DE1923568A1 - Benzothiazepine,ihre Salze mit Saeuren und quartaeren Ammoniumsalze - Google Patents
Benzothiazepine,ihre Salze mit Saeuren und quartaeren AmmoniumsalzeInfo
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Description
- " Benzothiazepine, ihre Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze " Die Erfindung betrifft neue Benzothiazepine der allgemeinen Pormel I ihre Stereoisomeren, ihre Salze mit Säuren und'quartären Ammoniumsalze, in der R ein Wasserstoffatom oder ein (X¹)n-substituierter Arylrest ist, R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder der Rest -AB ist, in der A ein Alkylenrest und B eine basischen Stickstoff enthaltenden Rest bedeutet, R² und R³ jeweils Wasserstoffatome oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, mindestens drei der Reste R4 Wasserstoffatome bedeuten, X und X', die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkoxyreste, Aminogruppen, Di-(alkyl)-aminogruppen, Halogenatome, Alkylmercaptogruppen, z.B. die Propylmercaptogruppe, Hydroxyl-, Cyan-, Nitro- oder Trifluoromethylgruppen bedeuten, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von l bis 3 ist.
- Beispiele für bevorzugte Reste B sind die Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, wie die Methylamino- oder Äthylaminogruppe, eine Di-(alkyl)-aminogruppe, wie die Dimethyl- oder Diäthylaminogruppe, eine Hydroxyalkylaminogruppe, wie die Hydroxyäthylaminogruppe, eine Di-(hydroxyalkyl)-aminogruppe, wie die Di-(hydroxyäthyl)-aminogruppe, eine Phenylalkylaminogruppe, wie die Benzylamino- oder Phenäthylaminogruppe, eine Alkylphenylalkylaminogruppe oder ein geaättigter, Stiokstoff enthaltender heterocyolischer Rest mit 5 bis 7 Atomen im Ring, der ein weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann. Ferner kann dieser heterocyclische Rest auch einen Substituenten am Stickstoffatom tragen Heterocyclische Ringe, die durch den Rest B wiedergegeben sind, haben die allgemeine Formel, in der W den Rest, NZ', CH2, 0 oder S bedeutet, m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 ist, p den Wert O oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist, wobei die Summe von m + p höchstens 6 ist, Z ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest, Z' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Alkanoyloxy-alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, eine Di-(alkyl)-aminoalkyl-, eine Di-(alkyl)-amino-alkoxyalkyl-, eine Allyl-, Propargyl- oder Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkyl-, X-substituierte-Phenyl-, X-substituierte Phenylalkyl- oder X-substituierte Phenylalkenylgruppe, z.B. die p-Chlorcinnamylgruppe bedeutet. Spezielle Beispiele fUr den Rest B sind die Piperidylgruppe, d.h. die Piperidino-, 2-Piperidyl-, 3-Piperidyl- und 4-Piperidylgruppe, die Alkylpiperidylgruppe, z.B. die 2-, 3- oder 4-Alkylpiperidino- oder 2-, 5- oder 4-(N-Alkyl)-piperidylgruppe, oder die 2-, 3- oder 4-(N-Alkyl-2-, -3- oder -4-(Alkyl)-piperidylgruppe, eine Hydroxypiperidylgruppew wie die Hydroxypiperidinogruppe, eine Alkoxypiperidylgruppe, eine Pyrrolidylgruppe, eine Alkylpyrrolidylgruppe, eine Alkoxypyrollidylgruppe, eine Morpholino-, Alkylmorpholino-, Di-(alkyl)-morpholino-, Alkoxymorpholino-, Thiamorpholi-Alkoxythiamorpholinono-, Alkylthiamorpholino-, Di-(alkyl)-thiamorpholino-,/oder Piperazylgruppe, eine Alkylpiperazylgruppe, z.B. die N4-Methylpiperazinogruppe, eine Di-(alkyl)-piperazyl-, Alkoxypiperazyl- oder Hydroxyalkylpiperazylgruppe, z.B. die N4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, eine Alkanoyloxyalkylpiperazylgruppe, z.B. die N4-(2-Acetoxyäthyl)-piperazinogruppe, eine N4-(2-Heptanoyloxyäthyl)-piperazinogruppe, eine N4-(2-Dodecanoyloxyäthyl)-piperazinogruppe, eine Hydroxyalkoxyalkylpiperazylgruppe, z.B. die N4-(2-Hydroxyäthoxyäthyl)-piperazinogruppe, eine Di-(alkyl)-aminoalkylpiperazylgruppe, z.B. die N4-Dimethylaminoäthylpiperazinogruppe, eine Di-(alkyl)-amino-alkoxyalkyl-piperazylgruppe, z.B. die N4-(2-Dimethylaminoäthoxyäthyl)-piperazinogruppe, eine Arylpiperazinogruppe, z.B. die N4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinogruppe, eine Homopiperazyl- und substituierte Homopiperazylgruppe, wie die N4-(Äthylhomopiperazino-, N4-Benzylhomopiperazino-, N4-(p-Hydroxyphenyl)-homopiperazino-, N4-(o-Acetoxybenzyl)-homopiperazino- oder N4-(Hydroxyäthyl)-homopiperazinogruppe.
- Die Ausdrücke "Alkyl-", "Alkoxy-", "Alkylmercapto-" und "Alkylenreste" bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkanoyloxy" schliesst Rest mit bis zu 14 C-Atomen ein.
- Der Ausdruck "Aryl" schliesst einkernige und zweikernige Reste ein, wie die Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, wie die 3,4-Methylendioxyphenyl- und 3,4-Äthylendioxyphenylgruppe, die Furyl-, Thienyl-, Naphthyl- oder Pyridylgruppe.
- Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, dass die Bindung zwischen dem heterocyclischen Rest B und der Alkylengruppe A über ein beliebiges Kohlenstoff- oder Stickstoffatom im heterocyclischen Ring erfolgen kann, und dass der Rest Z aa jede Stellung des Ringes gebunden sein kann, die ein austauschbares Wasserstoffatom trägt.
- Die Salse der Yerbindungen der Erfindung leiten sich von pharmakologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren ab.
- Die Salze können nach Ueblichen Verfahren hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Athanol umgesetzt, und das Sals wird durch Eindaipfen und Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert. Man kann die Base auch kit überschüssiger Säure in einem init Wasser nioht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, versetzen, wobei das Salz der Säure unmittelbar ausfällt. Beispiele fUr zur Salzbildung geeignete organische Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure und Theophyllinessigsäuren sowie die 8-Halogentheophyllinie wie 8-Chlortheophyllin und 8-Bromtheophyllin. Beispiele für zur Salzbildung geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung hergestellt werde.
- Die Erfindung betrifft auch die pharmakologisch verträglichen quartären Ammoniumsalze, die sich mit Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid, Isobutylbromid, Dodecylchlorid oder Cetyljodid, Benzylhalogeniden, wie Benzylchlorid, oder Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat, bilden.
- Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Schwefelatom, X und Xt Wasserstoffatome, R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R' und R" zusammen ein Carbonylsauerstoffatom und der Rest -AB eine Di-(nieder-alkyl)-amino-nieder-alkylgruppe bedeutot.
- Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze besitzen Zentral.
- nervensystemaktivität, und sie sind e,B. brauchbar als Tranquilizer, Sie können oral oder parenteral, in Ton vnn Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Injektionspräparaten verabfolgt werden.
- Die Verbindungen der Erfindung zeigen auch antibakterielle Aktivität.
- Die Verbindungen der Erfindung können durch Umsetzung eines Sorbinsäure-Derivats der allgemeinen Formel II in der R und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem o-Amin,othiophenol der allgemeinen Formel III in der X und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben, unter Bildung eines Zwischenproduktes der allgemeinen Formel IV hergestellt werden.
- Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann hierauf in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumamid, Kaliumbutylat, Butyllithium, Trityllithium oder pulverisiertem Natriumhydroxyd,entweder mit einem Halogenid der allgemeinen Formel R5-Halogen, in der R5 die gleiche Bedeutung hat wie R¹, Jedoch k.in Wasserstoffatom ist, oder einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat,zu Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel V umgesetzt werden.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V können durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI reduziert werden. In den Fällen, in denen der Rest R5 den Rest -AB bedeutet, können die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit einem basisch substituierten Alkylhalogenid der allgemeinen Formel B-A-Halogen, in der B und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels um&esetzt werden. Die gleichen Verbindungen können auch nach einen zweistufigen Verfahren hergestellt werden. In der ersten Stufe setzt nian ein Alkylendihalogenid der allgemeinen Formel Halogen-A-Halogen ein und anschliessend kondensiert man mit einer Base der allgeeinen Formel lili.
- Zur Herstellung von Endprodukten, in denen der Rest X eine Aminogruppe bedeutet, werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Pormel V oder VI; in denen X eine Nitrogruppe bedeutet, reduziert.
- Beispiele ftir verfahrensgemäss eingesetzte c-Aminothiophenole sind 2-Aminothiophenol, 5-Propyl-2-aminothiophenol, 3,4-Dimethoxy-2-aminothiophenol, 2-Amino-6-nitrothiophenol, 5-Dimethylamino-2-aminothiophenol, 6-Chlor-2-aminothiophenyl, 4-Äthylmercapto-2-aminothiophenol, 3-Hydroxy-2-aminothiophenol, 4-Cyan-2-aminothiophenol, 2-Amino-5-nitrothiophenol und 6-Trifluoromethyl-2-aminothiophenol.
- Beispiele für verfahrensgemäss eingesetzte Sorbinsäure-Derivate der allgemeinen Formel II sind Sorbinsäure, 2-Methylsorbinsäure, 6-(m-Tolyl)-sorbinsäure, 6-(m-Äthylphenyl)-sorbinsäure, 6-(o-Nitrophenyl)-sorbinsäure, 6-[p-(Propylthio)-phenyl]-sorbinsäure, 6-(p-Nitrophenyl)-sorbinsäure, 6-(p-Methoxyphenyl)-sorbinsäure und 6-(m-Trifluormethylphenyl)-sorbinsäure.
- Die Verbindungen der Erfindung können als Gemische von Diastereoisomeron oder als deren Salze erhalten werden, die in die ein zelnen racemischen Verbindungen aufgrund physikalisch-chemischer Unterschiede getrennt werden können, z.B. durch fraktionierte Krigegebenenfalls unter vorheriger stallisation, / Bildung eines Derivats, z.B. eines Salzes einer Säure. Die Racemate können in die optisch aktiven d-und 1-Formen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden, z.B.
- unter Verwendung von d-Weinsäure, Dibenzol-d-weinsäure, 1-Äpfelsäure oder d-Kampfersulfonsäure.
- Die Beispiele erläutern die Erfindung.
- Beispiel 1 2,3-Dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Eine Lösung von 125,0 g 2-Aminothiophenol und 112 g Sorbinsäure in 1 Liter Toluol und 30 ml Dimethylformamid wird 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene dunkle Lösung wird mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und mit einer Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Wasser versetzt. Die gelben Kristalle werden abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen.
- Aus dem Filtrat wird die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser und 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 77 g einer hellbraunen halbfesten Masse. Dieses Produkt wird in 120 ml heissen Diisopropyläther digeriert und abgekühlt.
- Es werden 30 g hellgelbe Kristalle vom F. 135 bis 137°C erhaltenO Nach Umkristallisation aue 60 ml Acetonitril werden 27,9 g farblose Kristalle vom F. 135 bis 137°C erhalten.
- Beispiel 2 5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on Eine Aufschlämmung von 4,0 g Natriumamid in 400 ml Toluol wird mit dem Amid von Beispiel l behandelt. flan erhält innerhalb weniger Minuten eine gelb-graue Lösung. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird diese Lösung mit einer Toluollösung von 25,0 g 2-Dimethylaminoäthylbromid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach etwa 30 Minuten scheiden sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wird weitere 7 Stunden bei Raustemperatur gerührt und 15 Stunden stehengelassen0 Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt und die organische Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird mit einer Lösung von 13 ml konzentrierter Salzsäure in 200 ml Wasser extrahiert. Die wässrige lösung wird mit einer Lösung von 10 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser versetzt, und die freigesetzte Base dreimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert.
- Es hinterbleiben 22,7 g Rückstand. Nach 15-stündigem Stehen wird der Rückstand in 400 ml Diäthyläther gelöst, die trübe Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben 22,5 g Rückstand. Der Rückstand wird über das Oxalat gereinigt. Zu diesem Zweck werden 20,3 g der Base in 50 ml warmem Isopropanol mit einer Lösung von 6,3 g Oxalsäure in 30 ml Isopropanol versetzt. Nach einigen Minuten scheiden sich aus der hellgelben Lösung Kristalle ab. Das Gemisch wie abgekühlt und filtriert. Ausbeute 22,0 g nahezu farblose Kristalle vom F. 141 bis 143°C. Nach Umkristallisation aus 110 ml Isopropanol werden 21,0 g nehezu farblose Kristalle vom F. 141 bis 143°C erhalten.
- Beispiel 3 5-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-propenylbenzothiazepin-4(5H)-on, Salz mit 1 Mol Citronensäure Eine Aufschlämmung von 4,0 g Natriumamid in 300 ml Toluol wird mit 22,0 g des Amids von Beispiel 1 versetzt. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird 30 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 60 ml einer 2,0 n Lösung von 2-Diäthylamino-Ethylchlorid in Toluol versetzt und anschliessend 5 Stunden auf 60 bis 70°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumteiiperatur wird das Produkt gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet. Es werden 26,3 g der Base als viskoses Öl erhalten.
- Eine Lösung von 14,6 g der destillierten Base (Kp. 175 bis 180°C/ 0,3 Torr) in 25 ml Äthanol wird zu einer Suspension von 9,6 g Citronensäure-rnonohydrat in 25 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird bis zur Lösung erwärmt und mit 200 ml Diäthyläther verdünnt, Das Produkt scheidet sich zunächst als Ö1 aus, das langsam kristallisiert. Es werden 23,4 g nahezu farblose Kristalle vom F. 95 bis 100°C erhalten.
- Beispiel 4 2,3-Dihydro-5-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl]-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-dihydrochlorid 22 g 2,3-Dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 16g pulverisiertes Natriumhydroxyd und 50 g 1-(3-Bromproxyl)-4-methylpiperain-dihydrobromid werden in 300 ml Toluol 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, Das Produkt wird gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet. Ee werden 30,5 g rohe Base erhalten, die durch Dsstllation gereinigt wird. Ausbeute 26 g viskoses Ö1 vorn Kp. 214 bis 218°C/0,2 Torr.
- Die Base wird in 100 ml wasserfreiem Alkohol gelöst, abgekühlt, alt 20 ml 7,7 n Lösung von ahlorwasserstoff in Alkohol versetzt und mit Äther verdünnt. Es werden 31 g gelbliche Kristalle vom F. 169 bis 172°C (Zersetzung) erhalten. Nach Umkristallisation aus 100 ml Acetonitril und Entfärbung mit Aktivkohle werden 21 g nahezu farblose Kristalle vom F. 176 bis 178°C (Zersetzung) erhalten.
- Beispiel 5 2,3-DIhydro-5-methyl-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eine Suspension von 4,0 g Natriumsmid in 300 ml Toluol wird mit 22,0 g 2,3-Dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on von Beispiel 1 versetzt. Sie erhaltene Lösung wird mit 25,9 g Dimethylsulfat in 100 ml Toluol versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemischse steigt von 20 auf 40°C und es trennt sich eine gelatinöse Fällung ab. Das Gemisch wird 5 Stunden auf bis 70°C erwärst, danach abgekühlt und mit 200 ml Wasser versetzt.
- Die organische Lösung wird dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (24,5 g) wird bei 160 bis 1700C (0,2 Torr) rasch destilliert. Dae Destillat wird nochsalo fraktioniert. Es werden 18,2 g eines hellgelben Produktes vom Kp. 147 bis 150°C/0,1 Torr erhalten. Die Umkristallisation dieses Produktes aus 140 ml Hexan liefert 17,0 g nahezu farblose Kristalle vom F. 81 bis 84°C. Nach nochmaliger Imkristallisation mit 130 ml Hexan und Behandlung mit Aktivkohle werden 15,8 g Produkt vom F. 81 bis 84°C erhalten.
- Beispiel 6 2,3,4,5-Tetrahydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-hydrochlorid Eins Suspension von 5,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren anteilsweise mit 22,0 g 2,3-Dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on versetzt. Das Gemisch erwärmt eich, es wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht, danach im Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 10 ml Wasser und anschliessend mit einer Lösung von 4 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt. Nach 2-stündigem Rffliren wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit Diäthyläther ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
- Ea werden 19,2 g eines gelben Sirups als Rückstand erhalten. Der Rückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst und mit 29,0 ml einer 3,2 n Salzsäurelösung behandelt. Das Hydrochlorid kristallisiert aus der Lösung aus, die Lösung wird mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, abgekühlt und filtriert. Ausbeute 20,9 g hellgelbe Kristalle vom F. 205 bis 208°C. Nach Umkristallisation aus 130 ml Äthanol werden 15,1 g nahezu farblose Kristalle vom F. 207 bie 210°C erhalten.
- Beispiel 7 5-[2-(4-Morpholinyl)-äthyl-2,3-dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Oaiäes Beispiel 2, Jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-(Morpholinyl)-äthylbromid anstelle von 2-Diäthylaminoäthylbromid, wird das entsprechende Produkt erhalten.
- Beispiel 8 5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-[3-(p-methoxyphenyl)-propenyl]-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on Gemäes Beispiel l und 2, jedoch unter Verwendung einer Aquivalenten Menge 6-(p-Methoxyphenyl)-sorbinsäure anstelle von Sorbinsäure in Beispiel 1, erhält man das entsprechende Produkt.
- Beispiel 9 2,3,4,5-Tetrahydro-2-[3-(m-äthylpheny)-propenyl]-1,5-benzothiazepin-hydrochlorid Gemäss Beispiel 1 und 6, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen an 6-(m-Äthylphenyl)-sorbinsäure anstelle von Sorbinsäure in Beißpiel 1 und unter Verwendung des erhaltenen 2,3-Dihydro-2-[3-(m-äthylphenyl)-propenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on anstelle von 2,3-Dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on von Beispiel 6, erhält man das entsprechende Produkt.
- Beispiel 10 5-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-[3-(p-nitrophenyl)-propenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, Salz mit 1 Mol Citronensäure Gemäss Beispiel l und 3; jedoch unter Verwendung aquivalenter Mengen 6-(p-Nitrophenyl)-sorbinsäure anstelle von Sorbinsäure in Beispiel 1 und unter Verwendung des erhaltenen 2,3-Dihydro-2-[3-(p-nitrophenyl)-propenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on anstelle von 2,3-Dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on von Beispiel 3,erhält man das entsprechende Produkt.
- Beispiel 11 5-[4-(2-Pyrrolidyl)-butyl]-2,3-dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Mengs 4-(2-Pyrrolidyl)-butylbromid anstelle von 2-Dimethylaminoäthylbromid, erhält man das entsprechende Produkt.
- Beispiel 12 5-[2-Diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-propenyl-8-äthylbenzothiazepin-4(5H)-on, Salz mit 1 Mol Citronensäure Gemäss Beispiel 1 und 3, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-Äthyl-2-aininothiophenol anstelle von 2-Aminothiophenol, erhält man das entsprechende Produkt.
- Beispiel 13 5-[2-(Dimethylamino)-äthyl-2,3-dihydro-2-propenyl-7-trifluormethyl-benzothiazepin-4(5H)-on Gemäss Beispiel 1 und 2, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 4-Trifluormethyl-2-aminothiophenol anstelle von 2-Aminothiophenol von Beispiel 1, erhält man das entsprechende Produkt.
- Beispiel 14 5-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-propenyl-6,7-dimethoxybenzothiazepin-4(5H)-on, Salz mit 1 Mol Citronensäure Gemäss Beispiel 1 und 3, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3,4-Dimethoxy-2-aminothiophenol anstelle von 2-Aminothiophenol von Beispiel 1, erhält man dau entsprechende Produkt.
- Beispiel 15 5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-brommethylat Durch Behandlung der freien Base von Beispiel 2 mit Methylbromid in Gegenwart von Acetonitril erhält man das entsprechende Proedukt.
- Beispiel 16 2,3-Dihydro-3-methyl-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on Gemäss Beispiel 1, Jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Methylsorbinsäure anstelle von Sorbinsäure, erhält man das entsprechende Produkt.
Claims (10)
1. Benzothiazepine der allgemeinen Formel I
ihre Storeoisomeren, ihre' Salze mit Säuren und quartären Ammoniumsalze, in der
R ein Wasserstoffatom oder ein (X¹)n-substituierter Arylrest ist, R¹ ein Wasserstoffatom,
ein Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest oder der Rest -AB ist; in der A ein Alkylenrest
und B ein basicher,Stiokstoff enthaltender Rest ist, R² und R³ Wasserstoffatome
oder zusammen ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest ist und mindestens drei der Reste R4 Wasserstoffatome bedeuten, X und
X¹ Wasserstoffatome, Alkyl- oder Alkoxyreste, Aminogruppen, Di-(alkyl)-aminogruppen,
Halogenatome, Alkylmercaptogruppen, Hydroryl-, Cyan-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen
bedeuten, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 ist, wibei sämtliche
genannten Alkyl-, Akenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto -und Alkylenreste unverzweigt
oder verzweigt sind und 1. bis 7 C-Atome enthalten,
2. Verbindung nadh Anspruch
1, in der R ein Wasserstoffatom, R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Dimethylaminoäthyl-,
Diäthylaminoäthyl- oder 4-Methyl-1-piperazinylpropylgruppe und X ein Wasserstoffatom
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R2 und R3 zusammen ein Carbonylsauerstoffatom
bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der R² und R² und R³ Wasserstoffatome
bedeuten.
5. 5-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
6. 5-[2-(Diäthylamino)-äthyl]-2,3-dihydro-2-propenylbenzothiazepin-4(5H)-on,
Salz mit 1 Mol Citronensäure.
7. 2,3-Dihydro-5-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propyl]-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-dihydrochlorid.
8. 2,3-Dihydro-5-methyl-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
9. 2,3,4,5-Tetrahydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-hydrochlorid.
10. 2,3-Dihydro-2-propenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19691923568 DE1923568A1 (de) | 1969-05-08 | 1969-05-08 | Benzothiazepine,ihre Salze mit Saeuren und quartaeren Ammoniumsalze |
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DE19691923568 DE1923568A1 (de) | 1969-05-08 | 1969-05-08 | Benzothiazepine,ihre Salze mit Saeuren und quartaeren Ammoniumsalze |
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DE1923568A1 true DE1923568A1 (de) | 1970-11-12 |
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ID=5733657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19691923568 Pending DE1923568A1 (de) | 1969-05-08 | 1969-05-08 | Benzothiazepine,ihre Salze mit Saeuren und quartaeren Ammoniumsalze |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1923568A1 (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0128462A1 (de) * | 1983-06-11 | 1984-12-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzothiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1969
- 1969-05-08 DE DE19691923568 patent/DE1923568A1/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0128462A1 (de) * | 1983-06-11 | 1984-12-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Benzothiazepinderivate, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen |
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