CN104854100A

CN104854100A - 二聚化合物

Info

Publication number: CN104854100A
Application number: CN201380064764.0A
Authority: CN
Inventors: S·G·米施克
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-12-11
Filing date: 2013-12-09
Publication date: 2015-08-19
Anticipated expiration: 2033-12-09
Also published as: HK1213543A1; PH12015501088A1; EA201591024A1; AU2013357493A1; CN104854100B; MA38240B1; US20160024055A1; SG11201503718QA; CL2015001374A1; PE20151083A1; EP2931719B1; JP2016502986A; US9409888B2; MX2015007053A; EP2931719A1; IL238968A0; CA2887497A1; WO2014090709A1; CR20150211A; CO7350640A2

Abstract

本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐，以及使用所述化合物治疗癌症的方法，其中Z、X、Q和R¹如本申请中所述。

Description

二聚化合物

发明领域

本发明涉及用作结合凋亡蛋白抑制剂(IAP)的SMAC蛋白的抑制剂，和/或结合IAP的活化胱天蛋白酶蛋白的抑制剂的二聚化合物。这些分子有用于改善、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。

这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2或BIR2和BIR3域，导致活化或再活化胱天蛋白酶级联，并以此用于治疗包括癌症的增殖性疾病。

发明背景

癌症是引起肿瘤局部扩张以及潜在的远端转移的非受控细胞生长疾病。癌症细胞赖以生长的一种机制是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。已将凋亡途径改变与癌细胞抵抗标准疗法，例如化学疗法或辐射，以及癌症的出现和进展相关联。参见，例如，E.Dean等人.，“X-linked inhibitor of apoptosis proteinas a therapeutic target,”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。

凋亡细胞死亡的两种基本途径是内源性途径和外源性途径。内源性凋亡途径的启动可通过各种机制，包括细胞压力和药物诱导的DNA损伤。外源性途径的启动可通过由趋化因子活化死亡受体。任一途径的启动导致称作胱天蛋白酶的一类蛋白酶家族的活化。一旦活化，胱天蛋白酶可用于裂开各种底物，产生导致效应器胱天蛋白酶3和7活化以及最终的细胞死亡的级联事件。IAP蛋白家族可结合并抑制胱天蛋白酶的活性，从而抑制凋亡。参见，例如Dean，supra，1460。

IAP可含有称作杆状病毒IAP重复(BIR)域的至多三个同源结构域拷贝，BIR¹、BIR2和BIR3。原型IAP，cIAP和XIAP的BIR3域，可结合并抑制活化胱天蛋白酶9。相比之下，BIR2域结合并抑制胱天蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(还称作DIABLO)可阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化胱天蛋白酶竞争，导致活化胱天蛋白酶从所述IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如S.Wang，“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists”，Current Topics in Microbiology and Immunology 348，DOI10.1007/82_2010_111，pp.89-113。

已报道肽和小分子结合cIAP和XIAP的BIR3域，模仿Smac蛋白的作用并释放活化胱天蛋白酶。参见，例如Dean，supra；以及M.Gyrd-Hanse等人.，“IAPs:From caspase inhibitors to modulators of NF-κB，inflammation andcancer,”Nature Review/Cancer，2010年8月，Vol 10:561-574。

发明概述

本发明的一方面是式I化合物

或其药学上可接受的盐，其如本申请中所述。

本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的一或多种化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明进一步涉及改善、控制或治疗癌症的方法，所述癌症特别包括实体瘤，例如哺乳动物(特别是人)中的肺、胰腺、结肠、乳腺、骨和前列腺癌，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

发明详述

定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本发明所属领域中普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文中使用的，以下术语应具有以下定义。

“烷基”是指1-12个碳原子的单价直链或支链饱和烃。在特别实施方式中，烷基具有1-6个碳原子，且在更特别实施方式中具有1-4个碳原子(C_1-4-烷基)。如本文中使用的，“低级烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基(C_1-6-烷基)。术语“C_1-6-烷基”单独使用或与其他术语组合使用。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基(还称作正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可任选富氘，例如-CD₃、-CD₂CD₃等。

“芳基”是指包含6-19个碳环原子的单价芳香碳环单-、二-或三环环体系。术语“芳基”单独使用或与其他术语组合使用。芳基部分的实例包括但不限于苯基、萘基(naphthyl，还称作naphthalenyl)、甲苯基、甲苄基(二甲苯基)、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、蒽基、四唑基和芴基。特别的芳基是苯基和萘基。

“氰基”是指–C＝N。

“环烷基”是指由3-10个环碳原子组成的取代或未取代的稳定单价饱和单环、二环或三环体系。在特别实施方式中，环烷基表示3-7个环碳原子的单价饱和单环烃基(“C_3-7-环烷基”)。术语“C_3-7-环烷基”单独使用或与其他术语组合使用。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环表示由具有一或多个共有碳原子的两个饱和碳环组成。二环环烷基的实例包括二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。三环表示由具有二或多个共有碳原子的三个饱和碳环组成。三环环烷基的实例包括金刚烷。

提及两个或多个环时，“稠合”，例如和芳基稠合的环烷基，是指各环具有至少两个共有原子。和芳基稠合的环烷基的实例是四氢萘(还称作四氢化萘)。

“卤素”或“卤”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在特别实施方式中，卤素是指F和Cl。

“杂原子”是指选自N、O或S的原子。

“杂芳基"是指含有至多两个环的取代或未取代芳香杂环环体系，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余环原子为碳。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基(thienyl)(还称作thiophenyl)，呋喃基(furyl)(还称作“furanyl”)、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、吡唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并噻唑基、2-氧代-2H-色满-4-基(2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基(2-oxo-2H-chromen-4-yl))、苯并[d]异噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基和噌啉基(cinnolinyl)。特别的杂芳基是吡嗪基和吡啶基。

在杂芳基为二环的情况下，应理解一个环可为芳基而另一环为杂芳基，且二者可独立为经取代或未取代的。

“IC₅₀”是指特定化合物抑制50％的特定测量活性所需的浓度。IC₅₀的测量尤其可如实施例29中后续所述。

“药学上可接受的”，例如药学上可接受的载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的并对于给药特定化合物的受试者实质上无毒的。

“药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的生物有效性和特性并形成自适当的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱的常规酸加成盐或碱加成盐。样本酸加成盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲基磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等的那些。样本碱加成盐包括衍生自氢氧化铵、钾、钠和季铵，例如，氢氧化四甲铵，的那些。将药物化合物(即药物)化学修饰为盐是药物化学家众所周知的为获得改善的化合物物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。参见，例如，Ansel等人.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1995)，456-457页。

如取代的烷基、芳基或杂芳基中的“取代的”是指取代(即，替代一个氢原子)可发生在一或多个位点，并且，除非另外指明，各取代位点的取代基独立选自指定选项。术语"任选取代的"是指化学基团(具有一或多个氢原子)的一或多个氢原子可以但非必须被另一取代基取代的事实。

本文所述定义的应用不考虑讨论中的术语是否是单独或组合的。预期可附加本文所述定义以形成化学相关性组合，例如“杂环烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。所述组合的最后成员为结合至分子其余部分的基团。所述组合的其它成员就字面序列而言逆序接附至所述结合基团，例如组合芳基烷基杂环烷基是指被烷基取代的杂环烷基基团，且所述烷基被芳基取代。

如本申请中使用的，若公式或基团似乎缺失取代基，其化合价看似不完全，则推定缺失的取代基是H。

在本文所示结构式中，断键(a)表示取代基在纸平面以下而楔形键(wedged bond)(b)表示取代基在纸平面以上。

在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物

其中

Z选自以下基团：

a)任选被OR³、卤素和低级烷基取代的芳基，和

b)任选被芳基取代的杂芳基，所述芳基任选被氰基取代；

X选自以下基团：

a)低级烷基，

b)低级烷基-芳基-低级烷基

c)任选被低级烷基和–O-芳基取代的芳基，和

d)杂芳基；

Q选自

R¹选自基团H和氰基；

R²选自以下基团：

a)任选被芳基取代的烷基，

b)任选和苯基稠合的环烷基，

c)苯基，和

d)环烷基芳基；且

R³是低级烷基；

或其药学上可接受的盐。

以上定义中取代基Q中的星号表示基团Q与式I化合物其余部分的连接位点。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中

Z选自以下基团：

a)任选被O-C_1-6-烷基、卤素和C_1-6-烷基取代的芳基，和

b)任选被氰基-苯基取代的杂芳基；

X选自以下基团：

a)C_1-6-烷基，

b)C_1-6-烷基-芳基-C_1-6-烷基

c)任选被C_1-6-烷基和–O-芳基取代的芳基，和

d)杂芳基；

Q选自

R¹选自基团H和氰基；

R²选自以下基团：

a)任选被芳基取代的C_1-6-烷基，

b)C_3-7-环烷基,

c)苯基，和

d)四氢萘基(tetralinyl)，和

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被O-C_1-6-烷基、卤素和C_1-6-烷基取代的芳基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被溴、甲氧基和甲基取代的萘基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是6-溴-2-甲氧基-1-萘基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是C_1-6-烷基、杂芳基、芳基、被C_1-6-烷基取代的芳基、C_1-6-烷基-苯基-C_1-6-烷基或苯基-O-苯基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是苯基或萘基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是吡嗪基或吡啶基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Q是A。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R¹是H。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被溴、甲氧基和甲基取代的萘基，X是C_1-6-烷基、杂芳基、芳基、被C_1-6-烷基取代的芳基、C_1-6-烷基-苯基-C_1-6-烷基或苯基-O-苯基，Q是A且R¹是H。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Q是B。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R²是四氢萘基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中其选自由以下构成的组：

(2S)-2-(甲基氨基)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺，

(2S)-2-氨基-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]-2,5-二甲基-苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-5-[4-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-2-氧代-乙基]苯基]乙酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-3-氧代-丙酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]-3-甲基-苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯氧基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡嗪-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-3-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]萘-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-6-氧代-己酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-3-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[7-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-7-氧代-庚酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[7-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]萘-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[8-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-8-氧代-辛酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S)-N-[(3S)-7-氰基-5-[4-[(3S)-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺，

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺，

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[(1S)-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺，

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-N-环己基-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺，

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-异丙基-吡咯烷-2-甲酰胺，和

(2S,4S)-N-苄基-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺，

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被OR³、卤素和C_1-6-烷基取代的芳基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是萘基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被芳基取代的杂芳基，所述芳基任选被氰基取代，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被氰基苯基取代的吲唑基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是C_1-6-烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是任选被C_1-6-烷基取代的芳基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是任选被甲基取代的苯基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是萘基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X是杂芳基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中X选自吡啶基和吡嗪基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Q是基团A，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Q是基团B，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R¹是H，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R²是任选被苯基取代的低级烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R²是C_3-7-环烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R²是环己基。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R²是和苯基稠合的C_3-7-环烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中R²是四氢化萘。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被OCH₃、卤素和C_1-6-烷基取代的萘基；X是苯基或萘基，其各自任选被C_1-6-烷基取代；Q是基团A；且R¹是H；或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是被OCH₃和Br取代的萘基；X是苯基；Q是基团A；且R¹是H；或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是被CH₃取代的萘基；X是苯基；Q是基团A；且R¹是H；或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是被OCH₃和Br取代的萘基；X是苯基；Q是基团A；且R¹是氰基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被OCH₃和卤素取代的萘基；X是苯基；Q是基团B；R¹是H；且R²选自C_3-7-环己基、和苯基稠合的C_3-7-环己基以及任选被苯基取代的C_1-6-烷基；或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是被OCH₃和Br取代的萘基；X是苯基，Q是基团B；R¹是H；且R²选自C_3-7-环己基、和苯基稠合的C_3-7-环己基以及任选被苯基取代的C_1-6-烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-3-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]萘-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]-3-甲基-苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯氧基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-3-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-2-氨基-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]-2,5-二甲基-苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-3-氧代-丙酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-6-氧代-己酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[7-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-7-氧代-庚酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[8-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-8-氧代-辛酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡嗪-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[7-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]萘-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-2-氧代-乙基]苯基]乙酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-2-(甲基氨基)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-7-氰基-5-[4-[(3S)-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(2S)-N-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-5-[4-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；和

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；

或任意前述化合物的药学上可接受的盐。

(2S,4S)-N-苄基-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐；

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[(1S)-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺；

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-N-环己基-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；和

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-异丙基-吡咯烷-2-甲酰胺；

或任意前述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及药物组合物，其包含作为活性成分的任意本文所述化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的一个实施方式涉及如本发明所述式I化合物，用作治疗活性物质。

本发明的一个实施方式涉及如本发明所述式I化合物，用于治疗和/或预防性治疗癌症。

本发明的一个实施方式涉及如本文所述化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用于治疗和/或预防性治疗癌症的药物。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被OR³、卤素和低级烷基取代的芳基，或所述化合物的药学上可接受的盐。在一特别实施方式中，Z是任选如上所述被取代的萘基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被芳基取代的杂芳基，所述芳基任选被氰基取代，或所述化合物的药学上可接受的盐。在一特别实施方式中，Z是任选被氰基苯基取代的吲唑基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中X是低级烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中X是任选被低级烷基取代的芳基，或所述化合物的药学上可接受的盐。在一特别实施方式中，X是任选被甲基取代的苯基。在另一实施方式中，X是萘基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中X是杂芳基，或所述化合物的药学上可接受的盐。在另一实施方式中，X是吡啶基。在另一实施方式中，X是吡嗪基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中Q是A，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中Q是B，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中R¹是H，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中R²是任选被苯基取代的低级烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中R²是环烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。

在另一实施方式中，R²是和苯基稠合的环烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。在一特别实施方式中，R²是四氢化萘。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被OCH₃、卤素和低级烷基取代的萘基；X是苯基或萘基，其各自任选被低级烷基取代；Q是A；且R¹是H；或所述化合物的药学上可接受的盐。

在本发明的一特别实施方式中，Z是被OCH₃和Br取代的萘基；X是苯基；Q是A；且R¹是H；或所述化合物的药学上可接受的盐。

在本发明的一特别实施方式中，Z是被CH₃取代的萘基；X是苯基；Q是A；且R¹是H；或所述化合物的药学上可接受的盐。

在本发明的另一特别实施方式中，Z是被OCH₃和Br取代的萘基；X是苯基；Q是基团A；且R¹是氰基；或所述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，其中Z是任选被OCH₃和卤素取代的萘基；X是苯基；Q是基团B；R¹是H；且R²选自环己基、和苯基稠合的环己基和任选被苯基取代的低级烷基；或所述化合物的药学上可接受的盐。

在本发明的一特别实施方式中，Z是被OCH₃和Br取代的萘基；X是苯基；Q是基团B；R¹是H；且R²选自环己基、和苯基稠合的环己基和任选被苯基取代的低级烷基；或所述化合物的药学上可接受的盐。

根据本发明的其中Q是A的化合物包括：

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例6)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例7)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-3-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例8)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]萘-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例9)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]-3-甲基-苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例10)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯氧基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例11)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡啶-3-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例12)；

(2S)-2-氨基-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]-2,5-二甲基-苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺(实施例13)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-3-氧代-丙酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例14)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-4-氧代-丁酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例15)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[6-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-6-氧代-己酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例16)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[7-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-7-氧代-庚酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例17)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[8-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-8-氧代-辛酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例18)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡嗪-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例19)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[7-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]萘-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例20)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-2-氧代-乙基]苯基]乙酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例21)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例22)；

(2S)-2-(甲基氨基)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺(实施例23)；

(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例24)；

(2S)-N-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例25)；

(2S)-N-[(3S)-7-氰基-5-[4-[(3S)-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例26)；

(2S)-N-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-5-[4-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例27)；和

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺(实施例28)；

或任意前述化合物的药学上可接受的盐。

根据本发明的其中Q是B的化合物包括：

(2S,4S)-N-苄基-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐(实施例1)；

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[(1R)-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(实施例2)；

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-[(1S)-四氢萘-1-基]吡咯烷-2-甲酰胺(实施例3)；

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-N-环己基-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(实施例4)；和

(2S,4S)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]-N-异丙基-吡咯烷-2-甲酰胺(实施例5)；

或任意前述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及选自以下的化合物：

或任意前述化合物的药学上可接受的盐。

式I化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子且因此可呈现为不同立体异构体的混合物。各种异构体的分离可通过已知分离方法，例如，色谱(层析)。

本文公开的以及被式I涵盖的化合物可呈现互变异构或结构异构。本发明意图涵盖这些化合物的任意互变异构或结构异构形式，或这些形式的混合物，且不受限于上式中描述的任意一种互变异构或结构异构形式。

剂量

本发明化合物优先结合IAP的BIR域，防止IAP结合其它蛋白质。Bir结合蛋白的实例包括但不限于，胱天蛋白酶3、胱天蛋白酶7、胱天蛋白酶9、Smac等。IAP的实例包括但不限于，XIAP、cIAP1、cIAP2或NAIP。在一方面中，本发明化合物结合cIAP1和/或cIAP2、XIAP的BIR2和/或BIR3域。在另一方面中，本发明化合物结合cIAP1和/或cIAP2、XIAP的BIR2域。

本发明化合物用于诱导细胞中，特别是癌细胞中的凋亡或使细胞对于凋亡信号敏感。癌细胞中凋亡信号的诱导可通过例如，放射疗法或抗肿瘤化疗。任选地，癌细胞中凋亡信号可通过由死亡受体激动剂活化死亡受体来诱导。死亡受体激动剂可为天然生成的，例如，肿瘤坏死因子α(TNF-α)或非天然生成的，例如，合成抗体例如DR4或DR5抗体。

本发明化合物因此用于改善、控制或治疗细胞增生性病症，例如，特别是肿瘤病症。预期这些化合物以及含有所述化合物的制剂有用于治疗或控制血液癌，例如急性髓性白血病，或者实体瘤，例如乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。

根据本发明的化合物的“治疗有效量”或“有效量”是指有效预防、减缓或改善疾病症状或延长经治疗受试者存活的化合物量。测定治疗有效量是在本领域技术范围内。

根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽限内改变并可以本领域已知的方式测定。此剂量在各具体情况中将调节至个体需求，所述情况包括给药的特定化合物、给药途径、经治疗的状况、以及经治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药至称重约70Kg的成年人的情况下，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的日剂量应为适当的，虽然当指明时可超出上限。日剂量可给药为单剂量或为分剂量的形式，或者对于肠胃外给药，其可以一或多次推注或连续输注给予。

用于实践本发明的药物制剂(即，包含本发明化合物)可为内部给药，例如口服(例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式)、经鼻(例如鼻用喷雾的形式)或直肠给药(例如栓剂的形式)。然而，给药还可肠胃外实现，例如肌内或静脉给药(例如注射溶液的形式)。此外，给药还可局部实现(例如软膏、乳膏或油的形式)。

组合物/制剂

在一替代实施方式中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。

这些药物组合物可适用于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药。这些制剂可方便地呈现在单位剂型中并可通过药学领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料联合以产生单一剂型的活性成分的量将根据治疗主体、以及给药的特定模式而改变。可与载体材料联合以产生单一剂型的活性成分的量将通常为产生治疗效果的式I化合物的量。通常，100％中，此量范围将从约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。

制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分相联合的步骤。通常，制剂的制备是通过均匀和紧密联合本发明化合物以及液体载体、或细分固体载体或二者，然后，如果需要的话，成形产物。

可用药学惰性的、无机或有机佐剂加工式I化合物以及它们的药学上可接受的盐和酯，用于生产片剂、包衣片、糖衣丸和硬胶囊。可使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如，以其作为片剂、糖衣丸和硬胶囊的佐剂。

用于软胶囊的适当佐剂为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制造溶液和糖浆剂的适当佐剂为，例如，H₂O、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射溶液的适当佐剂为，例如，H₂O、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当佐剂为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。用于局部制剂的适当佐剂为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗物质。

本发明中化合物(通式I化合物)可使用以下方案中列出的通用反应方案进行制备。

方案1

适当保护的通式2即2-氨基-3-氨基丙酸和经取代或未取代的通式3即1-氟-2-硝基苯可与碱反应以得到通式4化合物。通式4化合物可在还原条件下反应以提供通式5化合物。还原方法可包括催化氢化和化学还原。通式5化合物可经受脱水条件以得到通式6化合物。通式6化合物可与通式7化合物反应(其中Q是适当的离去基团)以形成通式8化合物。胺保护基PG1可被移除以得到通式9化合物。可将适当保护的通式10即2-甲基氨基-丙酸偶联至通式9化合物以提供通式11化合物。通式11化合物可在脱水条件下和通式12羧酸反应以提供通式13化合物。胺保护基PG2可被移除以得到通式14化合物。

方案2

适当保护的通式15即4-氨基-吡咯烷-2-羧酸(其中选择保护基PG4和PG5以使其可各自独立移除)可在脱水条件下和通式16胺反应以提供通式17化合物。通式17化合物的保护基PG4可被移除以得到通式18化合物。可将适当保护的通式19即α-(甲基氨基)-环己烷乙酸偶联至通式18化合物以提供通式20化合物。通式20化合物中的保护基PG6可被移除以得到通式21化合物。可将通式21化合物和适当保护的通式10即2-甲基氨基-丙酸偶联以提供通式22化合物。通式22化合物中的保护基PG5可被移除以得到通式23化合物。

方案3

通式14化合物可在脱水条件下和通式23化合物偶联以得到通式24化合物。保护基PG2和PG7可被移除以得到通式25化合物。

方案4

通式11化合物可和通式26的二羰基氯化物反应以得到通式27化合物。可从通式27化合物移除保护基PG2以提供通式28化合物。

方案5

在适当的二羰基氯化物是非市售的或文献中未知的情况下，通式27化合物的制备可通过使通用结构11化合物和通式29二羧酸在脱水条件下反应。此条件包括但不限于，采用POCl₃、SOCl₂或本领域技术人员已知的其它脱水试剂反应。

本领域技术人员将认识到可具有替代合成途径以提供上述中间体。例如，方案6中描述了通式22化合物的替代途径。

方案6

可用保护基PG8保护通用结构15化合物中的羧酸以提供通式30化合物，其中PG8是使羧酸对于其余合成序列中使用的反应条件呈惰性的基团。对保护基PG8进行优先选择可通过参照有机化学教科书(例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene等人)、有机化学文献、或将是有机合成领域知识人员所众所周知的。可移除通式30化合物的保护基PG4以得到通式31化合物。可将适当保护的通式19即α-(甲基氨基)-环己烷乙酸偶联至通式31化合物以提供通式32化合物。通式32化合物中的保护基PG6可被移除以得到通式33化合物。可将通式33化合物和适当保护的通用结构10即2-甲基氨基-丙酸偶联以提供通式34化合物。通式34化合物中的羧酸保护基PG8可被移除以得到通式35化合物。通式35化合物可和通用结构16胺在脱水条件下反应以提供通用结构22化合物。

基于本申请公开内容，进行上述反应和步骤的方法对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的，或可由实施例类比推导。起始原料是市售的或可通过类似于以下实施例中所述那些的方法制备。

晶型

当本发明化合物是固体时，本领域技术人员将理解这些化合物以及它们的盐，可以不同结晶或多晶型形式存在，意图将所有形式包含在本发明以及指定公式的范围内。

实施例

本发明化合物的合成可根据已知工艺。提供以下实施例和参照以帮助理解本发明。然而，所述实施例无意于限制本发明，其真实范围在所附权利要求书中提出。实施例中反应物和最终产物名称的生成是使用AutoNom 2000Add-in v4.0 SP2(ISIS Draw、Elsevier/MDL中的功能)、或者AutoNom 2000TTv4.01.305(Elsevier/MDL)、或者ChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoftCorp.)中的可用功能、或者电子笔记本的结构＝名称特征、或者Accelrys Draw4.0。

实施例

中间体制备

中间体1

2-(3-(溴甲基)-1H-吲唑-1-基)氰苯

步骤1：将Cs₂CO₃(1.56g，4.8mmol)加至3-甲基吲唑(0.634g，4.8mmol)和2-氟氰苯(1mL，9.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。12h后用饱和NH₄Cl稀释混合物并形成沉淀。过滤该固体，用H₂O、己烷洗涤并真空干燥以得到2-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)氰苯(1g，89％)，其未经纯化而使用。

步骤2：将AIBN(141mg，0.857mmol)和NBS(839mg，4.72mmol)加至2-(3-甲基-1H-吲唑-1-基)氰苯(1g，4.29mmol)在CCl₄(20mL)中的混悬液中并加热该混合物至回流2h。浓缩混合物并通过硅胶色谱纯化残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(1.25g，93％)。

中间体2

((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：室温(RT)下往(S)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(Aldrich)(5g，24.48mmol)在DMF(75mL)中的溶液中加入1-氟-2-硝基苯(2.92mL，26.93mmol)和碳酸氢钠(6.17g，73.44mmol)并在氮气氛下在80℃加热所得混合物18h。加水并用乙酸乙酯洗涤水层。通过加入10％硫酸氢钠水溶液调节该水溶液pH至3，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤经合并有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并减压浓缩以得到粗块，用己烷将其磨碎以得到橘黄色固体状的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸(5g，63％)。LC-MS:326.2(M+H)。

步骤2：用氩气清洗(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2-硝基-苯基氨基)-丙酸(Aldrich)(10g，30.76mmol)在MeOH(100mL)中的溶液30min，并将10％Pd-C(1g)加至该溶液。室温下使用气球氢化所得混合物18h。将混合物过滤通过硅藻土并浓缩滤液，用己烷磨碎所得材料以得到褐色固体状的(S)-3-(2-氨基-苯基氨基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(8.5g，93％)。LC-MS:296(M+H)。

步骤3：往(S)-3-(2-氨基-苯基氨基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(4g，13.54mmol)在DMF(40mL)中的冰冷溶液中加入EDCI·HCl(2.86g，14.89mmol)、HOBT(2.01g，14.89mmol)和DIPEA(7.19mL，40.63mmol)。室温下搅拌所得混合物16h。用乙酸乙酯稀释该混合物并用水和盐水洗涤。浓缩有机层并通过硅胶色谱纯化所得材料以得到灰白色固体状的标题化合物(2.9g，77％)。LC-MS:278(M+H)。

中间体3

((S)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：室温下往(S)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(Aldrich)(3g，14.706mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入碳酸铯(14.34g，44.118mmol)和3-氟-4-硝基-氰苯(2.685mL，16.176mmol)并在氮气氛下室温下搅拌所得混合物3h。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用冰冷水、盐水洗涤，干燥并浓缩以得到材料，通过硅胶色谱将其纯化以提供橘黄色固体状的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(5-氰基-2-硝基-苯基氨基)-丙酸(4.4g，85.4％)。LC-MS:350.8(M+H)。

步骤2：用氩气清洗(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(5-氰基-2-硝基-苯基氨基)-丙酸(4.4g，12.57mmol)在乙酸乙酯(70mL)中的溶液15min并加入10％Pd-C(1g)。室温下使用气球氢化所得混合物16h。将混合物过滤通过硅藻土并浓缩滤液以得到材料，用己烷将其磨碎以得到褐色固体状的(S)-3-(2-氨基-5-氰基-苯基氨基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(4.16g，94.69％)。LC-MS:321.0(M+H)。

步骤3：往(S)-3-(2-氨基-5-氰基-苯基氨基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(4.1g，12.812mmol)在DMF(40mL)中的冰冷溶液中加入EDCI·HCl(2.89g，15.125mmol)、HOBT(2.05g，15.125mmol)和DIPEA(7.1mL，41.25mmol)。室温下搅拌所得混合物16h并用乙酸乙酯稀释混合物，用水、盐水洗涤并浓缩有机溶液以得到材料，通过硅胶色谱将其纯化以得到淡粉红色固体状的标题化合物(1.4g，36.26％)。LC-MS:303.2(M+H)。

中间体4

[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

-78℃往((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体2)(6.5g，23.48mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入1M LiHMDS(4.7g，28mL，28mmol)。移除冷浴并在室温下搅拌该混合物1h。将混合物冷却至-78℃并滴加6-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘(8.0g，28.12mmol)和NaI(4.2g，28.12mmol)在干燥THF(30mL)中的混合物。移除冷浴并在室温下搅拌该混合物18h。用饱和NH₄Cl稀释混合物，用乙酸乙酯萃取并用水、盐水洗涤有机层，干燥(Na₂SO₄)并浓缩以得到材料，通过硅胶色谱将其纯化以得到黄色固体状的标题化合物(9g，72％)。LC-MS:528.0(M+H)。

中间体5

[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

-78℃经5min往((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体2)(500mg，1.805mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1M in THF，2.3mL，2.3mmol)。在-78℃搅拌该混合物20min并经5min滴加碘化钠(295.8mg，1.986mmol)和5-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘(617.3mg，2.166mmol)在THF(5mL)中的混合物。在-78℃搅拌该混合物50min并移除冷浴。16h后，加入柠檬酸水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和碳酸钠溶液洗涤萃取物，干燥并浓缩以得到材料，通过硅胶色谱将其纯化以提供白色固体状的标题化合物(780mg，82％)。LC-MS:528(M+H)。

中间体6

[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

以与针对制备[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体5)所述的相似方式，将((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(400mg，1.44mmol)和1-溴甲基-2-甲氧基-萘(435.15mg，1.733mmol)转化为以白色固体状获得的标题化合物(450mg，69.6％)。LC-MS448(M+H)。

中间体7

{(S)-1-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吲唑-3-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

以与针对制备[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体5)所述的相似方式，将((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体2)(500mg，1.8mmol)和2-(3-溴甲基-吲唑-1-基)-氰苯(中间体1)(676.18mg，2.16mmol)转化为以淡黄色固体状获得的标题化合物(670mg，72.9％)。LC-MS:509(M+H)。

中间体8

[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

-78℃往3.0g(10.83mmol)((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体2)在55mL无水四氢呋喃中的溶液中缓慢加入1M双(三甲基硅基)氨基锂在四氢呋喃(24mL，24mmol)中的溶液。在-78℃搅拌该溶液30min。缓慢加入5.35g(28.2mmol)1-氯甲基-2-甲基-萘在15mL四氢呋喃中的溶液。-78℃搅拌反应混合物10min，移除冷浴并搅拌混合物过夜。将碘化钾(1.8g，10.83mmol)加至该混合物。2h后，将水和乙酸乙酯加至该混合物，用10％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残留物以得到淡黄色固体状的标题化合物(3.2g)。LC-MS:432(M+H)。

中间体9

[(S)-7-氰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

-78℃往(S)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(300mg，0.993mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入LiHMDS(THF中1M，1.19mL，1.19mmol)。20min后，将THF(5mL)中的1-氯甲基-2-甲基-萘(227.289mg，1.192mmol)和NaI(178.677mg，1.192mmol)加至该混合物。1h后移除冷浴，搅拌混合物16h，用柠檬酸溶液(1N)稀释并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并萃取物，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(400mg，88.2％)。LC-MS:457.2(M+H)。

中间体10

[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

-78℃往(S)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体3)(500mg，1.656mmol)在THF中的溶液中加入LiHMDS(1.98mL，1.987mmol)。20min后，加入6-溴-1-氯甲基-2-甲氧基-萘(519mg，1.821mmol)和NaI(297.8mg，1.987mmol)在THF(10mL)中的混合物。1h后，移除冷浴，搅拌混合物16h，用柠檬酸溶液(1N)稀释并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并萃取物，经Na₂SO₄干燥并浓缩。用水、盐水洗涤经合并萃取物，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(638mg，69.88％)。LC-MS:550.9(M+H)。

中间体11

{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：0℃往[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(100mg，0.19mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中滴加DCM(4mL)中的50％TFA。2h后蒸发该混合物并用乙醚洗涤残留物以得到(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(72mg，70.58％)。LC-MS:426(M+H)。

步骤2：将Boc-N-Me-Ala-OH(650mg，3.19mmol)、HATU(1.32g，3.48mmol)和DIPEA(1.52mL，8.72mmol)加至(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(1.6g，2.90mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。18后蒸发该混合物并用乙酸乙酯稀释混合物。用水、盐水洗涤该混合物，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到黄色固体状的标题化合物(1.6g，88％)。LC-MS:611(M+H)。

中间体12

{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：0℃往[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体5)(480mg，0.913mmol)在DCM(8mL)中的溶液中滴加TFA(1.9mL)。室温下搅拌该混合物2h并蒸发。用己烷磨碎残留物以得到褐色固体状的(S)-3-氨基-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(260mg)。LC-MS:428(M+H)。

步骤2：0℃将Boc-N-Me-Ala-OH(107.91mg，0.532mmol)、DIPEA(0.251mL，1.45mmol)和HATU(220.37mg，0.58mmol)加至(S)-3-氨基-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(260mg)在DMF(4mL)中的溶液中。3h后用水稀释该混合物并用乙酸乙酯萃取。用1M柠檬酸水溶液、盐水、饱和碳酸钠水溶液洗涤萃取物，干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(282mg，51％)。LC-MS:613.2(M+H)。

中间体13

{(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：以与针对制备(S)-3-氨基-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(中间体12，步骤1)所述的相似方式，将[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体6)(450mg，1.007mmol)转化为以褐色固体状获得的(S)-3-氨基-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(460mg，粗品)。LC-MS:348.2(M+H)。

步骤2：以与针对制备{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体12)所述的相似方式，将(S)-3-氨基-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(以上步骤1)(460mg)和Boc-N-Me-Ala-OH(223.3mg，1.1mmol)转化为以白色固体状获得的标题化合物(390mg，73.2％)。LC-MS:533(M+H)。

中间体14

((S)-1-{(S)-1-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吲唑-3-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：以与针对制备(S)-3-氨基-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-2-酮三氟醋酸盐(中间体12，步骤1)所述的相似方式，将{(S)-1-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吲唑-3-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体7)(670mg，1.319mmol)转化为以黄色固体状获得的2-[3-((S)-3-氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基)-吲唑-1-基]-氰苯三氟醋酸盐(680mg)。LC-MS:408.8(M+H)。

步骤2：以与针对制备{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体12)所述的相似方式，将2-[3-((S)-3-氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基甲基)-吲唑-1-基]-氰苯三氟醋酸盐(以上步骤1)(680mg，1.30mmol)和Boc-N-Me-Ala-OH(290.88mg，1.43mmol)转化为以白色固体状获得的标题化合物(570mg，72.8％)。LC-MS:594(M+H)。

中间体15

甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：室温下搅拌20mL 1,4-二氧六环(1,4-dioxane)中4.0M HCl中的[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体8)(1.29g，3.0mmol)过夜。移除溶剂并冻干残留物以得到白色固体状的(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(1.10g)，其未经纯化而使用。

步骤2：0℃往(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1,3,4,5-四氢-苯并[[b][1,4]二氮杂-2-酮盐酸盐(1.10g，3mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.50g，3.3mmol)、Boc-N-Me-Ala-OH(0.64g，3.15mmol)、二异丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol)在二甲基甲酰胺(18mL)中的混合物中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐(1.25g，3.3mmol)。室温下搅拌混合物4h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液、盐水、1M柠檬酸、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化残留物以提供白色固体状的标题化合物。LC-MS:517(M+H)。

中间体16

{(S)-1-[(S)-7-氰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：0℃往[(S)-7-氰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体9)(400mg，0.877mmol)在1,4二氧六环(3mL)中的溶液中滴加4N HCl二氧六环溶液(0.7mL)。室温下搅拌该混合物16h。浓缩混合物并用二乙醚磨碎残留物以提供以灰白色固体状获得的(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(310mg，90.15％)。LC-MS:357.2(M+H)。

步骤2：往(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(305mg，0.778mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入Boc-N-Me-Ala-OH(173.912mg，0.856mmol)、HOBT(115.645mg，0.856mmol)和DIPEA(0.67mL，3.89mmol)。10min后，将混合物冷却至0℃并加入HBTU(324.63mg，0.856mmol)。2h后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(390mg，92.54％)。LC-MS:542.0(M+H)。

中间体17

{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：除了用乙醚然后是己烷磨碎混合物外，以与针对制备(S)-3-氨基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(中间体16，步骤1)所述的相似方式，将[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H苯并[b][1,4]二氮杂-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体10)(630mg，1.143mmol)转化为以白色固体状获得的(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(510mg，91.53％)。LC-MS:450.8(M+H)。

步骤2：往(S)-3-氨基-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H苯并[b][1,4]二氮杂-7-甲腈盐酸盐(510mg，1.047mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Boc-N-Me-Ala-OH(234mg，1.15mmol)、HOBT(155.62mg，1.15mmol)和DIPEA(0.943mL，5.236mmol)。10min后，将混合物冷却至0℃并按份加入HBTU(436.7mg，1.152mmol)。搅拌所得混合物2h。用水稀释混合物并用EtOAc萃取。用1M柠檬酸水溶液、盐水、饱和碳酸钠水溶液洗涤萃取物，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶柱层析纯化残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(570mg，85.58％)。LC-MS:636.0(M+H)。

中间体18a

反式-1,4-环己烷-二羰基二氯化物

0℃往反式-1,4-环己烷-二羧酸(500mg，2.9mmol)中加入SOCl₂(8mL)，然后加入催化量DMF。回流所得混合物3h并在惰性气氛下浓缩该混合物以得到反式-1,4-环己烷-二羰基二氯化物(510mg)，其未经纯化而使用。

遵循针对制备反式-1,4-环己烷-二羰基二氯化物所述的步骤制备表1中所示化合物。

表1

中间体19

4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯

0℃往{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体11)(1.5g，2.455mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中加入对苯二甲酸单甲酯(884mg，4.91mmol)。0℃搅拌该混合物10min并缓慢加入POCl₃(0.472mL，5.155mmol)，移除冷浴并在室温下搅拌混合物。16h后蒸发该混合物并用冰水稀释残留物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并萃取物，经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到标题化合物。重复该顺序以提供总共4.2g灰白色固体状的标题化合物。LC-MS:773(M+H)。

中间体20

4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸

往4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸甲酯(中间体19)(4g，5.175mmol)在THF-MeOH-水1:1:1(90mL)中的溶液中缓慢加入LiOH·H₂O溶液(574mg，13.6m mol)在水中的溶液。4h后浓缩混合物，用水稀释残留物并用1N HCl酸化至pH～3。用乙酸乙酯萃取混合物，萃取物经硫酸钠干燥并蒸发。用己烷磨碎残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(3.6g，91.58％)。LC-MS:759(M+H)。

中间体21

(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-2-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

往(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯(Aldrich)(7.5g，16.593mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入HATU(6.93g，18.252mmol)和DIPEA(14.36mL，82.965mmol)并将混合物冷却至0℃。滴加(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺(2.44g，16.593mmol)并移除冷浴。4h后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到灰白色固体状的标题化合物(9.6g)，其未经纯化而使用。LC-MS:582(M+H)。

中间体22

({(3S,5S)-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯三氟醋酸盐

0℃往(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-2-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体21)(9.5g，16.35mmol)在DCM(50mL)中的溶液中滴加TFA(49mL，654.045mmol)并移除冷浴。16h后浓缩该混合物并用乙醚磨碎残留物以提供灰白色固体状的标题化合物(9.55g)。LC-MS:482(M+H)。

中间体23

{(3S,5S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

往(S)-叔丁氧基羰基氨基-环己基-乙酸(Aldrich)(4.529g，17.622mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入HATU(6.7g，17.622mmol)，然后是DIPEA(13.87mL，80.101mmol)。将混合物冷却至0℃，滴加DMF(50mL)中的({(3S,5S)-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯三氟醋酸盐(中间体22)(9.5g，16.02mmol)并接着移除冷浴。4h后用乙酸乙酯稀释混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到灰白色固体状的标题化合物(10g)，其未经纯化而使用。LC-MS:721(M+H)。

中间体24

{(3S,5S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯盐酸盐

0℃往{(3S,5S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(中间体23)(6.5g，9.03mmol)在二氧六环(25mL)中的搅拌溶液中滴加二氧六环(50mL)中的4M HCl并接着移除冷浴。6h后蒸发该混合物并用乙醚磨碎残留物以提供白色固体状的标题化合物(5.58g)。LC-MS:621(M+H)。

中间体25

{(3S,5S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯

往Boc-N-Me-Ala-OH(2.55g，12.57mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入HATU(4.78g，12.57mmol)和DIPEA(9.9mL，57.16mmol)。30min后，将混合物冷却至0℃，加入DMF(50mL)中的{(3S,5S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(中间体24)(7.5g，11.43mmol)并移除冷浴。4h后用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到灰白色固体状的标题化合物(5.32g)LC-MS:806(M+H)。

中间体26

[(S)-1-((S)-2-{(2S,4S)-4-氨基-2-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

室温下将{(3S,5S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(中间体25)(100mg，124μM)溶于DMF(0.9mL)中并加入哌啶(0.1mL)。室温下搅拌混合物30分钟，浓缩并通过硅胶色谱纯化残留物以得到白色泡沫状的标题化合物(56.7mg，78％)。LC-MS:585(M+H)。

中间体27

(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸

步骤1：往(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯(Aldrich)(1g，2.21mmol)在甲醇(6mL)中的混悬液中滴加水(6mL)中的碳酸钾溶液(153mg，1.1mmol)。室温下搅拌混合物1小时，浓缩，在甲苯中浆化残留物并蒸发至干3次，且一次来自二乙醚，以得到白色固体。混合该固体和DMF(6mL)，并在室温下滴加溴甲基-苯(289μL，2.43mmol)。16小时后，用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤经合并萃取物，经无水硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物以得到泡沫状的(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(0.92g，77％)。

步骤2：0℃将20mL TFA/DCM(1:1)混合物加至0℃的(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-苄酯1-叔丁酯(0.92g，0.17mmol)，移除冷浴并搅拌混合物2h。浓缩该混合物并用二乙醚磨碎以得到白色固体状的(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯三氟醋酸盐(0.94g)。

步骤3：0℃往(S)-叔丁氧基羰基氨基-环己基-乙酸(Aldrich)(435mg，1.69mmol)在DMF中的溶液中加入DIPEA(1.18mL，6.76mmol)和HATU(674mg，1.77mmol)。30分钟后一次性加入(2S,4S)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯三氟醋酸盐(0.94g，1.69mmol)。移除冷浴并搅拌该混合物1h，用水稀释，收集所得白色沉淀物，用水洗涤并风干以得到(2S,4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(1.07g，93％)。

步骤4：0℃将(2S,4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基-乙酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(1.07g，1.77mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中4M HCl中并搅拌1h，移除冷浴并搅拌反应1h。浓缩该混合物并用二乙醚研磨残留物以得到淡黄色固体状的(2S,4S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯盐酸盐(0.97g)，其未经进一步纯化或表征而使用。

步骤5：0℃往Boc-N-Me-Ala-OH(351mg，1.73mmol)在DMF中的溶液中加入DIPEA(1.27mL，8.85mmol)和HATU(626mg，1.65mmol)。30min后，加入(2S,4S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯盐酸盐(0.97g，1.57mmol)，移除冷浴并搅拌反应1h。用乙酸乙酯稀释该混合物，用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。浓缩得到油状(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(1.2g)，其未经进一步纯化或表征而使用。

步骤6：将(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(1.2g，1.56mmol)溶于甲醇(15mL)中并加入10％Pd-C(200mg)。氢气(1atm)下搅拌该反应物1h，过滤通过硅藻土并浓缩以得到无色油状的标题化合物(800mg，76％)，其静置固化且未经纯化而使用。

中间体28

{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

步骤1：0℃往DMF中的(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸(中间体27)中加入DIPEA(116μL，0.66mmol)和HATU(93mg，0.24mmol)。0℃搅拌混合物15分钟并接着滴加DMF(0.5mL)中的苄胺(26.1mg，0.24mmol)，移除冷浴并搅拌反应2h。用水稀释该混合物并用EtOAc萃取。经合并萃取物用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。浓缩得到泡沫状的((3S,5S)-5-苄基氨基甲酰基-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，其未经纯化而使用。

步骤2：室温下将((3S,5S)-5-苄基氨基甲酰基-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(100mg，0.13mmol)溶于DMF(0.9mL)中并加入哌啶(0.1mL)。室温下搅拌混合物30分钟，浓缩并通过硅胶色谱纯化残留物以得到白色泡沫状的标题化合物(71mg，52％)。

中间体29

[(S)-1-((S)-2-{(2S,4S)-4-氨基-2-[(S)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯

以与针对{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体28)所述的相似方式，将(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸(中间体27)(150mg，0.22mmol)和(S)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺(Aldrich)(33mg，0.22mmol)转化为标题化合物(48mg，泡沫)。

中间体30

[(S)-1-((S)-2-{(2S,4S)-4-氨基-2-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，替代制备

以与针对{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体28，步骤2)所述的相似方式，将{(3S,5S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-5-[(R)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(中间体25)(500mg，0.62mmol)转化为标题化合物(360mg，泡沫)。

中间体31

{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-环己基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

以与针对{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体28)所述的相似方式，将(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸(中间体27)(50mg，0.074mmol)和环己基胺(15mg，0.15mmol)转化为标题化合物(74mg，泡沫)。

中间体32

{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-异丙基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯

0℃往DMF中的(2S,4S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-2-环己基-乙酰基}-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-吡咯烷-2-羧酸(中间体27)(50mg，73.9μmol)中加入DIPEA(29mg，222μmol)和HATU(31mg，81.3μmol)并在0℃搅拌该混合物15分钟。加入异丙胺(0.10mL)，移除冷浴并在室温下搅拌混合物1h。蒸发混合物以得到标题化合物，其未经纯化而使用。

实施例1

(2S,4S)-N-苄基-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]-1-[(2S)-2-环己基-2-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐

步骤1：0℃往DMF(3mL)中的4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸(中间体20)(53mg，0.07mmol)中加入DIPEA和HATU。0℃搅拌该混合物30分钟并一次性加入{(S)-1-[(S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-苄基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体28)(38mg，0.07mmol)。移除冷浴并搅拌混合物1h，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。经合并萃取物用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤并经无水硫酸镁干燥。浓缩得到油性固体，经硅胶色谱将其纯化以得到油性固体状的N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S,4S)-2-(苄基氨基甲酰基)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(45mg，50％)。

步骤2：室温下往甲醇(2mL)中的N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S,4S)-2-(苄基氨基甲酰基)-4-[[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]氨基]吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.035mmol)中滴加乙酰氯(25μL，0.035mmol)。室温下静置该混合物。16h后浓缩混合物并用乙腈磨碎残留物以得到棕褐色固体状的标题化合物(40mg，98％)。MS:m/z 1085(MH⁺)

实施例2-5

遵循以上针对实施例1制备所述的步骤，将4-{(S)-5-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-3-[(S)-2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰基氨基]-4-氧代-2,3,4,5-四氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-羰基}-苯甲酸(中间体20)和所示胺转化为表2中所示化合物，其以二盐酸盐的形式获得。

表2

实施例6

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

步骤1：室温下往{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体11)(300mg，0.49mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌溶液中加入Cs₂CO₃(320mg，0.98mmol)并搅拌3h。将混合物冷却至0℃，加入异酞酰基二氯化物(49mg，0.24mmol)，移除冷浴并在室温下搅拌混合物。18h后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤。蒸发有机层并通过制备性反相HPLC纯化残留物以得到N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(18mg，3％).LC-MS:1353.8(M+H)，1370.8(M+NH₄)。

步骤2：0℃往N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[3-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.01mmol)在二氧六环(0.2mL)中的搅拌溶液中加入二氧六环(0.2mL)中的4N HCl，移除冷浴并在室温下搅拌混合物。2h后，蒸发该混合物以提供灰白色固体状的标题化合物(8mg，58.9％)。LC-MS:1153.6(M+H)。

实施例7-18

遵循针对实施例6制备所述的步骤，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体11)和所示二羰基氯化物转化为表3中所示化合物，其以二盐酸盐的形式获得。

表3

实施例19

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡嗪-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

步骤1：0℃往{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体11)(300mg，0.49mmol)和吡嗪-2,5-二羧酸(41.2mg，0.24mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入POCl₃(46μL，0.49mmol)并移除冷浴。5h后，用二氯甲烷稀释该混合物，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过制备性反相HPLC纯化残留物以得到灰白色固体状的N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂1-羰基]吡嗪-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(52mg，7.82％)。LC-MS:1355.0(M+H)。

步骤2：以与针对实施例6步骤2所述的相似方式，将N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[5-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]吡嗪-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.04mmol)转化为以白色固体状或的标题化合物(32mg，71％)。LC-MS:1155.6(M+H)。

实施例20

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[7-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]萘-2-羰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

以与针对实施例19所述的相似方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体11)(300mg，0.49mmol)和萘-2,7-二羧酸(54mg，0.24mmol)转化为以灰白色固体状获得的标题化合物(31mg)。LC-MS:1203.6(M+H)。

实施例21

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[2-[3-[2-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-基]-2-氧代-乙基]苯基]乙酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

以与针对实施例19所述的相似方式，将{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体11)(300mg，0.49mmol)和(3-羧甲基-苯基)-乙酸(47.62mg，0.24mmol)转化为以灰白色固体状获得的标题化合物(86mg)。LC-MS:1381.2(M+H)。

实施例22

(2S)-N-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

步骤1：往对苯二甲酰氯(124.591mg，0.614mmol)在干燥THF(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.428mL，3.069mmol)和{(S)-1-[(S)-1-(5-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体12)(750mg，1.227mmol)。18h后，蒸发混合物并通过硅胶色谱纯化残留物以得到白色固体状的N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(170mg，20.47％)。

步骤2：0℃往N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(5-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.037mmol)在二氧六环(1mL)中的溶液中滴加二氧六环(0.6mL)中的4M HCl并移除冷浴。3h后蒸发混合物并用己烷磨碎残留物以得到白色固体状的标题化合物(35mg，77.2％)。LC-MS:1153.2(M+H)。

实施例23

(2S)-2-(甲基氨基)-N-[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]丙酰胺二盐酸盐

以与针对实施例22所述的相似方式，将对苯二甲酰氯(60mg，0.296mmol)和甲基-{(S)-1-[(S)-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中间体15)(305.37mg，0.591mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物(50mg)。LC-MS:963.6(M+H)。

实施例24

(2S)-N-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-1-[4-[(3S)-5-[[1-(2-氰基苯基)吲唑-3-基]甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

以与针对实施例22所述的相似方式，将((S)-1-{(S)-1-[1-(2-氰基-苯基)-1H-吲唑-3-基甲基]-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体14)(262.9mg，0.443mmol)和对苯二甲酰氯(45mg，0.222mmol)转化为白色固体状的标题化合物(13mg)。LC-MS:1118(M+H)。

实施例25

(2S)-N-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

步骤1：往(S)-1-[(S)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(51.89mg，0.098mmol)在干燥THF(4mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(65mg，0.2mmol)。2h后，加入对苯二甲酰氯(9mg，0.044mmol)1.227mmol)并搅拌混合物18h。蒸发该混合物并通过硅胶色谱纯化残留物以得到白色固体状的N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(45mg，84.9％)。LC-MS:1195.8(M+H)。

步骤2：以与针对实施例6步骤2所述的相似方式，将N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.33mmol)转化为白色固体状的标题化合物(30mg，84％)。LC-MS:996(M+H)。

实施例26

(2S)-N-[(3S)-7-氰基-5-[4-[(3S)-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

步骤1：往{(S)-1-[(S)-7-氰基-1-(2-甲基-萘-1-基甲基)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体16)(90mg，0.166mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入对苯二甲酸(13.808mg，0.083mmol)。10min后将混合物冷却至0℃，加入POCl₃(0.017mL，0.183mmol)并移除冷浴。1h后，浓缩混合物，将残留物溶于乙酸乙酯中并用水、NaHCO₃溶液和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备性反相HPLC纯化残留物以提供白色固体状的N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-7-氰基-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5mg，5.32％)。LC-MS:1213.6(M+H)。

步骤2：0℃往N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[4-[(3S)-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-7-氰基-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-1-[(2-甲基-1-萘基)甲基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.022mmol)在二氧六环(3mL)中的溶液中加入二氧六环(2mL)中的4M HCl。0℃搅拌该混合物10min，并移除冷浴。16h后，浓缩混合物并用二乙醚研磨残留物以得到白色固体状的标题化合物(19mg，78.69％)。LC-MS:1013.8(M+H)。

实施例27

(2S)-N-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-5-[4-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-7-氰基-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

步骤1：往{(S)-1-[(S)-1-(6-溴-2-甲氧基-萘-1-基甲基)-7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基氨基甲酰基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯(中间体4)(120mg，0.189mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中加入对苯二甲酸(20.604mg，0.113mmol)。10min后，将混合物冷却至0℃，加入POCl₃(0.036mL，0.396mmol)并移除冷浴。1h后，浓缩混合物，用乙酸乙酯稀释残留物并过滤。浓缩滤液并通过制备性HPLC纯化残留物以提供灰白色固体状的N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-5-[4-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6mg，1％)。LC-MS:1403.2(M+H)。

步骤2：以与针对实施例26步骤2所述的相似方式，将N-[(1S)-2-[[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-5-[4-[(3S)-1-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-7-氰基-2-氧代-3,4-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.0042mmol)转化为白色固体状的标题化合物(4.5mg，76.6％)。LC-MS:1203.2(M+H)。

实施例28

(2S)-N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-(甲基氨基)丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺二盐酸盐

步骤1：往无水THF(1mL)中的((S)-2-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b][1,4]二氮杂-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(中间体2)(57.9mg，0.209mmol)和三乙胺(29.1μL，0.209mmol)中加入对苯二甲酰基二氯化物(21.2mg，0.104mmol)。室温下搅拌所得混悬液4h。浓缩混合物并用水研磨残留物。收集固体，用水洗涤并通过硅胶色谱纯化以提供白色固体状的N-[(3S)-5-[4-[(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-3,4-二氢-1H-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-2-氧代-3,4-二氢-1H-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(27.6mg，39％)。

步骤2：在DMF(2mL)中合并N-[(3S)-5-[4-[(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代-3,4-二氢-1H-1,5-苯并二氮杂-5-羰基]苯甲酰基]-2-氧代-3,4-二氢-1H-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(27.6mg，0.0403mmol)、6-溴-1-(氯甲基)-2-甲氧基萘(25.3mg，0.0887mmol)和碳酸铯(39.4mg，0.121mmol)并在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯稀释混合物，用水、盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。浓缩得到油状物，将其经硅胶色谱以得到白色泡沫状的N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(31mg，65％)。

步骤3：在MeOH(2mL)中合并N-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.026mmol)和乙酰氯(9.3μL，0.131mmol)并在室温下搅拌16h。浓缩该混合物以得到白色固体状的(3S)-3-氨基-1-[4-[(3S)-3-氨基-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-4-酮二盐酸盐(27mg，98％)，其未经进一步纯化而使用。

步骤4:在CH₂Cl₂(2mL)中合并(3S)-3-氨基-1-[4-[(3S)-3-氨基-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-4-酮二盐酸盐(27mg，0.026mmol)、Boc-N-Me-Ala-OH(10.9mg，0.0537mmol)、N,N-二异丙基乙胺(44.7μL，0.256mmol)和HATU(20.4mg，0.0537mmol)并在室温下搅拌5天。在饱和氯化铵溶液和二氯甲烷间分配该混合物。分离有机层并用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。浓缩得到油状物，将其经硅胶色谱以得到油状N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(24.5mg，71％)。

步骤5：在MeOH(2mL)中合并N-[(1S)-2-[[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-1-[4-[(3S)-5-[(6-溴-2-甲氧基-1-萘基)甲基]-3-[[(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-1-羰基]苯甲酰基]-4-氧代-2,3-二氢-1,5-苯并二氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.018mmol)和乙酰氯(6.3μL，0.089mmol)并在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并用乙腈研磨残留物以得到固体状的标题化合物(18.3mg，84％)。LC-MS:1149[M-H]。

实施例29

生化分析

BIR2和BIR3的TR-FRET分析

测试化合物抑制XIAP蛋白的BIR2和/或BIR3域结合肽A(一种下述SMAC-衍生肽)的能力显示测试化合物用作SMAC-拟物，导致细胞凋亡途径的再活化。

通过筛选抗基于由Sweeny等人报道的序列(Biochemistry，2006，45，1474014748)而合成的一组29肽的XIAP的6x组氨酸-标记BIR2域和BIR3域，确认肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA(“肽A”)是用于TR-FRET分析的底物。用荧光标记FITC或TAMRA标记所述肽并通过荧光偏振分析测定Kd值。确认序列AVPIAQKSEK是用于分析使用最为理想的。用生物素衍生化肽序列以提供AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA作为用于TR-FRET分析的底物。

XIAP蛋白序列获得自SWISS-PROT蛋白序列数据库且BIR2和BIR3域由其得到。用于TR-FRET分析的BIR2域的序列为MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE。

用于TR-FRET分析的BIR3域序列为MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT。

在存在50mM Tris-Cl，pH 7.5，100mM NaCl，1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的情况下，将10纳摩尔的6x组氨酸-标记BIR2域(对应于XIAP的氨基酸124-240)、或BIR3域(对应于XIAP的氨基酸241-356)与20nM的肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA相混合。37℃温育45分钟后，加入结合抗-组氨酸抗体的铕-链霉亲和素和别藻蓝素至最终浓度分别为1.5nM和15nM。1小时后在室温下测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。在10连续稀释浓度下评估测试化合物效价。测定各浓度下的抑制百分数以生成各测试化合物的IC₅₀值。

这些值在下表4中列出。

表4

Claims

1.式I化合物

其中

Z选自以下基团：

a)任选被OR³、卤素和C_1-6-烷基取代的芳基，和

b)任选被芳基取代的杂芳基，所述芳基任选被氰基取代；X选自以下基团：

a)C_1-6-烷基，

b)C_1-6-烷基-芳基-C_1-6-烷基

c)任选被C_1-6-烷基和–O-芳基取代的芳基，和

d)杂芳基；

Q选自

和

R¹选自基团H和氰基；

R²选自以下基团：

a)任选被芳基取代的C_1-6-烷基，

b)任选和苯基稠合的C_3-7-环烷基，

c)苯基，和

d)C_3-7-环烷基芳基；且

R³是C_1-6-烷基；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述化合物，其中

Z选自以下基团：

a)任选被O-C_1-6-烷基、卤素和C_1-6-烷基取代的芳基，和

b)任选被氰基-苯基取代的杂芳基；

X选自以下基团：

a)C_1-6-烷基，

b)C_1-6-烷基-芳基-C_1-6-烷基

c)任选被C_1-6-烷基和–O-芳基取代的芳基，和

d)杂芳基；

Q选自

和

R¹选自基团H和氰基；

R²选自以下基团：

a)任选被芳基取代的C_1-6-烷基，

b)C_3-7-环烷基，

c)苯基，和

d)四氢萘基(tetralinyl)，和

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1-2中任一项所述化合物，其中Z是任选被O-C_1-6-烷基、卤素和C_1-6-烷基取代的芳基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述化合物，其中Z是任选被溴、甲氧基和甲基取代的萘基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述化合物，其中Z是6-溴-2-甲氧基-1-萘基。

6.根据权利要求1-5中任一项所述化合物，其中X是C_1-6-烷基、杂芳基、芳基、被C_1-6-烷基取代的芳基、C_1-6-烷基-苯基-C_1-6-烷基或苯基-O-苯基。

7.根据权利要求1-6中任一项所述化合物，其中X是苯基或萘基。

8.根据权利要求1-6中任一项所述化合物，其中X是吡嗪基或吡啶基。

9.根据权利要求1-8中任一项所述化合物，其中Q是A。

10.根据权利要求1-9中任一项所述化合物，其中R¹是H。

11.根据权利要求1-8中任一项所述化合物，其中Q是B。

12.根据权利要求1-8和11中任一项所述化合物，其中R²是四氢萘基。

13.根据权利要求1-12中任一项所述化合物，其选自由以下构成的组：

或其药学上可接受的盐。

14.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-13中的任意化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。

15.根据权利要求1-13中任一项的化合物，用作治疗活性物质。

16.根据权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗和/或预防性治疗癌症。

17.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用于治疗和/或预防性治疗癌症的药物。

18.治疗或改善癌症的方法，其包括给药至有此治疗需求的受试者治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项的化合物。

19.如本说明书所述的本发明。