DE2303427B2 - Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
20
Die Erfindung betrifft Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene. Verfahren zu deren Herstellung,
diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und als Zwischenprodukte zur Herstellung der Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene
und -triene geeignete substituierte Phthalimide und l,3-Diaminopropan-2-oIe.
Aus Chemical Abstracts, 61 (1964), Spalte 9496 h ist 2-Hydroxypropyl-3-morpholino-phthalimid be- jo
kannt.
Gegenstand der Erfindung sind nun die in dem obigen Anspruch 1 definierten Dibenzo-(a,d)-eycloheptadiene
und -triene.
Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Iso- r>
meren als auch raccmische Gemische dieser Verbindungen. Besonders bevorzugte Verbindungen der in
Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel 1 sind
1. 1 -[Dibenzo-fedl-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-tert.-bulylamino-2-propanol
und seine 4() Salze und
2. 1 - [Dibenzo - (a,d) - cyclohepladien - 5' - carboxamido]-3-triallylmelhylamino-2-propanol
und sein Hydrochlorid.
4*5
Unter Halogenatomen sind vorzugsweise Fluor- und Chloratome, jedoch auch Brom- und Jodatome
zu verstehen. Die niederen Alkylreste umfassen verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffreste, die
gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste oder Dialkylaminogruppcn substituiert sind.
Vorzugsweise enthalten sie I bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-,
sec.-Butyl-, Neopentyl-, tert.-Butyl- und Hexylgruppe.
Die niederen Alkoxyreste leiten sich z. B. von den vorstehend genannten Alkylresten ab. Unter den niederen
Alkenylresten werden einfach oder mehrfach ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis IO Kohlenstoffatomen
in verzweigter oder u η verzweigter Kette verstanden, z. B. die Allyl-, Methallyl-, Isopentenyl-, <>o
Dimethylallyl-, Butenyl- und Triallylmethylgruppe. Die Aryl(nieder-alkyl)-Reste umfassen gegebenenfalls
am Kern substituierte Phenylgruppen, die einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen. Spezielle Bei- b5
spiele sind die Benzyl-, Dimethoxybenzyl-, Trifluormethylbenzyl-,
«-Methylbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, Phenyläthyl-,
Phenylpropyl- und /f-Methylphenyläthylgruppe.
Als 5- bis 7gliedrige Stickstoffheterocyclen sind z. B. Pyrrolidin, Piperidin und Hexamethylenimin
geeignet. Der Heterocyclus kann ein weiteres Heteroatom enthalten, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoffoder
Schwefelatom. Spezielle Beispiele für derartige Ringsysteme sind Oxazolidin, Morpholin, Thiazolidin,
Thiamorpholin, Piperazin und Homomorpholin. Die
genannten Heterocyclen können gegebenenfalls einen oder mehrere Alkylsubstituenten tragen.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Pharmazeutika, deren Wirkungsspektrum sich insbesondere
auf den cardiovaskulären Bereich erstreckt. Sie besitzen antiarrhythmische, cardiodepressive, vasodilatorische
und antihypertonische Wirkungen und sind außerdem in erstaunlichem Maße frei von die
/f-Rezeptoren blockierenden Eigenschaften. Man verwendet
sie daher insbesondere zur Therapie von Herzarrythmien und paroxysmalen Tachykardien,
von Infarktspätfolgen und zur Behandlung von Angina pectoris.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die in Anspruch 5 definierten Arzneimittel. Die Arzneimittel
werden auf übliche Weise zu oralen, parenteralen, sub-Iingualen oder rektalen Applikationsformen konfektioniert,
z. B. zu oral einnehmbaren oder injizierbaren Ampullen, Fläschchen mit Mehrfachdosen, Einheiten
zu Selbstinjektion, gegebenenfalls überzogenen Tabletten, Dragees, Granulat, Gelen, Kapseln, Sublingualtabletten,
trinkbaren Emulsionen oder Zäpfchen.
Die verabreichte Dosis richtet sich nach dem Alter des Patienten, der therapeutischen Indikation und der
Verabreichungsform. Bei der Verabreichung an Erwachsene beträgt die Einzeldosis etwa 25 bis 150 mg
und wird vorzugsweise durch intravenöse Injektion verabreicht, wobei die Verabreichung nötigenfalls
I- bis 5mal täglich in derselben Dosis wiederholt werden kann.
Falls eirc weniger spezifische Therapie beabsichtigt ist, können die erfindungsgemäßen Arzneimittel gegebenenfalls
einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe mit ähnlicher Wirkung enthalten, z. B. einen
/i-Rezeptoren-Blocker, wie Propanolol oder Practolol,
einen Coronar-Vasodilator, z. B. Dipyridamal oder ein nitriertes Polyol, ein Antikoagulans, wicÄthyl-biscumacetat
oder Acenocoumarol, oder ein Pharmazeutikum mit digitalinähnlichcr Wirkung.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Dibenzo-(a,d)-cycloheptadicnc
und -Iricne gemäß Patentanspruch 4.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man auch von optisch reinem Diaminopropanol
der allgemeinen Formel IV ausgehen. In diesem Fall führt die Umsetzung direkt zu einer optisch
aktiven Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erhält man durch Anlagerung einer anorganischen
Säure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder
Salpetersäure oder einer organischen Säure, z. B. von Essigsäure, Propionsäure, Laurinsäure, Benzoesäure,
Salicylsäure, Zimtsäure, Milchsäure. Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Oxalsäure,
Methansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäurc,
Glucose-1-phosphorsäure oder Pamoasäure.
Die Herstellung kann z. B. dadurch erfolgen, daß man ein Säurechlorid der Dibenzocycloheptadien-
bzw. -triencarbonsäuren der allgemeinen Formel III
verwendet und die Kondensation in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem gebundenen Sauerstoff
enthaltenen Lösungsmittel oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, durchführt. Die Hydrierung der
Benzylderivate erfolgt z. B. in Gegenwart von Katalysatoren der Platingruppe, z. B. von Palladium oder
Platin.
Die Erfindung betrifft ferner die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I notwendigeo
substituierten Phthalimide der allgemeinen Formel Vl gemä£ Anspruch 6 sowie die 1,3-Diaminopropan-2-ole
der allgemeinen Formel IV gemäß Anspruch 7.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und IV können als racemisches Gemisch oder als optische
Isomeren vorliegen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Dibenzocycloheptadien-5-carbonsäuren
lassen sich nach den aus der US-PS 34 59 859 bekannten Verfahren herstellen; zur Substitution des einen und/oder des
anderen Benzolkerns kann in der von Davis (J.
Med. Chem. 7 [1964], 88) und C. van der S t e 11
(J. Med. Chem. 4 [1961], 335) beschriebenen Weise verfahren werden. Die Dibenzocycloheptadien-10-
bzw. -11-carbonsäuren lassen sich auf ähnliche Weise aus Dibenzocycloheptadien-11-on herstellen, das nach
dem Verfahren von Proctor (J. Chem. Soc. (C) [1969], 1000) zugänglich ist. Die Dibenzocycloheptatrien-10-
bzw. -11-carbonsäuren kann man nach dem Verfahren von W a 1 k e r (J. Org. Chem., 36 [1971],
466) herstellen. Die 1,3-Diaminopropanole der allgemeinen
Formel IV sind größtenteils neue Verbindungen. Sie lassen sich dadurch herstellen, daß man
entweder das entsprechende Phthalimid mit Hydrazin zu den Diaminpropanolen (IV) umsetzt, bei denen R1
ein Wasserstoffatom ist, oder aber, daß man ein l,2-Epoxy-3-aminopropan mit Ammoniak oder einem
primären Amin zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt, bei denen R, ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest darstellt.
In den Reaktionsschemata sind diese Synthesen zusammengestellt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
!-[Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-
3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
13,3 g l-Amino-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol,
das nach dem Verfahren von E. A. S t e c k, J. Am. Soc, 70 (1948), 4063 hergestellt worden ist,
wird unter Rühren zu einer Lösung von 15,1 g Dibenzo-(a,d)-1
^-cycloheptadien-S-carbonsäurechlorid
in 45 ml Äther gegeben, wobei man die ϊemperatur bei
10°C hält. Hierauf wird das Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag
wird abgetrennt, leicht getrocknet, hierauf zweimal mit Äther gewaschen und anschließend im Vakuum
getrocknet. Man erhält 20,4 g l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol
als Hydrochlorid; F. 1350C (Zers.).
!-[Dibenzo-fa.dHycloheptadien-S'-carboxamido]-
3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
16,1 g Dibenzo - (a,d) - cycloheptadien - 5 - carbonsäurechlorid
und 14,9 g l-Amino-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt,
wobei man in 71 prozentiger Ausbeute 1-[Dibenzo-(a,d)-cjcloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-benzyI-N-tert.-butylamino)-2-propanol
als Hydrochlorid. F. 218—220'C, erhält.
1 -[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5 H]-5 '-carbox-
amido]-3-morphoIino-2-propanoI
und dessen Hydrochlorid
Dibenzo - (a,d) - cycloheptatrien - [5H] - 5 - carbonsäurechlorid
und 3-Morpholino-l-amino-2-propanol werden gemäß Beispiel 1 zu l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien
- [5H] - 5' - carboxamido] - 3 - morpholino-2-propanol,
F. 1600C, umgesetzt.
Durch Auflösen von 387 mg der erhaltenen Verbindung in 10 ml 0,1 η-Salzsäure und Eindampfen der
Lösung stellt man das Hydrochlorid her.
Das als Ausgangs verbindung verwendete 3-Morpho-Iino-l-amino-2-propanoI
ist eine neue Verbindung, die durch Umsetzen von Morpholin mit 2,3-Epoxypropylphthalimid
und anschließende Hydrazinolyse des erhaltenen N-(3-Morpholino-2-hydroxypropylphthalimids
hergestellt worden ist.
!-[Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]·
3-(morpholino-4)-2-propanol
und dessen Hydrochlorid.
Aus Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S-carbonsäurechlorid
und 3-Morpholino-l-amino-2-propanol wird gemäß Beispiel 1 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'
- carboxamido] - 3 - (morpholino - 4) - 2 - propanol als Hydrochlorid hergestellt, das nach dem Umkristallisieren
aus Methanol bei 242° C schmilzt.
!-[Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-piperidino-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
Aus Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S-carbonsäurechlorid
und 3-Piperidino-l-amino-2-propanol wird
gemäß Beispiel 1 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-piperidino-2-propanol
als Hydrochlorid hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 243—244° C schmilzt.
Das neue S-Piperidino-l-amino^-propanol läßt sich durch Umsetzen von Piperidin mit (2,3-Epoxypropyl)-phthalimid und anschließende Hydrazinolyse des erhaltenen (3 - Piperidino - 2 - hydroxypropyl)-phthalimids herstellen.
55
Das neue S-Piperidino-l-amino^-propanol läßt sich durch Umsetzen von Piperidin mit (2,3-Epoxypropyl)-phthalimid und anschließende Hydrazinolyse des erhaltenen (3 - Piperidino - 2 - hydroxypropyl)-phthalimids herstellen.
55
!-[Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-diallylamino-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
Aus Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S-carbonsäurechlorid
und 3-Diallylamino-l-amino-2-propanol wird
gemäß Beispiel 1 1-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'
- carboxamido] - 3 - diallylamino - 2 - propanol hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äther/
Hexan bei 90—91°C schmilzt.
Durch Auflösen von 390 mg der erhaltenen Base in 10 ml einer 0,1 η-Salzsäure und Eindampfen der Lösung
zur Trockne stellt man das Hydrochlorid her.
Das 3-Diallylamino-l-amino-2-propanol läßt sich
durch Umsetzen von Diallylamin mit (2,3-Epoxypropyl)-phthalimid
und anschließende Hydrazinolyse des erhaltenen (3 - Diallylamino - 2 - hydroxypropyl)-phthalimids
herstellen.
l-[2',3'-Dimethoxy-dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-tert.-butyI-N-benzylamino)-
2-propanol und dessen Hydrochlorid
Aus 2,3-Dimethoxy- dibenzo - (a,d) - cy cloheptadien-5-carbonsäurechlorid,
das nach dem Verfahren von P r ο c t ο r, J. Chem. Soc. (6), (1969), 1000 hergestellt
worden ist und 3-(N-tert.-Butyl-N-benzylamino)-lamino-2-propanol,
wird gemäß Beispiel 1 1-[2',3'-Dimethoxy - dibenzo - (a,d) - cycloheptadien - 5' - carboxamido]-3-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-2-propanol,
F. 68—7O0C, hergestellt.
Das Hydrochlorid dieser Verbindung wird durch Auflösen von 0,516 g der Base in 10 ml 0,1 n-Salzsäure
und anschließendes Eindampfen zur Trockne erhalten.
!-[Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S'-N-methyl-
carboxamido]-3-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-
2-propanol und dessen Hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3 - (N - tert. - Butyl - N - benzylamino) -1 - methylamino-2-propanol
1 -[Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S'-N-methylcarboxamido]
- 3 - (N - tert. - butyl - N - benzylamino)-2-propanol hergestellt, das nach dem Umkristallisieren
aus Äther bei 101—1040C schmilzt.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Base in der berechneten Menge 0,1 η-Salzsäure und anschließendes
Eindampfen zur Trockne erhalten.
!-[Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-(triallylmethyl)-amino-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-Triallylmethylamino-1 -amino-2-propanol 1 -[Dibenzo
- (a.d) - cycloheptadien - 5' - carboxamido] - 3 - (triallylmethyl)-amino-2-propanoI
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 118°C
schmilzt.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen von 0,444 g der Base in 10 ml 0,1 η-Salzsäure und anschließendes
Eindampfen zur Trockne erhalten.
3-(Triallylmethyl)-amino-1 -amino-2-propanol läßt sich durch Umsetzen von Triallylmethylamin mit
(2,3-Epoxypropyl)phthalimid und anschließende Hydrazinolyse
des erhaltenen 3-Triallylmethylamino-2-hydroxypropyl-phthalimids herstellen.
!-[Dibenzo-fedJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-
3-(ß-methylphenyläthyl)-amino-2-propanol
und dessen Succinat
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-(/?-Methylphenyläthyl)-amino-1 -amino-2-propanol
1 - [Dibenzo - (a,d) - cycloheptadien - 5' - carboxamido]-3
- (ß - methylpbenyläthyl) - amino - 2 - propanol hergestellt,
das als Succinat isoliert wird, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol / Äther bei 140° C
schmilzt.
Das neue 3-(/3-Methylphenyläthyl)-amino-l-amino-2-propanol
läßt sich durch Kondensieren von ß-Methylphenyläthylamin
mit (2,3 - Epoxypropyl) - phthalimid und anschließende Hydrazinolyse des erhaltenen
[3 - (ß - Methylphenyläthyl)- amino - 2 - hydroxy propyl]-phthalimids
herstellen.
ίο B e i s ρ i e 1 11
!-[Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-methylamino)-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3 - (N - Benzyl - N - methylamino) -1 - amino - 2 - propanol
1 - [Dibenzo - (a,d) - cycloheptadien - 5' - carboxamido] 3-(N-benzyl-N-methylamino)-2-propanol,
F. 1100C, hergestellt.
Beispiel 12
Gemäß Beispiel 1 wird unter Verwendung von 3-tert.-Butylamino-l-amino-2-propanol und 3-Chlordibenzo
- (a,d) - cycloheptadien - 5 - carbonsäurechlorid 1 -[3'-Chlordibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]
- 3 - tert. - butylamino - 2 - propanol hergestellt, das als Hydrochlorid isoliert wird, welches nach dem
Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 157—1600C
schmilzt.
Das 3-Chlor-dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäurechlorid
wird aus 3 - Chlor - dibenzo - (a,d)-cycloheptadien-11-on
(beschrieben bei Fouche, Bull. Soc. Chim., France, 1381 [1970]) durch Wolff-Kishner-Reduktion,
Umsetzen mit Butyllithium, Carboxylierung zu 3-Chlor-(a,d)-cycloheptadien-5-carbonsäure
und anschließendes Umsetzen mit Thionylchlorid hergestellt.
Beispiel 13
Auf dieselbe Weise wird aus Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-5-carbonsäurechlorid
und 3-tert.-Butylamino-1-amino-2-propanol l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien
- [5H] - 5' - carboxamido] - 3 - tertbutylamino-2-propanol
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 117—118° C schmilzt.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Base in der stöchiometrischen Menge 0,1 η-Salzsäure und
anschließendes Eindampfen zur Trockne erhalten.
so B e i s ρ i e 1 14
l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-I0'-carboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanoi
und dessen Succinat
Gemäß Beispiel 1 werden Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]-10-carbonsäurechlorid
und 3-tert.-Butylamino-1-amino-2-propanol zu l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien
- [5H] - 10' - carboxamido] - 3 - tert.-butylaminc~2-propanol
umgesetzt, das in Form des neutralen Succinats durch Zusatz einer Lösung von Bernsteinsäure in Äther isoliert wird. Nach der Umkristallisation
aus Propanol schmilzt das Succinat bei 159—1600C.
Das Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]- 10-carbonsäurechlond läßt sich durch Umsetzen von Thionylchlorid mit der nach W a 1 k e r, J. Org. Chem., 36 (1971), 466 erhaltenen Dibenzo-fodJ-cycloheptatrien-[5H]-10-carbonsäure herstellen.
Das Dibenzo-(a,d)-cycloheptatrien-[5H]- 10-carbonsäurechlond läßt sich durch Umsetzen von Thionylchlorid mit der nach W a 1 k e r, J. Org. Chem., 36 (1971), 466 erhaltenen Dibenzo-fodJ-cycloheptatrien-[5H]-10-carbonsäure herstellen.
Auf die gleiche Weise erhält man aus Dibenzo-(a,d) - cycloheptadien - 1 - carbonsäurechlorid und
3-(N-tert.-ButyI-N-benzyl)-amino-1 -amino-2-propanol
1 - [Dibenzo - (a,d) - cycloheptadien -10' - carboxamido]-3-(N-tert.-butyl-N-benzylamino)-2-propanol.
Das Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-lO-carbonsäurechlorid
läßt sich durch Umsetzen von Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-10-carbonsäure
mit einem Chlorierungsmittel, wie Thionyl, nach dem von Walker,
J. Org. Chem., 36,466 (1971) beschriebenen Verfahren herstellen.
Beispiel 15
Gemäß Beispiel 1 wird aus Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien - 5 - carbonsäurechlorid und 3 - Dibenzylamino-l-amino-2-propanol
in quantitativer Ausbeute 1 - [Dibenzo - (a,d) - cycloheptadien - 5' - carboxamido]-3-dibenzylamino-2-propanol
hergestellt. Die Verbindung fällt amorph an.
Das 3-Dibenzylamino-l-amino-2-propanol läßt sich durch Umsetzen von Dibenzylamin mit N-(2,3-Epoxypropyl)-phthalimid
und anschließende Hydrazinolyse herstellen.
Beispiel 16
!-[Dibenzo-ia.dKycloheptadien-S'-carboxamido]-3-N-isopropylamino-2-propanol
und dessen Salze
12,4 g !-[Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanolhydrochlorid
werden in 70 ml Äthanol gelöst und mit 4 g lOprozer.tigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Nach
Sättigung mit Stickstoff hydriert man 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Druck von 50 kg/cm2.
Anschließend trennt man den Katalysator ab und engt das Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in
50 ml Wasser aufgenommen, und die Lösung wird mit 1 η-Salzsäure auf pH 2 gebracht. Man schüttelt die
saure Lösung mit Äther und dekantiert die Ätherphase. Hierauf wird die wässerige Phase durch Zusatz
von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von etwa 10 gebracht. Hierbei fällt die Base aus, die abfiltriert, an
der Luft getrocknet und hierauf in 50 ml Äther wieder gelöst wird, aus dem sie beim Stehen auskristallisiert.
Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Man
erhält 5,1 g !-[Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-N-isopropylamino-2-propanol,
F. 119 bis 1200C.
Die Verbindung kann in das Hydrochlorid, F. 123° C
(Zers.), und das Methansulfonat, F. 95° C (Zers.), überführt werden.
Beispiel 18
Gemäß Beispiel 16 wird aus l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-10'-carboxamido]-3-(N-tert.-butyl-N-ben-
zylamino)-2-propanol l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien -10' - carboxamido] - 3 - tert. - butylamino- 2 - propanol
hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus Heptan bei 115° C schmilzt.
Das Hydrochlorid läßt sich durch Lösen der Base in der stöchiometrischen Menge 0,1 η-Salzsäure und
anschließendes Einengen zur Trockne herstellen.
Beispiel 19
Gemäß Beispiel 16 wird aus l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-methyl-
amino)-2-propanol 1 -[Dibenzo-(a;d)-cycloheptadien-5' - carboxamido] - 3 - methylamino - 2 - propanol hergestellt,
das nach dem Aufnehmen in Salzsäure als Hydrochlorid isoliert wird. Nach dem Umkristallisieren
aus Acetonitril schmilzt das Hydrochlorid bei 145—1500C.
Gemäß Beispiel 16 wird aus l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-dibenzylamino-2-pro-
panol 1 -[Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]-3-benzylamino-2-propanol
hergestellt, das als Hydrochlorid, F. 200°C, isoliert wird.
55
!-[Dibenzo-ia^-cycloheptadien-S'-carboxamido]-
3-tert-butylamino-2-propanol
und dessen Hydrochlorid
Aus 13,8 g 1 -[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]
- 3 - (N - benzyl - N - tert - butylamino)-2-propanol
wird gemäß Beispiel 16 in 86prozentiger Ausbeute 1 -[Dibenzo-fodJ-cycloheptadien-S'-carboxamido)-3-tert-butylamino-2-propanol
hergestellt
Durch Behandeln der Base mit der stöchiometrisehen Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in
Äther kann das Hydrochlorid, F. 154° C (Zers.), hergestellt
werden.
Gemäß Beispiel 16 wird aus l-[2\3'-Dimethoxydibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-carboxamido]-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-2-propanol
1 -[2',3'-Dimethoxydibenzo - (a,d) - cycloheptadien - 5' - carboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol
hergestellt, das als Hydrat mit 1,5 Molekülen Kristallwasser auskristallisiert,
F. 78—80° C.
Durch Auflösen in der stöchiometrischen Menge 0,1 η-Salzsäure erhält man nach dem Einengen zur
Trockne das entsprechende Hydrochlorid.
Beispie! 22
Gemäß Beispiel 16 wird aus l-[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien - 5' - methylcarboxamido] - 3 - (N - benzyl-N-tert.-butylamino-2-propanol
1 -[Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien-5'-melhylcarboxamido]-3-tert.-butylamino-2-propanol
hergestellt, das als Hydrochlorid isoliert wird. Das Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Isopropanol bei 218—219" C.
so Die in den vorstehenden Beispielen 16 bis 22 genannten
Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene leiten sich von den in den Beispielen I bis 15 beschriebenen DibenzocycIoheptadien-(
1,4)-verbindungen ab.
Bestimmung der pharmakologischen Aktivität
der erfindungsgemäßen Verbindungen^
der erfindungsgemäßen Verbindungen^
Die herzregulierende Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an durch intravenöse Injektion
von 30 mg/kg »Pentobarbital« betäubten Hunden nachgewiesen.
Man nimmt das Elektrokardiogramm in der Ableitung D2 auf und injiziert anschließend intravenös
0,05 mg/kg »Ouabain«. In Abständen von 15 Minuten werden weitere Dosen von 0,010 mg/kg injiziert, bis
eine über 15 Minuten stabile ventrikuläre Tachycardie
auftritt. Die für diesen Zweck erforderliche mittlere
Dosis liegt üblicherweise in der Größenordnung von 0,070 mg/kg.
Die zu prüfenden Verbindungen werden den Hunden in verschiedener Dosis von 0,5 mg/kg bis 2 mg/kg
intravenös injiziert. Auf diese Weise läßt sich die Dosis bestimmen, die eine endgültige Rückkehr zum normalen
Sinus-Rhythmus bewirkt. Diese Dosis liegt üblicherweise bei 2 mg/kg. Bei manchen Verbindungen
liegt sie sogar bei 1 mg/kg. Die Wirkung der Verbindungen hält bei dieser Dosierung etwa 15 Minuten bis
2 Stunden oder mehr an.
Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an mehreren Mäusen des Stammes Charles River mit einem Körpergewicht von
18 bis 22 g bestimmt. Die Verabreichung der Testverbindungen
in steigender Dosierung auf intravenösem bzw. intraperitonealem Wege hat Konvulsionen
und schließlich — bei höheren Dosen — den Tod zur Folge. Die graphisch ermittelte mittlere letale
Dosis liegt bei intravenöser Verabreichung bei etwa 20 bis 50 mg/kg, bei intraperitonealer Verabreichung
über 100 mg/kg.
Zur Glaubhaftmachung des erfindungsgemäß erzielten technischen Fortschritts wurden Vergleichsversuche
durchgeführt, bei denen eine repräsentative Auswahl von erfindungsgemäßen Verbindungen anerkannt
gut wirksamen Substanzen gleicher Wirkungsrichtung des Standes der Technik gegenübergestellt
wurde.
Als Vergleichssubstanzen wurden Procainamid und Diphenylhydantoin-Natrium eingesetzt.
Die angewandte Untersuchungsmethode ist die von R. H. H el fa η t et coil. (Circulation 36 [1967], S 108
bis 118) beschriebene, mit der die antiarythmischen J5
Wirkungen der untersuchten Verbindungen bewertet werden können. Es handelt sich hierbei um eine strenge
Prüfung, bei der die untersuchten Produkte eine bestimmte und starke Wirkung entfalten müssen, um die
toxischen Wirkungen von Ouabain oder Acetylstrophantidin zu bekämpfen.
Die den Herzrhythmus regulierende Aktivität der untersuchten Verbindungen wird an mit Pentobarbital
betäubten Hunden untersucht. Hierzu wird das Elektrokardiogramm in der Ableitung D2 aufgezeichnet,
und es wird anschließend 0,05 mg/kg Ouabain auf intravenösem Wege injiziert. In Abständen von 15 Minuten
werden weitere 0,010 mg/kg Ouabain verabreicht, bis eine über 15 Minuten stabile Ventrikeltachykardie
auftritt.
Dann werden die zu prüfenden Verbindungen in unterschiedlichen Dosierungen intravenös an die
Hunde verabreicht. Auf diese Weise läßt sich die Dosis bestimmen, die eine endgültige Rückkehr zu dem normalen
Sinusrhythmus bewirkt.
Die bei diesen pharmakologischen Untersuchungen ermittelten Versuchsergebnisse sind in der folgenden
Tabelle zusammengestellt:
| Verbindung von Beispiel | Minimal? Dosis, die |
| einen normalen Herz | |
| rhythmus herbeiführt | |
| 3 | 4 mg/kg |
| 4 | 1 mg/kg |
| 5 | 2 mg/kg |
| 6 | 2 mg/kg |
| 7 | 2 mg/kg |
| 8 | 1 mg/kg |
| 9 | 1 mg/kg |
| 12 | 2 mg/kg |
| 13 | 2 mg/kg |
| 14 | 2 mg/kg |
| 16 | 2 mg/kg |
| 17 | 2 mg/kg |
| 18 | 2 mg/kg |
| 19 | 2 mg/kg |
| 21 | 2 mg/kg |
| 22 | 4 mg/kg |
| Diphenylhydantoin-Natrium | 5 mg/kg |
| Procainamid | 30 ms/kg |
Aus den obigen Zahlenwerten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Dosierungen
zwischen 1 mg/kg und 2 mg/kg (in gewissen Fällen auch 4 mg/kg)aktiv sind und eine Rückkehr zu dem
normalen Sinusrhythmus bewirken. Diese Dosierungen sind wesentlich geringer als die Dosierungen, mit
denen die vorbekannten Vergleichsverbindungen verabreicht werden müssen, die 5 bzw. 30 mg/kg betragen.
Claims (7)
1. Dibenzo-fedJ-cycloheptadiene und -triene der
allgemeinen Formel I
(D
10
in der Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder zwei Methoxyreste bedeutet und R in der 5-, 10-
oder U-Stellung einen Diaminopropanolrest der allgemeinen Formel II
-CO-N-CH2CHOH-CH2N (11)
I \
Ri R3
darstellt, in der Rj ein Wasserstoffatom oder einen
niederen Alkylrest bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, eine Benzylgruppe oder einen niederen
Alkyl- oder Alkenylrest darstellt, R3 einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Aryl(niederalkyl)-rest bedeutet
bzw. R2 und R3 zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Stickstoffheterocyclus bilden, der gegebenenfalls jo
ein weiteres Heteroatom enthält, und deren Säureadditionssalze.
2. 1 -[Dibenzo-ia^-cycloheptadien-S'-carboxamido]
- 3 - (tert. - butylamino) - 2 - propanol und dessen Salze.
3. 1 -[Dibenzo-ia.dJ-cycloheptadien-S'-carboxamido]
- 3 -(triallylmethylamino) - 2 - propanol und dessen Hydrochlorid.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Dibenzo-cycloheptadien oder -triencarbonsäure bzw. deren Derivate der allgemeinen
Formel III
(III)
45
in der Y die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R' den Rest ORi, in dem Rj ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest bedeutet, ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von
mehr als 19 oder den Rest
darstellt, in dem R" ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von mehr als 19 einen niederen Alkylrest
oder den Rest
50
55
60
b5 besitzt, mit einem Diaminopropanol der allgemeinen
Formel IV
R1NH-CH2-CHOH-CH2-N
4
\
\
in der R1, R2 und R3 die in Anspruch I angegebene
Bedeutung besitzen, zu einem Dibenzocycloheptadien- bzw. -triencarboxamid der allgemeinen Formel
CO-N-CH2-CHOH-CH2N
kondensiert, in der die Substituenten ihre Bedeutung beibehalten, und die erhaltene Verbindung
gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein Additionssalz überführt,
bzw. — falls R3 eine Benzylgruppe darstellt — gegebenenfalls
die Benzylgruppe durch Hydrieren oder Acidolyse abspaltet und die erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel V
(V)
CO-N-CH2-CHOH-Ch2NHR3
R.
R.
in der Y, Rj und R3 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, gegebenenfalls mit einer anorganischen oder einer organischen Säure in ein Additionssalz
überführt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit Hilfe einer optisch aktiven
Verbindung in die optischen Isomeren auftrennt.
5. Arzneimittel,gekennzeichnet durch einen Gehalt an Dibenzo-(a,d)-cycloheptadien und/oder
-trienen nach Anspruch 1 sowie gegebenenfalls ähnlich wirkenden Wirkstoffen und üblichen Trägerstoffen,
Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
6. Substituierte Phthalimide der allgemeinen Formel VI
N-CH2-CHOH-CH2N
(Vl)
bedeutet, worin Y die oben angegebene Bedeutung in der A eine Benzyl- oder /i-Methylphenyläthylgruppe
oder einen Tri-(nieder-alkenyl)-alkylrest
bedeutet.B ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe darstellt bzw. A und B zusammen
mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidinring bilden.
7. l,3-Diaminopropan-2-ole der allgemeinen
Formel IV
/
R1-NH-CH2-CHOH-CH2-N (IV)
in der Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, D einen Allyl-, terL-Butyl-, Tri-(niederalkenyl)-alkyl-,
Benzyl- oder /f-Methylphenyläthylrest darstellt und E ein Wasserstoffatom,
eine Methyl-, Benzyl- oder Allylgruppe bedeutet bzw. D und E zusammen mit dem benachbarten
Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden.
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