DE1695944A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Aminoalkohole - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-AminoalkoholeInfo
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Description
Unsere Nr. 13 805 The Up .lohn Company«
Kalamazoo (Michigan, USA)
Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Aminoalkohole
Die Erfindung Detrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen organischen Verbindungen, insbesondere von neuen 1,3-Aminoalkoholen,
von Zwischenprodukten dafür? von Aethera, Estern,
ΓΓ-Oxyden, Säureadditionssalzen und quateraären Ammoniumsalzen
davon.
Das erfindungsgeaässe Verfahr©a zur Herstellung dieser
Verbindungen kann durch das folgende Reaktionssehema- dargestellt
werden ι
Hr.Si/RF/af - - -
β.β.β? - 1 - - 15 709
worin , N den Wert von 1 bis 4 hat, worin . -l(^JZ· eine heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 10 Ringatoaaen, worin R eine Al»
kylgruppe mit 1 bis β Kohlenstoffatomen, worin · R* 9 Rw, tmd R*9*
Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, sowie -CF^ bedeuten und worin Ac der
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ORIGINAL INSPECTED
1695344
Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2. bis 12 Kohlenstoffatomen
bedeutet. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln, IV, IVa und
IVb in* Form der N-Oxyde, Säureadditionssalze und quatemären
Alkylammoniumhalogenide, bei denen die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoff
atome hat und das Halogen Chlor, Brom oder Jod sein kann. Auch die. Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel III werden von vorliegender Erfindung umfasst.
Beispiele für die Cyeloalkylgruppe die durch die Formel
dargestellt werden sind Cyelopentyl, Cyclohexyl, Cyeloheptyl ,
sowie Cyclooctyl.
Beispiele für die heterocyclische Aminogruppe -IfZ'
mit 5 bis IO Ringatomen sind: Pyrrolidino, 2-Methyl-pyrrolidirt)
2-Aethylpyrrolidino, 2,2-Dimethylpyrrolidino, 3»4-Dimethylpyrrolidino,
2-Isopropylpyrrolidino, 2-sec.-Butyl-pyrrolidino und
ähnliehe Alkylpyrrolidinogruppen, Morpholino^-Aethylmorpholino,
2-Aethyl-5-methylmorpholino, 3,3-Dimethyl-morpholino, Thiamorpholino,
3-Methylthiamorpholino, 2,3» 6-Trimethylthiamorpholino,
4-Methylpiperazino, 4-Butylpiperazino, Piperidino, 2-Methylpiperi-.
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1 695.9.4
. diiio, 3-Methylpiperidino, 4-Methylpiperidino, 4-Propylpiperidino,
2-Eropylpipöridino, 4-isopropylpiperidino und ähnliche
Alkylpiperidinogruppen, Hexamethylenimine, 2-Methylhexamethylenimino,
3»6-Dimethylhexamethylenimino, Homomorpholino, 1,2,3»4-Tetrahydroehinolyl,
Heptamethylenimino, Octamethylenimino,
3-Azabicyclo [3.2.2] nonan-3-yl, 2-Azabicyclo [2.2.2]octan-2-yl
und ähnliche.
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-
atomen sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Methylpentyl,
3-Kethylpenyl und ähnliche. Beispiele der Alkylgruppen
für die quaternären Ammoniumhalbgenide sind ausser den voranstehenden Alkylgruppen die folgenden: Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl,
Undecyl, Dodecyl und ähnliche. Beispiele für den Halogenteil s solcher Salze sind Jod, Brom und Chlor.
Beispiele für die Säurrereste Ac von Kohlenwasser-. stoffcarbonsäuren sind insbesondere die Säurereste von Alkan-
)ί säuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Hexanoyl, Octanoyl, Decanoyl, ß-Cyclopentylpropionyl, Lauroyl;. von Benzoe-, sowie
Aralkanoylsäuren, wie z.B. Benzoyl, Phenylacetyl, S-^henylpropionyl,
Toluoyl, Aethylbenzoyl, PropylbenzoyU von Alkenoylsäuren,
wie z.B. Acryloyl, Crotonoyl, Chrysanthemummonocarbonyl, Cinnamoyl,
Hexenoyl; von Alkinylsäuren, wie z.B. Propidoyl, 2- und
3-Butinoyl und ähnlichen.
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Halogen-Substituenten für R', R" oder RM' umfassen
Fluor, Chlor, Brom, sowie Jod.
Die neuen Verbindungen der Formel III, IV, IVa und IVb kommen in verschiedenen stereoisomeren Formen,wie geometrischen
und optisch aktiven Formen (z.B. haben Verbindungen der Formel III mindestens 2 asymmetrische Kohlenstoffatome,
während die Verbindungen der Formel IV, IVa und IVb mindestens drei asymmetrische Kohlenstoffatome haben), sowie in racemischen
Gemischen vor. Diese optisch aktiven Formen und racemischen Gemische
und geometrischen Isomeren werden von der vorlegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Das erfindungsgemässe Verfahren
umfasst: Erhitzen einer Diketoverbindung der Formel I, in welcher einer· der Reste an der zentralen Carbonylgruppe eine
2-Oxocycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen und die andere
Gruppe substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl sind,
in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure,
mit einem heterocyclischen Amin H-N Z mit 5 bis 10'Ringatomen, um die ungesättigte Ketoverbindung der Formel II zu erhalten?
Hydrierung der so erhaltenen Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators
wie Platinoxyd, Rhodium, Palladium oder ähnlichen, um stufenweise ein und darauf zwei Mol Wasserstoff
einzuführen]wodurch man entsprechend (mit einem Mol Wasserstoff) die Ketoverbindung der Formel II und (mit zwei Mol Wasserstoff)
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den Alkohol der Formel IV erhält. Die so erhaltenen 1,3-Aminoalkohole
der Formel IV können in Gegenwart einer Base mit einem Alkylhalogenid (l bis 6 Kohlenstoff atome) oder in Gegenwart
von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit einem niedrigen Alkanol ( 1 bis 6 Kohlenstoff atome) in Alkoholderivate wie Aether
(IVa) oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einen Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Ester (IVb) umgek
wandelt werden. -
Die Aminofunktion in den Verbindungen der Formeln
IV,. IVa und IVb erlaubt fernerhin durch Neutralisation mit anorganischen
oder organischen Säuren die Uebeiflihrung dieser Verbindungen
in Säureadditionssalze, wie z.B. das Hydrochloric, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Perehlorat, Pamoat, *
Cyclohexansulfamat, Methansulfonat, Aethansulfonat, p-Toluolsulfonat,
Benzolsulfonat, Tartrat, Citrat, Lactat und ähnlichen.
Durch Behandlung der Verbindungen der Formeln IV, IVa und IVb mit
Persäuren, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure,
Perphthalsäure und ähnlichen, werden die.entsprechenden
N-Oxyd-Derivate erhalten. Durch Behandlung der Verbindungen
der Formeln IV, IVa und IVb mit Alky!halogeniden werden
die entsprechenden quaternären Amoniumhalogenide erhalten.
Die Verbindungen der Formel IV, IVa und IVb sind, ebenso wie die Säureadditionssalze, die N-Oxyde und die Alkylquaternären
Ammoniumhalogenide davon, Verbindungen von
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signifikanter diuretischer Wirksamkeit. Sie können Säugetieren und Vögeln sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden,
um ihre pharmakologischen, d.h. diuretischen, Wirkungen zu entfalten.
Für die orale Verabreichung können die neuen Verbindungen
der Formeln IV, IVa und IVb,ebenso wie die Säureadditionssalze,
die N-Oxyde und die quaternären Ammoniumverbindungen davon» in feste oderflüssfee Einheitsdosierungsformen, wie z.B. Tabletten,
Kapseln, Pulver, Körnchen, Sirupe, Elixiere und ähnliche, welche für die Behandlung geeignete Mengen enthalten, gebracht
werden. Für Tabletten können gewöhnliche, pharmazeutisch anwendbare
Trägerstoffe verwendet werden, wie beispielsweise Stärke, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat und ähnliche. Die Verbindungen
der Formeln IV, IVa und IVb können auch in Form von Pulvern,
insbesondere in Gelatinekapseln mit oder ohne Trägerstoffe wie Methylcellulose, Magnesiumstearat, Caleiumstearat, Talk und
ähnlichen verabreicht werden. Für flüssige Zubereitungen können
diese Verbindungen in wässrigen,alkoholischen Vehikeln mit oder ohne Puffersubßtanzen und Geschmackszusätze1 gelöst oder suspendiert
werden.
Die so erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen können Ödematischen Tieren zur Behandlung von Zuständen, die mit
überschüssiger Elektrolytretention und überschüssiger Flüssigkeitsretention
verbunden sind, verabreicht werden. Die Zusammensetzungen sind beispielsweise zur Behandlung der folgenden Zu-
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stände nützlicht mit Lebererkrankungen verbundene Oedeme,
Oedem und Toxämie während der Schwangerschaft, hypertensive
Gefässerkrankung, prämenstruelle Flüssigkeitsretention und
kongestionelles Herzversagen. Dosierungen zwischen 0,5 und 30
mg/kg Körpergewicht sind geeignet, um eine signifikant erhöhte Murese zu erzeugen. Beispielsweise bewirkte der Aether
Cis-l-[2-<a,p-Dimethoxybenzyl)cyclohexyl]-piperidin vom Schmelzpunkt 83 bis 850C in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht von Ratten eine 73 #ige Zunahme der Diurese, wie nach dem Verfahren von Lipschitz et al., J.Pharmacol. Exp. Therap. 79, 97, 1943 bestimmt wurde. . ·
Oedem und Toxämie während der Schwangerschaft, hypertensive
Gefässerkrankung, prämenstruelle Flüssigkeitsretention und
kongestionelles Herzversagen. Dosierungen zwischen 0,5 und 30
mg/kg Körpergewicht sind geeignet, um eine signifikant erhöhte Murese zu erzeugen. Beispielsweise bewirkte der Aether
Cis-l-[2-<a,p-Dimethoxybenzyl)cyclohexyl]-piperidin vom Schmelzpunkt 83 bis 850C in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht von Ratten eine 73 #ige Zunahme der Diurese, wie nach dem Verfahren von Lipschitz et al., J.Pharmacol. Exp. Therap. 79, 97, 1943 bestimmt wurde. . ·
Die Verbindungen der Beispiele 38, 39, 48, 54, 55, 97» 99» 100 und 136A zeigten bei Ratten eine signifikante antihyperglykämisehe
Wirksamkeit. Sie sind als orale Antidiabetica nützlich. Wie oben festgestellt, können die neuen Verbindungen
der Formeln IV, IVa und IVb in Form ihrer Säureadditionssalzen' mit anorganischen oder organischen Säuren, z.B. als Hydrochloride,
Lactate, Sulfate, Tartrate, Hydrojodide, Hydrobromide
und dergeichen, angewendet werden. Darüberhinaus sind die
Fluosilikate dieser Verbindungen gemäss U.S.-Patentschriften
1 915 334 und 2 075 359 als Mottenschutzmittel nützlich. Die Thioeyansäure-Additionssalze derselben Verbindungen können mit Formaldehyd zu harzartigen Polymeren kondensiert werden, welche gemäss U.S.-Patentsehriften 2 425 320 und 2 606 155 als
und dergeichen, angewendet werden. Darüberhinaus sind die
Fluosilikate dieser Verbindungen gemäss U.S.-Patentschriften
1 915 334 und 2 075 359 als Mottenschutzmittel nützlich. Die Thioeyansäure-Additionssalze derselben Verbindungen können mit Formaldehyd zu harzartigen Polymeren kondensiert werden, welche gemäss U.S.-Patentsehriften 2 425 320 und 2 606 155 als
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Beizinhibitoren nützlich sind. Die Trichloressigsäureadditionssalze
der Verbindungen ^derselben Formeln IV, IVa und IVb sinä
als Herbioide, z.B. gegen Johnson-Gras (sorghum halepense)
gelben Fuchsschwanz» grünen Fuchsschwanz, Bermuda-Gras (cynodon daetylon) und Quecken-Gras (agropyron repens).
Die quaternären Allcylammoniumhalogenide der Verbindungen
der Formeln IV, IVa und IVb, wie z.B. et-(3,4,5-Trimethoxyphenyi)-2-(hexahydro-l-methyl-l-azepiniunO-eyclohexanmethanoljodid
(Beispiel 142), besitzt hohe Benetzungsfähigkeit und gute elektrische Leitfähigkeit und ist daher zur Herstellung
von Gelees für elektrokardiographische Zwecke geeignet. Im folgenden ist eine geeignete Zusammensetzung für einen elektrokardiographischen
Gelee- angegeben:
Glycerin 5 Teile
Stärke 10 Teile
quatemäres Ammoniumsalz 60 Teile
Wasser 100 Teile.
Der Gelee wird hergestellt, indem die Stärke, das Glycerin und das Wasser gemischt werden und dann das quaternäre
Ammoniumsalz zugesetzt wird. Die Mischung wird dann unter gelegentlicher
Vermischung mindestens 2 Tage lang stehengelassen, damit sich ein Gel bilden kann.
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Die Ausgangsstoffe der Formel I sind zum Teil bekannte
Verbindungen, vgl. z.B. Campbell et al., J.Am.Chem.Soc, 82,
2389, (I960)} Linn et al., J. Am. Chem. Soc, 28, 6066 (1956)?
Eistert et al., Ann., 650. 133 (1961). Eine elegante Methode zur Synthese der 1,3-Dione der Formel I besteht in der Umsetzung
eines ausgewählten Cycloalkanone mit Pyrrolidin oder Piperidin zu den entsprechenden Enaminen und Umsetzung des Enamins mit
einem bestimmten substituierten oder unsubstituierten Benzoyl-Chlorid
[Campbell et al..,J.Org.Chem., 28, 379 (1963)]. Diese
besondere Methode wird in den Beispielen wiederholt angegeben, um bisher unbekannte 1,3-Dione der Formel I zu synthetisieren.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine 1,3-Diketoverbindung (I) mit einem heterocyclischen
Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators und vorzugsweise unter
Bedingungen unter denen das während des Kondensationsprozesses gebildete Wasser aus der Reaktionsmischung abgetrennt
wird, beispielsweise durch Anwendung eines azeotropen Abscheiders in Verbindung mit dem Rückflusskühler, umgesetzt· Als
Lösungsmittel werden im wesentlichen wasserfreie organische Lösungsmittel
verwendet, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol oder ähnliche. Beispiele für die verwendeten heterocyclischen Amine
sind Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidih■ , 2-Aethylpyrrolidin, 2,2-Dimethylpyrrolidin,
3»4-Dimethylpyrrolidin, 2-isopropylpyrrolidin,
2-8eo.-Butylpyrrolidin und andere ähnliche Alkylpyrrolidinej
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Morpholin, 2-Aethylmorpholin, a-Aethyl-S-methylmorpholin,
3,3-Dimethylmorpholin, Thiamorpholin, 3-Methylthiamorpholin,
2,3,6-Trimethylthiamorpholin und andere ähnliche Alkylmorpholine
und Alkylthiamorpholine; 4-Methylpiperazin, 4-Butylpiperazin
und andere ähnliche AlkylpiperazihejPiperidin, 2-Methylpiperidin,
3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, 4-Propylpiperidin,
2-Propylpiperidin, 4-Isopropylpiperidin und andere ähnliche
Alkylpiperidinej Hexamethylenimin, 2-Methylhexamethylenimin,
3,6-Dimethylhexamethylenimin.und andere ähnliche Alkylhexamethyleniminej
Homomorpholin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, Heptamethylenimin,
Octamethylenimin, 3-Azabicyclo [3·2·2] nonan, 2-Azabicyclo-[2.2.2]
octan und ähnliche.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C ausgeführt, jedoch sind niedrigere oder
höhere Temperaturen anwendbar. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt.
Die Zeit bis zur Beendigung der Reaktion liegt zwischen 1 Stunde und 48 Stunden, wenn jedoch niedrige Temperaturen angewendet
werden, dann sind längere Reaktionszeiten erforderlieh. Wenn die Umsetzung beendet ist, wird das Produkt nach bekannten Methoden,
wie z.B. Eindampfen der Reaktionsmischung zur Trockne,-, isoliert.
Das Ketoprodukt der Formel II wird dann in Gegenwart
eines Katalysators, vorzugsweise Platinoxyd, bei einem
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Wasserstoff druck zwischen 2,81 und 4,22 kg/cm hydriert.
Höhere oder niedrigere Drück können angewendet werden, es wurde jedoch gefunden, dass Drücke zwischen 3,52 und 3,87 kg/cm
zu Beginn der Umsetzung am geeignetsten sind. Die Umsetzung kann anhand der Wasserstoffabsorption verfolgt werden und kann bis
zur Beendigung ablaufen gelassen werden, d.h. bis zu dem Punkt, an dem 2 Mole Wasserstoff unter Bildung des Alkohols der Formel
IV aufgenommen worden sind, oder sie kann wahlweise nach Aufnahme
" eines Mols Wasserstoffs unterbrochen werden unter Ausbildung
der Ketoverbindung der Formel III. In den Fällen, wo die Aufnahme des Wasserstoffs langsam verläuft, können nach Ablauf von
mehreren Stunden weitere Mengen des Katalysators zugesetzt werden. Andere Katalysatoren, die bei dieser Umsetzung verwendet
werden können, sind Palladium und Rhodium, und diese Katalysatoren können mit Katalysatorträgern, wie z.B. Aktivkohle, Tonerde
und ähnlichen, verwendet werden. Nachdem die Hydrierung beendet ist, wird das Produkt isoliert, indem die Mischung zur
} Entfernung des Katalysators filtriert wird und indem das Lösungsmittel
verdampft wird, um entweder die Ketoverbindung der Formel III oder den Alkohol der Formel IV zu erhalten. Die so
isolierten Produkte werden mit herkömmlichen Mitteln gereinigt, beispielsweise durch Kristallisation oder Umkristallisation,
Chromatographie oder dergleichen. FaIlB gewünscht, kann das
Ketoprodukt der Formel ITI weiterhydriert. werden, um den "
Alkohol der Formel IV zu ergeben.
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Die Umwandlung des Alkohols der Formel IV in einen Aether der Formel IVa wird üblicherweise nach zwei Verfahren
durchgeführts l) umsetzung des Alkohols der Formel IV bei niedriger
Temperatur in flüssigem Ammoniak, der Natrium- oder Kaliumamid enthält, mit dem ausgewähltem Alkylhalogenid oder
2) Umsetzung des Alkohols der Formel IV in Gegenwart von Chlorwasserstoff
mit einem niedrigen Alkenol. Die Ausgangstemperatur
des ersten Verfahrens ist üblicherweise die Temperatur eines
Trockeneis-Aceton-Bades, d.h. ungefähr -700C , und die Reaktion
wird bei Zimmertemperatur beendet. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird der ausgewählte
Alkohol (IV) in Aether gelöst und wird unter ständigem Rühren zu dem flüssigen Ammoniak, der Natriumamid enthält, zugegeben.
Wenn diese Mischung die Temperatur des Trockeneis-Aceton-Bades erreicht hat, wird eine Lösung des Alkylhalogenids,
vorzugsweise eines Alkyljodids, innerhalb von einigen Minuten zugegeben, um die Abkühlung zu erreichen. Vena die berechnete
Menge Alkylhalogenid verbraucht ist, wird die Reaktionsmischung in dem Kolben aus dem Trockeneis-Aceton-Bad entfernt und wird
unter ständigem Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Anstelle von Natriumamid können andere starke basische Verbindungen,
wie beispielsweise Kaliumamid, Lithiumamid und ähnliche,
verwendet werden. Anstelle von flüssigem Ammoniak.und Alkaliamidexi
können andere Reaktionssysteme verwendet werden, beispielsweise Butyllithium in Gegenwart von Tetrahydrofuran bei einem
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Temperaturbereich von -70° bis +25°C. Nach Beendigung der Reaktion wird der gewonnene Aether (IVa) nach bekannten Verfahren, z.B. Extraktion, Verdampfung der Lösungsmittel, Bildung
von Säureadditionssalzen, z.B. des Hydrochlorid3,und unter Ausnutzung der unterschiedlichen Wasserlöslichkeit des Hydrochloride
und dergleichen, isoliert. Zur Reinigung werden üblicherweise Umkristallisation und Chromatographie angewendet.
Naoh der zweiten Methode wird der Alkohol IV mit einer Lösung von Chlorwasserstoff gas in einem niedrigen Alkenol,
z.B. Methanol, Aethänol, Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol und
ähnlichen, üblicherweise bei Zimmertemperatur, gerührt. Niedrigere
oder höhere Temperaturen sind jedoch ebenfalls anwendbar. Das Produkt wird als Hydrochlorid des Aminoäthers erhalten.
Die freie Base wird durch Behandlung des Hydrochloride mit einer Base, z.B. 20 tigern wässrigem Natriumhydroxyd, Extraktion der
freien Base mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,
z.B. Aether, Methylenchlorid, Chloroform und ähnlichen, und ' Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen.
Ester (IVb) des Alkohols der Formel IV werden übli- ·
cherweise in herkömmlicher Weise erhalten, d.h. Behandlung des Alkohols mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise
bei Zimmertemperatur in Lösung. Die bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,
Pyridin und ähnliche. Die bei dieser Umsetzung verwendeten An-
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16^5944
/S" ■ ■ ί'Ϋ-
hydride sind üblicherweise Anhydride von Kohlenwaeserltjöf'fcarbonsäuren,
z.B. von Alkansäuren, z.B. Essig? Propion-, butter-,
Isobutter-, Valerian-, Hexan-, Heptan-, Octansäuren und ähnli-
chen, Von Benzoe- und Aralkanoylsäuren, wie z.B. Benzoesäure, Salicylsäure, Toluylsäure, Phenylessigsäure, 3-Phenylpropionsäure
und ähnliche^ von Cycloalkanoylsäuren, z.B. von Cyclohexancarbonsäuren
und ähnlichen. Die bei dieser Umsetzung verwendeten Säurehalogenide können Halogenide von Alkansäuren, insbesondere
höhere Alkansäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. Hexanoylchlorid, Heptanoylchlorid, Octanoylchlorid, Decanoylchlorid,
Undecanoylchlorid, Lauroylchlorid oder die entsprechenden Säurebromide, sein, jedoch sind die Chlorid und Bromide von niedrigen
Undecanoylchlorid, Lauroylchlorid oder die entsprechenden Säurebromide, sein, jedoch sind die Chlorid und Bromide von niedrigen
i -
Alkansäuren ebenfalls anwendbar. Das erfindungsgemässe Verfahren
schliesst auch die Verwendung der Anhydride und Säurechloride und -bromide ungesättigter Säuren, wie z.B. Zimtsäure, Acrylsäure,
Crotonsäure, Propiolsäure, 2-Butensäure,'Chrysanthemummonocarbonsäure
und ähnliche, ein. Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch
Extraktion, Chromatographie, Kristallisation und ähnliche)
feoliert. -
feoliert. -
Säureadditionssalze der Aminoalkohle (IV), Aminoäther (IVa) und Aminoester (IVb) werden in üblicher Weise
synthetisiert, d.h. durch direkte Umsetzung der Säure mit
dem freien Amin, vorzugsweise in einem wässrigen oder wasser-
synthetisiert, d.h. durch direkte Umsetzung der Säure mit
dem freien Amin, vorzugsweise in einem wässrigen oder wasser-
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freien Lösungsmittel, nie z.B. Wasser, Aether, Methanol,
Aethanol, Aethylacetat oder ähnlichen, Eindampfen des Lösungsmittels
ergibt das. gewünschte Säureadditionssalz.
N-Oxyde der Verbindungen der Formeln IV, IVa und IVb
werden durch Umsetzung der Verbindung bei einer Temperatur zwischen 0 und 30 C» vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen
0 bis 1O0C am Anfang der Umsetzung, mit einer Persäure, wie
z.B. Peressig-, Perpropion-, Perbenzoe-, Perphthal-, m-Chlorperbenzoesäure
oder anderen organischen Persäuren, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Aethanol, Aether und ähnlichen,
erhalten. Eindampfen des Lösungsmittels ergibt das gewünschte N-Oxyd der Produkte der Formeln IV, IVa und IVb.
Die quaternären Alkylammoniurahalogenide der Produkte
der Formel IV, IVa und IVb werden nach bekannten Methoden hergestellt, beispielsweise durch Erhitzen einer Lösung der ausgewählten
Verbindung IV, IVa und IVb Init einem ausgewählten Alkylhalogenid, wie z.B. einem Methyl-,Aethyl-, Propyl-, Butyl-,
Isobutyl-, Isopropyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-,
\ Decyl-, Undecyl-, Dodecyljodid oder -bromid oder - weniger vorteilhaft-
-Chlorid - oder Isomeren dieser1Alkylverbindungen in
(regenwart von Aethanol, Methanol, Acetonitril oder dergleichen.
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Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, um das Produkt zu erhalten, welches
durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Methanol, Aethanol, Aether, Skellysolve-B-Hexanen,
Mischungen davon und ähnlichen Lösungsmitteln, gereinigt werden kann.
Aus der Konfiguration der Produkte 3» 4, 4a und 4b ergibt sich, dass diese Produkte in mehr als einer isomeren
Form vorkommen können, da Verbindungen der Formel III mindestens 2 asymmetrische Zentren und diejenigen der Formeln
IV, IVa und IVb mindestens 3 asymmetrische Zentren haben, wie oben angegeben wurde. Aus den Beispielen geht hervor,
dass viele der Reaktionen entweder stereospezifisch ablaufen und nur ein einziges Produkt (das Racemat) ergeben,
oder dass sie stereoselektiv sind, d.h. dass sie eine Hauptkomponente mit kleineren Mengen anderer Komponenten
ergeben. So scheint die Hydrierung der Verbindung II zu dem Keton III in Gegenwart von Platinoxyd nur eine einzige
Form des cis-Ketons zu ergeben. Erhitzen des so erhaltenen eiB-Ketons mit einer Base, z.B. Erhitzen unter Rückflusskühlung
mit Piperidin, ergibt ein einiges trane-Keton (III), welches nach den thermodynamisehen Stabilitätsprinzipien
die Substituenten im Cycloalkanring in Aequatorialstellung hat.
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1695344
Weiter ergibt Hydrierung eines Ketone der Formel III in Gegenwart von Platinoxyd als Katalysator eine einzige
cis-Alkoholform ( Racemat A). Erhitzen dieses cis-Alkohols
der Formel IV mit Trifluoressigsäure ergibt einen anderen
cis-Alkohol der Formel IV (Eacemat B).
Weiter ergibt die Hydrierung eines trans-Ketons der Formel III in Gegenwart von Platinoxyd als Katalysator
einen einzigen trans-Alkohol der Formel IV (Racemat C),
der mit Trifluoressigsäure in einen anderen trans-Alkohol der Formel IV umgewandelt werden kann. Reduktion eines
trans-Ketons der Formel III mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt die beiden oben erwähnten trans-Alkohole der Formel IV.
Die Racemate können nach Standardmethoden getrennt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die stereoisomeren Betrachtungen nälisr.
In den folgenden Beispielen sind bevorzugte Ausführungsformen
des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.
Beispiel 1
2-(3»4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon
2-(3»4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon
Eine Mischung von 147 g (1,5 Mol) Cyclohexanon und 213,3 g (3 Mol) Pyrrolidin wurde in 2250 ml Benzol in einem
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/3
Kolben, der mit einem aceotropen Abscheider ausgestattet
war, unter Rückflusskühlung erhitzt. Nachdem das Wasser, das sich während der Reaktion gebildet hatte, abgeschieden
worden war, wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das entstandene rohe OeI, das aus 1-Pyrrolidin-1-cyclohexen
bestand, wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
Eine Lösung von 3»4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
(138,3 g ; 0,6 Mol) in 240 ml Chloroform wurde innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre
und unter ständigem Rühren zu einer Lösung des rohen 1-Pyrrolidino-1-cyclohexens
in 630 ml Chloroform gegeben, wobei die Temperatur zwischen 5 und 10° C gehalten wurde. Nachdem
die Lösung über Nacht (ca. 18 Stunden) bei Zimmertemperatur (ca. 22 bis 25° C) gerührt worden war, wurden 900 ml
10 7&Lge wässrige Salzsäure zugegeben und die entstandene
Mischung wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Sie wässrige Schicht wurde zweimal mit je 150 ml
Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden mit der obigen Chloroformschicht vereinigt. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die so erhaltene Chloroformlösung wurde getrocknet,
indem sie durch wasserfreies Natriumsulfat gegeben wurde,
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ie
und die trockene Lösung wurde zu einem Rückstand eingedampft, der aus Methanol kristallisiert wurde, um 100 g
lange, farblose Nadeln von 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon
vom Schmelzpunkt 141 - 142° C zu ergeben.
Analyses Berechnet für C16H20O5: σ 6^,74; H 6,90
Gefunden: C 65,48; H 6,84.
2-(3»4y5Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon
Eine Mischung von 126 g (1,5 Mol) Cyclopentanon und 213,3 g (3 Mol) Pyrrolidin wurden in 2250 ml Benzol
in einem Kolben, der mit einem aceotropen Abscheider ausgestattet war, unter Rückflusskühlung erhitzt. Nachdem die
berechnete Menge Wasser, die während der Kondensation gebildet wird, abgeschieden worden war, wurde die Reaktionsmischung eingedampft und ergab 1-Pyrrolidino-l-cyclopenten
in Form eines OeIs.
Eine lösung von 138,3 g (0,6 Mol) 3f4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
in Chloroform wurde innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde zu einer Chloroformlösung des öligen
1-Pyrrolidino-l-cyclopentens gegeben. Die Reaktionsmischung
, wurde daraufhin aufgearbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde, und ergab 190 g eines braunen OeIs. Dieses
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OeI wurde in 500 ml Aethanol gelöst, und die Aethanollösung
wurde zu einer Lösung von 172 g Cupriacetatmonohydrat
in 2600 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde eine halbe Stunde lang gerührt, abgekühlt und filtriert und ergab
einen rohen Kupferkomplex des 2-(3»4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanone.
Dieses Produkt wurde aus Methylenchlorid kristallisiert und ergab 70 g des reinen Kupferkomplexes
mit einem Schmelzpunkt von 206 - 208° C.
Analyse: Berechnet für (230^340110Io* c 58,29; H 5,54; Cu 10,28
Gefunden: C 58,58; H 5,81; Cu 9,49
Der so erhaltene Kupferkomplex (70 g) wurde in 350 ml
Chloroform gelöst und mit 670 ml 10 #Lger wässriger Salzsäure
zersetzt und ergab 60 g (36 $> Ausbeute) 2-(3f4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon
mit einem Schmelzpunkt von 81 - 86° C. Eine Probe dieses Stoffes wurde aus Skellysolve-B-Hexanen
umkristallisiert und ergab 2-(3>4,5-Trimethoxybenzoyl)
cyclopentanon vom Schmelzpunkt 92 - 95° C.
Analyse: Berechnet für C15H18OeS C 64,73; H 6,52
Gefunden: C 64,95; H 6,52
In einem doppelt so groseen Ansatz der obigen Synthese wurde eine Ausbeute von 47 i>
erhalten.
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Beispiel 3
2-(3,4,5-Trime thoxybenzoyl)-cyclöheptanon
Eine Mischung von 500 g (4,5 Mol) Cyclopentanon, 785 g (9 Mol) Morpholin, 900 ml Toluol und 5 g p-Toluolsulfonsäure wurde 23 Stunden lang unter Rückflussktihlung
erhitzt, wobei das während der Hekation gebildete Wasser in einem azeotropen Abscheider aufgefangen wurde. 98 ml
W einer unteren Phase wurdei gesammelt und verworfen. Die
restliche Mischung wurde dann im Vakuum eingedampft und ergab ein OeI, welches destilliert wurde. Sie Fraktion, die
zwischen 119 bis 125° C destillierte, bestand im wesentlichen aus 262,7 g 1-Morpholino-l-cyclohepten (Ausbeute 32 #).
In der in Beispiel 1 angegebenen Weise wurden 92,5 g (0,4 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit 181,37 g (1 Mol)
1-Morpholino-l-cyclohepten umgesetzt. Das Rohprodukt wurde
aus 500 ml Methanol kristallisiert und ergab eine erste ' Menge von 26 g 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclöheptanon
vom Schmelzpunkt 99 - 100° C. Nach zwei weiteren Umkristallisationen aus Methanol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt
von 107 bis 108° C.
Analyse: Berechnet für C17H23O5: C 66,65? H 7,24
Gefunden: C 66,16; H 7,48.
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Vi
Aus dem oben erwähnten Methanplfiltrat wurden
weitere 48,3 g 2-(3>4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclopentanon als eine zweite Menge erhalten. Die Gesamtausbeute betrug-
61 i»*
Beispiel 4
2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon
2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon
Eine lösung von 167 g (0,98 Mol) p-Anisoylchlorid in
480 ml Chloroform wurde innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Stunden zu einer Lösung von 371,7 g (2,46 Mol) destilliertem
l-Pyrrolidino-l-cyclohexen in 1260 ml Chloroform gegeben.
Die Temperatur wurde durch Eiskühlung zwischen 5 und 10° C gehalten. Nachdem 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt
worden war, wurde die Mischung durch Zugabe von 1800 ml 10 #iger Salzsäure innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten
zersetzt. Die Mischung wurde dann zwei Stunden lang gerührt, absitzen gelassen, die organische Schicht wurde abgetrennt,
und die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert. Die ursprüngliche, organische Schicht und
die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und anschliessend
durch Filtration durch Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der so erhaltene Rückstand bestand aus einem
braunen OeI, der in einem Liter Aethanol gelöst wurde und
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169ES44
zu einer Lösung von 344 g Cupriacetatmonohydrat in 5200 ml
Wasser, auf 65° C vorgewärmt, gegeben wurde. Die Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt
und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser und dann mit Aether gewaschen. Er wurde dann in 800 ml
Chloroform gelöst und zu einer Lösung von 300 ml konzentrierter Salzsäure in 1100 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde
eine Stunde lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde einmal mit Chloroform
extrahiert. Die mit dem Extrakt vereinigte ursprüngliche Chloroformschicht wurde mit Wasser und dann mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft und ergab einen
Feststoff, der aus 7 Liter Methanol kristallisiert wurde; Ausbeute 136,5 g 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon mit einem
Schmelzpunkt von 115 bis 128° C. Eine zweite Menge von 26 g, Schmelzpunkt 116 bis 127 C, wurde aus der Mutterlösung
erhalten. Gesamtausbeute betrug 71 #. Eine aus Methanol umkristallisierte
Probe des 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclohexanone hatte einen Schmelzpunkt von 117 bis 122° C.
Analyse: Berechnet für 0IA11Ig0V ° 72,39; H 6,94
Gefunden: C 72,30; H 7,05
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1695044 JIf
Beispiel 5
2- ( p-Me thoxybenzoyl) -cyclopentanon
2- ( p-Me thoxybenzoyl) -cyclopentanon
In der in Beispiel 2 angegebenen Weise wurden 204 g (1,2 Mol) p-Anisoylchlorid mit l-Pyrrolidino-l-cyclopenten,
hergestellt aus 252 g (3 Mol) Cyclopentanon, umgesetzt.
Das Rohprodukt wurde wie in Beispiel 4 in den Kupferkomplex umgewandelt, der Komplex wurde aus Chloroform-Aether
kristallisiert und ergab 80 g des Kupferkomplexes von 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon
mit einem Schmelzpunkt von 252° C (Zers.). Oer Kupferkomplex wurde mit Salzsäure zersetzt
und ergab 67 g eines OeIs, das aus Methanol zu 13,9 g 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon vom Schmelzpunkt 82 83°
C kristallisiert wurde. Das Piltrat der ersten Kristallisation wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde
aus Aether-Skellysolve-B-Hexanen zu 30,1 g einer zweiten
Menge von 2-(p-Methoxybenzoyl)-cyclopentanon vom Schmelzpunkt 76 - 77° C kristallisiert (Gesamtausbeute 17 $>·)
Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergab 2-(p-Methoxybenzoyl)
-cyclopentanon vom Schmelzpunkt 83-87 C.
Analyse: Berechnet für C^KjaO,: C 71,54? H 6,47
Gefunden: C 71,83; H 6,48.
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Beispiel 6
2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon
2-(o-Methoxybenzoyl)-cyclohexanon
In der in Beispiel 2 angegebenen Weise wurde 1-Piperidino-1-eyclohexen
mit o-Methoxybenzoylchlorid in Chloroformlösung umgesetzt und ergab nach Reinigung über
den Kupferkomplex (Beispiel 2) 2-(o-Methoxybenzoyl)-cyolohexanon
vom Schmelzpunkt 65 bis 68° C.
Beispiel 7
2- (3»5-Dime thyl-4-me thoxybenzoyl) -cyclohexanon
2- (3»5-Dime thyl-4-me thoxybenzoyl) -cyclohexanon
In der in Beispiel 2 angegebenen Weise wurde 1-Pyrrolidino-1-cyclohexen
mit 3»5-Dimethyl-4-methoxybenzoylchlorid
in Chloroformlösung umgesetzt und ergab nach Reinigung über den Kujr ,rkomplex (Beispiel 2) 2-(3»5-Dimethyl-4-me
thoxybenzoyl)-cyclohexanon vom Schmelzpunkt 125 bis 126° C.
Beispiel 8
2-(p-Methylbenzoyl)-cyclohexanon
2-(p-Methylbenzoyl)-cyclohexanon
In der in Beispiel 2 angegebenen Weise wurde 1-Pyrrolidino-1-cydohexen
mit p-Methylbenzoylchlorid in
Chloroformlösung umgesetzt und ergab nach Reinigung über den Kupferkomplex (Beispiel 2) 2-(p-Methylbenzoyl)-cyclohexanon
vom Schmelzpunkt 108 - 110° C.
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Beispiel 9
2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-cyclohexanon
2-(2,4-Dimethylbenzoyl)-cyclohexanon
In der in Beispiel 2 angegebenen Weise wurde 1-Pyrrolidino-1-cyclohexen
mit 2,4-Dimethylbenzoylchlorid in Chloroforrnlösung umgesetzt und ergab nach Reinigung über
den Kupferkomplex (Beispiel 2) 2-(2,4 Dimethylbenzoyl)-cyclohexanon
vom Schmelzpunkt 51 - 52,5° C.
In gleicher Weise wie in den voranstehenden Beispielen werden andere 2-Benzoylcycloalkanone der Formel I
(Ausgangsverbindungen) durch Umsetzung eines l-Qyclischamino-1-cycloalkens,
bei dem die Cydoalkengruppe 5 bis 8 Ringkohlenstoffatome hat und bei dem die cyclische Aminogruppe
5 bis 10 Ringatome hat, mit einem ausgewählten Benzoylchlorid hergestellt. Beispiele für so hergestellte Ausgangsstoffe
sind unter anderem:2-(3»5-Mjodbenzoyl)-cyclopentanon;
2-(p-Pluorbenzoyl)-cyclohexanon; 2-(2-Methoxy-4-chlorbenzoyl)-cyclohexanon;
2-(2-Methoxy-3-methylbenzoyl)-cyclohexanon;
2-(2-Methyl-4-trifluormethylbenzoyl)-cyclohexanon;
2-(3,4-DipropylbenzoyX)-cycloheptanon; 2-(2,5-Dichlorbenzoyl)-cycloheptanon;
2-(3»4-Dichlorbenzoyl)-cyclooctanon;
2-(p-Propxybenzoyl)-cyclooctanon; 2-(2,5-Dijodbenzoyl)-cycloheptanon;
2-(3-Pluorbenzoyl)-cyclopentanon;
2-(p-Brombenzoyl)-cyclopentanon ; 2-(p-Hexylbenzoyl)-cyclopentanon;
2-(3-Pentylbenzoyl)-cyclohexanon; 2-(2-Butylbenzoyl)-
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cyclohexanon; 2-(2-Propylbenzoyl)-cycloheptanon; 2-(3-Aethylbenzoyl)-cyclooctanon;
2-(2-Methoxy-5-brom)-cyclopentanon;
2-Benzoylcyclooctanon; 2-Benzoylcycloheptanon.
3,415-Trime thoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-1-yl-keton
Eine Mischung aus 35 g (0,12 Mol) 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon,
30,6 g (0,36 Mol Piperidin, 960 ml Toluol und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde 23 Stunden
lang unter Rückflusskühlung unter Stickstoff unter Verwendung eines aaeotropen Abscheiders erhitzt. (Während dieser Zeit
wurden 1,8 ml Wasser aufgefangen). Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft und ergab teilweise kristallines
3»4,5-Trime thoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton,
α- (3 $ 4,5-Trime thoxyphenyl) -2-piperidinocyclohexanmethanol
und sein Hydrochlorid
Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-piperidino-1-cyclohexen-l-yl-keton
[hergestellt aus 35 g 2-(3»4,5-Trime thoxybenzoyl) -cyclohexanon und 30,6 g Piperidin wie in
Beispiel 10 beschrieben worden ist] in 300 ml Aethanol wurde in Gegenwart von 1,2 g Platinoxyd bei einem Anfangsdruck von
3»53 kg/cm Wasserstoff hydriert. Innerhalb von 3»5 Stunden
- 28 109 8 2 0/2300
wurden zwei Mole Wasserstoff aufgenommen. Die Mischung
wurde durch eine Filterhilfe filtriert und zur Trockne eingedampft. Der öelige Rückstand wurde in 400 ml Aether
gelöst, und 400 ml 10 #Lge wässrige Salzsäure wurden zugegeben.
Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 0,5
Stunden lang gerührt. Es wurde eine Suspension erhalten, die filtriert wurde, wobei ein "Orginalfiltrat11 und ein
Peststoff, der mit Aether gewaschen wurde, erhalten wurden. Der Feststoff wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert
und ergab 14,7 g a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 265 bis 266 C. Eine Analysenprobe, hergestellt durch zusätzliche
Umkristallisation aus Methanol, hatte einen Schmelzpunkt von 266 bis 267° C.
UV-Spektrum: Sh 228 (8,100)? Sh 232; A max. 269 (825);
Sh 278 (612).
Amlyse: Berechnet für C21H33NO^HCl: C 63,06; H 8,57;
Cl 8,87; N 3,50
Gefunden: C 62,99; H 8,24;
Cl 8,66; N 3,46.
Das obige "Orginalfiltrat" wurde in Schichten getrennt.
Die wässrige Phase wurde mit Aether extrahiert und dann basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert.
- 29 109820/2300
Der Extrakt wurde mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung
gewaschen, dann durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, und die wasserfreie Lösung wurde
eingedampft und ergab 5,0 g eines OeIs. Das OeI wurde mit
ätherischer Salzsäure in das Hydro chlor id umgewandelt und ergab eine zweite Menge von 0,7 g a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolhydrochlorid
(Gesamtausbeute 32 #; 15,4 g).
Die Aetherschicht ergab nach Waschen, Trocknen und Eindampfen 6,1 g eines OeIs, das nach Auflösung in Aether
und Kristallisation 0,5 g <x-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-hydroxycyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 130 - 131° C (nach zusätzlicher Umkristallisefcion aus Aether) ergab»
Analyse: Berechnet für G^ß^2A°5: C 6^,84; Η 8,16
Gefunden: C 64,69; H 8,29.
) Beispiel 12
«-(3»4,5-Trimethoxyphenyl)-2-morpholinocyclohexanmethanol
und sein HydroChlorid
Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-morphblino-1-cyclohexen-l-yl-keton
[hergestellt aus 8,75 g 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon] in 100 ml Aethanol wurde
in Gegenwart von 0,3 g Platinoxydkatalysator bei einem Anfangsdruck von 3,70 kg/cm2 Wasserstoff hydriert. Inner-
- 30 109820/2300 ·
1695G44
halb eines Zeitraums von 6 Stunden wurden zwei Mole Wasserstoff durch Kieselgur (FiItercel), filtriert und zur Trockne
eingedampft. Das entstandene OeI wurde in 100 ml 10 #iger
wässriger Salzsäure gelöst, dann wurden 100 ml Aether zugegeben und die Mischung wurde eine halbe Stunde lang gerührt.
Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser
und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Die
so erhaltene Lösung wurde zu 2,3 g eines öligen Materials eingedampft, welches nach KristallisaÜon aus Aether 1 g l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-l-cyclohexen
vom Schmelzpunkt 73 - 74° C ergab. Die obige wässrige Schicht wurde in Eis abgekühlt,
durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und dann mit Methylenchlorid (3 Teile von je 100 ml) extrahiert.
Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und durch Filtration durch
wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene Lösung wurde zu 7»89 g eines öligen Materials eingedampft,
welches durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aether in das Hydrochlorid überführt wurde. Der so erhaltene
Feststoff wurde aus Methanol-Aether umkristallisiert und ergab 5 g (Ausbeute 42 $>) a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-morpholinocyclohexanme
thanolhydro chlorid vom Schmelzpunkt 205 bis 206° C.
- 31 -
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U.V.-Spektrum: Sh 288 (8,150)? Sh 236 (6,350); Λ max. 269
(788); Sh 278 (555).
Analyse: Berechnet für C20H31NO^HCl: C 59,76; H 8,03; Cl 8,82;
N 3,49
Gefunden: C 59,81; H 8,52; Cl 8,52;
N 3,57.
«-(3,4,5-Trime thoxyphenyl) -2-( 4-me thyl-1-piperazinyl)-cyclohexanme
thanol-dihydro Chlorid
Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-(4-methyll-piperazinylj-l-cyclohexen-l-yl-keton,
hergestellt aus 8,75 g 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanol, wurde in 100 ml
Methanol gelöst und dann in Gegenwart von 0,3 g Platinoxyd bei einem Anfangsdruck von 3,80 kg/cm Wasserstoff hydriert.
Nach 6,5 Stunden wurde die Wasserstoffauf nähme träge, deshalb
wurden 0,03 Mol Essigsäure und 0,3 g Platinoxyd zugegeben. Nach einem weiterii Zeitraum von 3 Stunden waren insgesamt
zwei Hole Wasserstoff aufgenommen. Sie Mischung wurde durch Kieselgur (Piltercel) filtriert und zur Trockne eingedampft.
Das entstandene OeI wurde in 100 ml 10 #iger wässriger
Salzsäure aufgelöst, 100 ml Aether wurden zugegeben,und die Lösung wurde eine halbe Stunde lang gerührt. Die wässrige
Schicht wurde dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert.
- 32 109820/2300
1695244
Sie Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Lösung wurde dann basisch gemacht und viermal mit je 50 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch
Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 5,9 g OeI. Dieses OeI wurde in
Aether aufgelöst und dann mit 35 ml 2 η ätherischer Chlorwasserstoff
säure angesäuert. Der entstandene Peststoff wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 4,4 g (31 # Ausbeute)
α-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(4-me thyl-l-piperazinyl)-cyclohexanmethanoldihydrochlorid-hemimethanolsölvat
vom Schmelzpunkt 232 bis 233° C.
U.V.-Spektrum Sh 228 (8,400); Sh 234,5 (6,85O);Amax. 270,5
(980); Sh 278 (915).
Analyse: Berechnet für C21H34N3O4.2HCl.1/2CH3OH:
C 55,24; H 8,19; Cl 15,17; N 5,99 Gefunden: . G.54,90; H 8,05; Cl 15,30; N 6,58.
Das obige DihydroChlorid (Ig) wurde mit der berechneten
Menge wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der
Methylenchloridextrakt wurde eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde zweimal aus Methanol kristallisiert und ergab
α·(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-cyclohexanmethanol.
- 33 109820/2300
169594
cis-A-α- (p-Me thoxyphenyl) ^-piperidinocyclohexanmethanol
Eine Lösung von p-Methoxyphenyl-2-piperidino-lcyclohexen-1-yl-keton
(erhalten aus 23»2 g 2-(p-Methoxybenzoy3)-cyclohexanon;
Verfahren des Beispiels 10) in 300 ml Methanol wurde in Gegenwart von 1 g Flatinoxyd unter einem Anfangsdruck
von 3»59 kg/cm Wasserstoff hydriert. Innerhalb eines
Zeitraums von 2,5 Stunden wurden die 2 Mole Wasserstoff absorbiert. Die Mischung wurde durch Kieselgur (FiItercel)
filtriert. Das Filtrat wurde dann zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 250 ml Aether gelöst. Die Aetherlösung
ergab beim Stehen Kristalle, die durch Filtration gewonnen und mit Aether gewaschen wurden. Es wurde 1 g eines
Stoffes erhalten, de:* einen Schmelzpunkt von 152 - 168° C
hatte. Dieser Stoff wurde nach Umkristallisation aus Methanol-Aether
als p-Toluolsulfonsäuresalz des cis-A-oc-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinooyclohexanmethanols
vom Schmelzpunkt 182 bis 183° C identifiziert.
U.V.-Spektrum: λ max. 223 (21,800); Sh 256 (705); Sh 262
(980); Sh 268 (1,360); 275 (1,530); 282 (1,280),
Analyse: Berechnet für C26H37NO5S: C 65,66; H 7,84; N 2,95;
S 6,74
Gefunden: C 65,27; H 7,88; N 2,89;
S 6,86.
- 34 109820/2300
Sas obige ätherische Piltrat wurde eine halbe Stunde
lang mit 200 ml 10 #iger wässriger Essigsäure gerührt. Die
wässrige Schicht wurde abgetrennt und einmal mit Aether gewaschen; der Aetherextrakt wurde verworfen. Die wässrige
Schicht wurde dann abgekühlt, mit wässriger Natriurahydroxydlösung
basisch gemacht und viermal mit je 75 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch
wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute 22,5 g öligen Materials. Dieses Material wurde aus
Petroläther umkristallisiert und ergab 21,4 g (71 # Ausbeute)
cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidino cyclohexanme thanol
vom Schmelzpunkt 78 - 80° C.
U.V.-Spektrum:Amax. 225 (11,500); 275 (1,500); 283 (1,300).
Analyse: Berechnet für O^gHggNOg: C 75,20; H 9,63; N 4,62
Gefunden: C 75,17; H 9,88; N 4,47.
Behandlung von cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piper-.
idinocyclonexanmethanol mit ätherischer Salzsäure ergibt
cis-A-a-(p-Me thoxyphenyl)-2-piperidino cyclohexanme thanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 235 - 236° C.
In den folgenden Beispielen kommen Verbindungen in verschiedenen isomeren Formen vor, z.B. p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon
in der eis- oder trans-Form:
- 35 -109820/2300
OCH3
elf
OCH3
Die obigen Konfigurationen sind vereinfacht. Eine genauere Darstellung der· oben erwähnten cis-Förm würde beispielsweise
die Konfigurationen X bzw. Y haben:
(X)
(Y)
- 36 -
109820/2300
1695344
Bei der Konfiguration X ist die p-Methoxybenzoylgruppe
(an 1) durch eine axiale Bindung (a) an den Cyclohexanring geknüpft, (Sesselform) und die Fiperidinogruppe
(an 2) durch eine äquatoriale Bindung (e). Während dies auf die Existenz eines cis-Isomeren mit umgekehrter Gruppierung,
d.h. p-Methoxybenzoyl an einer äquatorialen Bindung und Piperidino ah einer axialen Bindung,hinweisen würde, ist ein
solches Isomer unter gewöhnlichen Bedingungen thermodynamisch weniger stabil. Sie optischen Isomere X und Y der cis-Form
sind jedoch stabil und daher stellt die vereinfachte cis-Konfiguration ein Gemisch von X und Y dar. In der trans-Form
sind die äquatorial-äquatorial-Stellungen der benachbarten .Substituenten die thermodynamisch stabile Konfiguration und
daher wird nur ein trans-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclonexylketon,
bestehend aus 2 optischen Formen, wie bei der cis-Verbindung, erhalten.
ei 8-p-Methoxyphenyl-2-piperidino cyclohexylketon
Ein Gemisch von 139 g (0,6 Mol) 2-φ-Μβthoxybenzoyl)-cyclohexanon,
153 S (1»8 Mol) Piperidin, 4800 -ml Toluol und
4,02 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde 20 Stunden lang
in einem Gefäss, das mit einem azeotropen Abscheider versehen -war, unter Rückflusskühlung erhitzt. Insgesamt wurden
- 37 109820/2300
10,1 ml Wasser abgeschieden· Die Reaktionsmischung wurde auf
einem Dampfbad zur Trockne eingedampft und ergab einen Rückstand, der in 1200 ml Aethanol gelöst wurde, und die so
erhaltene Lösung wurde in 4 gleiche Teile geteilt. Jeder Teil wurde in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd bei einem
Anfangsdruck von 3»52 kg/cm Wasserstoff hydriert. Die
Hydrierung wurde nach Aufnahme von einem Hol Wasserstoff unterbrochen. Die Zeit, die dafür erforderlich war, betrug
zwischen 25 und 55 Minuten. Danach wurden die vereinigten Mischungen durch Kieselgur filtriert,und die Lösung wurde
zur Trockne eingedampft. Ein tiefgelbes OeI wurde erhalten,
das in 1200 ml Aether gelöst wurde und 15 Minuten stehen gelassen wurde. Daraufhin wurde die Mischung filtriert,und
5,3 g eines Niederschlags wurden gewonnen. Das ätherische FiItrat wurde 45 Minuten lang mit einem Liter 10 5&ger
wässriger Salzsäure gerührt. Die saure Schicht wurde abgetrennt, filtriert und mit 20 ?Siger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das entstandene OeI, das nach kurzer
Zeit fest wurde, wurde fünfmal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und
dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Ausbeute 116 g eines
rohen Produktes. Umkristallisation diese Rohproduktes aus Petroläther ergab 75 g (42 i» Ausbeute) farbloser Nadeln von
ciB-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon mit einem
- 38 109820/2300
1-695G44
«Λ
Schmelzpunkt von 86 - 88° C. Weitere Umkristallisation aus
Petroläther für Analysezwecke ergab cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidino-cyclohexylketon
vom Schmelzpunkt 86,5 - 88° C.
U.V.-Spektrum:Amax. 217 (11,850);.. 273 (15,800); 278 (15,500).
Analyse: Berechnet für C^Hg^NOg: C 75,71; H 9,03; N 4,65
Gefunden: C 76,19; H 9,19; N 4,88.
trans-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon.
Eine lösung von 68,3 g (0,227 Mol) cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon
wurde 68 Stunden lang in 683 ml Piperidin unter Bückflusskühlung erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockne eingedampft und ergab 55 g
eines öligen Rückstands, der in 500 ml Aether aufgelöst und viermal mit je 100 ml 10 #iger Essigsäure extrahiert wurde.
Die Säureextrakte wurden vereinigt, in Eis gekühlt und mit 20 #iger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und
dann viermal mit je 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft; Ausbeute 22 g eines farblosen Peststoffs, der aus 150 ml Petroläther (Kp. 30 - 60° C),
- 39 -
109820/2300
to
kristallisiert wurde und 12,05 g trans-p-Methoxyphenyl-2-piperidino
cyclohexylke ton vom Schmelzpunkt 100 bis 101° C ergab. Eine zweite Menge von 2,5 g desselben Stoffes
wurden ebenfalls erhalten. Gesamtausbeute 23 i>»
U.V.-Spektrums λ max. 216 (12,900); 271 (15,350).
Analyse: Berechnet für C19H27NO2: C 75,71; H 9,03; N 4,65
Gefunden: C 75,28; H 8,66; N 4,62.
ψ Die obige ursprüngliche Aetherschicht enthielt
ausserdem l-(p-Methoxybenzoyl)-l-cyclohexen, 1 gelbes OeI,
das bei 145 - 155° C siedete.
Analyse: Berechnet für C14H 1602: C 77,75; H 7,46
Gefunden: C 77,99; H 7,57.
Behandelt man 3,45 g l-(p-Methoxybenzoyl)-lcyclohexen
8 Stunden lang mit 20 ml Piperidin auf dem Dampf bad, so erhält man 36 mg trans-p-Methoxyphenyl-2-piperidino
cyelohexylketon vom Schmelzpunkt 99 - 101° C.
cis-A-cHp-Me thoxyphenyl) -2-piperidinocyclohexanmethanol
- 40 -
109820/2300
1695344 W
OCH9
Eine lösung von 3,01 g (0,01 Mol) eis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon
in 100 ml Aethanol wurde in Gegenwart von 0,3 g Platinoxyd bei einem Anfangsdruck
von 3»73 kg/cm Wasserstoff hydriert. In 25 Stünden wurde
ein Mol Wasserstoff absorbiert. Die Mischung wurde filtriert, und das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab 3»1 g
eines öligen Stoffes. 2,9 g dieses Oeles wurden an 150 g Florisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) unter Verwendung
von 150-ml-Mengen eines Elutionsmittels bestehend aus 6 i»
Aceton—94 $>
Skellysolve-B-Hexanen chromatographiert. Die
ersten vier Fraktionen, die 0,126 g enthielten, wurden verworfen. Die nächsten acht Fraktionen (jeweils 150 ml) wurden
unter Verwendung einer Mischung von 12 # Aceton—88 jS-Skellysolve-B-Hexanen
eluiert und ergaben 2,294 g eines Feststoffes, der bei 81 bis 82° C schmolz. Fraktionen 13 bis 16 (jeweils 150 ml)
wurden unter Verwendung einer Mischung von 25 i» Aceton-75 $>
Skellysolve-B-Hexanen eluiert und ergaben 0,309 g eines Feststoffs, der bei 81 bis 82° C schmolz. Die Feststoffe
wurden vereinigt und aus Petroläther (Kp. 30 bis 60° C)
- 41 109820/2300
umkristallisiert und ergaben in zwei Anteilen 0,4 g cis-A-OC-
(p-Me thoxyphenyl) -2-piperidino cy clohexanme thanol vom
Schmelzpunkt 81 bis 82,5° C.
Da das Kohlenstoffatom der Methanolgruppe des cc~(p-Methoxyphenyl )-2-piperidino cyclohexanole thanol asymmetrisch
ist, ist es klar, dass neben dem cis-A-Alkohol der cis-B- Alkohol
vorkommen kann (Beispiel 18).
Cis-A- und eis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
3,01 g (0,01 Mol) festes cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon
wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 100 ml Aethanol gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde dann 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur
(22 bis 25° C) gerührt. Sie wurde im Vakuum bei 40° C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zu 100 ml
Wasser gegeben, und die Mischung wurde dann 30 Minuten lang gerührt. Das entstandene OeI wurde dreimal mit Aether extrahiert.
Die Aetherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser (das Wasser wurde verworfen) und dann viermal mit je 25 ml 10 #-
iger Essigsäure gewaschen. Die sauren Extrakte wurden einmal mit Aether gewaschen und der Aether wurde verworfen. Sie
wurde dann in Eis gekühlt und mit 15 #iger Natriumhydroxyd-
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1Ki
lösung basisch gemacht. Sie Reaktionsmischung wurde dann
dreimal mit Aether extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute 3 g eines OeIs. Das ölige Material
wurde aus 50 ml Petroläther (Siedebereich 30 bis 60° C) kristallisiert und ergab 1,8 g cis-A-a-fc-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol,
Schmelzpunkt 78 bis 80
Das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft und der
Rückstand wurde an 60 g Plorisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Florisil-Säule wurde zweimal
mit 150-ml-Mengen eines Elutionsmittels, bestehend aus
6 i» Aceton und 94 $>
Skellysolve-B-Hexanen eluiert; dann
viermal mit 150-ml-Mengen eines Elutionsmittels, das aus
12 $> Aceton und 88 i» Skellysolve-B-Hexanen bestand; endlich
dreimal mit 150-ml-Mengen eines Gemisches aus 20 $ Aceton und 80 $>
Skellysolve-B-Hexanen, wobei 0,576 g des
cie-A-Alkoholes, der nach Umkristallisation aus Petroläther
einen Schmelzpunkt von 80 bis 81° C hatte, gewonnen wurden. Elution mit einem Gemisch von 50 i» Aceton und 50 i>
Skellysolve-B-Hexanen (4 Anteile von 150 ml) und Aceton (2 Anteile von 250 ml) ergab 0,316 g des cis-B-oc-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanolethano]y,
welches nach Umkristallisation aus Aether 0,1g mit einem Schmelzpunkt von
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109820/2300
169ES44
135 bis 136° C ergab. Diese cis-Alkohole A und B können auch
aus cis-p-Methoxyphenyl-v^-piperidinoeyclohexylketon durch
Reduktion mit lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
. cis-A- und'cis-B-<x-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol.
Eine Lösung von 0,9 g (3 mMol) cis-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon
in 25 ml Aether wurde innerhalb von 50 Minuten tropfenweise zu einer Lösung, die 1 g
Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Aether enthielt, gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden lang gerührt und wurde dann
durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1 ml Wasser, 1 ml 15 #igem Natriumhydroxyd und 3 ml Wasser zersetzt. Die entstandene
Suspension wurde 2 Stunden lang gerührt. Sie wurde dann filtriert, und der Peststoff wurde mit Aether gewaschen.
Das mit den Waschwässern vereinigte FiItrat wurde dreimal
mit je 30 ml 10 #iger wässriger Essigsäure extrahiert und die vereinigten säuren Extrakte wurden einmal mit Aether rückgewaschen.
Die sauren Extrakte wurden dann mit 15 9^igem
Natriumhydroxyd basisch gemacht und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte wurden mit Wasser und
dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Die entstandene
trockene Lösung wurde eingedampft und ergab 0,77 g eines
- 44 10982Ü/2300
1695244
farblosen OeIs. Das OeI wurde an 35 g Florisil (wasserfreies
Magnesiumsilikat) unter Elution mit einer Mischung aus 6 ia Aceton und 4 fi Skellysolve-B-Hexanen eluiert. Die
ersten vier Fraktionen von je 150 ml ergaben 0,607 g (67 i>
Ausbeute) cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
(Schmelzpunkt 80 bis 81° CjL Weitere Elution mit einer Mischung aus 12 % Aceton und 88 ^ Skellysolve-B-Hexanen
ergab in 4 150-ml-Fraktionen 0,209 g cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 134 bis 135° C (23 f>
Ausbeute).
trans-C-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
In gleicher Weise, wie in Beispiel 41 angegeben, wurden 3,01 g (0,01 Mol) trans-p-»Methoxyphenyl-2-~piperidinocyclohexylketon
in Gegenwart von 0,5 g Pl&tlnoxydkatalysator
in äthanolischer Lösung bsi einmal Asifaaggfinuik von
2 '
3,73 kg/cm Wasserstoff hydriert* Diü Löewng wurde nach
130 Minuten Hydrierung durch Masolgur (Fil*or-cel) filtriert.
Das Filtrat wurde eingedsiEpf'j und ergeb 3 g ainss Feststoffs
Schmelspunkt 141 bis 145° C. Pieser Festsfccff wurde aus
Methanol kristallisiert und ergab 2,5 g farbloser Nadeln,
/on irens-C-oc- (p-Me thoxyphenyl) -2-piperidiiiücyclohsxanmet'ißncl
vom Schmelzpunkt 14S bis 149 C5* 'äkrm s.weitö Menge
- 45 109320/2Γ00
von 0,25 g wurde aus dem Pil trat gewonnen; die Gesamtausbeute war 91 ^.
U.V.-Spektrum: 225 (12,150); 275 (1,500); 281 (1,300).
Analyse: Berechnet für C19H2qNO2: C 75,20; H 9,63; N 4,62
Gefunden: C 75,18; H 9,81; N 4,82.
trans-D-a- (p-Methoxyphenyl) -2-piperidino cyclohexanmethanol
.
Eine Lösung von 0,60 g (1,98 mMol) trans-C-a-(p-Me
thoxyphenyl )-2-piperidinocyclohexanmethanol in 4 ml Trifluoressigsäure wurde 20 Minuten lang gerührt. Sie wurde
in Eis gekühlt, 10 ml Wasser, gefolgt von 10 ml 20 #iger
wässriger Natriumhydroxydlösung, wurden zugegeben. Die Mischung wurde darauf zweimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch
wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute 0,6 g eines farblosen Feststoffe vom Schmelzpunkt
129 - 140° C. Kristallisation aus Methanol ergab 0,325 an wiedergewonnenem Ausgangsmaterial vom Schmelzpunkt 145 147°
C. Das FiItrat wurde zur Trockne eingedampft, und der
Rückstand wurde an 15 g Florisil ^wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Florisilsäule wurde mit
400 ml einer Lösung, die 6 i» Aceton und 94 $>
Skellysolve-B~
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Hexene enthielt, eluiert. Die Filtrate der Lösung wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wurde aus
Petroläther (Siedebereich 30 bis 60° C) umkristallisiert; Ausbeute 77 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 81 bis 82° C,
d.h. trans-D-oc-(p-Me thoxyphenyl)-2-piperidino cyclohexanmethanol.
U.V.-Spektrum: 226 (11,000); 276 (1,650); 282 (1,450).
Analyse: Berechnet für C19H29NO2: C 75,20; H 9,63; N 4,62
Gefunden: C 75,19; H 9,63; N 4,55.
trans-C- und trans-D-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
Eine Lösung von 23,9 g (0,0795 Mol) trans-p-Methoxyphenyl-2-piperidinocyclohexylketon
wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zu einer Lösung von 24 g Lithiumaluminiumhydrid
in 2400 ml Aether gegeben. Die Mischung wurde dann ungefähr 20 Stunden lang gerührt. Daraufhin wurde sie
nacheinander mit 24 ml Wasser, 24 ml 50 J&Lgem wässrigem
Natriumhydroxyd und 72 ml Wasser zersetzt. Die entstandene Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit
Aether gewaschen. Das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab 22,5 g eines
farblosen, öligen Feststoffs, der nach Kristallisation aus
- 47 109820/2300
'1695344
(ig
75 ml Aethanol 13,4 g trans-C-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidino
cyclohexanme thanol vom Schmelzpunkt 142 - 146° C ergab.
Das Piltrat wurde dann zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst und an 460 g Plorisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert.
Die Plorisilsäule wurde mit 750 ml einer Mischung aus 3 # Aceton und 97 i» Skellysolve-B-Hexanen
* eluiert. Diese Fraktion ergab 81 mg eines Peststoffs, der
verworfen wurde; daraufhin wurden 19 250-ml-Fraktionen unter Verwendung einer Mischung aus 6 i» Aceton und 94 $>
Skellysolve-B-Hexanen eluiert. Diese Fraktionen wurden
vereinigt und eingedampft und ergaben 5,31 g eines Feststoffs, der bei 80 bis 82° C schmolz. Weitere Elution mit
einer Mischung aus 15 $> Aceton und 85 # Skellysolve-B-Hexanen
(4 Fraktionen a 250 ml) ergab 0,535 g eines Feststoffs,
der bei 80 bis 81° C schmolz. Umkristallisation
\ der vereinigten Stoffe aus Petroläther ergab 4,6 g trans-D-a-(
p-Methoxyphenyl) -2-piperidinocyclohexanme thanol (Schmelzpunkt 81 bis 82° C).
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (in CDCl,)
zeigte Methoxy bei 229 Hz. und eine breite Bande für Benzylwasserstoff
bei 278,5 Hz.
- 48 -
109820/^300
eis-B-α-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
Unter Eiskühlung wurde eine Lösung aus 30,3 g (0,1 Mol)
cis^A-oc-i p-Me tho xyphenyl) ^-piperidinocyclohexanmethanol in
200 ml Trifluoressigsäure hergestellt. Die Mischung wurde dann 5 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und ergab
eine grünliche Lösung, die wieder auf Eis gekühlt wurde. Zu dieser Lösung wurden 150 g Eis und dann 500 ml Wasser ™
und zum Schluss 500 ml 20 #iges wässriges Natriumhydroxyd
gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, und dann wurde sie fünfmal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert«
Die Methanolextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen und dann durch Filtration
durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und sur Trockne eingedampft und ergaben 28 g eines farblosen OeIs. Dieses
OeI wurde in einem Liter Aether aufgelöst und die Lösung
wurde auf ca. 200 ml eingedampft; bei dieses Pumtt erfolgte i
Kristallisation. Die Lösung wur*de abgfeüiilea gelassen und
wurde dann filtriert^ am 60,4 g cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)- *
in Fona von Naßein, die bei
133 Μ·- n34 C schmolzen, zu erhalten. Aue zweiten und
d 'itt*.. Seggen, wurden weitere 6,8 g cls«B«a-(p-!ethoxy-)·--:
piperidino cyclohexanolethanol erlialtep.
TO£320/2300
SQ
Analyse: Berechnet für C19H29NO2: C 75,20? H 9,63; N 4,62
Gefunden: C 74,96? H 9,62? N 4,55
a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanme
thanolhydro Chlorid
Eine Mischung von 35 g (0,12 Mol) 2-(3,4,5-Tri-
methoxybenzoyl)-cyclohexanon, 35,6 g (0,36 Mol) Hexamethylenimin,
960 ml Toluol und 0,8 g p-Toluolsulfonsäure wurde in einer
Stickstoff atmosphäre 7,5 Stunden lang unter Rückflusskühlung
in einem Gefäss, das mit einem azeotropen Abscheider ausgestattet war, erhitzt. Eine Gesamtmenge von 1,8 ml Wasser
wurde abgetrennt. Die Mischung wurde dann zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in 250 ml Aethanol gelöst und
in Gegenwart von 1,2 g Plätinoxyd bei einem Anfangsdruck von
3,63 kg/cm Wasserstoff hydriert. Innerhalb von 5 Stunden wurden 2 Mol Wasserstoff absorbiert. Die Reaktionsmischung
- 50 -
109820/2300
wurde dann durch Kieselgur (Filtereel) filtriert, und
das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 400 ml Aether gelöst. Die Aetherlösung
wurde 0,5 Stunden lang mit 400 ml 10 jSiger Salzsäure gerührt,
und die entstandene Suspension wurde filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde mit Aether gewaschen und ergab 18,2 g
einer Substanz. Diese Substanz wurde aus 250 ml Methanol kristallisiert und ergab 16,4 g oc-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanme
thanolhydro chlorid vom Schmelzpunkt 244 - 246° C.
U.V.-Spektrum: Sh 228 (8,250); 268 (757); 276 (608)
Analyse: Berechnet für C22H35NO4.HCl: C 63,83} H 8,77; Cl 8,56;
N 3,38
Gefunden: C 63,95; H 9,13i Cl 8,47;
N 3,58.
Das Aufarbeiten des obigen wässrigen SaIζsäurefiltrate
lieferte weitere 0,7 g a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohe
xanme thanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 - 243 C; Gesamtausbeute 34 #.
cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanme
thanolhydro chlorid
- 51 -
109820/2300
1695244 51
A. l-Hexamethylenimino-l-cyclohexanon, 396 g
Eine Mischung von 196 g (2 Mol) Cyclohexanon,
396 g (4 Mol) Hexamethylenimin, 3 Liter Benzol und 2,5 g p-Toluolsulfonsäure wurde 24 Stunden lang unter Rückflusskühlung
gekocht, wobei 34 ml Wasser mit einem azeotropen Abscheider abgetrennt wurden. Destillation des Materials
lieferte 293>7 g (82 # Ausbeute) 1-Hexamethylen-imino-1-cyclohexen
mit einem Siedepunkt von 138 - 140° C bei 16 Torr [dieses Enamin wurde von Nightingale et al«,
J. Org. Chem., 28^ 642 (1963) beschrieben],
B. cis-A-ce-(p-Methoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanmethanolhydrochlorid.
Zu einer Lösung von 107,4 g (0,6 Mol) 1-Hexamethylenrimino-1-eyclohexen
in 252 ml Chloroform (gereinigt durch Filtration durch basische Tonerde) wurden bei einer Temperatur
von 5° C 60,6 g (0,6 Mol) Triäthylamin gegeben. Zu der Reaktionsmischung wurde innerhalb eines Zeitraums von 2
Stunden eine Lösung von 102 g (0,6 Mol) p-Anisoylchlorid in
240 ml gereinigten Chloroform gegeben, während die Temperatur
zwischen 5 und 10° C gehalten wurde. Es entstand eine Suspension, die 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt
wurde. Die Suspension wurde dann filtriert, und der Niederschlag wurde mit Aether gewaschen; die Aetherwaschflüssigkeiten
wurden verworfen. Der Niederschlag bestand aus 46,8 g Tri-
- 52 -
10982Q/23U0
■ 1695344
äthylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 253 - 254° C. Das
Chloroformfiltrat wurde zur Trockne eingedampft. Der entstandene Rückstand wurde in 900 ml Aethanol gelöst und in
3 Teilen hydriert, jeweils in Gegenwart von 1 g Platinoxyd bei einem Wasserstoffdruck von ca. 3»52 bis 3»66 kg/cm
Nachdem ungefähr 80 $ des Wasserstoffs aufgenommen worden waren, wurde die Hydrierung unterbrochen und weitere Ig
Platinoxyd zugegeben. Innerhalb von 22 Stunden wurden 2 Mol Wasserstoff absorbiert. Die entstandene dicke Suspension
wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Methanol gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wurde unter Rückflusskühlung
mit 1500 ml Aethanol gekocht, filtriert und dann kristallisieren gelassen. Die erste Menge an Kristallen betrug
80,7 g cis-A-a-ip-MethoxyphenylJ^-Cfeexahydro-lH-azepinl-ylj-cyclohexanmethanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 230 231° G. Eine zweite Menge von 20 g wurde sbenfalls erhalten.
Weitere Umkristallisation veräenderte den Schmelzpunkt des
Produktes nicht.
U.V.-Spektrum: Xmax. 226 (12,150)? 276 (1,550)} 282 (1,350).
Analyses Berechnet für G20H31N02*Κ01ϊ C δ7»8'7* κ 9»12? Cl 10,02
N 3,97
Gefunden: C 67,27| H 9,14| Cl 9»97;
N 4,03.
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α-( p-Trif luormethylphenyl) -2-hexahydro-lH-azepin-1-yl)
-cyclöhexanmethanolhydrochlorid
In der in Beispiel 25 angegebenen Weise werden O9I
tool Triäthylamin und 0,1 Mol 1-Hexamethylenimino-l-cyclohexen
in Chloroformlösung mit 0,1 Mol p-Trifluormethylbenzoylchlorid umgesetzt. Sas entstandene Produkt wurde in
Gegenwart von einem Gramm Platinoxyd in 300 ml Methanol hydriert. 2 Mole Wasserstoff wurden innerhalb von 3,5 Stunden
aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur (Piltercel) filtriert, und das Piltrat wurde zur Trockne
eingedampft. Der entstandene Feststoff wurde in 200 ml Aether und 200 ml 10 #iger Essigsäure suspendiert, und die
Suspension wurde 3,5 Stunden lang gerührt. Die Suspension wurde dann filtriert, und der Peststoff wurde mit Wasser und
anschliessend mit Aether gewaschen. Die so erhaltenen 13 »4 g Peststoff wurden aus Methanol umkristallisiert und ergaben
a-(p-Trifluormethylphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 263 bis 264° C.
U.V.-Spektrum: Λ max. 216 (8,050)? 252 (298); 257 (357);
263 (364h 269 (290).
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SS
Analyse: Berechnet für C20H2gF,N0.HCl:
C 61,29; H 7,46; Cl 9,05; F 14,54; N 3,57 Gefunden: C 60,89; H 7,58; Cl 9,17; F 13,96; N 3,66
α-(p-Chlorphenyl)-2-hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanolhydro
chlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 25 angegeben, wurden 0,1 Mol Triäthylamin, 0,1 Mol 1-Hexamethylenimino-l-cyclohexen
und 0,1 Mol p-Chlorbenzoylchlorid in gereinigtem Chloroform miteinander umgesetzt, und das entstandene Produkt
wurde 5,5 Stunden in Gegenwart von 1 g Platinoxyd in 300 ml Methanol hydriert. Die entstandene Suspension wurde mit
400 ml Aethanol verdünnt, unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, filtriert, und die Lösung wurde kristallisieren gelassen.
Filtration ergab 12,25 g a-(p-Chlorphenyl)-2-(hexahydrolH-azepin-lylJ-cyclohexanmethanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 274 - 275° C.
U.V.-Spektrum: A.max. 221 (10,000); Sh 226 (8,200); 252 (182);
258 (210); 267 (260); 275 (193).
Analyse: Berechnet für C19H28ClNO.HCl: N 3,91
Gefunden: N, 398
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a-Phenyl^-ihexahydro-lH-azepin-lylJ-cyclohexanmethanolhydrochlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 25 angegeben, wurden 0,1 MdLTriäthylamin, 0,1 Mol 1-Hexamethylimino-lcyclohexen
und 0,1 Mol, (14 g) Benzoylchlorid miteinander umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wurde 2,5 Stunden lang
in Gegenwart von Platinoxyd in Methanol hydriert. Die Mischung wurde filtriert, zur Trockne eingedampft, und der
feste Rückstand wurde in 200 ml Aether und 200 ml 10 #iger Essigsäure suspendiert. Die Mischung wurde 0,5 Stunden
lang gerührt, und die entstandene Suspension wurde filtriert, wobei ein Peststoff erhalten wurde, der mit Wasser und anschliessend
mit Aether gewaschen wurde. Das so erhaltene Produkt (3»6 g) wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab
2,8 g a-Phenyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 276 - 277° C.
Ü.V.-Spektrum:Amax. 247 (107); 252 (130)? 257 (178); 263
(130); 267 (91).
Analyse: Berechnet für C,gH2gN0.HCl:
C 70,45; H 9,34; Cl 10,95; N 4,33 Gefunden: C 70,22; H 8,94; Cl 11,03; N 4,45
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α-(3t4-Methylendioxyphenyl)-2-hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanme
thanolhydro Chlorid
Eine Lösung von Piperonyloylchlorid in 120 ml Chloroform wurde bei einer Temperatur von unter 10° C
unter Kühlen und Rühren innerhalb von 1,5 Stunden zu einer
Lösung von 53»6 g (0,3 Mol) 1-Hexamethylenimino-l-cyclohexen
und 30,3 g (0,3 Mol) Triäthylamin in 126 ml Chloroform gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann ungefähr
20 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 23 und 26° C gerührt.
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Die so erhaltene Suspension wurde filtriert und ergab 23 S
Triäthylaminhydrochlorid vom Schmelzpunkt 252 bis 254°C.
Das Pil trat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde in 600 ml Aethanol gelbst und in Gegenwart von 3 g
Platinoxyd bei einem Anfangsdruck von 3»70 kg/cm Wasserstoff
hydriert. Nach 6 Stunden wurde Ig Platinoxyd zugegeben und die Hydrierung wurde weitere 16 Stunden lang fortgesetzt. Die
entstandene Suspension wurde filtriert, und der Peststoff, der aus dem Produkt und Katalysator bestand, wurde unter Rückflusskühlung
in 1800 ml Aethanol gekocht; diese Suspension wurde filtriert, auf 900 ml eingedampft und kristallisieren gelassen;
Ausbeute: 50 g a-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-lylj-cyelohexanmethanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 235-2360C.
Aufarbeiten des Hydrats durch Eindampfen und Rühren mit 400 ml 10 #iger Essigsäure und 450 ml Aether ergab weitere
10 g festes Material, das nach Umkristallisation aus Aethanol
5 g o-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanolhydr
ο Chlorid vom Schmelzpunkt 233 bis 2340C
ergab.
U.V.-Spektrum: λ max. 235 (4,150); (4,050).
Analyse: Berechnet für C20H29NO3 . HCl: C, 65,29? H, 8,22; Cl* 9tC--f-
N 3,81 Gefunden: C 65,l8; H, 8,38; Gl, 9,33
N 3,79
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Die obige Verbindung ist als Diuretikum und orales
Ahtidiabeticum nützlich.
«-(3»4-Dimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)
cyolohexanmethanol^hydrochlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 29 angegeben, wurde l-Hexamethylenimino-l-cyelohexen in Gegenwart von Triäthylamin mit 53»6 g (0,3 Mol) 3,4 Dimethoxybenzoylehlorid umgesetzt.
Das entstandene Produkt wurde in Gegenwart von Platinoxyd hydriert, und die Mischung wurde, wie in Beispiel 29 angegeben,
aufgearbeitet, wobei als erstes Kristallisat 52,2 g <x-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanmethanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 225 bis 228 C erhalten wurden.
-Ein weiteres Produkt wurde durch Aufarbeiten der Filtrate mit Essigsäure und Aether erhalten. Es wurde eine Gesamtausbeute
von 50 i» erhalten. Die Probe für die Analyse ergab nach Umkristallisation aus Aethanol o-(3,4-Dime!hoxyphenyl)-2-(hexahydrolH-azepin-l-ylJ-cyclohexanraethanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt
225 bis 226°C.
U.V.-Spektrum! λ max. 230 (8,550)? 279 (2,950)? sh 285 (2,550).
Analyse: Berechnet für C21H33NO3 . HCl:
C, 65,69? H, 8,93* Cl, 9,24? N, 3,65
Gefunden: C, 65,88,· H, 9,19? Cl, 9,30? N, 3,95.
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cis-B-et- (p-Methoxyphenyl)-2- (hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanmethanol und dessen Hydrochlorid
Zu 240 ml Trifluoressigsäure (gekühlt auf 50C) wurden
unter Rühren mit einem Mal 38 g (0,12 Mol) cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanol gegeben.
Die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt, wobei eine Temperatur von 500C erreicht wurde. Dann wurde die Lösung
abgekühlt; zuerst wurde Eis hinzugegeben, danach 600 ml Wasser und anschliessend 600 ml 20 #iges wässriges Natriumhydroxyd.
Die Mischung wurde dann fünfmal mit je 200 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, und das FiItrat wurde eingedampft und
ergab 37 »9 g eines gelblichen OeIs. Dieses OeI wurde in 150 ml
Petroläther (Siedebereich 30 bis 6O0C) gelöst und über Nacht
zur Kristallisation in den Kühlschrank gestellt; durch Filtration wurden 13»6 g Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden
aus 50 ml Aether kristallisiert und ergaben 10,1 g cis-B-et-(p-Methoxyphenyl) -2- (hexahydro-lH-azepin-l-yl) -cyiohexanme thanol
vom Schmelzpunkt 94 bis 95,5°C.
Ü.V.-Spektrum: A. max. 225 (12,750); 275 (1,550); 281 (1,350).
Analyse: Berechnet für: C20H31NO2: C, 75,67; H, 9,84; N, 4,41
Gefunden» C, 75,86; H, 9,85; N, 4,48
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169E944
Das Hydrochlord des cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(hexaJiydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanole
thanols wurde mit 1,5 η ätherischer Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Nach zweimaliger
Kristallisation aus Methanol-Aether wurden farblose Nadeln erhalten, die bei 188 bis 189°C schmolzen.
U.V.-SpektrumiX max. 226 (12,700); 275 (1,450)? 281 (1,250).
Analyse« Berechnet für:C20H31N02#HCl!
C, 67,87i H, 9,12* Cl, 10,02? N, 3,97
Gefunden: C, 67,24; H, 9,36; Cl, 9,76^N, 3,96
Die Oxydation wurde von cis-A- und eis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-eyelohexanmethanol
mit Chromsäure (Jones-Reagenz) ergab dasselbe cis-p-Methoxyphenyl-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexyl-keton
in Form eines blassgelben OeIs. Behandlung dieses CeIs mit Chlorwasserstoff in
Aether ergab nach Umkristallisation aus Methanol-Aether das
Hydrochlorid des cis~p-Metho3cyphenyl-2-(he3Eahydro-lH-azepinl-yl)-cyclohexylketons
vom Schmelzpunkt 164 - 165°C Analyse: Berechnet für: C20HggN02S!H01s
C, 68f26; H, 8f59| Cl, 10,08; N, 3,98
Gefunden: C, 67f92* Hf 8^5S? öl, 10,06? N, 4,05
«-(3,4,5-^rime thoxyphsnyl)
raefcaüolhydrochlorid
A* l-Piporidino-l-cyolohepten.
- 61 *
109820/23DQ
ίι
Eine Mischung von 224,2 g (2 Mole) Cyeloheptanon, 340 g
(4 Mole) Piperidin, 400 ml Benzol und 2,2 g p-Toluolsulfonsäure
wurde unter Verwendung eines azeotropen Abscheiders 16 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter RtickflusskUhlung gekocht.
Insgesamt wurde 5 ml Wasser abgetrennt. Sa diese Menge geringer war als die für die Umsetzung berechnete Menge Wasser,
wurde der Abscheider durch einen Soxhlet Extraktor der 322 g kristallines Natriumaluminiumsilikat, Na12 C(Al2O2)12(SiO2)12]
[Linde Molekularsieb Typ 4A; vgl The Merck Index, Merck and
Co., Inc. 1960, Seventh Edition, page 1592], und die Mischung wurde 3 Tage unter Rückflussktihlung gekocht. Nachdem das Lösungsmittel
durch Destillation aus der Reaktionsmischung entfernt worden war, wurden 319,7 g l-Piperidino-l-cyclohepten
vom Siedepunkt 130 bis 1310C bei 17 Torr. (89 ^ Ausbeute) erhalten.
B. o-(3» 4,5-Trimethoxyphenyl)-2-piperidino cycloheptanone thanol·
hydroehlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 25, Teil B, angegeben^
wurden 23 g (0,1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,
17,9 g (0,1 Mol) l-Piperidino-l-cyclohepten und 0,1 Mol Triäthylamin
bei geringer Temperatur in Chloroformlösung Miteinander
umgesetzt. Das entstandene Produkt wurde 3 Stunden lang in Methan* α
hydriert, wobei 2 Mole Wasserstoff verbraucht wurden. Die entstandene Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft*
und der Rückstand wurde 0,5 Stunden lang mit 150 ml Wasser
- 62 109820/2300
und 150 ml Methylenohlorid gerührt. Die Methylenehloridsehicht
wurde abgetrennt und eine halbe Stunde: lang mit 250 ml 10 ^iger
wässriger Chlorwasserstoffsäure gerührt. Sie entstandene Suspension wurde filtriert, und_ der Peststoff wurde mit Wasser
gewaschen und ergab 7,5 g a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-piperi-,
dinocycloheptanmethanolhydroohlorid 70m Schmelzpunkt 237 bis 2380C. Dieser Stoff wurde aus Methanol umkristallisiert und
ergab a-(3,4»5-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyoloheptanmethanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 243 bis 2440C.
U.V.-Spektrum: 8h 266 (8,250)? sh 234 (6,800)?λ max. 270 (782)?
sh 278 (546).
Analyse: Berechnet für: C21HUcNO..HCl
C, 63,82? H, 8,77? Cl, 8,57? N, 3,38 Gefunden: C, 63,43? H, 8,85? Cl, 8,66? N, 3,20.
Das Aufarbeiten der Methylenchloridschicht ergab
1,5 g Cyeloheptyl^^S-Trimethoxyphenylketon vom Schmelzpunkt
76 bis 770C in Form far
Anylysei Berechnet für:
76 bis 770C in Form farbloser, kristalliner Plättchen.
C, 69,83? H, 8,27. Gefunden: C, 69,64? H, 8,24
β-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-cyolohexanmethanol und dessen HydroChlorid
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ίγ
benssoyl)-cyelohexanon, 12,8 g (0,l8 Mol) Pyrrolidin und 480 ml
Benzol wurde unter Verwendung eines Azeotropenabscheiders 1,25 Stunden lang unter Rückflusskühlung gekocht; 1,5 ml Wasser
wurden abgeschieden. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und ergab ein gelbes OeI. Eine kleine Probe wurde zweimal aus
Aether kristallisiert und ergab gelbe Prismen, die bei 118 bis 1200C schmolzen und 3,4,5-Trimethoxyphenyl~2-(l-pyrrolidinyl)-1-eyclohexen-l-yl-keton darstellten.
U.V.-Spektrum: In Aether:Imax. 262 (11,500); 358 (5,500);-in
Aethanolrsh 220 (17,000); 269 (7,700); 372 (7,050).
Analyse: Berechnet für: C^Hg^NO^:
C, 69,54; H, 7,88; N, 4,06 Gefunden: C, 69,91; H, 8,08; N, 3,76
Das rohe 3>4,5-Trimethoxyphenyl-2-(l-pyrrolidinyl)-eyclohexen-1-yl-keton wurde in 250 ml Aethanol gelöst und in
Gegenwart von 0,6 g Platinoxyd hydriert. Zwei Mole Wasserstoff wurden innerhalb von 6 Stunden aufgenommen. Die Mischung wurde
dann durch Kieselgur filtriert, und das Piltrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde 0,5 Stunden lang
mit 200 ml 10 #iger wässriger Salzsäure und 250 ml Aether gerührt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Aether extrahiert, mit Nattiumbicarbonat basisch gemacht und 4 Mal mit
je 125 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies
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is
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute 16,5 g eines Feststoffs. Dieser Feststoff wurde aus Aether umkristallisiert
und ergab 9,7 g a-(3»4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(l-pyrrolidinyl)-eyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 121 bis 1220C. Eine zweite Menge von 2 g des Alkohols mit einem Schmelzpunkt
von 119 bis 1200C wurde gewonnen. Die Gesamtausbeute betrug
56 *.
U.V.-Spektrum» sh 226 (9,200)jXmax. 269 (744)i sh 280 (542).
Analyse: Berechnet für: °20^^1N04
1 C, 68,74,· H, 8,94j N, 4,01
Gefunden: C, 68,61; H, 8,84$ N, 4,17
In ähnlicher Weise wurde 3,4,5>-Trimethoxyphenyl-2-(l-pyrrolidinylj-l-cyclohexen-l-yl-ketonthergestellt
aus 0,1 Mol 2-(3*4»5-Trimethoxybenzoyl)-cyclohexanon] in Gegenwart von Ig
5 $> Rhodium-Tonerde-Katalysator in Aethanol hydriert. Die Hydrierung
wurde 30 Stunden lang fortgesetzt» Die Mischung wurde dann filtriert, zur Trockene eingedampft, ml dsr Rückstand
wurde in Aether gelöst und mit ätherisch«!* Ülilerwasssrstoffaäure
behandeltφ Ausbeute 5,2 g eines Feststoffs* Sieger Feststoff
wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert vrA irgab 4,6 g
«-(3t 4,5-Trimethoxyphsnyl)-2-(l-pyrroliainyl)-cy<jl0JifsX8JMBethariolhydrcciilorid
voa Schmelzpunkt 216 bis 3!70C,
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1695S44
ic
C, 62,24? H, 8,36? 01, 9,19* N, 3,63
Gefunden: C, 62,31? H, 8,82? Cl, 9,15? N, 3,65
3»4,5-Trimethoxy-a- ( 2-piperidinocyelopentyl) -benzylalkohol [α-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-piperidinooyolopentanmethanol]
Eine Lösung von 15,1 g (0,1 Mol) 1-Piperidino-lcyclopeiten wurde in einer Stickstoffatmosphäre unter Eiskühlung
zu einer Lösung von 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 42 ml Chloroform (gereinigt durch Filtration über eine Säule von basischer Tonerde) gegeben. Innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Stunden wurde zu dieser Lösung eine Lösung von 23,0 g (0,1 Mol)
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 40 ml Chloroform gegeben,
während die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 5 und 10 C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann über Nacht bei Zimmer»
temperatur (22 bis 250C) gerührt und dann filtriert, wobei
6,91 g Triäthylaminhydroehlorid erhalten wurden. Das Pil trat wurde bei 5O0C zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
mit 250 ml Aethanol gelöst, 12 g (0,2 Mol) Essigsäure und 1 g
Platinoxyd wurde zugegeben und die Hydrierung wurde bei einem Anfangsdruok von 3,59 kg/cm Wasserstoff ausgeführt. Innerhalb
von 1 Stunde und 28 Minien wurden 2 Mol Wasserstoff aufgenommen $
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mehr als 90 i» der berechneten Wasserstoffmenge wurden injder
ersten halben Stunde aufgenommen. Die Mischung wurde dann filtriert und zur Trockene eingedampft. Eine Mischung von
100 ml Aether und 100 10 #Lger wässriger Salzsäure wurde zugegeben, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde 1,3 Stunden
lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde einmal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte
wurden mit Wasser gewaschen und ergaben die "neutrale Schicht". Die saure Schicht wurde in Eis gekühlt und mit 20 tigern wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Sie wurde zweimal mit
Aether extrahiert, und die vereinigten Aetherextrakte wurden mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch
Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; Ausbeute 5,6 g eines braunen OeIs, das beim Stehen
über Nacht im Vakuum fest wurde. Der Peststoff wurde in 150 ml
Petroläther (Siedebereich zwischen 30 und 600C) und 20 ml Aether
gelöst und 2 Stunden lang mit Eis gekühlt. Die entstandene Suspension wurde dekantiert , wobei Peststoff A und Filtrat B erhalten wurden. Filtrat B wurde auf etwa das halbe Volumen eingedampft und abgekühlt. Der erhaltene Peststoff, 1,2 g vom Schmelzpunkt 120 bis 1300C, wurde durch Filtration entfernt. Umkristalli-
sation dieses Feststoffe aus Aether ergab farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt 133t5 Ws 134,50C. Der Schmelzpunkt dieses Materials
wurde durch Umkristallieation aus Aether nicht verändert.
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U.V.-, I.E.- und K#M.R*-Spektren und die Kohlenstoff-yWasserstoff-
und Stickstoff-Analyse ergab, dass dieses Produkt ein Gemisch
war.
Feststoff A und der Rückstand des Filtrats B wurden
vereinigt und ergab» 3»3 g eines gelben Feststoffs. Dieser
Feststoff wurde in 50 ml Benzol gelöst und an 400 g neutraler Tonerde chromatographiert, wobei 6 Benzolfraktionen von 250 ml
abgenommen wurden. Fraktion 2 enthielt 2,378 g eines Stoffes,
der aus ml Skellysolve B-Hexanen kristallisiert wurde und 1,5 g
3f4,5-Trimethoxyphenyl-2-piperidinocyclopentylketon vom Schmelzpunkt 79 bis 800C.ergab.
U.V.-Spektrum: Amax. 217 (29,400); 283 (10,700)
Analyse: Berechnet für C20H29W04
C, 69,13; H, 8,41; N, 4,03 '
Gefunden: 0, 69,21; H, 8,58; N, 4,14
Die obige "neutrale Schicht" enthielt eine Feststofffraktion von 8,78 g, welche nach Umkrietallisation aus Skellysolve-B-hexanen 6,8 g Cyclopentyl-S^S-trimethoxyphenylketon vom
Schmelzpunkt 46 bis 47,5°C ergab.
B. 3,4,5-Trimethoxy-a-(2-piperidinooyclopentyl)-benzylalkohol
Eine lösung von 1,2 g (3»48 mMol) 3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-piperidinocyclopentylketon in 25 ml Aether wurde inner-
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halb eines Zeitraums von 5 Hinuten zu einer Lösung von 1,2 g
Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Aether gegeben, und die Mischung wurde 21 Stunden lang gerührt. Sie wurde dann durch
aufeinanderfolgende Zugabe von 1,2 gjWasser, 1,2 ml 15 #igem
wässrigen Natriumhydroxyd und 3»6 8^ Wasser zersetzt. Die so
erhaltene Reaktionsmischung wurde zwei Stunden lang gerührt, wobei eine Suspension erhalten wurde. Biese Suspension wurde
filtriert, und der Peststoff wurde mit Aether gewaschen. Die Aetherwaschwässer und das Aetherfiltrat wurden vereinigt,
durch.nitration über wasserSeies Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft, wobei 1,2 g eines OeIs erhalten wurden. Das OeI
wurde an 48 g Florisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert.Elution
mit 5 100-ml-Mengen einer Mischung aus 10 # Aceton und 90 Skellysolve-B-hexanen srgab 0,136 g eines
OeIs. Elution mit 5 Anteilen von je 100 ml einer Mischung von
20 # Aceton und 80 $> Skellysolve-B-hexanen ergab 0,582 g eines
OeIs. Nachdem das OeI eine Woche lang im Vakuum gestanden hatte,
kristallisierte es zu einem Feststoff vom Schmelzpunkt 85 bis 880C,
Dieser Peststoff wurde aus Aether-Petroläther umkristallisiert
und ergab 3,4,5-^rimethoxy->a-(2-piperidlnoeyslopsntyl)-benzylalkohol
vom Schmelzpunkt 91 bis 920C.
U.V.-Spektrum* sh 224(9,100)? sh 234? sh 369^849)? eh 278 (660).
Analyse; Berechnet fürs C^H^NO^:
C, 68,74} H, 8,94? N, 4,01
Gefandent C, 68,49? K, 8?98j Nf 4,25
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109820/23QO
Weitere Elution mit Gemischen von 30 Ί» Aceton und 70 Ί» Skellysolve—B-Hexanen (5 Anteile von je 100 ml) ergab 0,140 g und
Elution mit einem Gemisch von 50 # Aceton und 50 # Skellysolve-B-Hexanen (5 Anteile von je 100 ml) ergab 0,170 g Peststoffe.
Ein Gemisch von 75 ^ Aceton und 25 Ί* Skellysolve-B-Hexanen
(5 Anteile von je 100 ml) ergab 0,087 g und Elution mit Aceton
(2 Anteile von 400 ml) ergab 0,154 g Feststoffe. Biese festen Fraktionen wurden vereinigt und aus Petroläther umkristallisiert
(Siedebereich 30 bis 600C) und ergaben 0,44 g Kristalle, die
nach Umkristallisation aus einem Aether-Petroläther-Gemisch
(ItI; Siedebereich des Petroläthers 30 bis 600C) einen Stoff
vom Schmelzpunkt 119 bis 1200C ergab, der ein anderes Isomer
des 3,4,5-Trimethoxy-a-(2-piperidinocyclopentyl)-benzylalkohols
war. .
3,4,5-Trimethoxy-a-(2-pyrrolidinoeyclopentyl)-benzylalkohol [a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-pyrrolidino-cyclopentanmethanol]
Eine Mischung aus 8,35 g (0,03 Mol) 2-(3,4,5-Trimethö.sybenzoyl)-cyclopentanon, 6,5 g (0,09 Mol). Pyrrolidin, 240 ml Benzol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure wurde 21 Stunden lang in einer
Stickstoffatmosphäre unter Verwendung eines.Azeotropenabscheiders unter Rückflusskühlung gekocht; 0,5 ml Wasser wurden abgeschieden. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei 3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-pyrrolidino-l-cyclopenten-l-yl-keton als Rück-
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stand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 100 ml Methanol
gelöst und in Gegenwart von 0,3 g Hatinoxyd bei einem Anfangsdruck von 3,80 kg/cm Wasserstoff hydriert. Ein Mol Wasserstoff
wurde innerhalb eines Zeitraums von 4 Stunden aufgenommen, woraufhin die Hydrierung unterbrochen wurde. Die Mischung wurde über
Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft,
wobei 3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-pyrrolidinocyiopentylketon als
Rückstand erhalten wurde. Die Hälfte dieses Produktes (5 g J 0,015 Mol) wurde in 100 ml Benzol gelöst. Diese Lösung wurde
innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Aether gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden
lang unter Rühren und unter Rückflusskühlung gekocht. Sie wurde dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 5 ml Wasser, 5 ml
15 #igem wässrigem Natriumhydroxyd und 15 ml Wasser :.zersetzt.
Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Aether gewaschen. Das Filtrat und die Aetherwaschwässer wurden
vereinigt, mit 10 #iger Salzsäure extrahiert (4 Anteile zu je
50 ml), und die sauren Extrakte wurden durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die basisch gemachte Lösung
wurde 4 Mal mit je 50 ml Methylenchlorxd extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 4,5 g eines gelben OeIs erhalten wurden. Dieses gelbe OeI wurde in 20 ml
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Methylenchlorid gelöst und an 200 g" Florisil (wasserfreies Magnesiurasilikat)
chromatographiert. Die Elution wurde mit 5 Anteilen zu je 200 ml eines Gemische von 50 $>
Aceton und 50 i° Skellysolve-B-hexanen
durchgeführt. Die Eluate wurden eingedampft und ergaben 0,41 g eines Peststoffs, der aus Skellysolve-B-hexanen
umkristallisiert wurde und 3i4,5-Trimethoxy-a-(2-pyrrolidinocyc]qpen·
tyl)-benzylalkohol vom Schmelzpunkt 85 bis 86 C ergaben.
U.V.-Spektrum: sh 227 (9,300); χ max. 269 (788); sh 278 (573)
Das KMR-Spektrum zeigte Wasser an Kohlenstoff, der die OH-Gruppe
trug als ein Doublet bei 316,5 Herz (j = 3 Herz). Analyse: Berechnet für cigH29N04
C, 68,03; H, 8,71> N, 4,18 . C, 67,50; H, 8,73; N, 4,43
Elution der oben erwähnten Säule mit 5 Anteilen von je 200 ml Aceton ergab nach Eindampfen 0,58 g eines Peststoffs,
der aus Aether kristallisiert wurde und anschliessend aus Tetrahydrofuran-Skellysolve-B-hexanen,
wobei isomerer 3,4,5-Trimethoxye-(2-pyrrolidinocyclpentyl-benzylalkohol
vom Schmelzpunkt 147 bis 1480C erhalten wurde.
U.V.-Spektrum:sh 225 (8,95Ο);λ max. 270 (1,100); sh 227 (567)
KMR-Spektrum zeigte Wasserstoff an Kohlenstoff, das OH trägt, als ein Doublet bei 291 Herz (j - 5 Herz).
Analyse: Berechnet für: CLgH-gNO.:
C, 68,03; H, 8,71; N, 4,18 Gefunden: C, 67,70; H, 8,90; N, 4,25
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In gleicher Weise, wie in Beispiel 10 angegeben wurde, können andere Ketoverbindungen der Formel II erhalten werden,
indem ein 1,3-Diketon der Formel I in Gegenwart eines Säurekatalysators,
z.B. Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
m-Chlorbenzolsulfonsäure und ähnlichen, mit einem heterocyclischen
Amin umgesetzt wird. Beispiele für so erhaltene Verbindungen sind unter anderen: o-Methylphenyl-2-pyrrolidino-l-cyclohexen-1-yl-keton;
p-Methylphenyl-2-pyrrolidino-l-cyclohexen-lyl-ketonj
2-Methoxy-4-methylphenyl-2-morpholino-l-cyelohexen-lyl-keton;
2-HydΓoxy-5-chlOΓphenyl-2-homomorpholino-l-cyclohexen-1-yl-keton;
ρ-(Carboxymethoxy)-phenyl-2-(3»6-dimethylhexamethylenimino)-l-cyclohexen-l-yl-ketonj
3»4-Methylendioxyphenyl-2-(2-methylpiperidino)-l-cyclohexen-l-yl-keton;
p-Aethoxyphenyl-2-pyrrolidino-l-cyclohepten-1-yl-keton;
2,3t 4-Trimethoxyphenyl-2-piperidino-1-cycloocten-l-yl-keton;
3t5-Bijodphenyl-2-(3-methylpiperidino)-l-cyclohexen-l-ketonj
2-Methöxy-4-chlorphenyl-2-piperidino-1-cyclohexen-l-yl-ketonj
2-Methyl-4-trifluor-methylphenyl-2-piperidino-l-cyelohexen-l-yl-keton;
3,4-Bipropylphenyl-2-pyrrolidino-l-cyclohepten-l-yl-ketoni
2 $ 5-B,isJ5lGrphenyl-2-(hexahydre-lH-asTiapin-l-ylJ-l-eyololieptea-'l^l-ketim;
3f4-Dichlorphenyl-2«(3-J»ethylpip3ridino}-l-cyclooiiieii-»l
»yi-ketoii| p-pro-
pczy^Lünyl-'l-( 4-butylpiperaziaoJ-l-cyöloooten-l-j■:.: ~ks ionf 2.,, 5-
P-i ,Ic df.hs. iyl -2- {2 -ms tiiylhexametliyleninsiao) -i-eyslohsi pttn-1-yl-
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2-Hexylph6nyl-2-pipeΓidino-l-cyclopenten-l-yl-ketonJ3-Pentylphenyl-2-piperidino-l-eyelohexen-l-yl-keton;
2-Butylphenyl-2-morpholino-1-eyciohexen-l-yl-r-ke
t on j 2-Propylphenyl-2- (1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-l-cyclohepten-l-yl-ketonj
3-äthylphenyl-2-piperidino-1-eycloocten-l-yl-keton;
2-Methoxy-5"-bromphenyl-2-pyrrolidino-1-cyelopenten-l-yl-ketonj
Phenyl-2-octamethylenimino-l-cycloocten-1-yl-keton;
Phenyl-2- (2,3» 6-trimethylmorpholino) -1-cycloiiepten-1-yl-keton
\ind ähnliche.
Beiapiel 36
o- (p-Ae thoxyphenyl) ^-piperidino cyelohexanme thanolhydrochlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 angegeben, wurde p-Aethoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton in Gegenwart
von Platinoxyd zu a-(Aethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol,
als Hydrochlorid isoliert, hydriert; Schmelzpunkt 221 bis 2220C.
cis-A-e-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyelohexanmethanol
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 angegeben, p-Benzyloxyphenyl-2-piperidino-l~oyclohexen-l-yl-keton in Gegenwart von Platinoxyd zu ois-A-«f-(p-Ben2ylcxyphenyl)-2-piperidinöcyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 148,5 bis 149,50C hydriart,
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In gleicher Weise ergibt katalytische Hydrierung von cis-p-Benzyloxyphenyl^-piperidinocyclohexyl-keton (Beispiel
42) das gleiche Produkt.
eis-B-a- (p-Benzyloxyphenyl) -2-piperidinoeyclohexanmethanol
und dessen Hydrochlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 23 angegeben, wurde cis-A-e-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol mit
Trifluoressigsäure in cis-B-a-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 129 bis 130 C umgewandelt.
Diese Base wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und ergab cis-B-a-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolhydroChlorid
vom Schmelzpunkt 238 bis 240 C.
«-[p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenyl]-2-piperidino cyclohexanmethanolhydro
chlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 angegeben, wurde
p-( 2-Hydroxyäthoxy-) -phenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton
in Gegenwart von Platinoxyd zu o-[p-(2-Hydroxyähoxy)-phenyl]-1-piperidinocyclohexanmethanol,
als Hydrochlorid isoliert, vom Schmelzpunkt 196 bis 1980C hydriert.
Das Hydrochlorid kann in die freie Base umgewandelt werden und letztgenannte Verbindung kann mit Trichloressigsäure
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•κ
zu dem entsprechenden Trichloracetat, das als Herbicid, beispielsweise
gegen Johnson-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz, Bermuda-Gras und Quecken-Gras, nützlich ist, umgesetzt werden.
a-(Q-Hydroxyphenyl)-2-piperidinoeyelohexanmethanol
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 angegeben, wurde o-Hydroxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton in
Gegenwart von Platinoxyd zu a-(o-Hydroxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 122 bis 122,5°C hydriert. In obiger Verbindung ist als ' Diuretikum nützlich.
a-(2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-piperidionocyclohexanmethanolhydrochlorid
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 angegeben, wurde 2-Methoxy-4-methylphenyl-2-piperidino-l-eyclohexen-l-yl-keton
in Gegenwart von Platinoxyd zu a-(.2-Methoxy-4-methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol,
als Hydrochlorid isoliert, vom Schmelzpunkt 251 bis 2520C hydriert.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 angegeben, ergibt die Hydrierung anderer Ketoverbindungen der Formel II
in Gegenwart von Platinoxyd die substituierten Methanole der Formel IV, isoliert als Hydrochloride. Beispiele für so erhaltene
Hydrochloride sind unter anderem: die Hydrochloride von
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ο-(o-Methylphenyl)-2-pyrrolidinocyclohexanraethanol; α-(p-Methylphenyl)-2-pyrrolidinocyclohexanmethanol;
o-(2-methoxy-4-methylphenyl)-2-morpholino cyclohexanole thanol; <x-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-2-homomorpholino-cyclohexanmethanol;
a-[p-(Carboxymethoxy)-phenyl]-2-(3»6-dimethylhexamethylenimino)-cyclohexanmethanol;
a-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(2-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol;
o-(p-Aethoxyphenyl)-2-pyrrolidinocycloheptanmethanol;:
a-(2,3»4-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclooctanmethanol;
o-(3,5-Di jodphenyl)-2-(3-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol
; a-(2-Methoxy-4-chlorphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
; a-(2-Methyl-4-trifluormethylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
j a-(3» 4-Dipropylphenyl)-2-pyrrolidinocycloheptanmethanol;
a-(2,5-Dichlorphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cycloheptanmethanol;
o-(3,4-Di chlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)-cyclooctanmethanol;
a-(p-Eropoxyphenyl)-2-(4-fcutylpipsrazino)-cyclooctanmethanol;
a-(2f5-M3öd,ph3nyl)-2-(2-jn®tfeylhexamethylenimino)«cycloheptanmetfaanol;
«-(3-Fluerphenyl5-S-pyrrolidinpcyclo-
lι «-{2-IIexylphenyl)-2-pipijr-;liiJ.:-ίeytslopentenmethanol;
iarijsatiiaiä.ci\ ar- [2~Butyl-
-pi χ1 ■3T'iainof>yolooetaisiaethanol ? ^»(S-Kstm
h*:!jitanPTsi;ha^*öl lind ähnliche.
0*2 0/2300
1685944
eis-p-Benzyloxyphenyl^-piperidinocyelohexyl-keton
In gleicher Weise, wie in Beispiel 15 angegeben, wurde p-Benzyloxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-yl-keton, gelöst
in Aethanol, in Gegenwart von Platinoxyd hydriert, bis 1 Mol
Wasserstoff verbraucht wurde (42 Minuten), wobei cis-p-Benzyloxyphenyl-2-piperidinocyclohexyl-keton
vom Schmelzpunkt 87,5 bis 88,50C erhalten wurde.
Analyse: Berechnet für: C^Jl—KO^i
Analyse: Berechnet für: C^Jl—KO^i
C, 79,53? H, 8,28? N, 3,71.
Gefunden: C, 78,88? H, 8,27? N, 3,65. In gleicher Weise, wie in Beispiel 15 angegeben, ergibt
selektive katalytische Reduktion (vorzugsweise in Gegenwart von Platinoxyd) andere Verbindungen der Formel II cis-Ketone
der Formel III, z.B. cis-3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-piperidinocyclohexyl-ketonj
cis-p-Aethoxyphenyl-2-piperidinocyAohexylketon?
ois-p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenyl-2-piperidinoeyelohexylketon;
cis-p-Trifluormethylphenyl-2-piperidinocyclohexyl-keton|
eis-p-Chlorphenyl-2-(2-isopropylpyrrolidino)-cyclohexyl-keton ι
cis-3,4-Methylendioxyphenyl-2- (hexahydro-IH-azepin-l-yl) -cycl 0"
hexyl-keton? cis-2,3,4-Trimethoxyph 3nyl-2-piperidinoeyölooetyl~
ketonj cis-3,4-Dichlorphenyl-2-(3-aethj^!piperidino)-cycl©octyl «
keton? cis-2,5-Bichlorphenyl-2-»(hexahydrc-lH-azepiriyl»»l-~yl)-cycloheptyl-keton
und ähnliche.
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In gleicher Weise, wie in Beispiel 17 angegeben, können ander* cis-Alkohole durch Hydrierung einer Verbindung
der Formeln II oder III in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxyd, Palladium oder ähnliche^ erhalten werden. Beispiele
für so erhaltene Verbindungen sind unter anderem: cis-a-(p-Methylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol,1O2-1O3°C als
Hydroehlorid P. 251-253°Cjcis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(4-methyll-piperazinyl)-cyclohexanmethanol,
P. 132-133°Cj eis-r«-(p-Methoxyphenyl)-2-(4-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol,
F 93 94O0C; cis-o-(p-Methoxyphenyl)-2-morpholinocyclohexanmethanol,
P. 111 - 112°C; cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(3-azabicyclo[3.2.2]-nonan3-yl)-cyclohexanmetnaol,
P. 114,5 - 115,5°C; cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-pyrrolidinocyclohexanmethanol,
P. 146-147-C; cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol,
als Perchlorat, P. 108 - Hl0Cj cis-a-(p-Methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-6-piperidinocyclohexanmethanol,
F. 133 bis 135 C; eisa-(4-Methoxy-3,5-dimethylpheiyL)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanmethanol,
als Hydrochlorid, P. 247-2480Cj eis-a-(2,4-Dimethylphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol,
als Hydrochlorid, P. 239-24O0C; cis-a-(2,5-Dichlorphenyl)-2-heptamethyleniminocycloheptan-methanol;
cis-a-(2-Butylphenyl)-2-morpholinocyclohexanmethanol
;cis-a-(2-Propylphenyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-cycloheptanmethanol;
cis-a-(2,3»4-Trimethoxyphenyl)-2-piperidino-cyclooctanmethanol
und ähnliche.
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1-[2-(α,3,4,5-Tetramethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidinhydrochlorid
(isomeres cis-A-Hydrochlorid)
Eine Lösung von 4 g (0,01 Mol) a-(3,4f5-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolhydrochlorid
in 160 ml Wasser wurde durch Zugabe einer ausreichenden Menge an 10 #iger
wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Diese Lösung wurde dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridlösung wurde eingedampft und ergab eine ölige, freifiBase.
Eine Lösung der freien Base, o-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)·
2-piperidinocyclohexanmethanol, in 25 ml Aether wurde zu 100 ml
flüssigem Ammoniak, das 0,01 Mol Natriumamid enthielt, gegeben, und die Mischung wurde 50 Minuten lang unter Kühlung durch
Trockeneis-Aceton gerührt. Dann wurde innnerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten eine Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in
5 ml Aether zugegeben; das Boekeneisbad wurde entfernt, und
die Mischung wurde innerhalb von 7 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Sie wurd dann über Nacht (ca 20 Stunden) verdampfen
gelassen. Zu dieser Reaktionsmischung wurden dann 50 ml Wasser gegeben, und die Mischung wurde dreimal mit je 50 ml
Methylenchiorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung
gewaschen, durch Filtration über wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 3(6 g eines öligen Produktes
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erhalten wurden. Sas OeI wurde in Aethylenchlorid gelöst und
an 108 g Plorisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Florisilsäule wurde mit 4 Anteilen von je
200 ml einer Mischung von 3 i> Aceton und 97 i>
Skellysolve-B-Hexanen eluiert, wobei nach Verdampfung der Lösungsmittel 1,80 g
eines OeIs erhalten wurden. Das OeI wurde in Aether gelöst
■und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei 1,4 g
eines Stoffes vom Schmelzpunkt 227 bis 2280C erhalten wurden.
Dieser Stoff wurde aus Methanol-Aether umkristallisiert und ergab l-[2-(α,3,4,5-Ietramethoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin- ·
hydrochlorid (isomeres cis-A-Hydrochlorid) vom Schmelzpunkt 224 bis 2250C
U.V.-Spektrum: ^ max 212 (33,400); sh 235 (6,600); 271 (923)$
eh 279 (646).
Analyse« Berechnet für: C22H^5NO4.HCl:
C, 63,82; H, 8,77? Cl, 8,56; N, 3,38.
Gefunden: C, 63,70; H, 8,95; Cl, 8,25; N, 3,46.
cis-B-1-[2-(α,P-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin
und dessen Hydrochlorid
A. Eine Lösung von 3,0 g (0,01 Mole) cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidino-cyclohexanraethanol in 50 ml Methanol
wurde mit einer Lösung von 5 g Chlorwasserstoff in 50 ml Methanol behandelt, und weiter 100 ml Methanol wurden zugegeben. Sie
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Lösung wurde 18 Stunden lang bei ca. 250C stehengelassen,
dann wurde sie unter vermindertem Druck bei 450C aur Trockene
eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst;
die Lösung wurde mit wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser,
dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit wasserreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei 3,0 g(95 $> Ausbeute) cis-B-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl !-piperidin vom Schmelzpunkt 75 - 770C erhalten wurden. Umkristallisation aus Aethanol ergab 2,3 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 81 bis 820C.
U.V.-Spektrum: A max. 226 (13,200)? 275 (1,460); 282 (1,210)
Analyse: Berechnet für: C^H^NO,,: C, 75f67; H, 9,84? N, 4,41.
Eine Lösung von 10,7 g (0,0354 Mol) cis-B-l-[2-(«,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin in 50 ml Aether wurde
mit 40 al 1,3 h ätherischer Chlorwasserstoff lösung behandelt. Der entstandene Feststoff wurde aus 25 ml Methylenchlorid und
50 ml Aether kristallisiert und ergab 9,3 g cis-p-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin-hydroohlorid vom Schmelzpunkt 209 bis 2110C
U.V.-Spektrum: λ max. 227 (12,500); 275 (1,400); 281 (1,200)
Analyse: Bereohnet für: C30H31NO2 . HCl:
C, 67,87; H, 9,11* 01, 10,02; N, 306.
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B. In gleicher Weise, wie in Beispiel 43 angegeben,
wurde eine ätherische lösung von cis-B-et(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid und Methyljodid behandelt. Das so erhaltene cis-B-l-[2-(α, p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl J-piperidin war mit der Verbindung, die nach der obigen Methanol-Chlorwasserstoff-Verätherung
hergestellt worden war, identisch.
. u ci8-B-l-t2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin-N-oxydhydrat.
Zu einer eisgekühlten Lösung von 2,2 g (7 mMol)
cis-B-l[2-(«,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin in 50 ml
Methanol worden 2,4 g(l4 mMol) m-Chlorperbenzoesäure gegeben.
Die entstandene farblose Lösung wurde 6 Stunden lang in Eis und dann 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur (23 bis 25°C)
stehengelassen. Sie wurde bei 35°C zur Trockene eingedampft und ergab einen öligen Rückstand. Zu diesem Rückstand wurden
25 ml Wasser und dann 25 ml 5 feiges wässriges Natriumhydroxyd
gegeben, dann wurde die Mischung dreimal mit insgesamt 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden
vereinigt, sweiaal mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und
zu 2,5 g eines OeIs eingedampft. Das OeI wurde in 25 ml heissem
Aethylacetat (gesättigt mit Wasser) gelöst, und die trübe Lösung
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Vt
wurde durch einen Sintertrichter, filtriert. Die entstandene
klare Lösung wurde auf 10 ml eingedampft, gekühlt und angeimpft. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert
und mit Aether gewaschen, und ergaben farblose Prismen von cis-B-l-[2-(ο,p-Dimethoxybenzyl).-cyclohexyl]-piperidin-N-oxidhydrat
vom Schmelzpunkt 108 - HO0C.
U.V.-Spektrum** max. 227 (12,750); 275 (1,400); 282 (1,250).
Analyse: Berechnet für: C30EL1NOyH2O
C, 68,34; H, 9,46; N, 3,99 Gefunden: C, 68,66; H, 9,46; N, 3,96
cis-B-1-[2-(ο,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin
und dessen Jodinöthylat.
Eine Lösung von 4 ml Butyllithium (0,01 Mol) in Hexan wurde innerhalb eines Zeitraumes von 2 Minuten zu einer Lösung
von 3,03 g (0,01 Mol) cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
in 30 ml gereinigtem Tetrahydrofuran gegeben.
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Die Mischung wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in einem Trockeneisbad auf minus 70° C abgekühlt« Zu dieser Lösung wurde innerhalb eines Zeitraums
von 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die
Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei -70° C und dann 19 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Lösung
wurden dann 50 ml Wasser gegeben, und die Lösung wurde dreimal mit je 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischer
Extrakte wurden vereinigt, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2,7 g
Rohprodukt erhalten wurden. Bas Rohprodukt wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und an 135 g neutraler Tonerde chromatographiert. Der Stoff wurde zuerst mit 8 Anteilen von je
250 ml einer 5 Ί» Aether-95 # Skellysolve-B-Hexan-Lösung
eluiert. Nach Eindampfen der vereinigten Eluate wurden 1,523 g eines festen Stoffes, der zwischen 82 und 84° C schmolz, erhalten. Weitere Elution mit 2 Anteilen von je 250 ml einer
Mischung von 25 £ Aether und 75 $> Skellysolve-B-Hexanen,
mit zwei Anteilen von je 250 ml einer Mischung von 50 i» Aether und 50 i» Skellysolve-B-Hexanen und mit zwei Anteilen
von je 250 ml einer Mischung von 75 Ί· Aether und 25 Ί» Skellysolve-B-Hexanen ergab nach Eindampfen der vereinigten
Eluate eine Gesamtmenge von 0,204 g eines festen Stoffes«
- 85 -
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U .
Die obigen Fraktionen wurden alle vereinigt und aus Aethanol
umkristallisiert und ergaben 0,644 g cis-B-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl ]-piperidin vom Schmelzpunkt 84 -85,5° C. Diese freie Base war mit der in Beispiel 44, Teil A.
und Teil B. erhaltenen freien Base identisch.
Weitere Elution der Säule mit 250 ml Methanol ergab 1,446 eines Stoffes, der über Nacht aus Methanol-Aether im
Kühlschrank kristallisiert wurde, wobei 0,252 g des Jodmethylats j des cis-B-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-eyclohexyl]-piperidins (Schmelzpunkt nach einer weiteren ümkristallisation
aus Methanol-Aether bei 217 - 218° C) erhalten wurden.
N 3,05
N 3,23.
cie-A-l-[2- (α, p-Dimethoxybenzyl) -cyclohexyl ]-piperidin
hydro chlorid-Methanolsolvat
In gleicher Weise, wie in Beispiel 43 angegeben, wurde eine Aetherlösung von cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol bei ungefähr -70 C «it einer
- 86 -
109820/2300
Lösung .von Natriumami d in flüssigem Ammoniak und dann mit
einer Lösung von Methyljodid in Aether behandelt, wobei
cis-A-1—[2-(afp-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin,
isoliert als Hydrochlorid-Methansolvat vom Schmelzpunkt 196,5 bis 197,5° C, erhalten wurde.
U.V.-Spektrum 227 (11,400); 274 (1,380); 281 (1,200).
Analyseι Berechnet füri C20H,^NOg.CH,OH.HClι
Analyseι Berechnet füri C20H,^NOg.CH,OH.HClι
C 65,34; H 9,40; Cl 9,19; If 3,63 ·
Gefunden: C 65,50; H 9,28; Cl 8,50; H 4,03
Gefunden: C 65,50; H 9,28; Cl 8,50; H 4,03
Beispiel 48 "
ΐτ8Λ8-0-Ί-[2- (α ,p-Dime thoxybenzyl) -cyclohexyl ]-piperidin
och»K; <
Eine Lösung von Butyllithium in Hexan (5,25 ml; 0,01 Hol enthaltend) wurde innerhalb eines Zeitraums von
10 Hinuten zu einer Lösung von a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocydbhexanmethanol
(3*03 g; 0,01 Mol des trans-p-
- 87 109820/2300
sr
Alkohole) in 40 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre
gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 45 Minuten lang gerührt. Sie wurde auf -70° C abgekühlt, und
dann wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten eine lösung von 1,41 g (0,01 Mol) Methyljodid in 10 ml gereinigtem
Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 16 Stunden lang über Nacht bei Zimmertemperatur (ca. 250C)
gerührt. Daraufhin wurde die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, und der entstandene Rückstand wurde in 50 ml
Wasser und 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die Methylenchloridextrakte
wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei 3,2 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde an 155 g neutraler Tonerde
chromatographiert, wobei 6 Anteile von je 150 ml einer
Mischung von 6 # Aether 94 # Skellysolve-B-Hexanen verwendet
wurden. Die Eluate wurden eingedampft und ergaben 1,642 g eines öligen Produktes, welches aus 5 ml Methanol
kristallisiert wurde, wobei 1,2 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 78 bis 79° C erhalten wurden. Weitere Umkristallisation
ergab reines trans-C-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin
vom Schmelzpunkt 78 bis 80° C.
U.V.-Spektrum: Amax. 225 (11,550), Sh 265 (1,150); 275
(1,550); 282 (1,350).
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1 6 9 5 9 A
Gefunden:
C 75,67* H 9,84* N 4,41
C 75,80} H 10,08; N 4,71
Dasselbe Produkt wurde erhalten, wenn trans-C-α-(p-Me thoxyphenyl)-2-piperidino cyclohexanmethanol in
Methanollösung mit wasserfreier Chlorwasserstoffsäure in Methanollösung behandelt wurde und <ks entstandene Nitro-Chlorid mit 20 #Lgem Natriumhydroxyd behandelt wurde.
trans-D-l-[2-(cc,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-' piperidin
',,■■!
••••1
Eine Hexanlösung von Butyllithium- (5,25 ml; 0,01 Mol)
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre innerhalb eines
Zeitraums von 10 Minuten zu einer Lösung von trans-D-a-'(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol (3,03 g;
0,01 Mol) in 30 si gereinigten Tetrahydrofuran gegben.
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Sie Mischung wurde 40 Minuten lang ge^-rührt, dann auf
-7O0C abgekühlt und innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten
mit einer Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in 10 ml
gereinigtem Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde dann 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, zur
Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die wässrige
Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit gesättigter
Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt, das sich auf
3,2 g belief, wurde an 100 g neutraler Tonerde chromatographiert, wobei 5 Fraktionen von je 150 ml einer Mischung
von 6 Ji Aether und 94 ί» Skellysolve-B-Hexanen verwendet
wurden. Die 5 Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 1,145 g öliges trans-D-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin.
ü.V.-Spektrum Araax. 228 (12,350); 278 (1,550); 284 (1,300).
Analyse: Berechnet für C20H31NO2: C 75,67? H 9,84; N 4,41
Gefunden: C 75,48; H 9,93; N 4,30.
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1695244
trans-C-1- [ 2- (α, p-Dime thoxybenzyl) -cyclohexyl ] -piperidin
Eine Lösung von 2 g Chlorwasserstoff in 15 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 0,8 g (2,64 mMol)
a-( p-Methoxyphenyl) -^-piperidinocyclohexanme thanol (trans-D-Isomer) in 40 ml Methanol gegeben« Sie Mischung wurde über
Nacht stehen gelassen. Sie entstandene Lösung wurde mit 20 £iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht.
Das Methanol wurde im Vakuum verdampft, 25 ml Wasser wurden zugegeben, und das Produkt wurde dreimal mit je- 25 ml
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,8 g) wurde in 3 i» Aether-97 i>
Skellysolve-B-Hexanen-Mischung gelöst und
mit derselben Lösungsmittelmischung an neutraler Tonerde chromatographiert· Die Säule wurde mit 10 Anteilen von je
100 ml eines Gemisches von 3 i» Aether und 97 $>
Skellysolve-B-Hexanen eluiert, und die so erhaltenen Fraktionen wurden
eingedampft und ergaben 0,351 g eines OeIe8, das über Nacht
bei -10° C aufbewahrt wurde, wobei es fest wurde. Der fest
gewordene Stoff wurde aus Methanol kristallisiert und ergab trans-C-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin vom Schmelzpunkt 78 - 79° C, identisch mit der Verbindung des Beispiels 48.
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Jl
1- [2- (α-Ae thoxy-p-me thoxybenzyl) -cyclohexyl ]-piperidin-(cis-A-isomeres) und dessen Hydrochloride
Eine Lösung von 30,3 g (0,1 Mol) cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol in 250 ml Aether
wurde innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten zu einer Suspension von frisch hergestellten Natriumamid (0,2 Mol)
in einem Liter flüssigen Ammoniaks gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang gerührt und dann in einem Trockeneis-Aoeton-Bad gekühlt. Innerhalb eines Zeitraums von 30
Minuten wurde tropfenweise eine Lösung von 31 »2 g (0,2 Mol)
Aethyljodid in 100 ml Aether zugegeben, die Mischung wurde dann eine Stunde lang in der Kälte und weitere zwei Stunden
lang ohne Kühlung gerührt. Sie Lösung wurde dann über Nacht verdampfen gelassen. Zu dem entstandenen Produkt wurden
500 ml Wasser gegeben, und die Mischung wurde fünfmal mit ie 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, mit Wasser und dann mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 30 g eines gelben
OeIs erhalten wurden. Eine Lösung diese OeIs in 200* ml
Petroläther (Siedebereich 30 bis 60° C) wurde über Nacht
kristallisieren gelassen, wobei 15,8 g (53 #ige Wiedergewinnung) des Ausgangsalkohols (bestimmt durch Mischschmelzpunkt; 78 - 80° C) erhalten wurden. Das Piltrat wurde ein-
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dampft, und der Rückstand wurde an 750 g neutraler Tonerde chromatographiert. Elution mit einem Gemisch von 6 $>
Aether und 94 $> Skellysolve-B-Hexanen (8 Fraktionen von
je 250 ml) ergab 7,23 g öliges cis-A-l-[2-(<x-Aethoxyp-methoxybenzyl)-eyclohexyl]-piperidin, welches 98,9 #
rein war, wie durch Gaschromatographie bestimmt wurde. Weitere Elution mit einem Gemisch von 25 # Aether und 75 $>
Skellysolve-B-Hexanen (4 Fraktionen von je 250 ml) ergab 0,546 g eines OeIs einer Komponente; ein Gemisch aus 50 i»
Aether und 50 i» Skellysolve-B-Hexanen (4 Fraktionen von je
250 ml) ergab 0,777 g OeI und 2 Fraktionen von je 450 ml ergaben 0,396 g OeI. Gesamtausbeute der Aethylätherfraktionen
betrug 30 #. Dieses OeI kristallisierte nicht. Das ölige
cis-A-l-[2-4x-A6thoxy-p-methoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidinzeigte folgende Analyse:
284 (1,550).
Analyse: Berechnet für C21H33NO2: C 76,09? H 10,03* H 4,23
Gefunden: C 75,97; H 10,10; N 4,23.
Das Hydrochlorid des cis-A-l-[2-(a-Aethoxy-pmethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidins wurde durch Behandlung
einer ätherischen Lösung der obigen öligen Phase mit ätherische!
Chlorwasserstoffsäure hergestellt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Aethanol ergab farblose Prismen des Hydrochloride
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von cis-A-l-[2-(a-Aethoxy-pHBethO3cybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin
vom Schmelzpunkt 203 - 204,5° C.
U.V.-Spektrum: Λ max. 227 (11,900); 275 (1,500); 282 (1,300).
Analyse: Berechnet für Cg1H,,NOg.HCl:
C 68,55; H 9,31; Cl 9,64; N 3,81
Gefunden: C 68,01; H 9,42; Cl 9,72; N 3,59
l-[2- (a-Ae thoxy-p-me thoxybenzyl) -cyclohexyl ]-piperidin
(eis-B Isomeres)
Eine Lösung von 26 g Chlorwasserstoff in 200 ml Aethanol wurde zu einer Lösung von 12,1 g (0,03 Mol) cis-A-a-(p~Hethoxyphenyl)-2~piperidinocyclohexanmethanol
in 1200 ml. Aethanol gegeben. Nach 20 Stunden wurde die Mischung filtriert
und ein Niederschlag vom Schmelzpunkt 232 - 233° C wurde gesammelt. Dieser Stoff bestand aus nichtumgesetztem Ausgangsmaterial.
Das Pil trat wurde abgekühlt, mit 20 £igem Natriumhydroxyd basisch gemacht und zur Entfernung des Methanols
eingedampft. Darauf wurden 250 ml Wasser zu der Lösung gegeben, und die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert,
wobei 11,9 g eines gelben OeIs erhalten wurden. Das gelbe
OeI wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und an 590 g
neutraler Tonerde, unter Verwendung eines Lösungsmittelgemischs,
bestehend aus 12 f> Aether und 88 Jt Skellysolve-B-
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Hexanen (6 Anteile zu je 250 ml) ehromatographiert. Die
ELuate wurden vereinigt und eingedampft, wobei 3»80 g
cis-B-l-[2-(a~Aethoxy-p-metlioxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin
in Form eines OeIs erhalten wurden.
U.V.-Spektrum: 227,5 (12,200); 268 (1,100)? 276 (1,460)?
283 (1,200).
Analyse: Berechnet für C21H33NO2: C 76,09; H 10,03? N 4,23
Gefunden: C 76,14; H 9,71? N 4,31.
l-[2-(a,3,4,5-Tetramethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin
(cis-B-Isomeres)
Eine Lösung von 6 g Chlorwasserstoff in 50 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 2 g 0,005 Hol) cis-A-a-(3,4,5-Trime
thoxyphenyl) -2-piperidino cyclohexanme thanolhydro Chlorid
in 100 ml Methanol gegeben,und die entstandene Lösung wurde 24 Stunden lang stehen gelassen. Sie farblose
Lösung wurde dann bei 40° C zur Trockne eingedampft. Der erhaltene
Feststoff wurde mit Aether verrieben und filtriert, wobei 2 g eines Stoffes, der zwischen 210 und 228° C schmolz,
erhalten wurde. Dieser Stoff wurde aus 20 ml Methanol kristallisiert und ergab 0,7 g zurückgewonnenes Ausgangsmaterial
vom Schmelzpunkt 257 - 258° C. Das. FiItrat wurde mit 1 ml Aether verdünnt und ergab 0,35 g zusätzliches Ausgangsmaterial.
Weitere Verdünnung des Filtrate mit 50 ml Aether ergab 0,2 g Ausgangsmaterial; insgesamt wurden
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169E3U
SG
62,5 g Aasgangsmaterial wiedergewonnen. Bas restliche
Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab 0,7 g eines amorphen Feststoffs· Eine Lösung, dieses Feststoffs
in 20 ml Wasser wurde mit 20 tigern wässrigem Natrium-*
hydroxyd basisch gemacht. Die Mischung wurde dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden
vereinigt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, und dann durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei 0,53 g (26,6 ?S Ausbeute) Produkt erhalten wurden. Dieses Produkt wurde aus Methanol
kristallisiert und ergab farblose Nadeln von eis-B-l-[2-(a-3,4^5-tetramethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin
vom Schmelzpunkt 89 - 90° C.
Ü.V.-Spektrum: Sh 235 (7,600); Amax. 271 (868); Sh 280 (675).
Analyse: Berechnet für C22H35NO4S C 69'99* H 9»35>
N 3'71 Gefunden: C 70,04; H 9,47; N 3,60.
cis-A-1-[ 2-(α, p-Dimetho xybenzyl)-cyclohexyl ]-hexahydro-lH-azepin
und das Hydrochlorid als Methanolsolvat.
Eine Lösung von .15,8 ml. . Bütyllithium (0,03 Mol)
in Hexan-ewf(l,9 m Lösung) wurde innerhalb eines Zeitraums
von 5 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von cis-A-oc-(p-
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methoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanol
(9,5 g» 0,03 MoI) in 90 ml Tetrahydrofuran, welches vorher durch Filtration durch basische Tonerde
gereinigt worden war, gegeben. Die lösung wurde 35 Minuten
lang gerührt. Sie wurde dann auf -70° C abgekühlt, und innerhalb eines.Zeitraums von 30 Minuten wurde eine Lösung
von 4,36 g (0,3 Mol) Methyljodid in 30 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang bei -70° C und dann über Nacht (ca. 18 Stunden) bei Zimmertemperatur
gerührt. Sie wurde zur Trockne eingedampft, 100 ml Wasser wurden zugegeben, und das Produkt wurde dreimal mit je 100 ml
Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch
wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 9,5 g eines gelben OeIs erhalten wurden. Dieses OeI wurde
an 475 g neutraler Tonerde auf folgende Weise chromatographiert Elution mit einem Gemisch von 5 $>
Aether und 95 $> Skellysolve-B-Hexanen
(3 Fraktionen zu je 350 ml) ergab 1,143 g eines OeIs, Elution mit einem Gemisch von 10 i» Aether und 90 $>
Skellysolve-B-Hexanen (3 Fraktionen zu je 350 ml) ergab 0,744 g
eines OeIs,; Elution mit einer Mischung aus 15 $>
Aether und 85 i> Skellysolve-B-Hexanen (3 Fraktionen zu je 350 ml) ergab
0,535 g eines OeIs.
Das Produkt der 3 Banden wurde mit Chlorwasserstoff,
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gelöst in Aether, in das Hydrochloric! umgewandelt und wurde
dann mehrere Male aus Methanol-Aether umkristallisiert, wobei 1,8 g cis-A-l-[ 2-(α, p-Dime thoxybenzyl)-cyclohexyl]-hexahydro-lH-azepinhydrochlorid-Methanolsolvat
vom Schmelzpunkt 187 - 191° C erhalten wurden. U.V.-Spektrum: λ max. 227 (11,200);. 275 (1,350)? 282 (1,150).
Das kernmagnetische Resonanzspektrum (in zeigte Benzyl-Methoxy bei 192 Hz; Methanol bei 208 Hz;
aromatisches Benzyl-Kohlehstoff-Dublett bei 299 Hz. und 295,5 Hz.
Analyse: Berechnet für C21H3^NO2.CH,ÖH.HCl:
C 66,06; H 9,58; Cl 8,87; N 3,50 Gefundene 66,16; H 9,72; Cl 9,32; W 3,96.
cis-B-l-[2-( α, p-Dime thoxybenzyl)-cyclohexyl ]-hexahydro-lH-azepin
und dessen HydroChlorid
Eine Hexan-Lösung von Butyllithium (21,4 ml; enthaltend
0,0406 Mol) wurde unter Stickstoff innerhalb eines Zeitraums von 5 Hinuten zu einer Lösung von cis-B-oc-(p-MethoxyphenyD^-ihexahydro-lH-azepin-l-ylJ-cyclohexanmethanol
(12,9 g; 0,0406 Mol) in 120 ml gereinigten Tetrahydrofuran gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten
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1 6 q r.: ο /, /,
I U C) u ν 1 H
lang gerührt. Sie wurde dann auf -70° C abgekühlt, und
innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde wurde eine Lösung von 5,77 g (0,0406 Mol) Methyljodid in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde dann zwei Stunden
lang bei -70 C und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.
Sie wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gelöst.
Die wässrige Schicht wurde zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte und die ursprüngliche Schicht wurden dann mit gesättigter Salzlösung
gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 13 g Rohprodukt erhalten
wurden. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst
und an 650 g neutraler Tonerde chromatographiert. Elution mit einem Gemisch von 6 f>
Aether und 94 ?& Skellysolve-B-Hexanen
(7 Fraktionen zu je 250 ml) ergab 3,657 g eines OeIe; Elution mit einem Gemisch von 12 i>
Aether und 88 i» Skellysolve-B-Hexanen (4 Fraktionen zu je 250 ml) ergab 1,301 g
OeI; mit einem Gemisch von 25 i° Aether und 75 i» Skellysolve-B-Hexanen
(4 Fraktionen zu je 250 ml) wurden 1,198 g OeI erhalten; mit einem Gemisch von 50 $>
Aether und 50 i* Skellysolve-B-Hexanen
(4 Fraktionen) zu je 250 ml) ergab 0,847 g OeI und Elution mit Aether (4 Fraktionen zu je 250 ml) ergab 1,011 g
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OeI. Diese fünf Fraktionen zeigten im Gaschromatogramm
nur eine Komponente. Die fünf Fraktionen wurden getrennt in Aether gelöst und mit Chlorwasserstoff in Aether behandelt.
Die entstandenen Hydrochloride schmolzen im Bereich von 121 bis 125° C. Sie wurden vereinigt (5,28 g)
und aus einer Mischung von 3 ml Methanol und 150 ml Aether umkristallisiert, wobei 4,4 g farblose Prismen vom Schmelzpunkt
122 - 123,5° C erhalten wurden, welche im KRM-Spektrum als Mischung erkannt wurden.
3,3 g der obigen Hydrochloridmischung wurden mit wässrigem Natriumhydroxyd behandelt, und die basische
Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktionen
wurden vereinigt, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei
2,5 g eines OeIs erhalten wurden, die in 20 ml Methylenchlorid gelöst und an 125 g neutraler Tonerde chromatographiert
wurden. Die ersten drei Eulate mit Methylenchlorid (je 250 ml) ergab 1,02 g OeI. Elution mit einer Mischung aus 6 <f» Aether
und 94 i» Skellysolve-B-Hexanen (8 Fraktionen zu je 250 ml)
ergaben 0,492 g OeI; mit einem Gemisch von 12 # Aether
und 88 # Skellysolve-B-Hexanen (4 Fraktionen zu je 250 ml) wurden 0,325 g OeI erhalten und Elution mit einer Mischung
aus 25 f> Aether und 75 # Skellysolve-B-Hexanen ergab 0,325 g
OeI. Die so erhaltenen vier Banden zeigten mehr als 99 $>
■ - 100 -
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/W
Reinheit. Das cis-B-1-[2-(cc, p-Dime thoxybenzyl)-cyclohexyl ]-hexahydro-1-azepin
der zweiten Bande hatte die folgende Analyse:
Analyse: Berechnet für C21H33NO3: C 76,09; H 10,03; N 4,23a
Gefunden: C 76,29; H 9,93; N 4,47.
U.V.-Spektrum: Λ max. 227 (12,950); Sh 267 (1,100); 275
(1,450); 282 (1,250).
Das kernmagnetische ResonanzSpektrum (in CDCl,)
zeigte Benzyl-Hethoxy bei 187 Hz; aromatisches Methoxy bei 228 Hz; Wasser-stoff an Benzyl-Kohlenstoff Dublett bei
152 und 261,5 Hz.
cis-l-[2-(a,3,4,5-Tetramethoxybenzyl)-cyclohexyl]-hexahydro-lH-azepinhydro
Chlorid
Eine Lösung von 0,01 Mol cis-cr-(3>4,5-Methoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanolethanol
in 15 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren zu 0,455 g einer Suspension von Natriumhydrid (59 $>
in Mineralöl; 0,01 Mol Natriumhydrid) in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Die Mischung wurde unter
einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden lang auf dem Dampfbad
erhitzt. Sie wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und innerhalb eines Zeitraums von 4 Minuten wurden tropfen-
- 101 -
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■ . 169E344
weise 1,42 g (0,01 KoI) Methyljodid zugegeben. Die Mischung
wurde über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingedampft, 25 ml Wasser wurden zugegeben, und das Produkt wurde viermal mit je 35 ml Aether extrahiert. Sie Aetherextrakte wurden
vereinigt und zweimal mit je 20 ml 10 jfcLger wässriger Essigsäure extrahiert. Der vereinigte saure Extrakt wurde in Eis
gekühlt, mit 15 JÜ-ger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch
gemacht und viermal mit je 25 ml Aether extrahiert. Die vereinigte Aetherlösung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 2,2 g
eines gelben OeIs erhalten wurden. Das OeI wurde in Benzol
gelöst und an 66 g neutraler Tonerde chromatographiert.
Elution mit 4 Anteilen von je 100 ml Benzol ergab 0,213 g OeI9
das verworfen wurde. Weitere Elution mit einem Gemisch von 5 i» Aether und 95 Ί· Benzol (3 Fraktionen von je 100 ml) ergab
0,20 g OeI. Eine Lösung dieses OeIs in Aether wurde mit
ätherischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert und über Nacht
stehen gelassen. 0,15 g kleine, farblose Priemen vom
Schmelzpunkt 138 - 139° C wurden gesammelt, und diese Prismen wurden aus Methanol-Aether umkristallisiert und ergaben 0,12 g
ci8-B-l-[2-(a,3f4,5-Tetramethoxyphenyl)-cyclohexyl]-hexahydro-lH-azepinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 202 - 204° C
- 102 -
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1695344
U.V.-Spektrum: Xmax. 207 (43,650); Sh 224 (8,200); Sh
(6,700); 270 (915); Sh 278 (740).
Analyse: Berechnet für C23H37NO4-HCl: C 64,54; H 8,95; Cl 8,28;
N 3,27.
Gefunden:
C 64,76; H 8,75; Cl 8,47; N 3,46.
- ' Beispiel 57
ois-1-[2-(α,p-Dime thoxybenzyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperazin
| OCH5 | ■'"." ■■ "K |
| Λ # - '--■. · |
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Eine Suspension von 6,35 g (0,02 Mol) cis-a-(p- ·
Me thoxyphenyl)-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-cyciohexanme thanol
in 360 ml Methanol, die 12 g wasserfreim Chlorwasserstoff
enthielt, wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann zwei Stunden lang unter
- 103 - -
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' m
Rückflusskühlung gekocht, und die entstandene Lösung wurde
mit wässrigem Natriumhydroxyd bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die Lösung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und endlich durch Filtration
durch Natriumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der aus 50 #iger Aethanol-Wasser-Lösung mehrere
Male umkristallisiert wurde, wobei cis-l-[2-(ct,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl
]-4-methylpiperazin vom Schmelzpunkt 103 - 104° C erhalten wurde.
U.V.-Spektrums X max, 226 (12,850)? 276 (1,500); 283 (1,250).
Analyse: Berechnet für C20H32N2°2i ° 72»25* H 9»70? N 8»43
Gefunden: C 72,06; H 9,77; N 8,66
cis-l-[2-(a,p-Dime thoxybenzyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperidin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 57 angegeben, wurde cis-a- (p-Me thoxyphenyl )-2- (4-me thylpiperidino) -cyclohexanmethanol'mit
Chlorwasserstoff, gelöst in Methanol und dann mit einer Base behandelt, wobei cis-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-4-methylpiperidin
vom Schmelzpunkt 112 - 113° C (nach Umkriβtallisation aus absolutem Aethanol) erhalten
wurde.
- 104 -
109820/2300
/Pf
U.V.-Spektrum: Xmax. 222 (13,050); 276 (1,500); 282 (1,250).
Analyse: Berechnet für C21H33NO3: C 76,09; H 10,03; N 4,23
Gefunden: C 76,38; H 10,46; N 4,15.
Beispiel 59
cis-4-[2-(α,p-Dime thoxybenzyl)-cyclohexyl]-morpholin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 57 angegeben, wurde cis-a-(p-Me thoxyphenyl)-2-morpholino cyclohexanme thanol in
Methanollösung 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur mit Chlorwasserstoff in Methanol und anschliessend mit einer
Base behandelt, wobei cis-4-[2H(t,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-morpholin vom Schmelzpunkt 99 bis 100° C nach Umkristallis/ation aus absolutem Aethanol erhalten wurde.
U.V.Spektrum: >-max. 227 (12,900); 275,5 (1,500); 282 (1,250)
Analyse: Berechnet für C19H29NO3: C 71,44; H 9,15; N 4,39
C 71,64; H 9,27; N 4,45
cis-3-[2-( α, p-Dime thoxybenzyl) -cyclohexyl ^-azabicyclo [3,2,2 ]nonan und dessen HydroChloridhydrat
Eine lösung von 3,45 g cis-a.7(p-Methoxyphenyl)-2-(3-azabicyclo[3*2.2]nonan-3-yl)-cyclohexanme thanol (p. 114,5 -115,5° c)( hergestellt durch Umsetzung von 2-(p-Methoxy-
- 105 -
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1695344
benzoyl)-cyclohexanon und 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan gefolgt von katalytischer Hydrierung in 175 ml Methanol, die
5 g wasserfreiem Chlorwasserstoff enthielt, wurde 20
Stunden lang stehen gelassen. Die Lösung wurde durch Zugabe■
von 20 JÖ-ger wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurde getrocknet und eingedampft und der
so erhaltene Stoff wurde mehrere Male aus absolutem Aethanol
umkristallisiert, wobei farblose Nadeln von cis-3-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan vom
Schmelzpunkt 109 - 111° C erhalten wurden.
U.V.-Spektrum: Xmax. 228 (13,300)$ Sh 268,5 (1,150);
276 (1,450)? 283 (1,250)..
Analyse: Berechnet für C23H35NO2! C 77»26? H 9»87* N 3»92
Gefunden: C 77,05} H 10,02; N 3,99
Behandlung des so erhaltenen Materials mit Chlorwasserstoff in Aether und Umkristallisation des so er-·-:
haltenen Produktes aus Methylethylketon ergab cis-3-[2-(a,p-Dime thoxybenzyl) -cyclohexyl ]-3-azabicyclo [3.2.2 jnonanhydrochloridhydrat vom Schmelzpunkt 197 - 199° C.
C 67,05; H 9,30; Cl 8,61; H3O 4,37 Gefunden: C 67,69; H 9,77; Cl 8,69; H2O 4,05
- 106 -
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■ ■ m
cis-l-[2-(α,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-pyrrolidinperchlorat
In gleicher Weise, wie in Beispiel 57 angegeben, wurde cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(1-pyrrolidinyl)-cyclohexanmethanol
mit Chlorwasserstoff in Methanol zu öligen cis-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-pyrrolidin umgesetzt.
Das OeI wurde mit Perchlorsäure behandelt. Das entstandene Salz wurde aus Aethanol-Aether und dann aus
Isopropanol umkristallisiert und ergab eis-l-[2-(oc,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl
]-pyrrolidinperchlorat vom Schmelzpunkt 155 -156° C.
U.V.-Spektrum: Ainax. 227 (12,900); 275 (1,450); 281,5
(1,250).
Analyse: Berechnet für C^gHgQHOg.HClO.:
C 56,50; H 7,49; N 3,47; Cl 8,78 Gefunden: C 56,34; H 7,49; N 3,62; Cl 9,37; 9,54.
cis-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-2-methylpiperidin
In gleicher Weise, wie in Beispiel 57 angegeben, wurde cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-(2-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol 16 Stunden lang mit Chlorwasserstoff in
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Methanol und dann mit einer Base behandelt, wobei cis-1-[2-(α,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-2-methylpiperidin
erhalten wurde.
U.V.-Spektrum: λ max. 228 (14,210); 276 (2,120)? 283 (1,830);
Sl Sh 323 (360).
Analyse: Berechnet für C2lH33NO2i C 76>°9* H 10»°3; N 4,23
Gefunden: C 76,18; H 10,26; N 4,45
cis-a-(2-Methoxy-p-tolyl)-2-piperidinocyclohexanmethanblhydrochlorid
und eis-l-[2-(a,2-Dimethoxy-4-methylbenzyl
)-cyclohexyl j-piperidin und dessen Methansulfonsäureesterhemihydrat
- 108 -
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'-■ ■· Ί- '■■ ';
QCHa
OCHa
CH9'HCI
OCH3
OCH3
CH».CH3SO9H-0.5Η«0 .
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«Ο
Eine Mischung von 37 g (0,223 Mol) 1-Piperidino-1-cyelohexen (Kp.ig 124 - 125° C), Se«· 22,6 g (0,223 Mol)
Triäthylamin und 150 ml Chloroform wurde auf eine Temperatur zwischen 0° und 5° C abgekühlt. Zu dieser Mischung
wurden innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten 41,2 g (0,223 Mol) 2-Methoxy-4-fflethylbenzoylchlorid in 50 ml
Chloroform gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und
10° C gehalten wurde. IXLe Mischung . wurde eine Stunde lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 10° C und dann 24
Stunden lang bei Zimmertemperatur (23 bis 25° C) gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und das Pil trat wurde im
Vakuum eingedampft, und der so erhaltene Rückstand wurde in 150 ml absolutem Aethanol aufgenommen und in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd 24 Stunden lang hydriert. Daraufhin wurde 1 g Platinoxyd zugegeben und die Hydrierung
weitere 24 Stunden lang fortgesetzt. Die Mischung wurde dann zur Entfernung des Katalysators filtriert, und das
FiItrat wurde im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in 600 ml 10 £Lger wässriger Essigsäure und
600 ml Aether aufgenommen. Diese Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Die saure Schicht abgetrennt, mit 20 ?Siger
wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht, und das so erhaltene OeI durch Extraktion mit Methylenchlorid abgetrennt. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt,
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Ul
mit Wasser und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und durch Filtration durch wasserfreies Magnesiumsulfat
getrocknet. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft und ergab 34 g eines bräunlichen OeIs, das in 150 ml
absolutem Aethanol gelöst wurde, und in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd 24 Stunden lang hydriert wurde. Der Katalysator
wurde durch Filtration entfernt, die alkoholische Lösung im Vakuum eingedampft, wobei ein OeI erhalten wurde, welches
mit äherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt wurde. Das so erhaltene Hydrochlorid wurde in 200 ml warmem Isopropanol
suspendiert, dann auf Zimmertemperatur abgekühltj filtriert
und aus absolutem Aethanol-Aether umkristallisiert, wobei 13 g (16,5 #) cis-a-(2-Methoxy-p-tolyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 251 bis 252° C erhalten wurden.
U.V.-Spektrum: X max. 219 (8,400)? 274 (2,250); 281 (2,300)
Analyse: Berechnet für C^H^NOgrHCl:
C 67,87; H 9,11; N 3,96; Cl 10,02 Gefunden: C 67,65; H 9,40; N 4,03; Cl 9,84
Eine Mischung aus 7,1 g (0,02 Mol) cis-a-(2-Methoxyp-tolylj^-piperidinocyclohexanmethanolhydrochlorid
wurde wie in Beispiel 57 mit 400 ml Methanol, welches 10 g wasserfreien Chlorwasserstoff enthielt, 18 Stunden lang unter Rück-
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ill
flusskühlung gekocht und dann mit einer ?Base behandelt, '
wobei ei s-1^2-( α, 2-Dimethoxy-4-methylbenzyl)-cyclohexyl ]-piperidin
als farbloses OeI erhalten wurde.
U.V.-Spektrum: λ max. 222 (9,250); 276 (2,650); 283 (2,700).
Analyse: Berechnet für C21H33NO2: C 76,09; H 10,03; N 4,23
Gefunden: C 76,26; H 9,58; N 4,38.
Das ölige cis-l-[2-(a,2-Dimethoxy-4-methylbenzyl)-cyclohexyl]-piperidin
(3»76 g) wurde mit 1,1 g Methansulfonsäure in ätherischer Lösung umgesetzt. Das gummiartige
Material, das zuerst erhalten wurde, wurde aus Methyläthylketon-Aether
in Gegenwart von 0,2 ml Wasser kristallisiert, wobei 2,7 g cis-l-[2-(a,2-Dimethoxy-4-methylbenzyl)-cyclohexyl
]-piperidinmethansulfonsäureesterhemihydrat vom Schmelzpunkt 94,5 - 96,5° C erhalten wurden.
Analyse: Berechnet für C21H33NO2OH3SO3HfOjSH2O:
C 60,51; H 8,77; N 3,2; H3O 2,06
Gefunden: C 60,75; H 8,60; N 3»86; H9D (ungetrocknete
* Probe) 4,34
cis-a-(p-Methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-6-piperidino
cyclohexanmethanol und cis-l-[2-(<x,p-Dimethoxybenzyl)-4,4-dimethylcyclohexyl
]-piperidinhydrochlorid
In gleicher Weise wie in Beispiel 63 angegeben, wurden - 112 -
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16,6 g (0,086 Mol) l-Piperidino-^-dimethyl-l-cyclohexen
mit 14,7 g p-Anisoylchlorid in Chloroformlösung in Gegenwart
von Triäthylamin umgesetzt, und das erhaltene Produkt
wurde in Gegenwart von Platinoxyd in 30 jSiger Ausbeute zu
cis-a-ip-MethoxyphenylJ^^-dimethyl-o-piperidino-cyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 133 - 135° C umgesetzt.
U.V.-Spektrums λ max. 226 (12,00)} 268 Shj 276 (1,650);
283 (1,400).
Analyse: Berechnet für C21H33NO2: C 76,09; H 10,03; N 4,23
Gefunden:. C 76,39; H 9,72; N'3,96.
Die obige Verbindung ist als J)iu*retikum wertvoll.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 57 angegeben, wurde cis-oc-(p-Methoxyphenyl)-3,3-dimethyl-6-piperidinocyclohexanmethanol
(3,3 g) mit 5 g Chlorwasserstoff in 200 ml Methanol und anschliessend mit einer Base umgesetzt, wobei
das Diuretikum cis-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-4,4-dimethylcyclohexyl]-piperidin
erhalten wurde, das nach Umkristallisation aus Aethanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 76 - 81° C
hatte. Dieses Produkt wurde erneut aus absolutem Aethanol
kristallisiert und ergab dasselbe Produkt vom Schmelzpunkt 81 - 82° C. Teile dieses Produktes wurden mit Chlorwasserstoff
in Aether in das Diuretikum cis-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-4,4-dimethylcyclohexyl]-piperidinhydrochlorid,
das
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'■Al
einen Schmelzpunkt von 205 - 206° C hatte, umgewandelt.
U.V.-Spektrums Λ max. 228 (13,050); 275 (1,400); 282 (1,200) Analyse: Berechnet für C22IL1-NO2.HCl:
C 69,17; H 9,50; N 3,67; Cl 9,28 Gefunden: C 69,10; H 9,87; N 3,78; Cl 9,36.
cia-2j-[a-Methoxy-a-(2-piperidinocyolohe5cyl)—ptolylj-oxyäthanol
_» „■. ■
Eine Lösung von 1,75 g (0,005 Mol) ois-ec-[p-(2-Hydroxyäthoxyphenyl)
-2-piperidino ]-cyclohexanole thanolhydror Chlorid 0?. 196-198° C) wurde in 100 ml Methanol, das 2,5
Chlorwasserstoff enthielt, gelöst. Biese Reaktionsmischung wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen
und dann eingedampft und, wie in Beispiel 57 angegeben,
- 114 -
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neutralisiert. Das so erhaltene cis-2-[oc-Methoxy-a-
hat (2-piperidinoeyelohexyl)-p-tolyl]-oxyäthanol/nach zwe imaligem
Umkristallisieren aus wässrigem Aethanol einen Schnelzpunkt von 88 - 89° C·
U.V.-Spektrum: Xmax. 228 (13,800); Sl Sh 268 (1,100);
276 (1,450); 283 (1,200).
Analyse: Berechnet für C21H33NO3: C 72,58; H 9,57; N 4,03
Gefunden: C 72,34; H 9,66; N 4,33
Sie obige Verbindung ist als Biuretikum nützlich.
- 115 -
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M"
In der in Beispiel 57 angegebenen Weise könne andere
Aetherverbindungen der Formel IVa hergestellt werden, indem ein Aminoalkohol gemäss Formel IV mit einem niedrigen AlkyläQcohol,
beispielsweise Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-,Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, Pentyl- und Hexylalkohole und deren
Isomeren, der wasserfreien Chlorwasserstoff als Kondensationsmittel enthält, umsetzt. Andere so hergestellte Aetherverbindungen
der Formel IVa sind unter anderen: l-[2-(o-Hydroxy-a-methoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin
F. 113-114,50C1 nützlich als Diureticum;
cis-1-[2-(α,4-Dimethoxy-3,5-dimethylbenzyl)-cyclohexyl
!-piperidin F. 68-690C)i cis-l-[2-(a-Propoxy-p-methoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin
(Hydrochlorid F. 192-193°C), nützlich als Diureticum und orales Anti-Diabeticum; l-[2-(a-Methoxy-pbenzyloxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin(F.
100 - 1010C) wertvoll als Diureticum; cis-l-[2-(o-Methoxy-p-äthoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin
(Hydrochlorid F. 206 - 2070C); cis-l-[2-(o-Methoxy-p-butoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin;
cis-l-[2-(o-Methoxy-p-methylcarbamoyloxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidin
(Doppelsohmelzpunkt 115,5 - 1160C, dann 120 - 1220C), wertvoll
als Diureticumj cis-1-[2-(a-Eropoxy-4-methoxy-3,5-dimethylbenzyl)-cyclohexyl
!-hexahydro -lH-azepin; cis-l-[2-(o-Pentyloxy-2,4-dimethylbenzyl)-cyclohexyl!-piperidin;
cisl-[2-(o-Hexyloxy-2,5-dichlorbenzyl)-cycloheptyl]-heptamethylenimin;
cis-4-[2-(a-Isopropoxy-2-butylbenzyl(-cyclohexyl!-morpholin;
cis-1-[2-(α-sec.-
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Butoxy-2-propylbenzyl)-cycloheptyl]-l,2,3f 4-tetrahydrochinolin;
eis-l-[2-(a,3,4,5-Tetramethoxyberizyl)-cyclooctyl]-piperidin; cisl-[2-(a-Aethoxy-3,4,5-trime thoxybenzyl )-cydooctyl ]-2-methylpiperidin; cis-l-[2-(α-Propoxy-p-methoxybenzyl)-cyclopentyl]-2-methylpyrrolidin; cis-1-[2-(a-Methoxy-p-jodbenzyl)-cyclopentyl ]-2-äthylpyrrolidin; cis-l-[2-(o-Aethoxy-p-trifluormethylbenzyl)
cycloheptyl]-4-methylpiperidin; cis-l-[2-(a-Isopropoxy-2-chlorbenzylJ-cyJLooctyll-octamethylenimin; eis-l-[2-(a-Isopentyloxy-3-fluorbenzyl)-cycloheptyl]-3,6-dimethylhexamethylenimin; cis-4-[2-(o-Isohexyloxy-2-brombenzyl)-cyclohexyl]-hömomorpholinf cisl-[2-(a-Aethoxy-2,4-dijodbenzyl)-cyclopentyl]-2-propylpiperidin;
cis-l-[2-(a-Methoxy-p-hexylbenzyl)-cyclopentyl]-4-butylpiperazin;
cis-1-[2-(a-Propoxy-2,4y6-triathylbenzyl)-cycloheptyl]-heptamethylenimin xind ähnliche
Anstelle von Alkanolen können Diole, nie z.B. Aethylenglykol, 1,3-Propandiel, 1,2-Propandiol, 1,4-Butandiol und ähnliche, für die Verätherung verwendet werden, wie weiter unter beschrieben wird.
cis-2- { [p-Methoxy-e-(2-piperidinooyclohexyl)-benzyl]-oxy] -äthanol
Eine Suspension von 9,0 g (0,03 Mol) a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol (cis-Alkohol) in 250 ml Aethylen-
- 117-
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. Mi
glykol, der 15 g wasserfreien Chlorwasserstoff enthäl, wurde bei
Zimmertemperatur 15 Stunden lang gerührt. Sie Mischung wurde dann
weitere 90 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 20 ^iger, wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht
und mit Wasser verdünnt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und in
■Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridschicht wurde mit
Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getocknet. Die Methylenchloridlösung wurde dann im Vakuum konzentriert, und der entstandene
Rückstand wurde aus Skellysolve-B-hexanen kristallisiert, wodurch
cis-2-{ [p-Methoxy-a-( 2-piperidinocyclohexyl)-benzyl]-oxy] -aethanol vom Schmelzpunkt 111 -112,5°CY erhalten wurde.
U.V.-Spektrum:Λ max 227 (10,750); sh (886)? 276 (1,250)?
282.5 (1,020).
Analyse: Berechnet für C21H33NO,:
C, 72,58? H, 9,57? N, 4,03
Gefunden: C, 72,48? H, 9,50} Nf 4,07
Das Hydrochlorid des obigen Amins schmolz bei 193 bis
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■ //S-
cis-«-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-propionsäureesterhydrochlorid
Eine Lösung von 2,0,g (0,00526 Mol) cis-a-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol und 10 ml Propionsäureanhydrid in 100 ml Methylenchlorid wurde 24 Stunden lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Aether gelöst.
Zugabe von ätherischer Salzsäure ergab einen gummiartigen Stoff, der bei Berührung mit Wasser fest wurde. Der Peststoff
wurde im Vakuum getrocknet und mehrere Male aus Isopropanol umkristallisiert, wobei cis-a-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexenmethanol-propionsäureesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 185,5 - 187°C erhalten wurde.
Analyse: Berechnet für C2g Η,γΝΟ~ . HCl:
C, 71,24? H, 8,11; N, 2,97?.01, 7,51
Gefunden: C, 70,62? H, 8,64? N, 2,76; Cl, 7,31
Die Verbindung ist als Tranquilizer nützlich, beispielsweise kann sie zur Beruhigung von Tieren, wie Rindern und
Schweinen, während des Transportes verwendet werden.
cie-e-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinoeyelohexan-methanolhexanaäureesterhydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g o-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol (cis-Alkohol) und 10 g Hexansäureanhydrid
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in 100 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Tage lang bei Zimmertemperatur
(23 bis 26 C) stehengelassen. Bas Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Aether gelöst. Diese Lösung wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt,
und das so erhaltene Hydrochlorid wurde aus Isopropanol-Aether und aus absolutem Aethanol-Aether umkristallisiert, wobei
cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolhexansäureesterhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 191 bis 193°C erhalten wurde.
Analyse: Berechnet für: CgcH.gNO.. HCl:
Analyse: Berechnet für: CgcH.gNO.. HCl:
C, 68,54? H, 9,20? N, 3,20? Cl, 8,10.
Gefunden: C, 67,48? H, 9,17? N, 3,30? Cl, 9,97
Hydrochlorid des sauren cis-<x-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolbernsteinsäureestere
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 68 angegeben, wurden 3»0 g a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol mit
1,3 g Bernsteinsäureanhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt? das Produkt wurde in ein Hydrochlorid umgewandelt, wobei das
Hydrochlorid des cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolbernsteinsäureesters
vom Schmelzpunkt 185 - 186 C erhalten wurde.
Analyse: Berechnet für: °23H^3N05 ' HCl!
Analyse: Berechnet für: °23H^3N05 ' HCl!
C, 62,78? H, 7,79? N, 3,18? Cl, 8,06 Gefunden: C, 62,89? H, 7,87? N, 3,21? Cl, 7,99
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Beispiel 70 .
cis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexan-methanolbenzoesäureester. ■
In gleicher Weise, wie in Beispiel 68 angegeben, wurde eine lösung von 1,0 g eis-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclhexanmethanol mit Benzoesäureanhydrid in Methylenchlorid
bei Zimmertemperatur zu cis-o(-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexan-methanolbenzoesäureester vom Schmelzpunkt 131 - 1320C
umgesetzt.
Analyse: Berechnet für: CggH—NO,
0, 76,62,· H, 8,16; N, 3,44 Gefunden: C, 76,9Oj H, 8,17? N, 3,24
cis-a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin«
l-yl)-cyelohexanmethanol-p-nitrobenzoesäureester
Eine Mischung von 1,0 g cis-o-(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanolhydrοChlorid und
1,0 g p-NitrobenzoylChlorid und 15 ml trockenem Pyridin wurde
eine Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann in kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt,
mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewashen und
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16959^(4
MX
durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet.
Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft und ergab einen rötlichen dunklen gummiartigen Stoff, der an Florisil (wasserfreies Magnesiumsilikat) chromatographiert wurde, wobei die
Säule mit Aether eluiert wurde. Die Aethereluate wurden vereinigt,
eingedampft, und der so erhaltene Stoff wurde wiederholt aus Aethanol umkristallisiert, wobei in 40 &ger Ausbeute cis-a-(3»4,5-Trimethoxyphenyl) -2-(hexahydro-lK-aäsepin-l-yl)-cyclo-
hexanmethanol-p-nitrobenzoesäureester vom Schmäzpunkt 126 - 127 C
erhalten wurde.
C, 66,145 H, 7,27? N, 5,32
Gefunden: C, 66,42; H, 7,21; H, 4,82
Diese Verbindung kann mit Trichloressigsäure zu dem
entsprechenden Trichloressigsäuresals umgesetzt werden, welches
als Herbicid, beispielsweise gegen Johnson-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz, Bermuda-Gras und Quecken-Gras, nützlich ist.
cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocjdLohexan-methanolessigsäureesterhydrochlorid
In gleicher Weise wie in Beispiel 68 angegeben, wird eine Lösung von 3,0 g cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinoeyclohexanmethanol und 10 ml Essigsäureanhydrid in 150 ml Aether
3 Tage lang stehengelassen. Zugabe von. ätherischer CHorwasser-
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1 6 9 E G ί, h
stoffsäure ergibt eine Ausfällung von cis-A-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-essigsäureesterhydrochlorid,
das nach Umkristallisation aus Isopropanol-Aether einen Schmelzpunkt
von 207 bis 2080C hat.
Analyse: Berechnet für: C^H—NO-.HCl:
Analyse: Berechnet für: C^H—NO-.HCl:
C, 66,03; H, 8,45; N, 3,67; Cl, 9,28 Gefunden: C, 66,05; H, 8,65; N, 3,60; Cl, 9,53
ei S-A-o-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidino cyelohexanmethanolpropionsäureesterhydrochlorid
In gleicher Weise wie in Beispiel 68 angegeben, wurden 3,0 g cis-A-o-(p-Methoxyphenvl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
mit Propionsäureanhydrid in Aether umgesetzt, und der entstandene Ester wurde unter Verwendung von "ätherischer Chlorwasserstoff säure
als weisses Hydrochlorid ausgefällt. Dieses Hydrochlorid wurde aus Isopropanol-Aether und ein zweites Mal aus Isopropanol umkristallisiert
und ergab cis-A-e-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolpropionsäureesterhydroChlorid
vom Schmelzpunkt 195 bis 195,5°C
Analyse: Berechnet für: C_2H,JIO,·* HCl:
Analyse: Berechnet für: C_2H,JIO,·* HCl:
C, 66,74; H, 8,65; N, 3,54; Cl, 8,96 Gefunden: C, 66,54; H, 8,81; N, 3,62; Cl, 3,54.
In gleicher Weise wurden die B-Isomeren, die ansonsten is Beispiele!72 und 73 entsprechen, hergestellt, nämlich
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:■ m
ä-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidnocyclohexanmethanolessigsäureeaterhydrochlorid
(cis-Isomeres B) vom Schmelzpunkt 201 C
Analyse: Berechnet für: C^H NO3-HCl:
C, 66,03? H, 8,45? N, 3,67? Cl, 9,28
Gefunden? C, 65,88? H, 8,73? N, 3,91? Cl, 9,21
und a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyiohexanmethanolpropionsäureesterhydrochlorid
(cis-Isomeres B) vom Schmelzpunkt 192 - 193°C. Analyse« Berechnet für: C22H33NOyHCl:
C, 66,74? H, 8,65? N, 3,54? Cl, 8,96
Gefunden: C, 66,46? H, 8,88? N, 3,81? Cl, 9,02.
α-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl) ·
cyclohexanmethanolessigsäureesterhydrochlorid
In gleicher Weise wie in Beispiel 67 angegeben, wurde eine Lösung von 3,0 g a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydrolH-azepin-l-yl)-cyolohexanmethanol
mit 10 ml Essisäureanhydrid in 100 ml Aether umgesetzt wobei nach Behandlung mit ätherischer
Chlorwasserstoff säure ec-( 3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydrolH-azepin-1-yl)-cyclohexanmethanolessigsäureesterhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 222 - 223°C erhalten wurde. Analyse: Berechnet für: C24H37NO5 . HCl:
C, 63,21? H, 8,40? N, 3,07? Cl, 7,78 C, 63,04? H, 8,49? N, 3,08? Cl, 7,61
- 124 -
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α-(3» 4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexaJhydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanol-3,4,5-trimethoxybenzoesäureester
In gleicher Weise wie in Beispiel 71 angegeben, wurde α-(3»4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanol in Chloroform mit 3»4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
zu o-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-eyclohexanmethanol-3,4,5-trimethoxybenzoesäureester vom Schmelzpunkt 130 bis 133°C umgesetzt.
Analyse: Berechnet für: C,2H.5N0g
C, 67,23? H, 7,9.3? N, 2,45 Gefunden: C, 67,54,· H, 7,72; N, 3,00
Diese Verbindung kann mit Trichloressigsäure zu dem
entsprechenden Trichloressigsäuresalz, das als Herbicid, beispielsweise gegen Johnson-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz,
Bermuda-Gras und Quacken-Gras, nützlich ist, umgewandelt werden.
ci8-2-Up-Methoxy-a-(2-piperidinocyolohexyl)-benzyl]-oxyj -äthanolessigsäureesterhydrochlorid
Eine Lösung von 1,5 g cis-2-<T[p-Methoxy-a-(2-piperidinocyclohexyl)-benzyl ]«*ox3Jäthanol und 10 ml Essigsäureanhydrid
in 100 ml Aether wurde 20 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Per auf diese Weise hergestellte Ester wurde
mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure als Hydrochlorid gefällt.
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A4
Es wurde eine Gesamtausbeute von 1,45 g (79 ^) cis-2- [[p-methoxy-a-(2-piperidinocyclohexyl)-benzyl]-oxy|
-äthanolessigsäureesterhydrochlorid vom Schmelzpunkt 194°C erhalten.
Diese Verbindung ist als Diuretikua nützlich.
Hydrochlorid des sauren cis-2- \ [p-Kethoxy-o-(2-piperidinocyclohexylJ-benzyll-ox^jäthanolbernsteinsäureesiErs
Eine Mischung von 1,15 g cis-2-{[p-Methoxy-o-(2-piperidinocyclohexyl)-benzyl]-oxyj-äthanol
wurde eit 0,34 g Bernsteinsäureanhydrid in 350 ml Aether umgesetzt. Die Aethelösung
wurde erwärmt und dann 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Zugabe von ätherischer Chlorwasserstoffsäure
ergab das Hydrochlorid des sauren cis-2-£ [p-Methoxy-a-( 2-piperidinocyclohexyl)-benzyl
]-oxyJ -äthanolbernateinsäureesters vom
Schmelzpunkt 173 bis 175°C
Analyse» Berechnet für: C2-EL-NOg.HCl:
Analyse» Berechnet für: C2-EL-NOg.HCl:
C, 62,03? H, 7,91? N, 2,89>
Cl, 7,33 Gefunden: C, 61,65» H, 8,llj Nf 3,04? Cl, 7,97
Diese Verbindung ist als Diuretikum nützlich.
o- (p-Methoxyphenyl) -2-piperidinocyololiexanmethanolphenyleasigsäureesterhydrochlorid
Eine Lösung von 3,0 g a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidino-
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cyelohexanmethanol und 10,0 g Fhenylessigsäureanhydrid in
100 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Tage lang bei Zimmertemperatur "
(23 bis 26°C)stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Aether gelöst. Diese Lösung
wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, und das so erhaltene Hydrochlorid wurde aus Isopropanol-Aether und
aus absolutem Aethanol-Aether umkristallisiert und ergab <x-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolphenylessigsäureester
hydrochloric.
In gleicher Weise wie in Beispiel 71 angegeben, können andere Ester der Formel IVb synthetisiert werden, indem ein
Säurebromid oder -Chlorid mit einem Alkohol der Formel IV umgesetzt
wird. Beispiele für Verbindungen, die so erhalten werden können, sind unter anderem: Das Acetat, Propionat, Butyrat, Isobutyrat,
Valerat, Hexanoat, Isovalerat, Heptanaoat, Octanoat, Nonanoat, Decanoat, Undecanoat, Laufcat, ß-Cyclopentylpropionat,
Benzoat, Phenylacetat, S-I'henylpropionat, 3-Burinoat, Crotonat,
Cinnamat, Acrylat, Anisoat und 3»4,5-Trimethoxybenzoat der
eis- A-, cis-B-, trans-C- und trans-D-Isomeren von oc-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinoeyclohexanmethanol;
α-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanolJ
«-(p-Aethoxyphenyl)-2-piperidino-cyclohexanmethanol;
o-(p-Benzyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol;
α-(p-Benzyloxyphenyl)-2-pyrrolidinocyclohexanmethanol;
e-[p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenyl]-2-piperidinoeyclo-
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1 R Q Γ-: Q /· λ
ι υ ο \j u ί η·
JU
hexanmethanolj a-(o-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolj
a-(o-Hydroxyphenyl)-2-piperidinocyclohexaJ3jneth£inol; α-(2-methoxy-4-methylphenyl)-2-piperidino
cyclohexanme thanol j α-(3> 5-,
Dimethyl-4-methylpenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolj σ-(p-Trifluormethylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol;
a-(p-Allyloxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolj
a-(3» 4-Methylendioxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanol;
a-(p-Chlorphenyl)-2-( 2-isopropylpyrrolidino) -cyclohexanmeftianol; o- (p-Hydroxyphenyl)-2-octamethyleniminocyclohexanmethanol;
a-(o-Methylphenyl)-2-pyrrolidinoeyclohexanmethanol;
a-(p-Methylphenyl)-2-pyrrolidinocyclohexanmethanol;
β-(2-Methoxy-4-methylphenyl) 2-morpholinocyclohexanmethanol;
o-(2-Hydroxy-5-chlorphenyl)-2-homomorpholinocyclohexanmethanol;
a-[p-(Carboxymethoxy)-phenyl]-2-(3
r 6-dimethylhexame.thylenimino) -cyclohexanrae thanol; a- (3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(2-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol;
a-(p-Aethoxyphenyl)-2-pyrrolidinocycloheptanmethanol; o-(2,3»4-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclooctanmethanol;
o-(3,5-Dijodphenyl)-2-(3-methylpiperidino)-cyclohexanmethanol;
a-(2-Methoxy-4-chlorphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol;
«-(2-Methyl-4-tri- fluormethylphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanolf o-(3,4-Dipropylphenyl)-2-pyrrolidinocycloheptanmethanol;
o-(2,5-Dichlorphenyl)-2-heptamethyleniminocydoheptanmethanol;
o-(3,4-Dichlav
phenyl)-2-(3-methylpiperidino)-cyclooctanmethanol; a-(p-Propoxy-
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Λϋ ■
phenyl)-2- (4-butylpiperazino) -cyclooctanmethanol; et-(2,5-Di jodphenyl) -2- (2-methylhexame thylenimino) -cyelohqdtanme thanol; a- (3-Fluorphenyl)-2-pyrrolidinocyclopentanmethanol; a-(2-Hexylphenyl)-2-piperidinocyclopentanmethanolj a-(3-Pentylphenyl) ^-piperidino-
cyclohexanmethanol; a-(2-Butylphenyl)-2-morpholinocyclohexanmethanol; c-(2-Propylphenyl)-2-(1,2,3» 4-tetrahydro-1-chinolyl)-cycloheptanmethanol; ft-(3-Aethylphenyl)-2-piperidinocyclooctanmethanol; ä-Fhenyl-2-octamethyleniminocyclooctanmethanol; a-Phenyl-2-(2,3»6-trimethylmorpholino)-cycloheptanmethanol und ähnliche.
e-(3t 4,5-Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol-N-o#ydhydrat
Zu einer Lösung von 6,9 g (0,019 Mol) a-(3,4,5^Trimethoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol in 70 ml Methanol
wurden unter Eiskühlung innerhalb eines Zeitraums von einer Minute 6,5 β (0,038 Mol) m-Chlorperbenzoesäure gegeben. Sie entstandene Reaktionsmischung wurde 7»5 Stunden lang in Eis und
dann weitere 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Sie wurde dann im Vakuum bei 40 C zur Trockene eingedampft. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurden 70 ml Wasser und
dann 5 ^iges wässriges Natriumhydroxyd und 100 nl. Methylenchlorid
gegeben. Die Mischung wurde geschüttelt, bis vollständige Lösung eintrat. Die wässrige Schicht wurde 4 Mal mit je 50 ml Methylen-
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Chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen. Phasen wurden
mit gesättigter Salzlösung gewaschen durch Filtration durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet und zu 5,5 g amorphem
Peststoff eingedampft. Dieser Peststoff wurde in 100 ml Aethylacetat (gesättigt mit Wasser) gelöst, und die Lösung wurde
5 Minuten unter Rückflusskühlung gekocht, wobei eine Suspension entstand* Diese wurde abkühlen gelassen und wurde dann filtriert,
. und der Niederschlag, ein Hydrat, wurde mit A*hylacetat und
dann mit Aether gewaschen und ergab 4,9 g (65 i» Ausbeute) einer
Substanz die aus Aethylacetat umkristallisiert wurde und reines «-(3,4,5-Trimethoxyphenyl )-2-piperidinocyelohexanmethanol-N-oxydhydrat vom Schmelzpunkt 158 - 1590C wärtv '..-.■--.
U.V.-Spektrum: sh 227 (9,150; Xmax. 269 (835); 278 (555).
Analyse: Berechnet für: C21H33NO5*H20:
C, 63,45? H, 8,88; N, 2,52.
Gefunden: C, 63,12; H, 9,06; N, 3,31 (getrocknet
bei Zimmertemperatur und 0,1 Torr) \
'
α- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2- (hexahydro-lH-aJßepin-1-yl) -cyclohexanmethanol-N-oxyd
In gleicher Weise, wie in Beispiel 78 angegeben, wurde
'«-(3,4-Dimethoxyphenyl) -2- (hexahydro-lH-azepin-l-yl)-cyclohexanmethanolhydrochlorid mit wässriger methanolischer Natriumhydro-
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xydl'dsung umgesetzt und dann mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wurde eingedampft, das Rohprodukt
wurde in Methanol gelöst und mit m-Chlorperbenzoesäure, wie
in Beispiel 79 angegeben, zu a-(3»4-Dimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-eyclöhexanmethanol-N-oxyd
umgesetzt.
In gleicher Weise, wie in Beispiel 45 angegeben, können
andere Alkohole der Formel IV, Aether der Formel IVa und Ester der Formel IVb mit Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure,
wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Peressig
säure, Perpropionsäure und ähnlichen Säuren, zu den entsprechen den N-Oxyden umgesetzt werden. Erfindungsgemäss herstellbare
N-Oxyde sind insbesondere die N-Oxyde der Verbindungen, die
vorstehend als Alkohole, Aether, bzw. Ester in Beispielen genannt oder aufgezählt sind.
α-(3.4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-aze pin-1-yl)-eyclohexanmethanolj
οdmethylat
Eine lösung von 3»8 g (0,01 Mol) a-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-l-yl)
-eyclohexanmethanol in 25 ml Methanol und 14,2 g (0,01 Mol) methyljodid wurden 8 Stunden
lang unter Rückflugskühlung gekocht. Sie wurde dann zur Trockene eingedampft, und der zurückbleibende ölige Feststoff
wurde aus Methanol-Aether kristallisiert und ergab 3i5 g (67,5
- 131 109820/2300
Ausbeut e) α-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(hexahydro-lH-azepin-1-yl)-cyclohexanolethanoljodmethylat
vom Schmelzpunkt 191 bis
Analyse: Berechnet für: C-JE-LgJNO^
C, 53,18; H, 7,37; J, 24,43; N, 2,70 Gefunden: C, 52,93; H, 7,27; 'J, 24,44; N, 3,00
In gleicher Weise, wie in Beispiel 81 beschrieben, können andere quaternäre Ammoniumverbindungen durch Umsetzung
der Alkohole (IV), Aether (IVa) und Ester (IVb) mit einem Alkylhalogenid, bei dem die Alkylgruppe 1 bis 12 Kohlenstoffatome
hat, und das Halogen Brom oder Jod ist, hergestellt werden.
Die Alkohole, Aether und Ester der Formeln IV, IVa und IVb können - wenn sie in Form des Hydrochloride erhalten
werden - zu den freien Basen weiter umgesetzt werden, indem
diese Verbindungen in wässriger oder methanolischer, bzw.
methanolisch-wässriger Lösung mit einer Base, vorzugsweise Natrium-, Kalium-, oder Ammoniumhydroxyd, umgesetzt werden.
Aus der wässrigen Lösung werden die freien Basen durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie
z.B. Aether, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder ähnlichen, gewonnen. Die freien Basen können durch
Umsetzung mit einer anorganischen oder οganischen Säure, wie
z.B. Jodwasserstoff, Bromwasserstoff, Perchlorsäure, Schwefel-
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säure, Salpetersäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure oder
ähnlichen, in andere Salze überführt werden.
Aufspaltung von eis-B-l-[2-(α,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl
^-piperidin
Eine Mischung aus 16,0 g cis-B-l-[2-(o,p-Dimethoxybenzyl)
-cyclohexyl!-piperidin (Beispiel 44), 19,5 g O,Of-Di-ptoluoyl-L-weinsäure,
25 ml absolutem Aethanol und 25 ml Aethyiacetat wurde erhitzt bis alle Feststoffe gelöst waren. 200 ml
und
Aethyiacetat wurden zugegeben,^ die heisse Lösung wurde filtrierte Beim Stehen über Nacht schied sich ein weisser Peststoff aus, der durch Filtration abgetrennt, mit 50 ml Aethyiacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde; es wurden 11,50 g eines Stoffes vom Schmelzpunkt 151 bis 1520C gewonnen, der aus einer Mischung von 25 ml absolutem Aethanol und 110 ml Aethyiacetat umkristallisiert wurde, wobei das 0,0'-Di-p-toluoyl-L-tartrat des (-)-cis-B-l-[2-(οfp-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidine vom Schmelzpunkt 159 - 1600C und der optischen Drehung [o]^ 103° (in Methanol) erhalten wurde.
Aethyiacetat wurden zugegeben,^ die heisse Lösung wurde filtrierte Beim Stehen über Nacht schied sich ein weisser Peststoff aus, der durch Filtration abgetrennt, mit 50 ml Aethyiacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde; es wurden 11,50 g eines Stoffes vom Schmelzpunkt 151 bis 1520C gewonnen, der aus einer Mischung von 25 ml absolutem Aethanol und 110 ml Aethyiacetat umkristallisiert wurde, wobei das 0,0'-Di-p-toluoyl-L-tartrat des (-)-cis-B-l-[2-(οfp-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl!-piperidine vom Schmelzpunkt 159 - 1600C und der optischen Drehung [o]^ 103° (in Methanol) erhalten wurde.
Analyse; Berechnet für: C20H31N02*C20Hl8°8
C, 68,26,· H, 7,02? N, 1,99.
Gefunden: C, 67,99; H, 6,78; N, 2,07
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10 g des oben erwähnten Salzes wurden mit 100 ml 5 #Lger wässriger Natriumcarbonatlösung umgesetzt, und die
Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 4,56 g eines weissen Feststoffs eingedampft. Der
weisse Feststoff wurde zweimal aus 30 ml absolutem Aethanol umkristallisiert, wobei 3,2 g (-)-eis-B-l-[2-(a,p-Dimethoxy
benzyl)-cyclohexyl]-piperidin vom Schmelzpunkt 106,5- 1O7,5°C
25
und der optischen Drehung [a]D -65 (in Chloroform) erhalten
wurde.
C, 75,67; H, 9,84? N, 4,41 Gefunden: C, 75,49? H, 10,00; N, 4,68
Das Hydrochlorid dieser Base wurde hergestellt, indem 2»5 g (-)-cis-B-l-[2-(a,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin in 20 ml Isopropanol suspendiert wurden und mit 7,0 ml
1,2 η ätherischer Chlorwasserstofflösung versetzt wurden. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad, erhitzt, bis die Lösung vollständig war, filtriert, und das FiItrat wurde mit 125 ml Aether
verdünnt, wobei 2,55 g (-)-cis-B-l-[2-(o,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 227-228°C
und der optische Drehung [α]£5 -58° (in Methanol) erhalten wurde.
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1695344 Λ?
Analyse? Berechnet für: c 2oH3iNO2 ·Η01ί
C, 67,87; H, 9,11? N, 3,96; Cl, 10,02
Gefunden: C, 67,46; H, 9,02; N, 3,79; Cl, 10,05 Die Mutterlösung, die hauptsächlich das d-Base-L-Säure-SJLz
enthielt, wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in 250 ml heissen Methylacetat gelöst und mit 1-Base-L-Säuresalz
>. engeimpft und 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es schied sieh ein Gummi ab, dos Methylacetat
wurde dekantiert, und der Gummi wurde mit 25 ml Aethylacetat
gewaschen. Die vereinigten Aethylacetatmengen (275 ml) wurden wiederum mit 2-Base- L-SaIz angeimpft und 48 Stunden
lang bei 50C in den Kühlschrank gestellt. Die Lösung shied
ein Gummi ab, und das Aethylacetat wurde dekantiert, und der
Gummi wurde mit 25 ml Aethylacetat gewaschen. Das vereinigte Aethylacetat (300 ml) wurde im Vakuum eingedampft und ergab
15,85 g Gummi. Der Gummi wurde mit 5 #iger wässriger Natriumdicarbonatlösung-methylenchlorid
in die freie Base umgewandelt. Die organische Schicht, die sich abschied, wurde mit gesättigtem
Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getraknet
und eingedampft, wobei 6,2g eines weissen Feststoffs
erhalten wurden, die aus 45 ml absolutem Aethanol kristallisiert wurden, wobei 1,45 g eines Stoffes vom Schmelzpunkt IO5 bis 1070C
erhalten wurden. Dieses Produkt wurde aus 10 ml absolutem Aethanol umkristallisiert und ergab 1,17 g (+)-cis-B-l-[2-(cc,p-
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Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidin vom Schmelzpunkt 106 bis
25
1070C; optische Drehung [a]D +65° (Chloroform). Analyse: Berechnet für: °20H31N02
1070C; optische Drehung [a]D +65° (Chloroform). Analyse: Berechnet für: °20H31N02
C, 75,67; H, 9,84; N, 4,41 Gefunden: C, 75,57; H, 9,58; N, 4,34
Das Hydrochlorid der d-Base wurde hergestellt, wie es oben für die 1-Base in Isopropanol mit ätherischer Chlorwasserstoff
säure beschrieben wurde.
Das C+)-cis-B-l-[2-(o,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl]-piperidinhydrochchlorid
hatte einen Schmelzpunkt von 230 bis 231°C und eine optische Drehung von [a]D + 60° (in Methanol)
Analyse: Berechnet für: C30H31NO2.HCl:
C, 67,87; H, 9,11; N, 3,96; Cl, 10,02 Gefunden: C, 67,39; H, 9,-45; N, 3,98; Cl, 10,14
Aufspaltung von cLs-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
Eine wärme Lösung von 12,1 g (0,04 Mol) cis-B-o-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
und 15 g (0,04 Mol) 0,Of-Dibenzoyl-D-weinsäuremonohydrat in 2000 ml Isopropanol
wurde filtriert, mit .einigen Kristallen des 1-Base-D-Säuresalzes
angeimpft und 8 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Isopropanol wurde von dem kristallinen Salz dekan-
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tiert, 100 ml frisches Isopropanol wurden zugegeben, und das
(-)-cis-B-a-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethyl-0,0 *-
dibenzoyl-D-tatrat wurde durch Filtration isoliert; insgesamt
wurden 7,0 g Substanz vom Schmelzpunkt 170 bis 1720C und der
optischen Drehung [e]^ -52° (in Chloroform) erhalten.
Dieses Salz wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat in Methylenchlorid in die freie Base umgewandelt, die organische
Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getraknet und eingedampft, wobei
ein weisser Peststoff erhalten wurde, der aus Aether kristallisiert
wurde. Eine erste Menge von 2,25 g farbloser Nadeln wurde erhalten, die aus (-)-cis-B-o-(p-Methoxyphenyl)-2-piperidinocyclohexanmethanol
vom Schmelzpunkt 141 - 1420C ; optische Drehung [a]D - 46° (in Chloroform)· bestand.
Analyse: Berechnet:für: C]qH29N02s
C, 75,20; H, 9,63; N, 4,62 Gefunden: C, 74,89; H, 9,89; N, 4,68
Die Isopropanolmutterlösung des 2-Base-D-Säure-Salzes
wurde im Vakuum eingedampft , und der Rückstand, wurde mit wässrigem
Natriumbicarbonat in die rohe d-Base umgewandelt und durch Extraktion mit Aethylenchlorid isoliert. Die rohe d-Base (8,3 g)
und 10,0 g Ο,Ο'-Dibenzoyl-X-weinsäure in 2000 ml Isopropanol
wurde mit einem d-Base-L-Säure-Salz angeimpft und 6 Tage lang
bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Isopropanol wurde
- 137 -
109820/2300
■ . 1695344
fit
von dem kristallinen Salz dekantiert, und der Peststoff wurde
mit frischem Isopropanol gewaschen, filtriert und mit'wässrigem
Natriumbicarbonat wie oben in die Ü-Base umgewandelt. Insgesamt
wurden 1,32 g (+J-cis-B-r-Cp-MethoxyphenylJ-^-piperidinocyclohexanmefchanonol
vom Schmelzpunkt 141 - 1420C und der optischenJDrehung
[°]τί + 45° (in Chloroform) erhalten.
Analyse: Berechnet für: C]qH29N02
C, 75,20; H, 9,63; N, 4,62
Gefunden: C, 75,44? H, 9,59; N, 4,57. Sie in den Beispielen 82 und 83 beschriebenen Methoden
können zur Aufspaltung anderer Verbindungen die in dieser Beschreibung erwähnt sind, insbesondere von solchen der Formel
IV, IVa und IVb, verwendet werden.
- 138 109820/2300
Claims (1)
- Patentanspruc heVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formelworin η eine ganze Zahl von 1 bis 4, -ifz eine heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 10 Ringatomen,HH HI I ιX die Gruppierung -C-, -C-, -C- oder -C- ,0 OH OR OAcworin Ac der Säurerest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, R1, Rw und Rm Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxy gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R', RH oder BV Halogen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl ist, sowie deren N-Oxyde, Säureadditionssalzen und quatemären Alkylammoniumhalogeniden, bei denen die Alkylgruppe 1 bis- 139 -10S820/23001 R Q t-- Q /' AI U j vj J 'τ l*/»οKohlenstoff atome hat, dadurch gekennzeichnet, dass eine
1,3-Dike.toverbindung der Formel I:worin n, R', R" und Rw die gleiche Bedeutung wie oben
haben, mit einem heterocyclischen Amin mit 5-10 Ringatomen in Gegenwart eines sauren Katalysators, zu einer Verbindung der Formel II:(CHi)n··■■..■··"■ IsJ Il .0 ■"■·· v ■ :'■■>■ -■■ . ( ) ·· '. ζ ·· R"»Ilworin n, -NZ, R1, R" und Rm die gleiche Bedeutung wie oben haben, umsetzt, diese Verbindung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hydriert und in die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls die Gruppe R oder Ac einführt.- 140 -109820/2300ΛΙ2. Verfaliren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daae man die Hydrierung der Verbindungen der Formel II zu den Endprodukten, bei denen X die Gruppierungbedeutet, mit einem Holteil Wasserstoff pro Molteil Verbindung der Formel II durchführt*3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung der Verbindungen der Formel II zu den Endprodukten, bei denen X die Gruppierungi.OHbedeutet, mit zwei Holteilen Wasserstoff pro Molteil Verbindung der Formel II durchführt«4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen, bei denen X die GruppierungI
-C-- 141 -109820/2300/Vlbedeutet, mit einem Alkenol, das eins bis sechs Kohlenstoffatome enthält und anachlieeeend mit einer Base zu Verbindungen der Formel(CH9)worin n,B9 R', H" und H*** die gleiche Bedeutungwie im Patentanspruch 1 haben, umgesetzt werden·5. Verfahren gemtis* nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass die so erhaltenen Verbindungen, bei denen X die Gruppierungbedeutet, in einem Temperaturbereich zwischen «-20° und -80° C in flüssigem Ammoniak, das ein Alkalimetallamid enthält, mit einem AT fcyi halogenid, das eins bis seohs Kohlenstoff atoms enthält» zu einer Verbindung der Formel- 142 -BAD ORiQfNAL109820/2300inworin η, -ϊΓ~£, R, R*, H" und R'" die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben, umgesetzt werden*6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltenen Verbindungen, bei denen X die Gruppierungbedeutet, in Tetrahydrofuran, das eine Lithiumalkylverbindung enthält, mit einem Alkylhalogenid das eins bis sechs Kohlenstoff atome enthält, zu einer Verbindung der Formel»It- 143 -109820/2300worin η, -vT%t R, R1, R" und R'M die gleiche Bedeutung wie im Patentanspruch 1 haben» umgesetzt werden.7· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass die so erhaltenen Verbindungen, bei denen X die Gruppierungbedeutet, mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen zu einer Verbindung der FormelR1R.Hworin n, -Ac, R1, R" und Rf" die gleiche Bedeutungwie im Patentanspruch 1 haben, umgesetzt werden.8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass 2- (p-Methoxybenzoyl) -cyclohexanon in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit Piperidin zu p-Methoxyphenyl-2-piperidino-l-cyclohexen-l-ylketon umgesetzt wird,- 144 -109820/2300dass dieses Keton in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators mit 2 Molteilen Wasserstoff pro Molteil Keton zu eis-A-ζ* (p-Methoxyphenyl) -2-piperidino-cycloh.exanme thanol umgesetzt wird, und dass dieser Alkohol mit methanolischer Chlorwasserstoff säure zu cis-B-l-4/""2- ( c*, p-Dimethoxybenzyl) -cyclohexy^-piperidinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 209 -211° C umgesetzt wird.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltene Verbindung mit einer Base zu cis~B-l-^""2- ((X , p-Dimethoxybenzyl) -eyclohexylT-piperidin umgesetzt wird·10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass so erhaltene Gemische racemischer Verbindungen in die optischen Antipoden aufgespalten werden.11. Verfahren nach Anspruch 1 und 10 zur Aufspaltung *■von c is-B-l/"^- ( o< t p-Dimethoxybenzyl) -cyclohexylT-· \ piperidin in die optischen Antipoden» dadurch gekenn- K\ zeichnet, dass diese Verbindung mit Ο,Ο'-Di-p-toluo^yl-L-weinsäure zu einem Gemisch von (-)-cis-B- und (+)-cie-Β-1-£~2-( ex ,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl^-piperidin-Ο,Ο'-di-p-toluoyl-L-tartrat umgesetzt wird, dass diese beiden Salze durch fraktionierte Kristallisation voneinender getrennt werden, und dass diese Salze getrennt voneinander mit einer Bae· zu (-)-cie-B- und (+)-cis-B-l-^f"2-(c^ ,p-Dimethoxybenzyl)-cyclohexyl7~piperidin umgesetzt werden.- 145 -109820/230012. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltene Verbindung (+)-cie-B-l-^f2-(0^lp~Dimethoxybenzyl)-cyclohe3Eyl7-piperidin mit Chlorwasserstoff zu (+)-cis-B-l-^f*2-(0Cfp-.Dimethoxybenzyl)~umgesetzt wird.Für« The Upjohn CompanyRechtsanwalt- 146 -109820/2300
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