AT333744B - Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indenderivaten - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakodynamisch aktiven Indenderlvaten der allgemeinen Struktur 
 EMI1.1 
 von racemischen Mischungen und reinen optischen Antipoden dieser Verbindungen sowie von den entsprechenden Aminoxyden, quartären Ammoniumverbindungen und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, wobei in der Formel (1)   R1   Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R 3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden können, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine Gruppierung 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring,

   der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls niederalkylierte Iminogruppe enthalten kann, ist, oder A und B   zusammen eine Piperidin-oder eine N-Niederalkylpiperidingruppe, die in 4-Stellung mit einem   Indenrest verknüpft ist, darstellen. 



   In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel (1) als optische Antipoden vorkommen können, betrifft die Erfindung sowohl die Herstellung der   racemischen   Mischung als auch die darin enthaltenen Komponenten jede für sich. Anwesende niedere Alkylgruppen enthalten bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Der Substituent Ri befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung. Wenn R4 und R 5 einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise 5-,   6- oder 7-gliedrig.   Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen können die Pyrrolidino- und Piperidinogruppen sowie eine gegebenenfalls N4-nieder- - alkylierte Piperazingruppe erwähnt werden. 



   Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel (1) können solche erwähnt werden, worin R2   und R 3 zusammen   mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind,   einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanring, bilden, und ferner solche Verbindungen, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.   
 EMI1.4 
 
Die neuen Verbindungen der Formel (1) werden   erfindungsgemäss   in an sich im Prinzip bekannter Weise dadurch hergestellt, dass man ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 worin   Ri,   R2 und R3 die früher angegebene Bedeutung besitzen, mit einer entsprechenden tertiären Amino-   alkylmetallverbindung   umsetzt,

   wonach das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indanol abgespaltet wird. 



   Die bei dem   erfindungsgemässen   Verfahren eingesetzten metallorganischen Verbindungen sind vorzugsweise   Grignard-Verbindungenwie z. B. Halogenmagnesiumverbindungen,   insbesondere Chlormagnesiumver- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 bindungen, aber auch Alkalimetallverbindungen, insbesondere Lithiumverbindungen, können eingesetzt werden. Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise mit einem Indanon der Formel   (TI)   umgesetzt, wonach das gebildete Addukt   hydrolysiertund dehydratisiert   wird. Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz wird hiebei in einem inerten Lösungsmittel wie   z.   B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und die Hydrolyse vorzugsweise durch Zusatz einer Säure oder einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt. 



   Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, dass man zunächst ein niederalkyliertes Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann. 



  Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren. 



   Wenn    R1   in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt, können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in die Endverbindungen mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden. 



   Die gebildeten Amine der Formel (1) können gewünschtenfalls in Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden. 



   Solche Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in   ansichbekannterWeise, z. B.   durch fraktionierte Kristallisation von diastereoisomeren Salzen, In die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden. 



   Einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte   Methodenhergestellt werden. Beispielsweise   kann erwähnt werden, dass   die in den nachstehenden Ausfdhrungs-     beispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien 1, 1-Dimethylindan-3-on und   Spiro (cyclohexan-l,   1 r -indan) -3'-on,   die bekannte Verbindungen sind, sowie   Spiro (cyclopentan-l, l'-indan) -3' -on,   das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten   ss-Phenylpropion-   säuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V.   Seidlová   und M.

   Protiva [Collection   Szechoslovak Chem.   Commun. Vol. 32 (1967), S. 2832], angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysubstituenten können in die Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden, z. B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden. 



   Die neue Verbindung Spiro (cyclopentan-l, l'-indan)-3' -on und die entsprechenden Halogen-, Nitro- und Nieder-alkoxyderivate, die mit der folgenden allgemeinen Strukturformel 
 EMI2.1 
 worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt, zusammengefasst werden können, sowie die entsprechenden Ketoxime, haben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung vonwertvollen Endverbindungen, insbesondere pharmakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen. Wie vorstehend erwähnt, ist es an und für sich möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel (V) mit der vorstehend angegebenen, an und für sich bekannten Methode herzustellen, aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche   1-Phenyl-l-cyclopentanessigsäure   
 EMI2.2 
 ist schwer herzustellen [vgl.   Wilt, J.

   W.   und Philips, B.   H.,   J. Org. Chem. Bd. 25 (1960), S.   891].   



   Eswurde nun gefunden, dass   Spiro (cyclopentan-l, l'-Inden),   das aus Inden durch Alkylierung mit 1, 4-Dibrombutan leicht erhalten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel (V) umgewandelt werden kann, u. zw. durch Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, 
 EMI2.3 
 wünschtenfalls in an sich bekannterweise einen Halogen-, Nitro-oder Nieder-alkoxysubstituenten R einführt. Die Oxydation eines erhaltenen   3'-Halogen- (insbesondere Chlor) -spiro (cyclopentan-1, 1 r -indan)   wird zweckmässigerweise mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt.

   Die neuen Indanone der For- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 mel (V) können, ausser zur Herstellung der vorstehend beschriebenen, neuen und   pharmakodynamischaktiven  
Verbindungen der Formel   (1),   auch zur Herstellung von andern   pharmakodynamischaktiven Verbindungen   an- gewandt werden. 



   Es hat sich erwiesen, dass die   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen in   Tierversuchen wertvolle   pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effektvon Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmako- logie als Mass dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. 



   Einzelne dieser   Substanzen weisengleichzeitig andere zentralnervose Effekte   auf, wie einen sedative Effekt. 



  Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität. 



   Die neuen Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische   Zubereitungsformen überführt werden, z. B. in   Tabletten oder Lösungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können. 



   In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung wiedergegeben. 



   Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 bis 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4 bis 5 h vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäuse in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12, 7 ; 40 ; 127 und 400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet. 



   Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, solubiUsiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0,   5 ; 1   und 2 h nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen ; für kein Schliessen des Auges wurden 0 Punkte, für   1/41   Punkt, für 1/2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte. 



   Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,   5 ; 1   oder 2 h erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus nach   60min   angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Antagonismus
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> A <SEP> B <SEP> Salz <SEP> Dose <SEP> pro <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> 12,7 <SEP> 40 <SEP> 127 <SEP> 400
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> CH3- <SEP> (CH2) <SEP> 3- <SEP> N <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 33 <SEP> 67 <SEP> 100 <SEP> 75
<tb> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> NHCH3 <SEP> Fumarat <SEP> 68 <SEP> 77 <SEP> 77 <SEP> 41
<tb> H <SEP> -(CH2)4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(O)(CH3)2 <SEP> Dihydrat <SEP> 47 <SEP> 66 <SEP> 90 <SEP> 90
<tb> 5-F <SEP> -(CH2)4- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(CH3)2 <SEP> Perchlorat <SEP> 58 <SEP> 88 <SEP> 75 <SEP> 92
<tb> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(CH3)2 <SEP> Hydrochlorid <SEP> 23 <SEP> 46 <SEP> 81 <SEP> 100
<tb> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> -(CH2)3- <SEP> N(O)(CH3)2 <SEP> Monohydrat <SEP> 23 <SEP> 54 <SEP> 92 <SEP> 85
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

   



  Herstellung von Ausgangsmaterialien a)   Spiro (cyclopentan-1, l'-indan) -3' -on   
 EMI5.1 
 
Eine Mischungvon Essigsäure (75ml), Wasser (75 ml) und Chromtrioxyd (75   g   ; 0, 75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit   3'-Chlorspiro (cyclopentan-1, l'-indan)   (103 g ; 0, 5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur bei 30 bis   400C   durch äusseres Abkühlen gehalten wird. 



   Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15min fortgesetzt, wonach   die Reaktionsmischung in   Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumkarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 1040 C/2 mm Hg, 
 EMI5.2 
 
Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden. 
 EMI5.3 
 
Eine abgekühlte Lösung von   Spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on (16, 7 g ; 0, 09   Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) versetzt.

   Die Temperatur soll nicht 10 bis   15 C   übersteigen. Die Mischung wird eine Stunde in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19, 7 g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute) mit einem Schmp. von 1040C erhalten. Eine aus n-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 110 C. c)   5'-Amino-spiro (cyclopentan-1, l'-indan) -3' -on  
Eine Lösung von   5'-Nitro-spiro (cyclopentan-1, l'-indan) -3' -on (23, 1 g ; 0, 1 Mol) in Methanol (250 ml)   wird in einem Rüttelautoklaven bei etwa 4 atü mit   Raney-Nickel-Katalysator   bei 40 bis   600C   hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das Filtrat zur Trockne eingedampft wird.

   Ein hellgelbes Pulver wird erhalten   (19, 5 g ;   97% Ausbeute). Dieses wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wässerige Phase mit 2N Natriumhydroxydlösung neutralisiert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18, 8 g eines gelbweissen Kristallpulvers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt dann bei 1250C. d)   5'-Chlor-spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on   
 EMI5.4 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Mischung von 5'-Amino-spiro (cyclopentan-1, 1'-indan) -3' -on (20, 1 g ; 0, 11050 C/0, 1 mm Hg.

   Das Oxim schmilzt bei   1560C.   f)   5'-Hydroxy-spiro (cyclopentan-l, l'-indan) -3' -on   
 EMI6.1 
 (150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa   +     50C   mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine kochende Mischung von 100 ml Wasser und 10 ml konz. Schwefelsäure gegossen. Das Kochen wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten.

   Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmp.   1450C.   Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2N Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäure gewonnen werden. g)   5'-Methoxy-spiro (cyclopentan-1, l'-indan)-3' -on  
Eine Mischung von   5'-Hydroxy-spiro (cyclopentan-l, 1'-indan) -3'-on (20, 2 g ;   0, 1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (37, 5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5 bis 6 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichloräthylen aufgenommen wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 x 150 ml 2N Natriumhydroxyd extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird.

   Ausbeute 16   g ; (74%).   Nach Umkristallisation aus n-Hexan schmilzt die Substanz bei   800C.   



   Beispiel l : a)   3'-Y-Dimethylaminopropyl-5'-chlor-spiro (cyclopentan-l, l'-inden)  
Eine Lösung   von y-Dimethylaminopropylchlorid (24, 3 g ; 0, 2   Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird portionsweise einer gerührten, etwa   600C   warmen Mischung von Magnesiumspänen (4, 8 g ; 0, 2 Grammatome) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), das 1 ml   Äthylbromid   und einen Jodkristall als 
 EMI6.2 
 Lösung von   5'-Chlor-spiro- (cyclopentan-1, 1'-indan) -3' -on (22, 1 g ; 0, 1   Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur   500C   nicht überschreitet. Nach dem Zusatz wird 45 min unter   Rückfluss   gekocht.

   Die Mischung wird auf   00C   abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (20 g) in Wasser (100 ml) zersetzt. Der schleimige Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat, das aus zwei Phasen besteht, lässt man separieren. Die organische Phase wird abgeschieden und diewässerige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit verdünnter Schwefelsäure (100 ml konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die saure wässerige Phase wird auf 1000C erwärmt, bis flüchtige Komponenten eliminiert worden sind, und wird kurze Zeitunter   Rückflussgekooht.   NachKühlung auf etwa   10 Cwird   die Lösung mit   40% lger Natriumhydroxydiosung   stark alkalisch gestellt. Das Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert.

   Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Amin wird im Va- 
 EMI6.3 
 Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine Ätherlösung des Amins mit   Perchlorsäure behandelt wird.   Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 1220C. 



   In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen die folgenden Substanzen hergestellt : b)   1, 1-Dimethyl-3-y-dimethylaminopropylinden   
 EMI6.4 
 h) 3'-(N-Methyl-4-piperidyl)spiro(cyclopentan-1,1'-inden) Öl. Siedepunkt 1500 C/0, 15 mm Hg. Hydrochlorid, Schmp. 222 C. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 m) 3'-(N-Methyl-4-piperidyl)spiro(cyclopentan-1,1'-inden) Öl. Hydrochlorid, Schmp. 260 C. 
 EMI7.2 
   (cyclB e i s p i e l 2: a) 3'-#-Trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden)-methylsulfat.   



     3'-#-Trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-1,1'-indan) (0,007   Mol) in Methanol (20ml) werden mit Di- methylsulfat (2, 5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 min werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kri- stalle der Trimethylammoniumverbindung ausfallen. Nach Kristallisation aus   2-Propanol-isopropyläther   schmilzt das Salz bei   920C.   



   In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quartären Ammonium- salze hergestellt :   b), 1,1-Dimethyl-3-#-trimethylammoniumpropylinden-methylsulfat. Schmp. 220 C.   c)   3'-#-trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden)-methylsulfat. Schmp. 169   bis 1720C. d) 3'-   (N,   N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cyclopentan-1,1-inden)-methylsulfat. Schmp. 124 C e) 3'-   (N,   N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cyclopentan-1,1-inden)-methylsulfat. Schmp. 1724 C
Beispiel 3 : a)   3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1-inden)-N-oxyd-dihydrat.   



     3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1,1-inden) (5,4g; 0,021   Mol),   30%ige Wasserstoffper-   oxydlösung   (2, 38 g ; 0, 021   Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur 48 h stehen gelassen. Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus   Aoeton-Isopropyläther   umkristallisiert. Ausbeute   3,     9 g   (60%) eines weissen, kristallinen Produktes mit Schmp. von 900C. 



   In analoger Weise wird aus dem entsprechenden tertiären Amin hergestellt : b)   3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden)-N-oxyd-monohydrat, Schmp.   90 bis 1000C. 



    B e i s p i e l 4 : a) 3'-#-Methylaminopropyl-spidro(cyclopentan-1,1'-inden)  
Eine Lösung von   3'-#-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-1,1'-inden) (28,0g: 0,11 MOl) in trok-   kenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise während 20 min mit einer Lösung von   Äthylchlorformiat     (18, 0 g ;   0, 165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 h gekocht, abgekühlt mit 2N Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes Öl (26, 6 g), das im Vakuum destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt 1800 C/1, 5 mm Hg. Ausbeute 21, 65 g (63%) von   3'-y- (N-Carbäthoxy-N-methylamino) -     - propyl-spiro (cyclopentan-l, l'-inden) in   Form eines gelben Öls. 



     3'-#-(N-carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan-1,1'-inden) (17,3 g; 0,055 Mol),   Essigsäure (104ml) und 48%ige Bromwasserstoffsäure (37, 5 ml) werden gemischt, 5 h gekocht und danach im Va-   kuum eingedampft.   Der Rückstandwird mitWasser (200ml) und einem Überschuss von konz. Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel eliminiert wird. Die freie Base wird als ein gelbes Öl erhalten   (12,     7 g ;   95%). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (6, 5 g) In Aceton (750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus 
 EMI7.3 

Claims (1)

1. umkristallisiertwird. Farblose Kristalle von 3'-y-MethyIaminopropyl-splro (cyclopentan-l, l'-inden)-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, basisch substituierten Indenderivaten der allgemeinen Formel EMI8.1 worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls nieder-alkylsubstituierte Trimethylenoder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine Gruppierung EMI8.2 darstellt, worin R4 und R5 jeweils für sich Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten,

   der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, oder A und B zusammen eine Piperidin- oder eine N-Niederalkylpiperidingruppe, die in 4-Stellung mit einemlndenrestverknüpft ist, darstellen, von racemischen Mischungen und reinen optischen Antipoden dieser Indenderivate der Formel (I) sowie von den entsprechenden Aminoxyden, quartären Ammoniumverbindungen undSalzenmitphysiologischakzeptlerbarenSäuren, dadurch gekennzeichnet, dassman ein substitu- iertes Indanon der allgemeinen Formel EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 EMI8.6 ären Amin oder der quartären Ammoniumverbindung alkyliert, gegebenenfalls ein erhaltenes tertiäres Amin der Formel (1) zum entsprechenden sekundären Amin desalkyllert,

   gegebenenfalls ein Halogenatom oder eine EMI8.7 Salz mit einer physiologisch akzeptierbaren Säure oder ein erhaltenes Amin der Formel (1) in das entsprechende Aminoxyd überführt, und gegebenenfalls eine erhaltene Isomerenmischung in die reinen optischen Antipoden auftrennt. EMI8.8 <Desc/Clms Page number 9>

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) einsetzt, worin Ri Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor, bedeutet, und R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen.