DE1668763A1

DE1668763A1 - Verfahren zur Herstellung von Diaryl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiolen

Info

Publication number: DE1668763A1
Application number: DE19671668763
Authority: DE
Inventors: Daniel Lednicer
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1966-08-17
Filing date: 1967-07-25
Publication date: 1971-04-22
Also published as: GB1181295A; CH490299A; NL6711142A; US3452102A; BE702767A

Description

Dr, Walter Beil

Alfred Hoeppsner Dr, Hans Jcad-Ls Wolff Dr, Hans Chr. Beil

Rechtsanwälte

Frankfurt a. M.-Höchst

- T«L312649

1668763 2*. JuI11967

Unsere Nr. 13921

The Upjohn Company
Kalamazoo (Michigan, U.S.A.)

Verfahren zur Herstellung von

tetrahydro-1,2-naphthalindiolen ♦

Die Erfindung "bezieht sich auf bestimmte Diaryl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiole, insbeson

naphthalindiole der folgenden allgemeinen Formel und auf ihre Herstellungsverfahren:

in der X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl- öler niedere

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Alkylreste und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluomethyl-, niedere Alkyl- oder -A-N^ - Reste bedeuten, in denen A

einen Alkylenrest mit 1 Ms 6 Kohlenstoffatomen und R und R-, niedere Alkylreste sind, die zusammen mit dem daran angelagerten Stickstoffatom ein aus einem 5- bis 7-Ringatom be stehenden gesättigten h&erocyclischen Rest darstellen.

Der Ausdruck " niederer Alkylrest " bezieht sich auf einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylgruppe oder deren isomere Formen. " Halogen " bezieht sich auf Fluor, Chlor und Brom. Der Ausdruck " Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich " bezieht sich auf Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen - oder Hexylenresfe sowie auf deren isomere Formen. Der Ausdruck " ein aus einem 5- bis 7-Ringatom. bestehender gesättigter hetero cyclischer Rest " bezieht sich auf Pyrrolidino-, niedere Alkylpyrrolidino reste, wie z.B. den 2-Methylpyrrolidino-, 2,2-Dimethyl pyrrolidino-, 3-Methylpyrrolidinorest und dergleichen, Piperazino-, niedere - Alkylpiperazinoreste, wie z.B. 2-Methylpiperazino-, 2,4-Dimethylpiperazinoreste und derglei chen, Piperidino-, niedere Alkylpiperidinoreste, wie z.B. 2-Methylpiperidino-, 3-Methylpiperidino-, 4,4-Dimethyl piperidinoreste und dergleichen, Jüorpholino-, Hexamethylenimino-, Homopiperazino-, Homomorpholinoreste und der gleichen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck " neue erfindungsgemäße Verbindungen " bezieht sich auf die Säure anlagerungssalze und die quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel (I), die tertiäre Amine sind, d.h. diejenigen Verbindungen, bei denen Y eine -A-N^ -Gruppe

^Rl

bedeutet und A, R und R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Säureanlagerungssalae sind die Salze der freien Basen dor Verbindungen der Formel (I), in denen Y die

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R
-Α-ΪΓ -Gruppe bedeutet, mit pharmakologisch annehm -

baren Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oyclohexansulfaminsäure, Bernsteinsäure, Nikotin säure, Ascorbinsäure und dergleichen. Die quaternären Ammoniumsalze sind Salze, die man durch Umsetzung der freien

Basen der Formel (i), in der Y die -A-N -G-ruppe bedeu-

tet, mit quaternäre Verbindungen bildenden Mitteln, wie z.B. M niederen Alkylhalogeniden, niederen Alkenylhalogeniden, Di-(niedere alkyl)-sulfaten, Aralkylhalogeniden, niederen Alkylarylsulfonaten und dergleichen erhält. Der Ausdruck " niederes Alkyl" hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Der Ausdruck " niederes Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlieh, wie z.B. Allyl-, 1-Methylallyl-, 2-Methylallyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 2-Hexenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenylreste und dergleichen. Der Ausdruck " Aralkyl" umfaßt Aralkyl gruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen einschließlich, wie z.B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Benzhydrylgruppen und dergleichen. Der Ausdruck " niedere Alkylarylsulfonate " bezieht sich auf die aus niederen Alkanolen und Arylsulfonsäuren, wie z.B. Benzolsulfοnsäure, Toluolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure und derartigen Säuren erhaltenen Ester. Beispiele für quaternäre Salze von basischen Verbindungen der Formel (I) sind das Methobromid, Methoiodid, Äthobromid, Propylchlorid, Butylbromid, Octylbromid, Methylmethosulfat, Äthyläthosulfat, Allylchlorid, Allylbromid, Benzylbromid, Benzhydrylchlorid, Methyl-p-toluolsulfonat, Äthyl-p-toluolsulfonat und dergleichen.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch wirksam. Sie sind wirksam als die Fruchtbar-

keit herabsetzende, östrogene, antispermatogene und den Cholesterolspiegel herabsetzende Mittel. Die Verbindung 1,2-Diphenyl-6-methoxy-l, 2,3» 4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol

zeigte beispielsweise bei Ratten bei oraler Verabreichung eine die Fruchtbarkeit hemmende Wirkung, als sie nach dem Verfahren von Duncan u.a. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Bd. 112, S. 439-442 (1963) beschriebenen Verfahren geprüft wurde.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Ungezieferbekämpfung von Wert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden z.B. mit Ködern und/oder anziehenden ™ Futtermitteln gemischt und an Futterstellen ausgelegt, wo sie den unerwünschten Nagetieren oder anderen Kleintieren, einschließlich Canidae, beispielsweise Koyoten, Füchsen, Wölfen, Schakalen und Wildhunden sowie Vögeln, z.B. Staren, Möven, bestimmte Amseln, Tauben und dergleichen zugänglich sind, so daß Gefahren für den Flugverkehr durch ihr Verschwinden von Rollfeldern und in der Nachbarschaft von Flughafen herabgesetzt werden. Weiter werden auch die Ausbreitung von Krankheiten und Schaden in landwirtschaftliche und städtischen Gebieten verringert.

Zur Verabreichung an Vögel und Säugetiere, ein schließlich an Menschen und wirtschaftlich wichtige Tiere, ψ wie z.B. Pferde, Rinder, Schafe, Schweine, Mäuse, Ratten und Kaninchen, können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern vereinigt und zu Tabletten, Pulvern, Kapseln und·ähnlichen Dosierungsformen verarbeitet werden. Dabei werden Stärke oder ähnliche Trägermittel verwendet. Sie können auch in geeigneten Lösungsmitteln oder Trägern zur oralen oder parenteralen Verabreichung gelöst oder suspensiert werden.

Neben ihrer pharmakologisehen Wirksamkeit besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Wert als Zwischenprodukte. Z.B. können die Grundverbindungen der Formel (I), in der Y einen -A-N' - Rest bedeutet, mit Fluorkiesel-

^l
säure umgesetzt werden, um Fluorsilikatsalze zu bilden, die in verdünnter wässriger Lösung wirksame Mottenschutzmittel

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sind, was eingehender aus den USA-Patentschriften 2.075.359 und 1.915.334 hervorgeht.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionssohema erhalten werden:

(II)

R₂GO₃H

(Y)

(III)

MgHaI

CH,0

CH₃O

(IV)

(TII)

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wobei X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Hai ein Halogenatom, z.B. ein Brom- oder Jodatom bedeutet und R₂ einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, wie z.B. Naphthyl-, Phenyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-, Methoxyphenyireste und der — gleichen.

Der in 2-Stellung der Formel (Vl) angelagerte Acyloxyrest ist der von der zur Erzielung der Spoxyda tionsreaktion in der vorhergehenden Stufe verwendeten Per säure stammende Rest.

Das Ausgangsmaterial (II) ist bekannt.

Die Grignard-Reagentien (III) und (VIII) werden durch Umsetzung von Magnesium in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Dibutyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran und der gleichen, mit dem entsprechend substituierten Halogenbenzol nach zur Herstellung von Gfcrignard-Reagentien bekannten Verfahren hergestellt.

Die Halogenbenzole, aus denen die Srignard-Reagentien (III) und (VIII) erhalten werden, sind größtenteils bekannte Verbindungen, die nach bekannten Verfahren zur Herstellung von Halogenbenzolen erhalten werden; siehe z.B. Chemistry of Garbon Compounds, Band HIA, S. 113 uff., 1954, Herausgeber: E.H. Rodd (Slsevler Publishing Company).

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Die Halogenbenzole, bei denen Y ein -A-N.. ' -Rest ist,

(in dem A, R und R, die vorstehende Bedeutung haben) können durch Herstellung und Reduktion des entsprechend substituierten Amide der entsprechenden Benzoe- oder Phenylalkansäure nach dem für die nachfolgenden Präparate und 2 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Die neuen erfindungsgemäßen, durch die-Formel (I) dargestellten Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man zuerst 6-Methoxy-l-tetralon (II) mit dem geeigneten Grignard-Reagenz (III) zur Bildung des entsprechenden 1- μ

Phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalins (IV) umsetzt. Die Umsetzung wird unter Bedingungen vorgenommen, die normalerweise bei der Durchführung von Grignard-Reaktionen angewendet werden. Die Umsetzung wird daher unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther, Dibutyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran und dergleichen durchge führt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen durchgeführt werden, die zwischen etwa O⁰C und etwa dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen, und wird vorzugsweise zwischen etwa 15°G und etwa 30 C durchgeführt. Das dabei erhaltene l-Phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (IV) kann in üblicher Weise aus der Reaktionsmischung abgetrennt |

werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser, Ammoniumchlorid und dergleichen zersetzt und anschließend folgt eine Trennung der organischen Schicht und die Entfernung des Lösungsmittels daraus. Der Rückstand wird gewünschtenfalls nach herkömmlichen Verfahren, z.B. durch Chromatographie, Umkristallisation und dergleichen gereinigt.

Das erhaltene 3,4-Dihydronaphthalin (IV) wird mit einer organischen Persäure oxydiert, um das entsprechende 1,2-Epoxyd (V) zu ergeben. Dieses wird ohne Abtrennung des Epoxyds aus dem Reaktionsgemisch mit Bortrifluoridätherat behandelt, um das Enolacylat, nämlich das entsprechende 1-

8 17/29 B

Phenyl^-aeyloxy-o-methoxy^^-dihydronaphthalin (VI) zu ergeben, bei dem der Acylrest von der für die vorstehende Epoxydierungsreaktion verwendeten Persäure stammt. Das auf diese Weise erhaltene Enolacylat kann aus dem Reaktions gemisch nach herkömmlichen Verfahren, z.B. Chromatographie und/oder Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Äthylacetat, chlorierten Kohlenwasserstoffen und dergleichen abgetrennt werden.

Persäuren, die zur Gewinnung des gewünschten 1,2-Epoxyds verwendet werden können, sind z.B. m-ChIorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Pernaphthoesäure, p-Methylperbenzoesäure, p-Fluorperbenzoesäure, p-Methoxyperbenzoesäure und dergleichen. Die Epoxydierung wird nach bekannten Verfahren, z.B. nach dem Verfahren von Zaugg u.a., J. Org. Chem. Bd. 15, S. 1197 (1950), durchgeführt.

Die Bortrifluoridätherat-Umsetzung wird derart durchgeführt, daß man das als Zwischenprodukt erhaltene üpoxyd (V) mit Bortrifluoridätherat nach bekannten Verfahren, z.B. nach dem Verfahren von Mills u.a. , J.Chem. Soc. S. 4213 (1956), behandelt.

Die Epoxydierungs- und die Bortrifluoridätherat-Umsetzungen werden bei etwa 0 C bis etwa 40 C durchge führt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise bei etwa 5 ^ bis etwa 30⁰C während eines Zeitraums durchgeführt, der ausreicht, um die Umsetzungen zum Abschluß zu bringen.

Das auf diese Weise erhaltene Enolacylat wird dann mit einem wässrigen Alkalihydroxyd in einem Alkanol in Gegenwart von Sauerstoff behandelt, um das entsprechende l-Phenyl-l~hydroxy-6-methoxy-3, 4-dihydro -2 (IH) -naphthalinon (VII) zu erhalten. Basen, die verwendet werden können, sind z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen. Alkanole, die verwendet werden können, sind z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol und dergleichen. Die Umsetzung· wird in Gegenwart von Luft oder

1 ü 9 β 17 / ? ;

Sauerstoff bei Temperaturen von etwa 25 C bis zur Rückfluß temp era tür des Reaktionsgemischs durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von wässrigem Kalium- oder Natriumhydroxyd und tert.-Butanol bei etwa 15°C bis etwa 30 C durchgeführt, bis sie abgeschlossen ist. Ein Zeitraum von etwa 2 bis etwa 4 Std. reicht im allge meinen aus. Das Produkt (VIl) kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen und nach herkömmlichen Verfahren, z.B. Chromato graphie und/oder Kristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Ligroin, Skellysolve B-Hexanen (nachfolgend als Skellysolve B bezeichnet) und der gleichen, gereinigt werden.

Die Verbindungen der Formel (VII) können wahlweise auch durch Behandlung des 1,2-Epoxyds (V) mit einer wässrigen Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen erhalten werden. Bei der Durchführung dieser Umsetzung ist es nicht notwendig, daß das Ipoxyd aus dem Reaktionsgemisch, in dem es erhalten wird, abgetrennt wird. Bei der bevorzugten Ausfühiungsform dieser Umsetzungsfolge erhält man das Epoxyd dadurch, daß man die ausge wählte Verbindung (IV) mit Perphthalsäure bei etwa O⁰C bis 40 C behandelt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist. Raumtemperatur von etwa 25⁰C wird bevorzugt. Das erhaltene Epoxyd wird dann mit wässriger Salzsäure etwa 2 bis etwa 4 Std. bei Raumtemperatur behandelt, um das entsprechende 1-Phenyl-1-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(IH)-naphthaiinon (VIl) zu erhalten.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (VIl) wird dann mit dem geeigneten Grignard-Reagenz (VIII) umgesetzt, um das entsprechende l^-Diphenyl-S-methyloxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol (I) zu ergeben. Die Grignard-Reaktion sowie die Gewinnungs- und Reinigungsverfahren werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren zur Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) und (III) zur Gewinnung der Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt.

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Die Säureanlage rungs salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, können nach gut bekannten Verfahren erhalten werden. Die Säureanlagerungssalze gemäß der Erfindung können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man die freie Base mit einer pharmakologisch zulässigen Säure der vorstehend beschriebenen Art in G-egenwart eines inerten Lösungsmittels , wie z.B. Wasser, Äther und niederen Alkanolen, wie z.B. Methanol, Äthanol und dergleichen, umsetzt.

Die quaternären Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die eine tertiäre Aminogruppe enthalten, können dadurch hergestellt werden, daß man die freie Base der Verbindung der Formel (I) mit einem quaternisierenden Mittel, z.B. einem Alkylhalogenid wie Methyljodid, Äthyljodid, Isopropylbromid und dergleichen, einem Alkylhalogenid wie Allylchlorid, Allylbromid, 2-Butenylbromid und dergleichen, einem Dialkylsulfat wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dergleichen, einem Aralkylhalogenid wie Benzhydrylchlorid , Benzyl chlor! d, Phenylbromid und dergleichen oder einem Alkylarylsulfonat wie Methyl-p-toluolsulfonat und dergleichen, umsetzt. Vorzugsweise bewirkt man die Umsetzung dadurch, daß man die Reaktionsteilnehmer zusammen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Acetonitril, Aceton, Methanol, Äthanol und dergleichen, erhitzt. Das gewünschte quaternäre Salz wird durch Kühlen des Reaktionsgemische abgetrennt und kann durch Filtrieren abgetrennt werden. Die Reinigung des quaternären Salzes kann nach herkömmlichen Verfahren, z.B. durch Umkristallisation, bewirkt werden.

Das Anion des nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen quaternären Ammoniumsalzes kann in üblicher Weise mit jedem anderen gewünschten Anion ausge tauscht werden, z.B. mit den Anionen der verschiedenen, vorstehend angeführten Säuren. Beispielsweise kann jedes der erfindungsgemäßen quaternären Ammoniumsalze in das entsprechende quaternäre Ammoniumhydroxyd umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Silberoxyd, und das

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dabei erhaltene Hydroxyd wird mit der geeigneten Säure umgesetzt, um das gewünschte quaternäre Ammoniumsalz zu ergeben.

Die folgenden Präparate und Beispiele erläutern das Verfahren zur Durchführung der Erfindung.

Präparat 1 p- (3-Pyrrolidinopropyl)-brombenzol.

Insgesamt wurden 42 ecm Brom tropfenweise zu einer Suspension von 90 g Hydrozimtsäure in 600 ecm Wasser wan rend eines Zeitraums von 30 Minuten zugegeben. Weitere 500 ecm Wasser wurden dann zugesetzt und das G-emisch auf dem Dampfbad 10 Minuten erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde ab - % kühlen gelassen und der sich abtrennende Feststoff abfiltriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zweimal aus wässrigem Äthanol und dann aus wässrigem Aceton umkristalli .siert. Man erhielt 47,74 g p-Bromhydro zimtsäure in Form eines kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt zwischen 127 und 133°C.

Eine Lösung der auf diese Weise erhaltenen Säure in einer Mischung von 50 ecm Thionylchlorid und 500 ecm Benzol wurde am Bückflußkühler 5 Std. gekocht. Das erhaltene Gemisch ließ man 17 Std. bei Raumtemperatur stehen, bevor das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert wurde. Das auf diese Weise erhaltene rohe Säurechlorid f

wurde in 200 ecm Benzol gelöst und langsam unter Rühren während 15 Minuten zu einer Lösung von 82 ecm Pyrrolidin in 200 ecm Benzol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, bevor es unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Diäthyläther und Wasser gelöst und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 2,5 K Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Nfctriumchloridlösung gewaschen, bevor sie zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Oyclohexan umkristallisiert und man erhielt 37,91 g 1-(p-Bromhydro cinnamyl)-pyrrolidin als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt

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zwischen 59 und 65⁰C . Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Ligroin erhalten.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₆BrNO: 0=55,33, H=5,72, Br=28,32;

gefunden: C=55,43, H=5,78, Br=29,5O.

Eine Lösung von 37,41 g des vorstehenden Amids in Diäthyläther wurde zu einer gut gerührten Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß ein leichtes Kochen am Rück flußkühler stattfand. Nach beendeter Zugabe wurde das Ge misch weitere 17 Std. am Bückflußkühler gekocht, bevor es in Eis gekühlt und wiederum mit 10 ecm Wasser, 10 ecm 20-prozentiger wässriger Kaliumlauge und dann mit 30 ecm Wasser behandelt wurde. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und der auf dem Filter befindliche Feststoff gut mit Diäthyl äther gewaschen. Filtrat und Wasohwasser wurden vereint und gut mit Wasser gewaschen, bevor sie zur Trockne eingedampft wurden. Das rückständige Öl wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Es wurden 26,83 g p-(3-Pyrrolidinopropyl)-brombenzol in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 135 bis 139,5°C/5 mm erhalten.

Analyse: berechnet für C₁₅H₁₈BrN: C=58,21, H=6,76, Br=29,80,

gefunden : C=59,31, H=7,02, Br=29,80.

Ersetzt man bei dem vorstehenden Verfahren Hydrozimtsäure durch Phenylessigsäure, 2-Phenylpropionsäure, 4-Phenylbuttersäure oder 5-Phenylvaleriansäure, so erhält man p-(2-Pyrrolidinoäthyl )-brombenzol, p- (2-Pyrrolidino-l-methyläthyl)-brombenzol, p-(4-Pyrrolidinobutyl )-brombenzol bezw. .p-(5-Pyrrolidinopentyl)-brombenzol.

Ersetzt man auf ähnliche Weise bei dem vorstehenden Verfahren Pyrrolidin durch Dimethylamin, Diäthylamin, Diisopropylamin, Mhexylamin, Morpholin, Piperidin oder

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Piperazin, dann erhält man die entsprechenden p-(3-Di methylaminopropyl)-, p-(3~Diäthylaminopropyl)-, p-(3-Diisopropylaminopropyl)-, p-(3-Dihexylaminopropyl)-, p-(3-Morpholinopropyl)-, p-(3-Piperidinopropyl)- und p-(3-Piperazinopropyl)-brombenzole.

Präparat 2: p-(Pyrrolidinomethyl)-bronibenzol.

Ein Gemisch von 30 g p-Brombenzoesäure, 60 ecm Thionylchlorid und 60 ecm Benzol wurde 4 Std. am Hick flußkühler gekocht. Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz wurden unter verringertem Druck entfernt. Das rück ständige Öl wurde in 100 ecm Benzol gelöst und während 30 Minuten zu 35 ecm Pyrrolidin in 10 ecm Benzol gege "ben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Std. gerührt, bevor es nacheinander mit Wasser, 2,5 N -Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen wurde. Die gewaschene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Petroleumäther umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 33,71 g l-(p-Brombenzoyl)-pyrrolidin in Form eines kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 79°0 erhalten.

Analyse: berechnet für C₁₁H₁₂BrNO: 0=51,98, &=4,76, Br=31,45,

gefunden t 0=52,12, Η*4,63, Br=31,64·

Eine Lösung von 33,71 g l-(p-Brombenzoyl)-pyrrolidin in 400 ecm Diäthyläther wurde zu einer gut gerührten Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther während 1,5 Std. gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Std. am Rückflußkühler gekocht und dann wurden wiederum 10 ecm Wasser, 10 ecm einer 15-proζentigen wässrigen Natronlauge und 30 ecm Wasser zugegeben. Der abgetrennte Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Diäthyläther auf dem Filter gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, bevor sie zur Trockne eingedampft wurden. Das rückständige Öl wurde unter

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verringertem Druck destilliert. Es wurden 16,62 g p-(Pyrrolidinometliyl)-brombenzol mit einem Siedepunkt von 88 bis 92⁰C bei einem Druck von 0,6 mm erhalten.

Anal ys et

berechnet für C₁₁H₁₄BrN: C=55,O1, H=5,88, Br=33,28, gefunden : C=55,82, H=5,94, Br=33,08.

Beispiel 1: l-Phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (IV).

Eine Lösung von 18,6 g 6-Methoxy-l-tetralon (II) in 200 ecm Diäthyläther wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 0,3 Mol Phenylmagnesiumbromid (III) in 300 -ecm Diäthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, darauf wurden 50 ecm Wasser und anschließend 200 ecm gesättigte wässrige Ammoniumchlorid lösung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Sole gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand wurde aus Ligroin um kristallisiert und man erhielt 18,56 jg l-Phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin (IV) mit einem Schmelzpunkt von 65 69⁰C (Literatur: 65 bis 67°C).

Auf die gleiche Weise werden nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei jedoch anstelle von Phenylmagnesium bromid äquivalente Mengen eines anderen Örignard-Reagens der Formel III verwendet werden, wie z.B.

p-Tolylmagnesiumbromid;
p-Äthylphenylmagnesiumbromid;
p-Pluorphenylmagnesiumbromid;
p-Chlorphenylmagnesiumbromid;
o-Propylphenylmagnesiumbromi d;
o-Bromphenylmagnesiumbromid;
m-Tolylmagnesiumbromid;
m-I eopiOpylphenylmagnesiumbromid und ni-Tri f 1 uo rme thylphenylmagnes iumbromid,

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jeweils die folgenden Verbindungen erhalten!

1_ (p_ Tolyl) -6-methaxy—3» 4-dihydronap hthal in, 1- (p-Äthylphenyl)-6-aietiioxy-3»4-dihydronaphthalin, l-(p-Fluorphenyl)-6-aietb.oxy-3» 4-dihydronaphthalin, 1_ (p_03alorphenyl)-6-metiioxy-3, 4- dihydronaphthalin, 1- (o-Propylphenyl )-6-iiethoxy-3,4- dihydronaphthalin, 1- (o-Bromphenyl)—6—metb.oxy-3,4-dihy dronaphthalin, 1- (m-Tolyl) -6-methoxy-~3 · 4-dihy dronaphthalin, l-(m-Isopropylphenyl)—6-4ttethoxy-3, 4-dihydronaphthalin bzw.

1- (m-Trifluormethylplienyi)-6-methoxy-3,4-dihydro naphthalin.

Beispiel 2: l-Phenyl^-CÄ-ehlorbenzoyloxyi-e-methoxy^^- t|

dihydronapbthalin (YI).

Eine Lösung von 14,32 g l-Phenyl-6-methoxy-3,4-dihy dronaphthalin (IV) in etna 150 ecm Diäthyläther wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 13.12 g m-Chlorperbenzoe säure behandelt. Nach 18-ständiger Reaktionszeit in dem kühlen Bad und 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur ergab die Dünnschichtchromatograptsie» daß das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war. Hun wurden 7,8 ecm Bortri fluoridätherat zugegeben. Bach, einer weiteren Reaktionszeit von 18 Stunden bei Bauateniperatur wurde das Gemisch mit einer wässrigen HatiiuiDibicarbonatlösung, Wasser und

Sole gewaschen. Der nach Entfernen des Lösungsmittels ver- "

bleibende Rückstand wirde über Magnesiumsilikat (Florisil) ohromatographiert und mit 1,25 5^-igem Aceton in Skellysolve B gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen kristallinen Fraktionen wurden vereinigt und aas Methanol umkristallisiert« Man erhielt 9,59 g l-Phenyl-2-(m-chlorbenzoyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin. mit einem Schmelzpunkt von 98-100,5°ⁿ

\J ·

Eine analytische Profee von l-Phenyl-2-(m-chlorbenzoyloxy)-6-methoxy—3,4—dihydronaphthalin schmolz bei 99-101,5⁰C ; Λ max 270 n^t ( ζ = 11.000); das kern magnetische Kesonanzspektruui. zeigte ein 4 Protonen Schema mit Zentrum bei 2,9

1 0 il H ί 7 / 2 ; ?U

Analyse;

berechnet für C₂₄H₁₉ClO₃: C=73,75, H=4,90, Cl«9,07, gefunden : 0=73,47, H=4,94, 01=9,28.

Auf die gleiche Weise werden nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei jedoch anstelle von l-Phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro naphthalin andere Verbindungen der Formel (IV) als Ausgangsmaterial sowie m-Chlorperbenzoesäure oder anstelle derselben andere Arylpersäuren, wie die vorstehend aufgeführten, verwendet werden, erhält; man das entsprechende Enolacylat (VI), bei dem der Acyloxyrest von der Persäure stammt, die zur Herstellung des Epoxyds als Zwischenprodukt jeweils verwendet wurde. Repräsentative Beispiele werden nachfolgend gegeben:

l-(p-Tolyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und Perbenzoesäure zur Bildung von l-(p-Iolyl)-2-benzoyloxy-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin;

l-(p-Äthylphenyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und a-Pernaphthoesäure zur Bildung von 1-(p-Äthylphenyl )-2-(tt-naphthoyloxy) -6-methoxy-3, 4-dihy dro naphthalin;

l-(p-Fluorphenyl)-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin und p-Methylperbenzoesäure zur Bildung von l-(p-Pluorphenyl)-2-(p-methylbenzoyloxy)-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin;

l-(p-Chlorphenyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und p-Fluorbenzoesäure zur Bildung von l-(p-Chlorphenyl)-2-(p-±luorbenzoyloxy)-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin;

l-(o-Propylphenyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und p-Methoxyperbenzoesäure zur Bildung von 1-(o-propylphenyl)· 2-(p-methoxybenzoyloxy)-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin;

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l-(o-Bromphenyl)-6-me thoxy-3,4-dihydronaphthalin und Per-"benzoesäure zur Bildung von l-(o-Bromphenyl)-2-benzoyloxy-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin;

l-(m-Tolyl)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und a-Per naphthoesäure zur Bildung von l-(m-Tolyl)-2~-(anaphthoyl oxy )-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin;

1- (m-Isopropylphenyl) -6-me thoxy-3,4-dihydro naphthalin und p-Methylperbenzoesäure zur Bildung von l-(m-Isopropylphenyl)-2-(p-methylbenzoyl oxy)-6-me thoxy-3,4-dihydronaphthalin und

1- (m-Trifluormethylphenyl) -6-methoxy-3 * 4- dihydro nap hthal in und p-Fluorperbenzoesäure zur Bildung von l-(m-Trifluormethylphenyl)-2-(p-fluor'benzoyloxy)-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin.

Beispiel 3: 1-Phenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon (VII).

Bin G-emisch aus 5»84 g l-Phenyl-2-(m-chlorbenzoyloxy) 6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin und jeweils 1,5 can 50 #-iger wässrige Kaiiumhydroxydlösung und Wasser in 100 can tertiärem Butylalkohol bei Raumtemperatur etwa 2 1/2 Stunden gerührt. Das G-emisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der so erhaltene Rückstand in Wasser suspendiert und auf einem Filter gesammelt. Zwei Umkristallisationen aus Ligroin ergaben 2,58 g l-Phenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon mit einem Schmelzpunkt von 87-87,5 C. Der Schmelzpunkt des gleichen, in Beispiel 4 erhaltenen Produktes lag bei 84-87⁰C.

Auf die gleiche Weise wurden andere Verbindungen der Formel (VII) nach dem Verfahren des Beispiels 3 herge stellt, woljei jedoch andere Enolacylate der formel (VI)

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anstelle von l-Phenyl-2-(m-ehlorbenzoyloxy)-6-methoxy-3,4 dihydronaphthalin verwendet wurden; so erhielt man beispielsweise bei Verwendung der im letzten Abschnitt des vorstehenden Beispiels 2 hergestellten und aufgezählten Verbindungen:

1- (p-Iolyl) -l-hydroxy-S-methoxy-jJ, 4-dihydro-2 (IH)-naphtha! ino η;

1- (p-Äthylphenyl)-l-hydroxy-o-methoxy-^, 4-dihydro-2(IH)-naphthalinon;

l-(p-Fluorphenyl )-l-hydroxy-6-inethoxy-3_f 4-dihydro-2(lH)-naphthal ino η;

l-(p-öhlorphenyl )-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2 (IH)-naphthalinon;

l-(o-Propylphenyl)-l-hydroxy-6-methoxy-3, 4-dihydro-2 (IH)-naphthalinon;

1-(o-Bromphenyl )-l-hydroxy-6-methoxy-3> 4-dihydro-2(IH)-naphthalinon;

-l- hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphtha-Ii non;

l-(m-Isopropylphenyl)-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naph thai inon bzw.

1-(m-Trifluormethylphenyl)-l-hydroxy-ö-methoxy^, 4-dihydro-2 (IH)-naphthalinon.

Beispiel 4: l-Phenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon (VII).

Eine Lösung von 1,86 g l-Ph.enyl-6-methoxy-3»4-dihydronaphthalin (IV) in 25 ecm Diäthyläther wurde über Nacht im Kühlschrank mit 11,5 ecm 0,88N Perphthalsäure in Diäthyläther stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert,

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um die ausgefallene Säure zu entfernen, und das IiItrat zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst und mit 50 ecm 1,25 H Salzsäure 3 Stunden gerührt. Die Ätherschicht -wurde abgetrennt und der so erhaltene Rückstand auf Florisil chromatographiert und mit 3 $-igem wässrigem Aceton gewaschen. Die teilweise kristallinen Fraktionen wurden vereint und erneut chromatographiert. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wurde zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 1-Phenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(IH)-naphthalinon mit einem Schmelzpunkt von 85,5 - 87,5 0.

Analyse;

berechnet für U₁₇H₁₆O₅: C = 76,10; H = 6,01; gefunden : C = 76,23; H= 6,07.

Auf die gleiche Weise werden andere Verbindungen der Formel (VIl) nach dem Verfahren des Beispiels 4 mit der Abweichung hergestellt, daß man als Ausgangsmaterialien andere Verbindungen der Formel (IV) anstelle von 1-Phenyl 6-niethoxy-3,4-dihydro naphthal in verwendet. Verwendet man beispielsweise die im letzten Absatz des Beispiels 1 hergestellten und aufgeführten Verbindungen als Ausgangsaiaterialien, so erhält man jeweils die gleichen Verbindüngen, die in dem vorstehenden Beispiel 3 aufgezählt werden.

Auch können andere Persäuren, wie z.B. die vorstehend genannten , anstelle der Perphthalsäure verwendet werden»

Beispiel 5; 1,2-Diphenyl-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol (I).

Eine Lösung von 1,10 g l-Phemrl-i_hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon in· etwa 25 ecm Tetrahydrofuran wurde zu dem aus 4,2 ecm Brombenzol und 1,0 g iiagnesium in 50 ecm Tetrahydrofuran in einem Eiskühlbad hergestellten ü-rignard-Reagens gegeben. Das Reaktionsgemisch

109817/2284 _{BAD 0R1GINAU}

wurde 18 Stunden bei Baumtemperatur stehengelassen und dann wurden 50 ecm gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Sole gewaschen und zur Trockne einge dampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert und man erhielt 0,88 g 1,2-Diphenyl-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol mit einem Schmelzpunkt von 193-197°C.

Eine analytische Probe von l,2-Diphenyl-6-methqxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol schmolz bei 196 197⁰C.

Analyse:

berechnet für O₂₅H₂₂O₅: C = 79,74; H = 6,40; gefunden : 0 = 79,06; H s 6,51.

Auf die gleiche Weise werden andere Verbindungen der Formel (1) nach dem Verfahren des Beispiels 5 mit der Abweichung hergestellt, daß man andere Grignard-Reagentien der Formel (VIII) verwendet, wie beispielsweise diejenigen, die im vorstehenden Beispiel 1 aufgeführt werden; werden z.B. diejenigen aus p-Bromtoluol, p-Bromfluorbenzol, m-Trifluormethylbrombenzol und dergleichen hergestellten verwendet, so erhält man jeweils:

l-Phenyl-2-(p-tolyl)-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol;

l-Phenyl-2- (p-fluorphenyl )-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol;

l-Phenyl-2-(m-trifluormethylphenyl)-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol und dergleichen .

Auf gleiche Weise können auch andere Verbindungen der Formel (VII) mit dem entsprechenden Grignard-Reagens nach dem Verfahren des Beispiels 5 umgesetzt werden, um

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die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.

Die nachstehenden Verfahren dienen als Beispiel:

l-(p-Tolyl)-l-hydroxy-6-methoxy-3, 4-dihydro-2(lH)-naphthalinon

mit dem aus Brombenzol hergestellten G-rignard-Reager.s zur Herstellung von l-(p-Tolyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol;

l-(p-]?luorphenyl )-l-hydroxy-6-methoxy-3, 4-dihydro-2(lH)-naphthalinon mit dem aus p-Bromfluorbenzol hergestellten G-rignard-Reagens zur Herstellung von 1,2-Ms-(p-Fluorphenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-nap hthalindiο1;

l-(o-Propylphenyl)-l-hydroxy-6-methoxy-3, 4-dihydro-2(lH)-naphthalinon mit dem aus p-Bromtoluol hergestellten G-rignard-Reagens zur Herstellung von l-(o-Propylphenyl)-2-(p-tolyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol und

l-(m-Trifluormethylphenyl)-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2 (IH) -naphthalinon mit dem aus m-Trifluor methylbrombenzol hergestellten G-rignard-Reagens zur Herstellung von l,2-bis~(m-Trifluormethylphenyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol und dergleichen.

Beispiel 6: l-Phenyl-2-/p-(3-pyrrolidinopropyl)-phenylJ7-

6-methoxy-l,2,3» 4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol (I) und dessen Hydrochlorid sowie Hydrojodid.

Eine Lösung von 5 g l-Phenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(IH)-naphthalinon in Tetrahydrofuran wird zu einer eisgekühlten Lösung des aus 5»36 g p-(3-Pyrrolidino-

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propyl)-brombenzol und 0,5 g Magnesium in 50 can Tetrahydrofuran hergestellten Grignard-Reagens gegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, "bevor es durch sorgfältige Zugabe von Wasser zersetzt wird. Das so erhaltene Gemisch wird filtriert und das organische Filtrat mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, bevor es zur Trockne eingedampft wird. Der so erhaltene Rückstand wird in Diäthyläther gelöst und die Ätherlösung mit drei 200 ecm Portionen 2,5 N Salzsäure extrahiert. Die Säureextrakte werden dann gründlich mit Methylenchlorid und Chloroform extrahiert. Diese organischen Extrakte werden vereint und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Phenyl-2-/p-(3-pyrrolidinopropyl) -phenyl_7-6-methoxy-3,4-dihydro-l,2-naphthalindiolhydrochlorid in Form eines kristallinen Feststoffs.

Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid wird in Methylenchlorid gelöst und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene Methylenchloridlösung wird zur Trockne eingedampft und man erhält l-Phenyl-2-/p- (3-pyrrolidinopropyl) -phenyl_7-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol. Das letztere wird in Methylenchlorid gelöst und auf einer Magnesiumsilikatkolonne (I'lorisil) Chromatographiert. Die Kolonne wird mit immer größere Acetonmengen enthaltenden Petroläther gewaschen und diejenigen Fraktionen, von denen auf Grund der Papierchromatographie-Analyse gefunden wurde, daß sie das gewünschte Material enthalten, wurden vereint und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und mit 20 9^-iger wässriger Jodwasserstoffsäure gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand dreimal aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält l-Phenyl-2-/"p-(3-pyrrolidinopropyl)-phenyl_7-6-methoxy-l,2, 3» 4-tetrahydro-1,2-naphthalindiolhydro jodid.

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Beispiel 7: l-Phenyl-2-Τρ-(3-dimethylaminopropyl)-

phenyl_7 -6-methoxy-l ,2,3t 4-1etrahydro-1,2-naphthalindiol (I) sowie dessen Hydro -

ehlorid und Hydrojodid.

Bei Anwendung des in Beispiel 6 Ideschriebenen Verfahrens, wobei jedoch als Grignard-Reagens das aus p-(3-Dimethylaminopropyl)brombenzol anstelle das aus p-3(— Pyrrolidinopropyl)-brombenzols verwendet wurde, erhält man l-Phenyl-2-/~P-(3-dime thylaminopropyl )-phenyl_7~6-methoxy-1,2,3,4-1etrahydro-1,2-naphthalindiol sowie dessen Hydroehlorid und Hydrojodid.

Auf gleiche Weise erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 6, wobei jedoch die aus p-(3-Diäthylaminopropyl)-, p-(3-Diisopropylaminopropyl)-, p-(3-Dihexyl aminopropyl)-, p-(3-*iorpholinopropyl)-, p-(3-Piperidinopropyl)-, p-(3-Piperazinopropyl)-, p-(2-Pyrrolidinoäthyl)-, p-(2-Pyrrolidino-1-methyläthyl)-, p-(4-Pyrrolidinobutyl)- und p-(5-Pyrrolidinopentyl)-benzolen hergestellten Grignard-Reagentien verwendet werden, jeweils:

1-Phenyl-2-/p-( 3-Diäthylaminopropyl) -phenyl _7~6-methoxy-1»2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol;

1-Phenyl—2-/i>- ( 3-diisopropylaminopropyl) -phenyl^y-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol;

1-Phenyl—2-/" ρ- ( 3-dihexylaminopropyl) -phenyl _7~6-me thoxy 1,2,3,4-tetrahydro-1,2- naphthalindiol;

l-Phenyl-2-/" p-(3-morpholinopropyl)-phenyl _7-6~^methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol;

1-Phenyl-2-/~p-( 3-piperidinopropyl )-phenyl_7-6-methoxy-1.2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol;

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l-Phenyl-2-/" ρ- (3-piperazinopropyl) -phenyl J- 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol;

l-Phenyl-2-j/p- (2-pyrrolidinoäthyl) -phenyl J-6-me thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol;

l-Phenyl-2-^" p- (2-pyrrolidino-l-methyläthyl )-phenyl_7~6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol;

l-Phenyl-2-_i/~ p- (4-pyrrolidino butyl )-phenyl _y~6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol, bzw.

l-Phenyl-2-^/p- (5-pyrrolidinopentyl) -phenyl_7-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol

sowie deren Hydrochloride und Hydrojodide.

Auf die gleiche Weise können nach dem Verfahren des Beispiels 6 andere Verbindungen der Formel VII, wie beispielsweise die in dem vorstehenden Beispiel 3 aufgeführten, als Ausgangsmaterial anstelle von 1-Phenyl-lhydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon in dem vorstehenden Beispiel 6 verwendet werden, um andere Verbindungen der Formel I zu erhalten, in der Y gleich

-A-N CT ist und A, R sowie R₁ die bereits angegebene

Bedeutung haben. Die nachfolgenden Verfahren dienen als Beispiel:

l-(p-Tolyl)-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon mit dem aus p-(3-Pyrrolidinopropyl)-brombenzol hergestellten Grignard-Reagens zur Her stellung von l-(p-Tolyl)-2-_/p-(3-pyrrolidinopropyl)-phenyl J7-6-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol ;

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_ 25 -

l-(p-Fluorphenyl )-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH)-naphthalinon mit dem G-rignard-Reagens aus p-(3-Dimethylaminopropyl)-brombenzol zur Herstellung von 1- (p-Fluorphenyl)-2-fg- (3-dimethylaminopropyl)-phenyl J -6-methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol;

1-(m-Irifluo:methy !phenyl )-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2 (IH)-naphtha!inon mit dem Grignard-Reagens aus p-(2-Pyrrolidinoäthyl)-brombenzol zur Herstellung von 1- (m-Trifluormethylphenyl )-2-Z*"p- (2-pyrrolidinoäthyl )-phenyl J- 6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol;

sowie deren Hydrochloride und Hydrojodide.

Auf gleiche Weise können auch andere pharmakologisch zulässige Säuren als die vorstehend aufgeführten anstelle von Salzsäure oder Jodwasserstoffsäure bei den Verfahren der Beispiele 6 und 7 zur Erzielung der entsprechenden Säureanlagerungssalze verwendet werden.

Beispiel 8: l-Phenyl-2-./p- (3-dime thylaminopropyl )-phenyl_7-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiolmethäodid.

Sine Lösung von 1 g l-Phenyl-2-_/p-(3-dimethyl aminopropyl)-phenyl_7-6-methoxy-l, 2, 3,4-tetrahydro-l, 2-naphthalindiol in 12 ecm Acetonitril wird in Eis gekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 1,4 ecm Methyljodid zugegeben und das Gemisch über Nacht stehengelassen, bevor es in 100 ecm Diäthyläther gegossen wird. Der Feststoff, der sich abtrennt, wird durch Filtrieren abgetrennt und aus einem Gemisch von Acetonitril und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise l-Phenyl-2-/p-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl_7 -6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiolmethjodid in Form eines kristallinen Feststoffs.

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Auf gleiche Weise erhält man bei Anwendung des vorstehenden Verfahrens, wobei jedoch Methyljodid durch Äthyl bromid, Propylbromid, Allylbromid und Benzylbromid er setzt wird, das Äthobromid, Propylbromid, Allylbromid bzw. Benzylbromid von l-Phenyl-2-_>/~p-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl_7 -6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol.

Auf gleiche Weise erhält man bei Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch 1-Phenvl-2-./p-(3-dimethyl aminopropyl) -phenyl_7-6-methoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-1,2-naphthalindiol durch andere freie Basen der Formel (I), beispielsweise die in den Beispielen 6 und 7 beschriebenen, ersetzt wird, die entsprechenden Meth jodide und ähnliche quaternäre Ammoniumsalze.

Beispiel 9: l-Phenyl-2-/p-(3-dimethylaminopropyl )-phenyl_7-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiolmethochlorid.

Bine Lösung von 1 g l-Phenyl-2-/jp-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl J^-ö-methoxy-l, 2, 3,4- tetrahydio-1,2-naphthalindiolmeth jodid in Dimethylformamid wird mit einer Suspension von Silberoxyd so lange gerührt, Ms die Silber j odidausfällung vollständig ist. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das das entsprechende quaternäre Ammoniumhydroxyd enthaltende PiItrat wird durch Zugabe von wässriger Salzsäure neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird zur Trockne eingedampft und man erhält 1—Phenyl-2-/p-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl_7-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l , 2-naphthalindiolmethochlorid.

Auf gleiche Weise erhält man nach dem vorstehenden Verfahren, wobei jedoch die Salzsäure durch andere Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Bromwasser stoff säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kethansulfonsäure und dergleichen ersetzt wird, die entsprechend quaternären Ammoniumsalze.

109817/22 8 4

' Auf die gleiche Weise kann das Anion eines der er— findungsgemäßen quaternären Salze durch ein anderes ge — wünschtes Anion dadurch ausgetauscht werden, daß man das entsprechende quaternäre Ammoniumhydroxyd "bildet und das letztere mit der entsprechenden Säure umsetzt.

10981 7/22-4

Claims

4668763 Patentanspruche;

1. Diaryl-6-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l,2-naphthalindiole der allgemeinen Formel

OH₃O

(D

in der X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl - oder niedere Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl - niedere

R
Alkyl- oder -A-N - Reste bedeuten, in denen A ein Al-

kylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich ist und R sowie'R-, jeweils einen niederen Alkylrest und zusammen mit dem angelagerten Stickstoffatom einen aus einem 5- bis 7-Ringatom bestehenden gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, die Anlagerungssalze der Verbindung der vorstehenden Formel, die einen tertiären Aminosubetituenten enthalten, mit pharmakologisch annehmbaren Säuren und ihre quaternäre Ammoniumsalze, die einen tertiären Aminosubstituenten enthalten, bei denen das Anion des quaternären Salzes von einer pharmakologisch geeigneten Säure stammt.

1 0 9 8 1 7 / 2 2 8 A

2. 1,2-Diphenyl-6-methoxy-l ,2,3,4-t etrahydro-1,2-naphthalindiol.

3. Diaryl-6-methoxy-l,2,3,4 -tetrahydro-1,2-naphthalindiol der allgemeinen Formel

in der X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl- oder niedere Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatome einschließlich bedeutet, und insbesondere im 1-Ehenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(IH)-naphtha!inon.

4. Diaryl~6-methoxy-l,2,3*4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol der allgemeinen Formel

It

0-C-R₂

in der X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl- oder niedere, Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich und Rg einen Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten, insbesondere*

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l-Phenyl-2 (m-ohlorbenzoyloxy )-6-methoxy-3 j 4-dihydronaphthalin, bei dem X Wasserstoff und Rp einen m-Chlorphenylrest bedeuten.

5. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3j4-dihydro-2(lH)-naphthalinon der allgemeinen Formel

in der X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl- oder niedere Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1-Phenyl-2-acyloxy-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin der allgemeinen Formel

Il

0-C-R₂

CH,0

in der X die vorstehende Bedeutung hat und Rp einen Aryl-, rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, mit einem wässrigen AJLkalihydroxyd in einem Alkanol in Gegenwart von Sauerstoff behandelt.

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6. Verfahren nach Ansprach 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1-Phenyl-1-hydroxy-3,4-dihydro-2(lH)naphthalinon als Ausgangsmaterial 1-Phenyl-2-(m-chlorbenzoyloxy)-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1,2-Diphenyl-6-methoxyl,2,3,4-tetrahydro-l,2-naphthalindiolen der allgemeinen Formel

in der X Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl- oder niedere Alicylreste mit 1 bis 8 Kohl ens to ff atome einschließlich und Y Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl-, niedere Alkyl -

τ?
oder -A-N -Reste bedeuten, in denen A einen Alkyl en-

rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich und R und R-, jeweils ein niederes Alkyl und mit dem angelagerten Stickstoffatom zusammen einen aus 5 bis 7 Ringatomen bestehenden gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Phenyl-2-acyloxy-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin der allgemeinen Formel

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in der Rp einen Aryl rest mit '6 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet und X die vorstehend, angegebene Bedeutung hat, mit einem wässrigen Alkalihydroxyd in einem Alkanol in G-egenwart von Sauerstoff behandelt und das erhaltene l-Phenyl-l-hydroxy-6-methoxy-3,4-dihydro-2(lH) naphthalinon mit einem G-rignard-Reagenz der allgemeinen Formel

i»igHa

in der Y die vorstehende bedeutung hat und Hai Halogen bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von 1, 2-Diphenyl-6-methoxyl,2,3»4-tetrahydro-l,2-naphthalindiol als "Ausgangsmaterial 1-Phenyl-2- (m-chlorbenzoyloxy)-6-methoxy-3, 4-dihydro naphthalin und als Grignard-Reagenz Phenylmagnesiumbromid verwendet.

Für The Up.-john Company

BAD ORIGiNAL

1 0 9 8 1 7 / 2 2 H 4