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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakodynamisch aktiven Indenderlvaten der allgemeinen Struktur
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von racemischen Mischungen und reinen optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie von den entsprechenden Aminoxyden, quartären Ammoniumverbindungen und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, wobei in der Formel (1) R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden können, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine Gruppierung
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oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring,
der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, ist, oder A und B zusammen eine Piperidin-oder eine N-Niederalkylpiperidingruppe, die in 4-Stellung mit einem Indenrest verknüpft ist, darstellen.
In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel (1) als optische Antipoden vorkommen können, betrifft die Erfindung sowohl die Herstellung der racemischen Mischung als auch die darin enthaltenen Komponenten jede für sich. Anwesende niedere Alkylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Der Substituent Ri befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung. Wenn R4 und R 5 einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise 5-, 6- oder 7-gliedrig. Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen können die Pyrrolidino- und Piperidinogruppen sowie eine gegebenenfalls N4-nieder- - alkylierte Piperazingruppe erwähnt werden.
Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel (1) können solche erwähnt werden, worin R2 und R 3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanring, bilden, und ferner solche Verbindungen, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.
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Die neuen Verbindungen der Formel (1) werden erfindungsgemäss in an sich im Prinzip bekannter Weise dadurch hergestellt, dass man ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel
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worin Ri, R2 und R3 die früher angegebene Bedeutung besitzen, mit einer entsprechenden tertiären Amino- alkylmetallverbindung umsetzt,
wonach das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indanol abgespaltet wird.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten metallorganischen Verbindungen sind vorzugsweise Grignard-Verbindungenwie z. B. Halogenmagnesiumverbindungen, insbesondere Chlormagnesiumver-
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bindungen, aber auch Alkalimetallverbindungen, insbesondere Lithiumverbindungen, können eingesetzt werden. Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise mit einem Indanon der Formel (TI) umgesetzt, wonach das gebildete Addukt hydrolysiertund dehydratisiert wird. Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz wird hiebei in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und die Hydrolyse vorzugsweise durch Zusatz einer Säure oder einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt.
Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, dass man zunächst ein niederalkyliertes Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann.
Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren.
Wenn R1 in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt, können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in die Endverbindungen mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
Die gebildeten Amine der Formel (1) können gewünschtenfalls in Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden.
Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in ansichbekannterWeise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren Salzen, In die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte Methodenhergestellt werden. Beispielsweise kann erwähnt werden, dass die in den nachstehenden Ausfdhrungs- beispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien 1, 1-Dimethylindan-3-on und Spiro (cyclohexan-l, 1 r -indan) -3'-on, die bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro (cyclopentan-l, l'-indan) -3' -on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten ss-Phenylpropion- säuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlová und M.
Protiva [Collection Szechoslovak Chem. Commun. Vol. 32 (1967), S. 2832], angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysubstituenten können in die Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden, z. B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.
Die neue Verbindung Spiro (cyclopentan-l, l'-indan)-3' -on und die entsprechenden Halogen-, Nitro- und Nieder-alkoxyderivate, die mit der folgenden allgemeinen Strukturformel
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worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt, zusammengefasst werden können, sowie die entsprechenden Ketoxime, haben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung vonwertvollen Endverbindungen, insbesondere pharmakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen. Wie vorstehend erwähnt, ist es an und für sich möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel (V) mit der vorstehend angegebenen, an und für sich bekannten Methode herzustellen, aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche 1-Phenyl-l-cyclopentanessigsäure
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ist schwer herzustellen [vgl. Wilt, J.
W. und Philips, B. H., J. Org. Chem. Bd. 25 (1960), S. 891].
Eswurde nun gefunden, dass Spiro (cyclopentan-l, l'-Inden), das aus Inden durch Alkylierung mit 1, 4-Dibrombutan leicht erhalten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel (V) umgewandelt werden kann, u. zw. durch Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff,
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wünschtenfalls in an sich bekannterweise einen Halogen-, Nitro-oder Nieder-alkoxysubstituenten R einführt. Die Oxydation eines erhaltenen 3'-Halogen- (insbesondere Chlor) -spiro (cyclopentan-1, 1 r -indan) wird zweckmässigerweise mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt.
Die neuen Indanone der For-
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mel (V) können, ausser zur Herstellung der vorstehend beschriebenen, neuen und pharmakodynamischaktiven
Verbindungen der Formel (1), auch zur Herstellung von andern pharmakodynamischaktiven Verbindungen an- gewandt werden.
Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effektvon Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmako- logie als Mass dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet.
Einzelne dieser Substanzen weisengleichzeitig andere zentralnervose Effekte auf, wie einen sedative Effekt.
Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität.
Die neuen Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z. B. in Tabletten oder Lösungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können.
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung wiedergegeben.
Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 bis 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4 bis 5 h vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12, 7 ; 40 ; 127 und 400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.
Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, solubiUsiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0, 5 ; 1 und 2 h nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen ; für kein Schliessen des Auges wurden 0 Punkte, für 1/41 Punkt, für 1/2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0, 5 ; 1 oder 2 h erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus nach 60min angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt.
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Antagonismus
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> A <SEP> B <SEP> Salz <SEP> Dose <SEP> pro <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> 12,7 <SEP> 40 <SEP> 127 <SEP> 400
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> CH3- <SEP> (CH2) <SEP> 3- <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 33 <SEP> 67 <SEP> 100 <SEP> 75
<tb> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> NHCH3 <SEP> Fumarat <SEP> 68 <SEP> 77 <SEP> 77 <SEP> 41
<tb> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(O)(CH3)2 <SEP> Dihydrat <SEP> 47 <SEP> 66 <SEP> 90 <SEP> 90
<tb> 5-F <SEP> -(CH2)4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(CH3)2 <SEP> Perchlorat <SEP> 58 <SEP> 88 <SEP> 75 <SEP> 92
<tb> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(CH3)2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 23 <SEP> 46 <SEP> 81 <SEP> 100
<tb> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(O)(CH3)2 <SEP> Monohydrat <SEP> 23 <SEP> 54 <SEP> 92 <SEP> 85
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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Herstellung von Ausgangsmaterialien a) Spiro (cyclopentan-1, l'-indan) -3' -on
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Eine Mischungvon Essigsäure (75ml), Wasser (75 ml) und Chromtrioxyd (75 g ; 0, 75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit 3'-Chlorspiro (cyclopentan-1, l'-indan) (103 g ; 0, 5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur bei 30 bis 400C durch äusseres Abkühlen gehalten wird.
Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15min fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumkarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 1040 C/2 mm Hg,
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Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden.
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Eine abgekühlte Lösung von Spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on (16, 7 g ; 0, 09 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) versetzt.
Die Temperatur soll nicht 10 bis 15 C übersteigen. Die Mischung wird eine Stunde in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19, 7 g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute) mit einem Schmp. von 1040C erhalten. Eine aus n-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 110 C. c) 5'-Amino-spiro (cyclopentan-1, l'-indan) -3' -on
Eine Lösung von 5'-Nitro-spiro (cyclopentan-1, l'-indan) -3' -on (23, 1 g ; 0, 1 Mol) in Methanol (250 ml) wird in einem Rüttelautoklaven bei etwa 4 atü mit Raney-Nickel-Katalysator bei 40 bis 600C hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das Filtrat zur Trockne eingedampft wird.
Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19, 5 g ; 97% Ausbeute). Dieses wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wässerige Phase mit 2N Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18, 8 g eines gelbweissen Kristallpulvers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt dann bei 1250C. d) 5'-Chlor-spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on
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Mischung von 5'-Amino-spiro (cyclopentan-1, 1'-indan) -3' -on (20, 1 g ; 0, 11050 C/0, 1 mm Hg.
Das Oxim schmilzt bei 1560C. f) 5'-Hydroxy-spiro (cyclopentan-l, l'-indan) -3' -on
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(150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa + 50C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine kochende Mischung von 100 ml Wasser und 10 ml konz. Schwefelsäure gegossen. Das Kochen wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten.
Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmp. 1450C. Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2N Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäure gewonnen werden. g) 5'-Methoxy-spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on
Eine Mischung von 5'-Hydroxy-spiro (cyclopentan-l, 1'-indan) -3'-on (20, 2 g ; 0, 1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (37, 5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5 bis 6 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichloräthylen aufgenommen wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 x 150 ml 2N Natriumhydroxyd extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird.
Ausbeute 16 g ; (74%). Nach Umkristallisation aus n-Hexan schmilzt die Substanz bei 800C.
Beispiel l : a) 3'-Y-Dimethylaminopropyl-5'-chlor-spiro (cyclopentan-l, l'-inden)
Eine Lösung von y-Dimethylaminopropylchlorid (24, 3 g ; 0, 2 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird portionsweise einer gerührten, etwa 600C warmen Mischung von Magnesiumspänen (4, 8 g ; 0, 2 Grammatome) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), das 1 ml Äthylbromid und einen Jodkristall als
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Lösung von 5'-Chlor-spiro- (cyclopentan-1, 1'-indan) -3' -on (22, 1 g ; 0, 1 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur 500C nicht überschreitet. Nach dem Zusatz wird 45 min unter Rückfluss gekocht.
Die Mischung wird auf 00C abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (20 g) in Wasser (100 ml) zersetzt. Der schleimige Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat, das aus zwei Phasen besteht, lässt man separieren. Die organische Phase wird abgeschieden und diewässerige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit verdünnter Schwefelsäure (100 ml konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die saure wässerige Phase wird auf 1000C erwärmt, bis flüchtige Komponenten eliminiert worden sind, und wird kurze Zeitunter Rückflussgekooht. NachKühlung auf etwa 10 Cwird die Lösung mit 40% lger Natriumhydroxydiosung stark alkalisch gestellt. Das Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert.
Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Amin wird im Va-
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Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 1220C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen die folgenden Substanzen hergestellt : b) 1, 1-Dimethyl-3-y-dimethylaminopropylinden
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h) 3'-(N-Methyl-4-piperidyl)spiro(cyclopentan-1,1'-inden) Öl. Siedepunkt 1500 C/0, 15 mm Hg. Hydrochlorid, Schmp. 222 C.
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m) 3'-(N-Methyl-4-piperidyl)spiro(cyclopentan-1,1'-inden) Öl. Hydrochlorid, Schmp. 260 C.
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(cyclB e i s p i e l 2: a) 3'-#-Trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden)-methylsulfat.
3'-#-Trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-indan) (0,007 Mol) in Methanol (20ml) werden mit Di- methylsulfat (2, 5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 min werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kri- stalle der Trimethylammoniumverbindung ausfallen. Nach Kristallisation aus 2-Propanol-isopropyläther schmilzt das Salz bei 920C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammonium- salze hergestellt : b), 1,1-Dimethyl-3-#-trimethylammoniumpropylinden-methylsulfat. Schmp. 220 C. c) 3'-#-trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden)-methylsulfat. Schmp. 169 bis 1720C. d) 3'- (N, N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cyclopentan-1,1-inden)-methylsulfat. Schmp. 124 C e) 3'- (N, N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cyclopentan-1,1-inden)-methylsulfat. Schmp. 1724 C
Beispiel 3 : a) 3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1-inden)-N-oxyd-dihydrat.
3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1-inden) (5,4g; 0,021 Mol), 30%ige Wasserstoffper- oxydlösung (2, 38 g ; 0, 021 Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur 48 h stehen gelassen. Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus Aoeton-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3, 9 g (60%) eines weissen, kristallinen Produktes mit Schmp. von 900C.
In analoger Weise wird aus dem entsprechenden tertiären Amin hergestellt : b) 3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden)-N-oxyd-monohydrat, Schmp. 90 bis 1000C.
B e i s p i e l 4 : a) 3'-#-Methylaminopropyl-spidro(cyclopentan-1,1'-inden)
Eine Lösung von 3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden) (28,0g: 0,11 MOl) in trok- kenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise während 20 min mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18, 0 g ; 0, 165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 h gekocht, abgekühlt mit 2N Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes Öl (26, 6 g), das im Vakuum destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt 1800 C/1, 5 mm Hg. Ausbeute 21, 65 g (63%) von 3'-y- (N-Carbäthoxy-N-methylamino) - - propyl-spiro (cyclopentan-l, l'-inden) in Form eines gelben Öls.
3'-#-(N-carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden) (17,3 g; 0,055 Mol), Essigsäure (104ml) und 48%ige Bromwasserstoffsäure (37, 5 ml) werden gemischt, 5 h gekocht und danach im Va- kuum eingedampft. Der Rückstandwird mitWasser (200ml) und einem Überschuss von konz. Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel eliminiert wird. Die freie Base wird als ein gelbes Öl erhalten (12, 7 g ; 95%). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (6, 5 g) In Aceton (750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus
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