浓度。IC50可具体地如在随后的实施例48中测量。
“氧代”或(“氧基”)是指＝O。
“药用的”(例如药用载体、赋形剂等)是指对具体化合物所给药的受试者是药理学上可接受的和实质上无毒的。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学效应和性质，且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些盐。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些盐。将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)atpgs.456-457。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留本发明化合物的生物学效应和性质，且由合适的无毒的有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸)和衍生自有机酸(例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等)的那些盐。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如四甲基氢氧化铵)的那些盐。将药学化合物(即药物)转化为盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，以获得化合物改进的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)atpgs.456-457。
在例如取代的烷基、芳基或杂芳基中的“取代的”是指取代(即替换一个氢原子)可以出现在一个或多个位置，且除了特别指出，在各取代位置的所述取代基独立地选自指定的选项。术语"任选取代的"是指以下情况：化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以，但不必须，被另一个取代基取代。
无论所述术语是否是单独出现还是组合出现，均可采用本申请所述的定义。应当认为本申请所述的定义可拼接以形成化学相关的组合，例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”或“芳基烷基杂环烷基”。该组合的最后成员为与分子的剩余部分连接的基团。该组合的其它成员以与文字顺序相反的顺序连接于所述连接基，例如芳基烷基杂环烷基组合是指杂环烷基被烷基取代，且烷基被芳基取代。
如在本申请中使用，如果分子式或基团似乎缺失一个取代基，即显示出该价键不完全，则认为缺失的取代基为H。
在本申请呈现的结构式中，断键(a)表示该取代基位于纸面下方，而楔形键(b)表示该取代基位于纸面上方。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物
其中：
R1选自H和卤素；
R2选自
·芳基，其可任选被低级烷基、OR4和卤素取代，
·芳基，其与环烷基稠合，和
·杂芳基，其可任选被低级烷基取代；
R3选自
·低级烷基，其可任选被OR4和芳基取代，
·环烷基，
·杂环基，和
·芳基；
R4选自H和低级烷基；
n为1或2；
m为0或1；且
q为0、1或2；
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物：
其中：
R1选自H和卤素；
R2选自
·芳基，其可任选被C1-6-烷基、OR4和卤素取代，
·芳基，其与C3-7-环烷基稠合，和
·杂芳基，其可任选被C1-6-烷基取代；
R3选自
·C1-6-烷基，其可任选被OR4和芳基取代，
·C3-7-环烷基，
·杂环基，和
·芳基；
R4选自H和C1-6-烷基；
n为1或2；
m为0或1；且
q为0、1或2；
或上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R1为卤素。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R1为H。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R2为芳基，其可任选被OR4、卤素和C1-6-烷基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R2为苯基或萘基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R2为杂芳基，其可任选被C1-6-烷基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R2选自喹啉基、苯并[b]噻吩基或吲哚基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R3为C1-6-烷基，其可任选被OR4和芳基取代。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R3为被苯基取代的C1-6-烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R3为OR4且R4为H。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R3为C3-7-环烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R3为环己基或环戊基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R3为芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中R3为杂环基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为四氢吡喃基。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，或其药用盐，其中m为0，n为1，且q为0。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R1为H，R2为芳基，R3为C1-6-烷基，n为1且m和q为0。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为C1-6-烷基，n为1且m为0，所述化合物选自：
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
((S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯基异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-甲氧基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-甲氧基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯乙基异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(R)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-2-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(喹啉-8-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(异喹啉-1-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-羟基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-3-苯基丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；和
(S)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
或任何上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为C1-6-烷基，n为2且m为0，所述化合物选自：
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
6-氯-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
6-氟-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
N-(2,6-二氟苯基)-6-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
7-氯-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
7-氯-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；和
6-氯-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
或任何上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为C1-6-烷基，n为1且m为1，所述化合物为
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为C3-7-环烷基且n为1，所述化合物选自：
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；和
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
或任一上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为C3-7-环烷基且n为2，所述化合物选自：
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；和
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
或任一上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为杂环基，所述化合物选自：
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；和
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
或任一上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其中R3为芳基，所述化合物为
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
或上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其选自：
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
((S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
6-氯-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
6-氟-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；和
N-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
或每个上述化合物的药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本申请所述的任意化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物，其用作为治疗活性物质。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物或其药用盐在制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及本申请所述的化合物或其药用盐在治疗性和/或预防性治疗癌症中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗或缓解癌症的方法，包括向需要所述治疗的受试者给予治疗有效量的本申请所述的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物
其中：
R1选自H、Cl和F；
R2选自
·苯基，
·苯基，其被选自F、Cl、-CH3和-OCH3的取代基取代一次或两次，
·萘基，
·5,6,7,8-四氢萘基，
·苯并[b]噻吩基，
·喹啉基，
·异喹啉基，和
·吲哚基，其可任选被-CH3取代；
R3选自
·异丙基，
·叔丁基，
·CH3-CH2-C(H,CH3)-，
·CH(CH3)2-CH2-，
·CH3-CH2-C(H,OCH3)-，
·CH3-C(H,OH)-，
·CH3-C(H,OCH3)-，
·苯基，
·苯基-C(H,CH3)-，
·四氢-2H-吡喃基，
·环戊基，和
·环己基；
R4选自H和低级烷基；
n为1或2；
m为0或1；且
q为0,1或2；
或其药用盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物
其中：
R1为H；
R2选自
·苯基，
·苯基，其被选自F、Cl、-CH3和-OCH3的取代基取代一次或两次，
和
·萘基，
R3选自
·异丙基，
·叔丁基，
·CH3-CH2-C(H,CH3)-，
·CH(CH3)2-CH2-，
·CH3-CH2-C(H,OCH3)-，
·CH3-C(H,OH)-，和
·CH3-C(H,OCH3)-；
R4选自H和低级烷基；
n为1；
m为0；且
q为0；
或其药用盐。
本发明的一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R1为卤素。在具体的实施方案中，R1为F或Cl。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R1为H。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R2为芳基，其可任选被OR4、卤素和低级烷基取代。在具体的实施方案中，R2为苯基或萘基，其各自可如上定义地任选取代。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R2为杂芳基，其可任选被低级烷基取代。在具体的实施方案中，R2选自喹啉基、苯并[b]噻吩基或吲哚基。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R3低级烷基，其可任选被OR4和芳基取代。在具体的实施方案中，R3为被苯基取代的低级烷基。在另外的实施方案中，R4为H。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R3为环烷基。在具体的实施方案中，R3为环己基或环戊基。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R3为芳基。在具体的实施方案中，R3为苯基。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中R3为杂环基。在具体的实施方案中，R3为四氢吡喃基。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中m为0。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中n为1。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中n为2。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，或其药用盐，其中q为0。
本发明另一个实施方案涉及式I的化合物，其中R1为H，R2为芳基，R3为低级烷基，n为1且m和q为0。
本发明化合物(其中R3为烷基，其可如上定义地任选取代，n为1，且m为0)包括：
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例1)；
((S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例7)；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例8)；
(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例9)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例10)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例11)；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯基异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例16)；
N-(2-甲氧基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例17)；
N-(2-甲氧基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例18)；
N-苄基-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例19)；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯乙基异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例20)；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例21)；
(R)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例22)；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-2-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例23)；
(S)-N-(2-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例24)；
(S)-N-(2-氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例26)；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例27)；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(喹啉-8-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例28)；
N-(异喹啉-1-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例29)；
(S)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例30)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例32)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-羟基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例33)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例35)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-3-苯基丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例40)；和
(S)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例47)；
或任何上述化合物的药用盐。
本发明化合物(其中R3为烷基，其可如上定义地任选取代，n为2且m为0)包括：
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例4)；
6-氯-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例5)；
6-氟-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例6)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例15)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例25)；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例36)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例38)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例39)；
N-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(实施例41)；
N-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(实施例42)；
N-(2,6-二氟苯基)-6-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(实施例43)；
7-氯-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(实施例44)；
7-氯-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(实施例45)；和
6-氯-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(实施例46)；
或任何上述化合物的药用盐。
本发明化合物(其中R3为烷基，其可如上定义地任选取代，n为1且m为1)包括：
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例31)；
或其药用盐。
本发明化合物(其中R3为环烷基且n为1)包括：
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例2)；和
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例13)；
或任一上述化合物的药用盐。
本发明化合物(其中R3为环烷基且n为2)包括：
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例3)；和
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例37)；
或任一上述化合物的药用盐。
本发明化合物(其中R3为杂环基且n为1)包括：
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例12)；
或其药用盐。
本发明化合物(其中R3为杂环基且n为2)包括：
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例14)；
或上述化合物的药用盐。
本发明化合物(其中R3为芳基且n为1)包括：
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例34)；
或上述化合物的药用盐。
本发明另一个实施方案涉及下述化合物：
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例1)；
((S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例2)；
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例3)；
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺盐酸盐(实施例4)；
6-氯-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例5)；
6-氟-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例6)；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例7)；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例8)；
(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例9)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例10)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例11)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例12)；
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(实施例13)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例14)；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐(实施例15)；和
N-(2,6-二氟苯基)-7-氟-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺(实施例42)；
或任何上述化合物的药用盐。
式I的化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，并因此可以存在为不同立体异构体的混合物。各种异构体可以通过已知的分离方法(例如色谱法)分离。
本申请披露的和上述式I涵盖的化合物可展现出互变异构或结构异构。本发明意在涵盖这些化合物的任何互变异构形式或结构异构形式，或所述形式的混合物，且不限于在上式中描述的任何一种互变异构形式或结构异构形式。
剂量
本发明化合物优选与IAP的BIR域结合，防止了IAP与其它蛋白结合。Bir结合蛋白的实例包括，但不限于，半胱天冬蛋白酶3、半胱天冬蛋白酶7、半胱天冬蛋白酶9、Smac等。IAP的实例包括，但不限于，XIAP、cIAP1、cIAP2或NAIP。一方面。本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2和/或BIR3域结合。在另一个方面，本发明化合物与XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2域结合。
本发明化合物可用于在细胞中诱导凋亡或使细胞(尤其癌症细胞)对凋亡信号敏感。凋亡信号可以在癌症细胞中通过例如辐射治疗或抗肿瘤化疗来诱导。可选择地，凋亡信号可以在癌症细胞中通过死亡受体激动剂激活死亡受体来诱导。死亡受体激动剂可以为天然来源，例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，或非天然来源，例如合成的抗体，例如DR4或DR5抗体。
本发明化合物可用于缓解、控制或治疗细胞增殖性疾病，例如尤其肿瘤疾病。这些化合物以及含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制血液癌症(例如急性髓性白血病)，或实体瘤(例如，乳癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌)。
本发明化合物的“治疗有效量”或“有效量”是指一种化合物的量，其有效预防、减轻或缓解待治疗的受试者的疾病症状或延长该受试者的存活。治疗有效量的确定在本领域的技术范围内。
本发明的治疗有效量或剂量可在宽范围内变化，且可以本领域已知的方式确定。所述剂量在每种具体情况下针对个体需要进行调节，包括给予的具体化合物、给药途径、待治疗的病症以及待治疗的患者。通常，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，每日剂量为约10mg至约10,000mg、优选约200mg至约1,000mg应当是适当的，尽管可超过上限。每日剂量可作为单一剂量或分次剂量给予，或对于肠胃外给药，其可作为一次或多次推注或连续输注给予。
用于实施本发明的药物制剂(即包含本发明化合物)可体内给予，诸如口服(例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如以鼻腔喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)给予。然而，所述给药也可经肠胃外给予，诸如肌内或静脉内(例如以注射溶液剂的形式)给予。此外，所述给药可局部给予(例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式)。
组合物/制剂
在可选择的实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂和/或载体。
这些药物组合物可适于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经直肠、阴道和/或肠胃外给药。所述制剂可便利地以单位剂型呈现，且可通过药学领域熟知的任何方法来制备。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于待治疗的宿主以及给药的具体形式而变化。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将通常为产生治疗效果的式I化合物的量。通常，以百分率计，该量的范围将为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使得本发明化合物与载体和任选一种或多种辅助成分混合的步骤。通常，所述制剂通过如下制备：使得本发明化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且充分地混合，然后如果需要，使产品成型。
式I的化合物和它们的药用盐和酯可用药学惰性的无机或有机辅料加工以产生片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊。可使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基-纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、锭剂和硬明胶胶囊的辅料。
对于软明胶胶囊的适当辅料为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于产生溶液剂和糖浆剂的适当辅料为例如H2O、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。对于可注射溶液的适当辅料为例如H2O、醇、多元醇、甘油、植物油等。对于栓剂的适当辅料为例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。对于局部制剂的适当辅料为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其他治疗物质。
本发明化合物(通式I的化合物)可使用如下在方案1中阐述的一般反应方案来制备。
方案1
通式2的化合物中的氨基可用适当的保护基PG1进行保护，得到通式3的化合物。通式3的化合物可与氯化剂(例如POCl3)和通式4的胺反应，得到通式5的化合物。可脱除通式5的化合物中的保护基PG1，得到通式6的化合物。通式6的化合物可用通式7的适当保护的α-氨基酸在脱水条件下处理，得到通式8的化合物。可脱除通式8的化合物中的保护基PG2，得到通式9的化合物。通式9的化合物可用通式10的适当保护的α-氨基酸在脱水条件下处理，得到通式11的化合物。可脱除通式11的化合物中的保护基PG3，得到通式I的化合物。
基于本发明的公开内容，进行上述反应和过程的方法将对本领域技术人员显而易见，或可以类似实施例进行推导。起始原料是市售获得的或可以用类似如下实施例所述的方法进行制备。
晶型
当本发明化合物为固体时，本领域技术人员应当理解的是这些化合物以及它们的盐可以不同的结晶或多晶形式存在，所有这些意在落入本发明和具体化学式的范围内。
实施例
本发明化合物可根据已知技术合成。提供下述实施例和参考文献以助于理解本发明。然而，这些实施例不意在限制本发明，本发明的真实范围在随附的权利要求中阐述。在实施例中的最终产物的命名使用AutoNom 2000Add-in v4.0SP2(ISIS Draw,Elsevier/MDL中的功能)、AutoNom 2000TT v4.01.305(Elsevier/MDL)、ChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoft Corp.)可获得的功能或电子实验记录本的Struct＝Name功能产生。
实施例1
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐
步骤1：在0℃向2-(叔丁氧基羰基)异二氢吲哚-1-甲酸(500mg,1.9mmol,Eq:1.00)和2,6-二氟苯胺(294mg,2.28mmol,Eq:1.2)在吡啶(10mL)中的溶液中加入POCl3(437mg,266μL,2.85mmol,Eq:1.5)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物蒸发并加入水，并将所得的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(462mg)，其为浅黄色泡沫状物。
步骤2：向1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(460mg,1.23mmol,Eq:1.00)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中逐滴加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，得到2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3：在0℃向2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(477mg,1.23mmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(267mg,1.23mmol,Eq:1.00)和HATU(514mg,1.35mmol,Eq:1.1)在DMF(1.85mL)中的溶液中加入DIEA(476mg,644μL,3.69mmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到两个非对映异构体。极性较小的非对映异构体命名为{(S)-1-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(220mg)，将其分离为白色泡沫状物。
步骤4：向{(S)-1-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(210mg,443μmol,Eq:1.00)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将溶液蒸发，得到(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
步骤5：向(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(216mg,443μmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(83.8mg,443μmol,Eq:1.00)、HATU(185mg,487μmol,Eq:1.1)在DMF(500μL)中的溶液中在0℃加入DIEA(172mg,232μL,1.33mmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(220mg)，其为白色泡沫状物。
步骤6：将乙酰氯(552mg,500μL,7.03mmol,Eq:18.0)在MeOH(2mL)中的溶液加入至含有((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(218mg,390μmol,Eq:1.00)的小瓶中。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发并将所得的固体溶于MeCN(3mL)和水(1mL)中并将溶液冻干，得到(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(175mg)，其为白色粉末状物，m/z＝459(M+H)。
实施例2
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐
步骤1：在0℃向(S)-2-(叔丁氧基羰基)异二氢吲哚-1-甲酸(300mg,1.14mmol,Eq:1.00)和2,6-二氟苯胺(177mg,1.37mmol,Eq:1.2)在吡啶(3.00mL)中的溶液中加入POCl3(262mg,159μL,1.71mmol,Eq:1.5)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物蒸发，加入水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(298mg)，其为浅黄色泡沫状物。
步骤2：向(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯在CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，并将混合物蒸发，得到(S)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3：在0℃向(S)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(160mg,412μmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(106mg,412μmol,Eq:1.00)和HATU(172mg,453μmol,Eq:1.1)在DMF(500μL)中的溶液中加入DIEA(160mg,216μL,1.24mmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基-氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(174mg)，其为白色泡沫状物。
步骤4：向{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(174mg,339μmol,Eq:1.00)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发，得到(S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
步骤5：向(S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(179mg,339μmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(64.2mg,339μmol,Eq:1.00)、HATU(142mg,373μmol,Eq:1.1)在DMF(1mL)中的溶液中在0℃加入DIEA(132mg,178μL,1.02mmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(174mg)，其为白色泡沫状物。
步骤6：将乙酰氯(552mg,500μL,7.03mmol,Eq:24.2)在MeOH(2mL)中的溶液加入至含有((S)-1-{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(174mg,291μmol,Eq:1.00)的小瓶中。将混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将所得的固体重新溶于MeCN(3mL)和水(1mL)中。将其冻干，得到(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(148mg)，其为白色粉末状物，m/z＝499(M+H)。
实施例3
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐
步骤1：在0℃向(S)-3,4-二氢-1H-异喹啉-1,2-二甲酸2-叔丁酯(500mg,1.8mmol,Eq:1.00)和2,6-二氟苯胺(279mg,2.16mmol,Eq:1.2)在吡啶(10.0mL)中的溶液中加入POCl3(415mg,252μL,2.7mmol,Eq:1.5)。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将溶剂蒸发，加入水并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(380mg)，其为白色泡沫状物。
步骤2：向(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(50mg,129μmol,Eq:1.00)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中逐滴加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发，得到(S)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3：在0℃向(S)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(52mg,129μmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸(33.3mg,129μmol,Eq:1.00)和HATU(54.1mg,142μmol,Eq:1.1)在DMF(300μL)中的溶液中加入DIEA(50.1mg,67.7μL,388μmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(62mg)，其为白色泡沫状物。
步骤4：向{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(62mg,118μmol,Eq:1.00)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发，得到(S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
步骤5：在0℃向(S)-2-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(63.6mg,117μmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酸(22.2mg,117μmol,Eq:1.00)、HATU(49.1mg,129μmol,Eq:1.1)在DMF(500μL)中的溶液中加入DIEA(45.5mg,61.5μL,352μmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(58mg)，其为白色泡沫状物。
步骤6：将乙酰氯(552mg,500μL,7.03mmol,Eq:74.3)在MeOH(2mL)中的溶液加入至含有((S)-1-{(S)-1-环己基-2-[(S)-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-氧代-乙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(58mg,94.7μmol,Eq:1.00)的小瓶中。将混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将所得的固体溶于MeCN(3mL)和水(1mL)中，并将溶液冻干，得到(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐(50mg)，其为白色粉末(50mg),m/z＝513(M+H)。
实施例4
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺盐酸盐
步骤1：在0℃向(S)-3,4-二氢-1H-异喹啉-1,2-二甲酸2-叔丁酯(100mg,361μmol,Eq:1)和2-氯-6-氟苯胺(63.0mg,433μmol,Eq:1.2)在吡啶(2.00mL)中的溶液中加入POCl3(82.9mg,50.4μL,541μmol,Eq:1.5)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将混合物蒸发，并将水加入至残留物中。将混合物用EtOAc萃取，将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到(S)-1-(2-氯-6-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(79mg)，其为白色固体。
步骤2：向(S)-1-(2-氯-6-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(78mg,193μmol,Eq:1.00)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中逐滴加入TFA(2mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发，得到(S)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
步骤3：在0℃向(S)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(80mg,191μmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(41.5mg,191μmol,Eq:1.00)和HATU(79.9mg,210μmol,Eq:1.1)在DMF(500μL)中的溶液中加入DIEA(74.1mg,100μL,573μmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到{(S)-1-[(S)-1-(2-氯-6-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(47mg)，其为白色泡沫状物。
步骤4：向{(S)-1-[(S)-1-(2-氯-6-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(47mg,93.3μmol,Eq:1.00)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐滴加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发，得到(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其无需进一步纯化即可使用。
步骤5：在0℃向(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(48mg,92.7μmol,Eq:1.00)、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(17.5mg,92.7μmol,Eq:1.00)、HATU(38.8mg,102μmol,Eq:1.1)在DMF(300μL)中的溶液中加入DIEA(35.9mg,48.6μL,278μmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2-氯-6-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(36mg)，其为白色泡沫状物。
步骤6：将乙酰氯(552mg,500μL,7.03mmol,Eq:115)在MeOH(2mL)中的溶液加入至含有((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(2-氯-6-氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(36mg,61.1μmol,Eq:1.00)的小瓶中。将混合物在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将所得的固体溶于MeCN(3mL)和水(1mL)中，将其冻干，得到(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺盐酸盐(30mg)，其为白色粉末状物，m/z＝489(M+H)。
实施例5
6-氯-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺
步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将2-(叔丁氧基羰基)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(0.5g,1.6mmol,Eq:1.00)、2,6-二氟苯胺(228mg,190μl,1.76mmol,Eq:1.1)和TEA(487mg,671μl,4.81mmol,Eq:3)与DCM(10mL)混合得到无色溶液，并加入磷酰氯(295mg,179μl,1.92mmol,Eq:1.2)。2天后，将反应混合物用DCM稀释，并用1N HCl、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.6076g 6-氯-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，其为棕色泡沫状物，其无需纯化即可使用。89.6％MS m/z322.9(M-BOC)。
步骤2：在50mL梨形瓶中，将6-氯-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.6g,1.42mmol,Eq:1.00)与DCM(25mL)混合得到浅棕色溶液。加入TFA(4.85g,3.28mL,42.6mmol,Eq:30)。1小时后，将反应混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc中，并将混合物用1N NaOH和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到0.3937g 6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺，其为棕色油状物，其无需纯化即可使用。86.0％MS m/z 323.0(M+H)。
步骤3：在100mL圆底烧瓶中，将BOC-VAL-OH(315mg,1.45mmol,Eq:1.2),6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(0.39g,1.21mmol,Eq:1.00)和HATU(551mg,1.45mmol,Eq:1.2)与DMF(10mL)混合得到棕色溶液，并加入TEA(367mg,505μl,3.63mmol,Eq:3)。3小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用1:1的饱和NaHCO3/盐水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到0.3579g{(S)-1-[6-氯-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色泡沫状物。56.7％MS m/z 522.0(M+H)。
步骤4：在100mL梨形瓶中，将(2S)-1-(6-氯-1-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.3579g,686μmol,Eq:1.00)与DCM(20mL)混合得到浅黄色溶液，并加入TFA(2.35g,1.58mL,20.6mmol,Eq:30)。1小时后，将反应混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc中，并将混合物用1N NaOH和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到0.2377g 2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺，其为浅黄色泡沫状物，其无需纯化即可使用。82.2％MS m/z 422.1(M+H)。
步骤5：在50mL烧瓶中，将2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-6-氯-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(0.2377g,563μmol,Eq:1.00)、BOC-N-ME-ALA-OH(137mg,676μmol,Eq:1.2)和HATU(257mg,676μmol,Eq:1.2)与DMF(6mL)混合得到浅黄色溶液，并加入TEA(171mg,236μl,1.69mmol,Eq:3)。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到0.1976g((S)-1-{(S)-1-[6-氯-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为白色泡沫状物。57.8％MS m/z607.1(M+H)。
步骤6：在20mL小瓶中，将((S)-1-{(S)-1-[6-氯-1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.1976g,325μmol,Eq:1.00)与DCM(6mL)混合得到无色溶液，并加入TFA(1.11g,752μl,9.76mmol,Eq:30)。1小时后，将反应混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc中，用1N NaOH和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩得到125.8mg非对映异构体混合物，其为白色泡沫状物。将非对映异构体经超临界流体色谱(SFC)(使用220mm Diacel IA柱,25％EtOH,70mL/min)分离。分离出每种非对映异构体，并由MeCN/H2O冻干。第一个化合物洗脱出，得到50.2mg白色固体。第二个化合物洗脱出，得到47.2mg标题化合物，其为白色固体，其结构基于在TR-FRET测定中的活性确定。57.6％MS m/z 507.2(M+H)。
实施例6
6-氟-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺
步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸盐酸盐(500mg,2.16mmol,Eq:1.00)和2N NaOH(3.24mL,6.48mmol,Eq:3)与t-BuOH(3.00mL)混合得到浅棕色溶液，且加入BOC-酐(565mg,601μl,2.59mmol,Eq:1.2)。搅拌18小时后，将反应混合物用水稀释并用乙醚萃取。将水层用饱和KHSO4酸化，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过并浓缩，得到0.6448g 6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-1,2-二甲酸2-叔丁酯，其为白色泡沫状物，其无需纯化即可使用。100％MS m/z193.9(M-BOC)。
步骤2：在0℃向6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-1,2-二甲酸2-叔丁酯(0.37g,1.25mmol,Eq:1.00)和2,6-二氟苯胺(194mg,162μl,1.5mmol,Eq:1.2)在吡啶(7mL)中的溶液中加入磷酰氯(288mg,175μl,1.88mmol,Eq:1.5)。将反应混合物温热至室温，搅拌18小时，用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物用1N HCl、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到0.2181g 1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，其为白色泡沫状物。42.8％MS m/z 428.9(M+H)。
步骤3：在50mL圆底烧瓶中，将1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(0.218g,536μmol,Eq:1.00)与DCM(7.00mL)混合得到无色溶液，并加入TFA(1.83g,1.24mL,16.1mmol,Eq:30)。1小时后，将混合物浓缩得到0.2867g 6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其为黄色油状物，其无需纯化即可使用。127％MS m/z 307.1(M+H)。
步骤4：在50mL圆底烧瓶中，将BOC-VAL-OH(140mg,643μmol,Eq:1.2)和6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(225mg,536μmol,Eq:1.00)与DMF(3mL)混合得到浅黄色溶液，并加入TEA(217mg,299μl,2.14mmol,Eq:4)。向该溶液中加入HBTU(244mg,643μmol,Eq:1.2)和HOBT·H2O(98.5mg,643μmol,Eq:1.2)在DMF(3mL)中的溶液。2小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用1:1的饱和NaHCO3/盐水、盐水洗涤，并将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到97.8mg{(S)-1-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，其为白色泡沫状物。36.1％MS m/z506.0(M+H)。
步骤5：在20mL小瓶中，将{(S)-1-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(97.8mg,193μmol,Eq:1.00)与DCM(4mL)混合得到无色溶液，并加入TFA(662mg,447μl,5.8mmol,Eq:30)。1小时后，将混合物浓缩得到0.1346g 2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐，其为浅棕色油状物，其无需纯化即可使用。134％MS m/z406.1(M+H)。
步骤6：在20mL小瓶中，将2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-6-氟-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(100mg,193μmol,Eq:1.00),BOC-N-ME-ALA-OH(47.1mg,232μmol,Eq:1.2)和HATU(88.1mg,232μmol,Eq:1.2)与DMF(3mL)混合得到浅棕色溶液，并加入TEA(97.6mg,135μl,965μmol,Eq:5)。2.5小时后，将混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到77.1mg((S)-1-{(S)-1-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。67.6％MS m/z 591.1(M+H)。
步骤7：在20mL小瓶中，将((S)-1-{(S)-1-[1-(2,6-二氟-苯基氨基甲酰基)-6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-2-甲基-丙基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(77.1mg,131μmol,Eq:1.00)与DCM(3.00mL)混合得到无色溶液，并加入TFA(447mg,302μl,3.92mmol,Eq:30)。30分钟后，将混合物浓缩，将残留物溶于EtOAc中，并用1N NaOH、水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩得到47.9mg非对映异构体的混合物，其为白色泡沫状物。分离出每种非对映异构体，并由MeCN/H2O冻干。第一种化合物洗脱出，得到22.6mg白色固体。第二种化合物洗脱出，得到13.7mg标题化合物，其为白色固体，其结构基于TR-FRET测定中的活性确定。21.4％MS m/z 491.3(M+H)。
下表1中所列的化合物按照如上实施例1所述的操作制备，其中使用表中所列的胺代替步骤1中的2,6-二氟苯胺。
表1
下表2中所列的化合物按照如上实施例1所述的操作制备，其中使用表中所列的胺代替步骤1中的2,6-二氟苯胺，并且省略步骤3中所述的非对映异构体的分离。
表2
表3中所列的化合物按照如上实施例2所述的操作制备，其中使用表中所列的羧酸代替步骤3中的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸。
表3
下表4中所列的化合物按照如上实施例3所述的操作制备，其中使用表中所列的羧酸代替步骤3中的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-环己基乙酸。
表4
下表5中所列的化合物按照如上实施例4所述的操作制备，其中使用表中所列的胺代替步骤1中的2-氯-6-氟苯胺。
表5
下表6中所列的化合物按照如上实施例5所述的操作制备，其中使用表中所列的1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸代替步骤1中的2-(叔丁氧基羰基)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸。
表6
下表7中所列的化合物按照如上实施例6所述的操作制备，其中使用表中所列的1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸代替步骤1中的2-(叔丁氧基羰基)-6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸。
表7
实施例31
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺
步骤1：在0℃向(S)-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(200mg,721μmol,Eq:1.00)和2,6-二氟苯胺(121mg,101μL,938μmol,Eq:1.3)在吡啶(2mL)中的溶液中逐滴加入磷酰氯(166mg,101μL,1.08mmol,Eq:1.5)。移去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并将水加入至残留物中。将所得的混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用0.1M HCl、0.1M NaOH和盐水洗涤，并真空浓缩。将粗物质经快速色谱纯化，得到(S)-3-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为无色油状物(90mg)，m/z＝411(M+Na)。
步骤2：向(S)-3-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(90mg,232μmol,Eq:1.00)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL,26.0mmol,Eq:112)，并将所得的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将残留物与正庚烷共沸，得到(S)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐，其无需纯化即可使用(93mg)，m/z＝289(M+H)。
步骤3：向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(60mg,277μmol,Eq:1.2)和DIEA(120μL,693μmol,Eq:3)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(105mg,277μmol,Eq:1.2)，并将所得的溶液在室温搅拌15分钟。然后加入(S)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐(93mg,231μmol,Eq:1.00)在DMF(1mL)中的溶液，并在室温继续搅拌。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用0.1M NaOH、0.1M HCl和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物与正庚烷共沸，得到(S)-1-((S)-3-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体，其无需纯化即可使用(130mg)，m/z＝488(M+H)。
步骤4：向(S)-1-((S)-3-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.11g,226μmol,Eq:1.00)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2.96g,2mL,26.0mmol,Eq:115)，并将所得的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将残留物与正庚烷共沸，得到(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐，其无需纯化即可使用(0.11g)。
步骤5：向(S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸(53.5mg,263μmol,Eq:1.2)和DIEA(190μL,1.1mmol,Eq:5)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(100mg,263μmol,Eq:1.2)。将混合物搅拌20分钟，并加入(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺三氟乙酸盐(0.11g,219μmol,Eq:1.00)在DMF(1mL)中的溶液，并将所得的溶液在室温搅拌过夜。
将反应混合物用EtOAc稀释，用0.1M HCl、0.1M NaOH和盐水洗涤。将有机层真空浓缩，并将残留物与正庚烷共沸。将所得的物质经快速色谱纯化，得到(S)-1-((S)-1-((S)-3-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物(0.14g)，m/z＝573(M+H)。
步骤6：向(S)-1-((S)-1-((S)-3-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(138mg,241μmol,Eq:1.00)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2.96g,2mL,26.0mmol,Eq:108)，并将所得的溶液在室温搅拌1小时。将混合物真空浓缩，将饱和NaHCO3加入至将残留物中，并将所得的混合物用DCM萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残留物用乙醚/己烷处理，得到(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-3-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺，其为白色固体，其无需纯化即可使用(70mg)，m/z＝473(M+H)。
实施例48
生化测定
用于BIR2和BIR3的TR-FRET测定
测试化合物抑制XIAP蛋白的BIR2和/或BIR3域与肽A(如下所述的SMAC-衍生肽)结合的能力，表明测试化合物作为SMAC-模拟物起作用，导致细胞的凋亡途径的再激活。
通过筛选6x组氨酸-标记的XIAP的BIR2域和BIR3域对抗一组29个肽，将肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA(“肽A”)确定为TR-FRET测定的底物，所述肽基于Sweeny等人(Biochemistry,2006,45,1474014748)报道的序列进行合成。所述肽经荧光标签FITC或TAMRA标记，且通过荧光偏振测定确定Kd值。确定序列AVPIAQKSEK最适于在测定中使用。所述肽序列用生物素衍生化，以提供AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA，作为TR-FRET测定的底物。
XIAP蛋白序列获自SWISS-PROT蛋白序列数据库，且BIR2和BIR3域衍生于此。用于TR-FRET测定的BIR2域的序列为MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE.
用于TR-FRET测定的BIR3域的序列为MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK
EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLL
EQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT.
在50mM Tris-Cl,pH 7.5、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的存在下，将10nM的6x组氨酸-标记的BIR2域(对应于XIAP的氨基酸124-240)，或BIR3域(对应于XIAP的氨基酸241-356)与20nM肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA混合。在37℃培养45分钟后，加入铕-链亲和素和别藻蓝素结合的抗-组氨酸抗体分别至1.5nM和15nM的最终浓度。1小时后在室温测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。以10倍连续稀释浓度评估测试化合物效力。测定在各浓度下的抑制百分率，以产生各测试化合物的IC50值。
这些值列于下表8中。
表8

Claims (4)

1.一种化合物，
所述化合物选自：
(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯基异二氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
N-苄基-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯乙基异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-2-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
N-(异喹啉-1-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-羟基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-3-苯基丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
((S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺；
6-氯-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
6-氟-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)异二氢吲哚-1-甲酰胺；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；和
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺；
或每个上述化合物的药用盐。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述药用盐选自：
(S)-N-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯基异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(2-甲氧基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-苯乙基异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(萘-2-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-N-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(异喹啉-1-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-羟基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-4-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-3-苯基丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氟-6-甲基苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-苯基乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
((S)-2-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-1-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氯苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)丁酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-2-((S)-2-环戊基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)异二氢吲哚-1-甲酰胺盐酸盐；
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((S)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐；和
(S)-N-(2,6-二氟苯基)-2-((2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰氨基)戊酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺盐酸盐。
3.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1的化合物或其药用盐，以及药用载体或赋形剂。
4.权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于治疗性和/或预防性治疗由BIR2和/或BIR3介导的癌症的药物中的用途。
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