JPS63275572A - １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、新規な１．５−ベンゾチアゼピン誘導体、さ
らに詳しくは優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗
カルモジュリン作用および／または血小板凝集抑制作用
を有する１、５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬
理的に許容しうる酸付加塩に関する。

（従来技術） 米国特許第３．５６２，２５７号には２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ（又はアセトキシ）−５
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−クロロー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オンの如き７−クロロ−１゜５−ベンゾチアゼピン
誘導体を含む種々のベンゾチアゼピン誘導体が開示され
ており、またこれらベンゾチアゼピン誘導体が抗うつ作
用、精神安定作用及び／又は冠血管拡張作用を有するこ
とが示されている。

（発明の目的） 本発明は、優れた降圧作用、脳、冠血管拡張作用、抗カ
ルモジュリン作用および／または血小板凝集抑制作用を
有する１、５−ベンゾチアゼピン誘導体およびその薬理
的に許容しうる酸付加塩を提供しようとするものである
。

（発明の構成および効果） 本発明の新規１．５−ベンゾチアゼピン誘導体は次の一
般式（１）で示される。

［式中、Ｒ′は低級アルキル基または低級アルコキシ基
、Ｒ３は（ｉ）シクロアルキル基、（ｉｉ）低級アルコ
キシカルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシル基、（ｉｖ
）低級アルカノイル基、（Ｖ）モノ、ジまたはトリハロ
ゲノアルキル基、（ｖＩ）複素環、または（ｖｉｉ）ｚ
Ｘロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ア
ラルキルオキシ基、モノ、ジまたはトリハロゲノアルキ
ル基、水酸基、アリールオキシ基、アミノ基、アシルア
ミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニ
ル基、低級アルキルスルホニル基、ジ（低級アルキル）
アミノスルホニル基、低級アルカノイル基、アリールカ
ルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ
ル基およびニトリル基から選ばれる１〜３個の基で置換
されていることもあるフェニル基、Ｙは単結合、低級ア
ルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキレン
オキシ基、Ｒ３は（ｉ）水素原子または（ｉｉ）低級ア
ルキル基、置換基を有することもあるアラルキル基およ
びアリールカルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置
換されたアミノ基、Ａｌｋは酸素原子で置換されている
こともある直鎖または分岐鎖のアルキレン基、Ｒ４は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基、およびＺは酸素原子、硫黄原子または２個の
水素原子を表わす。ただし、Ｒ１が非置換フェニル基ま
たは複素環であるときは、Ｙは単結合ではない］上記式
（１）において、低級アルキル基とは炭素数１〜５の直
鎖または分岐鎖アルキル基を表わし、たとえば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル等が挙げられる。

低級アルコキシ基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖
アルコキシ基を表わし、たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、５ｅＣ−ブトキシ、ペンチルオキシ等が挙
げられる。

シクロアルキル基とは炭素数３〜８のシクロアルキル基
を表わし、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル等が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基とはアルコキシ部分が炭素
数１〜５の直鎖または分岐鎖アルコキシ基であるアルコ
キシカルボニル基を表わし、たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル等が挙
げられる。

低級アルカノイル基とは炭素数２〜６の直鎖または分岐
鎖アルカノイル基を表わし、たとえばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、ヘキサノイル等が挙
げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原
子が挙げられる。

モノ、ジまたはトリハロゲノアルキル基とは１〜３個の
ハロゲン原子で置換されたアルキル基を表わし、たとえ
ばクロルメチル、ブロムメチル、クロルエチル、ジクロ
ルエチル、トリフルオロメチル、クロルプロピル、クロ
ルブチル等が挙げられる。

アリールオキシ基としては、たとえばフェノキシ、ナフ
チルオキシ等が挙げられる。

アラルキルオキシ基としては、たとえばベンジルオキシ
、フェネチルオキシ、ジフェニルメチルオキシ等が挙げ
られる。

アリールカルボニル基としては、たとえばベンゾイル、
ナフトイル等が挙げられる。

アシルアミノ基とは低級アルカノイルまたはナリールカ
ルボニル置換アミノ基を表わし、たとえばアセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリ
ルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。

低級アルキルチオ基とはアルキル部分が炭素数１〜５の
直鎖または分岐鎖アルキル基であるアルキルチオ基を表
わし、たとえばメチルチオ、エチルチオ、５ｅｃ−ブチ
ルチオ、ペンチルチオ等が挙げられる。

低級アルキルスルフィニル基とはアルキル部分か炭素数
１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基であるアルキルス
ルフィニル基を表わし、たとえばメチルスルフィニル、
エチルスルフィニル、イソブチリルスルフィニル、ペン
チルスルフィニル等が挙げられる。

低級アルキルスルホニル基とはアルキル部分が炭素数１
〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基であるアルキルスル
ホニル基を表わし、たとえばメチルスルホニル、エチル
スルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルスルホニル等が挙げられる。

ジ（低級アルキル）アミノスルホニル基とはアルキル部
分が炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖アルキル基である
ジアルキルアミノスルホニル基を表わし、たとえばジメ
チルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メ
チルエチルアミノスルホニル、ジ−ｎ−ブチルアミノス
ルホニル等が挙げられる。

低級アルキレン基とは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖
アルキレン基を表わし、たとえばメチレン、エチレン、
プロピレン、テトラメチレン等が挙げられる。

低級アルケニレン基とは炭素数２〜６の直鎖または分岐
鎖アルケニレン基を表わし、たとえばビニレン、プロペ
ニレン、ブテニレン等が挙１ｆうｔＬる。

低級アルキレンオキシ基としては、たとえばメチレンオ
キシ、エチレンオキシ、プロピレンオキシ等が挙げられ
る。

置換基を有することもあるアラルキル基とは例えばハロ
ゲン原子などで置換されていることもあるアラルキル基
を表わし、たとえば、ベンジル、フェネチル、クロルベ
ンジル、ジクロルベンジル、ジフェニルメチル、ジ（ク
ロルフェニル）メチル等が挙げられる。

置換基を有することもあるアリールカルボニル基とは例
えばハロゲン原子などで置漠されていることもあるアリ
ールカルボニル基を表し、たとえば４−クロロベンゾイ
ル、２−ブロモベンゾイル等が挙げられる。

酸素原子で置換されていることもある直鎖または分岐鎖
のアルキレン基としては、前記アルキレン基およびその
いずれかの炭素原子にオキソ基を有する基が挙げられる
。

複素環とは飽和または不飽和５員〜７員複素環および縮
合複素環を含み、たとえばインドリル、キノリル、イソ
キノリル、ピロリル、ピロリジル、フリル、チェニル、
オキサシリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル
、ピリジル、ピリミジル、ピペラジノ、モルホリノ、チ
オモルホリノ、ピペリジニル、チアゼピニル等が挙げら
れる。

本発明の化合物（１）は、たとえば一般式：［式中、Ｒ
１，Ｒ３、Ｒ４、ＡｌｋおよびＺは前記に同じ］で示さ
れる化合物もしくはその塩と一般式：Ｒ”−Ｙ−ＣＯＯ
Ｈ（ＩＩＩ） ［式中、Ｒ１およびＹは前記に同じ］ で示される化合物もしくはその反応性誘導体とを縮合さ
せることによって製造することができる。

化合物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ）との
縮合反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下に実施するこ
とができる。縮合剤としては、例えばジシクロへキシル
カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’　−ジ−ｐ−トリルカルボジイミドな
どが挙げられる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、エーテル、ベンゼン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ましい。本反
応は０℃〜３０℃で実施するのが好ましい。

また、化合物（ＩＩ）もしくはその塩と化合物（ＩＩＩ
）の反応性誘導体との縮合反応は適当な溶媒中で実施す
ることができる。化合物（Ｉ［［）の反応性誘導体とし
ては、例えば対応する酸ハライド（例えば、クロリド、
プロミド）、酸無水物、混酸無水物（例えば、エトキシ
カルボニルエステル、イソプロポキシカルボニルエステ
ル、イソブトキシカルボニルエステル）、活性エステル
（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４．５−
）ジシクロフェニルエステル、２，４．６−）ジシクロ
フェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエス
テル、ｌ−ベンゾトリアゾールエステル）などが挙げら
れる。溶媒としては、例えば塩化メチレン、エーテル、
アセトン、ジオキサン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロ
ホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを
用いるのが好ましい。当該反応を実施するに際し、化合
物（ＩＩＩ）を酸ハライドの形で使用する場合は０℃〜
３０℃、化合物（ＩＩＩ）を酸無水物の形で使用する場
合は１５℃〜１００℃、化合物（ＩＩ［）を混酸無水物
の形で使用する場合はθ℃〜３０℃、化合物（ＩＩＩ）
を活性エステルの形で使用スル場合はθ℃〜８０℃で実
施するのが好ましい。また、化合物（ＤＩ）を酸ハライ
ドの形で使用する場合、当該反応は脱酸剤の存在下に実
施するのが好ましい。脱酸剤としては、例えば有機塩基
（例えばピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチル
アミン）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、水酸化アルカ
リ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）
などが好適に挙げられる。

Ｒ”−Ｙ−がＣＨｓ　ＣＯＣＨｔ−である化合物（１）
は、対応する化合物（Ｉｆ）を常法によりジケテンと反
応させることによっても製造することができる。

Ｒ″が低級アルコキシカルボニル基である化合物（１）
は、対応するＲ２がカルボキシル基である化合物（１）
を常法により低級アルコールでエステル化することによ
って製造することができる。

Ｒ２がアミノ基またはアシルアミノ基で置換されている
フェニル基である化合物（１）は、対応するＲ８がニト
ロ基で置換されているフェニル基である化合物（Ｉ）を
、たとえば接触還元することによってニトロ基をアミノ
基に変換し、所望によりこれをさらにアシル化すること
によりそれぞれ製造することができる。

Ｒ３がヒドロキシフェニル基である化合物（１）は、対
応するＲ２がベンジルオキシフェニル基である化合物（
１）を接触還元することによって製造することができる
。

本発明の化合物（１）はベンゾチアゼピン骨格の２及び
３位に２個の不斉炭素原子を有するため４種の異性体（
即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トランス
及び（−）−）−ランス異性体）が存在するが、上記全
ての反応はラセミ化を伴わずに進行するため、原料化合
物として化合物（ＩＩ）の光学活性体を使用すれば、本
発明の化合物（１）の光学活性体を容易に取得すること
ができる。

本発明の原料化合物（Ｉｌ）は、たとえば一般式：［式
中、Ｒ１，Ｒ４およびＺは前記に同じ］で示される化合
物を一般式： Ｘ’−Ａｌｋ−１３（Ｖ） ［式中、ｘｉはハロゲン原子、ＡｌｋおよびＲ３は前記
に同じ］ で示される化合物と反応させることによって製造するこ
とができる［特公昭４６−１６７４９号；Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、２６．２８８９（１９７８）
］。

本発明の化合物（１）を医薬として使用する場合、これ
を遊離化合物としても、またはその薬理的に許容しうる
酸付加塩としても使用することができる。このような薬
理的に許容しうる酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩の如き無機酸付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩
、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク
酸塩の如き有機酸付加塩などが挙げられる。これら塩は
、例えば化合物（１）を酸で処理することにより容易に
取得することができる。化合物（１）もしくはその薬理
的に許容しうる酸付加塩は経口的にも非経口的にも投与
することができる。

本発明の化合物（１）およびその薬理的に許容しうる酸
付加塩は優れた降圧作用および脳・冠血管拡張作用を有
している。これに関連して、５−［（３，４−ジメトキ
シフェネチル）メチルアミノコ−２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル（−
役名：ベラパミル）のようなカルシウム拮抗性の血管拡
張剤が房室伝導時間を抑制して房室伝導時間を延長させ
ることが知られており、このような伝導障害は時には不
整脈を引き起こす原因となるものとされている。しかし
ながら、本発明の化合物（１）およびその塩は、このよ
うな既知血管拡張剤とは異なり、副作用（例えば、房室
伝導抑制作用、心拍減少作用）を殆ど示さないと共に毒
性も低い。このため、化合物（Ｉ）およびその塩は副作
用（房室伝導抑制作用）に対する脳もしくは冠血管拡張
作用の治療係数が高く、しかも脳もしくは冠血管拡張剤
として使用する場合には安全性が高いという特徴を有し
ている。従って、化合物（１）およびその塩は脳血管れ
ん縮、脳虚血、脳梗塞などの脳疾患：狭心症、心筋梗塞
などの心臓疾患の治療・予防に有用である。

さらに、本発明の化合物（１）およびその塩は優れた血
小板凝集抑制作用を有する。血小板凝集抑制作用は脳血
管拡張作用と相まって脳血管れん縮、脳虚血、脳梗塞な
どの脳疾患の治療に役立つものである。

さらにまた、本発明の化合物（１）およびその塩は優れ
た抗カルモジュリン作用も有する。カルモジュリン拮抗
剤は血管弛緩作用（ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・イクスベリメンタル・セラビューティ
クス、第２５６巻、第８−ｔＳ頁（１９７８年）参照）
及び血小板凝集抑制作用（ザ・ジャーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー、第２５６巻、第１２５２３
−１２５２８頁（１９８１年）：ネイチャー、第２８７
春、第８６３−８６５頁（１９８０年）参照）を有する
ことが報告されている。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる
酸付加塩を医薬として使用する場合、前記化合物（１）
もしくはその塩を経口もしくは非経口投与に適した医薬
賦形剤と混合した医薬製剤として使用することができる
。このような賦形剤としては、例えばデン粉、ラクトー
ス、グルコース、リン酸カリウム、とうもろこしデン粉
、アラビアゴム、ステアリン酸、その他通常の医薬賦形
剤などを好適に使用することができる。医薬製剤は、錠
剤、火剤、カプセル、廃剤の如き固型剤であってもよく
、また溶液、けん濁液、乳液の如き液剤であってもよい
。さらに、非経口的に投与する場合は、この医薬製剤は
注射液として使用することもできる。

本発明の化合物（１）もしくはその薬理的に許容しうる
塩の１日当りの投与量は投与方法、患者の年令、体重、
状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、１日当
りの投与量は約０．０５〜ｌＯｙｔｇ／ｋｇが好ましく
、とりわけ経口投与では約０゜５〜１ＯＲ９／ｋｇ、非
経口投与（例えば、静脈内注射）では約０．０５〜２ａ
＋９／ｋｇが好ましい。

以下に実施例、製造例および実験例を挙げて本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

実施例１ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・塩酸塩１．５３ｇを塩化メチレン１８＋
ｎＱに溶解し、トリエチルアミンｌ　ｍＱ、次いで４−
メチルチオベンゾイルクロリド０．７　ｓｇを水冷下に
加える。この混合物を室温で３時間撹拌した後、トリエ
チルアミン２ｍ（２および上記酸クロリド０．６５ｇを
加え、合計１６時間室温で撹拌する。反応終了後、混合
物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解する。

この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順
次洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去して淡褐色油状物２
．６８ｇを得る。この油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール＝３
０／ｌ）にかけ、溶出物を酢酸エチルに溶解し、２０％
ＨＣ＆−ジエチルエーテルを加え、減圧下に濃縮し、残
渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化することに
より（−）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）
−３−（４−メチルチオベンゾイル）オキシ−５−［２
−（ジエチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１
．４７８＜７１．５％）を得る。

Ｍ、ｐ、：　１５４〜１５６℃ ［α］”ニー２０．８”　（Ｃ二０．９３．メタノール
）Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）：５１８ 元素分析値（ＣＳ。Ｈｓ４Ｎｔ０４Ｓｔ・ＨＣｌ２とし
て）ＣＨＮ　　　　Ｓ　　　ＣＱ 計算値：　６１．３７．６，０１．４．７７、１０．９
２．６．０４実測値：　６Ｇ、８５．５．９８．４．６
８．１０．９２．６．０８実施例２ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン！、２ｇをピリジンｌＯ−に溶解し、それ
にＯ−メチルベンゾイルクロリド６００１ｔ９のジエチ
ルエーテル２−溶液を水冷下に加え、室温で２時間撹拌
する。反応終了後、反応液を氷水中へ注加し、析出する
結晶を濾取し、水洗し、乾燥した後、ジイソプロピルエ
ーテルより再結晶して（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−（２−メチルベンゾイル）オキ
シ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン１．４２９（９０％）を得る。

Ｍ、ｐ、：　１４０．５〜１４２℃ この化合物を塩酸で処理し、エタノール−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶して無色プリズム品の塩酸塩１．
３８ｇ（８１，３％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２１９〜２２０℃（分解） Ｍａｓｓ（ｉ＋／ｅ）：４９０ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ″″す：２６５０−２１００
．１７１５．１６８０．１６０５ 元素分析（Ｃ！＠Ｈ３゜Ｎｔ０４Ｓ　−ＨＣｌ２として
）ＣＨＮ　　　　Ｓ　　　ＣＱ 計算値：　６３．８０．５．９３．５．３２．６．０８
．６．７３実測値：　６３．６７、６．０４．５．２８
．６．０６．６．７４実施例３ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン１．１２ｇおよび４−（ジメチルアミノ）
ピリジン（ＤＭＡＰ）２０！！９の塩化メチレンｌ〇−
溶液にフェニル酢酸４５０ｍｇ、ついでジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）６８０ＪＩｇを水冷下に加
え、ゆっくりと室温まで温める。

反応混合物を５時間撹拌したところでフェニル酢酸１４
０肩９とＤＣＣ３４０１９を加え、１７時間撹拌する。

反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル−ク
ロロホルム（５二１）に溶解し、不溶物（ジシクロヘキ
シル尿素）を濾去し、濾液を濃縮した後、エタノールを
加え、不溶物（ジシクロヘキシル尿素）を濾去し、濾液
を濃縮して（±）−ｃｉｓ−２（４−メトキシフェニル
）−３−フェニルアセトキシ−５−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０８ｇ（７３，２％）
を得る。

Ｍ、ｐ、：ｌ　６８．５〜１６９．５℃この化合物を塩
酸で処理し、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶
して塩酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：１１５〜１３５℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９０ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｉ２ｓ、ｃｍ−’）：２３００．１７４
０．１元素分析値（ＣｚｓＨ３゜Ｎ１０．５−ＨＣｆ２
・１／２ＨｔＯとして） ＣＨＮ　　　Ｓ　　　ＣＣ 計算値：　６２．７３．６゜０２．５．２２．５．９１
１１．６．６１実測値：　６２．５４．６．３５．５．
１０．５．７７、６．８４実施例４ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−７．８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．０ｇ（２゜５ミリ
モル）をピリジン１０ｄに溶解し、［４−メチル安息香
酸、５１０ｘ９（３，７５ミリモル）、塩化チオニル４
−および触媒量のピリジンを１時間還流した後、揮発分
を減圧留去し、更に残渣をベンゼンと共沸して塩化チオ
ニルおよびピリジンを充分に留去して得た］４−メチル
ベンゾイルクロリドを水冷下に加えたのち、室温で４時
間撹拌する。反応液を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで
水で洗浄後、芒硝乾燥する。酢酸エチルを減圧下で留去
し、ヘキサンで洗浄してピリジンを除き、酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶して（±）−ｃｉｓ−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−（４−メチルベンゾイルオキシ
）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７．８−
ジメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン１．２５ｇ（９６，２％）を得る
。

Ｍ、ｐ、：　ｌ　６７〜１７０℃ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：　１７１５．１６７
５この化合物をシュウ酸で処理し、エタノール−ジエチ
ルエーテルより再結晶してシュウ酸塩を得る。

Ｍ、ｐ、：　１８４〜１８６℃（分解）Ｍａｓｓ（ｍ／
ｅ）：５１８．４４７ 元素分析値（ＣＳ。Ｈ３，ＮｔＯ，Ｓ　−Ｃ，Ｈ２Ｏ，
・ｌ／２　Ｈｔｏとして） ＣＨＮ 計算値：６２．２２，６．０４，４．５４実測値：６２
．６０，５．９０，４．５９Ｘ監鯉ｉ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチルコ
ー８−メチルー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン７００ｉ９をベンゼン５ｍ＆
および無水トリフルオロ酢酸２ｍ１２と共に５０℃で２
時間撹拌した後、揮発分を減圧下で留去する。残渣の油
状物にジエチルエーテルを加えて結晶を析出させ、（±
）　−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−
トリフルオロアセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・トリフルオロ酢
酸塩１．０８ｇ（１００％）を得る。

Ｍ、ｐ、＋１８５〜１８７℃（分解） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　４８４．３６８．２９７．２４
６Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：　ｌ　７８０．１
６７０元素分析値（ＣｚｓＨｔｓＮｔＯ４ＳＰｓ・ＣＦ
　ｓ　ＣＯｔＨとして） ＨＮＳ 計算値：　５Ｑ、３４．４．に９．４．７Ｑ、　５．３
７実測値＋　５０．３０．４．３８．４゜７９．５．３
７Ｘ嵐鯉ｌ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン１６．５ｇ、ピリジン６０＋ａ１２および
無水コハク酸５ｇを室温で一晩、撹拌した後、減圧下で
濃縮する。残渣を放置すると結晶化するので、これをメ
タノールより再結晶して（＋）−ｃｉｓ−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−［３−（カルボキシ）プロピオ
ニルオキシ］−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン１５．４ｇ（７３，０％）を得る。

Ｍ、ｐ、：　１０４〜１１０℃ この化合物をアセトンに溶かし、塩酸−ジエチルエーテ
ルを加え、減圧下に濃縮すると無色粉末の塩酸塩が得ら
れる。

［α］”：＋　７０°（Ｃ＝０．３８．メタノール）Ｍ
ａｓｓ（ｍ／ｅ）：　４７２ Ｘ籠鯉Ｌ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−［３−（カルボキシ）プロピオニルオキシコ−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチルコー２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．０ｇ
を、塩化チオニル５社中、室温で２時間撹拌したのち、
減圧濃縮する。残渣を乾燥ベンゼン３０ｍＱに溶解し、
減圧下で塩化チオニルを完全に留去する。

得られた酸クロリドの塩酸塩（Ｍｗ５２７．４）２゜２
３ｇの内、半分をメタノール１０ｍ１２に溶解し、３０
分間室温で撹拌する。反応終了後、メタノールを留去し
、残渣を飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後濃縮し、
残渣をフマル酸塩にかえ、アセトン−ジエチルエーテル
より再結晶して（＋）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３−［３−（メトキシカルボニル）プロピオ
ニルオキシコ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・フマル酸塩１．１ｇ（９０％）を得る。

Ｍ、ｐ、：　１６５〜１６７℃ ［α］Ｉ＠、＋　ｆ、　７　’″　（Ｃ＝０．６．メタ
ノール）Ｍａｓｓ（ｓ／ｅ）：４８６ Ｘ皇鯉ｌ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン６ｇの塩化メチレン５〇−溶液を、塩化テ
レフタロイル３．６ｇとトリエチルアミン８−の塩化メ
チレン１６０ｍ１２溶液に水冷下に３０分間でゆっくり
と加える。反応液を水冷下に３時間撹拌した後、ベンジ
ルアルコール２．６４ｇを加えて３時間撹拌する。反応
液を水洗、乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶媒：２．５％メタノール−クロロホ
ルム）で精製すると油状物として（＋）−ｃｉｓ　−２
−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（ベンジルオ
キシカルボニル）ベンゾイル］オキシ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６ｇ（６１％）が
得られる。

上記生成物を酢酸１１０ｍｆｆにとかし、シュウ酸８９
０３１９を加え、１０％パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）
触媒６ｇを加えて６０℃、常圧で接触還元する（１３時
間を要す）。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧濃
縮する。残渣をジイソプロピルエーテルより再結晶して
（＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−カルボキシベンゾイル）オキシ−５−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−２゜３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・シュウ酸塩２
．６７ｇ（４４，５％）を得る。

Ｍ、ｐ、：８９〜９９℃ ［α］”：＋　１０．２°（Ｃ＝１．０．メタノール）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　５　２　０ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃａ＋−リ：２７２０−２２００
．１７２０．１６８０．１６１０ 実施例９ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−ニトロベンゾイル）オキシ−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．７９を１Ｏ％Ｉ
’ｄ　−Ｃ５００ｍｇの存在下、酢酸中で５０〜６０℃
、常圧で一晩接触還元する。反応終了後、触媒を濾去し
、酢酸を減圧留去する。残渣をクロロホルムにとかし、
５％Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　、次いで水で洗浄した後乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−酢酸エチルよ
り再結晶して（±）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−３−（４−アミノベンゾイル）オキシ−５−［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．３２
ｇ（８１，５％）を得る。

Ｍ、ｐ、：２１８〜２２０℃ Ｉ　Ｒ（Ｎ　ｕｊｏｌ　、　ｃｒａ一つ：３４５０．３
３００，３１００．１７１０．１６８０．１６４５．１
６０５この化合物を塩酸で処理し、エタノールより再結
晶して塩酸塩１．４７ｇを得る。

Ｍ、ｐ、＋　１９２〜１９４℃（分解）Ｍａｓｓ（ｓ／
ｅ）：４９１ 元素分析値（Ｃ＊ｔＨｔｓＮｓ０４Ｓ・２ＨＣ１２−Ｅ
ｔＯＨ・３／２Ｈ１Ｏとして） ＣＨＮ　　　Ｓ　　　ＣＱ 計算値：　５４．６２．６．３２．６．５９．５．０（
、１１，１２実測値：　５４．２８．６．０４．６，４
９．５．１Ｇ、　１１．３６実施例１０ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−ニトロベンゾイル）オキシ−５−［２−（ジメ
チルアミノ）エチルコー２．３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．７ｇを無水酢酸
１０ｍ１２．酢酸１０ｍ＆中、ｌＯ％ＰＰｄ−Ｃ５００
ｚの存在下、５０〜６０℃。常圧下に接触還元する（約
１．５時間）。反応終了後Ｐｄ−Ｃを濾去、濾液を減圧
濃縮する。残渣にメタノール８０ｍＣ１Ｈｔ０５０ｉ１
２を加え、更にｃｏｎｃ、ＮＨ４ＯＨ５８ｍ１２を加え
て室温で撹拌すると結晶が析出する。これを濾取し、メ
タノール−エタノールより再結晶して（±）−ｃｉｓ　
−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−アセトア
ミノベンゾイル）オキシ−５−［２−（ジメチルアミノ
）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン１．４８ｇ（８０％）を得る。

Ｍ、ｐ、：　ｌ　９５〜１９６°Ｃ（分解）この化合物
をフマル酸で処理し、クロロホルムより再結晶するとフ
マル酸塩（Ｈ８０付加物）が粉末として得られる。

Ｍ、ｐ、　１４８〜１５１．５℃ Ｍａｓｓ（＋ｓ／ｅ）：　５３３ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−″）：３４２０．１７２０
．１６７０．１６００ 元素分析値（ＣｙｓＨ３１ＮｓＯｓＳ−Ｃ４Ｈ−０４・
ＨｔＯとして） ＨＮＳ 計算値：　５９．３６．５．５９．６．２９．４．８１
実測値：　５９．２ｇ、　５．４９．６．６６、５．０
７実施例１１ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−ベンジルオキシベンゾイル）オキシ−５−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩１
．７１ｇを酢酸５０ｍ（ｌ中、１０％Ｐｄ−Ｃ１，７ｇ
の存在下、５０〜６０℃、常圧で３５時間接触還元する
。反一応終了後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮し、残
渣をジイソプロピルエーテルで洗い、少量のイソプロピ
ルアルコールを加えて放置すると（±）−ｃｉｓ　−２
−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ヒドロキシベ
ンゾイル）オキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ルコー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン・塩酸塩９８０ｍ９（６７，１％）が
得られる。

Ｍ、ｐ、：２５５〜２５８℃（分解） Ｍａｓｓ（ｓ／ｅ）：４９２ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｉ＋−り：３３５０、・２６８
０−２１００．１７１Ｏ１１６８０，１６１Ｏ１１５９
５実施例１２ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）エチル〕−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン３５８ｘｇのピリジン４ａＱ溶液に４−クロ
ロベンゾイルクロリド４３８■を加える。

反応液を２５℃で１５時間撹拌した後、氷水中へ注加し
、ｌＯ％ＨＣ＆でｐ１１３とし酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
−ジイソプロピルエーテル（１：１）を加え、析出する
結晶（４−クロロ安息香酸無水物）を濾取する。濾液を
留去後、ジイソプ口ピルエーテルで結晶化し、ジイソプ
ロピルエーテル−イソプロビルアルコールより再結晶す
ると、（＋）−ｃｉｓ−２−（４−メトキシフェニル）
−３−（４−クロロベンゾイル）オキシ−５−（２−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミノコニ
チル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン６００ｍ９（９４，６％）が得られ
る。

Ｍ、ｐ、：　１３２〜１３３°Ｃ ［α］”：＋２３．６°（Ｃ＝１．Ｏ，メタノール）Ｍ
ａｓｓ（ａ＋／ｅ）：　６３５ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−リ：１７２０．１６６０．
１６３０．１５８５ 元素分析値（ＣｓｓＨｔｓＮｔＯｓＳＣ（ｌｘとして）
ＣＨＮ　　　Ｓ　　　Ｃ１２ 計算値：　６２．３６．４．４４．４．４１．５．０５
．１１．１６実測値：　６２．３４．４．３４．４．４
１．４．９１．１１．０４実施例１３ （＋）　−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−［２−（メチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン１．０７ｇおよび炭酸カリウム４１４Ｊｊ
ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＲ中ではげし
く撹拌しながら水冷下に２，４−ジクロロベンジルプロ
ミド８６４所を加える。反応液を２０℃で１時間撹拌し
、５０℃でさらに１時間撹拌する。無機物を濾過し、酢
酸エチルで洗浄し、濾液を水で洗浄し、乾燥した後濃縮
する。残った油状物１，７ｇをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：酢酸エチル−４
０：１）で精製すると油状物として （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２゜４−
ジクロロベンジルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１．５
ｇ（定量的）が得られる。

上記化合物をベンゼン１５ｍＣに溶解し、トリエチルア
ミン４４０１９を加え、水冷下に４−クロロベンゾイル
クロリド５０８１９を加えて２０℃で１時間撹拌する。

反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
洗、乾燥後、溶媒を留去すると油状物として（＋）−ｃ
ｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ク
ロロベンゾイル）オキシ−５−（２−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，４−ジクロロベンジル）アミノコニチル）−２
，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン１．７５（９２％）が得られる。

この化合物の精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム：酢酸エチル＝２７：１）で
行なう。

これを塩酸で処理して粉末状の塩酸塩を得る。

［αｐｏ　、　＋　９　、２°（Ｃ＝１．Ｏ，メタノー
ル）Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：　６５４ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｏ＋一つ：１７２０．１６７５
．１６実施例１４ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−（４−クロロベンゾイル）オキシ−５−［２−（Ｎ−
メチルーＮ−ベンジルアミノ）エチル］−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン５
８７ｍｇをアセトン５ｍ１２に溶解し、ヨウ化メチル１
．５＋ａ１７を加えると発熱して反応する。一時間室温
で放置後城圧で留去し、ジイソプロピルエーテルで結晶
化させると定量的収率で（＋）−ｃｉｓ−２−（４−メ
トキシフェニル）−３−（４−クロロベンゾイル）オキ
シ−５−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エ
チル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（５Ｈ）−オン・ヨウ化メチル付加塩７２０ＪＩ９
（１００％）が得られる。

［α］″’：＋３６．８°（Ｃ＝１．０．メタノール）
Ｍａｓｓ（ｉｌｏ）：　５８６　（Ｍ　−ＣＨ３１）、
５３０（Ｍ−Ｃ，Ｈ，ＣＨ，１） Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ一つ：３４００．１７２０．
１６７５．１６１０．１５９０ 実施例１５ （＋）　−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−５−（ジメヂルアミノ）アセチル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン１．ｌＯｇをピリジン５ａ＋（にとかし、水冷下に４
−クロロベンゾイルクロリド６２０３！９を加える。こ
の反応液を２５℃で５時間撹拌後、氷水中に注加、Ｎａ
ＨＣＯｓでアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出する。

抽出液を水洗したのち、１０％１１（Ｊｌで振とうする
と、ＨＣＱ塩が析出するのでこれを濾取し、イソプロピ
ルアルコールより再結晶すると（＋）−ｃｉｓ　−２−
（４−メトキシフェニル）−３−（４−クロロベンゾイ
ル）オキシ−５−（ジメチルアミノ）アセチル−２，３
，４，５〜テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・
塩酸塩・２／３イソプロピルアルコール・Ｈ，０７９０
１ｇ（４４％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１５０〜１５１℃ ［α］”：＋　３２５°（Ｃ＝１．０．クロロホルム）
Ｍａｓｓ（ＩＩＩ／　ｅ）：　５　ｌ　１元素分析値Ｃ
Ｃｔ７ＨｔａＮｔｏ４Ｓ　Ｃ（ｌｘ・２／３　Ｃ３８，
０−Ｈ，０として） ＣＩ（ＮＳＣｆｆ 計算値：　５７．５１．５．８７．４．６３．５．３０
．１１．７１実測値：　５７．７０．５．５９．４．６
２．５．５０．１１．７６実施例１６ （−）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−（ジメチルアミノ）アセチル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−１，０ｇの塩化メチレンＬＯｒａＱ溶液にトリエチル
アミン０．６１を加え、ついで水冷下に４−クロロベン
ゾイルクロリド５２０１９の塩化メチレン５ｍｆｆ溶液
を加える。室温で２０時間撹拌したのちクロロホルムを
加え、１０％Ｋ　ｔ　ＣＯｓ、次いで水で洗浄し、乾燥
した後溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（３％メタノール−クロロホルム）で精製
し、得られた油状物をＨＣｆ２塩にかえ、イソプロピル
アルコールより再結晶すると（−）−ｃｉｓ　−２−（
４−メトキシフェニル）−３−（４−クロロベンゾイル
）オキンー５−（ジメチルアミノ）アセチル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン・塩
酸塩７８０ａ＋１ｌ（５３，２％）か得られる。

Ｍ、ｐ、：　ｌ　９７〜２００℃（分解）［α］”ニー
３０４．２°（Ｃ＝０．９９．クロロホルム） Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：５１　１ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ−’）：２７３０−２２００
．１７２０、１６８０、１６１０、１５９０ 元素分析値＜ＣｔｑＨｔｔＮｔＯ４ＳＣＱ・ＨＣｆｆと
して） ＣＩ（Ｎ　　　Ｓ　　　ＣＣ 計算値：　５９．２３．５．１６．５．１２．５．８６
．１２．９５実測値：　５９Ｊ４．５．２１．５．１５
．５．６１．１３．１００例１７ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５１−１）−チオン・塩酸塩１．２ｇをピリジン２０ｍ
１２に溶解し、水冷下にベンゾイルクロリド４８０ｍ９
を加える。室温で２４時間撹拌した後、反応液にクロロ
ホルムを加え、冷希釈ＨＣＱ、水、１０％に、Ｃｏ、、
飽和ＮａＣｌ２水溶液で順次洗浄し、乾燥した後減圧濃
縮する。残渣をエタノールより再結晶すると（−）−ｃ
ｉｓ　−２−（４−メトキシフェ。

ニル）−３−ベンゾイルオキシ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチルコー２．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−チオン７６０Ｊｇ（５５％）
が得られる。

Ｍ、ｐ、　１４８〜１５０℃ ［α１”ニー　１６４．４°（Ｃ＝０．５５．クロロホ
ルム） 元素分析値（ＣｚｔＨｔｓＮｔＯ＋Ｓｔとして）ＨＮＳ 計算値：　６５．８２．５．７３．５．６９．１３．０
２実測値：　６５．７３．５．７３．５．６５．　Ｈ，
０２この化合物６４０ν９をメタノール中、スルファミ
ン酸：ＮＨ，５ＯｓＨ１３０幻で処理して塩とし、減圧
濃縮した後、ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し
、粉末状のスルファミン酸塩６６０ｍ！９を得る。

［α］”ニー６６６．７＠（Ｃ＝０．５４．ＤＭＦ）Ｍ
ａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９２ １　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｏ＋−リ：３４００．３２００
、ｌ７２０．１６１０ 実施例１８ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン１．８６ｇをベンゼン２０ｄにとかし、こ
れにジケテン５１０Ｂを加え、３時間還流する。反応液
を濃縮した後、アセトンにとかし、フマル酸５８０所を
加えて酢酸エチルで希釈し、放置すると（＋）−ｃｉｓ
　−２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトアセチ
ルオキシ−５−［２−（ツメチルアミノ）エチルコー２
．３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・フマル酸塩・１／２Ｈ＊０１．６１ｇ（５５
，５％）が得られる。

Ｍ、ｐ、：１３０−１３２℃（分解） Ｍａｓｓ（ａ＋／ｅ）：４５６ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ、ｃｍ一つ：３５５０．３４７０，
２３７０．１７４０．１７２０．１６８５．１６１０元
素分析値（Ｃｔ　−Ｈｔ　ｓ　Ｎ　＊　Ｏａ　Ｓ−Ｃ−
Ｈ４０４・１／２ＨｔＯとして） ＨＮＳ 計算値：　５７．８２．５．７２．４．８２．５．５１
実測値：　５７．５５．５．６４．４．７Ｑ、　５．１
９Ｘ敷鯉七ルニ７３ 上記実施例と同様にして、対応する原料化合物から下記
第１表の化合物を得る。尚、表中、Ｍｅはメチル、Ｅｔ
はエチル、Ｐｒはプロピル。Ｂｕはブチル、Ｐｈはフェ
ニルおよびＡｃはアセチルを表わす。

製造例１ 炭酸カリウム５．０５ｇを（＋）−ｃｉｓ　−２−（４
−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１
０．０ｇ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチ
ルクロリド・塩酸塩５．５２ｇ及びアセトン１００ｍ１
２の混合物に加え、該混合物をかく撹拌下に一夜還流す
る。反応終了後、混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去
する。残渣を酢酸エチルと水との混液に溶解し、該溶液
から酢酸エチル層を採取する。酢酸エチル層を乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残渣を塩酸塩とし、イソプロパ
ツールから再結晶することにより、（＋）−ｃｉｓ　−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル］−２
゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン・塩酸塩１２．２８ｇ（８７％）を無色プリズ
ム晶として得る。

［αコ！０：＋　１３５．７９°　（Ｃ＝１．１３．メ
タノ−ル） 製造例２ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン８　、２
　ｇ、水酸化カリウム３．１ｇ及びジメチルスルホキシ
ド１００ａ＋Ｃの混合物を室温にて３０分間撹拌する。

該混合物に２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド・塩
酸塩４ｇを加え、さらに室温にて２０時間撹拌する。反
応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、さらに酢酸エ
チル層を２０％塩酸で抽出する。塩酸層を濃アンモニア
水でアルカリ性として、析出晶をろ取し、水洗、乾燥す
ることにより、（±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−７．８−ジメチル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６．４
ｇを得る。

Ｍ、ｐ、　：　１７９〜１８１℃ 本品の塩酸塩 Ｍ、ｐ、：２４８〜２５０℃（分解）（クロロホルム−
エタノール−エーテルから再結晶） 設置性ｌ （±）−ｃｉｓ　−２−（４〜メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１：５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．８１ｇ、ジ
メチルアミノエチルクロリド・塩酸塩１゜３５ｇ１炭酸
カリウム２．７ｇ及びアセトン４０ｍＱの混合物を１６
時間加熱還流する。冷後、無機物を濾去し、該無機物を
クロロホルムで洗浄する。

濾液及び洗液を合わせて、溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルから再結晶することにより、（±）−ｃｉｓ−２−
（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−、［
２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−メチルー２．３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−
オンを得る。

Ｍ、ｐ、：　１５７〜１５８℃ 製造例４ （±）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２．３−ジヒドロー１．５〜ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン１．２ｇをピリジン１５ｍ（！に溶解し、
該溶液に水冷下４−二トロペンゾイルクロリド０．６ｅ
ｇを加える。混合物を室温で３時聞かんかく拌する。反
応終了後、混合物を氷水に注加し、該混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残渣をイソプロピルエーテルとイソプロパツー
ルとの混液で結晶化することにより、（±）−ｃｉｓ　
−２−（４−メトキシフェニル）−３−（４−ニトロベ
ンゾイルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン１．３６ｇ（８７％）を黄色プリズム
品として得る。

Ｍ、ｐ、：１２２．５〜１２４℃ 本品のマレイン酸塩 無色プリズム晶（メタノールとエタノールとの混液から
再結晶） Ｍ、Ｐ、：　１４０〜１４２℃ 元素分析値（Ｃ＊ｔＨｔｖＮｓＯｅＳ−Ｃ４Ｈ４０４・
ｌ／２Ｈ，０として） ＨＮＳ 計算値：　５７．４９．５．１４．６．４８．４．９５
実測値：　５７．４３．５．０４．６．３１．５．００
製造例５ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３．ＯＬｇおよびにＩＣ０ｓ
１．８ｇをアセトン５０ｍ１２中で１時間撹拌したのち
、ヨウ化ｎ−プロピル１．７ｇを加え、２０時間還流下
に加熱する。反応終了後減圧濃縮し、残渣にＨｌＯと酢
酸エチルを加える。酢酸エチル層を水洗、乾燥した後に
濃縮し、残った油状物（３，６ｇ）をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
＝ｌ：５で溶離）し、油状物として（＋）−ｃｉｓ　−
２−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−
ｎ−プロピル−２゜３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン３．３ｇ（９６，２％）を得
る。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ２ｓ、ａｉｍ一つ：３５００．１６６
０．１［α］”：＋　１５９．３°（Ｃ＝１．４．クロ
ロホルム） 製造例６ （＋　）　−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）
−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オン４０ｇを水素化アルミニ
ウムリチウム１１．４ｇのジオキサン８００ｍ１２溶液
に、おだやかに還流撹拌しながら３０分間で加える。こ
の混合物をさらに３０分間還流撹拌したのち冷却し、ジ
エチルエーテル５００ｍＣで希釈する。１０％含水ＴＨ
Ｆ３００＋１２を水冷下、にゆつくり加えて錯体を分解
したのち、無機物を濾去する。濾液を減圧濃縮し、残渣
を酢酸エチルより再結晶して（＋）−ｃｉｓ　−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン３２．
８６ｇを得る。

Ｍ、り、：１３５，５〜１３７℃ ［αコ″’：＋３３６．９６°（ｃ＝ｉ、ｏｓ、クロロ
ホルム） 上記と同様に反応処理して（−）−ｃｉｓ体および（±
）−ｔｒａｎｓ体を両者共８３％の収率で得る。

（−）−ｃｉｓ体 Ｍ、ｐ、：１３１．５〜１３３℃ ［αコ”ニー　３３９．３°（Ｃ＝１．０４．クロロホ
ルム） （±）−ｔｒａｎｓ体 Ｍ、ｐ、：１１７〜１１８．５℃（再結晶溶媒：イソプ
ロパツール） （±）−ｔｒａｎｓ体・メタンスルホン酸塩Ｍ、ｐ、：
１９９．５〜２０１．５℃（分解）（再結晶溶媒：メタ
ノール） 製造例７ （＋）　−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−
３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１゜
５−ベンゾチアゼピン１０ｇを塩化メチレン２００−ぐ
に溶解し、水冷下、５〜１０℃でクロロアセチルクロリ
ド６．３ｇの塩化メチレン５０＋＋１２溶液とＮａＨＣ
Ｏｓ５．８５ｇのＨ＊０　６０ｍ１２溶液を同時に、３
０分間で滴加する。１０℃以下でこの混合物を１時間撹
拌したのち、有機層を分離し、水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、（
＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３−
ヒドロキシ−５−クロロアセチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン１２．１２ｇを
得る。

Ｍ、り、：１８７．５〜１８８．５℃ ［α］”：＋２３３．５°（Ｃ＝ｉ０３．クロロホルム
） 上記と同様に反応処理して（−）−ｃｉｓ体および（±
）−ｔｒａｎｓ体を得る。

（−）−ｃｉｓ体（収率８０％） Ｍ、ｐ、：　１８９〜１９０．５℃（再結晶溶媒：ベン
ゼン） ［α］”ニー　２２７．０°（Ｃ＝１．２９．クロロホ
ルム） （±）　−ｔｒａｎｓ体（収率８５％）Ｍ、ｐ、：ｌ　
９６．５〜１９８．５℃（再結晶溶媒：酢酸エチル） 製造例８ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−５−クロロアセチル−２，３，４゜５−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン２ｇをエタノ
ール４０ｍ（に溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液２
５−を加え、３時間還流する。反応終了後減圧濃縮し、
残渣に１０％ＮａＯＨ及び酢酸エチルを加える。酢酸エ
チル層を分離し、水洗、乾燥後減圧濃縮し、残渣をイソ
プロパツールより再結晶して（＋）−ｃｉｓ　−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−（ジメ
チルアミノ）アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピンｌ　、５３ｇ（７５％）を
得る。

Ｍ、ｐ、：ｌ　１０−１１３℃ ［αコ”：＋　２４９．６’　（Ｃ＝　１．０４　、ク
ロロホルム） 上記と同様に反応処理して（−）−ｃｉｓ体および（±
）　−ｔｒａｎｓ体を得る。

（−）−ｃｉｓ体（収率６５％） Ｍ、ｐ、：ｌ　１２〜１１３．５℃（再結晶溶媒：イソ
プロパノール） ［α］”ニー２４７．８°（Ｃ＝１．０６．クロロホル
ム） （±）−ｔｒａｎｓ体（収率８７％） Ｍ、ｐ、：１８２．５〜１８３．５℃（再結晶溶媒：酢
酸エチル） （±）−ｔｒａｎｓ体・塩酸塩 Ｍ、ｐ、：２５９．５〜２６０．５℃（分解）（再結晶
溶媒：エタノール−ジエチルエーテル）製造例９ （＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル）−３
−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（
５Ｈ）−オン・塩酸塩５．４ｇをクロロホルムにとかし
、Ｎ　ａ　ＨＣ０３水溶液を加えて遊離塩基にする。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後クロロホルムを留去して得
られる遊離塩基を１．２−ジメトキシエタン１３０＋１
２に溶解し、ロウエッノン（Ｌａｖｅｓｓｏｎ）試薬７
．２７ｇを加えて１７時間還流する。

反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール少量を加え、ｌ
Ｏ％ＫｔＣＯｓ５０−を加えて３０分間撹拌する。メタ
ノールを減圧で留去し、残液に酢酸工チルを加え、１０
％Ｈ（Ｊ）で酸性とし、水層をＫ。

Ｇ　Ｏ３で塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後濃縮し、残った油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［５％メタノール−クロロホルム
−ｃｏｎｃ、ＮＨａＯＨ（５００ｍ＆　−５滴）で溶離
コにかける。

■　最初に溶出する部分をエタノール−イソプロパノー
ルより再結晶して（＋）−ｃｉｓ　−２−（４−メトキ
シフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾ
チアゼピン−４（５）Ｄ−ヂオン１．５６ｇ（３３％）
を得る。

Ｍ、ｐ、：　１１２〜１１３℃ ［α］”：＋４４４．５’　（Ｃ＝１．０６．クロロホ
ルム） １（Ｃ＆塩 Ｍ、ｐ、：ｌ　９７〜１９９℃（再結晶溶媒：酢酸エチ
ル−メタノール） ［α］”：＋４７４．４”　（Ｃ＝１０４．クロロホル
ム） ■　ついで溶出する部分から、（＋）−ｃｉｓ−２−（
４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２．６ｇ（５
８％）を油状物として回収する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または低級アルコキシ
   基、Ｒ＾２は（ｉ）シクロアルキル基、（ｉｉ）低級ア
   ルコキシカルボニル基、（ｉｉｉ）カルボキシル基、（
   ｉｖ）低級アルカノイル基、（ｖ）モノ、ジまたはトリ
   ハロゲノアルキル基、（ｖｉ）複素環、または（ｖｉｉ
   ）ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   アラルキルオキシ基、モノ、ジまたはトリハロゲノアル
   キル基、水酸基、アリールオキシ基、アミノ基、アシル
   アミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ
   ニル基、低級アルキルスルホニル基、ジ（低級アルキル
   ）アミノスルホニル基、低級アルカノイル基、アリール
   カルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
   シル基およびニトリル基から選ばれる１〜３個の基で置
   換されていることもあるフェニル基、Ｙは単結合、低級
   アルキレン基、低級アルケニレン基または低級アルキレ
   ンオキシ基、Ｒ＾３は（ｉ）水素原子または（ｉｉ）低
   級アルキル基、置換基を有することもあるアラルキル基
   およびアリールカルボニル基から選ばれる１〜３個の基
   で置換されたアミノ基、Ａｌｋは酸素原子で置換されて
   いることもある直鎖または分岐鎖のアルキレン基、Ｒ＾
   ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
   級アルコキシ基、およびＺは酸素原子、硫黄原子または
   ２個の水素原子を表わす。ただし、Ｒ＾２が非置換フェ
   ニル基または複素環であるときは、Ｙは単結合ではない
   ］で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体またはそ
   の薬理的に許容し得る酸付加塩。