JP6309536B2 - 二量体化合物 - Google Patents
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Description
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。
[上式中、
Zは、
a)OR3、ハロゲン及び低級アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
b)シアノで置換されてもよいアリールで置換されてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
Xは、
a)低級アルキル、
b)低級アルキル−アリール−低級アルキル、
c)低級アルキル及び−O−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
d)ヘテロアリール;
の群から選択され、
Qは、
から選択され;
R1は、H及びシアノの群から選択され;
R2は、
a)アリールで置換されてもよいアルキル、
b)フェニルと縮合してもよいシクロアルキル、
c)フェニル、及び
d)シクロアルキルアリール
の群から選択され;
R3は低級アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
Zが、
a)O−C1−6−アルキル、ハロゲン及びC1−6−アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
b)シアノ−フェニルで置換されてもよヘテロアリール
の群から選択され;
Xが、
a)C1−6−アルキル、
b)C1−6−アルキル−アリール−C1−6−アルキル
c)C1−6−アルキル及び−O−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
d)ヘテロアリール
の群から選択され;
Qが、
から選択され;
R1が、H及びシアノの群から選択され;
R2が、
a)アリールで置換されてもよいC1−6−アルキル、
b)C3−7−シクロアルキル、
c)フェニル、及び
d)テトラリニル
の群から選択される、
式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
(2S)−2−(メチルアミノ)−N−[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド、
(2S)−2−アミノ−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−2,5−ジメチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[2−[3−[2−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−2−オキソ−エチル]フェニル]アセチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−3−オキソ−プロパノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−ブタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−3−メチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]フェノキシ]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド,
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−7−オキソ−ヘプタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[8−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−8−オキソ−オクタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−1−[4−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−7−シアノ−5−[4−[(3S)−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1S)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−N−シクロヘキシル−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボキサミド、及び
(2S,4S)−N−ベンジル−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−3−メチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]フェノキシ]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−2,5−ジメチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−3−オキソ−プロパノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−ブタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−7−オキソ−ヘプタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[8−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−8−オキソ−オクタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[2−[3−[2−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−2−オキソ−エチル]フェニル]アセチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−2−(メチルアミノ)−N−[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−1−[4−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−7−シアノ−5−[4−[(3S)−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;及び
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
からなる群から選択される、式Iの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
(2S,4S)−N−ベンジル−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド ジヒドロクロリド;
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1S)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−N−シクロヘキシル−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボキサミド;
からなる群から選択される、式Iの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
(2S,4S)−N−ベンジル−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド ジヒドロクロリド;
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1S)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−N−シクロヘキシル−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド;及び
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボキサミド;
からなる群から選択される、式Iの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−ブタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−7−オキソ−ヘプタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[8−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−8−オキソ−オクタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[2−[3−[2−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−2−オキソ−エチル]フェニル]アセチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−2−(メチルアミノ)−N−[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−1−[4−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−7−シアノ−5−[4−[(3S)−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(2S)−N−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;及び
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
からなる群から選択される、式Iの化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例6);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例7);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例8);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例9);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−3−メチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例10);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]フェノキシ]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例11);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例12);
(2S)−2−アミノ−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−2,5−ジメチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド(実施例13);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−3−オキソ−プロパノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例14);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−ブタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例15);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例16);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−7−オキソ−ヘプタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例17);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[8−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−8−オキソ−オクタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例18);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例19);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例20);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[2−[3−[2−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−2−オキソ−エチル]フェニル]アセチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例21);
(2S)−N−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例22);
(2S)−2−(メチルアミノ)−N−[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド(実施例23);
(2S)−N−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−1−[4−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例24);
(2S)−N−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例25);
(2S)−N−[(3S)−7−シアノ−5−[4−[(3S)−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例26);
(2S)−N−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例27);及び
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例28);
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。
(2S,4S)−N−ベンジル−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド ジヒドロクロリド(実施例1);
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例2);
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1S)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例3);
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−N−シクロヘキシル−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例4);及び
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例5);
又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。
(2S,4S)−N−ベンジル−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド ジヒドロクロリド(実施例1);
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例2);
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1S)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例3);
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−N−シクロヘキシル−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例4);及び
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例5);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−ブタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例15);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例16);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−7−オキソ−ヘプタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例17);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[8−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−8−オキソ−オクタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例18);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例19);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例20);
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[2−[3−[2−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−2−オキソ−エチル]フェニル]アセチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例21);
(2S)−N−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例22);
(2S)−2−(メチルアミノ)−N−[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド(実施例23);
(2S)−N−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−1−[4−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例24);
(2S)−N−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例25);
(2S)−N−[(3S)−7−シアノ−5−[4−[(3S)−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例26);
(2S)−N−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例27);及び
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド(実施例28);
から選択される化合物、又は前出の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩に関する。
本発明の化合物は、好ましくは、IAPのBIRドメインに結合し、IAPが他のタンパク質に結合することを防ぐ。Bir結合タンパク質の例には、限定されないが、カスパーゼ3、カスパーゼ7、カスパーゼ9、Smacなどが含まれる。IAPの例には、限定されないが、XIAP、cIAP1、cIAP2、又はNAIPが含まれる。一態様では、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1及び/又はcIAP2のBIR2及び/又はBIR3ドメインに結合する。別の態様では、本発明の化合物は、XIAP、cIAP1、及び/又はcIAP2のBIR2ドメインに結合する。
代替的実施態様では、本発明は、少なくとも一の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤及び/又は担体を含有する薬学的組成物を含む。
本発明の化合物が固体であるとき、当業者であれば、このような化合物及びその塩が異なる結晶形又は多形性形で存在し、それらすべてが本発明及び規定される式の範囲内に含まれることを理解するであろう。
中間体の調製
中間体1
2−(3−(ブロモメチル)−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル
工程1:Cs2CO3(1.56g、4.8mmol)を、DMF(20mL)中、3−メチル インダゾール(0.634g、4.8mmol)及び2−フルオロベンゾニトリル(1mL、9.6mmol)の溶液に加えた。12時間後、混合物を、飽和NH4Clで希釈すると、沈殿物が形成された。固体を、濾過し、H2O、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて2−(3−メチル−1H−インダゾール−1−イル)ベンゾニトリル(1g、89%)を得、これを精製せずに使用した。
((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:DMF(75mL)中、(S)−3−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(Aldrich)(5g、24.48mmol)の溶液に対し、1−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(2.92mL、26.93mmol)及び重炭酸ナトリウム(6.17g、73.44mmol)を室温で加え、結果として得られた混合物を、窒素雰囲気下において80℃で18時間加熱した。水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水溶液のpHを、10%の重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて3に調整し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮して得たクルードな塊を、ヘキサンで粉砕し、橙黄色の固体として(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(2−ニトロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(5g、63%)を得た。LC−MS:326.2(M+H)。
((S)−7−シアノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:DMF(60mL)中、(S)−3−アミノ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(Aldrich)(3g、14.706mmol)の溶液に対し、炭酸セシウム(14.34g、44.118mmol)及び3−フルオロ−4−ニトロ−ベンゾニトリル(2.685mL、16.176mmol)を室温で加え、結果として得られた混合物を窒素雰囲気下において室温で3時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、よく冷した水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、橙黄色の固体として(S)−2−tert−ブトキシカルボニル アミノ−3−(5−シアノ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−プロピオン酸(4.4g、85.4%)を得た。LC−MS:350.8(M+H)。
[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
−78℃のTHF(100mL)中、((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体2)(6.5g、23.48mmol)の溶液に対し、1MのLiHMDS(4.7g、28mL、28mmol)を加えた。冷却槽を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、ドライなTHF(30mL)中、6−ブロモ−1−クロロメチル−2−メトキシ−ナフタレン(8.0g、28.12mmol)及びNaI(4.2g、28.12mmol)の混合物を滴下した。冷却槽を取り外し、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Clで希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として表題化合物(9g、72%)を得た。LC−MS:528.0(M+H)。
[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
−78℃のTHF(10mL)に撹拌した((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体2)(500mg、1.805mmol)の溶液に対し、LiHMDS(THF中1M、2.3mL、2.3mmol)を、5分間かけて滴下した。混合物を−78℃で20分間撹拌し、THF(5mL)中、ヨウ化ナトリウム(295.8mg、1.986mmol)及び5−ブロモ−1−クロロメチル−2−メトキシ−ナフタレン(617.3mg、2.166mmol)の混合物を、5分間かけて滴下した。混合物を−78℃で50分間撹拌し、冷却槽を取り外した。16時間後、クエン酸水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として表題化合物(780mg、82%)を得た。LC−MS:528(M+H)。
[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体5)の調製について記載したものと同様の方式で、((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体4)(400mg、1.44mmol)及び1−ブロモメチル−2−メトキシ−ナフタレン(435.15mg、1.733mmol)を表題化合物(450mg、69.6%)に変換し、白色の固体を得た。LC−MS 448(M+H)。
{(S)−1−[1−(2−シアノ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体5)の調製について記載したものと同様の方式で、((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体2)(500mg、1.8mmol)及び2−(3−ブロモメチル−インダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル(中間体1)(676.18mg、2.16mmol)を表題化合物(670mg、72.9%)に変換し、明黄色の固体を得た。LC−MS:509(M+H)。
[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
−78℃の無水テトラヒドロフラン55mL中、3.0g(10.83mmol)の((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体2)の溶液に対し、テトラヒドロフラン(24mL、24mmol)中、1Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液をゆっくりと加えた。溶液を−78℃で30分間撹拌した。15mLのテトラヒドロフラン中、5.35g(28.2mmol)の1−クロロメチル−2−メチル−ナフタレンの溶液を、ゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、冷却槽を取り外し、混合物を一晩撹拌した。ヨウ化カリウム(1.8g、10.83mmol)を混合物に加えた。2時間後、水と酢酸エチルとを混合物に加え、有機層を、10%の重亜硫酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明黄色の固体として表題化合物(3.2g)を得た。LC−MS:432(M+H)。
[(S)−7−シアノ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
−78℃のTHF(10mL)に撹拌した(S)−7−シアノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体3)(300mg、0.993mmol)の溶液に対し、LiHMDS(THF中1M、1.19mL、1.19mmol)を加えた。20分後、THF(5mL)中、1−クロロメチル−2−メチル−ナフタレン(227.289mg、1.192mmol)及びNaI(178.677mg、1.192mmol)を、混合物に加えた。1時間後、冷却槽を取り外し、混合物を、16時間撹拌し、クエン酸溶液(1N)で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物(400mg、88.2%)を得た。LC−MS:457.2(M+H)。
[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−シアノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
−78℃のTHF中、(S)−7−シアノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体3)(500mg、1.656mmol)の溶液に対し、LiHMDS(1.98mL、1.987mmol)を加えた。20分後、THF(10mL)中、6−ブロモ−1−クロロメチル−2−メトキシ−ナフタレン(519mg、1.821mmol)及びNaI(297.8mg、1.987mmol)の混合物を加えた。1時間後、冷却槽を取り外し、混合物を、16時間撹拌し、クエン酸溶液(1N)で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物(638mg、69.88%)を得た。LC−MS:550.9(M+H)。
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:0℃のDCM(2mL)に撹拌した[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体4)(100mg、0.19mmol)の溶液に対し、DCM(4mL)中50%のTFAを滴下した。2時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物をエーテルで洗浄し、(S)−3−アミノ−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン トリフルオロアセテート(72mg、70.58%)を得た。LC−MS:426(M+H)。
{(S)−1−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:0℃のDCM(8mL)中、[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体5)(480mg、0.913mmol)の溶液に対し、TFA(1.9mL)を滴下した。混合物を、2時間室温で撹拌し、エバポレートさせた。残留物をヘキサンで粉砕し、褐色の固体として(S)−3−アミノ−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン トリフルオロアセテート(260mg)を得た。LC−MS:428(M+H)。
{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:(S)−3−アミノ−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン トリフルオロアセテート(中間体12、工程1)の調製について記載したものと同様の方式で、[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体6)(450mg、1.007mmol)を、褐色の固体として得られる(S)−3−アミノ−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン トリフルオロアセテート(460mg、クルード)に変換した。LC−MS:348.2(M+H)。
((S)−1−{(S)−1−[1−(2−シアノ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:(S)−3−アミノ−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2−オン トリフルオロアセテート(中間体12、工程1)の調製について記載したものと同様の方式で、{(S)−1−[1−(2−シアノ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体7)(670mg、1.319mmol)を、黄色の固体として得られる2−[3−((S)−3−アミノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−イルメチル)−インダゾール−1−イル]−ベンゾニトリル トリフルオロアセテート(680mg)に変換した。LC−MS:408.8(M+H)。
メチル−{(S)−1−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:1,4−ジオキサン中、4.0MのHCl20mL中、[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体8)(1.29g、3.0mmol)を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を凍結乾燥させて、白色の固体として(S)−3−アミノ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[[b][1,4]ジアゼピン−2−オン 塩酸塩(1.10g)を得、これを精製せずに使用した。
{(S)−1−[(S)−7−シアノ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:0℃の1,4 ジオキサン(3mL)中、[(S)−7−シアノ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体9)(400mg、0.877mmol)の溶液に対し、ジオキサン溶液(0.7mL)中4NのHClを滴下した。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体として(S)−3−アミノ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル 塩酸塩(310mg、90.15%)を得た。LC−MS:357.2(M+H)。
{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−シアノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:混合物をエーテルで、続いてヘキサンで粉砕したことを除き、(S)−3−アミノ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル 塩酸塩(中間体16、工程1)の調製について記載したものと同様の方式で、[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−シアノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1Hベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体10)(630mg、1.143mmol)を、白色の固体として得られる(S)−3−アミノ−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル 塩酸塩(510mg、91.53%)に変換した。LC−MS:450.8(M+H)。
トランス−1,4−シクロヘキサン−ジカルボニルジクロリド
0℃のトランス−1,4−シクロヘキサン−ジカルボン酸(500mg、2.9mmol)に対し、SOCl2(8mL)を加え、続いて触媒量のDMFを加えた。結果として得られた混合物を3時間還流させ、混合物を不活性雰囲気下で濃縮し、トランス−1,4−シクロヘキサン−ジカルボニルジクロリド(510mg)を得て、これを精製せずに使用した。
4−{(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸 メチルエステル
0℃のピリジン(20mL)中、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体11)(1.5g、2.455mmol)の溶液に対し、テレフタル酸 モノメチルエステル(884mg、4.91mmol)を加えた。混合物を10分間0℃で撹拌し、POCl3(0.472mL、5.155mmol)をゆっくりと加え、冷却槽を取り外し、混合物を室温で撹拌した。16時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物を氷水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合抽出物を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。このシーケンスを繰り返し、合計4.2gの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC−MS:773(M+H)。
4−{(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸
1:1:1のTHF−MeOH−水(90mL)中、4−{(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸 メチルエステル(中間体19)(4g、5.175mmol)の溶液に対し、水中、LiOH・H2Oの溶液(574mg、13.6m mol)をゆっくりと加えた。4時間後、混合物を濃縮し、残留物を、水で希釈し、1NのHClを用いてpH〜3に酸性化した。酢酸エチルを用いて混合物を抽出し、抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレートさせた。残留物をヘキサンで粉砕し、オフホワイトの固体として表題化合物(3.6g、91.58%)を得た。LC−MS:759(M+H)。
(2S,4S)−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1イル)カルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
DMF(100mL)中、(2S,4S)−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチル エステル(Aldrich)(7.5g、16.593mmol)の溶液に対し、HATU(6.93g、18.252mmol)及びDIPEA(14.36mL、82.965mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)アミン(2.44g、16.593mmol)を滴下し、冷却槽を取り外した。4時間後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物(9.6g)を得、これを精製せずに使用した。LC−MS:582(M+H)。
({(3S,5S)−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル トリフルオロアセテート
0℃のDCM(50mL)中、(2S,4S)−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−2−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(中間体21)(9.5g、16.35mmol)の溶液に対し、TFA(49mL、654.045mmol)を滴下し、冷却槽を取り外した。16時間後、混合物を濃縮し、残留物をエーテルで粉砕し、オフホワイトの固体として表題化合物(9.55g)を得た。LC−MS:482(M+H)。
{(3S,5S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル
DMF(100mL)中、(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル−酢酸(Aldrich)(4.529g、17.622mmol)の溶液に対し、HATU(6.7g、17.622mmol)を加え、続いてDIPEA(13.87mL、80.101mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、DMF(50mL)中、({(3S,5S)−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル トリフルオロアセテート(中間体22)(9.5g、16.02mmol)を滴下し、次いで冷却槽を取り外した。4時間後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として表題化合物(10g)を得、これを精製せずに使用した。LC−MS:721(M+H)。
{(3S,5S)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル 塩酸塩
0℃のジオキサン(25mL)に撹拌した{(3S,5S)−1−((S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル(中間体23)(6.5g、9.03mmol)の溶液に対し、ジオキサン(50mL)中4MのHClを滴下し、次いで冷却槽を取り外した。6時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物をエーテルで粉砕し、白色の固体として表題化合物(5.58g)を得た。LC−MS:621(M+H)。
{(3S,5S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル
DMF(30mL)に撹拌したBoc−N−Me−Ala−OH(2.55g、12.57mmol)の溶液に対し、HATU(4.78g、12.57mmol)及びDIPEA(9.9mL、57.16mmol)を加えた。30分後、混合物を0℃に冷却し、DMF(50mL)中{(3S,5S)−1−((S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−アセチル)−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル(中間体24)(7.5g、11.43mmol)、冷却槽を取り外した。4時間後、混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイトの固体として表題化合物(5.32g)を得た。LC−MS:806(M+H)。
[(S)−1−((S)−2−{(2S,4S)−4−アミノ−2−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
{(3S,5S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル(中間体25)(100mg、124μM)を室温のDMF(0.9mL)に溶解させ、ピペリジン(0.1mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の泡沫として表題化合物(56.7mg、78%)を得た。LC−MS:585(M+H)。
(2S,4S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸
工程1:メタノール(6mL)中、(2S,4S)−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチル エステル(Aldrich)(1g、2.21mmol)の懸濁液に対し、水(6mL)中、炭酸カリウムの溶液(153mg、1.1mmol)を滴下した。混合物を、室温で1時間撹拌し、濃縮し、残留物をトルエン中で撹拌し、3度にわたりエバポレートさせて乾燥させ、ジエチルエーテルから1度エバポレートさせて白色の固体を得た。固体をDMF(6mL)と混合し、ブロモメチル−ベンゼン(289μL、2.43mmol)を室温で滴下した。16時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、泡沫として(2S,4S)−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸 2−ベンジル エステル 1−tert−ブチル エステル(0.92g、77%)を得た。
{(S)−1−[(S)−2−((2S,4S)−4−アミノ−2−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
工程1:0℃のDMF中、(2S,4S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸(中間体27)に対し、DIPEA(116μL、0.66mmol)及びHATU(93mg、0.24mmol)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでDMF(0.5mL)中ベンジルアミン(26.1mg、0.24mmol)を滴下し、冷却槽を取り外して反応物を2時間撹拌した。混合物を、水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により、泡沫として((3S,5S)−5−ベンジルカルバモイル−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−ピロリジン−3−イル)−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステルが得られ、これを精製せずに使用した。
[(S)−1−((S)−2−{(2S,4S)−4−アミノ−2−[(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
{(S)−1−[(S)−2−((2S,4S)−4−アミノ−2−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体28)について記載したものと同様の方式で、(2S,4S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸(中間体27)(150mg、0.22mmol)及び(S)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)アミン(Aldrich)(33mg、0.22mmol)を表題化合物(48mg、泡沫)に変換した。
[(S)−1−((S)−2−{(2S,4S)−4−アミノ−2−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル、代替的調製
{(S)−1−[(S)−2−((2S,4S)−4−アミノ−2−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体28、工程2)について記載したものと同様の方式で、{(3S,5S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−5−[(R)−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)カルバモイル]−ピロリジン−3−イル}−カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル エステル(中間体25)(500mg、0.62mmol)を表題化合物(360mg、泡沫)に変換した。
{(S)−1−[(S)−2−((2S,4S)−4−アミノ−2−シクロヘキシルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
{(S)−1−[(S)−2−((2S,4S)−4−アミノ−2−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体28)について記載したものと同様の方式で、(2S,4S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸(中間体27)(50mg、0.074mmol)及びシクロヘキシルアミン(15mg、0.15mmol)を表題化合物(74mg、泡沫)に変換した。
{(S)−1−[(S)−2−((2S,4S)−4−アミノ−2−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル
0℃のDMF中、(2S,4S)−1−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−2−シクロヘキシル−アセチル}−4−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−ピロリジン−2−カルボン酸(中間体27)(50mg、73.9μmol)に対し、DIPEA(29mg、222μmol)及びHATU(31mg、81.3μmol)を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。イソプロピルアミン(0.10mL)を加え、冷却槽を取り外して混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をエバポレートさせて表題化合物を得、これを精製せずに使用した。
(2S,4S)−N−ベンジル−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド ジヒドロクロリド
工程1:0℃のDMF(3mL)中の4−{(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸(中間体20)(53mg、0.07mmol)に対し、DIPEA及びHATUを加えた。
混合物を0℃で30分間撹拌し、{(S)−1−[(S)−2−((2S,4S)−4−アミノ−2−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−1−イル)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体28)(38mg、0.07mmol)を一度に加えた。冷却槽を取り外し、混合物を、1時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濃縮により得た油性の固体をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油性の固体としてtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(1S)−2−[(2S,4S)−2−(ベンジルカルバモイル)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(45mg、50%)を得た。
実施例1の調製について上述した手順に従って、4−{(S)−5−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−3−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−1−カルボニル}−安息香酸(中間体20)及び示されたアミンを、表2に示す化合物に変換した。これら化合物はジヒドロクロリド塩として得られた。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
工程1:THF(10.0mL)に撹拌した{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体11)(300mg、0.49mmol)の溶液に対し、Cs2CO3(320mg、0.98mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を、0℃に冷却し、イソフタノイルジクロリド(49mg、0.24mmol)を加え、冷却槽を取り外し、混合物を室温で撹拌した。18時間後、混合物を、酢酸エチルを用いて希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をエバポレートさせ、残留物を分取逆相HPLCにより精製し、tert−ブチル N−[(1S)−2−[[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(18mg、3%)を得た。LC−MS:1353.8(M+H)、1370.8(M+NH4)。
実施例6の調製について記載した手順に従って、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体11)及び示されたジカルボニルクロリドを、表3に示す化合物に変換した。これら化合物はジヒドロクロリド塩として得られた。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
工程1:0℃のピリジン(5mL)中、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体11)(300mg、0.49mmol)及びピラジン−2,5−ジカルボン酸(41.2mg、0.24mmol)の溶液に対し、POCl3(46μL、0.49mmol)を加え、冷却槽を取り外した。5時間後、混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を分取逆相HPLCにより精製し、オフホワイトの固体としてtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(52mg、7.82%)を得た。LC−MS:1355.0(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
実施例19について記載したものと同様の方式で、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体11)(300mg、0.49mmol)及びナフタレン−2,7−ジカルボン酸(54mg、0.24mmol)を、オフホワイトの固体として得られる表題化合物(31mg)に変換した。LC−MS:1203.6(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[2−[3−[2−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−2−オキソ−エチル]フェニル]アセチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
実施例19について記載したものと同様の方式で、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体11)(300mg、0.49mmol)及び(3−カルボキシメチル−フェニル)−酢酸(47.62mg、0.24mmol)を、オフホワイトの固体として得られる表題化合物(86mg)に変換した。LC−MS:1381.2(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
工程1:ドライなTHF(5mL)に撹拌したテレフタロイルクロリド(124.591mg、0.614mmol)の溶液に対し、トリエチルアミン(0.428mL、3.069mmol)及び{(S)−1−[(S)−1−(5−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体12)(750mg、1.227mmol)を加えた。18時間後、混合物をエバポレートさせ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体としてtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(170mg、20.47%)を得た。
(2S)−2−(メチルアミノ)−N−[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド ジヒドロクロリド
実施例22について記載したものと同様の方式で、テレフタロイルクロリド(60mg、0.296mmol)及びメチル−{(S)−1−[(S)−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体15)(305.37mg、0.591mmol)を、オフホワイトの固体である表題化合物(50mg)に変換した。LC−MS:963.6(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−1−[4−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
実施例22について記載したものと同様の方式で、((S)−1−{(S)−1−[1−(2−シアノ−フェニル)−1H−インダゾール−3−イルメチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体14)(262.9mg、0.443mmol)及びテレフタロイルクロリド(45mg、0.222mmol)を、白色の固体である表題化合物(13mg)に変換した。LC−MS:1118(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
工程1:ドライなTHF(4mL)に撹拌した{(S)−1−[(S)−1−(2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(51.89mg、0.098mmol)の溶液に対し、炭酸セシウム(65mg、0.2mmol)を加えた。2時間後、テレフタロイルクロリド(9mg、0.044mmol)1.227mmol)を加え、混合物を18時間撹拌した。混合物をエバポレートさせ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(45mg、84.9%)を得た。LC−MS:1195.8(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−7−シアノ−5−[4−[(3S)−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
工程1:ピリジン(1mL)中、{(S)−1−[(S)−7−シアノ−1−(2−メチル−ナフタレン−1−イルメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体16)(90mg、0.166mmol)の溶液に対し、テレフタル酸(13.808mg、0.083mmol)を加えた。10分後、混合物を0℃に冷却し、POCl3(0.017mL、0.183mmol)を加え、冷却槽を取り外した。1時間後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、混合物を水、NaHCO3溶液、及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を分取逆相HPLCにより精製し、白色の固体としてtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(3S)−5−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−7−シアノ−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(5mg、5.32%)を得た。LC−MS:1213.6(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
工程1:ピリジン(2mL)中、{(S)−1−[(S)−1−(6−ブロモ−2−メトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−7−シアノ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカルバモイル]−エチル}−メチル−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体4)(120mg、0.189mmol)の溶液に対し、テレフタル酸(20.604mg、0.113mmol)を加えた。10分後、混合物を0℃に冷却し、POCl3(0.036mL、0.396mmol)を加え、冷却槽を取り外した。1時間後、混合物を濃縮し、残留物を、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCにより精製し、オフホワイトの固体としてtert−ブチル N−[(1S)−2−[[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−[tert−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパノイル]アミノ]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]−N−メチル−カルバメート(6mg、1%)を得た。LC−MS:1403.2(M+H)。
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド ジヒドロクロリド
工程1:無水THF(1mL)中、((S)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−カルバミン酸 tert−ブチル エステル(中間体2)(57.9mg、0.209mmol)及びトリエチルアミン(29.1μL、0.209mmol)に対し、テレフタロイルジクロリド(21.2mg、0.104mmol)を加えた。その結果得られた懸濁液を、室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水で粉砕した。固体を収集し、水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体としてtert−ブチル N−[(3S)−5−[4−[(3S)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバメート(27.6mg、39%)を得た。
生化学的アッセイ
BIR2及びBIR3のTR−FRETアッセイ
XIAPタンパク質のBIR2及び/又はBIR3ドメインのペプチドA(後述の、SMAC由来のペプチド)に対する結合を阻害する試験化合物の能力は、試験化合物がSMAC−模倣剤として働き、その結果細胞のアポトーシス経路を再活性化させることを実証するものである。
Claims (17)
- 式I
[上式中、
Zは、
a)OR3、ハロゲン及びC1−6−アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
b)シアノで置換されてもよいアリールで置換されてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
Xは、
a)C1−6−アルキル、
b)C1−6−アルキル−アリール−C1−6−アルキル、
c)C1−6−アルキル及び−O−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
d)ヘテロアリール
の群から選択され;
Qは、
から選択され;
R1は、H及びシアノの群から選択され;
R2は、
a)アリールで置換されてもよいC1−6−アルキル、
b)フェニルと縮合してもよいC3−7−シクロアルキル、
c)フェニル、及び
d)C3−7−シクロアルキルアリール
の群から選択され;
R3はC1−6−アルキルである]
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Zが、
a)O−C1−6−アルキル、ハロゲン及びC1−6−アルキルで置換されてもよいアリール、並びに
b)シアノ−フェニルで置換されてもよいヘテロアリール
の群から選択され;
Xが、
a)C1−6−アルキル、
b)C1−6−アルキル−アリール−C1−6−アルキル、
c)C1−6−アルキル及び−O−アリールで置換されてもよいアリール、並びに
d)ヘテロアリール
の群から選択され;
Qが、
から選択され;
R1が、H及びシアノの群から選択され;
R2が、
a)アリールで置換されてもよいC1−6−アルキル、
b)C3−7−シクロアルキル、
c)フェニル、及び
d)テトラリニル
の群から選択される、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Zが、O−C1−6−アルキル、ハロゲン及びC1−6−アルキルで置換されてもよいアリールである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Zが、ブロモ、メトキシ及びメチルで置換されてもよいナフチルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、C1−6−アルキル、ヘテロアリール、アリール、C1−6−アルキルにより置換されたアリール、C1−6−アルキル−フェニル−C1−6−アルキル又はフェニル−O−フェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがフェニル又はナフチルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xがピラジニル又はピリジニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- QがAである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- QがBである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がテトラリニルである、請求項1から8及び11のいずれか一項に記載の化合物。
- (2S)−2−(メチルアミノ)−N−[(3S)−1−[4−[(3S)−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−5−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド、
(2S)−2−アミノ−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−2,5−ジメチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−5−[4−[(3S)−1−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−7−シアノ−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(5−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[2−[3−[2−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−2−オキソ−エチル]フェニル]アセチル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−3−オキソ−プロパノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[3−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−4−オキソ−ブタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]−3−メチル−ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[4−[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]フェノキシ]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピラジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[5−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−3−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−6−オキソ−ヘキサノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[6−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ピリジン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
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(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−7−オキソ−ヘプタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[7−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ナフタレン−2−カルボニル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−1−[8−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−イル]−8−オキソ−オクタノイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−1−[4−[(3S)−5−[[1−(2−シアノフェニル)インダゾール−3−イル]メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S)−N−[(3S)−7−シアノ−5−[4−[(3S)−7−シアノ−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−5−カルボニル]ベンゾイル]−1−[(2−メチル−1−ナフチル)メチル]−2−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(メチルアミノ)プロパンアミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1R)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−[(1S)−テトラリン−1−イル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−N−シクロヘキシル−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド、
(2S,4S)−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]−N−イソプロピル−ピロリジン−2−カルボキサミド、及び
(2S,4S)−N−ベンジル−4−[[4−[(3S)−5−[(6−ブロモ−2−メトキシ−1−ナフチル)メチル]−3−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾジアゼピン−1−カルボニル]ベンゾイル]アミノ]−1−[(2S)−2−シクロヘキシル−2−[[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体若しくは賦形剤と共に活性成分として、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
- 治療的活性物質としての使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- がんの治療的及び/又は予防的処置における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- がんの治療的及び/又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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