DK172192B1 - Nye benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater - Google Patents

Description

i DK 172192 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzothiazepin-derivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater. Især angår opfindelsen forbindelser med den almene formel (I) /0~‘

10 I

(i) ^R3 4 hvori R1, R2 og R3 alle er al kyl med et til fire carbonatomer, R er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer el-15 ler alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er alkylen med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

Det er kendt, at 2-(4-methoxyphenyl)-3-benzoyloxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl ]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 2-(4-methoxy-phenyl)-3-benzoyloxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzo-20 thiazepin-4(5H)-on udviser koronar vasodilatorisk aktivitet [Japansk patentskrift nr. 43784/1971 og 8544/1972].

Som et resultat af forskellige undersøgelser har det vist sig, at forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse udviser kraftige cerebrale og/eller koronare vasodilatoriske aktiviteter uden uønskede 25 bivirkninger, såsom inhibitorisk virkning på den atrioventri kulære ledning og hjerterytmeformindskende virkning. Når for eksempel den cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderes ved, at man undersøger blodstrømmen i vertebrale arterier hos anæstetiserede hunde, hvortil en testforbindelse administreres intraarterielt, er denne aktivitet af (+)-cis-2-30 (4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-fumarat 4,5 gange kraftigere end papaverins. Når på den anden side den kononare vasodilatoriske aktivitet af (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-35 4(5H)-on-fumarat undersøges ved Langendorff's metode under anvendelse af isolerede marsvinehjerter, er den 10 gange kraftigere end papaverins. Yderligere, når (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- DK 172192 B1 2 4(5H)-on-fumarat administreres intravenøst i en dosis på 3 mg/kg til anæstetiserede marsvin, fremkaldes ingen forstyrrelse af den atrioven-trikulære ledning.

Det har også vist sig, at forbindelserne (I) ifølge den foreliggen-5 de opfindelse udviser en kraftig beskyttende virkning mod cerebral iskæmi. Når for eksempel den beskyttende virkning mod cerebral iskæmi undersøgtes ved at okkludere den fælles karotide og vertebrale arterie hos rotter for at inducere cerebral iskæmi, hvorefter en testforbindelse administreredes intravenøst til disse (i disse forsøg reetableredes den 10 cerebrale blodstrøm 10 minutter efter okklusionen, og administreringen af testforbindelsen påbegyndtes 2 minutter før reetableringen af den cerebrale blodstrøm og fortsattes med en hastighed på 0,1 mg/kg/minut), udviste (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-fumarat 15 ca. 50% genvinding af elektrokortikogramaktiviteten (ECoG) inden for 1 time efter reetableringen.

Forbindelserne (I) udmærker sig endvidere ved, at de har en lav toksicitet. For eksempel har (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-ni trobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzo-20 thiazepin-4(5H)-on-fumarat en akut toksicitet (LD50) på mere end 2 g/kg, når det administreres oralt til mus.

Repræsentative eksempler på forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter sådanne med formlen (I), hvori R , R og R er lavere al kyl med 1 til 4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl og butyl, 25 R4 er hydrogen, halogen såsom chlor, brom og fluor, lavere al kyl med 1 til 4 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl og butyl, lavere alkoxy med 1 til 4 carbonatomer såsom methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy, og A er lavere al kyl en med 1 til 4 carbonatomer såsom methyl en, ethyl en, tri-methylen og tetramethylen. Blandt disse omfatter en foretrukken under-30 gruppe forbindelser med den almene formel (I), hvori R1 er methyl eller ethyl, R2 er methyl eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, R4 er hydrogen, chlor, methyl eller methoxy, og A er ethylen eller tri methyl en. En anden foretrukken undergruppe er forbindelser med den almene formel (I), hvori R1 er methyl eller ethyl, R2 er methyl 35 eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, gruppen med formlen er 4-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, DK 172192 B1 3 2-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 2-chlor-5-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitrophenyl, 4-chlor-3-nitrophenyl, 5-chlor-2-nitrophenyl, 3-methyl-4-nitrophenyl eller 3-methoxy-4-nitrophenyl, og A er ethylen eller tri-methylen. En anden foretrukken undergruppe er forbindelser med formlen 5 (I), hvori R1 og R2 begge er methyl, R3 er methyl eller ethyl, N02 gruppen med formlen er 4-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, V=R4 4-chlor-2-nitrophenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethylen. En 10 yderligere foretrukken undergruppe er forbindelser med formlen (I), hvori R1, R2 og R3 alle er methyl, gruppen med formlen NO 2 er 4-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 4-chlor-2-R4 15 nitrophenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethylen.

Da forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan optræde i form af to stereoisomere (nemlig cis- og trans-isomere) eller fire optiske isomere (nemlig (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- og (-)-trans-isomere) på grund af de heri involverede to asymmetriske carbonatomer, 20 falder alle disse optiske isomere eller blandinger deraf inden for opfindelsens rammer. Blandt disse isomere foretrækkes imidlertid cis-iso-mere, især (+)-cis-isomere, af forbindelserne med den almene formel (I) til medicinsk anvendelse.

I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan forbindel-25 serne med den almene formel (I) fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen />°Rl I °-R2 A—NCT* (II) hvori R1, R2, R3 og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 35 DK 172192 B1 4 5 (III) hvori R4 er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf.

Alternativt kan forbindelserne med den almene formel (I) fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen 10 />°Rl tr ^>-°c°-<2(N42 ^ 15 Η Ό (IV) hvori R1 og R4 er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 20 R2 X1- ^^R3 (V) 25 hvori X1 er halogen, og R2, R3 og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf.

Udgangsforbindelserne (II) og (IV) kan være på fri form eller som salte deraf. Eksempler på salte af forbindelse (II) omfatter syreaddi-30 tionssalte såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, etc. På den anden side omfatter eksempler på salte af forbindelse (IV) alkalimetalsalte såsom natriumsalt eller kaliumsalt. Desuden kan også udgangsforbindelse (V) være på fri form eller salte deraf. Eksempler på salte af forbindelse (V) omfatter syreadditionssalte såsom hydrogenchlorid og hydrogenbromid.

35 Kondenseringsreaktionen mellem forbindelse (II) eller et salt deraf og forbindelse (III) kan udføres for eksempel i nærværelse af et kondenseringsmiddel i et opløsningsmiddel. Kondenseringsmidlet kan for eksempel være dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-diisopropylcarbodiimid og N,N'- DK 172192 B1 5 di-p-tolylcarbodiimid. Methylenchlorid, chloroform, ether, benzen, ace-tonitril og di methylformamid er eksempler på egnede opløsningsmidler.

Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på mellem 0 og 30eC.

5 Alternativt kan kondenseringsreaktionen udføres for eksempel ved at omsætte forbindelse (II) eller et salt deraf med et reaktivt derivat af forbindelse (III) i et opløsningsmiddel. Det reaktive derivat af forbindelse (III) kan for eksempel være det tilsvarende syrehalogenid (for eksempel chlorid, bromid), syreanhydrider, blandede syreanhydrider (for 10 eksempel ethoxycarbonylester, isopropoxycarbonylester, isobutoxy- carbonylester), aktive estere (for eksempel p-nitrophenylester, 2,4,5-trichlorphenylester, 2,4,6-trichlorphenylester, N-hydroxysuccinimidoester, 1-benzotriazolylester). Methylenchlorid, ether, acetone, dioxan, ethylacetat, benzen, chloroform acetonitril og dimethyl formamid er eks-15 empier på egnede opløsningsmidler. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på mellem 0 og 100*C, d.v.s. hvis forbindelse (III) anvendes i form af syrehalogenid ved en temperatur på mellem 0 og 30*C, hvis forbindelse (III) anvendes i form af syreanhydrid ved en temperatur på mellem 15 og 100°C, hvis forbindelse (III) anvendes i form af blandet 20 syreanhydrid ved en temperatur på mellem 0 og 30eC, eller hvis forbindelse (III) anvendes i form af aktiv ester ved en temperatur på mellem 0 og 80°C. Når forbindelse (III) anvendes i form af et syrehalogenid, foretrækkes det også at udføre reaktionen i nærværelse af en syreacceptor. Syreacceptoren kan for eksempel være pyridin, triethylamin, al kalimetal-25 carbonat (for eksempel natriumcarbonat, kal iumcarbonat), al kalimetal-bicarbonat (for eksempel natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat) eller alkalimetalhydroxid (for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid).

Kondenseringsreaktionen mellem forbindelse (IV) eller et salt deraf og forbindelse (V) eller et salt deraf kan udføres i et opløs-30 ningsmiddel. Når forbindelse (IV) anvendes på fri form, foretrækkes det at udføre reaktionen i nærværelse af et basisk middel. Det basiske middel kan for eksempel være alkalimetalhydroxid (for eksempel kaliumhydroxid, natriumhydroxid), alkalimetalcarbonat (foreksempel kalium-carbonat, natriumcarbonat) eller alkalimetalhydrid (for eksempel 35 natriumhydrid). Dimethylsulfoxid, dimethyl formamid, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, ethylacetat og acetone er eksempler på egnede opløsningsmidler.

Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur på mellem 0 og 80‘C.

DK 172192 B1 6

Udgangsforbindelserne (II) og (IV) ifølge den foreliggende opfindelse omfatter fire optiske isomere (nemlig (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- og (-)-trans-isomere) på grund af de to asymmetriske carbon-atomer i 2- og 3-stillingerne i benzothiazepinskelettet. Da alle de 5 ovennævnte reaktioner ifølge opfindelsen imidlertid kan udføres uden ra-cemisering, kan forbindelse (I) ifølge opfindelsen let opnås i en optisk aktiv form ved at anvende en optisk aktiv isomer af forbindelse (II) eller (IV) som udgangsforbindelse.

Forbindelse (I) ifølge opfindelsen kan anvendes til farmaceutisk 10 brug enten som den fri base eller som et syreadditionssalt deraf. Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelse (I) er for eksempel uorganiske syreadditionssalte såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid, hydrogeni odid, perchlorat, sulfat eller phosphat og organiske syreadditionssalte såsom fumarat, maleat, oxalat, methansulfonat, tartrat eller 15 succinat. Disse salte kan fremstilles for eksempel ved at neutralisere forbindelse (I) med en syre. Forbindelse (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf kan administreres enten oralt eller parenteralt. Desuden kan forbindelse (I) eller dens salte anvendes i form af et farmaceutisk præparat, som indeholder forbindelsen sammen med 20 eller blandet med en farmaceutisk excipiens, som er egnet til oral eller parenteral administrering. Egnede excipienser er for eksempel stivelse, lactose, glucose, kal iumphosphat, majsstivelse, gummi arabicum, stearinsyre eller andre kendte medicinske excipienser. De farmaceutiske præparater kan være på fast form såsom tabletter, pulvere, kapsler eller gra-25 nulater eller på flydende form såsom opløsninger eller suspensioner.

Desuden kan det farmaceutiske præparat, når det administreres parenteral t, anvendes i form af injektioner.

Forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse har som ovenfor nævnt en kraftig cerebral eller koronar vasodilatorisk aktivitet og 30 en kraftig beskyttende virkning mod cerebral iskæmi. I denne forbindelse er det kendt, at en calciumantagonist-vasodilator såsom 5-[(3,4-di-methoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-2-i sopropyl-valeronitril (generisk navn: verapamil) inhiberer den atrioventrikulære ledning ved at fremkalde forlænget atrioventrikulær ledningstid. Sådanne 35 ledningsforstyrrelser kan nogen gange inducere arrhythmi. I modsætning til den ovennævnte kendte vasodilator udviser forbindelserne (I) imidlertid ingen væsentlige bivirkninger (for eksempel virkning på atrio-ventrikulær ledning og hjerterytme) og har samtidig en lav toksicitet.

DK 172192 B1 7

Derfor udmærker forbindelserne (I) sig ved deres høje terapeutiske forhold mellem den cerebrale eller koronare vasodilator!ske virkning og bivirkningerne (for eksempel den inhibitoriske virkning på atrioventrikulær ledning) samt deres store sikkerhed ved anvendelse som cerebrale el-5 ler koronare vasodilatorer. Forbindelserne (I) er nyttige til behandling og/eller profylakse af cerebrale sygdomme såsom cerebral vasospasme, cerebral iskæmi eller cerebral infarktion, og hjertesygdomme såsom angina pectoris eller myokardial infarktion i varmblodede dyr og mennesker.

Yderligere har forbindelserne (I) ifølge den foreliggende op-10 findelse en kraftig inhibitorisk aktivitet overfor blodpladeaggregering og en kraftig virkning mod dannelse af 1ipidperoxid. I forbindelse med den cerebrale vasodilatoriske aktivitet kan den inhibitoriske aktivitet overfor blodpladeaggregering og forebyggende virkning mod 1ipidperoxid-dannelse tjene til at behandle cerebrale sygdomme såsom cerebral vaso-15 spasme, cerebral iskæmi eller cerebral infarktion.

Desuden har forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse en kraftig anticalmodulinaktivitet. Calmodulininhibitorer vides at have vaskulær relakserende aktivitet [jvf. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 207, side 8-15 (1978)] og inhiberende aktivi-20 tet overfor blodpladeaggregering [jvf. The Journal of Biological Chemistry, 256, side 12523-12528 (1981), Nature, 287, side 863-865 (1980)].

Den terapeutiske dosis af forbindelse (I) eller dens salte afhænger af administreringsvejen, patientens alder, vægt og tilstand og de særlige sygdomme, der behandles. Almindeligvis kan den imidlertid anvendes i 25 en dosis på 0,05 til 10 mg/kg/dag, især når den administreres oralt i en dosis på 0,5 til 10 mg/kg/dag, eller når den administreres parenteralt (for eksempel intravenøs injektion) i en dosis på 0,05 til 5 mg/kg/dag.

Lidgangsforbindelse (II) ifølge den foreliggende opfindelse kan opnås ved for eksempel at kondensere en forbindelse med formlen 30 OC^oh 35 H '6 (X) hvori R1 er som ovenfor defineret, med en forbindelse med formlen R2 DK 172192 B1 8 X3-A-N^ ^R3 5 (V) hvori R2, R3 og X1 er som ovenfor defineret [Japansk patentskrift nr. 16749/1971 og 10544/1971, Chem.Pharm.Bull., 26, 2889 (1978)]. Alternativt kan forbindelse (II) opnås ved for eksempel at fjerne den be-10 skyttende gruppe fra forbindelse (VI) opnået ved kondensering af den ovenfor omtalte forbindelse (X) med en forbindelse med formlen R2 X3-A-N^ 15 ""'"'Υ1 (XI) hvori X er halogen, og Y' er en beskyttelsesgruppe til dannelse af en forbindelse med formel 20

/>Rl er S-OH

A—Ν^Γ (XII) 30 hvori R1, R2 og A er som ovenfor defineret [ Chem.Pharm.Bull., 26, 2889 (1978)], og dernæst omsætte forbindelse (XII) med en forbindelse med formlen X4-R5 35 (XIII) hvori X4 er halogen, og R5 er C^-alkyl. Yderligere kan forbindelse (II), hvori R1 er C^^-alkyl forskellig fra methyl, og R3 er DK 172192 B1 9 al kyl, opnås ved for eksempel at behandle en forbindelse med formlen °CH3 5 I VR2 A—N\\ (XIV) 10 hvori R2, R5 og A er som defineret ovenfor, med bortri bromid til dannelse af en forbindelse med formlen 15 /O-0" I ,2-R2 A—NC: ς

^R

20 (XV) hvori R2, R5 og A er som ovenfor defineret, og dernæst omsætte forbindelse (XV) med en forbindelse med formlen 25 (R6)2S04 (XVI) hvori R6 er Cj^-alkyl forskellig fra methyl.

På den anden side kan udgangsforbindelse (IV) opnås ved for eksem-30 pel at kondensere forbindelse (X) med forbindelse (III) eller et reaktivt derivat deraf på samme måde som anvendt ved kondenseringsreaktionen mellem forbindelse (II) og forbindelse (III) eller et reaktivt derivat deraf.

Alle de ovennævnte reaktioner kan udføres uden racemi sering.

35 Praktisk anvendelige og i dag foretrukne udførelsesformer af den foreliggende opfindelse belyses af de følgende forsøg og eksempler.

DK 172192 B1

Forsøg 1 10

Cerebral vasodilatorisk aktivitet

Hanhunde, som vejede 10 til 20 kg, anæstetiseredes med natrium-5 pentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de verte-brale arterier måltes kontinuert ved hjælp af en elektromagnetisk blodstrømsmåler under kunstig respiration. En testforbindelse opløst i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i vertebral arterien. Testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderedes udtrykt som 10 "styrkeforholdet mellem forbindelsen og papaverin", som beregnedes ud fra dosisresponskurverne derfor. Desuden udtryktes testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet som hvis styrkeforholdet var mindre end 0,1, "+", hvis styrkeforholdet var større end eller lig med 0,1, men mindre end 1, "+", hvis styrkeforholdet var større end eller 15 lig med 1, men mindre end 2, "++", hvis styrkeforholdet var større end eller lig med 2, men mindre end 3, og "+++", hvis styrkeforholdet var større end eller lig med 3.

Resultaterne vises i den følgende tabel I.

DK 172192 B1

TABEL I

11

Cerebral vasodilatorisk 5 Testforbindelse____aktivitet (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5- benzothi azepin-4(5H)-on,fumarat +++ 10 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,fumarat +++ 15 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitroben- zoyT oxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitroben-20 zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5- benzothi azepi n-4(5H)-on,hydrogenchlori d +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitroben-zoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-25 benzothiazepin-4(5H)-on,oxalat +++ (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++ 30

Forsag 2

Cerebral vasodilatorisk aktivitet 35 Hanhunde, som vejede 11 til 16 kg (én gruppe: 3 hunde), anæstetise- redes med natriumpentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de vertebrale arterier måltes ved hjælp af en elektromagnetisk blodstrømsmåler under kunstig respiration. En testforbindelse op- DK 172192 B1 12 løst i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes intravenøst i en dosis på 0,2 mg/kg. Testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderedes udtrykt som "samlet forøgelse af blodstrømmen i vertebral arterien", som beregnedes ved at multiplicere "forøgelse (Δ ml/minut) i 5 blodstrømmen ved maksimal reaktion" med "halveringstiden (T^, minut)".

Ved dette forsøg udviste (+)-cis-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on-fumarat en samlet forøgelse af blodstrømmen i vertebral arterien på 91 ml.

10

Forsøg 3

Koronar vasodilatorisk aktivitet

Langendorff's metode anvendtes for at teste virkningen på den koro-15 nare blodstrøm fra hjerter isoleret fra marsvin (ca. 280 g). De isolerede hjerter perfuseredes med Locke Ringer-opløsning indeholdende 2% de-fibrineret kaninblod, som var blevet mættet med en gasblanding (95% 02 og 5 % C02, 30eC). Perfusionstrykket holdtes på 40 cm H20. En opløsning af en testforbindelse i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i 20 perfusionsopløsningen i et volumen på 0,1 ml pr. hjerte. Perfusatud-strømningen måltes ved hjælp af en dråbetæller.

Testforbindelsernes koronare vasodilatoriske aktivitet udtryktes som "+", hvis forøgelsen i den koronare blodstrøm var mindre end 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 /ig/hjerte, "+", hvis forøgelsen var større 25 end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 Mg/hjerte, "++", hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 30 /jg/hjerte, og "+++", hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis mindre end eller lig med 10 ^g/hjerte.

Resultaterne vises i den efterfølgende tabel II.

30 DK 172192 B1

TABEL II

13

Koronar vasodilatorisk 5 Test-forbinde! se_aktivitet_ (+).cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben-zoyloxy)-5-[2-(di methyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,fumarat +++ 10 (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,maleat +++ 15 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5- [2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzo-thi azepi n-4(5H)-on,fumarat +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitroben-20 zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitroben-zoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-25 benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid +++

Forsøg 4 30 Inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering

Blod opsamledes fra abdominalaortaen i Sprague-Dawley rotter af hankøn, som var blevet anæstetiseret med ether. 9 rumfang rotteblod blandedes med 1 rumfang af en vandig trinatriumcitratopløsning, og blandingen centrifugeredes til dannelse af en blodpladerig plasma ("PPR") 35 som supernatantopløsning. Det nederste lag centrifugeredes yderligere og gav en blodpladefattig plasma ("PPP") som supernatantopløsning. Antallet af blodplader i PRP justeredes til 0,8 til 1 x 106/mm3 ved fortynding ved PPP. Efter omrøring i 2 minutter ved 37eC af en blanding af DK 172192 B1 14 200 μΐ fortyndet PRP og 25 μΐ testforbindelseopløsning (slutkoncentra-tion: 100 /ig/ml) tilsattes 25 μΐ kollagenopløsning [Biochim.Biophys.

Acta, 186, s. 254 (1969)]. Blodpiadeaggregeringsgraden vurderedes ved hjælp af Born's metode [Nature, 194, s. 927 (1962)], og den procentvise 5 i nh i bering af blodpladeaggregering beregnedes heraf. Testforbindelsens inhibitoriske aktivitet over for pladeaggregering udtryktes som (-), hvis testforbindelsen viste mindre end 10% inhibering af blodpladeaggre-geringen, (+), hvis testforbindelsen viste mindst 10% inhibering af blodpladeaggregering, men hvor den procentvise inhibering var mindre end 10 acetyl salicyl syres (100 μg/ml), eller (++), hvis testforbindelsen viste en inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering, der var mindst lige så stor som acetyl salicyl syres (100 μg/ml).

Resultaterne vises i den følgende tabel III.

15 TABEL III

Inhibitorisk aktivitet over for 20 blodplade-

Testforbindel se_aggregering (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-25 benzozethiapin-4(5H)-on,fumarat ++ (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,fumarat ++ 30 (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid ++ 35 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitroben- zoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid ++

Forsøg 5 DK 172192 B1 15

Anticalmodulinaktivitet 2 M9 calmodulin, 10 Mg phosphodiesterase, 0,1 mg slangegift og en 5 testforbindelse sattes til 0,8 ml af en vandig opløsning (pH 7,5), som indeholdt 36 mM tri s(hydroxymethylJaminomethan, 36 mM imidazol, 18 mM magnesiumchlorid, 2 mM ethylendiamintetraeddikesyre, 1,979 mM calcium-chlorid og 50 mM kaliumchlorid, og der omrystedes ved 30*C i 5 minutter.

0,2 ml af en vandig cAMP- (d.v.s. cyklisk 3',5'-AMP)opløsning (slutkon-10 centration af cAMP: 300 mM) sattes til blandingen, og der rystedes ved 30eC i 10 minutter. Dernæst sattes 0,3 ml af en vandig 30% trichloreddi-kesyreopløsning til blandingen for at afslutte reaktionen. 0,2 ml vand sattes til blandingen, og testforbindelserne ekstraheredes med 1 ml chloroform. 1 ml af det vandige lag udtoges, og 0,5 ml af en vandig 4% 15 molybdænsyreopløsning og 1 ml af en vandig 0,05% stannochloridopløsning sattes dertil. Den optiske densitet af den vandige blanding måltes ved 660 nm, og phosphodiesteraseaktiviteten (d.v.s. dekomponeringshastighe-den af cAMP) beregnedes derfra. Testforbindelsernes anticalmodulinakti- 50 vitet vurderedes udtrykt som "ID " (d.v.s. den koncentration af 20 testforbindelse, der var nødvendig for at fremkalde 50% inhibering af phosphodiesteraseaktiviteten, som fremkaldtes af calmodulin).

Resultaterne vises i den følgende tabel IV.

TABEL IV

DK 172192 B1 16 50

ID

Testforbindelse_(uMI

5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoylexits' [2- (dimethyl amino) ethyl ]- 2, 3 -di hydro- 1 ,5-benzoth i azepin-4(5H)-on.fumarat 2,5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-10 (dimethyl amino)ethyl ]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on,fumarat 4,5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitrobenzoyl-oxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothia-15 zepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid 2,5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyl-oxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothia-zepin-4(5H)-on,methansulfonat 2,7 20 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)- 5-[2-(dimethylami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,oxalat 1,4 25 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)- 5-[2-(diethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid 2,1 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-30 5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzo- thiazepin-4(5H)-on,oxalat 2,1

Fksempel 1 35 3,72 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 2,8 ml tri-ethylamin opløses i 30 ml benzen, og 2,31 g 2-chlor-4-nitrobenzoyl-chlorid ssttes dertil. Blandingen omrøres ved 25*C i 30 minutter. Efter DK 172192 B1 17 omsætningen vaskes blandingen med vand og en vandig mættet natrium-bicarbonatopløsning i nævnte rækkefølge. Dernæst inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra varm ethanol, hvorved der opnås 5,13 g (+)-cis-2-(4-5 methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl ]- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 92%.

Smeltepunkt: 156 til 158°C

[ot]^°: +75,20° (c = 1,00, chloroform) 10

Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra acetone)

Smeltepunkt: 152 til 154,5°C

[o]^°: +38,80° (c = 1,00, methanol) 15 Hydrogenchlorid: svagt gult pulver (udfældet fra en blanding af ether og isopropyl ether).

[a]^°: +38,40° (c = 1,0, methanol)

Analyse. Beregnet for C27H26N306SC1-HC1-1/4HZ0: C, 54,32; H, 4,64; N, 7,04; S, 5,37; Cl, 11,88%; 20 Fundet: C, 54,29; H, 4,85; N, 6,80; S, 5,25; Cl, 11,76%.

Sulfamat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)

Smeltepunkt: 153,5 til 156,5°C

[a]^°: +34,20° (c = 1,00, methanol) 25

Oxalat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)

Smeltepunkt: 177 til 179°C

[a]^°: +50,37° (c = 1,06, dimethyl formamid) 30 Eksempel 2 0,04 g 4-(dimethylamino)pyridin sættes til en blanding af 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,1 g 2-chlor-4-nitrobenzoesyre, 0,76 g dicyclohexylcarbodiimid og 20 ml methylenchlorid. Blandingen om-35 røres i 4½ time under isafkøling. Efter omsætningen fjernes bundfaldet ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,68 g DK 172192 B1 18 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(di-methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 94%.

Produktets fysisk-kemi ske egenskaber er identiske med de, som opnå-5 edes for produktet ifølge eksempel 1.

Eksempel 3 1.2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl -amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml 10 pyridin, og 0,66 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra blanding af isopropyl-15 ether og isopropanol, hvorved der opnås 1,36 g (±)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl ]-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule prismer. Udbytte: 87%.

Smeltepunkt: 122,5 til 124eC

20 Maleat: farveløse prismer (omkrystalli seret fra en blanding af methanol og ethanol)

Smeltepunkt: 140 til 142*C

Analyse. Beregnet for C27H27N306S*C4H404·1/2H20: C, 57,49; H, 5,14; N, 6,48; S, 4,95 %; 25 Fundet: C, 57,43; H, 5,04; N, 6,31; S, 5,00 %.

Eksempel 4 1.2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml 30 pyridin, og 0,66 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling. Blandingen omrøres ved samme temperatur i 1 time. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der op-35 nås 990 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2- (dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Udbytte: 59,3%.

Smeltepunkt: 113 til 114,5eC

DK 172192 B1 19 [a]J°: +23.58e (c = 1,09, chloroform)

Hydrogenchlorid: svagt gule nåle (omkrystalliseret fra ethanol)

Smeltepunkt: 125,5 til 127eC

5 [a]go; +l,73e (c = 1,04, methanol)

Analyse. Beregnet for C27H2?N306S*HC1·02Η5ΟΗ·1/2Η20: C, 56,81; H, 5,75; N, 6,85; S, 5,23 %;

Fundet: C, 56,50; H, 5,53; N, 6,23; S, 5,25 %.

10 Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)

Smeltepunkt: 124,5 til 127"C

[α]/\0: +6,64* (c = 0,994, methanol) U 27 27 364442

Analyse. Beregnet for C Η N 0 S*C H 0 ·Η 0: C, 56,78; H, 5,07; N, 6,41; S, 4,89 %: 15 Fundet: C, 56,78; H, 4,94; N, 6,43; S, 4,92 %.

Eksempel 5 3,73 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]- 2,3-d i hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml 20 methylenchlorid, og 1,01 g natriumbicarbonat sættes dertil. 1,95 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes gradvis til blandingen ved stuetemperatur under omrøring, og denne blanding omrøres ved samme temperatur i 4 timer.

Efter omsætningen vaskes blandingen med vand, tørres og kondenseres. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 4,46 g (+)-cis-2-25 (4-methoxyphenyl)-3-(4-ni tro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som prismer. Udbytte: 73%.

Smeltepunkt: 113 til 114,5eC

Eksempel 6 30 11,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 100 ml ethylacetat, og 6,1 g triethylamin sættes dertil. 5,85 g 4-nitro-benzoylchlorid sættes til blandingen under isafkøling og under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsæt-35 ningen vaskes blandingen med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 14,32 g (+)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- DK 172192 B1 20 4(5H)-on. Udbytte: 91,5%.

Smeltepunkt: 113 til 114,5eC

Eksempel 7 5 11,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl - amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 120 ml ethyl acetat, og 7,56 g natriumbicarbonat sættes dertil. 6,4 g 4-nitro-benzoylchlorid sættes til blandingen, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen vaskes blandingen med 10 vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres dernæst fra ethanol, hvorved der opnås 11,65 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Udbytte: 74,4%.

15 Smeltepunkt: 113 til 114,5*C

Eksempel 8 11,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 120 ml 20 acetone, og 7,56 g natriumbicarbonat sættes dertil. 6,4 g 4-nitro- benzoylchlorid sættes til blandingen under isafkøling og under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen sættes 10 ml vand til blandingen for at opløse uorganiske materialer, og denne blanding inddampes under reduceret tryk til fjernelse af 25 acetone. Den således opnåede olie ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. 9,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Udbytte: 59,3%.

30 Smeltepunkt: 113 til 114,5"C

Eksempel 9 3,73 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 40 ml 35 acetone, og 2,07 g kaliumcarbonat sættes dertil. 2,04 g 4-nitro- benzoylchlorid sættes til blandingen ved stuetemperatur under omrøring, og denne blanding omrøres ved samme temperatur natten over. Efter omsætningen behandles blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 8.

DK 172192 B1 21 3,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås. Udbytte: 73%.

Smeltepunkt: 113 til 114,5°C

5

Eksempel 10 4,09 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid opløses i 40 ml vand, og 80 ml benzen sættes dertil. Dernæst sættes 0,86 g 10 natriumhydroxid til blandingen, og denne blanding omrøres i 15 minutter.

2,05 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes til blandingen under isafkøling, og denne blanding omrøres ved samme temperatur i 10 minutter og ved stuetemperatur i 1\ time. Benzenlaget opsamles, vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes 15 til dets hydrochlorid med hydrogenchlorid/ethanol, hvorved der opnås 2,12 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl-ami no)ethyl ]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid. Udbytte: 38%.

Smeltepunkt: 125,5 til 127'C

20

Eksempel 11 1,24 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml pyridin, og 0,62 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling.

25 Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst under reduceret tryk. Remanensen renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloro-form/methanol = 40:1), hvorved der opnås 1,04 g (-)-cis-2-(4-methoxy-30 phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di hydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 60%.

Smeltepunkt: 108,5 til 110,5eC

[a]2o: -23,8* (c = 1,03, chloroform) 35 Fumarat: farveløse prismer (omkrystalliseret fra ethanol)

Smeltepunkt: 122 til 125,5eC

[aU°: -6,64' (c = 1,0, methanol) U 27 27 3 6 4 44 2

Analyse. Beregnet for C Η N 0 S*C Η 0 Ή 0: DK 172192 B1 22 C, 56,78; H, 5,07; N, 6,41; S, 4,89 %;

Fundet: C, 56,69; H, 4,91; N, 6,20; S, 4,73 %.

Eksempel 12 5 1,2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl - amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,66 g 3-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og omkry-10 stalliseres dernæst fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 1,26 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås som farveløse prismer. Udbytte: 75%.

Smeltepunkt: 178,5 til 179,5eC

15

Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)

Smeltepunkt: 187 til 189eC

Eksempel 13 20 1,2 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,66 g 2-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og omkry-25 stalliseres dernæst fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 1,41 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse nåle. Udbytte: 84%.

Smeltepunkt: 161 til 162,5°C

30

Hydrogenchlorid: farveløse prismer (omkrystalliseret fra ethanol) Smeltepunkt: 237 til 240°C (dek.)

Eksempel 14 35 0,04 g 4-(dimethylamino)pyridin sættes til en blanding af 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,1 g 4-chlor-2-nitrobenzoe$yre, 0,76 g dicyclohexylcarbodiimid og 20 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i DK 172192 B1 23 3 timer under isafkøling. Efter omsætningen fjernes bundfaldet ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,36 g 5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(di-methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule plader. Udbytte 76%.

Smeltepunkt: 123,5 til 125*C

[a]^°: +44,99* (c = 1,10, chloroform) 10

Hydrogenchlorid: krystallinsk pulver (udfældet fra isopropyl ether) Smeltepunkt: 125 til 130*C (dek.)

Eksempel 15 15 0,04 g 4-(dimethylamino)pyridin sættes til en blanding af 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,99 g 3-methyl - 4-nitrobenzoesyre, 0,76 g dicyclohexylcarbodiimid og 30 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen fjernes bundfal-20 det ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra isopropyl ether, hvorved der opnås et krystallinsk pulver (smeltepunkt 70 til 73*C). Det således opnåede pulver opløses i en blanding af chloroform og methanol, og hy-25 drogenchloridether sættes til opløsningen. Bundfaldet opsamles ved filtrering, hvorved der opnås 1,45 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-metyl-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid som et hvidt pulver. Udbytte: 79%.

30 Smeltepunkt: 139 til 145°C (dek.)

Methansulfonat: hvidt pulver (udfældet fra isopropyl ether)

Smeltepunkt: 110,5 til 117"C (dek.) 35 Sulfamat: farveløse nåle (udkrystalliseret fra ethanol)

Smeltepunkt: 112,5 til 118*C

[a]^°: +12,73* (c = 1,05, chloroform) DK 172192 B1 24

Eksempel 16 1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5- [2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,08 g 3-methoxy-4-nitrobenzoesyre og 0,96 g dicyclohexylcarbodiimicl opløses i en 5 blanding af 30 ml methylenchlorid og 8 ml dimethyl i ormamid under isafkøling. En katalytisk mængde 4-(dimethylamino)pyridin sættes til opløsningen, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur natten over.

Efter omsætningen fjernes bundfaldet ved filtrering. Filtratet vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og dernæst med vand, tørres og 10 inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silicagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 20:0,3).

1,2 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methoxy-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som en olie. Udbytte: 67,4%.

15

Methansulfonat: hvidt pulver (udfældet fra isopropyl ether)

Smeltepunkt: 105 til 112eC (dek.)

Eksempel 17 20 1,86 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 18 ml pyridin, og 1,27 g 4-chlor-3-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand, som indeholder natriumbi-25 carbonat, og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Fkstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra en blanding af ethanol og isopropyl ether. De således opnåede rå krystaller (2,8 g) omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 2,7 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)-5-30 [2-(dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule prismer.

Smeltepunkt: 93 til 96"C

Oxalat: farveløse prismer (omkrystalliseret fra ethanol) 35 Smeltepunkt: 203 til 205eC (dek.) [a]^°: +19,4° (c = 1, methanol) DK 172192 B1 25

Eksempel 18 1,24 g (+)-cis-2-(4-methoxypheny1)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl -amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml methylenchlorid, og 0,5 ml triethylamin sættes dertil. En opløsning af 5 0,88 g 2-chlor-5-nitrobenzoylchlorid i 5 ml methylenchlorid sættes drå bevis til blandingen under isafkøling, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter omsætningen inddampes blandingen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse 10 af opløsningsmidlet. Det således opnåede rå produkt, omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,71 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-5-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule plader. Udbytte: 92%.

Smeltepunkt: 169 til 170“C

15 [a]^°: +98,4* (c = 1, chloroform)

Oxalat: farveløse prismer (omkrystalli seret fra methanol)

Smeltepunkt: 223 til 225°C (dek.) [a]*0: +101,8° (c = 1, dimethyl formamid) 20

Eksempel 19 1,86 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 1 ml triethylamin opløses i 15 ml methylenchlorid, og 1,27 g 5-chlor-2-nitrobenzoyl-25 chlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time.

Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med en vandig natriumbicarbonatopløs-ning, vand og en vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge.

Dernæst inddampes ekstrakten til fjernelse af opløsningsmidlet, og rema-30 nensen krystalliseres fra ethanol. 2,45 g (+)-cis-?-(4-methoxyphenyl)-3-(5-chlor-2-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 88,1%.

Smeltepunkt: 159 til 160°C

35 [Qf] q° : +46,0° (c = 1,0, methanol)

Hydrogenchlorid: farveløse prismer (omkrystalliseret fra isopropanol) Smeltepunkt: 194 til 196°C

DK 172192 B1 26 [α]^°: +34,2° (c = 1,0, methanol)

Eksempel 20 (1) 2,0 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2- 5 (methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 0,96 g ethyliodid opløses i 20 ml dimethyl formamid, og 1,16 g kaliumcarbonat sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst, 10 hvorved der opnås (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie.

(2) Det under punkt (1) opnåede produkt (den gule olie) opløses i 20 ml pyridin, og 0,9 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen 15 omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen i is-vand og ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst. Remanensen krystalliseres fra iso-propanol, hvorved der opnås 1,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-20 benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 50%.

Smeltepunkt: 138 til 139,5eC

Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)

Smeltepunkt: 130 til 134eC

25 Analyse. Beregnet for C28H29N306S.C4H404.1/2CH30H.1/2H20: C, 58,66; H, 5,72; N, 6,62; S, 5,05 %;

Fundet: C, 58,36; H, 5,62; N, 6,56; S, 4,83 %.

30 Eksempel 21 (1) 2,0 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(methylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on og 1,0 g n-propyliodid opløses i 25 ml dimethyl formamid, og 1,16 g kal iumcarbonat sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Efter 35 omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethylacetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst, hvorved der opnås (±)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en DK 172192 B1 27 farveløs olie.

(2) Det under punkt (1) opnåede produkt (den farveløse olie) opløses i 20 ml pyridin, og 0,84 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen 5 hældes blandingen på is-vand og ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst. Remanensen krystalliseres fra isopropanol, hvorved der opnås 1,25 g (±)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-n-propyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle.

10 Smeltepunkt: 116 til 118"C

Fumarat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra methanol)

Smeltepunkt: 168,5 til 170*C

Analyse. Beregnet for C29H31N306S*C4H404*1/3Hj0: 15 C, 59,00; H, 5,35; N, 6,26; S, 4,77 %;

Fundet: C, 59,18; H, 5,71; N, 6,35; S, 4,89%.

Eksempel 22 1,0 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5·[2-(diethyl-20 amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml pyridin, og 0,51 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet.

25 Remanensen krystalliseres fra en blanding af isopropanol og methanol, hvorved der opnås 1,1 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-],5-benzothiazepin-4(5H)-on som gule nåle. Udbytte: 80%.

Smeltepunkt: 144,5 til 146eC

30

Fumarat: farveløse nåle (omkrystalli seret fra en blanding af methanol og isopropyl ether)

Smeltepunkt: 110 til 115,5*C

35 Analyse. Beregnet for C2gH31N306S»l/2C4H404*l/2CH30H*H20: C, 58,96; H, 5,81; N, 6,55; S, 5,00 %;

Fundet: C, 58,76; H, 5,72; N, 6,53; S, 5,07 %.

DK 172192 B1 28

Eksempel 23 1,53 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(diethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 8 ml pyridin, og 1,0 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blan-5 dingen omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand. Den vandige blanding gøres basisk med natriumbi -carbonat og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol 10 = 40:1), hvorved der opnås 1,80 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(diethylamino)ethyl] - 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie. Udbytte: 88%.

[a]2°: +52,9“ (c = 0,98, methanol) 15 Hydrogenchlorid: gult pulver (udfældet fra isopropyl ether)

Smeltepunkt: 115 til 125“C

[a]^°: +42,4“ (c = 0,96, methanol)

Eksempel 24 20 1,53 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(diethyl- amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 8 ml pyridin. En opløsning af 1,50 g 4-chlor-2-nitrobenzoylchlorid i 2 ml chloroform sættes til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på isvand.

25 Den vandige blanding gøres basisk med natriumbicarbonat og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silicagelkroma-tografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 30:1), hvorved der opnås 1,90 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitrobenzoyloxy)-5-30 [2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie. Udbytte: 93%.

[a]^°: +13,9“ (c = 0,53, methanol)

Hydrogenchlorid: svagt gult pulver (udfældet fra en blanding af ethyl acetat og isopropyl ether)

35 Smeltepunkt: 120 til 125“C

[a]^°: +0,89“ (c = 1,06, methanol) DK 172192 B1 29

Eksempel 25 (1) 5,05 g kaliumcarbonat sættes til en blanding af 10,0 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 5,52 g 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl ,chloridhydrogenchlorid 5 og 100 ml acetone. Blandingen tilbagesvales under omrøring natten over.

Efter omsætningen kondenseres blandingen under reduceret tryk. Remanensen opløses i en blanding af ethyl acetat og vand. i thyl acetat!åget opsamles, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til dets hydrogenchlorid og omkrystalliseres dernæst 10 fra isopropanol. 12,28 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrogenchlorid opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 87%.

+135,79° (c = 1,13, methanol) 15 (2) En opløsning af 0,88 g 2-chlor-4-nitroberizoylchlorid i 3 ml methylenchlorid sættes dråbevis til en blanding af 1,41 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethyl ami no)ethyl]-2,3-di hydro- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid, 15 ml methylenchlorid og 1 ml triethylamin ved stuetemperatur. Blandingen omrores i 1 time. Efter 20 omsætningen inddampes blandingen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen ekstraheres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Den således opnåede olie omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra ethanol. 1,83 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro-25 benzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3 -di hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,oxalat opnås derved som farveløse nåle. Udbytte: 83,5%.

Smeltepunkt: 205 til 206°C (dek.) [a]^°: +53,2° (c = 1, dimethyl formamid) 30

Eksempel 26

En opløsning af 0,88 g 4-chlor-2-nitrobenzoyl(hlorid i 3 ml methylenchlorid sættes til en blanding af 1,41 g (h)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl ]-2,3-dihydro-1,5-35 benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid, 15 ml methylenchlorid og 1 ml triethylamin. Blandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 28(2). Det rå produkt omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra methanol. 1,9 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2- DK 172192 B1 30 nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 86,4%.

Smeltepunkt: 218 til 220°C (dek.) 5 +48,0e (c = 1, dimethyl formamid)

Eksempel 27 (1) 5,05 g kaliumcarbonat sættes til en blanding af 10,0 g (+)-ci s - 2 -(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-10 4(5H)-on, 6,57 g 2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethylchlorid, hydrogen-chlorid og 100 ml acetone. Blandingen tilbagesvales under omrøring natten over. Efter omsætningen behandles blandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 28(1). 12,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-hydroxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-15 4(5H)-on opnås derved som en olie. Udbytte: 92%.

Hydrogenchlorid: hvidt pulver (udfældet fra isopropyl ether)

Smeltepunkt: 93 til 100,5eC

+110,23* (c = 1,0, methanol) 20 (2) En opløsning af 0,88 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid i 3 ml methylenchlorid sættes til en blanding af 1,34 g (-i)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)e1hyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 15 ml methylenchlorid og 0,5 ml triethylamin.

25 Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Efter omsætningen inddampes blandingen til fjernelse af opløsningsmidlel. Remanensen ekstra-heres med ethylacetat, og ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Den således opnåede brune olie (2 g) omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra 30 ethanol. 1,97 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitro- benzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on,oxalat opnås derved som farveløse prismer. Udbytte: 87,5%.

Smeltepunkt: 164 til 165°C (dek.) 35 [a]ø°: +53,0* (c = 1, dimethyl formamid) DK 172192 B1 31

Eksempel 28

En opløsning af 0,88 g 4-chlor-2-nitrobenzoyl(hlorid i 3 ml methylenchlorid sættes til en blanding af 1,34 g (h)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-n-propyl amino)et hyl]-2,3-di hydro-1,5-5 benzothiazepin-4(5H)-on, 15 ml methylenchlorid og 0,5 ml triethylamin. Blandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 30(2). Det rå produkt omdannes til dets oxalat og omkrystalliseres dernæst fra ethanol. 1,78 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitro-benzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)-ethyl]-2,3-di hydro-1,5-10 benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat opnås derved som farveløse plader. Udbytte: 79,5%.

Smeltepunkt: 202 til 204*C (dek.) [a]^°: +49,6* (c = 1, dimethylformamid) 15 Eksempel 29 (1) 3,01 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on og 1,74 g 3-(dimethylamino)propyl-chlorid,hydro-genchlorid opløses i 30 ml acetone, og 3,04 g kaliumcarbonat sættes dertil. Blandingen tilbagesvales natten over under omrøring. Efter omsæt-20 ningen kondenseres blandingen under reduceret tryk, og remanensen opløses i ethyl acetat og vand. Ethyl acetatlaget opsamles, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. 3,3 g (+)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-5-[3-(dimethyl ami no)propyl ]-2,3-cf i hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on opnås derved som en olie.

25 (2) Den under punkt (1) opnåede olie (3,3 g) opløses i 15 ml pyridin, og 1,74 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil. Blanding omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen hældes blandingen på isvand. Bundfaldet opsamles ved filtrering, hvorved der opnås (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-ni trobenzoyloxy)-5-[3-(dimethylamino)propyl] -2,3-30 dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som et pulver. Det således opnåede produkt (pulver) renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 40:1) og behandles dernæst med en blanding af hydrogenchlorid, ether og isopropyl ether. 4,28 g (h)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[3-(dimethyl amino)propyl]-2,3-dihydro-35 l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid opnås derved som et gult pulver. Udbytte: 75%.

Smeltepunkt: > 60*C (dek.) (udfældet fra isopropyl ether)

Masse (m/e): 536 (M+) DK 172192 B1 32

Eksempel 30 (1) 12,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 250 ml

5 dichlormethan. En opløsning af 42,6 g bortribromid i 250 ml dichlor-methan sættes dråbevis til opløsningen ved -50*C i løbet af 15 minutter. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen gøres blandingen basisk ved tilsætning af en vandig mættet natriumbicarbonat-opløsning ved en temperatur under 10eC. Det organiske lag opsamles, va-10 skes med vand, tørres og inddampes dernæst til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 11,2 g (+)-cis-2-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di-hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som farveløse nåle. Udbytte: 91,8%. Smeltepunkt: 120 til 123“C

15 [a]2°: +164,2* (c = 1,0, methanol)

Hydrogenchlorid: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)

Smeltepunkt: 196 til 197°C (dek.) [a]^°: +143,4° (c = 1,0, vand) 20 (2) Til en blanding af 10 g (+)-cis-2-(4-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,34 g 60% natriumhydrid, 5,13 g diethyl sul fat og 200 ml vandfri tetrahydro-furan sættes 200 ml di methyl formamid under omrøring. Blandingen omrøres 25 ved stuetemperatur i 2 timer. Efter omsætningen kondenseres blandingen under reduceret tryk. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes med en vandig kaliumcarbonatopløsning og vand i nævnte rækkefølge. Dernæst tørres opløsningen og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sil icagelkromatografi (opløsningsmiddel: 30 chloroform/methanol = 50:1), hvorved der opnås 8,0 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]·2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en olie. Udbytte: 74%.

Hydrogenchlorid: farveløse nåle (omkrystalliseret fra en blanding af 35 acetone og methanol)

Smeltepunkt: 195 til 197,5°C

[e]J°: +109,44* (c = 1,04, methanol)

Analyse. Beregnet for C21H26N203S*HC1·1/2CH3C0CH3·1/2H20: DK 172192 B1 33 C, 58,61; H, 6,78; N, 6,08; S, 6,95; Cl, 7,69 %;

Fundet: C, 58,31; H, 6,53; N, 6,19; S, 7,24; Cl, 7,83 %.

(3) 960 mg (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-

5 amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml vandfri benzen, og 1 ml triethylamin sættes dertil. 510 mg 4-nitro-benzoylchlorid sættes gradvis til blandingen under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i \ time. Efter omsætningen vaskes blandingen med vand, tørres og kondenseres dernæst til tørhed. Remanen-10 sen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 1,04 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-2,3-di * hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som farveløse nåle. Udbytte: 78%. Smeltepunkt: 140,5 til 142°C

[a]^°: +19,41° (c = 1,03, chloroform) 15

Oxalat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)

Smeltepunkt: 158 til 160,5°C

[a]^°: +18,51° (c = 1,08, dimethylformamid) 20 Eksempel 31 1,04 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl-amino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml vandfri benzen, og 1 ml triethylamin sættes dertil. En opløsning af 0,62 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid i 2 ml vandfri benzen sættes til blan-25 dingen under omrøring, og denne blanding omrøres ved stuetemperatur i \ time. Efter omsætningen vaskes blandingen med vand, tørres og kondenseres til tørhed. Remanensen krystalliseres fra ethanol, hvorved der opnås 0,94 g (+)-cis-2-(4-ethoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt 30 gule nåle. Udbytte: 61%.

Smeltepunkt: 103 til 105“C

[a]^°: +68,39° (c = 1,05, chloroform)

Oxalat: farveløse nåle (omkrystalliseret fra ethanol)

35 Smeltepunkt: 177 til 179,5°C

[o]^°: +45,20° (c = 1,0, dimethyl formamid) DK 172192 B1 34

Eksempel 32 0,5 ml triethylamin sættes til en opløsning af 430 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(N-methyl-N-ethyl amino)ethyl ]-2,3-di hydro- l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenchlorid i 10 ml methylenchlorid, og 5 270 mg 4-chlor-3-nitrobenzoylclorid sættes dertil under isafkøling og omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur nalten over. Blandingen vaskes med vand, tørres og kondenseres dernæst under reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløses i acetone, og 90 mg oxalsyre sættes dertil. Blandingen henstår. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering 10 og tørres. 410 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyl-oxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on-oxalat opnås derved som farveløse nåle. Udbytte: 61%.

Smeltepunkt: 160,5 til 162eC

[a]J°: +20,40° (c = 0,5, methanol) 15

Eksempel 33 (1) 3,01 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 50 ml pyridin, og 2,31 g 2-chlor-4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling og omrøring. Blandin- 20 gen omrøres ved stuetemperatur natten over. Blandingen hældes på is-vand og ekstraheres dernæst med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med 10% saltsyre og vand, tørres og inddampes dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sil icagel kromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol = 100:1). 4,81 g (-)-cis-2-(4-25 methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-2,3-di hydro-1,5-benzo-thiazepin-4(5H)-on opnås som et svagt gult pulver. Udbytte: 99%.

-11,14° (c = 1,03, chloroform) IR v CHC13 (Cm-lj. 33g0) 1740> 16g5> 16]0 NMR (CDClj) δ: 3,79 (s, 3H), 5,29 (d, IH, J=7,2Hz), 30 5,57 (d, IH, J=7,2Hz), 6,76 til 8,22 (m,1 IH), 8,72 (bred, IH)

Masse (m/e): 486 (M+), 484 (M+), 283 (basistop) (2) 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-c.hlor-4-nitro- 35 benzoyloxy)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 375 mg 2-(dimethylamino)-ethyl-chlorid.hydrogenchlorid sættes dertil. Blandingen 1 ilbagesvales i 6 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduce- DK 172192 B1 35 ret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethylacetat sættes til remanensen, og blandingen vaskes med vand. Ethyl acetatopløsningen tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethanol under opvarmning, og blandingen henstår. Det 5 krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der opnås 810 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlo>-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(di methyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som svagt gule nåle. Udbytte: 73%.

Smeltepunkt: 153 til 155,5*C

10 [a]go: +72,94e (c = 1,02, chloroform)

Fumarat:

Smeltepunkt: 150,0 til 153*C

[a]^°: +36,60* (c = 1,0, methanol) 15

Eksempel 34 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor· 4-nitrobenzoyloxy)- 2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 410 mg 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethylchlorid,hydro-20 genchlorid sættes dertil. Blandingen tilbagesvales i 3 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethylacetat sættes 1 i 1 remanensen, og blandingen vaskes med vand. Ethylacetatopløsningen tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. 180 mg oxalsyre 25 og 15 ml ethanol sættes til remanensen, og blandingen opvarmes til dannelse af en klar opløsning. Den klare opløsning henstår. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der opnås 1,20 g (+-)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(N-methyl-N-ethyl amino)ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,oxa-30 lat som farveløse nåle. Udbytte: 91%.

Smeltepunkt: 198 til 200,5°C (dek.) [o]2o: +53,00° (c = 1,0, dimethyl formamid)

Eksempel 35 35 (1) 3,01 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 50 ml pyridin, og 2,31 g 4-chlor-3-nitrobenzoylchlorid sættes dertil under isafkøling og omrøring. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Blandingen hældes på is- DK 172192 B1 36 vand, og den vandige blanding ekstraheres med ethyl acetat. Ekstrakten vaskes med 10% saltsyre og vand, tørres og inddampes dernæst under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved sili cagel kromatografi (chloroform/methanol = 100:1), hvorved der opnås ' 5 3,68 g (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-niirobenzoyloxy)-2,3-di- hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som et farveløst pulver. Udbytte: 75%.

[tt]*0: -63,0Γ (c = 0,97, chloroform) IR v CHC13 (Cm-1). 3390, 1735, 1695, 1605 NMR (CDC13) 8: 3,82 (s, 3H), 5,28 (d, IH, (J=7Hz), 5,54 10 (d, IH, J=7Hz), 6,80 til 8,04 (m, 1 IH), 8,58 (bred, IH)

Masse (m/e): 486 (M+), 484 (M+), 283 (basistop) (2) 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-<hlor-3-nitro- 15 benzoyloxy)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 15 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 375 mg 2-(dimethylamino)-ethyl-chlorid.hydrogenchlorid sættes dertil. Blandingen tilbagesvales i 7 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethylaoetat sættes til rema-20 nensen, og blandingen vaskes med vand. Ethyl acetatopløsningen tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silicagelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/-methanol = 100:3), hvorved der opnås 900 mg (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)- 3- (4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-25 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on som en gul olie. Udbytle: 81%.

Oxalat:

Smeltepunkt: 202 til 204*C (dek.) [a]J°: +18,60* (c = 1,0, methanol) 30

Eksempel 36 970 mg (-)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 20 ml acetone, og 690 mg kaliumcarbonat og 410 mg 2-(N-methyl-N-ethylamino)ethylchlorid,hydro-35 genchlorid sættes dertil. Blandingen tilbagesvales i 3 timer under omrøring. Efter omsætningen inddampes blandingen under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Ethyl acetat sættes til remanensen, og blandingen vaskes med vand. Ethyl acetatopløsningen tørres og inddampes DK 172192 B1 37 under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. 180 mg oxalsyre og 10 ml acetone sættes til remanensen, og blandingen opvarmes til dannelse af en klar opløsning. Den klare opløsning henstår. Det krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres, hvorved der opnås 1,06 g 5 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-3-nitrobenzoyloxy)-5-[2- (N- methyl-N-ethylamino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,oxa-lat som farveløse nåle. Udbytte: 80%.

Smeltepunkt: 171 til 173°C

[α]β°: +22,40° (c = 1,0, methanol) 10

Eksempel 37 15 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-|2-(N-methyl-N-benzyloxycarbonylamino)ethyl]-2,3-di hydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 60 ml pyridin, og 5,94 g 4-nitrobenzoylchlorid sættes dertil 15 under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over. Efter omsætningen hældes blandingen på is-vand og ekstraheres med ethyl-acetat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Den således opnåede olie opløses i 70 ml eddikesyre, og opløsningen isafkøles. 100 ml 25% hydrogenbromid-eddikesyre sættes 20 til opløsningen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 45 minutter. Ether sættes til blandingen, og bundfaldet (gult pulver) opsamles ved filtrering, vaskes med ether og tørres dernæst under reduceret tryk.

13,3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(methyl-amino)ethyl]-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,hydrogenbromid op-25 nås derved.

Produktet renses ved at neutralisere det med en vandig 5% kalium-carbonatopløsning og dernæst omdanne den fri base 1 i 1 dets fumarat.

Fumarat: farveløse nåle (omkrystalli seret fra methanol) 30 Smeltepunkt: 164 til 167°C (dek.) [q]^°: +2,0° (c = 1,0, methanol/chloroform (1:1))

Analyse. Beregnet for C26H25N306S-C4H404 -l/2Hj0: C, 56,95; H, 4,78; N, 6,64; S, 5,07 %;

Fundet: C, 56,77; H, 4,61; N, 6,66; S, 4,99%.

35

Claims (5)

1. Forbindelse med den almene formel (I) 5 /cy°Ri i A—NCT O 10 (I) hvori R1, R2 og R3 alle er al kyl med et til fire carbonatomer, R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, al kyl med et til fire carbonatomer eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er alkylen med et til 15 fire carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er methyl eller ethyl. 20

3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R2 er methyl eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, R4 er hydrogen, chlor, methyl eller methoxy, og A er ethylen eller trimethylen.

4. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R2 er methyl eller ethyl, R3 er methyl, ethyl eller propyl, gruppen med formlen N02 er 4-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 2-nitrophenyl, 2-chlor-4- 30 nitrophenyl, 2-chlor-5-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitrophenyl, 4-chlor-3-nitrophenyl, 5-chlor-2-nitrophenyl, 3-methyl-4-nitrophenyl eller 3-methoxy-4-nitrophenyl, og A er ethylen eller trimethylen.

5. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R1 og R2 35 begge er methyl, R3 er methyl eller ethyl, gruppen med formlen ^N°2 er 4-nitrophenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitro- ^R4 DK 172192 B1 phenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethyl en.

6. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R1, R2 og N02

5 R3 alle er methyl, gruppen med formlen er 4-nitro- R4 phenyl, 2-chlor-4-nitrophenyl, 4-chlor-2-nitrophenyl eller 3-methyl-4-nitrophenyl, og A er ethylen.

7. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, KENDETEGNET ved, at den er en cis-isomer.

8. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6, KENDETEGNET ved, at den er en (+)-cis-isomer. 15

9. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-ci s - 2-(4-methoxyphenyl)-3-(2-chlor-4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl ami no) -ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 20

10. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-2 -(4-methoxyphenyl)-3-(4-nitrobenzoyloxy)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 25

11. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-chlor-2-nitrobenzoyl oxy)-5-[2-(dimethyl amino) -ethyl]-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 30

12. Forbindelse ifølge krav 6, KENDETEGNET ved, at den er (+)-c i s -2-(4-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-4-nitrobenzoyl oxy)-5-[2-(dimethyl amino)-ethyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 35

13. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel DK 172192 B1 X^^-OR1 I 5-r2 A— (I) hvori R1, R2 og R3 alle er alkyl med et til fire carbonatomer,

10 R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er al kyl en med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen 15 /\/~0r1 I ° R2

20 A—o di) hvori R1, R2, R3 og A er som ovenfor defineret, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 25 ICQ-coob (III) 30 hvori R4 er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf og, om nødvendigt, yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

14. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel (I) DK 172192 B1 /O*· OC>-»~sc:· I °-R2 A—NC^% (I) 10 hvori R1, R2 og R3 alle er alkyl med et til fire carbonatomer, R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er al kyl en med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, KENDETEGNET ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen 15 /i«»1

20 H 0 (IV) hvori R1 og R4 er som defineret ovenfor, eller et salt deraf med en forbindelse med formlen 25 R2 Xl-A-N"^ (V) 30 hvori R2, R3 og A er som ovenfor defineret, og X1 er halogen, eller et salt deraf og, om nødvendigt, yderligere omdanner produktet til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

15. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det indeholder en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med den almene formel (I) DK 172192 B1 /^OR1

5 I 2 (I) A—Ν\ 3 hvori R1, R2 og R3 alle er alkyl med et til fire carbonatomer, R4 er hydrogen, fluor, chlor, brom, alkyl med et til fire carbonatomer 10 eller alkoxy med et til fire carbonatomer, og A er al kyl en med et til fire carbonatomer eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 15 20