JPH0228152A

JPH0228152A - コレシストキニン拮抗薬

Info

Publication number: JPH0228152A
Application number: JP1092772A
Authority: JP
Inventors: Sun Hyuk Kim; サン・ヒュク・キム
Original assignee: Ipsen Bioscience Inc
Current assignee: Ipsen Bioscience Inc
Priority date: 1988-04-12
Filing date: 1989-04-12
Publication date: 1990-01-30
Also published as: EP0337774A2; EP0337774B1; DE68922877D1; ATE123292T1; EP0337774A3; ES2072897T3; DE68922877T2; CA1326108C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋ
ｉｎｉｎ　；ＣＣＫ）拮抗物質に関する。

（従来の技術）チャンら（Ｃｈａｎｇ　ｅｔ　ａ１、）は、「サイエン
ス」誌、第２３０巻、第１７７頁（１９８５年）の中で
、ＣＣＫは、「膵液及び胃液の分泌、胆嚢の収縮並びに
腸の自動運動性（ｇｕｔ　ｎｏｔｉｌｉｔｙ　）を調節
するホルモンＪであると述べており、またＪＣＣＫは脳
にも存在し、中枢神経系の伝達物質として、他の伝達物
質と等しく重要な役割を有している可能性がある。」と
も述べている。更に、チャンらは、ＣＣＫ拮抗物質は「
治療薬として潜在的な有用性」を有すること、及びＣＣ
Ｋ拮抗物質の一つとして次式で示される構造を有する化
合物であるアスはルリシン（ａｓｐｅｒｌｉｃｉｎ　）
を上記文献に記載していロバティら（Ｒｏｖａｔｉ　ａ
ｔ　ａｘ、）は、米国特許第４．０００，２９７号の中
で、次の一般式からなる化合物を開示している。

（式中、Ｒはモノ置換又はポリ置換フェニル基を表わし
、Ｒ１はヒドロキシル基、）々う位がカルボン酸もしく
はそのエステルで置換されたアニリノ基。

フェニル酢酸又はそのエステル誘導体で置換されたアミ
ノ基又は末端がアミン基であるアルコキシ基を表わす。

）これらの化合物は、胃腸管の平滑筋に対して抗痙！！１
１性効果を有し、胃液分泌を調節し、冑腸の粘膜を保護
すると上記特許文献に記載されている。

（発明の概要）本発明の一つの目的は、次の一般式（１）を有する化合
物又はその化合物の薬剤学的に許容される塩（式中、そ
れぞれのＲは、独立に、　１−５個の炭素原子を有する
アルキル、１−５個の炭素原子を有スるアルコキシ、ハ
ロゲン、アミン、ヒドロキシ、ニトロ、シアン、カルボ
キシル、トリフルオロメチル、エチルカルボキシレート
又は水素であり、ｍはｏ、　　ｉ又は２であり、Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−Ｒ２基〔式中、ｎは１から５
までのいずれかの整数であり、Ｒ２はヒドロキシ。

１−５個の炭素原子を有するアルコキシ、アラルコキシ
（例えば、インジルオキシ）、アラルキル（例えば、ベ
ンジル）、アミン、１−５個の炭素原子を有するアルキ
ル、１−５個の炭素原子を有するアルキルアミノ、各々
のアルキルグループが独立に１−５個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ（当該環は
４−６個の炭素原子からなる環１例えば、ピロリジノ、
ピハリジ／、Ｎ−メチルビはラジノである。）、もしく
はモルホリノ〕であり、又は、Ａは、１−５個の炭素原
子を有するアルキル、ｌ−５個の炭素原子を有するヒド
ロキシアルキル、２−８個の炭素原子を有するアルコキ
シアルキル、　　８−１４個（７）炭素原子を有するア
ラルコキシアルキル、６−１４個の炭素原子を有するア
リール（例えば、フェニル、トルイル）、６−１４個の
炭素原子を有するアラルキル（例えば、ベンジル、フェ
ニルエチル）。

もしくは３−１２個の炭素原子を有するシクロアルキル
である。）一般式（１３で表わされる本発明化合物のうち好ましい
実施態様は、トリプトファン残基がＬ−立体配置であり
、２つのＲ１が両方とも水素であるか、両方ともクロロ
であるか（この場合の置換位置は環の３位及び４位）、
あるいは一方が水素で他方がクロロもしくはフルオロ（
この場合の置換位置は環の４位）である場合である。こ
のような本発明化合物の好ましい具体例としては以下の
化合物を挙げることができる。

Ｎ　−／％？ンゾイルーＬ−トリプトフィル−Ｎ′−ば
ンジルグリシン。

）Ｊ　−＜ンゾイルーＬ−）リプヒフイル−Ｎ−ベンジ
ルクリシンのエチルエステル、Ｎ−インシイルーＬ−）　りブトフィル−Ｎ′−ベンシ
ルグリシンアミド、Ｎ−（４−クロロベンゾイル’）−Ｌ−）リプトフイル
ーＮ′−ベンジルグリシン。

Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリｉトフィルー
Ｎ′−ヘンシルグリシンのエチルエステル。

Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−
Ｎ′−Ｒンジルグリシンアミト９、Ｎ−（３，４−ジク
ロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ’−ベンジ
ルグリシン、Ｎ−（３，４，−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプト
フィル−Ｎ／　　、、ンジルグリシンのエチルエステル
、Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプト
フィル−Ｎ′−ベンジルグリシ／アミド、Ｎ−はンゾイ
ルーＬ−トリプトフィル−Ｎ′−ベンジル−Ｎ−メチル
アミド９、Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−
Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−メチルアミド、Ｎ−（３，４−
ジクロロ（ンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ’　　
／＜ンジルーＮ’−メチルアミビ、Ｎ−（４−フルオロ
ばンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′〜ベンジルグ
リシンのエチルエステル、Ｎ−（４−−ｙルオロ（ンゾ
イル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−インジルグリシン
、Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフ
ィル−Ｎ’−７ｘニルエチルグリシ／のエチルエステル
、Ｎ−（３，４−ジクロロはンゾイル）−Ｌ−トリプトフ
ィル−Ｎ’−フェニルエテルクリシン、Ｎ−（４−フル
オロインジイル）−Ｌ−ト＋）−ｊトフィルーＮ’〜フ
ェニルエテルクリシンのエチルエステル、Ｎ−（４−フ
ルオロばンゾイル）−Ｌ−トＩＪ７’トフィルーＮ’−
フェニルエテルクリシン、及ヒこれらの化合物の薬剤学
的に許容される塩。

本発明の他の目的は、次の一般式（２）を有する化合物
又はその化合物の薬剤学的に許容される塩を提供するこ
とにある。

Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−Ｒ２基〔式中、ｎは１から５
までのいずれかの整数であり、Ｒはヒビロキシ。

１−５個の炭素原子を有するアルコキシ、アラルコキシ
（例えば、ベンジルオキシ）、アラルキル（例エバ、ベ
ンジル）、アミノ、■−５個の炭素原子を有するアルキ
ル、１−５個の炭素原子を有するアルキルアミノ、各々
のアルキルグループが独立に１−５個の炭素原子を有す
るジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ（当該環は
４−６個の炭素原子からなる環９例えば、ピロリジノ、
ピにリジノ、Ｎ−メチルビはラジノである。）、もしく
はモルホリノ〕であり、又は、Ａは、１−５個の炭素原子を有するアルキル、１−５個
の炭素原子を有するヒドロキシアルキル。

２−８個の炭素原子を有するアルコキシアルキル。

８−１４個の炭素原子を有するアラルコキシアルキル、
６−１４個の炭素原子を有するアリール（例えば、フェ
ニル、トルイル）、６−１４個の炭素原子を有するアラ
ルキル（例えば、べ／ジル、フェニルエチル）、もしく
は３−１２個の炭素原子を有するシクロアルキルである
。）一般式（２ンで表わされる本発明化合物のうち好ましい
実施態様は、トリプトファン残基がＬ−立体配置であり
、ｍが２であり、かつＲ２がアルコキシもしくはヒドロ
キシである場合である。このような本発明化合物の好ま
しい具体例としては、α〜Ｎ−（２−インピリルカルボ
ニル）−Ｌ−）リプヒフイル−Ｎ−フェニルエチルグリ
シン及ヒα−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−
）　ＩＪプトフイ／Ｉ／−Ｎ’−フェニルエチルグリシ
／のニブルエステル、又はこれらの薬剤学的に許容され
る塩を挙げることができる。

他の好ましい実施態様としては、治療上有効な量の本発
明化合物と薬剤学的に許容される担体かうなる薬剤組成
物がある。担体物質の例として、炭酸マグネシウム又は
乳糖が挙げられる。また。

薬剤組成物の例としては、患者に対する経口投与のため
の丸剤、Ｎ剤、カプセル剤もしくは液剤。

、経皮投与、鼻孔投与、直腸投与もしくは舌下投与を目
的とした溶剤もしくは軟資剤、静脈内注射。

非経口投与、皮下注射もしくは腹腔内投与を目的とした
液剤、あるいは経口用もしくは非経口用の徐放性製剤処
方がある。

本発明の化合物は、コレシストキニン（ＣｈＯ１８ＣｙｓｔＯｋｉｎｉｎ　）　　の拮抗物質
として有効であるため、急性膵炎の治療、胃潰瘍、消化
性潰瘍及び十二指腸潰瘍の治療並びに食欲の抑制にコレ
シストキニン拮抗系として効果がある。また、本発明の
化合物は、単独で又は他の化学療法剤と組み合わせて用
いることにより、膵臓癌の治療にも有効である。本発明
化合物の抗癌活性は、ニトロソアミンのような公知の発
癌物質の存在下で膵臓細胞の増殖を銹発するコレシスト
キニンの作用に対する拮抗作用のために生じるものと信
じられている。本発明化合物は安定であり、製造費用が
安く、しかも毒性がない（ｎｏｎ−ｔｏｘｉｃ　）。

本発明の他の特徴と効果は、請求項の記載と以下に記載
する実施例とから明らかであろう。

好ましい実施態様の説明次に、本発明にかかる化合物の構造１合成及びその使用
の好ましい実施態様について述べる。

構造本発明にかかる化合物は、前記の発明の要約の欄におい
℃列挙された一般構造式を有する。これらの構造式で表
わされる化合物の中で好ましいものの例は、前記の好ま
しい実施態様として述べられ℃いる。

本発明Ｋかかる化合物は、Ｎ−置換（Ｄ−又はＬ−）ト
リプトフィルＮ′−ジ置換グリシン又はＮ置換（Ｄ−又
はＬ−）トＩＪブトフィルＮ′−ジ置換アマイビ誘導体
である。

本発明にかかる化合物は、医薬として受容できる塩の形
でも提供される。適当な塩の例には、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、マレイン酸、酢酸又はフマル酸又はカリウム、
ナトリウム又は水酸化アルミニウム又はジシクロヘキシ
ルアミンと形成されるものを含む。

合成前記式（１）で表わされた化合物は以下に示すように合
成される。最初に、以下の構造式（３）で表わされる化
合物と、〔式中Ｘは水酸基又は塩素のようなハロゲン類のごとき
カルボン酸活性化基を表わし、Ｒ１は上記で定義された
ものである。〕以下の構造式（４）で表わされる２級アミノ化合物とを
縮合する。

〔式中、ｍ及びＡは前記において定義された通りである〕

得られたエステルを水性塩基の存在下で加水分解するこ
とにより対応する酸が得られる。アマイ）′類は対応す
るエステルをアンモニア又はアミンで処理することによ
り得られる。

式（３）及び（４）で表わされる化合物は商業的に利用
することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎｓｔａｉｎ　らの
釦男吠匹コ−ｓｆ　ｔｂａ　Ａａ＋１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ
、　　ｖｏｌｓ、　１−３゜Ｊ、　Ｗｉｌｅｙ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ　（１９６１）　；　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｓｃｉ、。

５１、１．０５８　（１９６２）　；　Ｏｒｇ、Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎ　５．３０１　（１９４９）　；丈、ｑり三
、ぶど、　（Ｃ）、　２２２３　（１９６９）　；及び
１．卆ｌＣｈｅｍ、、　３７．１６７３　（１９７２）
　　に示されているような一般的な方法により１選んだ
化合物を反応させることにより得られる。

縮合反応は、好しくは例えばジメチルホルムアマイド、
ジクロロメタン、テトう・・イドロフラン。

Ｒンゼン、又はアセトニトリルのような不活性有機溶剤
中で、塩化チオニル、塩化オキサリル又はジシクロへキ
シルカルボジイミビ（ＤＤＣ）のような適当な徳かな縮
合剤を使用し、さらに必要により例えば、１−ヒビロキ
シ（ンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような触媒を加え
て行われる。反応温度は、副反応を最少にするために、
室温以下（−１５℃から室温以下）で行われる。代表的
な縮合方法は、　５ｃｈｅｒｏｅｄｅｒらのＴｈｅ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ、　Ｖｏｗｓ。

１−２　（１９６５、１９６６）とＧｒｏｓｓらのＴｈ
ｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ。

ＶＯＩＥ１、　１−３　（１９７９、１９８０、１９８
１）に述べられている。

中間生成物及び最終生成物は例えばカラムクロマトグラ
フィーや結晶化のような一般的な方法で単離、ｎ製され
る。純度はクロマトグラフィー分析。

スにクトロ分析及び化学分析により決定される。

構造式（１）で表わされる代表的な化合物は以下のよう
に作られる。

最初に、以下のようにしてＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプ
トファンが作られる。塩化（ンゾイル１０ｒｔｔｌと２
Ｎ　ＮａＯＨ４５ｒｎｌを、数回に分は交互に、氷冷し
た１７９のＬ−）リプロファンを２Ｎ　ＮａＯＨ４１ｔ
Ｌｌに溶解した溶液に、激しい攪拌の下で加える。必要
であれば過剰の塩基を加え、アルカリ性−に溶液を保つ
。薬品の添加終了後、混合物を１時間室温にて攪拌し、
その後塩酸により田を１−２にする。

粗生成物を乾燥し、冷却したエーテルとともに磨砕し、
２０ｇの透明な固体を得た。

ＴＬＣ：（シリカゲ＃　；　ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｈ
ＯＡｃ　＝６　：　１　：　０．２５）Ｒｒ＝０．５３
゜ジメチルナルムアマイ）”４ｍｌに１．４４９のジシク
ロへキシルカルボジイミビを溶解し、冷却し、８−の乾
燥したジメチルホルムアマイドに２．０９ＯＮ−ベンゾ
イル−Ｌ−）リプトフプント１．２６９ＯＮ−ペンジル
グリシンエチルエステルを溶解し氷冷した溶液に加える
。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し１次いで室温で１
晩攪拌する。その後ろ過し、真空中で溶剤を蒸発させ乾
燥する。得られたものをクロロホルムと水とに分配する
。クロロホルム層はＮａＨＣＯ３の５チ水溶液と水で洗
い、無水ＭｇＳ○４で乾燥する。溶剤を蒸発させた後、
クロロホルム／アセト／の１９：１溶液を用いてシリカ
ゲル２５０　ｇによりクロマトグラフ分析を行う。適当
な部分を分取し、真空中で溶剤を蒸発させ、１，５５９
の発泡体生成物を得た。ＴＬＣ：（シリカゲル；ＣＨＣ
ｌ３／アセトン＝９　：　１　）Ｒｆ＝０．３５゜４９
０１ＬｔのＮ−・ばンゾイルーＬ−トリプトフィル−Ｎ
　　、？ンジルグリシンエチルエステルに１０！ｌＬＩ
！のメタノールのアンモニア飽和溶液に溶解し、耐圧溶
液中に１晩、室温にて保持する。過剰のアンモニアと溶
液を真空中で除去し、残漬をエタノールから再結晶させ
、２８６ｙ１ｙの結晶生成物を得た。ｍ、ｐ。

２０３−２０４°；ＴＬＣ：（シリカゲル；ＣＨＣｌ！
３／ＭｅＯＨ−９　：　１　）Ｒｆ＝０４７゜５００■のＮ−ベンゾイル−Ｌ　−）　１．１　フトフ
ィルーＮ′−ハンジルクリシンエチルエステル、５耐の
エタノール、及び２Ｎ　ＮａＯＨ１ｔｔｔｌを溶解する
。１時間室温にて攪拌し、水で稀釈した後２Ｎ塩酸で−
１−２にし、酢酸エチル（３Ｘ５０ｄ）で抽出する。

抽出物を無水Ｍ９ＳＯ４で乾燥し、真空中で溶剤を除去
し、４４０〜の発泡体生成物を得た。ＴＬＣ：（シリカ
ゲル、ｔ　ＣＨＣｌ　３／　ＭｅＯＨ／　ＨＯＡ　ｏ　
＝６　：　１　：　０．２５　）　Ｒｆ＝０，６゜最初に、塩化ベンゾイルで置換する代わりに、３．４−
ジクロロ（ンゾイルクロライト責ジオキサン、テトラハ
イドロフラン又はアセトンへの溶解物）で置換する点を
除〜・ては、Ｎ−べｙシイルーム−トリプトファンの合
成法と同様の方法により、Ｎ−（３，４−ジクロロベン
ゾイル）−Ｌ−トリプトファンを合成する。

１．７４１１）のジシクロへキシルカルボジイミド塘２
１のジメチルホルムアマイドとの溶液を冷却し、３．０
ｇのＮ−（３，４−ジクロロばンゾイル）−Ｌ−）リプ
ドアアン、１．５５ｇのＮ−ベンジルグリシンエチルｘ
ｙ、チル、及ヒ２．１６　ｇの１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールの１０ａｕジメチルホルムアマイビ溶液を氷
冷したものに攪拌下加える。得られた混合物を０℃で１
時間、その後室温で２時間攪拌する。

生成物をろ過し、真空中で溶剤を除去し、乾燥する。残
渣をクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣＯ３の５チ水溶液
と水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶剤を
真空中で蒸発させ乾燥した後、残渣をクロロホルムに溶
解し、ＮａＨＣｏ　３の５チ水溶液と水で洗浄した後無
水Ｍｇ５ｏ４で乾燥する。　溶剤を蒸発させた後、生成
物をＣＨ３Ｃｌ３／アセトン＝４０：１の溶液を溶離液
として２６０ｇのシリカゲルでクロマトグラフ分析をし
た。適当な部分を分取し、真空中で溶剤を除去し、無色
透明固体の２．４ｇの生成物を得た。ｍ、ｐ、　１９０
−１９２℃；ＴＬＣ：（シリカゲル：ＣＨＣｌ３／アセ
トン＝９　：　１　）Ｒｆ＝０．４２゜フィル−Ｎ−フ
ェニルエチルクリシンエチルエステ０．５９のジシクロ
へキシルカルボジイミドの２１ジクロロメタン溶液を、
０．６９のＮ−ベンゾイル−Ｌ−）リプドアアン及び０
．３ｇのＮ−ベンジルメチルアミンとをジクロロメタン
とジメチルホルムアマイド’（２：１，２０１Ｌｌりに
溶解し氷冷した溶液に攪拌下に加える。混合物を０℃で
１時間攪拌し、その後室温で１晩攪拌する。生成物をろ
過し、真空中で溶剤を蒸発させ、乾燥させる。残渣をク
ロロホルムと水に分配する。クロロホルム層は５％Ｎａ
ＨＣ○３と水で洗浄し、無水Ｍｇ５ｏ、で乾燥する。溶
剤を蒸発させた後、残渣をクロロホルム／アセ）／＝１
９：１を用いて３５ｇのシリカゲルでクロマトグラフ分
析をした。適当な部分を分取し、溶剤を真空中で除去し
、０．５７９の無色透明固体の生成物を得た。

ｍ、ｐ、　　６５−６８°；ＴＬＣ：（シリカゲ＃；　
ＣＨＣ／３／７セトｙ＝４　：　Ｏ）Ｒｆ＝０．４５゜
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−４リプトｔ
　ｆ　Ｎ　−７ｚニルエチルグリシンエチルエステルを
以下の方法によって合成した。フェニルエチルアミンＬ
２５ｄをクロロホルム１０ｄに溶解し、攪拌しながらそ
の溶液に臭化酢酸エチル０．５６−を加えた。２時間後
、濾過することによって沈澱を除き、さらに真空蒸留を
行って溶媒を除去し乾燥した。

乾燥した残留物は粉砕してエーテルと混合し、沈澱物を
濾過して除いた後、真空蒸留によって濾液を濃縮して油
状生成物１．０ｇを得た。ＴＬＣ：　（シリカゲル；　
ＣＨＣｌ３／アセトン＝９　：　１　）Ｒｆ＝０．２９
゜Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）　−Ｌ−トリプ
トファン０．５１９、Ｎ　−フェニルエチルグリシンエ
チルエステル０．３１ｇおよび１−ヒドロキシインシト
リアゾール０．３６９をジメチルホルムアミドｌｌｄに
溶解した。氷冷し攪拌しながらこの溶液に対して、ジメ
チルホルムアミｒ４ｄにジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．２９ｇを溶解した冷溶液を加えた。この混合物を
０℃で１時間攪拌し、さらに室温にして−晩攪拌した。

その後、濾過し、真空蒸留を行って溶媒を除去して乾燥
した。得られた残留物をクロロホルムに溶解して、５％
ＮａＨＣｏａ水溶液および水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４
で乾燥した。溶媒を蒸留し、残留物をシリカゲル（５５
ｇ）を固定相とするカラムクロマトグラフにかけてクロ
ロホルムで展開した。所望のフラクションを集め、溶媒
を真空蒸留によって除去して淡黄色固体生成物０．５８
　ｇを得た。ＴＬＣ：　（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ア
セトン＝９　：　１　）　　Ｒｆ＝０．４３゜Ｎ−（３，４−ジクロロはンゾイル）−Ｌ−トリプトフ
ィル−Ｎ’−フェニルエチルクリシンエチルエステル３
５０ｄをエタノ−に８ｙｘｌに溶解して、２Ｎ　ＮａＯ
Ｈｌゴで処理した。この溶液を室温で１時間攪拌した後
、水で希釈した。２Ｎ　ＨＣｌを用いて−を１〜２に下
げ、生成した沈澱物を濾過によって集めた。

ＴＬＣ（シリカゲル；　ＣＨ（Ｊ３／ＭｅＯＨ／ＨＯＡ
ｃ　＝１５：　１　：０．２８　）　Ｒｆ　＝　０．３
８゜上記の構造式（２）で表される化合物を以下の方法によ
って合成した。まず、構造式（５）を有する化合物；（上記構造式において、Ｘは塩素等の）・ロゲンのよう
にカルボン酸の反応性を高める置換基または水酸基を表
す）を構造式（６）で表される第２アミン；（上記構造
式において、ｍおよびＡは先に行った定義と同一である
）と縮合した。

対応する酸は、これらのエステルを塩基性水溶液で加水
分解すれば得られる。また、対応するエステルをアンモ
ニアまたはアミンと処理すればアミドを得ることができ
る。

構造式（５）および（６）で表される化合物として、市
販されている化合物を使用することができる。また、グ
リーンスタイン（Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ　）らの１９６
１゜上記と同一文献；　１９６２．　　上記と同一文献
；１９４９、上記と同一文献；　１９６９．上記と同一
文献；および１９７２．上記と同一文献に記載されて（
・るような常法によって合成した化合物を使用すること
もできる。

構造式（３）および（４）で表される化合物を反応させ
た上記の合成のときと同様の操作で、縮合反応も行うの
が好ましい。縮合反応の中間生成物および最終生成物は
、カラムクロマトグラフィーや再結晶等の常法により単
離、精製する。精製物の純度は、クロマトグラフィー、
分光分析および化学分析によって決定する。

構造式（２）の一部を構成する特異な化合物は以下の方
法によって合成した。

マスα−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ　−ト
リプトファンを以下の方法によって合成した。

Ｌ−）リフトファンメチルエステルＨ（Ｊ　１．０９、
インド９−ルー２−カルボン酸０．６３９およびジエチ
ルシアノホスホネート０．７１９をジメチルホルムアミ
ド１０１に溶解した。この溶液を氷冷して、トリエチル
アミン１．６５ｄを滴下した。この反応混合物を０．５
℃で１時間攪拌し、室温にして一晩攪拌した。真空蒸留
によりて揮発性物質を除去し、残留物をクロロホルムと
水の間で分配した。濾過によって沈澱物（１，２９）を
集め、クロロホルムで洗浄シテ乾燥シタ。ＴＬＣ：（シ
リカゲルｓ　ＣＨＣｌ３／　Ｍｅ　０Ｈ＝９　：　１　
）　　Ｒｆ＝０．７１゜α−Ｎ−（２−インドリルカル
ボニル）−Ｌ−トリプトファンメチルエステル１ｇをエ
タノール２０ｄにＭ濁した懸濁液に、ＩＮ　ＮａＯＨ３
ｘｌを加えた。室温で１時間攪拌した後、溶媒を真空蒸
留して全体積を約５ｍｌにした。この溶液を水で煽釈（
、て、希塩酸を用いて州を２〜３に下げた。濾過によっ
て淡黄色固体生成物（９５０■）を集め、これを水で洗
浄して乾燥した。ＴＬＣ：　（シリカゲル；ＣＨＣｌ３
／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　＝　９　：　１　：　０．１　
）　Ｒｆ　＝　０．３２゜続いて、酸を、Ｎ′位がフェ
ニルエチル基で置換されているグリシンのエチルエステ
ルと以下の方法によって縮合させる。

α−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−）’Ｊブ
トファン０．８ｇ、　１−ヒト１０キシベンゾトリアゾ
ール０．６５ｊ９およびＮ−フェニルエチルグリシンエ
チルエステル０．５１９をジメチルホルムアミド”−ｕ
化メチレン（１：Ｉ）２０＋＋ｉ／に溶解した。この溶
液を氷冷して、ジシクロへキシルカルボジイミド０．５
５９を塩化メチレン１！ＩＬｌに溶解した冷溶液を加え
た。

この混合物を０．５℃で１時間攪拌し、さらに室温にし
て一晩攪拌した。

濾過した後、真空蒸留によって溶媒を除去して乾燥した
。残留物をクロロホルムに溶解して、５％ＮａＨＣ○３
水溶液および水で洗浄後、無水Ｍｇ５０４で乾燥した。

溶媒を蒸留によって除去した後、残留物をシリカゲル（
４５ｇ−）を固定相とするカラムクロマトグラフにかけ
てクロロホルムーア七トン（９：１）で展開した。　所
望のフラクシヨンを集め、溶媒を真空蒸留によって除去
して乾燥した。

淡黄色固体生成物をエタノールから再結晶１−で無色の
固体０．４４１１）を得た。ＴＬＣ：　（シリカゲル：
ＣＨＣｌ３／アセトｙ＝９　：　１　）　　Ｒｆ＝０．
３４゜α−Ｎ−（２−インド１リルカルボニル）−Ｌ−
）リフトフィル−Ｎ’−フェニルエチルクリシンエチル
エステル２００■をエタノール２ＩＩＩ／に懸濁した懸
濁液に２Ｎ　ＮａＯＨ］、　ｗｌを加えた。室温で１時
間攪拌した後、真空蒸留によって大部分のエタノールを
除去した。その後、希塩酸を用いてこの溶液の田を２〜
３に下げた。ｆ１１過によって無色の固体生成物（１３
０！Ｉｖ）を集め、水で洗浄して乾燥した。

ＴＬＣ：　（シリカゲル、ｔ　ＣＨＣ７３／　ＭａＯＨ
／　ＨＯＡｃ　＝　９　：　１　：０．１）、　Ｒｆ＝
０．５５゜患者への投与本発明の化合物を患者に投与すれば（例えば経口、静脈
、非経口、経鼻投与したり座薬にして投与したりすれば
）、胃、消化器管および十二指腸６！瘍や急性すい臓炎
の治療さらには良欲の抑制に効果的である。

本発明の化合物は、患者（ヒト）に対して非経口投与す
る場合は０１〜５０■７ユ７日、好ましくは約０．１１
ｎＩｉ／ｋｙ／日で投与することができ、また経口投与
する場合は約５０η／ユ／日　で投与することができる
。

代理人　　弁理士　湯　浅　恭　三（外４名）ｆ続補正書（挟１、１１！件の表示・）′成１年特許願第９２７７２号２、発明の名称コレシストキニン拮抗薬３、捕１をする名事件との関係　　　特許出願人住所名　称　　バイオメジャー中インコーボレーテッド４、
代理人住所東４之都千代Ｉｌ１区人丁訂二丁目２番１号新大手町ビ
ル　２０６区５、補正命令の日付　　平成　１年　７月２５［］　　
溌送日）６、補正の対象出願人の代表者名を記載した願書委１Ｆ状及訳文タイプ印書により浄書した明細書

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中各Ｒ＾１は独立に炭素数１〜５のアルキル基、炭
素数１〜５のアルコキシ基、ハロゲン、アミノ、水酸基
、ニトロ、シアノ、カルボキシル、トリフロロメチル、
エトキシカルボニル基、または水素；ｍは０〜２の整数
；Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは１〜
５の整数、Ｒ＾２は水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ、アラルコ
キシ、アラルキル、アミノ、炭素数１〜５のアルキル基
、炭素数１〜５のアルキルアミノ基、各アルキル部分が
炭素数１〜５のジアルキルアミノ基、炭素数４〜６の環
を有するシクロアルキルアミノ基またはモルホリノ基で
ある）、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のヒ
ドロキシアルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキ
ル基、炭素数８−１４のアラルコキシアルキル基、炭素
数６−１４のアリール基、炭素数６〜１４のアラルキル
基、または炭素数３〜１２シクロアルキル基〕で表わさ
れる化合物又はその薬学上許容される塩。２、トリプトファン残基がＬ−体であり、２つのＲ＾１
が共に水素であり、ｍが１であり、かつＡが▲数式、化
学式、表等があります▼であり、化合物名がＮ−ベンゾ
イル −Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−ベンジルグリシンである
請求項１記載の化合物又はその薬学上許容される塩。３、トリプトファン残基がＬ−体であり、２つのＲ＾１
が共に水素であり、ｍが１であり、Ａが▲数式、化学式
、表等があります▼であり、化合物名がＮ− ベンゾイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−ベンジルグリ
シンエチルエステルである請求項１記載の化合物又はそ
の薬学上許容される塩。４、トリプトファン残基がＬ−体であり、２つのＲ＾１
が共に水素であり、ｍが１であり、Ａが▲数式、化学式
、表等があります▼であり、化合物名がＮ−ベンゾイル
−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−ベンジルグリシンアミド
である請求項１記載の化合物又はその薬学上許容される
塩。５、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一方
が水素であり、他方が４−クロロであり、ｍが１であり
、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、化合
物名がＮ−（４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフ
ィル−Ｎ′−ベンジルグリシンである請求項１記載の化
合物又はその薬学上許容される塩。６、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一方
が水素、他方が４−クロロであり、ｍが１、Ａが▲数式
、化学式、表等があります▼であり、化合物名がＮ−（
４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−
ベンジルグリシンエチルエステルである請求項１記載の
化合物又はその薬学上許容される塩。７、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一方
が水素、他方が４−クロロであり、ｍが１、Ａが▲数式
、化学式、表等があります▼であり、化合物名がＮ−（
４−クロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−
ベンジルグリシンアミドである請求項１記載の化合物又
はその薬学上許容される塩。８、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一方
が３−クロロ、他方が４−クロロであり、ｍが１、Ａが
▲数式、化学式、表等があります▼であり、化合物名が
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフ
ィル−Ｎ′−ベンジルグリシンである請求項１記載の化
合物又はその薬学上許容される塩。９、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一方
が３−クロロ、他方が４−クロロであり、ｍが１、Ａが
▲数式、化学式、表等があります▼であり、化合物名が
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフ
ィル−Ｎ′−ベンジルグリシンエチルエステルである請
求項１記載の化合物又はその薬学上許容される塩。１０、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一
方が３−クロロ、他方が４−クロロであり、ｍが１、Ａ
が▲数式、化学式、表等があります▼であり、化合物名
がＮ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプト
フィル−Ｎ′−ベンジルグリシンアミドである請求項１
記載の化合物又はその薬学上許容される塩。１１、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の両
方が水素であり、ｍが１、Ａが−ＣＨ＿３であり、化合
物名がＮ−ベンゾイル−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−ベ
ンジル−Ｎ′−メチルアミドである請求項１記載の化合
物又はその薬学上許容される塩。１２、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一
方が水素、他方が４−クロロであり、ｍが１、Ａが−Ｃ
Ｈ＿３であり、化合物名がＮ−（４−クロロベンゾイル
）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−メチ
ルアミド゛である請求項１記載の化合物又はその薬学上
許容される塩。１３、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一
方が３−クロロ、他方が４−クロロであり、ｍが１、Ａ
が−ＣＨ＿３であり、化合物名がＮ−（３，４−ジクロ
ロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−ベンジル
−Ｎ′−メチルアミドである請求項１記載の化合物又は
その薬学上許容される塩。１４、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一
方が３−クロロ、他方が４−クロロであり、ｍが２、Ａ
が▲数式、化学式、表等があります▼であり、化合物名
がＮ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−トリプト
フィル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンエチルエステル
である請求項１記載の化合物、又はその薬学上許容され
る塩。１５、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一
方が３−クロロであり、他方が４−クロロであり、ｍが
２、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼であり、化
合物名がＮ−（３，４−ジクロロベンゾイル）−Ｌ−ト
リプトフィル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンである請
求項１記載の化合物又は薬学上許容される塩。１６、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一
方が水素、他方が４−フロロであり、ｍが１、Ａが▲数
式、化学式、表等があります▼であり、化合物名がＮ−
（４−フロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′
−フェニルエチルグリシンエチルエステルである請求項
１記載の化合物又はその薬学上許容される塩。１７、トリプトファン残基がＬ−体であり、Ｒ＾１の一
方が水素、他方が４−フロロであり、ｍが２、Ａが▲数
式、化学式、表等があります▼であり、化合物名がＮ−
（４−フロロベンゾイル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′
−フェニルエチレングリシンである請求項１記載の化合
物又はその薬学上許容される塩。１８、アラルコキシがベンジルオキシである請求項１記
載の化合物。１９、Ｒ＾２がベンジルである請求項１記載の化合物。２０、シクロアルキルアミノ基がピロリジノ、ピペリジ
ノ又はＮ−メチルピペラジノである請求項１記載の化合
物。２１、アリール基がフェニル又はトルイルである請求項
１記載の化合物。２２、Ａがベンジル又はフェニルエチルである請求項１
記載の化合物。２３、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｍは０〜２の整数であり、Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｎは１〜５の整数であり、そして、Ｒ＾２は、水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基、アラ
ルコキシ、アラルキル、アミノ、炭素数１〜５のアルキ
ル基、炭素数１〜５のアルキルアミノ基、各アルキル部
分が炭素数１〜５であるジアルキルアミノ基、シクロア
ルキルアミノ基（環は炭素数４〜６である）若しくはモ
ルホリノである〕であるか；または、Ａは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のヒド
ロキシアルキル基、炭素数２〜８のアルコキシアルキル
基、炭素数８〜１４のアラルコキシアルキル基、炭素数
６〜１４のアリール基、炭素数６〜１４のアラルキル基
若しくは炭素数３〜１２のシクロアルキル基である。｝で表される化合物または薬学的に受容されるその塩。２４、トリプトファン残基がＬ−体であり、ｍは２であ
り、そしてＡは、▲数式、化学式、表等があります▼で
あり、その化合物名が、α−Ｎ−（２−インドリルカル
ボニル）−Ｌ−トリプトフィル−Ｎ′−フェニルエチル
グリシンである、請求項２３記載の化合物またはその薬
学的に受容される塩。２５、トリプトファン残基がＬ−体であり、ｍは２であ
り、そしてＡは、 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、その化合物
名が、 α−Ｎ−（２−インドリルカルボニル）−Ｌ−トリプト
フィル−Ｎ′−フェニルエチルグリシンエチルエステル
である、請求項２３記載の化合物またはその薬学的に受
容される塩。２６、ｍが２である請求項２３記載の化合物。２７、Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は水酸基または炭素数１〜５のアルコキ
シ基である）である、請求項２３記載の化合物。２８、ｍが１である請求項２３記載の化合物。２９、請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物の有効
量を患者に投与することから成る、過剰のコレシストキ
ニンに関連する疾患を有する患者の治療方法。３０、前記疾患が胃潰瘍、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍ま
たは急性膵炎である、請求項２９記載の治療方法。３１、請求項１〜２８いずれか１項記載の化合物の有効
量を患者に投与することから成る、ヒト患者の食欲を抑
制する方法。