JPS60115578A - ２−アゼチジノン−４−置換化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味する。））
で示される基 Ｘは、メチレン基、エチレン基、酸素原子または硫黄原
子 水素原子で、他方がアリール基、アミノ低級アルキル基
またはアシルオキシ低級アルキル基であるか、Ｒ′Ｉと
Ｒ４が共に同一または異った低級アルキル基であるか２
両者一体となって、それらが結合する窒素原子と共に、
酸素原子、硫黄原子寸たは窒素原子を含むこともある５
乃至６員環基を形成する基を意味する。））で示される
モノー捷たはジー置換アミノ基 ｎは、０または１〜３の整数 を意味する。） で示される２−アゼチジノン−４−置換化合物およびそ
の塩に関する。

本発明の目的化合物（１）についてさらに説明すると以
下の通りである。

Ｒ２の意味する「低級アルキル基−１としては。

メチル基、エチル基、プロピル基、イノプロピル基、ブ
チル基、ペンチル基などの炭素数１乃至５個の直鎖また
は分枝状のアルキル基である。

Ｒ’（ｔたはＲ４）が意味する基のうち、「アリール基
」としてはフェニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水
素基を、「アミノ低級アルキル基」としては未置換のア
ミノ基捷たは置換のアミノ基（たとえば、メチルアミノ
基、エチルアミノ基。

ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基。

など）を有する炭素数１乃至５個の直鎖または分枝状の
アルキル基を、捷だ「アシルオキシ低級アルキル基」と
しては　アセチルオキシ、グロピオニルオキーシ、イン
ブチリルオキシ、ブチリルオキシなどの低級アシルオキ
シを有する炭素数１乃至５個の直鎖または分枝状のアル
キル基を挙げるととができる。

また、Ｒ３とＲ４が共に低級アルキル基である場合の「
低級アルキル基」としては、上述のＲ２について説明し
たものと同じであるが、Ｒ３とＲ４とは相互に異なるこ
ともできる。

［Ｒ３とＲ４が一体となって、それらが結合する窒素原
子と共に、酸素原子、硫黄原子捷たは窒素原子を含むこ
ともある５乃至６員環基」としては、１〜ピロリジニル
基（−ＯＬ　ピペリジノ基（−０）、オキサゾリジン−
３−イモルホリノ基（−ｆ″Ｏ）、チオモルホリノ基（
−Ｎ、ｓ　）、１−ピペラジニル基（−ＱＨ）などを挙
げることができる。

本発明の目的化合物［１）は少なくとも３個の不整炭素
原子を有しており、これに基づく立体異性体が存在する
。本発明の目的化合物にはこれらの異性体の分離された
ものおよび混合物を包含する。

また本発明の目的化合物ｍは、酸と塩を形成する。本発
明に包含される塩としては、非毒性の酸との塩（例えば
塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩、およびクエン酸塩、酢
酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩）が挙げられる。

本発明の目的化合物ＣＩ）に関連する化合物としては、
別名を「サイロトロピン放出ホルモン」（ＴＲＨ）　ト
モい５Ｌ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−し−プロ
リンアミド（ｐＧｌｕ”Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｎ１３　）が
知られている。

ＴＲＨの存在は１９６０年代から既に知られていたカ、
１９７０年にその構造が確認された［Ｅｎｄｏｃｒ　ｉ
ｎｏ　−１ｏｇｙ　８６．１１４３　、（１９７０）　
）。ＴＲＨは９本来哺乳動物の脳下垂体におけるサイロ
トロピン（ＴＳＨ）の放出を調節するホルモンとされて
いた。しかし。

その後の研究によって、このトリペプチドＴＲＨの生物
学的機能はＴＳＨ放出の調節に限定されるものではなく
、中枢神経系（ＣＮＳ）に広く作用することが明らかに
なり、この発見によって新しい研究の分野が開かれた［
５ｃｉｅｎｃｅ　１７８．４１７（１９７２）。

Ｌａｎｃｅｔ　２．９９９　（１９７２））。かくして
、ＴＲＨはＴＳＨ放出活性のほかに、バルビッール酸塩
類やアルコールによって起こされた睡眠の継続時間の減
′少。

種々の薬剤の刺激による低体温症状の抑制、運動活性の
先進、ノ・ロペリドールによって起こされる全身強直症
の防止あるいは記憶力増強作用。

精神分裂病の痩状の改善、抗うつ病作用等のＣＮＳに対
する作用を有することが知られている。

更にＴＲＨは脳内の機能性もしくは器質性障害たとえば
頭部外傷、脳手術、脳血管障害、脳腫瘍などに起因する
意識障害とりわけ急性ないし亜急性の意識障害の改善、
治療剤であることも見い出されている（特開昭５１−１
１８８月号）。臨床治療面において、ＴＲＨよりＴＳＨ
放出活性は弱いが殆んど示さず、しかも上記したＣＮＳ
に対する作用はＴＲＨと同等か捷たけそれ以」二の作用
を与えるようｔ、（ＴＲＨ誘導体の出現が妥望されてい
た。

その様な目的で種々のＴＲＨ誘導体が合成され。

ＣＮＳに対する作用も更に拡大されて来た。この目的で
合成された化合物としては２例えば、　ＴＲＨよりＴＳ
Ｈ放出活性が弱いが麻酔拮抗作用、自発運動の増加また
はドパミン様作用があり人の睡眠剤中毒、意識障害、多
動児、精神分裂病、うつ病、パーキンソン氏病の改善治
療に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５２
−１１６４６５号）。

頭部外傷後の意識障害に対する作用、ヘキノハルビター
ルによる睡眠継続時間の減少作用があり、脳内の器質性
もしくは機能性障害に起因する意識障害患者、老衰また
は精神疲労を呈する患者の治療捷たうつ状態などの治療
に有用であるとされているＴＲＨ誘導体（特開昭５６−
５９７１４号）が知られている。

本発明の目的化金物は、ＴＲＨのピログルタミル（ｐＧ
ｌｕ）構造部分を従来全く採用されていなかったアゼチ
ジノン構造（β−ラクタム構造）に変換したＴＲＨ誘導
体である点に化学構造上の特徴を有し、上記したＴＲＨ
及び従来公知のＴＲＨ誘導体の有するＣＮＳに対する作
用を有し、その作用が強力あるいは選択的であるので医
薬として有用である。

本発明によれば、目的化合物は、下記経路によって製造
される。

（式中、Ｒ’、Ｘ、Ｙおよびｎは前記の意味を示す。） すなわち９本発明によれば目的化合物〔Ｉ〕はｆａｌ化
合物（Ｉｌ〕と化合物〔■ｌ〕とを反応させて化合物〔
１■〕を作り１次いでこの化合物ｑ■〕と化合物〔■〕
とを反応させるか、あるいは。

（ｂｌ化合物〔１■〕と化合物〔■〕とを反応させて、
化合物〔■１〕を作り９次いで得られた化合物〔■〕と
化合物〔１１〕を反応させることによって製造できる。

上記、（ａ）または（ｂｌで採用される化合物〔■〕の
製造反応はペプチド合成反応であり、それ自体公知の手
法が用いられる。通常使用できる手法としては、シンク
ロヘキシルカルボジイミドを縮合剤とする方法、アンド
法、酸クロリド法。

酸無水物法、活性エステル法が挙げられる。これらの方
法を行なうには２通常各工程のペプチド形成反応に先き
だち、原料化合物のその反応に関与しないアミノ基、イ
ミノ基、カルボキシル基等の官能基を保護することが行
なわれ、また、ペプチド形成反応に関与するアミノ基、
イミノ基またはカルボキシル基は必要により活性化する
。

アミン基の保護基としては７例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−プチルオキシカルボニル基、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニル基、フタロイル基、トリ
フルオロアセチル基などが、またイミノ基の保護基とし
ては９例エバトシル基、ヘンシルオキシカルボニル基。

ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基
、２．４−ジニトロフェニル基などが挙けられる。

カルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、エ
チルエステル、ベンジルエステル。

ｐ−ニトロベンジルエステル、Ｌ−ブチルニスデルなど
のエステルの形態が用いられる。

反応に関与する基の活性化は、アミノ基、イミノ基であ
るときはたとえば三塩化リンを用いるホスファゾ法、ホ
スゲンを用いるインシアナート法、あるいは亜リン酸ニ
スデル法を用いることにより、また、カルボキシル基の
ときは。

活性−ｃステル（２，４−ジニトロフェノールエステル
、Ｎ−ヒドロキシザクシンイミドエステルなど）、アン
ド、カルボン酸無水物の形で行なわれる。これらの内、
化合物〔目■〕と〔■〕との反応にはアジド法が好まれ
る。また、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を用いて保
護基を用いずに直接ペプチドとする方法を用いる事もで
きる。

次に、ペプチド形成反応は、常法により不活性溶媒中、
室温乃至加温して行なわれる。好適な溶媒としてはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）。

酢酸エチル、ジクロルメタン（塩化メチレン）。

テトラヒドロフラン等が用いられる。

反応生成物から保護基を除去する必要があるときは、た
とえば、ベンジルエステルの場合には接触還元により保
護基がベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルのときは接触還元または臭化水素酸
−酢酸処理により、保護基がｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基のときは酸分解により容易に除去できる。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。なお、
複数の実施例で共通して使用される原料化合物の製造法
を参考例で示す。

実施例および参考例で使用した略号は、以下の意味を表
わす。

ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＮＭＲ核磁気共鳴スペクトル ＩＲ赤外線吸収スペクトル Ｍａｓｓ　質量分析スペクトル ２　ベンジルオキシカルボニル Ｈｉｓ　ヒスチジン Ｐｒｏ　プロリン ＴＨＦ　テトラヒドロフラン ＤＭＦ　ジメチルボルムアミド ＨＯＢＴ　１−ハイドロキシ−１，２，３−ベンツ゛ト
リアゾールＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミド参考
例　１（実施例１〜６の原料） （８１−４−ベンジルオキシカルボニル−２−７セー１
−ジノン（３，４６ｇ）をメタノール（３５０ｍｌ＞に
溶解し。

１０％パラジウム−炭素（３５０１１１ｇ）を触媒とし
て水素化する。触媒をｆ去し、Ｐ液を濃縮乾固すると（
Ｓｌ　−２−アゼチジノン−４−カルボン酸７　（１，
９４ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）δｐｐｍ：８．２６（ｓ、
ＩＨ）、４．０２（ｄｄ。

Ｉ　Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ　、　６．９臣）、３．２１（
ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、　１６．０Ｈｚ）、２
．８２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝３．４Ｈｚ、　１６．０夏
（Ｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＦｎ−’：３３２０．　１７４０．　
１７２０Ｍａｓｓ　：　１１６　（Ｍ”＋　１　）径考
例　２（実施例１の原料） ａ）　Ｚ−Ｐｒｏ　−ＯＨｚ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ，、Ｃ
Ｈ２０Ｈ２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ　−フロリン１　（
９，９６ｇ）とトリエチルアミン（４，４５ｇ）をＴＨ
Ｆ　４０ｍ１に溶解し氷冷する。クロルギ酸エチル（６
，ｌ　ｏ　ｇ　）を水冷下に徐々に加える。次いでモノ
エタノールアミン（５，１３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｔ）
溶液を加える。反応混合物を水冷下に１５分間撹拌した
後、室温下に１．５時間撹拌する。ＴＨＦを減圧下に留
去した後残留物に酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０
ｍｌ）を加えて分液する。

有機層をＩＮ−塩酸、０．１Ｎ＝水酸化ナトリウム。

水１食塩水で順次洗う。この有機層を乾燥後溶媒を除去
すると結晶化する。

結晶を２１１取した後、酢酸エチルより再結晶すると（
Ｓｋｉ−ベンジルオキ７カルボニルーＮ−２−ヒドロキ
シエチル−２−ピロリジンカルボキサミド２　（５，２
３ｇ）が得られる。

ｍｐ　１０４〜１０６℃ ＩＲ（ＫＢｒ戸ｍ−’　：　３４２０，３２７０，１６
８０．１６４０゜５４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：　７．３６（５Ｈ，
ｓ’、ベンゼン環）。

５．１６（２Ｈ，ｑ＋　ベンジル位水素）、４．３０（
ＩＨ。

ｔ、）ｆ７水素）、２．０４中心（５Ｈ，プロリン環、
０Ｈ） ｂ）　Ｚ　Ｐｒｏ　ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−→Ｐｒｏ　
ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈヱ　ユ 化合物糸（５，９２ｇ）をメタノール７０ｍ１に溶解し
。

１０％パラジウム−炭素を触媒として常法により接触還
元する。反応後、触媒と溶媒を除去するとシロノフ状（
’）　＋ｓｌ　−Ｎ　２−ハイドロキシエチル−２−ピ
ロリシフカルボキサミド３３．２ｇが得られる。

これは冷凍すると固化する。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δｐｐｍ　：　２．９６−３．８
４（７Ｈ，プロリン環、ヒドロキシエチル）、１．６４
〜２．３６（４Ｈ。

プロリン環） ＩＲ（、＝−一ト）ｃｒｎ−’　：　３２５０．１６４
０（ブロード）。

１５３０’（ブロード） Ｍａｓｓｍ／ｚ　：　’１５９（Ｍ＋１）、１２７．　
７０ｅ）　Ｚ　（Ｎｒ−ＣＨ，）Ｈ＋５−ＯＨ＋Ｐｒｏ
　ＮＨＣＨ２ＣＨ，ＯＨ→Ｎ１−ペンジルオキシ力ルボ
ニルーＮＹ−メ＋ルーＬ　−ヒフ、　チジ７４　（１，
５４ｇ）及び化合物３　（０，８０ｇ）を乾燥ＤＭＦ２
５ｍｌに溶解し、氷冷する。

パラトルエンスルホン酸１水和物１．０１　ｇを加えた
後、ＤＣＣ１，３６ｇを加える。この混合物を冷蔵側中
で終夜撹拌して反応させる。その後室温下に２．５時間
撹拌する。不溶物を１去した後、ｙ’ｉは減圧下に濃縮
する。

残留物をシリカゲル（３００ｍｔ）のカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール−アンモニ
ア水（８０：　２０　：　２）で溶出すると、Ｎａ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｎ’−メｆルーＬ−ヒスチジ
ルーＮ−２−ヒドロキシエチル−Ｌ−プロリンアミドＡ
　１．７ｇが泡状物質として得られる。

ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ　：　７．５４（ＩＨ，
イミダゾール環）、７．３２（５Ｈ，ベンゼン環）ｔ　
６．９２（ＩＨ。

イミダゾール環）、５．０４（２Ｈ，ベン°ジル位）３
．６４（３Ｈ，Ｎ　−，７’　ｆ　ｋ　）　、　２．０
中心（４Ｈ，プロｊ）　ンｆｆｌ） Ｍａｓｓｍ／ｚ　：　４４３（Ｍ”）、４１３．　３５
５．　２８６゜５８ ＪＲ（ニート）Ｃｍ−’：　３２５０　（ブロード）、
　１６２０−１７２０　（７’Ｏ−ト）ｄ）　Ｚ−（Ｎ
Ｙ−ＣＨ３）Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ−
一一→且 怠 化合物ｐ　（１，７ｇ）を２５％臭化水素酸−酢酸溶液
（２２ｍｌ）中に加え、室温下１．５時間反応させる。

この反応液を乾燥エーテル２５０ｍＺに加えると白色法
でん物が得られる。ｆ取して減圧下に乾燥するトＮＴ−
メチルーＬ−ヒスチジル−Ｎ−２−７セ）キシエチル−
Ｌ−プロリンアミド　２臭化水素酸塩６　が定量的収率
で得られる。これはこの−１′才次の反応に用いる。

実施例　１ 化合物７（３１７ＩＩＩｇ）とＨＯＢＴ　（４４８ｒＴ
ｌｇ）を塩化メチレン（７ｍｔ）とＤＭＦ　（７ｍｌ　
）の混液に溶解し、氷冷する。ＤＣＣ（６８３ｎ１ｇ）
を加えてから水冷下に２０分間撹拌する。この反応液に
化合物６　（１，３７ｇ）とトリエチルアミン（６７０
ｍｇ　）からＤＭＦ（１２ｍｌ）中氷冷下に反応させｆ
過後得られた遊離アミン溶液を加えろ。この混合物を冷
蔵犀甲で３８時間撹拌して反応させる。不溶物をｒ去後
、Ｐ液は減圧下に乾固する。残留物をシリカケル（３０
０ｍｌ）を用いたカラムクロマトグラフィーに付しクロ
ロホルム−メタノール−アンモニア水（８５：１５：２
）で溶出すると、Ｎ“−Ｃ（Ｓ＋　−２−アゼチジノン
−４−カルボニル〕−ＮＴ−メチルーＬ−ヒスチジル−
Ｎ−２−アセトキシエチル−し−プロリンアミド８５９
３■が泡状物質として得られる。これを水に溶かした後
凍結乾燥する。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　、３２５０．１７５０．１７３０
．１６４０゜１５４０、１２３Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δｐｐｍ：　７．５６（ＩＨ，イ
ミダゾール環）６．９６（ＩＨ，イミダゾール環）＋　
４．８０（ＩＨ，メチン水素）、４．４０（ＬＨ，メチ
ン水素）、４．１６中心（３Ｈ，アゼチジノン環４位水
素。

１ −Ｃル０−ＣＣＨ，）、２．０中心（７Ｈ，プロリン環
。

アセチル） Ｍａｓｓ（ＦＤ）ｍ／ｚ　：　４４９（Ｍ＋１）参考例
　３（実施例２の原料） Ｚ−プロリン１４．９ｇ（２０ｍｍｏ！　）　、ＨＯＢ
Ｔ　３．５　ｇ〜 （２６ｍｍｏｌ　）を乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｔ
にとかしｏ’ｃでＤＣＣ４，５３ｇ　（２２ｍｍｏｌ　
）を徐々に加えた。

同温度で３０分間撹拌した後１モルボリン１７４ｇ（２
０ｍｍｏｌ　）を乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍＺに
とかした溶液を徐々に滴下した。室温に戻し１８時間放
置し溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル２００
ｍ１に溶かし０．５Ｎ−Ｈｃ］　７５ｍｔ、飽和重曹水
７５ｎ＋Ｌ、水５０ｍＺの順で洗った。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後酢酸エチルを留去し、残渣をンリプＪゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて丁青製しくワコーゲル
Ｃ−２００；４９０ｍ１．酢酸エチル）融点１３９〜１
４０℃ヲ示すＮ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
　−プロリル３モルホリン９　（ｓ、ｏｇ）　ヲ得た。

ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）　δｐｐｍ　
：１．７０−２．４０（ｍ、４Ｈ，プロリン環）＋　３
．２０−４．００（ｍ、ＩＯＨ，プロリン環２モルホリ
ン環）。

４．４（１−４，９０（ｍ、ＬＨ，プロリン環メチ７）
、５．１０゜５．１４（Ｑ、　（１，−２Ｈ，ベンジル
位）、７．３２．７．３４（ｓ、　ｓ、　５Ｈ，ベンゼ
ン環）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ＣｎＬ−’　：　２９６０．２９１０．
２８６０．２８３０゜１６８０、１６３５ ｂ）　Ｚ−Ｐｒｏ　−Ｎ　Ｏ−ｍ−→　Ｐｒｏ−Ｎｏ（
−）　（−） １０ 化合物９　（４，９ｇ）をエタノール１００ｍｔにけん
だ＜　Ｌ、　１０％Ｐｄ−Ｃ２５０１Ｔ１ｇを加え水素
気流中で４時間撹拌した。１０％Ｐｄ−Ｃをｆ去後、エ
タノールを減圧下に留去して粗製のＩ’ｊ−（Ｌ−プロ
リル）モルホリン　１０　（２，８ｇ）を得た。

ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ１．
４０−２．３０　（ｍ、４Ｈ，プロリンｆｆ１）、２．
６０−３．４０（ｍ、２Ｈ，プロリン環）、２．９７（
ｓ、ＩＨ）。

３．４０−４．１０（ｍ、　９Ｈ，モルホリン環）ＩＲ
（ニート）ｃｍ−’： ３２８０、　２９６０．　２８４０．　１６３５Ｍａｓ
ｓ　：　１８５（Ｍ＋１）、１４２．　１１４．　９８
．　７０゜３ ０ ｃ）　Ｚ−Ｈｉｓ−ＮＨＮＨ２→（Ｚ−Ｈｉｓ−Ｎ３）
１ Ｚ−Ｈ４・−Ｐｒｏ　−Ｎら （−） 遥 ２−ヒスチジンヒドラ／ノド１１５．４６ｇ（１８ｍｍ
ｏｌ）をＩＮ　−ＨＣＩ　５４ｍＺ　にとかした溶液に
酢酸エチルエステル７２ｎ＋Ｚを加えＯ″Ｃに冷却した
。同温度で４　Ｎ　−ＮａＮＯ２５，４ｍｌを加え５分
間撹拌後１０％炭酸カリウム溶液を２１．６ｍｌを加え
激しく撹拌した後酢酸エチルエステル層を分取した。水
層を冷却しり酢酸エチルエステル１８ｍ７で抽出し、酢
酸エチルエステル層を合し水冷下、撹拌しながら５分間
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸すトリウムを
ｒ去り、　Ｐｉｋ−２０°ＣＩｃ　冷却、　化合物１０
２．７６ｇ（１５ｍｍｏｌ　）を酢酸エチルエステルｌ
ｏｍｌに溶かした溶液を徐々に滴下後氷室（４°Ｃ）内
に一夜放置した。

室温に戻した後酢酸エチルエステルを減圧下に留去し残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ２００：　６００ｍｔ、クロロホルム−メタノール
−アンモニア水（１０：　１　：　０．１））にて精製
し、無色オイル状のＮ−［Ｎ−ヘンシルオキシカルボニ
ル−し−ヒスチジル−Ｌ−プロリル３モルボリン　１２
　（６，４６ｇ）を得た。

ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ１、
．６０−２．４０（ｍ、　４Ｈ，プロリン環）、３．８
０（ｄ。

２Ｈ，Ｈｉｓ部のメチレン）、３．２０−４．００（ｍ
、ＩＯＨ。

モルホリン環、プロリンり、４．４０〜５．００（ｍ、
２Ｈ，メチｙ）、５．０８（ｓ１２Ｈｌベンジル位）。

６．０９（ｍ＋　ＩＨ，アミド）、６．８６（ｓ＋　Ｉ
Ｈ，イミダゾール環）、７．１２（ｓ、、５Ｈ，ベンゼ
ン環）、７．５２（ｓ、ＩＨ，イミダゾール環） ＩＲ：　（ＫＢｒ）ｍ、−’ ３２５０．２９５０，２８４０，１，７１０．１，６４
０．１６３０Ｍａｓｓ　：　４５５（Ｍ　）、３７４．
’３４１，３０５，２７２．２４４化合物１２　６．４
６ｇ　（１４，２ｍｍｏｌ）を酢酸２１．４　ｍｌに溶
かし水冷下２５％臭化水素酸−酢酸４２８ｇを加え１．
５時間撹拌した。反応液に乾燥エーテル６００ｍｔを加
え析出した沈澱を１取しＮ−［Ｌ−ヒスチジル−し−プ
ロリル１モルホリン２臭化水素酸塩１３　の粗結晶６．
５０　ｇを得た。

実施例　２ 〔Ａ液〕 化合物７　（２３０ｍｇ　、　２　ｍｍｏｌ　）を乾燥
ジメチルボルムアミド１０ｍＺに溶かし、０゛Ｃに冷却
撹拌下にＨＯＢＴ　３５１ｍｇ、ＤＣＣ４５３１１１ｇ
を順次加え４０分間同温度で撹拌した。

〔Ｂ液〕

化合物１３９６６１１１ｇ　（２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭ
Ｆ　１３　ｍｌに溶解し−１５°Ｃに冷却し撹拌下トリ
エチルアミン４０４ｍｇを加え同温度で３０分間撹拌し
冷却下にトリエチルアミン臭化水素酸塩を１去した。

０°Ｃに冷却したＡ′ｏ、に−１５℃に冷却したＢ液を
加え一１０℃で２時間撹拌しながら氷室（４℃）に−夜
装置した。

反応液を室温に戻し析出した不溶物をｆ去後減王下にＤ
ＭＦ、を留去し残渣をノリ力ゲルヵラムクロ、トゲラフ
イー（ワコーゲルＣ−２００４００ｒｎｌ。

クロロボルム−メタノール−アンモニア水（４０：１０
　：　１　））ニテ精ｆｆＬ、　目的物４−　［：　Ｎ
ａ−Ｃ（Ｓｌ−２−アゼチジノン−４−カルボニル〕−
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル〕モルホリン１４　の無
色結晶４８０ｍｇを得た。ｍｐ１４８　１５０″ｃ。

ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ　（ＣＤ３０Ｄ）　δｐｐｍ１
．６（１−２，４０（ｍ、４Ｈ，プロリン環）、２．７
２（ｄ、ｄ。

ＩＨ，アゼチジノン環３位）、４．１１（ｄ、ｄ、ＩＨ
。

アゼチジノン環４位）、６．９６（ｓ、ＩＨ，イミダゾ
ール環）、７．６３（ｓ、ＩＨ，イミダゾール環）ＩＲ
：　（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ３２００．３０４０，２８５０，１７５５，１６５０゜
１６２５、　１５５５ Ｍａｓｓ　：　４１８（Ｍ”）、３４８，３０４，２３
５，２０７〔α）′Ｄ”　−６９，１°　（ｃｍ１．メ
タノール）参考例　４（実施例３の原料） １　１５ Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルーＬ　−フロリン１４．
９　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ　３．５　ｇ　（
２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ　８０ｍＺにとかし０℃で
ＤＣＣ４，５３ｇ　（２２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。

同温度で３０分間撹拌した後　２Ｍ−ジメチルアミンテ
トラヒドロフラン溶液１０ｍｌを加え室温に１２時間放
置した。ＴＨＦを減圧下に留去し残渣を酢酸エチルエス
テル２００ｍｔに溶かし。

０．５　Ｎ−塩酸７５　ｍ’ｌ　、飽和重凹水７５ｍＺ
、水５０　ｍｌの順で洗った。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、酢酸クロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２０
０４００ｍＺ、酢酸エチルエステル）にて精製し融点６
６〜６７°Ｃを示す＋８１−４−　ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−ピロリジンカルボキサ
ミド１５４．８　ｇを得た。

ＮＭＲ：　１００ＭＨ２（ＤＭＳＯ−ｄ’）δｐｐｍ１
．５０〜２．４０（ｍ、４Ｈ，プロリン環）、２．７４
，２．７８゜２８６．２．９８．（ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、６
Ｈ，Ｎ−ジメチル）。

３．３８（ｍ＋２Ｈ，プロリン環）、４．７０（ｍ、Ｉ
Ｈ，メチン）、４．９６及び５．０２（Ｑ及びＳ　＋　
２Ｈ＋　ベンジル位） ＩＲ：　（ＫＢｒ）ｃｍ−’ ３０２０．２９６０．２９４０，２８６０．１７００゜
６４０ 化合物１５４．３ｇをエタノール８６ｍ１にとかし１０
〜 ％ｐｄ−Ｃ２１０ＩＩ！ｇを加え水素気流中で１時間３
０分激しく撹拌した。１０％Ｐｄ−ＣをｆＪ去後後エタ
ノール減圧下に留去して粗製の（Ｓｌ−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−２−ピロリジンカルボキサミド　１６２．１９ｇを
得た。

ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ１．４
０−２．４０（ｍ、４Ｈ，プロリン環）、２．８４（ｓ
。

ｌＨ，ＮＨ）、３．００（ｓ、３Ｈ，Ｎ−メチル）　、
３．（１４（ｍ、３Ｈ＋　Ｎ−メチル）、３．８０−４
．００（ｍ、ＩＨ。

メチン） ＩＲ：（ニ　−　ト　）ｍ−’ ３２８０、　２９４０．　２８５０．　１６３５６ ｃ）　Ｚ−Ｈｉｓ−ＮａＮＯ２５（Ｚ−Ｈｉｓ−Ｎ３）
−一二一一−→１ ｚ−ヒステジ７Ｅドラジ・ノド１１５．３８ｇ（１４，
８Ｘｌ、２　ｍｍｏｌ　）をｌＮ−ＨＣｌ　５３．３ｍ
ｔにとかした溶液に酢酸エチルエステル７１ｍＺを加え
０°Ｃに冷却し同温度で４Ｎ　−ＮａＮＯ２５，３３ｍ
ｌを加え５分間撹拌後、５０％炭酸カリウム溶液２１．
３　ｍｌを加えて３分間撹拌後酢酸エチルエステル層を
分取した。水層を冷却した酢酸エチルエステル１８　ｍ
ｌで抽出し抽出液を合せ水冷下撹拌しながら５分間無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。

無水硫酸ナトリウムなｒ去後Ｐ液を一２０℃に冷却し化
合物１６２．１０　ｇ　（１４，８ｍｍｏｌ　）を酢酸
エチルエステル１０ｍ１に溶かした溶液を徐々に滴下後
氷室（４°Ｃ）内に一夜放置した。酢酸エチルを減圧下
に留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲルＣ２００６００，ｍＺ、クロロホルム；メ
タノール；濃アンモニア水（ｌＯニド０．ｌ））にて精
製しオイル状のＮ“−べ／ジルオキシカｌレボニルーＬ
−ヒスチジル−Ｎ、Ｎ　−ジメチル−Ｌ　−７−ロリン
アミド１７　（５，８６ｇ）を得た。

ＮＭＲ：　９０　ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ１．
６０〜２．４０（ｍ、４Ｈ，プロリン環）、３．０５（
ｓ、３Ｈ。

Ｎ−メチル）、３．１６（ａ、’３Ｈ，Ｎ−メチル）、
４．４０−５，００（ｍ＋２Ｈ，メチン）、５．１２（
ｓ、２’［（、ペン・ノル位）、５．６４（ｍ、ＩＨ，
アミド）、６．９０（ｓ、ＩＨ。

イミダゾール環）、７．３８（ｓ、５）（、ベンゼン環
）。

７．５６（ｓ＋ＩＨ、イ　ミ　ダ　ソ゛　−ル　ｆｌｉ
ｔ）、　ｌ−１，７０（ｍ＋ＩＨ。

イミダゾールＮＨ） ＩＲ：（ニー　ト　）Ｃｍ−’　３２５０．　２９５０
．　２８４０．　１７１０゜６３５ Ｍａ、　：　４１３（Ｍ”）、　３４１．３３２．２７
２．２６２．２４４Ｖ　″′ 化合物１７４．１３　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）を酢酸１５
　ｍｌ　Ｋ溶かし２に冷下２５％臭化水素酸−酢酸３０
．１２ｇを加え、室温に戻し１５時間撹拌した。反応液
に乾燥エーテル４５０ｍＺを加え析出した沈澱を１取し
Ｌ−ヒスチジルＮ　＋　Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロ１Ｊン
アミド２臭イヒ水素酸塩總３７５ｇを得た。

実施例　３ 〔Ａ液〕 化合物７２３０”Ｉｇ　（２ｍｍｏ＋）を乾燥ＤＭＦ１
０ｍ７にとかし０°Ｃに冷却、撹拌下にＨＯＢＴ　３５
１１Ｑｇ、　ＤＣＣ４５３ｍｇを順次加え４０分間同温
度で撹拌した。

〔Ｂ液〕

化合物１８９６６　＋１ｇ　（２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭ
Ｆ　１３　ｍｌ　に溶解し一１５゛Ｃに冷却し撹拌−か
らトリエチルアミン４０４ｍｇを徐々に加え３０分間撹
拌し、冷却下にトリエチルアミン臭化水素酸塩を１去し
た。

０℃に冷却したＡ液に一１５℃に冷却したＢ液を加え一
１Ｏ℃で２時間撹拌した後氷室（４℃）に−夜装置した
。

反応液を室温に戻し析出した不溶物をｆ′ｆｆ去後減王
下にＤＭＦを留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−２００，４００ｍｔ、クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水（１００：１０　：
　１））Ｋテ丁ＭｆｆＬ、　Ｎ’−［（Ｓｌ　−２−７
セシノンー４−カルボニル］−ｔ、−ヒスチジル−Ｎ、
Ｎ　−ジメチル−し−プロリンアミド１９の無色結晶５
２０１１１ｇを得た。　ｍｐ　１３３　１４０℃ ＮＭＲ：　９０　Ｍｌ−１ｚ　（Ｄ２０）　δｐｐｍ１
．６０〜２．５０　（ｍ、４Ｈ，グロリン環）、ｚ７１
（ｄ、ｄ。

ｌ　Ｈ、アゼチジノン環３”−ｂＬ　）　＋　２．９２
　（ｓ　、３　ｔｌ　。

Ｎ−メチル）　、３．１７（ｓ　、３Ｈ，Ｎ−メチル）
。

４．１５　（ｄ　、　ｄ　、ｌ　ＩＩ　、アゼチジノン
ｆｆ１４位）。

７．４０（ｓ、ＩＨ，イミダゾール環Ｌ　７．７４（ｓ
。

ＩＨ，イミダゾール環） ＩＲ：　（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’ ３１８０、１７５５．　１６３０．　１５６０Ｍａｓｓ
　：　３７６（Ｍ’）＋　３ｏ６．２６２＋　２３５＋
　２０７〔α〕：、。−７３，ｉ’　（ｃ＝１．　メタ
ノール）参考例　５（実施例４の原料） ａ）　Ｚ−Ｐｒｏ−〇ＨＺ−Ｐｒｏ　−ＮＨＰｈｌ　２
Ｏ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリン１（４，
９９ｇ）をＴＨＦ　（５０ｍ４）に溶解し、　トリエチ
ルアミン（２，２３ｇ）、クロルギ酸エチル（２，３９
ｇ　）を加え、水冷下で２０分反応させる。これにアニ
リン（２，７９ｇ　）を加え、水冷下で１時間反応させ
る。溶媒を留去し、残余物を酢酸エチルに溶解して、こ
れをＩＮ塩酸水、飽和重凹水、飽和食塩水で順次洗浄す
る。有機層を芒硝で乾燥した後、濃縮乾固し、これをク
ロロホルム−酢酸エチル−ヘキサンより再結晶すると（
Ｓｌ−１−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−フェニル−
２−ピロリシフ）Ｊルホキサミド２０　（５，２０ｇ）
が得られる。ｍ、ｐ、１４３〜１４４゜ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）、δｐｐｍ　：　６．９−７．７（ＩＯＨ）　、
５．１７（ｓ、２）１）、４．４３（ｔ、１１（）、３
．４〜３．８（２ｉ（）。

１．７〜２．５（４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｕ−’：　３２６０．１６９０，１
６６０，１５９５゜ｌ５４５ Ｍａｓｓ　（ＥＴ）：　３２４（Ｍ”）、２０４，１６
０，９１，７０ｂ）　Ｚ−Ｐｒｏ　−ＮＨＰｈ　−一−
→　Ｐｒｏ　−ＮＨＰｈ２０　２１ 化合物２０（４８７ｇ）をメタノール（１５０ｍ４）に
溶解し、１０％パラジウム−炭素（４８７ｍｇ　）を触
媒として水素化する。触媒をｆ去し　ｇｓ液゛を濃縮す
るト、（Ｓ）−Ｎ−フェニル−２−ピロリジンカルボキ
サミド２１　（２，７９ｇ　）が得られる。

〜 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δｐｐｍ）　：　９．５−１０．
０（ＩＨ）、６．９５〜７．７５（ＩＯＨ）、３．８６
（ｄｄ、ＬＨ）、２．７５〜３２５（２Ｈ）、１．５〜
２．５　（５ＴＩ　）ＩＲ（ＫＢｒ）ｌ−’　：　３：
３４０．３２２０．２９５（１，２８５０゜１６６０、
１５９５．　１５１５ Ｍａｓｓ　（Ｅｌ）　：　１９０（Ｍ＋）、９３．７０
ｃ）　Ｚ　Ｈａｓ　ＮＨＮＨ２−一→（Ｚ　Ｈｌｓ　Ｎ
５）−ｍ：】−−→リ　２３ Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨＰｈ ４ 既知の方法によりＮｏ−ペンジルオキシ力ルボニルーＬ
−ヒスチジンヒドラジド１１　（３，０３ｇ）より合成
シタＮ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジン
アジド２３の酢酸エチル溶ｔｉ、（４５ｍ７）に水冷下
で化合物２１　（］、、５２ｇ）を加え、冷蔵庫で１晩
反応さぜる。反応溶液を濃縮し、残余物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにイ」す。クロロホルム−メタ
ノール（９５：　５）で溶出すると、Ｎｏ−ベンジルオ
ー１ｉ’　７カルボニルーＬ−ヒスチジル−Ｎ−フェニ
ル−し一プロリンアミド２４　（２，４９ｇ）が得られ
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、、δｐｐｍ　：　６．９−７．
７　（１，１１）、　６．７８　（、ｓ。

ＬＨ）、５．８６（ｄ、ＩＨ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）
、４．５〜４．８　（２Ｈ）　、２．８〜３．９（４Ｈ
）、１．５〜２．５（４Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−’　：
　３２５０．２９５０．１７００．１６３０゜１５９０
、　１５３５ Ｍａｓｓ（ＥＩ）　：　４６１（Ｍ”）、３４２．３Ｈ
１，２７２゜２４５、　１．９１．　１３６．　１０７
．　９１．　７０ｄ）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨＰｈ
　−一→Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ＮＨＰｈ　・２ＨＢ　ｒひ
　２５ 化合物２４　（１，７９ｇ）に氷冷した？５％臭化水素
酸−酢酸溶液（３９ｍｌ）を加え、室温で１時間反応さ
せる。反応混合物を乾燥エーテル（１９０ｍｌ　）に加
え。

生じた沈澱物を素早くｄ−１取して水酸化カリウムを入
れたテシケーター甲で１晩乾燥ずろど、Ｌ−ヒスチジル
−Ｎ−フェニル−Ｌ−プロリンアミド・２臭化水素酸塩
２５　（２，（１５ｇ　）が得られた。

実施例　４ Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ＮＨＰｈ　・２ＨＢｒ−−→（Ｈｉ
ｓ−Ｐｒｏ　−ＮＨＰｈ　’］化合物２５（９７９１１
１ｇ）をＤＭＦ　（１０ｍＺ）に溶解し。

−４０°に冷却してトリエチルアミン（４１５１１ｇ）
を加える。−３０°〜−４００で１時間反応させた後、
生じた沈澱物を１去するとＬ−ヒスチジル−Ｎ−フェニ
ル−し−プロリンアミド２６のＤＭＦ溶液が得られる。

これは生成後直ちに次の反応に用いる。

（Ｓｉ２−７ゼチジノンー４−カルボン酸７　（２３０
ｎＩｇ）をＩ）ＭＦ　（５ｍｔ）に溶解し、水冷下に１
１０　ＢＴ　（４（＋６ｎ＋ｇ）、Ｉ）ＣＣ（４９５１
１１ｇ）を加え、ｏ”ｃで１時間反応させる。

これを−４０°に冷却して」二記の化合物２６のＤＭＦ
溶液を加え、−４０°で３０分、冷蔵庫で１晩反応させ
る。−沈澱物をＰ去し、ｒ液を濃縮乾固した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにイでｊす。クロロボル
ム−メタノール−アンモニア水（８０：　２０　：　２
）で溶出するど、、Ｎ−［（Ｓ）−２−アゼチジノン−
４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−フェニル−Ｌ
−プロリンアミド２７（６５２ｍｇ）が得られろ。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　）　、δｐｐｍ　：　６．９〜
７．７　（７Ｈ）　、’　４．５６（ｄｄ、ＬＨ）、４
．１２（ｄｄ、ＩＨ）、３．７〜３．９（ＩＨ）。

２．８１（ｄｄ、ＩＨ）、１．７〜２．３（４Ｈ）ＩＲ
（ＫＢｒ）ｃｍで’　：　３２５０，２９１０，１７５
０，１６２０゜１５４０ Ｍａｓｓ（ＥＩ）：　４２５（Ｍ＋刊）、　３０５．２
６２．２５０゜２０８、　１９１．、　１５４．　９３
．　７０参考例　６（実施例５の原料） 化合物＋　（９，９７ｇ）をＴＨＦ　（１，０（１ｍｌ
）に溶解し、水冷下にトリエチルアミン（４，４５ｇ　
）を加え、続いてクロルギ酸インブチル（６，０１ｇ　
）を徐々に加えた後。

水冷下で１時間反応させる。これに３−（２−オキシー
１−ピロリジニル）−フロビルアミン（１１，３７ｇ）
を徐々に加えた後、水冷下で１時間反応させる。沈澱物
をｆ去し、ｌ−Ｊ液を濃縮してノリカケル力うムクロマ
トグラフィーに利す。酢酸エテル−メタノール（４：ｌ
）で溶出すると（Ｓｌ−１−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−Ｃ３−（２−オキシー１−ビｏ　ＩＪ　シニル）
プロピルツー２−ピロリジンカルボキサミド２８　（４
，４３ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　、δｐｐｍ　：　７．３６（ｓ
　、５Ｈ）　、５．１６（２Ｈ）、４．３３（ｔ、ＩＨ
）、２．８〜３．８　（８Ｈ）　、１．７〜２．５　＜
　１０　Ｈ，Ｉ ＩＲ（＝−ト）Ｃｍ−’：　３２８０．　２９３０．　
２８６０．　１７００゜１．６６０．１５３０ Ｍａｓｓ（ＥＩ）　：　３７３（Ｍ＋）、２３８，２０
４．１６０．９１゜０ 化合物２８　（４，３２ｇ）をメタノール（］、５０ｍ
Ｚ）に溶解し、１０９’ｏハラジウムー炭素（４３２■
）を触媒として水素化する。触媒を１去し、Ｐ液を濃縮
すると（Ｓｌ−Ｎ−［３−（２−オキシー１−ピロリジ
ニル）プロピルツー２−ピロリジンカルボキサミド２９
（１，９９ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　、δｐｐｍ　：　７゜６−８．
２（ＬＨ）　：３７２（ａａ。

ＩＨ）、２．８〜３．５（８Ｈ）、１．５〜２．５（Ｉ
ＯＨ）ＩＲ（＝−ト）ｃｍ−’　：３２８０，２９２０
，２８５０．　１６５０゜５３０ Ｍａｓｓ（ＥＩ）：　２３９（Ｍ”）、１９７．　１４
Ｌ　９９，７０既知の方法により化合物２２　（２，１
２ｇ）より合成した化合物２３の酢酸エチル溶液（３０
ｍｔ）に、水冷下で化合物２９（１，１７ｇ）のＤＭＦ
溶液（５ｍｌ）を加え、冷蔵圧で１晩反応させる。反応
溶液を濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付す。

クロロホルム−メタノール−アンモニア水（９０：１０
　：　ｌ　）で溶出すると、Ｎ“−ペンシルオキ７カル
ボニルーＬ−ヒスチジル−Ｎ−（３−（２−オキシー１
−ピロリジニル）−フロビル］　−Ｌ　−プロリンアミ
ド３０　（２，００ｇ　）が得られる。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）、δｐｐｍ　：　８．０−８．４
　（ＩＨ）　、　７．５６　（ＬＨ）　。

７．３５（ｓ、５Ｈ）、６．９７（ｓ、ＩＨ）、５．８
７（ｄ、２Ｈ）。

５．１０（ｓ　、　２Ｈ）　、４．３−４．８（２Ｈ）
　、２．９〜３．７　（８Ｈ）　。

１．５〜２．６　（１０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒ＋１−’　：　３２２０，２９３０
，２８５０．　１７００゜１６４０、　１５３０ Ｍａｓｓ（ＥＩ）：　５１０（Ｍ＋）、４３０，４０２
，３５９，２６７゜２３９、　１３６．　１０８．　７
９ Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨｘｚｙＱ−一−−→す 邦 化合物３０　（１，０２ｇ　）に氷冷した２５％臭化水
素酸−酢酸溶液（１０ｍｌ）を加え室温で２時間反応さ
せる。

反応混合物を乾燥エーテル（１００ｍ７）に加え、生じ
た沈澱物を素早くＰ取して水酸化カリウムを入れたデシ
ケータ−中で１晩乾燥すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−４
３−（２−’オキシー１−ピロリジニル）プロピル〕−
Ｌ−プロリンアミド・２臭化水素酸塩３１（１，２８ｇ
）が得られる。

実施例　５ 化合物３１　（１，２８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶
解し。

−４０°に冷却してトリエチルアミン（４１５１１１ｇ
）　を加える。−３０°〜−４０°で１時間反応させた
後、生じた沈澱物を１去すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−
〔３−（２−オキシーｌ−ピロリジニル）プロピル〕−
Ｌ−グロリンアミド３２のＤＭＦ溶液が得られる。

これは生成後直ちに次の反応に用いる。化合物７〜 （２３０■）をＤＭＦ　（５ｍｌ）に溶解し、　ＨＯＢ
Ｔ（４０６ｍｇ）　、ＤＣＣ（４９ｓｍｇ）を加え、　
水冷下で１時間反応させる。これを−４０°に冷却して
上記の化合物：４２のＤＭＦ溶液を迦え−４００で３０
分、冷蔵側で１晩反応させる。沈澱物をｆ」去し、′Ｐ
液を濃縮乾固した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにイτ１す。

クロロホルム−メタノール−アンモニア水（８０：２０
　：　２　）で溶出すると、Ｎ″−（（Ｓｉ２−アゼチ
ジノン−４−カルボニル］−Ｌ−ヒスチジルーＮ−〔：
５−（２−オキシー１−ヒロリジニル）プロピル〕−Ｌ
−プロリンアミド３３（４６１１１１ｇ）が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍニア、７４（ＩＨ）、７．０
５（ＩＨ）。

５．９６（ｄｄ、ＩＨ）、５．２〜５．５（２Ｈ）、２
．９〜３．９（１１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、ＩＨ）、１
．６〜２．６（ＩＯＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：　３
２４０，２９５０，２８５０，１７５５゜６３０ Ｍａｓｓ（ＥＩ）　：　４７３（Ｍ＋）、３０４，２６
２，２３５゜１５４、　７０ 〔α）２７：　−７５，６°　（ｃ　＝０．５５　、メ
タノール）参考例　７　（実施例６の原料） す ａ）　Ｐｒｏ−ＮＨ−ｏＨ２−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ　−ＮＨ
−□Ｈ３４鐸 既知の方法により化合物Ｈ（６，０７ｇ）より合成した
化合物２３の酢酸エチル溶液に水冷下でｆｓｌ　−’　
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジンカルボ
キサミド３４　（２，３１ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＺ
）を加え。

冷蔵側で１晩反応させる。反応溶液を濃縮し、残余物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。クロロホ
ルム−メタノール−アンモニア水（９０：　１０　：　
１　）で溶出するとＮｃｌ−ベンジルオキシカルボニル
−し−ヒスチジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ
−プロリンアミド３５　（３，４３ｇ）が得られた。

ＮＭＩ’ｔ　（ＣＤＣ１３）、δｐｐｍ　：　８．３〜
８．７（ＩＨ）　、７．５５（ａ、ＩＨ）、７．３４（
ｓ、５Ｈ）、６．８７（ｓ、ＩＨ）。

５．９３（ｄ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３
〜４．８（２Ｈ）。

２．８〜３．８　（８Ｈ）　、　、−１，６〜２．３（
４Ｈ）Ｍａｓｓ　（ＥＩ）　：　４２９（Ｍ”）、　３
４１．２７２．２４４゜１３６、　１０８．　７９ ｂ）　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ−、ＡＯ「→Ｈｉｓ　
−Ｐｒｏ−ＮＨ−、ＡＯＣＯＣＨ３３５研　噌２ＨＢｒ 化合物３５　（３，２２ｇ）に氷冷した２５％臭化水素
酸−酢酸溶液（３７，５ｍ／、）を加え室温で　３時間
反応させる。反応混合物を乾燥エーテル（３７５ｍＺ）
中に加え、生じた沈澱物を素早くｆ１取して水酸化カリ
ウムを入れたデシケータ−中で１晩乾燥すると、Ｌ−ヒ
スチジル−Ｎ　−（２−アセトキシエチル）−Ｌ−プロ
リンアミド・２臭化水素酸塩３６（４，４３ｇ）が得ら
れる。

実施例　６ 化合物３６　（４，４３ｇ）をＤＭＦ　（３５ｍｌ）に
溶解し。

−４０°に冷却してトリエチルアミン（１，８２ｇ）を
加え一３０°〜−４０°で１時間反応させた後、生じた
沈澱物をろ去すると、Ｌ−ヒスチジル−Ｎ−（２−アセ
トキシエチル）−Ｌ−プロリンアミド３７のＤＭＦ溶液
が得られる。゛これは生成後直ちに次の反応に用いる。

化合物７　（８６３１Ｑｇ）をＤＭＦ　（１７，５ｍ１
）に溶解し、ＨＯＢＴ、（１，５２ｇ）、ＤＣＣ（１，
８６ｇ）を加え、水冷下で３０分反応させる。これを−
４０°に冷却して上記の化合物３７のＤＭＦ溶液を加え
、−４０°で３０分。

冷蔵圧で１晩反応させる。沈澱物をｆ去し、Ｐ液を濃縮
し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
す。クロロホルムーメタノールーアンモニア水（８０：
　２０　：　２　）で溶出すると、Ｎ“−（（Ｓｌ−２
−アゼチジノン−４−カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジル−
Ｎ−（２−アセトキノエチル）−Ｌ−プロリンアミド３
８　（１，６０ｇ　）が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ　：　７．７４（ｓ、Ｈ（）
、７．０５（ＩＨ）。

４．９３（ｔ、ＩＨ）、４．１〜４．５（［１）、２．
９〜３．９（７Ｈ）。

２．７６（ｄｄ、ＩＨ）、２．７〜３．２（７Ｈ）ＩＲ
（ＫＢｒ）Ｃｍ：　３２３０．２９５０．２８６０．　
１７５５．１７３０゜１６３０、１５４０ Ｍａｓｓ（Ｅｌ）　：　４３４（Ｍ”）、３６４，３２
０，２６２゜２３５、１５４．７０．４３ 〔α］”　＝−８６，２°（ｃ”Ｏ，’４５　、メタノ
ール）第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　ｎｔ Ｒ″は水素原子または低級アルキル基を意味する。））
   で示゛される基 Ｘは、メチレン基、エチレン基、酸素原子または硫黄原
   子 が水素原子で、他方がアリール基、アミン低級アルキル
   基またはアシルオキシ低級アルキル基であるか、Ｒ３と
   Ｒ４が共に同一または異った低級アルキル基であるか９
   両者一体となってそれらが結合する窒素原子と共に酸素
   原子、硫黄原子または窒素原子を含むこともある５乃至
   ６員環基を形成する基を意味する。）で示されるモノ−
   またはジー置換アミノ基 ｎは、０または１〜３の整数 を意味する。） で示される２−アゼチジノン−４−置換化合物およびそ
   の塩。