DE69428620T2 - Benzoxazule Derivate und ihre Anwendung als Serotonin 5HT3 Rezeptor Antagonisten - Google Patents
Benzoxazule Derivate und ihre Anwendung als Serotonin 5HT3 Rezeptor AntagonistenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft Benzoxazolderivate, welche Serotonin-5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonismus aufweisen.
- In den vergangenen Jahren wurden Verbindungen mit Serotonin-5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonismus intensiv untersucht und einige von Ihnen nun im klinischen Bereich verwendet, da sie Übelkeit und Emesis als Nebenwirkungen, verursacht durch die Verwendung von Antikrebsmitteln, wie Cisplatin und Ähnliches, oder durch Strahlentherapie, unterdrücken können. Jedoch sind diese Verbindungen aus dem Stand der Technik, wie offensichtlich die Medikamente auf Benzamidbasis, hinsichtlich ihrer Arzneimittelnebenwirkungen nicht befriedigend.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Verbindung mit einem ausgezeichneten Serotonin-5-HT&sub3;-Rezeptor- Antagonismus zur Verfügung zu stellen.
- Die vorliegenden Anmelder haben kürzlich veröffentlicht, dass ein Benzothiazolderivat eine ausgezeichnete cardiotonische Wirkung aufweist (JP-A-4-316565) (der hierin verwendete Ausdruck "JP-A" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung").
- Ebenso offenbart EP-A-0398425 Benzoxyzolderivate mit einem N-(Phenoxyalkyl)piperazinanteil an der 2-Position und dessen Additionssalz; die US-A-3331843 offenbart Benzoxazolderivate mit einem N-(Aminoalkyl)piperazinanteil an der 2-Position; und J. Med. Chem., 11(5), 1090-1092 (1968) offenbart Benzoxazolverbindungen mit einem N-(Methyl)piperazinanteil an der 2- Position, ohne den Serotonin-5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonismus dieser Verbindungen zu offenbaren oder zu erwähnen. EP-A-0512939 offenbart Benzimidazolderivate mit einem N- (Hydroxyalkyl)piperazinanteil an 2-Position und Serotonin-5- HT&sub3;-Rezeptor-Antagonismus; es werden jedoch keine Benzoxazolderivate offenbart.
- Die vorliegenden Erfinder führten die Studien bezüglich der Synthese neuer Derivate fort und fanden heraus, dass ein Benzoxazolderivat einen starken und selektiven 5-HT&sub3;-Rezeptor- Antagonismus aufweist.
- Da der 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonist nicht nur antiemetische Wirkung, sondern ebenso peristaltik-verstärkende Wirkung, analgetische Wirkung, angsthemmende Wirkung und Ähnliches besitzt, ist er ebenso als Peristaltik regulierendes Mittel, Analgetikum, angsthemmendes Mittel und als Mittel zur Behandlung von Schizophrenie verwendbar.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung gemäß Formel (1)
- gemäß Anspruch 1 und eine Verbindung gemäß Formel (2)
- gemäß Anspruch 2 zur Verfügung.
- Außerdem stellt die vorliegende Erfindung einen 5-HT&sub3;- Rezeptor-Antagonisten zur Verfügung, welcher die Verbindungen gemäß der obigen Formel (1) oder (2) als Wirkstoff und einen pharmazeutischen geeigneten Träger enthält.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist der Alkylanteil der niederen Alkyl- und Alkoxylgruppen bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, und die niedere Alkenylgruppe bevorzugt eine gerade oder verzweigtkettige C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenylgruppe. Die Aralkylgruppe enthält 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Zu Beispielen für die Substituentengruppen zählen ein Halogenatom und Hydroxyl-, Cyano-, Acyl-, Alkoxy-, Carboxyl- Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Amino, Nitro- und ähnliche Gruppen. Zu Beispielen für Halogenatome zählen Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der Alkylanteil der Acyl-, Alkoxy- und Alkoxycarbonylgruppen enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Der Ring, welcher von zwei der Gruppen R¹ bis R&sup4; gebildet wird, ist ein Benzolring. Zu Beispielen für den drei- bis siebengliedrigen Ring, welcher von R&sup5; und R&sup5; gebildet wird, zählen ein Aziridinring, Pyrrolidinring, Piperidinring, Homopiperidinring und Ähnliche. Das pharmazeutisch geegnete Anion beinhaltet ein Halogenion, Sulfatanion, Phosphatanion oder das Anion einer organischen Säure, wie ein Acetat- oder Formatanion. Die Methylengruppe des Anteils von
- einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkynyl-, Halogen-, Nitro, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Carbamoyl- oder ähnlichen Gruppe substituiert sein.
- Die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Formel (1) kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, bevorzugt sind jedoch die folgenden zwei typischen Verfahren.
- Eine gewünschte Verbindung gemäß Formel (1), in der R¹, R² R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n wie oben definiert sind, kann erhalten werden, indem eine Verbindung gemäß Formel (3), in der R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom darstellt, mit einem N-substituierten alicyclischen Diamin gemäß Formel (4), in der R³, m und n wie oben definiert sind, umgesetzt wird.
- Alternativ kann eine gewünschte Verbindung gemäß Formel (1), in der R¹ R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n wie oben definiert sind, erhalten werden, indem eine Verbindung gemäß Formel (3), in der R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom darstellt, mit einem alicyclischen Diamin gemäß Formel (5), in dem m und n oben definiert sind, umgesetzt wird, wodurch eine Verbindung gemäß Formel (6) erhalten wird, in der R¹ R², R³ und R&sup4; oben definiert sind, und anschließend die Verbindung (6) mit einer Verbindung gemäß Formel (7), in der R&sup5; oben definiert ist und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird.
- Die Verbindung gemäß Formel (2) kann durch folgendes Verfahren hergestellt werden.
- Eine gewünschte Verbindung gemäß Formel (2) kann erhalten werden, indem eine Verbindung gemäß Formel (1), in der R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, m und n oben definiert sind, mit einer Verbindung gemäß Formel (8), in der R&sup6; oben definiert ist und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt wird.
- Die Reaktion der Verbindung (3) mit der Verbindung (4) oder (5) läuft schnell ab, wenn die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150ºC ohne Verwendung von Lösungsmitteln oder in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) oder Ähnlichem durchgeführt wird. Die Reaktion kann, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
- Die Verbindung (1) kann leicht durch Umsetzen der Verbindung (6) mit der Verbindung (7) bei einer Temperatur von 0 bis 80ºC über 1 Stunde bis 5 Tage in einem Lösungsmittel wie DMF oder Ähnlichem erhalten werden. Die Verbindung (2) kann aus den Verbindungen (1) und (8) auf die gleiche Weise erhalten werden.
- Die so erhaltene Verbindung kann durch konventionelle Verfahren, einschließlich Rekristallisierung oder Chromatografie, isoliert und gereinigt werden.
- Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in eine pharmazeutische Zusammensetzung zusammen mit bekannten pharmazeutisch geeigneten Trägern formuliert werden. Diese Zusammensetzungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Zu Beispielen für orale Dosierungsformen zählen Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Ähnliches. Im Fall der parenteralen Verabreichung kann die Verbindung in eine Lösung, Suspension und Ähnliches formuliert und intravenös, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden.
- Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann einem Erwachsenen in einer Dosis von 0,01 bis 5 mg/kg/Tag, bezogen auf den Wirkstoff, durch Injektion, intravenösen Tropf oder orale Verabreichung gegeben werden.
- Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Sie dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung und schränken den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht ein; es können verschiedene Veränderungen und Modifikationen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden. In den folgenden Beispielen sind die NMR-Daten als δ-Werte, gemessen bei 300 MHz NMR unter Verwendung von TMS als Standard, wiedergegeben.
- Zu 3,08 g 2-Chlorbenzoxazol wurden 200 ml N-Methylpiperazin unter Kühlung mit Eis gegeben und 2 Stunden bei gleicher Temperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 200 ml Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, mit MgSO&sub4; dehydriert und dann unter reduziertem Druck bis zur Trockenheit konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel- Säulenchromatografie (Chloroform: Methanol = 20 : 1) gereinigt, wodurch 2,77 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,37 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,18 (1H, t), 7,02 (1H, t), 3,73 (4H, t), 2,54 (4H, t), 2,37 (3H, s)
- Eine 435-mg-Portion 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoxazol wurde in 6 ml DMF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,19 ml Methyliodid zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde lang bei gleicher Temperatur und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 4 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 670 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 7,48 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,10 (1H, t), 3,99 (4H, t), 3,58 (4H, t), 3,23 (6H, s)
- Eine 1,09-g-Portion 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzoxazol und 0,69 ml Allyliodid wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt, wodurch 1,88 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (DMSO-d&sub6; δ : 7,48 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,21 (1H, t), 7,10 (1H, t), 6,10 (1H, m), 5,71 (2H, dd), 4,18 (2H, d), 4,15-3,9 (4H, m), 3,56 (4H, t), 3,15 (3H, s)
- Unter Verwendung von 435 mg 2-(4-Methyl-1- piperazinyl)benzoxazol und 0,24 mg Allylchlorid wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 2 durchgeführt, wodurch 504 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,39 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,14 (1H, t), 6,20-6,10 (1H, m), 5,82-5,78 (2H, m) 4,20-4,17 (4H, m), 4,04-3,96 (2H, m), 3,70-3,60 (4H, m) 3,24 (3H, s)
- Eine 435-mg-Portion 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzoxazol wurde in 3 ml DMF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,24 ml 2-Iodethylalkohol zu der so hergestellten Lösung gebeben und die Reaktion eine Stunde lang bei gleicher Temperatur und anschließend 17 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt; dann wurden weitere 0,48 ml 2-Iodethylalkohol zugegeben und anschließend 21 Stunden bei 50ºC umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 5 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wodurch 583 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,40 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,21 (1H, t), 7,12 (1H, t), 4,15-4,05 (6H, m), 3,88-3,80 (2H, m), 3,80-3,70 (4H, m), 3,42 (3H, s)
- Eine 300-mg-Portion 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoxazol wurde in 5 ml THF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 354 mg Benzylbromid zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde lang bei gleicher Temperatur und dann 22 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Das so gebildetete Precipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 5 ml Wasser gelöst, mit Ethylacetat gewaschen und dann lyophilisiert, wodurch 496 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,90 (1H, s), 7,63-7,56 (4H, m), 7,40 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,13 (1H, t), 4,74 (2H, s), 4,29 (2H, brd), 3,98-3,92 (2H, m), 3,77-3,72 (2H, m), 3,60 (2H, brd), 3,17 (3H, s)
- Eine 150-mg-Portion 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-benzoxazol wurde in 3 ml DMF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,052 ml Bromacetonitril zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion 1 Stunde lang bei gleicher Temperatur und dann weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 5 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete. Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch 228 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ : 7,40 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,14 (1H, t), 5,06 (2H, s), 4,27-4,21 (2H, m), 4,10-4,03 (2H, m), 3,93-3,83 (4H, m), 3,52 (3H, s)
- Eine 110-mg-Protion 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoxazol wurde in 3 ml DMF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 101 mg Bromethylacetat zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend 84 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 5 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch 167 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ : 7,41 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,25 (1H, t), 7,15 (1H, t) 4,60 (2H, s), 4,36 (2H, q), 4,20-4,05 (4H, m), 3,99 -3,88 (4H, m), 3,52 (3H, s), 1,36 (3H, t)
- Eine 100-mg-Portion 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)benzoxazol wurde in 3 ml DMF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 95 mg Bromaceton zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und dann 60 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 5 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch eine 119 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,39 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,13 (1H, t), 4,81 (2H, s), 4,15-4,05 (4H, m) 3,97-3,80 (4H, m), 3,47 (3H, s), 2,27 (3H, s)
- Eine 3,07-g-Portion 2-Chlorbenzoxazol wurde in 10 ml Dichlormethan gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 3,45 g wasserfreies Piperazin, welches in 30 ml Dichlormethan gelöst worden war, tropfenweise dazugegeben und anschließend eine Stunde umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatografie (Dichlormethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt; anschließend wurde das Eluat unter reduziertem Druck konzentriert. Danach wurde der entstandene Rückstand in 30 ml Wasser gelöst, mit 1 N Salzsäure neutralisiert, mit Dichlotmethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 1,77 g 2-(1-Piperazinyl)benzoxazol erhalten wurden.
- Eine 245-mg-Portion Kaliumcarbonat wurde zu 300 mg 2-(1- Piperazinyl)benzoxazol, welches in 5 ml DMF gelöst worden war, gegeben und 30 Minuten lang umgesetzt. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,23 ml 1,4-Diiodbutan zu der entstandenen Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde lang bei gleicher Temperatur und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 300 ml Dichlormethan gelöst und dreimal mit 100 ml Wasser extrahiert. Danach wurden die wässrigen Schichten vereinigt und lyophilisiert. Durch Reinigen des Rückstands durch Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemicals), wurden 175 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten.
- NMR (CD&sub3;OD) δ : 7,39 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,12 (1H, t), 4,06 (4H, brs), 3,75 (4H, t), 3,70 (4H, t), 2,28 (4H, brs)
- Eine 300-mg-Portion 2-Chlorbenzoxazol wurde in 2 ml DMF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 279 mg 1-(2- hydroxyethyl)piperazin zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde lang bei gleicher Temperatur und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 100 ml Ethylacetat gelöst und mit einer wässrigen Lösung Natriumhydrogencarbonat (pH 8) und anschließend mit Wasser gewaschen. Die entstandene organische Schicht wurde mit Natriumsulfat dehydriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch 140 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,31 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,17 (1H, t), 7,05 (1H, t), 3,72-3,68 (6H, m), 2,65 (4H, t), 2,58 (2H, t)
- Eine 100-mg-Portion 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1- piperazinyl]benzoxazol wurde in 5 ml DMF gelöst. Eine 105-mg- Portion 2-Iodethylalkohol wurde zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion 48 Stunden bei 60ºC und dann 5 Stunden bei 90ºC durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 5 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch 80 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,39 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,23 (1H, t), 7,13 (1H, t), 4,11-4,08 (8H, m), 3,89-3,85 (8H, m)
- Eine 1,54-g-Portion 2-Chlorbenzoxazol wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 2,28 g N- Methylhomopiperazin, welche in 10 ml Dichlormethan gelöst worden waren, tropfenweise dazugegeben und anschließend eine Stunde umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 500 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Danach wurde der entstandene Rückstand durch Silikagel- Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 1,87 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,30 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,02 (1H, t), 3,83-3,76 (4H, m) 2,81-2,78 (2H, m), 2,67-2,65 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,07-2,00 (2H, m)
- Eine 200-mg-Portion 2-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)- benzoxazol wurde in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,064 ml Methyliodid zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend zwei Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 5 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch 320 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,36 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,08 (1H, t), 4,13-4,12 (2H, m), 3,92-3,85 (2H, m), 3,78-3,75 (2H, m), 3,70-3, 67 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,30 (3H, s), 2,38 (2H, brs)
- Eine 540-mg-Portion 2-(4-Methyl-1- homopiperazinyl)benzoxazol wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 0, 32 ml Allyliodid zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend eine Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 5 ml Aceton zu dem enstandenen Rückstand gegeben. Der so gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch 821 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,36 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,08 (1H, t), 6,19-6,09 (1H, m), 5,80-5,75 (2H, m), 4,22-4,12 (4H, m), 3,91 (2H, t), 3,78-3,74 (2H, m) 3,70-3,67 (2H, m), 3,19 (3H, s), 2,41 (2H, brs)
- Eine 100-mg-Portion 2-(4-Methyl-1- homopiperazinyl)benzoxazol wurde in 3 ml THF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 89 mg 2-Iodethylalkohol zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend 29 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 3 ml Aceton zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Der sö gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, wodurch 143 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,36 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,08 (1H, t), 4,16-3,64 (12H, m), 3,31 (3H, s), 2,39 (2H, brs)
- Eine 978-mg-Portion Homopiperazin wurde in 3 ml DMF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 500 mg 2-Chlorbenzoxazol zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 200 ml Ethylacetat gelöst, mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung (pH 8) und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Danach wurde der entstandene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatografie (Chloroform. Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 540 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7, 30 (1H, d), 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,02 (1H, t), 3,82-3,76 (4H, m), 3,06-3,03 (2H, m) 2,90-2,87 (2H, m), 1,99-1,93 (2H, m)
- Eine 348-mg-Protion 2-(1-Homopiperazinyl)benzoxazol wurde in 5 ml DMF gelöst und 221 mg Kaliumcarbonat zu der Lösung gegeben und anschließend 10 Minuten umgesetzt. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,253 ml 1,4-Diiodbutan zu der entstandenen Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt; dann wurden 221 mg Kaliumcarbonat zugegeben und anschließend 15 Stunden bei 70ºC umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert. Die entstandenen organischen Schichten wurden vereinigt und lyophilisiert und der so getrocknete Rückstand mit Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemicals) gereinigt, wodurch 330 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ 7,36 (1, d), 7,31 (1H, d), 7,20 (1H, t), 7,08 (1H, t), 4,13 (2H, brs), 3,90 (2H, t), 3,76-3,60 (8H, m), 2,39 (2H, brs), 2,25 (4H, brs)
- Eine 2.329-g-Portion Homopiperazin, gelöst in 10 ml THF, wurde mit 830 mg Iodethylalkohol gemischt und 24 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand durch Sephadex LH-20 (Pharmacia) (Chloroform : Methanol = 1 : 1) und Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemicals) gereinigt, wodurch 305 ml 1-(2-Hydroxyethyl)homopiperazin erhalten wurden. Als nächste s wurden unter Kühlung mit Eis 150 mg 1-(2- Hydroxyethyl)homopiperazin und 159 mg 2-Chlorbenzoxazol zu 3 ml DMF gegeben und die Reaktion 17 Stunden bei gleicher Temperatur und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Rektionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 100 ml Ethylacetat gelöst, mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (pH 8) und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Danach wurde der entstandene Rückstand durch Silikagel- Säurechromatografie (Chloroform : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wodurch 72 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,30 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,02 (1H, t), 3,81-3,75 (4H, m), 3,65 (2H, t), 2,94-2,91 (2H, m) 2,78-2,67 (8H, m) 2,02-1,98 (2H, m)
- Eine 50-mg-Portion 2-Hydroxy-4-methoxyanilin-hydrochlorid, gelöst in 15 ml Ethanol, wurde mit 16 mg Kaliumhydroxid ge- mischt. Nach 10minütiger Reaktion wurden dazu 50 ml Kohlenstoffdisulfid gegeben und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der entstandene Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatografie (Dichlormethan : Methanol = 30 : 1) gereinigt, wodurch 46 mg 6-Methoxy- 2-mercaptobenzoxazol erhalten wurden.
- Eine 100-mg-Portion 6-Methoxy-2-mercaptobenzoxazol und 172 mg Phosphorpentachlorid wurden in 35 ml Chlorbenzol gelöst und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die entstandenen organischen Schichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat dehydriert, unter reduziertem Druck konzentriert und dann durch Silikagel- Säulenchromatografie (n-Hexan : Chloroform = 1 : 1) gereinigt, wodurch 79 mg 2-Chlor-6-methoxybenzoxazol erhalten wurden.
- Eine 60-mg-Portion 2-Chlor-6-methoxybenzoxazol wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst und die Reaktion eine Stunde lang unter Kühlen mit Eis und anschließend für weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Dazu wurden 20 ml THF gegeben und 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatografie (n-Hexan : Chloroform = 1 : 1 und Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wodurch 51 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,17 (1H, d), 6,98 (1H, d), 6,80, 6,78 (1H, dd), 3,79 (3H, s), 3,65 (4H, t), 2,56 (4H, t), 2,35 (3H, s)
- Eine 50-mg-Portion 2-(4-Methyl-1-piperazinium)-6- methoxybenzoxazol wurde in 5 ml THF gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 0,03 ml Allyliodid zu der so hergestellten Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur durchgeführt und anschließend 16 Stunden im Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 100 ml Ethylacetat gelöst, zweimal mit 100 ml Wasser extrahiert und dann lyophilisiert, wodurch 73 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,24 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,85, 6,83 (1H, dd), 6,18-6,10 (1H, m), 5,82-5,78 (2H, m), 4,19 (2H, d), 4,15- 4,11 (2H, m), 4,00-3,90 (2H, m) 3,81 (3H, s), 3,70-3,61 (4H, m), 3,24 (3H, s)
- In einer Argongas-Atmosphäre wurden 150 mg 2-Chlor-6- methoxybenzoxazol, welche in 30 ml Dichlormethan gelöst waren, mit 8,7 ml 1,0 M BBr&sub3;-Dichlormethan-Lösung gemischt und unter Erhitzen 4 Stunden refluxt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Danach wurden die entstandenen Dichlormethanschichten vereinigt, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert.
- Als nächstes wurde der entstandene Rückstand in 3 ml THF gelöst, unter Kühlen mit Eis mit 81 mg N-Methylpiperazin gemischt und 30 Minuten bei gleicher Temperatur umgesetzt. Nach 2 Stunden des Erhitzens unter Rückfluss wurde die entstandene Reaktionsmischung mit 100 ml Chloroform gemischt und mit Wasser gewaschen; die Wasserschicht wurde neutralisiert und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die entstandenen Chloroformschichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert.
- Als nächstes wurde der entstandene Rückstand in 3 ml THF gelöst und, unter Kühlen mit Eis, mit 0,055 ml Allyliodid gemischt und eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend 19 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Dazu wurden 0,11 ml Allyliodid gegeben und 30 Minuten Rückfluss unter Erhitzen durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Danach wurde die entstandene Wasserschicht lyophilisiert und mit Sephadex LH-20 (Pharmacia) (Chloroform : Methanol = 1 : 1) gereinigt, wodurch 72 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,16 (1H, d), 6,85 (1H, d), 6,72, 6,70 (1H, dd) 6,19-6,11 (1H, m), 5,83-5,78 (2H, m), 4,19 (2H, d), 4,16- 4,09 (2H, m), 4,00-3,90 (2H, m), 3,75-3,57 (4H, m), 3,23 (3H, s)
- Eine 500-mg-Portion 2-Amino-5-nitrophenol, gelöst in 35 ml Ethanol, wurde mit 180 mg Kaliumhydroxid gemischt. Nach 10- minütigem Umsetzen wurde die entstandene Lösung mit 35 ml Kohlenstoffdisulfid gemischt und unter Erhitzen 48 Stunden refluxt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 300 ml Ethylacetat gelöst und mit einer wässrigen acidischen Salzsäurelösung (pH 4) und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die entstandenen Ethylacetatschichten wurden vereinigt, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Danach wurde der entstandene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatografie (Chloroform) gereinigt, wodurch 629 mg 2-Mercapto-6-nitrobenzoxazol erhalten wurden.
- Eine 200-mg-Portion 2-Mercapto-6-nitrobenzoxazol, gelöst in 40 ml wasserfreiem Benzol, wurde mit 680 mg Phosphorpentachlorid gemischt und die Mischung unter Erhitzen 48 Stunden refluxt. Unter Kühlen mit Eis wurden 2,04 g N-Methylpiperazin, gelöst in 5 ml wasserfreiem Benzol, zu der entstandenen Lösung gegeben und 2 Stunden bei gleicher Temperatur umgesetzt. Nach Zugabe der gleichen Menge an N-Methylpiperazin wurde die Reaktion für weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur fortgeführt. Die ausgefällten Materialien in der Reaktionslösung wurden durch Filtration entfernt und das entstandene Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatografie (Chloroform. Methanol = 15 : 1) gereinigt, wodurch 230 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ : 8,20-8,16 (2H, m), 7,32 (1H, d), 3,80-3,78 (4H, m), 2,61-2,58 (4H, m), 2,37 (3H, s)
- Unter Kühlen mit Eis wurden 50 mg 2-(4-Methyl-1- piperazinyl)-6-nitrobenzoxazol, gelöst in 5 ml DMF, mit 0,021 ml Allyliodid gemischt und die Reaktion eine Stunde lang bei gleicher Temperatur und anschließend 19 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand durch Sephadex LH-20 (Pharmacia) (Chloroform : Methanol = 1 : 1) gereinigt, wodurch 67 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 8,24 (1H, d), 8,20, 8,18 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 6,23-6,13 (1H, m), 5,87-5,79 (2H, m), 4,31-4,26 (4H, m), 4,15-4,08 (2H, m), 3,80-3,69 (4H, m), 3,29 (3H, s)
- Eine 500-mg-Portion 3-Amino-2-naphthol, gelöst in 100 ml Ethanol, wurde mit 193 mg Kaliumhydroxid gemischt. Nach 10- minütiger Reaktion wurde die entstandene Lösung mit 50 ml Kohlenstoffdisulfid gemischt und unter Erhitzen 10 Stunden refluxt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand in 100 ml Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Danach wurde der entstandene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatografie (n- Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wodurch 600 mg 2- Mercaptonaphtho[2,3-d]benzoxazol erhalten wurden.
- Eine 100-mg-Portion 2-Mercaptonaphtho[2,3-d]oxazol, gelöst in 30 ml wasserfreiem Benzol, wurde mit 130 mg Phosphorpentachlorid gemischt und die Mischung unter Erhitzen 2 Stunden refluxt. Dazu wurden weitere 90 mg Phosphorpentachlorid gegeben und anschließend weitere 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Unter Kühlen mit Eis wurden 995 mg n-Methylpiperazin zu der entstandenen Lösung gegeben und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließen 48 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die ausgefällten Materialien in der Reaktionslösung wurden durch Filtration entfernt und das entstandene Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Ethylacetat gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat dehydriert und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der entstandene Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatografie (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, wodurch 18 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,85-7,82 (2H, m) 7,68 (1H, d), 7,61 (1H, s), 7,40-7,33 (2H, m), 3,76 (4H, t), 2,58 (4H, t), 2,36 (3H, s)
- Unter Kühlen mit Eis wurden 18 mg 2-(4-Methyl-1- piperäzinyl)naphtho[2,3-d]oxazol, gelöst in 5 ml DMf, mit 14 mg Allyliodid gemischt und die Reaktion eine Stunde bei gleicher Temperatur und anschließend 1,5 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und 10 ml Ethylacetat zu dem entstandenen Rückstand gegeben. Danach wurde der dadurch gebildete Niederschlag durch Filtration gesammelt, in 5 ml Wasser gelöst und dann lyophilisiert, wodurch 28 mg der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten wurden.
- NMR (CD&sub3;OD) δ: 7,90-7,88 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,43-7,39 (2H, m), 6,21-6,10 (1H, m) 5,83-5,79 (2H, m), 4,30-4,19 (4H, m), 4, 13-4, 06 (2H, m), 3, 75-3, 64 (4H, m), 3,26 (3H, s)
- In den folgenden Testbeispielen werden die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
- Unter Verwendung einer aus Ratten-NIE-115-Zellen in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Lummis et al. (European Journal of Pharmacology, 189, 223-227, 1990) hergestellten Membranfraktion wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Bindung von [³H]-GR65630, einem radioaktiv markierten 5-HT&sub3;-Antagonisten, an den 5-HT&sub3;-Rezeptor zu inhibieren, untersucht; die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
- Beispiel 1 89,4%
- Beispiel 2 45,5%
- Beispiel 3 52,8%
- Beispiel 4 48,0%
- Beispiel 5 78,0%
- Beispiel 13 97,3%
- Beispiel 14 44,4%
- Beispiel 16 46,0%
- Beispiel 19 54,3%
- Beispiel 22 51,6%
- In Übereinstimmung mit dem Verfahren von Saxena et al. (Arch. Int. Pharmacodyn, 277, 235-252, 1985) wurde jede Verbindung in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, wobei verschiedene Konzentrationen hergestellt wurden, und intraperitoneal Mäusen verabreicht, die mit Pentobarbital betäubt worden waren (3 Tiere pro Gruppe); 30 Minuten später wurde das Verhältnis der durch 5-HT-Verabreichnung (0,25 mg/kg, i.v.) induzierten Inhibierung von Bradykardie bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Tabelle 2: 5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonismus
- Antiemetische Wirkung in mit Cisplatin behandelten Hunden Jeder der Testhunde (2 Tiere pro Gruppe) wurde nach 16 Stunden des Fastens mit 200 g eines festen Futters gefüttert; 30 Minuten später wurde jedem Tier Cisplatin durch intravenöse Injektion mit einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht. Die Testverbindung wurde in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst und durch intravenöse Injektion 30 Minuten vor und 2 Stunden nach der Cisplatinverabreichnung verabreicht und die Häufigkeit und Dauer der Emesis über einen Zeitraum von 6 Stunden beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben. Tabelle 3: Antiemetische Wirkung in mit Cisplatin behandelten Hunden
Claims (6)
1. Verbindung
gemäß Formel (1)
worin R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und
jeweils ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder
unsubstituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkenylgruppe
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine
Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe
oder eine Nitrogruppe darstellen, wobei jeweils zwei der
Gruppen R¹ bis R&sup4; miteinander unter Bildung einer
Benzolringstruktur, welche substituiert sein kann, verbunden sein können, R&sup5;
eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder
unsubstituierte niedere Alkenylgruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe mit
7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxylcarbonylgruppe
darstellt, unter der Voraussetzung, dass R&sup5; keine
unsubstituierte Alkylgruppe oder mit einer Hydroxygruppe substituierte
Alkylgruppe ist, wenn R¹, R², R³ und R&sup4; gleichzeitig
Wasserstoffatome sind, und m und n gleich oder verschieden sein können
und jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, wobei es
sich bei den jeweiligen Substituenten um ein Halogenatom, eine
Hydroxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe,
eine Alkoxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine
Alkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Aminogruppe und/oder eine
Nitrogruppe handelt.
2. Verbindung gemäß Formel (2)
worin R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und
jeweils ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder
unsubstituierte niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkenylgruppe
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine
Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine niedere Alkoxylgruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe
oder eine Nitrogruppe darstellen, wobei jeweils zwei der
Gruppen R¹ bis R&sup4; miteinander unter Bildung einer
Benzolringstruktur, welche substituiert sein kann, verbunden sein können, R&sup5;
und R&sup6; gleich oder verschieden sein können und jeweils eine
substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder
unsubstituierte niedere Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe mit 7 bis
10 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe
darstellen, unter der Voraussetzung, dass R&sup5; keine unsubstituierte
Alkylgruppe oder mit einer Hydroxygruppe substituierte
Alkylgruppe ist, wenn R¹, R², R³ und R&sup4; gleichzeitig Wasserstoffatome
sind, wobei R&sup5; und R&sup6; miteinander unter Bildung einer 3- bis 7-
gliedrigen Ringstruktur mit Kohlenstoffatomen und 1 bis 2
Stickstoffatomen, welche substituiert sein kann, verbunden
sein können, X ein pharmazeutisch geeignetes Anion darstellt
und m und n gleich oder verschieden sein können und jeweils
eine ganze Zahl von 1 bis 3 sind, wobei es sich bei den
jeweiligen Substituenten um ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe,
eine Cyanogruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, eine
Alkoxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkoxylcarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe,
eine Aminogruppe und/oder eine Nitrogruppe
handelt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei es sich bei dem 3-
bis 7-gliedrigen Ring, welcher durch R&sup5; und R&sup6; gebildet wird,
um ein Aziridin, Pyrrolidin, Piperidin oder Homopiperidin
handelt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche wenigstens
die Verbindung gemäß Anspruch 2 enthält, wobei es sich bei dem
pharmazeutisch geeigneten Anion um ein Halogenion,
Sulfatanion, Phosphatanion, Acetatanion oder Formatanion handelt.
5. Serotonin-5-HT&sub3;-Rezeptor-Antagonist, welcher die
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff und einen
pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.
6. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur
Blockierung des Serotonin-5-HT&sub3;-Rezeptors.
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