ES2613858T3 - 2-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]diazepinas y su uso en el tratamiento de cáncer - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** en la que W se selecciona entre H y alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de deuterio; Y es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con OR6, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre H y ciano; R4 es alquilo C1-6; R5 se selecciona entre el grupo a) alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2R6 y OR6, b) heterociclilo, y c) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con C(O)R7, halo y ciano; Z se selecciona entre el grupo a) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR6, halógeno y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, b) heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OR6, halógeno, oxo y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, y c) arilo condensado con heterociclilo, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con OR6 y halógeno, y el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo, y d) heterociclilo; R6 se selecciona entre H y alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con halógeno y deuterio; y R7 es alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
2-Oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]diazepinas y su uso en el tratamiento de cancer Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a diazepinonas ramificadas que actuan como inhibidores de la union de protemas SMAC a Inhibidores de Protemas de Apoptosis (IAP, Inhibitor of Apoptosis Proteins), y/o inhibidores de la union de protemas caspasa activadas a los IAP. Estas moleculas son utiles en la mejora, tratamiento o control de cancer, especialmente tumores solidos.
Estos compuestos se unen a las regiones BIR2 y/o BIR3 de las protemas IAP, incluyendo XIAP y clAP, dando como resultado la activacion o reactivacion de la cascada de caspasas y, como tales, son utiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo cancer.
Antecedentes de la invencion
El cancer es una enfermedad de crecimiento celular descontrolado causada por la expansion local de un tumor y, potencialmente, metastasis distantes. Un mecanismo mediante el que crecen las celulas cancerosas es evitando la apoptosis, o muerte celular programada. Las alteraciones en las rutas apoptoticas se han asociado a celulas cancerosas que son resistentes a tratamientos convencionales, por ejemplo, compuestos quimioterapeuticos radiacion, y a la incidencia y desarrolla de cancer. Vease, por ejemplo, E. Dean et al., "X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target", Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471.
Las dos rutas basicas para la muerte celular apoptotica son la ruta intrmseca y la ruta extrmseca. La ruta apoptotica intrmseca se puede iniciar mediante diversos mecanismos que incluyen estres celular y dano de ADN inducido por farmacos. La ruta extrmseca se puede iniciar mediante activacion de receptores de muerte mediante una quimioquina. El inicio de cualquiera de las dos rutas da como resultado la activacion de una familia de proteasas denominadas caspasas. Una vez activadas, las caspasas pueden actuar para distinguir una diversidad de sustratos creando una cascada de sucesos que conducen a la activacion de las caspasas efectoras 3 y 7 y finalmente la muerte celular. La familia IAP de protemas puede unirse a e inhibir la actividad de caspasas inhibiendo de ese modo la apoptosis. Vease, por ejemplo Dean, citada anteriormente en 1460.
Los IAP pueden contener hasta tres copias de dominios estructurales homologos denominados dominios de repeticion de IAP baculovirales (BIR), BIR1, BIR2 y BIR3. El dominio BIR3 de los IAP prototfpicos, cIAP y XIAP, se puede unir a e inhibir caspasa 9 activada. Por el contrario, el dominio BIR2 se une a e inhibe las caspasas 3 y 7. La protema proapoptotica Smac (tambien conocida como DIABLO) puede bloquear los dominios BIR2 y BIR3 de los IAP que compiten con las caspasas activadas dando como resultado la liberacion de las caspasas activadas de los IAP y la finalizacion del programa apoptotico. Vease, por ejemplo, S. Wang, "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists", Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp. 89-113.
Se han informado peptidos y moleculas pequenas que se une en a la region BIR3 de XIAP y cIAP, mimetizando la accion de la protema Smac y liberando caspasas activadas. Vease, por ejemplo, Dean, citado anteriormente; y M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-kB, inflammation and cancer," Nature Review/Cancer, agosto de 2010, Vol 10:561-574.
Sumario de la Invencion
Un aspecto de la presente invencion es un compuesto de Formula I
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o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en la que W, Y, Z, R1, R2, R3, R4 y R5 se describen en la presente solicitud.
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La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden uno o mas compuestos de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un veldculo farmaceuticamente aceptable o excipiente.
La presente invencion tambien se refiere a los compuestos para su uso en un metodo para mejorar, controlar o tratar cancer, incluyendo espedficamente tumores solidos, por ejemplo canceres de pulmon, pancreatico, colon, mama, oseo y prostata en un mairnfero, espedficamente un ser humano, que comprende administrar a dicho mai^ero una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos que se usan en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente el experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, los siguientes terminos tienen las siguientes definiciones.
”Alquilo" significa un hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado de 1 a 12 atomos de carbono. En realizaciones particulares, alquilo tiene de 1 a 6 atomos de carbono, y en realizaciones mas particulares de 1 a 4 atomos de carbono. Como se usa en el presente documento, "alquilo inferior" representa un grupo alquilo que tiene 1-6 atomos de carbono. Algunos ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo (tambien conocido como n-butilo), iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, y similares. El grupo alquilo puede estar opcionalmente enriquecido con deuterio, por ejemplo, -CD3, -CD2CD3 y similares.
"Arilo” significa un sistema de anillos mono, bi o tridclico carbodclico aromatico monovalente que comprende de 6 a 19 atomos de carbono de anillo. Algunos ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo (o naftelenilo), tolilo, xililo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, antracenilo, tetrazolilo, y fluorenilo.
"Ciano" significa -C=N
"Cicloalquilo” significa un sistema monodclico, bidclico o tridclico saturado monovalente estable sustituido o sin sustituir que consiste en 3 a 10 atomos de carbono de anillo. En realizaciones particulares cicloalquilo representa un grupo hidrocarburo monodclico saturado monovalente de 3 a 8 atomos de carbono de anillo. Algunos grupos cicloalquilo particulares son monodclicos. Algunos ejemplos de cicloalquilo monodclico son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Bidclico significa que consiste en dos carbociclos saturados que tienen uno o mas atomos de carbono en comun. Algunos ejemplos de cicloalquilo bidclico son biciclo[2.2.1]heptanilo, o biciclo[2.2.2]octanilo. Tridclico significa que consiste en tres carbociclos saturados que tienen dos o mas atomos de carbono en comun. Algunos ejemplos de cicloalquilo tridclico incluyen adamantano.
"Condensado", cuando se refiere a dos o mas anillos, por ejemplo arilo condensado con cicloalquilo, significa que los anillos tienen al menos dos atomos en comun. Un ejemplo de arilo condensado con cicloalquilo es tetrahidronaftalenilo. Un ejemplo de arilo condensado con heterociclo es benzopiranilo (o cromenilo).
"Halogeno" o "halo" significa un atomo seleccionado entre F, Cl, Br o I. En realizaciones particulares halogeno significa F y Cl.
"Heteroatomo" significa un atomo seleccionado entre N, O o S.
"Heteroarilo” significa un sistema de anillos heterodclico aromatico sustituido o sin sustituir que contiene hasta dos anillos, incluyendo al menos un anillo 1, 2 o 3 heteroatomos, siendo carbono los atomos de anillo restantes. Algunos ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo (o tiofenilo), furilo (o furanilo), indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirazolilo, benzo[d]isoxazolilo, 2-oxo-2H-cromen-4-ilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[b]tiofenilo, naftiridinilo y cinolinilo.
En el caso de un heteroarilo que es bidclico se ha de entender que un anillo puede ser arilo mientras que el otro es heteroarilo y ambos pueden estar sustituidos independientemente o sin sustituir.
"Heterociclilo", "heterociclo" o "anillo heterodclico" significa un sistema de hidrocarburo no aromatico, de anillos mono o bidclico saturado o parcialmente insaturado monovalente sustituido o sin sustituir de 3 a 9 atomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo seleccionados entre N, O y S, siendo carbono los atomos restantes de anillo. En realizaciones particulares, heterocicloalquilo es un sistema de anillos monodclico saturado monovalente de 4 a 7 atomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroatomos de anillo seleccionados entre N, O y
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S, siendo carbono los atomos restantes de anillo. Algunos ejemplos de heterocicloalquilo saturado monodclico son aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, u oxazepanilo. Algunos ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro- oxazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-triazolilo, tetrahidro-piridinilo, tetrahidro-triazinilo o dihidropiranilo.
En el caso de un heterociclo que es bidclico se ha de entender que un anillo puede ser heterociclo mientras el otro es cicloalquilo, y cualquiera de los dos o ambos pueden estar sustituidos independientemente. Algunos ejemplos de heterocicloalquilo saturado o bidclico son 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9- aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo.
"CI50" se refiere a la concentracion de un compuesto particular requerida para inhibir un 50% de una actividad medida espedfica. El valor de CI50 puede medir, entre otros, como se describe posteriormente en el Ejemplo 55.
"Oxo" u ("oxi") significa =O.
"Farmaceuticamente aceptable", tal como vehnculo, excipiente, etc. farmaceuticamente aceptable, significa farmacologicamente aceptable y basicamente no toxico para el sujeto al que se administra el compuesto particular.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales de adicion de acido o sales de adicion de base convencionales que conservan la eficacia y propiedades biologicas de los compuestos de la presente invencion y se forman a partir de acidos organicos o inorganicos o bases organicas o inorganicas adecuados no toxicos. Algunas sales de adicion de acido a modo de ejemplo incluyen las obtenidas a partir de acidos inorganicos, tales como acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido yodhndrico, acido sulfurico, acido sulfamico, acido fosforico y acido mtrico, y las obtenidas a partir de acidos organicos tales como acido p-toluenosulfonico, acido salidlico, acido metanosulfonico, acido oxalico, acido sucdnico, acido dtrico, acido malico, acido lactico, acido fumarico, acido trifluoroacetico y similares. Algunas sales de adicion de base a modo de ejemplo incluyen las obtenidas a partir de hidroxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidroxido de tetrametilamonio. La modificacion qrnmica de un compuesto farmaceutico (es decir, farmaco) en una sal es una tecnica bien conocida por los qrnmicos farmaceuticos para obtener una mejora de estabilidad ffsica y qrnmica, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Vease, Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) en las paginas 456-457.
"Sustituido", como en alquilo, arilo o heteroarilo sustituido, significa que la sustitucion (es decir, el reemplazo de un atomo de hidrogeno) se puede producir en una o mas posiciones y, a menos que se indique otra cosa, que los sustituyentes en cada sitio de sustitucion se seleccionan independientemente entre las opciones especificadas. Ademas, cuando se definen las sustituciones, "y" incluye "o". De ese modo, "arilo sustituido con metilo y Cl" significa que el arilo puede estar sustituido con metilo o Cl o con metilo y Cl. La expresion "opcionalmente sustituido" se refiere al hecho de que uno o mas atomos de hidrogeno de un grupo qmmico (con uno o mas atomos de hidrogeno) pueden estar sustituidos, pero no tienen que estarlo necesariamente, con otro sustituyente.
Las definiciones que se describen en el presente documento se aplican independientemente de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combinacion. Se contempla que las definiciones que se describen en el presente documento se pueden agregar para formar combinaciones qmmicamente pertinentes, tales como, por ejemplo, "heterocicloalquilarilo”, "haloalquilheteroarilo”, "arilalquilheterocicloalquilo”, o "alcoxialquilo”. El ultimo miembro de la combinacion es el radical que se une al resto de la molecula. Los demas miembros de la combinacion estan unidos al radical de union en orden inverso con respecto a la secuencia literal, por ejemplo la combinacion arilalquilheterocicloalquilo se refiere a un radical heterocicloalquilo que esta sustituido con un alquilo que esta sustituido con un arilo.
Como se usa en la presente solicitud, si una formula o un grupo parece carecer de un sustituyente, es decir, parece que la valencia no esta completa, se supone que el sustituyente que falta es un H.
En las formulas estructurales que se presentan en el presente documento, un enlace roto (a) representa que el sustituyente esta por debajo del plano del papel y un sustituyente en forma de cuna (b) representa que el sustituyente esta por encima del plano del papel.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula I
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en la que
W se selecciona entre H y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de deuterio; Y es alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido con OR6,
R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre H y ciano;
R4 es alquilo inferior;
R5 se selecciona entre el grupo
a) alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido con SO2R6 y OR6,
b) heterociclilo, y
c) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con C(O)R7, halo y ciano;
Z se selecciona entre el grupo
a) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo inferior, OR6, halogeno y opcionalmente sustituido con halogeno,
b) heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo inferior, cicloalquilo, arilo que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, y
c) arilo condensado con heterociclilo, en la que el arilo puede estar opcionalmente halogeno, y el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo, y
d) heterociclilo;
R6 se selecciona entre H, y alquilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno y deuterio; y R7 es alquilo inferior;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula I
arilo que puede estar OR6, halogeno, oxo y sustituido con OR6 y
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en la que
W se selecciona entre H y alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de deuterio; Y es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con OR6,
R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre H y ciano;
R4 es alquilo C1-6;
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R5 se selecciona entre el grupo
a) alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2R6 y OR6,
b) heterociclilo, y
c) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con C(O)R7, halo y ciano;
Z se selecciona entre el grupo
a) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR6, halogeno y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno,
b) heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-76, OR6, halogeno, oxo y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, y
c) arilo condensado con heterociclilo, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con OR6 y halogeno, y el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo, y
d) heterociclilo;
R6 se selecciona entre H, y alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno y deuterio; y R7 es alquilo C1-6;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula I, en la que W es metilo o etilo;
Y es metilo o etilo;
uno de R1, R2 y R3 es ciano y los otros dos son H o los tres R1, R2 y R3 son H;
R4 es metilo;
R5 se selecciona entre el grupo
a) CH3-C(O)-fenil-,
b) CH3-O-(CH2)2-,
c) CH3-O-CH2-,
d) CH3-SO2-CH2-,
e) CN-fenil-,
f) metilo, y
g) tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
Z se selecciona entre el grupo
a) benzo[d]isoxazolilo, opcionalmente sustituido con Br;
b) naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Br, metoxi, CHF2-O- y metilo;
c) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Br, Cl, metoxi, fenilo y fluoro- fenilo;
d) quinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Cl, ciclopropilo, metoxi, metilo;
e) oxo-2H-cromenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Cl y metoxi;
f) 1H-indazol-3-ilo, opcionalmente sustituido con un ciano-fenilo;
g) 1H-indazolilo, opcionalmente sustituido con un metilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula I, en la que W es metilo;
Y es metilo;
R1, R2 y R3 son H;
R4 es metilo;
R5 se selecciona entre el grupo
a) CH3-C(O)-fenil-,
b) CH3-O-(CH2)2-,
c) CH3-O-CH2-,
d) CH3-SO2-CH2-,
e) CN-fenil-,
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f) metilo, y
g) tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
Z se selecciona entre el grupo
a) benzo[d]isoxazolilo, opcionalmente sustituido con Br;
b) naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Br, metoxi, CHF2-O- y metilo;
c) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Br, Cl, metoxi, fenilo y fluoro- fenilo;
d) quinolinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Cl, ciclopropilo, metoxi, metilo;
e) oxo-2H-cromenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Cl y metoxi;
f) 1H-indazol-3-ilo, opcionalmente sustituido con un ciano-fenilo;
g) 1H-indazolilo, opcionalmente sustituido con un metilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula I, en la que W es metilo;
Y es metilo;
R1, R2 y R3 son H;
R4 es metilo;
R5 se selecciona entre el grupo
a) CHa-C(O)-fenil-,
b) CH3-O-(CH2)2-,
c) CH3-O-CH2-,
d) CH3-SO2-CH2-,
e) CN-fenil-,
f) metilo, y
g) tetrahidro-2H-piran-4-ilo;
Z es naftilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre Br, metoxi, CHF2-O- y metilo; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Una realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W es alquilo C1-6, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion particular W es metilo.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde Y es alquilo C1-6. En una realizacion particular Y es metilo o etilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde R1, R2 y R3 son H, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde R1 es H y cualquiera de R2 o R3 es ciano y el otro es H, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde R4 es metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde R5 es alquilo C1-6 que esta opcionalmente sustituido con SO2R6 u OR6, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion particular R6 es metilo en cualquiera de los grupos descritos de forma inmediatamente anterior.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde R5 es heterociclilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion particular R5 es tetrahidropirano.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde R5 es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con C(O)R7, halogeno y ciano, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion particular R5 es fenilo que esta opcionalmente sustituido con C(O)CH3 y ciano.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde Z es arilo que puede estar sustituido como se ha descrito anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion particular Z es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con OCH3, halogeno y fenilo que en sf mismo puede estar sustituido con halogeno. En otra realizacion, Z es naftalenilo que puede estar opcionalmente sustituido con
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OCH3, halogeno, CH3yOCHF2.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde Z es heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion particular, Z se selecciona entre quinolinilo, indazolilo, cromenilo y bensoisoxazolilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde Z es arilo condensado con heterociclilo, en la que el arilo y el heterociclilo pueden estar sustituidos como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos. En una realizacion particular Z es cromenilo (o benzopiranilo).
Otra realizacion de la invencion se refiere a farmaceuticamente aceptable de los mismos.
compuestos de Formula I donde R6 es metilo, o una sal
Otra realizacion de la invencion se refiere a farmaceuticamente aceptable de los mismos.
compuestos de Formula I donde R7 es metilo, o una sal
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es arilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con OCH3 o SO2CH3, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es heterociclilo.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2CH3 u OCH3, y Z es arilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2CH3 u OCH3, y Z heteroarilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es heterociclilo y Z es arilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es arilo y Z es arilo o heteroarilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a compuestos de Formula I donde W e Y son cada uno metilo, R1 es H, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ciano, R4 es metilo, R5 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente y Z es arilo condensado con heterociclilo, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion en los que R5 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente incluyen:
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 10);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 11);
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)- 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 12);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 13);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-
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tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 14);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][l,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 15);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 16);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 17);
(S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 18);
(S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofeml)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 19);
diclorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 20);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 21);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 22);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-2-metiM-(2-
(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo
25) ;
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-
(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo
26) ;
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 27);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)propanamida (Ejemplo 28);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)butanamida (Ejemplo 29);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)butanamida (Ejemplo 30);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 31);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 32);
diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 33);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-1-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 36);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 37);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 38);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 39);
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2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-cloro-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 40);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 41);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 42);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 43);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 44);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 45);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((1-metiMH-indazol-3-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 46);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-(difluorometoxi)naftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 47);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 48);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 49);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 50);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metiM-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 51);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-
(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo
52) ; y
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo
53) ;
o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
Los compuestos de acuerdo con la invencion en los que R5 es arilo que puede estar sustituido como se ha definido anteriormente incluyen:
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 1);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 2);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 3);
diclorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 4);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(4-cianobenzoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 5); y
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-5-(4-cianobenzoil)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 6);
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50
55
60
65
o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes.
Los compuestos de acuerdo con la invencion en los que R5 es heterociclilo incluyen:
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 7);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 8);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 9);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 23);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 24);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 34);
diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 35); y
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metiM-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 54)
o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otra realizacion de la invencion se refiere a los siguientes compuestos:
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 10);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 11);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 13);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 27);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 31);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 32);
diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 33);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 34);
diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 35);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 39);
2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 42);
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
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2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 44);
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 45);
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metiM-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 51); y
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metiM-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (Ejemplo 54);
o una sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos precedentes.
En una realizacion la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de los compuestos que se describen en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo junto con un vehuculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion la invencion se refiere a los compuestos que se describen en el presente documento para su uso como una sustancia terapeuticamente activa.
En una realizacion la invencion se refiere a los compuestos que se describen en el presente documento para su uso para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de cancer.
En una realizacion la invencion se refiere al uso de un compuesto que se describe en el presente documento, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de cancer.
En una realizacion la invencion se refiere a los compuestos para su uso en un metodo para tratar o mejorar cancer que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto que se describe en el presente documento.
Los compuestos de Formula I asf como sus sales tienen al menos un atomo de carbono asimetrico y por lo tanto pueden estar presentes en forma de mezclas de diferentes estereoisomeros. Los diversos isomeros se pueden aislar mediante metodos de separacion conocidos, por ejemplo, cromatograffa.
Los compuestos que se desvelan en el presente documento y estan cubiertos por la formula I anterior pueden exhibir tautomena o isomena estructural. Se pretende que la invencion incluya cualquier forma tautomerica o isomerica estructural de estos compuestos, o mezclas de tales formas, y no se limite a ninguna forma tautomerica o isomerica estructural representada en las formulas anteriores.
Dosificaciones
Los compuestos de la invencion se unen preferentemente a los dominios BIR de un IAP evitando que el IAP se una a otras protemas. Algunos ejemplos de protemas de union a Bir incluyen, pero no se limitan a, caspasa 3, caspasa 7, caspasa 9, Smac y similares. Algunos ejemplos de IAP incluyen, pero no se limitan a, XIAP, cIAP1, cIAP2 o NAIP. En un aspecto, el compuesto de la invencion se une a los dominios BIR2 y/o BIR3 de XIAP, cIAPI y/o cIAP2. En otro aspecto, los compuestos de la invencion se unen al dominio BIR2 de XIAP, cIAPI y/o cIAP2.
Los compuestos de la invencion son utiles para inducir apoptosis en celulas o sensibilizar celulas a senales apoptoticas, en particular celulas cancerosas. Las senales apoptoticas se pueden inducir en las celulas cancerosas mediante, por ejemplo, terapia de radiacion o quimioterapia antineoplasica. Alternativamente, las senales apoptoticas se pueden inducir en las celulas cancerosas mediante activacion de receptores de muerte mediante agonistas de receptores de muerte. Los agonistas de receptores de muerte pueden ser de origen natural, por ejemplo, factor a de necrosis tumoral, (TNF-a) o de origen natural, por ejemplo, un anticuerpo sintetico tal como un anticuerpo DR4 o DR5.
Los compuestos de la presente invencion son de ese modo utiles en la mejora, control o tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como, en particular, trastornos oncologicos. Se espera que estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos sean utiles en el tratamiento o el control de canceres sangumeos, tales como, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, o tumores solidos, tales como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmon y prostata.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto de acuerdo con la presente invencion significa una cantidad de un compuesto que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los smtomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se esta tratando. La determinacion de la cantidad terapeuticamente eficaz esta dentro de la habilidad en la tecnica.
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La cantidad terapeuticamente eficaz o dosificacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion puede variar dentro de Ifmites amplios y se puede determinar de una forma conocida en la tecnica. Tales dosificaciones se podran ajustar a los requisitos individuales en cada caso particular incluyendo el compuesto o compuestos espedficos que se administran, la ruta de administracion, la afeccion que se esta tratando, asf como el paciente que se esta tratando. En general, en el caso de administracion oral o parenteral a seres humanos adultos que pesan aproximadamente 70 kg, sena apropiada una dosificacion diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10.000 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, aunque el lfmite superior se puede exceder cuando este indicado. La dosificacion diaria se puede administrar en forma de una dosis individual o en forma de dosis divididas o, para administracion parenteral, se puede dar en forma de una o mas inyecciones en bolo o en forma de una infusion continua.
Las preparaciones farmaceuticas utiles en la practica de la invencion, es decir, que comprenden los compuestos de la invencion, se pueden administrar internamente, tal como por via oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, capsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones), por via nasal (por ejemplo, en forma de pulverizaciones nasales) o por via rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administracion tambien se puede efectuar por via parenteral, tal como por via intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones para inyeccion). Ademas, la administracion tambien se puede efectuar por via topica (por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o aceites).
Composiciones/formulaciones
En una realizacion alternativa, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente y/o vehnculo farmaceuticamente aceptable.
Estas composiciones farmaceuticas pueden ser adecuadas para administracion oral, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar mediante cualquier metodo bien conocido en la tecnica de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vetnculo para proporcionar una forma de dosificacion individual variara dependiendo del hospedador que se esta tratando, asf como del modo particular de administracion. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vetnculo para proporcionar una forma de dosificacion individual sera generalmente la cantidad de un compuesto de formula I que produce un efecto terapeutico. Generalmente, fuera de un cien por ciento, esta cantidad vana de aproximadamente un 1 por ciento a aproximadamente un noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente un 5 por ciento a aproximadamente un 70 por ciento, lo mas preferentemente de aproximadamente un 10 por ciento a aproximadamente un 30 por ciento.
Los metodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invencion con el vetnculo y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan por asociacion uniforme e mtima de un compuesto de la presente invencion con vetnculos lfquidos, o vetnculos solidos finamente divididos, o ambos, y a continuacion, si fuera necesario, conformar el producto.
Los compuestos de Formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables y esteres se pueden procesar con adyuvantes inorganicos u organicos farmaceuticamente inertes para la produccion de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y capsulas de gelatina dura. Se puede usar lactosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidon de mafz o derivados del mismo, talco, acido estearico y sus sales, etc., por ejemplo, como tales adyuvantes para comprimidos, grageas y capsulas de gelatina dura.
Algunos adyuvantes adecuados para capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisolidas y polioles lfquidos, etc. Algunos adyuvantes adecuados para la produccion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, H2O, polioles, sacarosa, azucar inversa, glucosa, etc. Algunos adyuvantes adecuados para soluciones de inyeccion son, por ejemplo, H2O, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Algunos adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisolidos o lfquidos, etc. Algunos adyuvantes adecuados para preparaciones topicas son gliceridos, gliceridos semisinteticos y sinteticos, aceites hidrogenados, ceras lfquidas, parafinas lfquidas, alcoholes grasos lfquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, substancias de aumento de la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes de enmascaramiento y antioxidantes. Tambien pueden contener otras sustancias terapeuticas.
Los compuestos en la presente invencion (compuestos de Formula general I) se pueden preparar usando el esquema de reaccion general que se expone en el siguiente Esquema 1.
imagen4
Esquema 1
Base
Reduccion
Desproteccion de
Ciclacion dq
acido carboxilico
N-PG
Alquilacion PGt
v—de amina
Acoplamiento
PG.—N
Acilacion PGa N
Desproteccion
\—Z de amina
Un acido 2-amino-3-aminopropionico protegido de forma adecuada de formula general 2, donde PG2 es un grupo protector de acido carboxilico opcional, y un 1-fluoro-2-nitrobenceno sustituido o sin sustituir de formula general 3 se 5 pueden hacer reaccionar con una base para dar los compuestos de formula general 4. Los compuestos de formula general 4 se pueden hacer reaccionar en condiciones reductoras para proporcionar los compuestos de formula general 5. Los metodos de produccion pueden incluir hidrogenacion catalttica y reduccion qmmica. El grupo protector de acido carboxilico opcional PG2 de los compuestos de formula general 5 se puede retirar para proporcionar los compuestos de formula general 6. Los compuestos de formula general 6 se pueden someter a condiciones de 10 deshidratacion para proporcionar los compuestos de formula general 7. Los compuestos de estructura general 7 se pueden hacer reaccionar con los compuestos de estructura general 8 para formar los compuestos de estructura general 9, donde Q es un grupo saliente adecuado. El grupo protector de amina PG1 se puede retirar para proporcionar el compuesto de formula general 10. Un a-aminoacido protegido de forma adecuada de estructura general 11 se puede acoplar a los compuestos de estructura general 12. Los compuestos de formula general 12 se 15 pueden tratar con reactivos de acilacion para proporcionar los compuestos de formula general 13. El grupo protector de amina PG3 se puede retirar para proporcionar el compuesto de formula general 1.
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Cuando un acido 2-amino-3-aminopropionico protegido de forma adecuada de formula general 2, donde el grupo protector opcional PG2 esta ausente, no se conoce en la bibliograffa o no esta disponible en el mercado, se puede sintetizar a partir de un acido 2-amino-3-hidroxipropionico conocido o disponible en el mercado de formula general 16. El grupo amino de los compuestos de formula general 16 se puede proteger con un grupo protector adecuado, PG1. Los compuestos de formula general 17 se pueden hacer reaccionar con un reactivo apropiado para proporcionar los compuestos de formula general 18. Los compuestos de formula general 18 se pueden tratar con una fuente de ion azida para proporcionar los compuestos de formula general 20. Los compuestos de formula general 20 se pueden hacer reaccionar en condiciones reductoras para proporcionar los compuestos de formula general 21. Los metodos de reduccion pueden incluir hidrogenacion catalttica y reduccion qrnmica. Los expertos en la materia reconoceran que los compuestos de formula general 21 son los mismos que los compuestos de formula general 2 donde el grupo protector opcional PG2 esta ausente.
Los metodos para llevar a cabo las reacciones y procesos descritos anteriormente seran evidentes para los expertos habituales en la materia basandose en la presente divulgacion, o se pueden deducir por analogfa a partir de los ejemplos. Los materiales de partida estan disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante metodos analogos a los que se describen en los Ejemplos posteriores.
Formas cristalinas
Cuando los compuestos de la invencion son solidos, los expertos en la materia entenderan que estos compuestos, y sus sales, pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorficas, toda las cuales se pretende que esten dentro del ambito de la presente invencion y las formulas especificadas.
Ejemplos
Los compuestos de la presente invencion se puede sintetizar de acuerdo con tecnicas conocidas. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar en la comprension de la presente invencion. Sin embargo, no se pretende que los ejemplos limiten la invencion, el ambito verdadero de la cual se expone en las reivindicaciones
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anexas. Los nombres de los productos finales de los ejemplos se generaron usando AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2 (funcion en ISIS Draw, Elsevier/MDL), o AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier/MDL), o funciones disponibles en ChemDraw Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft Corp.), o Struct = caractenstica de nombre de agendas electronicas.
Ejemplo 1
Clorhidrato de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida
imagen6
Etapa 1-A: una suspension de ester de metilo del acido (2S,3S)-3-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-butmco (6,0 g, 20,7 mmol) (preparado de acuerdo con el documento de Patente WO 2010031750), 1-fluoro-2- nitrobenceno (4,37 g, 31,0 mmol) e hidrogenocarbonato sodico (5,21 g, 62 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se calento a 85 °C durante 24 h. La reaccion se enfrio, se concentro al vado y el residuo se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con agua (1 x 50 ml) y solucion salina saturada (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice eluida en gradiente de un 5 a un 60 % v/v de acetato de etilo / hexanos para dar ester de metilo del acido (2S,3S)-2-terc- butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenilamino)-butmco (5,71 g, 78 %).
Etapa 1-B: A una solucion de ester de metilo del acido (2S,3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenilamino)- butmco (5,71 g, 16,2 mmol) en dioxano / agua (1:1, 100 ml) se anadio una solucion acuosa 2,5 M de hidroxido de litio (31 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se hizo acida con acido cftrico acuoso al 10 %, se diluyo con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con agua (1 x 50 ml) y solucion salina saturada, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado para dar acido (2S,3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro-fenilamino)- butmco que se uso en la etapa siguiente sin purificacion (5,48 g, 99 %).
Etapa 1-C: un matraz que contema una solucion de acido (2S,3S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2-nitro- fenilamino)-butmco (5,8 g, 17,1 mmol) en etanol (60 ml) se purgo con nitrogeno seguido de la adicion de paladio al 10 % sobre carbono (600 mg). La atmosfera de la solucion en etanol anterior se cambio por hidrogeno y la mezcla de reaccion se agito vigorosamente durante 30 minutos a presion atmosferica. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de Celite y se concentro al vado para dar acido (2S,3S)-3-(2-amino-fenilamino)-2-terc- butoxicarbonilamino-butmco que se uso en la etapa posterior sin purificacion adicional (5,29 g, 100 %).
Etapa 1-D: a una solucion de acido (2S,3S)-3-(2-amino-fenilamino)-2-terc-butoxicarbonilamino-butmco (5,29 g, 17,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se anadio clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,26 g, 22,2 mmol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentro al vado, se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado para dar ester de terc-butilo del acido ((2S,3S)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamico que se uso en la etapa posterior sin purificacion adicional (4,55 g, 91 %).
Etapa 1-E: se anadio cloruro de fosforilo (0,16 ml, 1,72 mmol) a una solucion de ester de terc-butilo del acido ((2S,3S)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-carbamico (0,5 g, 1,72 mmol) y acido 4- acetil-benzoico (0,25 g, 1,54 mmol) en piridina (15 ml) a 0 °C, con agitacion continuada durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con acido dtrico acuoso al 10% (1 x 15 ml), agua (1 x 15 ml) y una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico (1 x 15 ml) y solucion salina saturada. El extracto organico se seco sobre
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sulfato sodico, se filtro y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de s^lice eluida en gradiente de un 10 a un 60 % v/v de acetato de etilo / hexanos para dar ester de terc-butilo del acido [(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamico
(0,45 g, 60 %).
Etapa 1-F: se anadio cloruro de acetilo (1,0 ml, 14,1 mmol) gota a gota a una solucion de ester de terc-butilo del acido [(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-carbamico
(0,45 g, 1,03 mmol) en metanol a 0 °C y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion se concentro al vado para dar clorhidrato de (3S,4S)-5-(4-acetil-benzoil)-3-amino-4-metil-
1.3.4.5- tetrahidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona que se uso en la etapa posterior sin purificacion adicional (0,36 g, 100 %).
Etapa 1-G: a una solucion de clorhidrato de (3S,4S)-5-(4-acetil-benzoil)-3-amino-4-metil-1,3,4,5-tetrahidro- benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (0,39 g, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,0 ml) a 0 °C se anadieron acido (S)- 2-(terc-butoxi-carbonil-metil-amino)-propionico (0,23 g, 1,13 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,72 ml, 4,12 mmol) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N'N'-tetrametiluronio (0,43 g, 1,13 mmol), y la reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico (1 x 20 ml), agua (1 x 25 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron a traves de un lecho de gel de sflice y se concentro al vado para dar ester de terc-butilo del acido {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamoil]-etil}-metil-carbamico que se uso en la etapa posterior sin purificacion adicional (0,53 g, 98 %).
Etapa 1-H: a una solucion de ester de terc-butilo del acido {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-2-metil-4-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamoil]-etil}-metil-carbamico (60 mg, 0,115 mmol) en N,N- dimetilformamida (1,0 ml) se anadieron carbonato de cesio (94 mg, 0,287 mmol), 5-bromo-1-clorometil-2-metoxi- naftaleno (39,3 mg, 0,138 mmol) y yoduro sodico (17,2 mg, 0,115 mmol) y la reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada (1 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice eluida en gradiente de un 10 a un 70 % v/v de acetato de etilo / hexanos para dar ester de terc-butilo del acido {(S)-1- [(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamoil]-etil}-metil-carbamico (40 mg, 45 %).
Etapa 1-I: se anadio cloruro de acetilo (0,5 ml, 7,03 mmol) gota a gota a una solucion de ester de terc-butilo del acido {(S)-1-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il-carbamoil]-etil}-metil-carbamico (40 mg, 0,52 mmol) en metanol a 0 °C y la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se trituro con dietil eter, se filtro y se seco para dar clorhidrato de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(5-bromo-2- metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metil-amino- propionamida (30 mg, 82 %). LR-MS [M + H+] 672, 673.
Ejemplo 2
Clorhidrato de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(6-bromo-2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida
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Preparado mediante el mismo metodo que se ha descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto por que se uso 6-bromo- 1-clorometil-2-metoxi-naftaleno en lugar de 5-bromo-1-clorometil-2-metoxinaftaleno en la etapa 2-H. LR-MS [M + H+] 672, 673.
Ejemplo 3
Clorhidrato de (S)-N-{(25,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-[1-(2-ciano-fenil)-1H-indazol-3-ilmetil]-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il}-2-metilamino-propionamida
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Preparado mediante el mismo metodo que se ha descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto por que se uso 2-(3- clorometil-indazol-1-il)-benzonitrilo en lugar de 5-bromo-1-clorometil-2-metoxi-naftaleno en la etapa 3-H. LR-MS [M + H+] 654.
Ejemplo 4
Diclorhidrato de (S)-N-[(2S,3S)-1-(4-acetil-benzoil)-5-(3-ciclopropil-quinolin-4-ilmetil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][[1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida
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Preparado mediante el mismo metodo que se ha descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto por que se uso ester de 3- ciclopropil-quinolin-4-ilmetilo del acido metanosulfonico en lugar de 5-bromo-1-clorometil-2-metoxi-naftaleno en la etapa en la etapa 4-H. LR-MS [M + H+] 604.
Ejemplo 5
Clorhidrato de (S)-N-[(3S,4S)-1-(6-bromo-2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-5-(4-ciano-benzoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il]-2-metilamino-propionamida
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Preparado mediante el mismo metodo que se ha descrito en el Ejemplo 2 excepto por que se uso acido 4-ciano- benzoico en lugar de acido 4-acetil-benzoico en la etapa 5-E y la etapa 5-H se llevo a cabo antes que la etapa 5-F. LR-MS [M + H+] 655; 656.
Ejemplo 6
Clorhidrato de (S)-N-{(3S,4S)-7-ciano-5-(4-ciano-benzoil)-1-[1-(2-ciano-fenil)-1H-indazol-3-ilmetil]-4-metil-2-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il}-2-metilamino-propionamida
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Preparado mediante el mismo metodo que se ha descrito en el Ejemplo 1 anterior excepto por que (i) se uso 3- fluoro-4-nitro-benzonitrilo en lugar de 1-fluoro-2-nitrobenceno en la etapa 6-A; (ii) se uso 2-(3-clorometil-indazol-1-il)- benzonitrilo en lugar de 5-bromo-1-clorometil-2-metoxi-naftaleno en la etapa 6-H que se llevo a cabo antes que la etapa 6-E; (iii) se uso acido 4-ciano-benzoico en lugar de acido 4-acetil-benzoico en la etapa 6-E; y (iv) se uso acido trifluoroacetico / diclorometano al 20 % v/v para dar la sal de trifluoroacetato en lugar de cloruro de acetilo / metanol. LR-MS [M + H+] 662.
Ejemplo 7
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a 0 °C de (2S,3S)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (preparado como en el Ejemplo 1, 330 mg, 1,13 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se anadieron piridina (277 pl, 3,4 mmol) y cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (185 mg, 1,25 mmol). Se agito a 0 °C durante una hora y a continuacion se calento a temperatura ambiente y se agito durante una noche. Despues de este tiempo se anadio otra porcion de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (252 mg, 1,70 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente otras 3 h. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se diluyo con cloruro de metileno (30 ml), se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (30 ml), y solucion acuosa saturada de cloruro sodico (30 ml), la fase organica se seco a continuacion sobre sulfato sodico, se filtro para retirar el agente de secado, y se concentro al vado. El material en bruto se purifico a continuacion en un sistema Intelliflash 280 (columna de gel de sflice de 12 g, 20-65 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar (2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (210 mg, 46%) en forma de una espuma de color blanco: LC-MS m/z 426 [M+Na]+.
Etapa 2: una solucion a temperatura ambiente de (2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (205 mg, 0,51 mmol) en una solucion 4 M de acido clorlddrico en dioxano (2,5 ml) se agito durante 1,5 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se concentro al vado para proporcionar clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
4.5- dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona (rendimiento teorico de 173 mg) que se uso sin purificacion.
Etapa 3: a una solucion a temperatura ambiente de clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-5-(tetrahidro-2H-piran- 4-carbonil)-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2(3H)-ona (173 mg, 509 pmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (114 mg, 560 pmol), N,N-diisopropiletilamina (440 pl, 2,55 mmol) y HBTU (212 mg, 560 pmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de este tiempo, la reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (20 ml) y la fase acuosa se extrajo continuacion con acetato de etilo (3 x 10 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con a una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (20 ml), se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron, y el filtrado se concentro al vado. El material en bruto se purifico usando un sistema Intelliflash 280 (columna de gel de sflice de 4 g de marca Varian, 20-90 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (238 mg, 96 %): LC-MS m/z 487 [M-H]-.
Etapa 4: a una solucion a temperatura ambiente de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (75 mg, 154 pmol) en N,N-dimetilformamida (500 pl) se anadieron 6-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (53 mg, 184 pmol), carbonato de cesio (65 mg, 200 pmol) y yoduro sodico (30 mg, 200 pmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo con agua (20 ml) la fase acuosa se extrajo a continuacion con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las fases organicas se combinaron y a continuacion se lavaron con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentro al vado. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sistema Intelliflash 280; columna de gel de sflice de 4 g Super Flash de Varian, 10-65% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2- metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (59 mg, 52%) en forma de un aceite de color amarillo: LC-MS m/z 759 [M+Na]+.
Etapa 5: una solucion de (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo (55 mg, 75 pmol), en metanol (500 pl) a temperatura ambiente se trato con una solucion 2 M de acido clorhfdrico en dietil eter (1,3 ml) y se agito durante 3,5 h. A continuacion, la reaccion se concentro al vado, se disolvio en agua y se coloco en una liofilizadora durante una noche para proporcionar clorhidrato de (S)-N- ((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (43 mg, 86%) en forma de un polvo
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blanquecino: LC-MS m/z 637 [M+H]+.
Ejemplo 8
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a temperatura ambiente de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (preparado como en el Ejemplo RK-1, Etapa 3, 75 mg, 154 pmol) en N,N-dimetilformamida (500 pl) se anadieron 5-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (53 mg, 184 pmol), carbonato de cesio (65 mg, 200 pmol) y yoduro sodico (30 mg, 200 pmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo con agua (20 ml) la fase acuosa se extrajo a continuacion con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las fases organicas se combinaron y se lavaron a continuacion con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentro al vado. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sistema Intelliflash 280; columna de gel de sflice de 4g Super Flash de Varian, 10-65% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (48 mg, 42 %) en forma de un aceite de color amarillo: LC-MS m/z 759 [M+Na]+.
Etapa 2: una solucion de (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo (45 mg, 61 pmol), en metanol (500 pl) a temperatura ambiente se trato con una solucion 2 M de acido clorlddrico en dietil eter (1,3 ml) y se agito durante 3,5 h. A continuacion, la reaccion se concentro al vado, se disolvio en agua y se coloco en una liofilizadora durante una noche para proporcionar clorhidrato de (S)-N- ((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (36 mg, 88 %) en forma de un polvo de color amarillo claro: LC-MS m/z 637 [M+H]+.
Ejemplo 9
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a temperatura ambiente de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (preparado como en el Ejemplo RK-1, Etapa 3,75 mg, 154 pmol) en N,N-dimetilformamida (500 pl) se anadieron 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (38 mg, 184 pmol), carbonato de cesio (65 mg, 200 pmol) y yoduro sodico (30 mg, 200 pmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 h. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo con agua (20 ml) la fase acuosa se extrajo a
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continuacion con acetato de etilo (2 x 20 ml) y las fases organicas se combinaron y se lavaron a continuacion con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentro al vado. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (53 mg, 52%) en forma de una espuma de color amarillo claro: LC-MS m/z 681 [M+Na]+.
Etapa 2: una solucion de (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (49 mg, 74 jmol), en metanol (500 jl) a temperatura ambiente se trato con una solucion 2 M de acido clorhffdrico en dietil eter (1,3 ml) y se agito durante 3,5 h. A continuacion, la reaccion se concentro al vado, se disolvio en agua y se coloco en una liofilizadora durante una noche para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5- bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (34 mg, 77 %) en forma de un polvo amarillo claro: LC-MS m/z 559 [M+H]+.
Ejemplo 10
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][l,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (60,3 mg, 147 jmol) en DMF (366 jl) se anadieron 6-bromo-1- (clorometil)-2-metoxinaftaleno (50,2 mg, 176 jmol), carbonato de cesio (62,1 mg, 191 jmol) y yoduro sodico (28,6 mg, 191 jmol). La reaccion se agito a ta durante 4 h, a continuacion se diluyo con EtOAc (30 ml), se lavo con H2O (30 ml) y NaCl ac. sat. (30 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil- 5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (75 mg, 78 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. Ms m/z 682/684 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (75 mg, 114 jmol) en HCl 4 M en 1,4-dioxano (568 jl) se agito durante 1,5 h y a continuacion se concentro. Este material se recogio en DMF (380 jl) y se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (25,5 mg, 125 jmol), N,N-diisopropiletilamina (78,9 jl, 456 jmol) y HBTU (47,6 mg, 125 jmol). La reaccion se agito a ta durante 20 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)- 4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (81 mg, 95 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 767/769 (M+Na)+.
Etapa 3: a una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (80 mg, 107 jmol) en MeOH (107 jl) se anadio HCl 2 M en Et2O (429 jl). La reaccion se agito a ta durante 2 h y a continuacion se concentro, se recogio en H2O, y se liofilizo para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (65,7 mg, 90 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 645/647 (MH)+.
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Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][l,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (46 mg, 92,6 pmol) en DMF (232 pl) se anadieron 5-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (31,7 mg, 111 pmol), carbonato de cesio (39,2 mg, 120 pmol) y yoduro sodico (18,1 mg, 120 pmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4s)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1- il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1- oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (34,2 mg, 50 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 767/769 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (33,8 mg, 45,3 pmol) en MeOH (45,3 pl) se anadio HCl 2 M en Et2O (181 pl). La reaccion se agito a ta durante 3 h, a continuacion se concentro, se recogio en H2O, y se liofilizo para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (29,0 mg, 94%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 645/647 (MH)+.
Ejemplo 12
2,2,2-Trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-Metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-
oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (60 mg, 121 pmol) en DMF (302 pl) se anadio 4-(bromometil)-7-metoxicumarina (35,8 mg, 133 pmol), carbonato de cesio (47,2 mg, 145 pmol) y yoduro sodico (21,7 mg, 145 pmol). La reaccion se agito a ta durante 8 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (44,3 mg, 54 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 707 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (42,7 mg, 62,4 pmol) en CH2Cl2 (249 pl) se anadio TFA (62,4 pl). La reaccion se
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agito a ta durante 1,5 h, a continuacion se concentro, se recogio en H2O, y se liofilizo para proporcionar 2,2,2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino) propanamida (41,2 mg, 95 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 585 (MH)+.
Ejemplo 13
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (141 mg, 284 jmol) en DMF (710 jl) se anadio 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (64,6 mg, 312 jmol), carbonato de cesio (111 mg, 341 jmol) y yoduro sodico (51,1 mg, 341 jmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metil- sulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (151 mg, 80 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 689 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (150 mg, 225 jmol) en HCl 4 M en dioxano (1,12 ml) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (114,5 mg, 84%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 567 (MH)+.
Ejemplo 14
Clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-
1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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trietilamina (145 jl, 1,04 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (48,4 jl, 624 jmol), gota a gota. La reaccion se agito a ta durante 2 h, a continuacion se diluyo con CH2Cl2, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. Este material se mezclo con metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (167 mg, 336 jmol), carbonato de cesio (142 mg, 437 jmol) y yoduro sodico (65,5 mg, 437 jmol) en DMF (841 jl). La reaccion se agito a ta durante 3,5 dfas, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa
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ultrarrapida para proporcionar metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (142 mg, 65 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 652 (Mh)+.
Etapa 2: una suspension a ta de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metil- sulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc- butilo (140 mg, 215 pmol) en HCl 4 M en dioxano (1,07 ml) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (113,4 mg, 90%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 552 (MH)+.
Ejemplo 15
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una suspension a ta de (2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metanol (61 mg, 294 pmol) en CH2Cl2 (2,94 ml) se anadio trietilamina (81,9 pl, 588 pmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (27,3 pl, 353 pmol), gota a gota. La reaccion se agito a ta durante 1,5 h, a continuacion se diluyo con CH2Cl2, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. Este material se mezclo con metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (100 mg, 201 pmol), carbonato de cesio (85,3 mg, 262 pmol) y yoduro sodico (39,2 mg, 262 pmol) en DMF (503 pl). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (62,6 mg, 45 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 708 (MNa)+.
Etapa 2: una suspension a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (61,6 mg, 89,8 pmol) en HCl 4 M en dioxano (449 pl) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogio en MeCN-H2O, y se liofilizo para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (44,2 mg, 79 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 586 (MH)+.
Ejemplo 16
Clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (147 mg, 296 jmol) en DMF (740 |jl) se anadieron bromhidrato de 4-(bromometil)quinolina (135 mg, 444 jmol) y carbonato de cesio (289 mg, 888 jmol). La reaccion se agito a ta durante 18 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (57 mg, 30%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 638 (MH)+.
Etapa 2: una solucion a ta de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (56 mg, 87,8 jmol) en HCl 4 M en dioxano (439 jl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogio en MeCN-H2O, y se liofilizo para proporcionar clorhidrato de (S)-N- ((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin- 3-il)-2-(metilamino)propanamida (43,2 mg, 75,2 jmol, 85,7 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 538 (MH)+.
Ejemplo 17
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-Bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-(3-metoxipropanoil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (46 mg, 99,5 jmol) en DMF (249 jl) se anadieron 6-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (34,1 mg, 119 jmol), carbonato de cesio (42,1 mg, 129 jmol) y yoduro sodico (19,4 mg, 129 jmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-
1-il)metil)-5-(3-metoxi-propanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1- oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (52,4 mg, 74 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 733/735 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxi-propanoil)-4- metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (51,2 mg, 71,9 jmol) en MeOH (71,9 jl) se anadio HCl 2 M en Et2O (288 jl). La reaccion se agito a ta durante 3 h, a continuacion se concentro, se recogio en H2O, y se liofilizo para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)- 1-((6-bromo-2-metoxi-naftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (42,3 mg, 91 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 611/613 (MH)+.
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Ejemplo 18
(S)-N-((2S,3S)-1-Acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-
3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-
3- ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 239 pmol) en DMF (597 pl) se anadieron metanosulfonato de (3-ciclopropilquinolin-4-il)metilo (79,5 mg, 287 pmol), carbonato de cesio (l0l mg, 311 pmol) y yoduro sodico (46,6 mg, 311 pmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-
4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (65 mg, 45 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 600 (mH)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (65 mg, 108 pmol) en CH2Cl2 (434 pl) se anadio TFA (108 pl). La reaccion se agito durante 2,5 h, a continuacion se concentro y se purifico por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar, despues de extraccion en NaHCO3 ac. sat. y liofilizacion, (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (27,2 mg, 50%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 500 (MH)+.
Ejemplo 19
(S)-N-((2S,3S)-1-Acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin- 3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (84,6 mg, 202 pmol) en DMF (505 pl) se anadieron 2- (3-(bromometil)-1H-indazol-1-il)benzonitrilo (75,7 mg, 243 pmol), carbonato de cesio (85,6 mg, 263 pmol) y yoduro sodico (39,4 mg, 263 pmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-
2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo (79 mg, 60 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 672 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (79 mg,
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122 pmol) en CH2CI2 (486 |jl) se anadio TFA (122 jl). La reaccion se agito durante 1,5 h, a continuacion se concentro y se purifico por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar, despues de extraccion en NaHCOa ac. sat., (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (57,0 mg, 85%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 550 (MH)+.
Ejemplo 20
Diclorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una suspension a ta de (3-metilquinolin-4-il)metanol (67 mg, 387 jmol) en CH2Cl2 (3,87 ml) se anadio trietilamina (108 jl, 774 jmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (36,0 jl, 464 jmol), gota a gota. La reaccion se agito a ta durante 1,5 h, a continuacion se diluyo con CH2Cl2, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. Este material se recogio en DMF (582 jl) y se anadieron (S)-1- ((2S,3S)-1-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (97,5 mg, 233 jmol), carbonato de cesio (98,7 mg, 303 jmol) y yoduro sodico (45,4 mg, 303 jmol). La reaccion se agito a ta durante 18 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar, despues de extraccion en NaHCO3 ac. sat., (S)-1-((2S,3S)-1- acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1- oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (96,4 mg, 72 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 574 (MH)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (96 mg, 167 jmol) en HCl 4 M en dioxano (837 jl) se agito durante 1,5 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar diclorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-
1-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida (72,2 mg, 79 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 474 (MH)+.
Ejemplo 21
Clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-
3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (72 mg, 172 jmol) en DMF (430 jl) se anadieron 1- (clorometil)-2-metoxinaftaleno (42,7 mg, 206 jmol), carbonato de cesio (72,9 mg, 224 jmol) y yoduro sodico (33,5 mg, 224 jmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-
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tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (49,8 mg, 49 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 6l1 (MNa)+.
Etapa 2: una suspension a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (49,8 mg, 84,6 pmol) en HCl 4 M en dioxano (423 pl) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((2S,3s)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b][1,4]diazepin- 3-il)-2-(metilamino)propanamida (32,4 mg, 73 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 489 (Mh)+.
Ejemplo 22
Clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin- 3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (72 mg, 172 pmol) en DMF (430 pl) se anadieron 1- (clorometil)-2-metilnaftaleno (39,4 mg, 206 pmol), carbonato de cesio (72,9 mg, 224 pmol) y yoduro sodico (33,5 mg, 224 pmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con CH2Cl2, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (73,1 mg, 74 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 595 (MNa)+.
Etapa 2: una suspension a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (73,1 mg, 128 pmol) en HCl 4 M en dioxano (638 pl) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((2S,3s)-1-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- il)-2-(metilamino)propanamida (54,3 mg, 84 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 473 (Mh)+.
Ejemplo 23
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (110 mg, 225 pmol) en DMF (563 pl) se anadieron metanosulfonato de (3-ciclopropilquinolin-4-il)metilo (74,9 mg, 270 pmol), carbonato de cesio (95,4 mg, 293 pmol) y yoduro sodico (43,9 mg, 293 pmol). La reaccion se agito a ta durante 2,5 dfas, a
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continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCI ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((3- cicIopropiIquinoIin-4-iI)metiI)-4-metiI-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carboniI)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxo-propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (78 mg, 52%) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 670 (Mh)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo (78 mg, 116 jmol) en HCl 4 M en dioxano (582 jl) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (66,8 mg, 95%) en forma de un solido de color blanquecino. Ms m/z 570 (MH)+.
Ejemplo 24
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de metil((S)-1-((2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (111 mg, 227 jmol) en DMF (568 jl) se anadieron 2-(3-(bromometil)-1H-indazol-1-il)benzonitrilo (85,1 mg, 273 jmol), carbonato de cesio (96,2 mg, 295 jmol) y yoduro sodico (44,3 mg, 295 jmol). La reaccion se agito a ta durante 2,5 dfas, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((1- (2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (128 mg, 78%) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 742 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (128 mg, 178 jmol) en HCl 4 M en dioxano (889 jl) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (94,1 mg, 81 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 620 (MH)+.
Ejemplo 25
2,2,2-Trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-2-metil-1-(2-
(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a 0 °C de (2S,3S)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (107,0 mg, 367 pmol) en DMF (2,45 ml) se anadio una solucion de N-bromosuccinimida (68,6 mg, 386 pmol) en DMF (1,22 ml), gota a gota durante 5 min. La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min, a continuacion se diluyo con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (2S,3S)-7-bromo-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (130 mg, 96 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 392/394 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a 0 °C de (2S,3S)-7-bromo-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (130 mg, 351 pmol) y acido 2-(metilsulfonil)acetico (53,4 mg, 386 pmol) en piridina (3,51 ml) se anadio cloruro de fosforilo (64,3 pl, 702 pmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min, a continuacion se interrumpio mediante la adicion de H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con acido cftrico ac. 1 N, H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (2S,3S)-7-bromo-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (161 mg, 94 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 512/514 (MNa)+.
Etapa 3: una solucion de (2S,3S)-7-bromo-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (124 mg, 253 pmol) en DMF (2,53 ml) se rocio con Ar durante 10 min, a continuacion se anadieron cianuro de cinc (59,4 mg, 506 pmol) y tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) (29,2 mg, 25,3 pmol). La mezcla se rocio con Ar durante un penodo adicional de 5 min, a continuacion se cerro hermeticamente y se calento en un microondas a 110 °C durante 20 min, a continuacion se diluyo con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (2S,3S)-7-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin- 3-ilcarbamato de terc-butilo (104 mg, 94 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 459 (MNa)+.
Etapa 4: a una solucion a ta de (2S,3S)-7-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (138 mg, 316 pmol) en CH2Cl2 (1,26 ml) se anadio TFA (316 pl). La reaccion se agito a ta durante 2 h, y a continuacion se concentro. Este material se recogio en DMF (1,05 ml) y se anadieron N,N-diisopropiletilamina (219 pl, 1,26 mmol), Boc-N-metil-L-alanina (70,6 mg, 348 pmol) y HBTU (132 mg, 348 pmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-7-ciano-2-metil-l-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (123 mg, 75 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 543 (MNa)+.
Etapa 5: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-7-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (122 mg, 234 pmol) en DMF (585 pl) se anadieron 5-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (80,2 mg, 281 pmol), carbonato de cesio (99,1 mg, 304 pmol) y yoduro sodico (45,6 mg, 304 pmol). La reaccion se agito a ta durante 1,5 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen- 1-il)metil)-7-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1- oxo-propan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (70 mg, 39 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 792/794 (MNa)+.
Etapa 6: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-2-metil-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (68 mg, 88,2 pmol) en CH2Cl2 (353 pl) se anadio TFA (88,2 pl). La reaccion se
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agito a ta durante 2,5 h, a continuacion se concentro, se recogio en H2O, y se liofilizo para proporcionar 2,2,2- trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-2-metil-1-(2-
(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (68,6 mg, 99 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 670/672 (MH)+.
Compuesto intermedio 1
(3S,4S)-7-Ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo
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Etapa 1: a una solucion en agitacion de oxalato de ester de bencilo de L-treonina (5 g, 16,7 mmol) y bicarbonato sodico (4,21 g, 50,1 mmol) en H2O (35 ml), se anadieron metanol (35 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (5,1 g, 23,4 mmol). La mezcla se agito durante una noche, a continuacion se concentro, se acidifico a pH ~5 con HCl 0,5 N, y se extrajo con EtOAc. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre Na2SO4, se concentro, y se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar (2S,3R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- hidroxibutanoato de bencilo (4,6 g, 89 %).
Etapa 2: una solucion de SOCl2 (24,2 ml, 332 mmol) en MeCN seco (240 ml) en atmosfera de nitrogeno se enfrio a -5 °C, a continuacion se anadio gota a gota (2S,3R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutanoato de bencilo (50 g, 162 mmol) en MeCN seco (120 ml) durante 10 min, seguido de la adicion gota a gota de piridina (65,4 ml, 808 mmol) para mantener la temperatura interna < 0 °C. Despues de agitar durante 10 min, se retiro la refrigeracion y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h, a continuacion se concentro, se mezclo con EtOAc (1130 ml) y H2O (320 ml), y se agito a TA durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion salina saturada 3 veces, a continuacion se concentraron. El residuo se disolvio en CH3CN (320 ml), y, a 5 °C, se anadio cloruro de rutenio(III) (77,1 mg, 372 pmol), seguido de peryodato sodico (68,8 g, 321 mmol). Despues de agitar durante 10 min, se anadio H2O (320 ml) durante aproximadamente 1 min. La mezcla se agito a TA durante 1,5 h, a continuacion se filtro para retirar las sales solidas, se trato con solucion salina saturada (320 ml), y se extrajo con EtOAc dos veces. La fase organica se lavo con solucion salina saturada, se seco sobre Na2SO4, se filtro a traves de un lecho de 3 capas de Celite + gel de sflice + Na2SO4, y se concentro para proporcionar 2,2-dioxido de (4S,5R)-5-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3,4- dicarboxilato de 4-bencilo y 3-terc-butilo (50,1 g, 84 %) en forma de un aceite de color ligeramente pardusco.
Etapa 3: a una solucion de 2,2-dioxido de (4S,5R)-5-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3,4-dicarboxilato de 4-bencilo y 3- terc-butilo (17,13 g, 46,1 mmol) en DMF (171ml) a -40 °C se anadio azida sodica (3,9 g, 60,0 mmol) en porciones, y la mezcla se agito a -40 °C y a continuacion se calento lentamente a ta durante 4 h. Se anadio NaCl ac. al 20 % (100 ml), seguido de la adicion gota a gota de H2SO4 2 N (10 ml). La reaccion se agito a ta durante 3 h, a continuacion se repartio entre H2O y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O y solucion salina saturada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar (2S,3S)-3-azido-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de bencilo en forma de un pegamento de color ligeramente amarillento (14,8 g, 96 %).
Etapa 4: una solucion de (2S,3S)-3-azido-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoato de bencilo (1,7 g, 5,08 mmol) y Pd/C (5%, humedo) (340 mg, 319pmol) en MeOH (16,4 g, 20,7 ml) se agito en atmosfera de H2 (50 psi (345 kPa)) durante 3,5 h, a continuacion se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro para dar acido (2S,3S)-3-amino-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (1,15 g, cuant.) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 5: una mezcla de acido (2S,3S)-3-amino-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (3,14 g, 14,4 mmol), dimetilsulfoxido (40 ml), 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (2,63 g, 15,8 mmol) y bicarbonato sodico (4,83 g, 57,5 mmol) se agito a 55 °C durante 3 h. Se anadio una cantidad adicional de NaHCO3 (0,9 g) y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora, a continuacion se enfrio a TA, se diluyo con Na2CO3 frio sat., y se lavo con MTBE. La fase acuosa se acidifico cuidadosamente a pH -4 con acido cftrico solido y se extrajo con EtOAc (tres veces). Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O dos veces y solucion salina saturada, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar acido (2S,3S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(5-ciano-
2-nitrofenilamino)butanoico (5,7 g, cuant.).
Etapa 6: una mezcla de acido (2S,3S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(5-ciano-2-nitrofenilamino)butanoico (5,35 g, 14,7 mmol) y Pd/C (10 % en base seca, humedo, 50 % agua) (535 mg, 251 pmol) en MeOH (60 ml) y
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EtOAc (60 ml) se agito en atmosfera de H2 (50 psi (345 kPa)) durante 4 h, a continuacion se filtro a traves de un lecho de Celite y se concentro para proporcionar acido (2S,3S)-3-(2-amino-5-cianofenilamino)-2-(terc- butoxicarbonilamino)butanoico (4,9 g, cuant.) en forma de un solido de color pardo oscuro.
Etapa 7: una mezcla de acido (2S,3S)-3-(2-amino-5-cianofenilamino)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (4,9 g, 14,7 mmol) en acetonitrilo (96 ml), se enfrio en un bano de agua enfriada con hielo, a continuacion se anadio 1-metilimidazol (3,5 ml, 44,0 mmol) y la reaccion se agito a 0°C durante 20 min, y a continuacion se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,31 ml, 16,9 mmol). El bano de refrigeracion se retiro y la reaccion se agito a TA durante 2 h, a continuacion se concentro a un volumen de 1/3 y se trato con agua (~200 ml, adicion gota a gota). El solido resultante se separo por filtracion, se lavo con H2O, y se seco al vacfo a 50 °C durante 3 h para proporcionar (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (4,2 g). La solucion acuosa se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, y se purifico por cromatograffa ultrarrapida (0-60 % de EtOAc en DCM) para proporcionar producto adicional (0,4 g). MS m/z 339 (MNa)+.
Compuesto intermedio 2
(S)-1-((2S,3S)-8-Ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-
1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
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Etapa 1: a una solucion a 0 °C de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (106 mg, 335 pmol) en piridina (3,35 ml) se anadio acido 2-(metilsulfonil)acetico (50,9 mg, 369 pmol) seguido de cloruro de fosforilo (61,3 pl, 670 pmol), gota a gota. La reaccion se agito a 0 °C durante 30 min, a continuacion se interrumpio mediante la adicion de H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con acido cftrico ac. 1 N, H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2-(metil-sulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-
3-ilcarbamato de terc-butilo (137 mg, 94 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 459 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (137 mg, 314 pmol) en HCl 4 M en dioxano (1,57 ml) se agito durante 2 h. La reaccion se concentro, se recogio en DMF (1,05 ml), y se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (70,2 mg, 345 pmol), N,N-diisopropiletilamina (217 pl, 1,26 mmol) y hBtU (131 mg, 345 pmol) a 0 °C. La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (121,8 mg, 74%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 544 (MNa)+.
Compuesto intermedio 3
Clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepina-7-carbonitrilo
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Etapa 1: a una solucion a ta de (2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (592 mg, 1,36 mmol) en DMF (3,39 ml) se anadieron 1- (clorometil)-2-metilnaftaleno (284 mg, 1,49 mmol), carbonato de cesio (530 mg, 1,63 mmol) y yoduro sodico (244 mg, 1,63 mmol). La reaccion se agito a ta durante 2 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida y a continuacion por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar, despues de extraccion en NaHCO3 ac. sat., (3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (510 mg, 64%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 613 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (510 mg, 863 pmol) en HCl 4 M en dioxano (4,32 ml) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo para proporcionar clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (410 mg, 90 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 491 (MH)+.
Compuesto intermedio 4
(S)-1-((2S,3S)-1-Acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-
il(metil)carbamato de terc-butilo
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Etapa 1: a una suspension a 0 °C de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (444 mg, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (14,0 ml) se anadio piridina (1,14 ml, 14,0 mmol), seguido de cloruro de acetilo (120 pl, 1,68 mmol), gota a gota. La reaccion se agito a 0 °C durante 1 h, a continuacion se dejo calentar a ta y se agito durante 17 h. Se anadio una cantidad adicional de cloruro de acetilo (120 pl, 1,68 mmol) y la reaccion se agito durante 6 h, a continuacion se interrumpio mediante la adicion de H2O y se extrajo con CH2Cl2. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-1,5-diacetil-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (460 mg, 82 %) en forma de una espuma de color blanco. MS m/z 423 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (3S,4S)-1,5-diacetil-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (413 mg, 1,03 mmol) en MeOH (10,3 ml) se anadio hidroxido sodico ac. 1 M (1,13 ml, 1,13 mmol), gota a gota. La reaccion se agito durante 30 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (2S,3S)-1-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (144 mg, 39%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 381 (MNa)+.
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Etapa 3: una solucion a ta de (2S,3S)-1-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin- 3-ilcarbamato de terc-butilo (144 mg, 402 pmol) en HCl 4 M en dioxano (2,01 ml) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en DMF (1,34 ml), y se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (89,9 mg, 442 pmol), N,N-diisopropiletilamina (278 pl, 1,61 mmol) y HBTU (168 mg, 442 pmol) a 0 °C. La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (123 mg, 69 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 466 (MNa)+.
Compuesto intermedio 5
(S)-1-((2S,3S)-8-Ciano-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-
3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo
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Etapa 1: a una solucion a 0 °C de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (0,947 g, 2,99 mmol) en CH2Cl2 (29,9 ml) se anadio piridina (1,46 ml, 18,0 mmol), seguido de cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (979 mg, 6,59 mmol), gota a gota. La reaccion se agito a 0 °C, a continuacion se dejo calentar a ta y se agito durante 15 h, a continuacion se interrumpio mediante la adicion de H2O y se extrajo con CH2O2. Las fases organicas combinadas se lavaron con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-1,5-bis(tetrahidro-2H-piran-4-
carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,707 g, 44%). MS m/z 563 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-1,5-bis(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,707 g, 1,31 mmol) en MeOH (13,1ml) se anadio hidroxido sodico ac. 1 M (1,44 ml, 1,44 mmol), gota a gota. La reaccion se agito durante 30 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (2S,3S)-8-ciano-2- metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc- butilo (289 mg, 52 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 451 (MNa)+.
Etapa 3: una solucion a ta de (2S,3S)-8-ciano-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (289 mg, 674 pmol) en HCl 4 M en dioxano (3,37 ml) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado para proporcionar clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b] [1,4]diazepina-7-carbonitrilo (218 mg, 89 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 4: a una solucion a 0 °C de clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (218 mg, 598 pmol) en DMF (1,99 ml) se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (134 mg, 657 pmol), N,N-diisopropiletilamina (414 pl, 2,39 mmol) y HBTU (249 mg, 657 pmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (239 mg, 78 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 536 (MNa)+.
Ejemplo 26
2,2,2-Trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-
(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (29,5 mg, 56,6 pmol) en DMF (141 pl) se anadieron 5-bromo-1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (17,8 mg, 62,2 pmol), carbonato de cesio (22,1 mg, 67,9 pmol) y yoduro sodico (10,2 mg, 67,9 pmol). La reaccion se agito a ta durante 2,5 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-1-((5- bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
[1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (33 mg, 76 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 792/794 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (32 mg, 41,5 pmol) en CH2Cl2 (166 pl) se anadio TFA (41,5 pl). La reaccion se agito a ta durante 6 h, a continuacion se concentro, se recogio en H2O, y se liofilizo para proporcionar 2,2,2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxi-naftalen-1-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-
(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (30,3 mg, 93 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 670/672 (MNa)+.
Ejemplo 27
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (108 mg, 207 pmol) en DMF (518 pl) se anadieron 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (47,1 mg, 228 pmol), carbonato de cesio (81,0 mg, 248 pmol) y yoduro sodico (37,2 mg, 248 pmol). La reaccion se agito a ta durante 1,5 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida y a continuacion por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (55 mg, 38%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 714 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (55 mg, 79,5 pmol) en HCl 4 M en dioxano (398 pl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-
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(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (41,6 mg, 83 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 592 (MH)+.
Ejemplo 28
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (0,7 g, 3,7 mmol) y yoduro de etilo (2,6 ml, 32,2 mmol) en THF (10 ml) se anadio hidruro sodico (dispersion al 60 % p/p en aceite mineral, 576 mg, 14,4 mmol). La reaccion se cerro hermeticamente y se agito a 60 °C durante una noche, y a continuacion se repartio entre EtOAc y H2O. La fase acuosa se acidifico a pH 4 con solucion de acido cftrico y se extrajo con EtOAc. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para proporcionar acido (S)-2-(terc- butoxicarbonil(etil) amino)propanoico (700 mg, 87 %) en forma de un aceite.
Etapa 2: a una solucion a ta de clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (100 mg, 190 jmol) en dMf (632 |jl) se anadieron acido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(etil) amino)propanoico (45,3 mg, 209 jmol), N,N- diisopropiletilamina (131 jl, 759 jmol) y HBTU (79,2 mg, 209 jmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se purifico por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1- ((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-
1- oxopropan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo (105 mg, 80 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 712 (MNa)+.
Etapa 3: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo (104 mg, 151 jmol) en HCl 4 M en dioxano (754 jl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O (10 ml) y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-
2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)propanamida (72,1 mg, 76 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 590 (Mh)+.
Ejemplo 29
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)butanamida
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Etapa 1: a una solucion a 0 °C de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (1,00 g, 4,92 mmol) en THF (16,4 ml) se anadio yodometano (2,45 ml, 39,4 mmol) seguido de hidruro sodico (dispersion al 60 % p/p en aceite mineral, 590 mg, 14,8 mmol), en porciones. La reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 18 h, a continuacion se enfrio a 0 °C, se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de H2O, y se lavo con Et2O. La fase acuosa se acidifico mediante la adicion de HCl ac. 1 M y se extrajo con Et2O. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar acido (S)- 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)butanoico (1,05 g, 98%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 240 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (100 mg, 190 jmol) en dMf (632 |jl) se anadieron acido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil) amino)butanoico (45,3 mg, 209 jmol), N,N- diisopropiletilamina (131 jl, 759 jmol) y HBTU (79,2 mg, 209 jmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, y a continuacion se purifico por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1- ((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)- 1-oxobutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (118 mg, 90 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 712 (MNa)+.
Etapa 3: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxobutan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (117 mg, 170 jmol) en HCl 4 M en dioxano (848 jl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos resultantes se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)butanamida (90,5 mg, 85 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 590 (MH)+.
Ejemplo 30
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)butanamida
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Etapa 1: a una solucion a 0 °C de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (1,00 g, 4,92 mmol) en THF (16,4 ml) se anadio yodoetano (3,15 ml, 39,4 mmol) seguido de hidruro sodico (dispersion al 60 % p/p en aceite mineral, 590 mg, 14,8 mmol), en porciones. La reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante 18 h, a continuacion se enfrio a 0 °C, se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de H2O, y se lavo con Et2O. La fase acuosa se acidifico mediante la adicion de HCl ac. 1 M y se extrajo con Et2O. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar una mezcla de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(etil)amino)butanoico y acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (1,02 g) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa 2: a una solucion a 0 °C de clorhidrato de (3S,4S)-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (210 mg, 398 jmol) en dMf (1,33 ml) se anadieron la mezcla anterior de acido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(etil)amino)butanoico y acido (S)-2- (terc-butoxicarbonilamino)butanoico (101 mg), N,N-diisopropiletilamina (276 jl, 1,59 mmol) y HBTU (166 mg, 438 jmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se purifico por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxobutan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo (45 mg, 16 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 726 (MNa)+.
Etapa 3: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxobutan-2-il(etil)carbamato de terc-butilo (45 mg, 63,9 jmol) en HCl 4 M en dioxano (320 jl) se agito durante 1,5 h. La reaccion se diluyo con
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Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)- 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)butanamida (33,1 mg, 81 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 604 (MH)+.
Ejemplo 31
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (53 mg, 120 pmol) en DMF (299 pl) se anadieron 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (29,6 mg, 143 pmol), carbonato de cesio (50,6 mg, 155 pmol) y yoduro sodico (23,3 mg, 155 pmol). La reaccion se agito a ta durante 1 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen- 1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 82 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 636 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 97,8 pmol) en HCl 4 M en dioxano (489 pl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N- ((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (43,0 mg, 80%) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 514 (MH)+.
Procedimiento alternativo para el Ejemplo 31
Etapa 1: a una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (406 mg, 1,28 mmol) en DMF (3,21 ml) se anadieron 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (318 mg, 1,54 mmol) y carbonato de cesio (1,25 g, 3,85 mmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-7-ciano-1-((2- metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (448 mg, 72 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 509 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a 0 °C de (3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (448 mg, 921 pmol) en CH2Cl2 (9,21 ml) se anadio piridina (375 pl, 4,6 mmol), seguido de cloruro de acetilo (78,8 pl, 1,1 mmol), gota a gota. La reaccion se agito a 0°C durante 1 h, a continuacion se dejo calentar a ta y se agito durante un penodo adicional de 20 h, a continuacion se interrumpio mediante la adicion de H2O y se extrajo con CH2Cl2. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1- il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (316 mg, 65%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 551 (MNa)+.
Etapa 3: una solucion a ta de (3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (316 mg, 598 pmol) en HCl 4 M en dioxano (2,99 ml) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado para proporcionar clorhidrato de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (216 mg, 78 %) en forma de un solido de color blanco.
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Etapa 4: a una solucion a 0 °C de clorhidrato de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil- 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (216 mg, 465 pmol) en DMF (1,55 ml) se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (104 mg, 511 pmol), N,N-diisopropiletilamina (322 pl, 1,86 mmol) y HBTU (194 mg, 511 pmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se diluyo con H2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en EtOAc, se lavaron con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (255 mg, 89 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 636 (MNa)+.
Etapa 5: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (255 mg, 416 pmol) en HCl 4 M en dioxano (2,08 ml) se agito durante 45 min. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (181,8 mg, 80%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 514 (MH)+.
Ejemplo 32
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
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Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-1-acetil-8-ciano-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (57 mg, 129 pmol) en DMF (321 pl) se anadieron 1-(clorometil)-2-metilnaftaleno (29,4 mg, 154 pmol), carbonato de cesio (54,4 mg, 167 pmol) y yoduro sodico (25,0 mg, 167 pmol). La reaccion se agito a ta durante 1 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2- metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-
il(metil)carbamato de terc-butilo (56,3 mg, 73 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 620 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (56,3 mg, 94,2 pmol) en HCl 4 M en dioxano (471 pl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
[1,4]diazepin-3-il)-2-(metil-amino)propanamida (44,4 mg, 88%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 498 (MH)+.
Procedimiento alternativo para el Ejemplo 32
Etapa 1: a una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (308 mg, 974 pmol) en DMF (2,43 ml) se anadieron 1-(clorometil)-2-metilnaftaleno (223 mg, 1,17 mmol) y carbonato de cesio (952 mg, 2,92 mmol). La reaccion se agito a ta durante 2 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-7-ciano-4- metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (364 mg, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite de color blanquecino. MS m/z 493 (MNa)+.
Etapa 2: a una solucion a 0 °C de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (364 mg, 774 pmol) en CH2Cl2 (7,74 ml) se anadio piridina
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(306 mg, 315 pl, 3,87 mmol), seguido de cloruro de acetilo (71,8 pl, 1,01 mmol), gota a gota. La reaccion se agito a 0°C durante 1 h, a continuacion se dejo calentar a ta y se agito durante un penodo adicional de 15 h, a continuacion se interrumpio mediante la adicion de H2O y se extrajo con CH2Cl2. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-5-acetil-7- ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (235 mg, 59 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 535 (MNa)+.
Etapa 3: una solucion a ta de (3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (235 mg, 458 pmol) en HCl 4 M en dioxano (2,29 ml) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo para proporcionar clorhidrato de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (162 mg, 79 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 4: a una solucion a 0 °C de clorhidrato de (3S,4S)-5-acetil-3-amino-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (162 mg, 361 pmol) en DMF (1,2 ml) se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (80,7 mg, 397 pmol), N,N-diisopropiletilamina (250 pl, 1,44 mmol) y hBtU (151 mg, 397 pmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se diluyo con H2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en EtOAc, se lavaron con H2O, NaHCOa ac. sat., y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (189 mg, 88%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 620 (MNa)+.
Etapa 5: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (187 mg, 313 pmol) en HCl 4 M en dioxano (1,56 ml) se agito durante 45 min. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
[1,4]diazepin-3-il)-2-(metil-amino)propanamida (145,5 mg, 87 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 498 (MH)+.
Ejemplo 33
Diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-
1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
imagen43
Etapa 1: a una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (155 mg, 490 pmol) en DMF (1,22 ml) se anadieron metanosulfonato de (3- ciclopropilquinolin-4-il)metilo (149 mg, 539 pmol) y carbonato de cesio (479 mg, 1,47 mmol). La reaccion se agito a ta durante 2,5 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)- 7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (145 mg, 60 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 498 (MH)+.
Etapa 2: una suspension a ta de (3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (134 mg, 269 pmol) en HCl 4 M en dioxano (1,35 ml) se agito durante 2,5 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo para proporcionar diclorhidrato de (3S,4S)-3-amino-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (127 mg, cuant.) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 398 (MH)+.
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Etapa 3: a una solucion a ta de diclorhidrato de (3S,4S)-3-amino-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (126 mg, 268 pmol) en DMF (893 pl) se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (59,9 mg, 295 pmol), N,N-diisopropiletilamina (232 pl, 1,34 mmol) y HBTU (112 mg, 295 pmol). La reaccion se agito a ta durante 1 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (144 mg, 92 %) en forma de un solido de color blanco. mS m/z 583 (MH)+.
Etapa 4: a una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (70 mg, 120 pmol) en CH2Cl2 (801 pl) se anadio piridina (29,4 pl, 360 pmol), seguido de cloruro de acetilo (12,8 pl, 180 pmol), gota a gota. La reaccion se agito a ta durante 22 h, a continuacion se diluyo con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat. y NaCl ac. sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El material en bruto se purifico por HPLC preparativa en fase inversa y a continuacion por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4- metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo (26,8 mg, 36 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 625 (mH)+.
Etapa 5: una suspension a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-
2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (26,8 mg,
42,9 pmol) en HCl 4 M en dioxano (214 pl) se agito a ta durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (21,9 mg, 85%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 525 (MH)+.
Ejemplo 34
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)- 2, 3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
imagen44
Etapa 1: a una solucion a ta de (S)-1-((2S,3S)-8-ciano-2-metil-4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (65 mg, 127 pmol) en DMF (316 pl) se anadieron 1-(clorometil)-2-metoxinaftaleno (31,4 mg, 152 pmol), carbonato de cesio (53,6 mg, 165 pmol) y yoduro sodico (24,7 mg, 165 pmol). La reaccion se agito a ta durante 1 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen- 1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)- 1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (75 mg, 87 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 706 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro- 2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (75 mg, 110 pmol) en HCl 4 M en dioxano (548 pl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (57,0 mg, 84 % de rendimiento) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 584 (MH)+.
5
10
15
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25
30
35
40
45
50
Diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
imagen45
Etapa 1: a una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3- ilcarbamato de terc-butilo (400 mg, 1,26 mmol) en DMF (3,16 ml) se anadieron metanosulfonato de (3- ciclopropilquinolin-4-il)metilo (421 mg, 1,52 mmol) y carbonato de cesio (1,24 g, 3,79 mmol). La reaccion se agito a ta durante 16 h, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)- 7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-
ilcarbamato de terc-butilo (498 mg, 79 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 498 (MH)+.
Etapa 2: a una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (93 mg, 187 jmol) en piridina (374 jl) se anadio cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-carbonilo (139 mg, 935 jmol) gota a gota. La reaccion se agito a 80 °C durante 2 h, a continuacion se enfrio a ta, se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (69 mg, 61 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 610 (MH)+.
Etapa 3: una solucion a ta de (3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H- piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilcarbamato de terc-butilo (69 mg, 113jmol) en HCl 4 M en dioxano (566 jl) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo para proporcionar diclorhidrato de (3S,4S)-3-amino-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2- oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][[1,4]diazepina-7-carbonitrilo (60 mg, 91 %) en forma de un solido de color blanco.
Etapa 4: a una solucion a 0 °C de diclorhidrato de (3S,4S)-3-amino-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2- oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepina-7-carbonitrilo (60 mg, 103 jmol) en DMF (343 jl) se anadieron Boc-N-metil-L-alanina (23,0 mg, 113jmol), N,N-diisopropiletilamina (89,1 jl, 515 jmol) y HBTU (43,0 mg, 113 jmol). La reaccion se agito a ta durante 30 min, a continuacion se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O, NaHCO3 ac. sat., y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-7- ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (55,3 mg, 77 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 695 (mH)+.
Etapa 5: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (53 mg, 76,3 jmol) en HCl 4 M en dioxano (381 jl) se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo para proporcionar diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (41,4 mg, 81 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 595 (MH)+.
Ejemplo 36
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-1-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
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40
benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
imagen46
Una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetiM-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (35,5 mg, 55,2 pmol) en HCl 4 M en dioxano (276 pl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-1-(5- bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-
(metilamino)propanamida (23,0 mg, 72 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 542/544 (MH)+.
Ejemplo 37
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
imagen47
Etapa 1: una suspension a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetiM-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (24 mg, 37,4 pmol), acido fenilboronico (6,83 mg, 56,0 pmol) y bicarbonato sodico (7,84 mg, 93,4 pmol) en 1,4-dioxano (280 pl) se rocio con Ar durante 5 min, y a continuacion se anadio complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (3,05 mg, 3,74 pmol). La reaccion se rocio con Ar durante un penodo adicional de un minuto, a continuacion se cerro hermeticamente y se agito a 80 °C durante 2 h, a continuacion se enfrio a ta, se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1- ((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2- il(metil)carbamato de terc-butilo (18 mg, 75 %) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 662 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (37 mg, 57,8 pmol) en HCl 4 M en dioxano (289 pl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vacfo, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4s)-5-acetil-7-ciano-1-((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metil-amino)propanamida (29,0 mg, 87%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 540 (MH)+.
Ejemplo 38
Clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-
1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida
5
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Etapa 1: una suspension a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-1-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (50,4 mg, 78,4 pmol), acido 2-fluorofenilboronico (16,5 mg, 118 jmol) y bicarbonato sodico (16,5 mg, 196|jmol) en 1,4- dioxano (588 jl) se rocio con Ar durante 10 min, y a continuacion se anadio complejo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (6,41 mg, 7,84 jmol). La reaccion se rocio con Ar durante un penodo adicional de un minuto, a continuacion se cerro hermeticamente y se agito a 80 °C durante 1,5 h, a continuacion se enfrio a ta, se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y NaCl ac. sat., se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida para proporcionar (S)-1- ((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (39,3 mg, 76 %) en forma de un solido de color blanquecino. MS m/z 680 (MNa)+.
Etapa 2: una solucion a ta de (S)-1-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-
2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-ilamino)-1-oxopropan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo (39 mg, 59,3 jmol) en HCl 4 M en dioxano (296 jl) se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con Et2O y los solidos se recogieron por filtracion al vado, se recogieron en MeCN-H2O, y se liofilizaron para proporcionar clorhidrato de (S)-N-((3S,4s)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida (23,9 mg, 68%) en forma de un solido de color blanco. MS m/z 558 (MH)+.
Los compuestos que se indican en la siguiente Tabla 1 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 12, usando 1,1-1,2 equivalentes del cloruro, bromuro, o mesilato de alquilo apropiado, 1,2-1,3 equivalentes de carbonato de cesio, y 1,2-1,3 equivalentes de yoduro sodico en la Etapa 1. El tiempo de reaccion para la Etapa 1 vario entre 8-22 h. El tiempo de reaccion para la Etapa 2 vario entre 1-2,5 h.
Tabla 1
Ejemplo
Producto final MS m/z (MH)+
39
■4o W0 - 1 528
Ejemplo
Producto final MS m/z (MH)+
40
0 V ' Q Cl 589
41
Cf _ 'sXCq-° Br 606/608
42
V h xtVy 3 H ° N 578
imagen49
Los compuestos que se indican en la siguiente Tabla 2 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 13, usando 1,1-1,2 equivalentes del cloruro, bromuro, o mesilato de alquilo apropiado, 1,2-1,3 equivalentes de carbonato de cesio, y 1,2-1,3 equivalentes de yoduro sodico en la Etapa 1 (el yoduro sodico se 5 omitio en el Ejemplo 47). El tiempo de reaccion para la Etapa 1 vario entre 16-20 h. El tiempo de reaccion para la Etapa 2 vario entre 1-2,5 h.
Tabla 2
Ejemplo
Producto final MS m/z (MH)+
44
V H x 'TNHP 1 H 6 X 628
45
0 __//^o ^ H I H / 4) 551
Ejemplo
Producto final MS m/z (MH)+
46
-|o v " r:TP 1 h I) W/ N\ 541
47
?0 t „ jY-Pa 1 H o J-J 603
48
J=\ 1 H 0 568
5
Los compuestos que se indican en la siguiente Tabla 3 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 17, usando el cloruro de alquilo apropiado en la Etapa 1. El tiempo de reaccion para la Etapa 1 vario entre 4-16 h. El tiempo de reaccion para la Etapa 2 vario entre 2-4 h.
Tabla 3
imagen50
imagen51
Los compuestos que se indican en la siguiente Tabla 4 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 26, usando 1,1-1,2 equivalentes del cloruro, bromuro, o mesilato de alquilo apropiado, 1,2-1,3 equivalentes de carbonato de cesio, y 1,2 equivalentes de yoduro sodico en la Etapa 1 (el yoduro sodico se omitio en 5 el Ejemplo 52). El tiempo de reaccion para la Etapa 1 vario entre 1-4 h. El tiempo de reaccion para la Etapa 2 vario entre 1-2,5 h.
Tabla 4
Ejemplo
Producto final MS m/z (MH)+
51
D -S'0 //N H 9 VV, J=\ 1 H 6 \J 576
52
p —g-0 yN h f/y? = H 0 603
Ejemplo
Producto final MS m/z (MH)+
53
O —S'° ,N h 9 V-P 1 H ° 1 \ p— n —b 653
Los compuestos que se indican en la siguiente Tabla 5 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 34, usando el cloruro o mesilato de alquilo apropiado en la Etapa 1. El tiempo de reaccion para la Etapa 1 vario entre 40 min-1 h. El tiempo de reaccion para la Etapa 2 vario entre 1-2,5 h. Este es un procedimiento 5 alternativo para el Ejemplo 35.
Tabla 5
Ejemplo
Producto final MS m/z (MH)+
54
,N O-fjJ }=\ 1 H S \j 568
35
N OrVf H E H 0 A/1 595
Ejemplo 55
10
Ensayos bioqmmicos
Ensayo TR-FRET para BIR2 y BIR3
15 La capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la union de los dominios BIR2 y/o BIR3 de la protema XIAP al Peptido A (un peptido derivado de SMAC que se describe posteriormente) evidencia que el compuesto de ensayo actua como un mimetico de SMAC dando como resultado la reactivacion de una ruta apoptotica celular.
El peptido AVPIAQKSEK-(£-biotina)-OH 1:2 TFA ("Peptido A") se identifico como un sustrato para el ensayo TR- 20 FRET mediante el analisis sistematico del dominio BIR2 y el dominio BIR3 marcados con histidina 6x de XIAP frente
5
10
15
20
25
a un conjunto de 29 peptidos sintetizados basandose en las secuencias informadas por Sweeny et al. (Biochemistry, 2006, 45, 14740 14748). Los peptidos se marcaron con marcas fluorescentes de FITC o TAMRa y se determinaron los valores de Kd mediante ensayo de polarizacion de fluorescencia. La secuencia AVPIAQKSEK se identifico como optima para el uso en un ensayo. La secuencia peptfdica se derivatizo con biotina para proporcionar AVPIAQKSEK- (e-biotina)-OH 1:2 TFA como sustrato para el ensayo TR-FRET.
La secuencia proteica de XIAP se obtuvo a partir de la base de datos de secuencias de protemas SWISS-PROT y los dominios BlR2 y BIR3 derivaron de esa. La secuencia del dominio BIR2 usada para el ensayo TR-FRET es MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWP DYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLG RNLNIRSE.
La secuencia del dominio BIR3 usada para el ensayo TR-FRET es MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNL- PRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK
EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLL EQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT.
El dominio BIR2 marcado con histidina 6x diez nanomolar, correspondiente a los aminoacidos 124-240 de XIAP, o el dominio BIR3, correspondiente a los aminoacidos 241-356 de XlAP, se mezclo con el peptido AVPIAQKSEK-(e- biotina)-OH 1:2 TFA 20 nM, en presencia de Tris-Cl 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM (DTT) y 0,1 mg/ml de albumina de suero bovino (BSA). Despues de una incubacion de 45 min a 37 °C, se anadieron Europio-Estreptoavidina y anticuerpo anti-Histidina conjugado con Aloficocianina a una concentracion final de 1,5 nM y 15 nM, respectivamente. Se midieron las senales de transferencia de energfa por resonancia de fluorescencia resultan el tiempo (TR-FRET) 1 hora despues a temperatura ambiente. La potencia del compuesto de ensayo se evaluo para concentraciones con 10 diluciones seriadas. Se determino el porcentaje de inhibicion a cada concentracion para generar un valor de CI50 para cada compuesto de ensayo.
Estos valores se enumeran a continuacion en la Tabla 6.
Tabla 6
Ej. n.°
Nombre CI50 de BIR2 (mM) CI50 de BIR3 (mM)
1
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1- il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,003 16,04
2
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1- il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,006 13,3
3
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3- il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,012 > 54,8
4
diclorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)- 2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,013 15,1
5
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(4- cianobenzoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,006 14,71
6
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-5-(4-cianobenzoil)-1-((1-(2-cianofenil)-1H- indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,017 45,55
7
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,005 10,62
8
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,005 30,6
9
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,009 32,39
Ej. n.°
Nombre CI50 de BIR2 (PM) CI50 de BIR3 (PM)
10
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-irietoxinaftalen-1-il)iTietil)-4-iTietil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,010 29,18
11
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,009 24,91
12
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-croirien-4-il)iTietil)-4- metil-5-(2-(irietilsulfoml)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)- 2-(metilamino)propanamida 0,406 > 54,8
13
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)irietil)-4-iTietil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,019 > 54,8
14
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3-irietilquinolin-4-il)iTietil)-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,054 > 54,8
15
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)iTietil)-4-iTietil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,043 37,47
16
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(irietilsulfoml)acetil)-4-oxo-5-(qumolin-4- ilmetil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,179 > 54,8
17
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3- metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,011 50,26
18
(S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((3-ciclopropilqumolin-4-il)irietil)-2-iTietil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo [b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,030 18,09
19
(S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,044 > 54,8
20
diclorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((3-irietilquinolin-4-il)iTietil)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,055 > 54,8
21
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,018 34,02
22
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((2-irietilnaftalen-1-il)iTietil)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,056 > 54,8
23
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilqumolin-4-il)irietil)-4-iTietil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,016 14,54
24
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo- 5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,012 > 54,8
25
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7- ciano-2-metil-1-(2-(iTietilsulfoml)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,017 25,08
26
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7- ciano-4-metil-5-(2-(irietilsulfoml)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,009 16,82
27
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,010 12,88
Ej. n.°
Nombre CI50 de BIR2 (PM) CI50 de BIR3 (PM)
28
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-iTietilnaftalen-1-il)iTietil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (etilamino)propanamida 0,075 > 54,8
29
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-iTietilna1:talen-1-il)iTietil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)butanamida 0,023 12,15
30
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-iTietilna1:talen-1-il)iTietil)-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (etilamino)butanamida 0,034 27,19
31
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)iTietil)-4-iTietil- 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,022 23,24
32
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-iTietilna1:talen-1-il)iTietil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,046 28,935
33
diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)irietil)-4- metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,028 10,76
34
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)iTietil)-4-iTietil-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,010 15,45
35
diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)irietil)-4-iTietil-2- oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3- il)-2-(metilamino)propanamida 0,015 12,37
36
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetiM-(5-bromo-2-iTietoxibencil)-7-ciano-4-iTietil-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo [b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,120 53,05
37
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((4-metoxibifeml-3-il)iTietil)-4-iTietil-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,189 5,524
38
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-iTietoxibifeml-3-il)iTietil)-4- metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,234 16,38
39
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-irietil-5-(2- (metilsulfoml)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,182 > 54,8
40
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-cloro-2-oxo-2H-croirien-4-il)iTietil)-4- metil-5-(2-(irietilsulfoml)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)- 2-(metilamino)propanamida 0,354 > 54,8
41
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)metil)-4- metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)- 2-(metilamino)propanamida 0,416 > 54,8
42
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5- (2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,029 34,245
43
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,125 > 54,8
44
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,032 > 54,8
45
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,058 > 54,8
Ej. n.°
Nombre CI50 de BIR2 (MM) CI50 de BIR3 (MM)
46
clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((1-metiMH-indazol-3-il)metil)-1-(2- (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,083 > 54,8
47
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-(difluorometoxi)naftalen-1-il)iTietN)-4-iTietN-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,043 40,87
48
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,013 31,59
49
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3- metoxipropanoil)-4-iTietN-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepm-3-N)-2- (metilamino)propanamida 0,010 38,05
50
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)iTietN)-5-(3-iTietoxipropanoN)-4- metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,012 26,61
51
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)- 5-(2-(metNsulfoml)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,027 34,74
52
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4- metil-5-(2-(irietNsulfoml)acetN)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-N)- 2-(metilamino)propanamida 0,023 16,95
53
2,2,2-trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3- il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetii)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida 0,033 > 54,8
54
clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-5- (tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2- (metilamino)propanamida 0,023 37,08

Claims (49)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I
    imagen1
    en la que
    W se selecciona entre H y alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de deuterio;
    Y es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con OR6,
    R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre H y ciano;
    R4 es alquilo C1-6;
    R5 se selecciona entre el grupo
    a) alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2R6 y OR6,
    b) heterociclilo, y
    c) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con C(O)R7, halo y ciano;
    Z se selecciona entre el grupo
    a) arilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, OR6, halogeno y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno,
    b) heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, OR6, halogeno, oxo y arilo que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, y
    c) arilo condensado con heterociclilo, en la que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con OR6 y halogeno, y el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con oxo, y
    d) heterociclilo;
    R6 se selecciona entre H y alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno y deuterio; y R7 es alquilo C1-6;
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que W es alquilo C1-6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular en el que W es metilo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-2 en el que Y es alquilo C1-6, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular en el que Y es metilo o etilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en el que R1, R2 y R3 son H, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en el que R1 es H y cualquiera de R2 o R3 es ciano y el otro es H, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 en el que R4 es metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 en el que R5 es alquilo C1-6 que puede estar opcionalmente sustituido con SO2R6 u OR6 y R6 es metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 en el que R5 es heterociclilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular en el que R5 es tetrahidropirano.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  9. 9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 en el que R5 es arilo que puede estar opcionalmente sustituido con C(O)R7, halogeno y ciano, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular en el que R5 es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con C(O)CH3 y ciano.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 en el que Z es arilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular en el que Z es fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con OCH3, halogeno y fenilo que puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, o en el que Z es naftalenilo que puede estar opcionalmente sustituido con OCH3, halogeno, CH3 y OCHF2.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-10 en el que Z es heteroarilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular en el que Z se selecciona entre quinolinilo, indazolilo, cromenilo y bensoisoxazolilo.
  12. 12. El compuesto de las reivindicaciones 1-11 en el que Z es arilo condensado con heterociclilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-12 en el que R6 es metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13 en el que R7 es metilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto de la reivindicacion 1 en el que R5 es alquilo C1-6, seleccionandose dicho compuesto entre el grupo que comprende:
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  16. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3s,4s)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  17. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  18. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)- 2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (s)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-cloro-3-metilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-5-(quinolin-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4s)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
    [1.4] diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    (s)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
    [1.4] diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    diclorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-2-metil-5-((3-metilquinolin-4-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-acetil-5-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2s,3S)-1-acetil-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]
    [1.4] diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  19. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((2S,3S)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-2-metil-1-(2-
    (metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  20. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-7-ciano-4-metil-5-(2-
    (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  21. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo [b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3s,4s)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)butanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3s,4s)-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(etilamino)butanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4s)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetiM-(5-bromo-2-metoxibencil)-7-ciano-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (s)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2'-fluoro-4-metoxibifenil-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  22. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  23. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][l,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  24. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((7-cloro-2-oxo-2H-cromen-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  25. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  26. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  27. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  28. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-lH-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  29. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-
    tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((1-metiMH-indazol-3-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-
    tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-(difluorometoxi)naftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  30. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-metoxiquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b] [1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  31. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(3-metoxipropanoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-
    tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  32. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metil-l-((2-metilnaftalen-l-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  33. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-
    (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; y
  34. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2- (metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes, o
    el compuesto de la reivindicacion 1 en el que R5 es arilo, seleccionandose dicho compuesto entre el grupo que comprende:
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    diclorhidrato de (S)-N-((2s,3S)-1-(4-acetilbenzoil)-5-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-2-metil-4-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-5-(4-cianobenzoil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de y (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-5-(4-cianobenzoil)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-
  35. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos precedentes, o
    el compuesto de la reivindicacion 1 en el que R5 es heterociclilo, seleccionandose dicho compuesto entre el grupo que comprende:
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
  36. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-
  37. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; y
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metiM-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o un compuesto seleccionado entre el grupo que comprende:
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((6-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  38. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metil-amino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((5-bromo-2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  39. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-2,3,4,5-
    tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  40. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-4-metil-1-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H- benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-5-acetil-7-ciano-1-(3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3s,4s)-7-ciano-1-((2-metoxinaftalen-1-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    diclorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4- carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  41. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  42. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  43. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-1-((3-ciclopropilquinolin-4-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  44. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4S)-1-((1-(2-cianofenil)-1H-indazol-3-il)metil)-4-metil-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2-oxo-
  45. 2.3.4.5- tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    clorhidrato de (S)-N-((2S,3S)-2-metil-5-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-1-(2-(metilsulfonil)acetil)-4-oxo-2,3,4,5-
    tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
  46. 2.2.2- trifluoroacetato de (S)-N-((3S,4S)-7-ciano-4-metiM-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-5-(2-(metilsulfonil)acetil)-2- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida; y
    clorhidrato de (S)-N-((3S,4s)-7-ciano-4-metiM-((2-metilnaftalen-1-il)metil)-2-oxo-5-(tetrahidro-2H-piran-4-
    carbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-3-il)-2-(metilamino)propanamida;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos precedentes.
  47. 16. Una composicion farmaceutica que comprende cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-15, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, como ingrediente activo junto con un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
  48. 17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para su uso como una sustancia terapeuticamente activa.
  49. 18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para su uso para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de cancer.
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