DE2314639A1 - Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether - Google Patents
Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaetherInfo
- Publication number
- DE2314639A1 DE2314639A1 DE19732314639 DE2314639A DE2314639A1 DE 2314639 A1 DE2314639 A1 DE 2314639A1 DE 19732314639 DE19732314639 DE 19732314639 DE 2314639 A DE2314639 A DE 2314639A DE 2314639 A1 DE2314639 A1 DE 2314639A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- indane
- oximino
- spiro
- cyclopentane
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
TATKNTAZ
ΘΟ
U-42
Beschreib a η g zu der Patentanmeldung
AB Kabi, Lindhagensgatan 133, Stockholm, Schweden
betreffend:
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmakodynamiseh
aktive Aininoalkyloximäther von 1,1-disubstituierten Indan-
-3-on-oximen der allgemeinen Formel
N-O-A-N
sowie die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammonium-
309840/ 1195
verbindungen und Salze · mit physiologisch akzeptierbaren Säuren,
.·"-.-
wobei in der.Formel I R Wasserstoff, Halogen, Alkoxygruppen
2 3* *
mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen, R und R^ Alkylgruppen
mit Iv- 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen
mit dem Kohlenstoffatom 1 im Indanring einen Ring bilden können, darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte
Äthylen- oder Trimethylengruppe sowie R und R0 jeweils
für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Aminstickstoff *
einen heterocyclischen Ring,, der ausser' dem Aminstickstoff
ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, bilden.
In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I als optische
Antipoden vorkommen können, betrifft die Erfindung sowohl die racemischen Mischungen als auch die darin enthaltenen
Komponenten jede für sich. Anwesende niedere Alkylgruppen enthalten
bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoff atome, insbesondere die Methylgruppe. Der Substituent R
befindet sich vorzugsweise in 5'-Stellung. Wenn die Substiöuenten
R und R^ zusammen mit dem Aminstickstoff einen heterocyclischen
Ring bilden, ist dieser vorzugsweise 5-, 6- oder 7-gliedrig. Als Beispiele für derartige Gruppen können die
Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinogruppen erwähnt werden.
Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der
neuen Verbindungen der Formel I können solche erwähnt werden,
2 Z
worin R und R^ jeweils Methyl darstellen oder zusammen mit
dem Kohlenstoffatom 1 des Indanrestes einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentan— oder Cyclohexanring, bil-.
den. Eine andere interessante Untergruppe von Verbindungen der Formel I umfasst solche Verbindungen, worin R Halogen,
insbesondere Chlor oder Fluor, bedeutet.
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I kön-· u.a. die folgenden erwähnt werden:
/11IS
3 «-/S-Dimethyla^inoäthyl-oximino-spiroCcy clopent an-1,1'-indan),
3'-/S-Dimethy laminoäthy l-oximino-spiroCcyclohexan-l,!'-indan),
5 '-Chlor-3' -/3-dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclopentan-
-1,1'-indan),
5' -Fluor-3' -/3-dimethy laminoäthy 1-oximino-spiro (cyclopentan-
-1,1'-indan),
3 '-/3-Methy laminoäthy 1-oximino-spiro (cy clopent an-1,1' -indan),
l,l-Dimethyl-3-/3-methy laminoäthy 1-oximino-indan, und die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammoniuir.verbindungen
und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren. .
Die neuen Verbindungen der Formel I können in an sich im Prinzip bekannter Weise z.B. dadurch hergestellt werden,
dass man
1) ein Indanonoxim der allgemeinen Formel
1) ein Indanonoxim der allgemeinen Formel
R2
' 1 ' 2 "5
worin R , R und R^ die obenerwähnte Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel
R4
X - A - N^ c III
X - A - N^ c III
worin X eine reaktiv veresterte Hydroxylgruppe darstellt und A, R und R"^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt,"oder dass man
2) ein Indanon der allgemeinen Formel .
3098AQ/1
12 3
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit einer Verbindung der Formel -
H2N - 0 - A - N VI
h c
worin A, R und' R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
worin A, R und' R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
umsetzt, oder dass man
3) in einer Verbindung der Formel
- 0 - A - B
12 3
worm R , R , R^ und A die oben angegebene Bedeutung besitzen
worm R , R , R^ und A die oben angegebene Bedeutung besitzen
und B eine in die vorstehend definierte Gruppe
-NClp5 überführbare Gruppe bezeichnet,
· —R4
die Gruppe B in die Gruppe -N-^-5 in an sich bekannter Weise
die Gruppe B in die Gruppe -N-^-5 in an sich bekannter Weise
überführt.
Die Reaktion 1} wird zweckmassigerweise in einem inerten Lösungsmittel
wie z.B. Dimethylformamid oder Acetonitril und mit der Verbindung der Formel II in Form eines Salzes, z.B. mit
Alkalimetallionen oder quartären Ammoniumionen, durchgeführt. Als Beispiele von geeigneten reaktiv veresterten Hydroxylgruppen
X können Halogen- und AryIsulfonyloxygruppen erwähnt werden.
Auch die Reaktion 2.) wird zweckmassigerweise in einem inerten
Lösungsmittel wie z.B. Äthanol oder Pyridin durchgeführt. Die Verbindung der Formel VI kann hierbei entweder als freie Base
oder in Form eines Salzes mit einer Säure eingesetzt werden. Im letzterwähnten Fall wird die Reaktion in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels, z.B. Natriumcarbonat oder Pyridin, durchgeführt. ' ' ~ .
309840/ 1 19S
. -5- 2314633
Bei der Verfahrensvariante 3) kann die in die Gruppe ""NdR5
überführbare Gruppe B beispielsweise eine geschützte Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe sein, die gegebenenfalls
reaktiv verestert sein kann, z.B. als Chlorid oder Bromid. Wenn B eine Hydroxylgruppe ist, kann"die Ueberführung in die
Gruppe -NdR5 dadurch erfolgen, dass sie z.B; zunächst mit
einer Arylsulfonsäure, z.B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure, verestert wird, wonach der gebildete Sulfonsäureester mit
einem Amin HN-^D5 zur entsprechenden Verbindung der Formel I ·
gespaltet wird. Wenn B ein Halogenatom ist, kann dieses direkt
-R4
gegen die Aminogruppe "N^„5 durch Behandlung mit dem entsprechenden
Amin ausgetauscht werden.
Andere Beispiele für geeignete Gruppen B, die in die Gruppe
-R4
-N.^p.5 mit konventionellen Methoden überführt werden können, sind Nitro- oder Alkoxycarbony!aminogruppen, und die Ueberführung in die Verbindungen der Formel .1 erfolgt durch Reduktion oder Hydrolyse.
-N.^p.5 mit konventionellen Methoden überführt werden können, sind Nitro- oder Alkoxycarbony!aminogruppen, und die Ueberführung in die Verbindungen der Formel .1 erfolgt durch Reduktion oder Hydrolyse.
Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, dass man zunächst ein nieder-alkyliertes 'Aminderivat,
ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder
tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres
Amiri in das entsprechende sekundäre Amin in üblicher Weise desalkylieren.
Die gebildeten Amine können gewünsehtenfalls in an sich bekannter
Weise in die entsprechenden Salze mit physiologiscn akzeptierbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden
Aminoxyde überführt werden.
Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter Weise,
309840/1195
2314633
z.B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die als Ausgangsverbindungen bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Indanone der Formel V sind zum Teil bekannte
Verbindungen, während andere neu sind. Die neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden, z.B. nach
der allgemeinen Methode, die von V. Seidlovä" und M. Protiva
/Collection Czechoslovak Chem. .Commun. , Vol. 32, S. 2832
(19o7)7 angegeben worden ist, hergestellt werden, und zwar
dadurch, dass man die Säurechloride der entsprechenden substituierten
/3-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure erhitzt.
Eventuelle Halogen-, Alkoxy- oder Nitrosubstituenten R können in diese Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten
Methoden eingeführt werden.
Die bei der Herstellung der Cyclopentanderivate der Formel I eingesetzte Verbindung Spiro(cyclopentan-l,ll-indan)-3l-on,"
die ebenso wie die entsprechenden halogen-, alkoxy- und nitrosubstituierten Derivate eine neue Verbindung ist, wird jedoch
zweckmässigerweise in einer anderen Weise als der oben angegebenen
hergestellt, da die dabei als Zwischenprodukt erforderliche 1-Phenyl-l-cyclopentan-essigsäure schwer herzustellen ist. Die neue Verbindung Spiro(cyclopentan-l,I1-indan)-
-3'-on wird somit zweckmässigerweise mit einer Methode hergestellt,
die in unserer hiermit gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung .. ./-treschrieben ist und gemäss der man
Spiro(cyclopentan-ljl'-inden) mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise
Chlorwasserstoff, behandelt und dann ein erhaltenes 3r-Halogen-spiro(cyclopentan-1,I1-indan) oxydiert, wonach man'
gewünsentenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-,
Alkoxy- oder Nitrosubstituenten R einführt. Die Oxydation wird dabei zweckmässigerweise mit Chromsäure oder einer sauren
Chromatlösung durchgeführt. Mit dieser Methode erhält man
das gewünschte Indanon mit hoher Ausbeute.
am Zi
Die Hydroxyamine der Formel II können aus den entsprechenden
Indanonen der Formel V in an sich bekannter Weise, z.B. wie im nachstehenden Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.
üie Ausgangsverbindungen der Formel IV können analog mit den
angegebenen Methoden 1) und 2) hergestellt werden, wobei man Verbindungen, die statt der Gruppe
-N.^£5 die in diese Gruppe überführbare Gruppe B enthalten,
einsetzt.
Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I bei Tierversuchen wertvolle pharmakologische
Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche such besonders in der Fähigkeit,_dem Effekt von Reserpin
entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Mass dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung
sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig Antihistamineffekt
und/oder einen anticholinergischen Effekt auf. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität.
Die Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen
Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z.B. in Tabletten oder Lösungen,
die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können.
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen
gemäss der Erfindung wiedergegeben.
Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 - 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang
zu Wasser, waren aber 4-5 Stunden vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in
Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und 400 mg/kg) oral
30984Q/1 195
gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und
wurde gleichzeitig beobachtet. .
Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, -solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben.
0,5j 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin
wurde die Ptosis gemessen; für kein Schliessen des Auges
wurden 0 Punkte, für 1/4 1 Punkt, für'1/2 2 Punkte, für
3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0
und 8 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5; 1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich
mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus
nach öO^Minuten angegeben, welches die optimale Zeitspanne
für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt. .
309840/1195
| R1· | R2 | R3 . | A | 4 | NHCH0 | Salz | Antagonismus % | pro mg/kg | 127 | 400 mg/kg |
| H. | CH3 | CH3 | -CHgCHg- | N(CH3)2 | Perchlorat | Dos'iS | 40 | 100 | 100 | |
| H | CH3 | CH3 | -CHgCHg- | NHCH | Hydrochlorid | 12,7 | 77 | 88 | - | |
| H | -(CHg)4- | -CHgCHg- | N(CH3)g | Perchlorat | 32 | 53 | 100 | 100 | ||
| H | -(CHg)4- | -CHgCHg- | N(CH3)g | Perchlorat | 35 | 93 ■ | 100 | 100 | ||
| 5-Cl | -(CHg)4- | -CHgCHg- | n(ch3)2 | Perchlorat | 21 | 56 | 36 | ' 75 | ||
| 5-F | -(CHg)4- | -CHgCHg- | N(CHj9 | Perchlorat | 22 | 43 | ||||
| H | -CHgCHg- | Perchlorat | 36 | 36 | 75 | |||||
| 43 | ||||||||||
| 36 |
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Beispiel 1: . Herstellung von Ausgangsmaterialien
a) 3'-Hydroxyimino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)
74,5 g (0,4 MoI) SpiroCcyclopentan-ljl'-indaniJ-S'-on, 93,6 g
Hydroxylammoniumchlorid, 172 ml Pyridin und 440 ml Äthanol
werden gemischt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, wonach die Mischung eingedampft, mit 500 ml Wasser versetzt, abfiltriert und getrocknet wird. Das erhaltene rohe Oxim wird aus
abs. Äthanol umkristallisiert. -Ausbeute 70 g (88 %). Farblose
Kristalle, die bei 102° C schmelzen.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen folgende Oxime hergestellt:
b) 5'-Nitro-3'-hydroxy imino-spiro(cyclopent an—1,1'-indan).
Schmelzpunkt 162° C.
c) 5 '-Chlor-3' -hydroxyiinino-spiro (cyclopentan-1,1' -indan).
Schmelzpunkt l40° C. ..
d) 5'"Fluor-3'-hydroxyimino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan).
Schmelzpunkt 156° C.
e) 3'-Hydroxyimino-spiro(cyclohexan-1»1f-indan). Schmelzpunkt
138 - 139° C.
f) 1,1-Dimethyl-3~hydroxyimino-indan. öl. Siedepunkt
120° C/0,9 mm Hg.
g) 5'-Methoxy-3'-hydroxyimino(cyclopentan-1,1*-indan).
Schmelzpunkt 149° C.
a) 3'-ft-Dimethylaminoäthy1-oximino-spiro(cyclopentan-1 31 '-
-indan) ·
Eine Lösung von 0,77 g (0,033 Grammatome) Natrium in 150 ml abs.· Äthanol wird portionsweise mit 6,g (0,03 Mol) 3'-
-Hydroxyiminor-spiro (cy clopent an-1,1 · -indan) versetzt, wonach
die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und im Vakuum
eingedampft wird. Der Rückstand wird mit EO ml DimethyIforra-
309840/1196
amid versetzt, wovon 10 ml im Vakuum abdestilliert werden, um
restliches Methanol zu entfernen. Weitere 80 ml Dimethylformamid werden zugesetzt, wonach die Mischung tropfenweise bei
25° C mit 4,3 g (0,04 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt
wird. Schliesslich wird die Mischung während 1 Stunde
bei 100 - 110 C erhitzt. Die heisse Lösung wird von dem gebildeten
Kochsalz abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen,
die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat gewaschen.
Das Perchlorat wird erhalten, wenn die Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Umkristallisation aus
2-Propanol schmilzt das Salz bei 136 - 139° C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Oximen und
Aminoalkylchloriden folgende Substanzen hergestellt:
b) - 3*--/"-Dimethylaminopropy 1-oximino-spiro(cyclopentan-1,1'-
-indan). Hydrochloride Schmelzpunkt 186 - 187° C.
c) 3' -/3-Dimethylaminoäthy 1-oximino-spiro (cy clohexan-1, 1' --indan).
Perchlorat, Schmelzpunkt 109 - 112° C.
d) 3'-y-Dimethylaminopropy1-oximino-spiro(cyclohexan-1,1'-
-indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt 184° C.
e) 3'—Λ-Piperidinopropy1-oximino-spiro(cyclohexan-1, 1! --indan).
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 176° C.
f) 3' -/3- (1-Pyrrolidiny 1 )äthy 1-oximino-spiro (cy clohexan-
-1,1'-indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt l62° C.
g) 3' -/3-Morpholinoäthy 1-oximino-spiro (cy clohexan-1,1' --indan).
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 184 C.
h) 3' -/3-Diäthy laminoäthy 1-oximino-spiro (cy clohexan-1»1' --indan).
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 191° C.
i) 3' —r-Diäthylaminopropyl-oximino-spiro(cyclohexan-1,1'-
-indan). Hydrochlorid, Schmelzpunkt 156° C.
j ) ltl-Dimethyl-3-/3-diäthylaminoäthy 1-oximinö-indan»
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 138° C.
309840/1196
k) l,l-Dimethyl-3-/'~dimethylaininopropyl-oximino-indan.
Hydrochloric!, Schmelzpunkt l62° C. 1) !,l-Dimethyl^-y-piperidinopropyl-oximino-indan.
Fumarat, Schmelzpunkt 138° C.
m) I1 !-Dimethyl-3-/3-(l-pyrrolidinyl)äthyl-oximino-indan.
m) I1 !-Dimethyl-3-/3-(l-pyrrolidinyl)äthyl-oximino-indan.
Hydrochlorid, Schmelzpunkt 157° C.
a) 5' -Chlor-3 ' -/3-dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclo pentan-1 3 1'-indan)
5>9 g (ΰ,025 mol) 5'-Chlor-3'-hydroxyimino-spiro(cyclopentan-
-1,1'-indan) v;erden unter Umrühren bei Raumtemperatur in
150 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit 2,9 g (0,066 Mol) 55 %-igem Natriumhydrid (in öl dispergiertj
versetzt, wonach 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Mischung wird portionsweise mit 5,1 g (0,035 Mol)
Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid versetzt, wonach noch weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur und schliesslich 2 Stunden
bei 100 - 105° C gerührt wird. Das gebildete Kochsalz wird von der heissen Lösung abfiltriert, und die Lösung wird danach
eingedampft. Der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, wonach das
Amin mit 2 η Salzsäure extrahiert wird. Der saure Extrakt wird
mit Äther gewaschen und mit 40 #-iger Natronlauge alkalisch
gestellt. Das freie Amin wird mit Äther extrahiert und mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
Das Perchlorat wird erhalten, wenn die Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach ümkristaliisation aus
2-Propanol schmilzt das Salz bei 134° C.
In analoger Weise wird hergestellt:
b) 5' -Fluor-3' -/3-dimethylaminoäthy 1-oximino-spiro (cyclopentan-1»1'-indan).
Perchlorat, Schmelzpunkt 172° C.
30 9 8 40/1196
23H639
a) 3'-/3-Hethylaminoäthyl-oximino-spiro(cyclopentan-l,l'-
-indan)
Eine Lösung von S'-zS-Dimethylaminoathyl-oximino-spiroicyclopentan-1,1'-indan)
(33,5 g» 0,11 Mol) in trockenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise im Laufe von 20 Minuten mit einer
Lösung von Äthylchlorformiat (24 g; 0,22 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden gekocht, abgekühlt, mit 2η Salzsäure
gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
wird. Nach Eindampfen erhält man 3'-/3-(N-Carboxy-N-methylamino)äthyl-oximino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)
in Form eines gelben Öls (32,7 g)> das ohne besondere Reinigung bei der
Hydrolyse eingesetzt wird.
3'-/3-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)äthyl-oximino-spiro(cyclopentan-1,1'-indan)
(5 g; 0,015 Mol), Natriumhydroxyd (20 g), V/asser (15 ml) und Methanol (15 ml) werden gemischt und
48 Stunden unter Rücklauf gekocht, wonach das Methanol im Vakuum entfernt wird. Die alkalische Lösung wird mit Äther
extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit 2η Salzsäure geschüttelt,
wonach die saure Lösung mit 40 #-iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert wird. Nach Trocknen
und Eindampfen wird das freie Amin 3T""/3-Methylaminoäthyl-oximino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)
in Form eines hellen Öls (2,8 g) erhalten.
Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine trockene Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Umkristallisation
aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 100° C.
Analog kann man via das ölige Zwischenprodukt 3'-/3-(N-Car bäthoxy-N-methylamino)äthyl-oximino-spiro(cyclohexan-1,1'-
-indan)
b) 3 ' -/3-Methylaminoäthyl-oximino-spiro ( cy clohexan-1,1' -
lorid, Schmelzpu
30984Q/119S
-indan) herstellen. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 155° C,
und via das Zwischenprodukt l,l-Dimethyl-3-/3-(N-carbäthoxy-N-methylamino)-äthyloximino-indan
(Öl) wird hergestellt,._
c) !,l-Dimethyl^-zg-methylaminoäthyl-oximino-indan« Perchl'orat,
Schmelzpunkt 135° C. ■
Beispiel 5 ■ -.
a) 3'-/?-Trimethylammoniumäthyl-oximino-spiro(cyclohexan-
-I5I' -indan)-methy !sulfat
3' -/3-Dimethy laminoäthy 1-oximino-spiro (cyclohexan-1,1' -indan)
(8,4 g; 0,03 Mol) in Methanol (50 ml) wird mit Dimethylsulfat (9 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 Minuten werden
450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Trimethylammoniumverbindung
ausfallen (6,8 g; 55 %).
Nach Umkristallisation aus 2-Propanol-isopropylather schmilzt
das Salz bei l60° C. -
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammoniumsalze hergestellt:
b) 3'-/3-(N,N-Diäthyl-'N-methylammonium)äthyl-oximino-spiro-
-(cyclohexan-l1l'-indan)-methylsulfat. Schmelzpunkt 122°C.
c) 3l-/3-(N-Methyl-l·-pyrrolidinium)äthyl-oximino-spiro(cyclo-"
hexan-I , I'-indan )-methy!sulfat. Schmelzpunkt 153° C*
3 '-/3^-Dimethylaminoäthy 1-oximino-spiro (cyclohexan-1,1' -
-indan )/3-N-oxyd-hemihydrat.
3'-/3-Dimethylaminoäthyl-oximino-'Spiro(cyclohexan-l,ll-indan)
(2,9 g; 0,01 Mol), 30 #-ige Wasserstoffperoxydlösung. (2,9 gj
0,026 Mol) und Methanol (11 ml) werden gemischt und einige Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Eindampfung im
Vakuum wird eine glasartige Masse, die langsam kristallisiert, erhalten. Das kristalline Produkt wird mit Isopröpylather
gerieben und abfiltriert. Ausbeute 6,5 g (80 %) eines farblosen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 44° C.
3Q9840/1195
3'-.^-Dimethylaminopropy1-oximino-spiro(cyclopentan-1,1'-
-indan).
3'-Hydroxyinino-spiroCcyclopentan-1,I1-indan) (20,1 g; 0,1 Mol)
in 250 ml Dimethylformamid wird in das Natriumsalz durch Umrühren mit Natriumhydrid (4,8 g; 0,1 Mol 50 %~±g in Paraffinöl)
überführt. 1,3-Dibrompropan (200 g; 1 Mol) wird zugesetzt, wonach die Mischung bei 100 C während 24 Stunden erhitzt wird.
üeberschüssiges Dibrompropan und das Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert und der Eindampfungsrückstand wird in
Äther und V/asser aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3'-/-Brompropy1-oximino-spiro
(cyclopentan-1,I1-indan) als ein Öl erhalten wird.
Dieses wird in 200 ml Methanol, das 45 g (1 Mol) Dimethylamin
enthält, gelöst. Die Lösung wird in einem geschlossenen Behälter bei Raumtemperatur 14 Tage aufbewahrt und eingedampft.
Der Eindampfungsrückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen. Die Ätherphase wird mit 2'n Salzsäure ausgeschüttelt, die
Salzsäurephase mit Äther gewaschen und mit 40 %-igem Natriumhydroxyd
alkalisch gestellt, wonach das freigesetzte Amin mivt
Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird getrocknet und das Hydrochlorid des Amins mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in
Äther gefällt. Nach Kristallisation aus 2-Propanol erhält man ein farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 186 - 187° C,
das mit dem gemäss Beispiel 2b) hergestellten Produkt identisch ist.
3 '-/3-Dimethylaminoät hy 1-oximino-spiro (cyclopentan-1,1 '-
-indan).
Eine Lösung von /3-Dimethylaminoäthoxyamin (P. Winternitz und
R. Lachazette, Bull. Soc. Chim. Prance, 1958, 664) (10,5 g;
0,1 Mol) und Spiro(cyclopentan-1,lx-indan)-3^-on (18,6 g;
0,1 Mol) in 100 ml Methanol wird unter Rücklauf während 4 Stunden gekocht. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der
Rückstand in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit 2n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden
30984Q/119&
mit Äther gewaschen und mit ^O #-iger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt, wonach das freigesetzte Amin mit Äther ausgeschüttelt wird. Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat wird
das Perchlorat durch Zusatz von Perchlorsäure zur Ätherlösuhg ausgefällt. Das- Salz wird ab filtriert und aus 2-Propanol kristallisiert,
wonach das Produkt bei 136 - I380 C schmilzt. Das Produkt ist mit dem gemäss Beispiel 2a) hergestellten
Produkt identisch.
309840/1198
Claims (12)
1. Pharmakodynamisch aktive Aminoalkyloximäther der allgemeinen
Formel
N-O-A-N
worin R Wasserstoff, Halogen, Alkoxygruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen, R und R^ Alkylgruppen
mit 1-3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom 1 im Indanring
einen Ring bilden können, darstellen, A eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Äthylen- oder Trimerhy-
4 5
lengruppe sowie R und R jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Aminstickstoff einen heterocyclischen Ring, der ausser dem Aminstickstoff ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls'nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, bilden,
lengruppe sowie R und R jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Aminstickstoff einen heterocyclischen Ring, der ausser dem Aminstickstoff ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls'nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, bilden,
sowie die entsprechenden Aminoxyde, quartären Ammoniumverbindungen
und Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R^ je eine Methylgruppe bedeuten oder zusammen
mit dem Kohlenstoffatom 1 des Indanrestes einen carbocyclischen Ring, insbesondere einen Cyclopentan-
oder Cyclohexanring, bilden.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass
bedeutet.
bedeutet.
net, dass R Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor,
309840/11S&
-·«·- 23U639
4. 3' -A~Dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclopent an-1,1' ·
-indan).
5. 3'-ß-Dimethylaminoäthy1-oximino-spiro(cy clohexan-1,1'-
-indan).
6. 5' -Chlor-3' -/3-dimethylaminoäthyl-oximino-spiro (cyclopentan-1,1'-indan).
7. 5' -Fluor—3' -/3-dimethy laminoäthy 1-oximino-spiro (cy clopentan-1,1'-indan).
8. 3 T-/3-Methy laminoäthy 1-oximino-spiro (cyclopent an-1,1 '-
-indan).
9. 1, l-Dimethyl-3-/s-methylaminoäthyl-oximino-indan.
10. Pharmazeutische Mittel enthaltend Verbindungen
nach Anspruch 1, vorzugsweise in einer Menge zwischen
1 und 500 mg pro Doseneinheit.
12. -hen
e-na.
309840/119^
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7203904A SE371193B (de) | 1972-03-24 | 1972-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2314639A1 true DE2314639A1 (de) | 1973-10-04 |
Family
ID=20263105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19732314639 Pending DE2314639A1 (de) | 1972-03-24 | 1973-03-23 | Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3903164A (de) |
| JP (1) | JPS495956A (de) |
| DE (1) | DE2314639A1 (de) |
| FR (1) | FR2177930B1 (de) |
| GB (1) | GB1423851A (de) |
| SE (1) | SE371193B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2407767C3 (de) * | 1974-02-19 | 1978-04-27 | Focke & Pfuhl, 3090 Verden | Verfahren und Vorrichtung zum Einschlagen von Zigarettengruppen o.dgl |
| GB1474316A (en) * | 1975-02-12 | 1977-05-25 | Seperic | O-aminoalkyl oximes |
| DE2658938A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Hoechst Ag | Neue basisch substituierte 0-propyloxime, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| FI71311C (fi) * | 1978-05-24 | 1986-12-19 | Siegfried Ag | Foerfarande foer stereospecifik framstaellning av imidazolyl-oximderivat och imidazolyl-oximeterderivat |
| FR2593501B1 (fr) * | 1986-01-29 | 1988-05-06 | Panmedica Sa | Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments |
| IL103106A (en) * | 1991-09-25 | 1998-06-15 | Sanofi Elf | Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| HU212262B (en) * | 1992-10-30 | 1996-04-29 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process to prepare benz /e/ indene derivs. and the pharmaceutical compns. contg. them |
| FR2728571B1 (fr) * | 1994-12-22 | 1997-01-31 | Adir | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| GB0328906D0 (en) | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692835A (en) * | 1967-04-05 | 1972-09-19 | Jan Van Dijk | Pharmacologically active amino-ethyl oximes |
| US3526671A (en) * | 1967-05-22 | 1970-09-01 | Colgate Palmolive Co | Aminoalkylated oximes of dibenzo(a,d)cyclohepten-5-ones |
-
1972
- 1972-03-24 SE SE7203904A patent/SE371193B/xx unknown
-
1973
- 1973-03-20 US US343130A patent/US3903164A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-23 GB GB1422373A patent/GB1423851A/en not_active Expired
- 1973-03-23 DE DE19732314639 patent/DE2314639A1/de active Pending
- 1973-03-23 FR FR7310581A patent/FR2177930B1/fr not_active Expired
- 1973-03-23 JP JP48032771A patent/JPS495956A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1423851A (en) | 1976-02-04 |
| FR2177930A1 (de) | 1973-11-09 |
| FR2177930B1 (de) | 1976-12-31 |
| JPS495956A (de) | 1974-01-19 |
| US3903164A (en) | 1975-09-02 |
| SE371193B (de) | 1974-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| DE3047142C2 (de) | Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2500110A1 (de) | 3-aryloxy-3-phenylpropylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH617938A5 (de) | ||
| DE2336399A1 (de) | Substituierte benzamide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| DE2047658A1 (de) | ||
| AT368130B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen | |
| CH622769A5 (de) | ||
| DE3114239A1 (de) | "piperazinderivate" | |
| DE2314639A1 (de) | Pharmakodynamisch aktive aminoalkyloximaether | |
| DE2633889C2 (de) | Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2109339A1 (de) | Mono und dl substituierte Sulfamoyl benzoesauren | |
| DE2303427C3 (de) | Dibenzo-(a,d)-cycloheptadiene und -triene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1695812C3 (de) | Dibenzo [c,f] -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE3226921A1 (de) | Neue bicyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3520104A1 (de) | Naphthoxazine, ihre herstellung und verwendung | |
| DE1695962A1 (de) | (2-Aminocycloalkyl)hydrochinone und Derivate derselben sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1643265C3 (de) | Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen | |
| AT333744B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indenderivaten | |
| AT333743B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten | |
| AT238181B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinverbindungen | |
| DE1793521A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen | |
| DE2942644A1 (de) | Cycloaliphatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2165400A1 (de) | erythro-Phenylaminopropanolderivate und ihre Salze, Verfahren zu ihrer stereospezifischen Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| CH617177A5 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |