DE3209304C2 - - Google Patents
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Description
Diese Erfindung betrifft neue basische Derivate
von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der bedeuten:
X und Yzugleich oder unabhängig ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, RH oder Methyl, R¹H, ein Halogenatom, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Trifluormethyl oder Trifluormethylthio, R² H oder Fluor und
X und Yzugleich oder unabhängig ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, RH oder Methyl, R¹H, ein Halogenatom, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Trifluormethyl oder Trifluormethylthio, R² H oder Fluor und
(a) Aeine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit
1 bis 3 C-Atomen und
BDimethylamino, Methylamino,
Piperidino (1-Piperidyl),
oder
(b) die gesamte Gruppierung A-B
mit
R³ =H, Methyl, C₂- bis C₅-Hydroxyalkyl
oder Acyloxyalkyl mit insgesamt maximal
15 C-Atomen und
R⁴ =H oder OH
sowie die von ihnen abgeleiteten N-Oxide und ihre
Salze, insbesondere mit pharmazeutisch geeigneten
Säuren,
ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie entsprechende
pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen leiten sich
von den folgenden vier tricyclischen Systemen ab,
deren Chemie wenig bekannt oder nahezu unbekannt
ist, wobei bisher keine basischen Derivate beschrieben
wurden:
- (a) 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-dioxepin der Formel II
- (b) 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin der Formel III
- (c) 6H-Dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin der Formel IV und
- (d) 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin der Formel V
Die obigen vier Systeme wurden ferner bisher
nicht als Grundsysteme für psychotrop wirksame Substanzen
verwendet. In dieser Hinsicht eröffnet die
Erfindung ein völlig neues Gebiet insbesondere
psychotrop wirksamer Substanzen.
Die Synthese der Verbindung der Formel II, die
als Depsidan bezeichnet wird, ist in zwei Publikationen
beschrieben (Y. Inubushi, J. Pharm. Soc.
Japan 72 (1952), 1223; M. Tomita et al., Yakugaku
Zasshi 80 (1960), 358; Chem. Abstr. 47 (1953), 12 408;
54 (1960), 18 432). Die entsprechende 11-Oxoverbindung,
dh das Lacton Depsidon, ist die Grundsubstanz
einer großen Gruppe von Flechten-Metaboliten, die
allgemein als Depsidone bezeichnet werden. Das einfachste
Depsidon wurde von einigen Gruppen synthetisiert
(M. Tomita et al., J. Pharm. Soc. Japan 64
(1944), 173; Chem. Abstr. 45 (1951), 6173; D. S. Noyce
und J. W. Weldon, J. Amer. Chem. Soc. 74 (1952), 401;
S. Neelakantan et al., Curr. Sci. 33 (1964), 365);
in einer Reihe von Mitteilungen ist ferner die
Synthese von komplizierteren Flechten-Depsidonen
beschrieben (T. M. Cresp et al., Aust. J. Chem. 28
(1975), 2417; P. Djura et al., J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. I (1976) 147 und weitere Mitteilungen
dieser Reihe). Die Synthese von Verbindungen
der Formeln III und IV wurde nur in vorläufiger
Weise ohne experimentelle Daten beschrieben
(K. indel, J. Holubek und M. Protiva, 6th
Symp. Chem. Heterocycl. Compounds, Brno 1978;
Zusammenfassungen, S. 95; Heterocycles 9 (1978),
1498). Weiter wurde die Synthese von 2-Methyl-8-
nitro-6-oxodibenz(b.e)-1.4-oxathiepin, dh eines
substituierten 6-Oxoderivats der Verbindung IV,
beschrieben (F. Galbraith und S. Smiles, J. Chem.
Soc. 1935, 1234; Chem. Zentralbl. 1935, II, 3498).
Das System der Formel V ist schließlich
nur in Form des 1.2.3.4.4a.11a-Hexahydroderivats
bekannt, das als eines der Nebenprodukte
der Photolyse von 2.3-Benzo-1.5-dithiaspiro(5.5)-
undecan in Cyclohexan erhalten wurde (R. E. Kohrman
und G. A. Berchthold, J. Org. Chem. 36 (1971), 3971).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher neu, wobei
mit Ausnahme der Verbindung III, deren Synthese
von den Erfindern beschrieben wurde, keine der erwähnten
Verbindungen als Ausgangsprodukt zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet
ist.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeichnen
sich durch therapeutisch verwendbare psychotrope
Wirksamkeit bei annehmbarer bis sehr geringer
Toxizität aus. Je nach dem Bau des Moleküls und
besonders je nach der Art des Substituenten R¹
und teilweise auch R² sowie je nach Art der
Kohlenwasserstoffgruppe -A-, die das Grundgerüst
mit der Aminogruppe verbindet, sind die Verbindungen
der Formel I Antidepressiva, Tranquillantia
bzw. Tranquilizer oder Neuroleptica. Wenn R¹ = R² = H
ist, A eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit
1 bis 3 C-Atomen darstellt und B Dimethylamino
oder Methylamino ist, weisen die Verbindungen
Antireserpin-Wirksamkeit auf und können als
Antidepressiva betrachtet werden. In einigen Fällen
ist die Intensität ihrer Antireserpin-Wirkung
höher als die der Standard-Präparate der Gruppe
der tricyclischen Antidepressiva, dh von Imipramin
und Amitriptylin. Wenn R¹ einer der erwähnten
Substituenten, dh von H verschieden ist und
die Gruppierung A-B 1-Methyl-4-piperidyl und
ggf 1-(Hydroxyalkyl)-4-piperidyl bedeutet, sind
die entsprechenden Verbindungen Neuroleptica
mit hoher zentraldämpfender, kataleptischer und
Antiapomorphin-Wirksamkeit. Wenn R² = F ist,
ist die neuroleptische Wirkung noch höher, wobei
Anzeichen eine protrahierten Wirksamkeit bei oraler
Verabreichung vorliegen. Bei den Übergangstypen
tritt eine mäßige bis signifikante zentraldämpfende
Wirkung auf; die entsprechenden Verbindungen
können demnach als Tranquillizer bezeichnet
werden. Bei allen Verbindungen der oben erläuterten
Art kommt in erster Linie die orale Verabreichung
in Betracht. Bei den Estern von neuroleptisch wirksamen
Aminoalkoholen gemäß der Erfindung, besonders
bei Estern mit höheren Fettsäuren, kommt die intramuskuläre
Verabreichung von Injektionslösungen
dieser Substanzen in pflanzlichen Ölen in Betracht.
In diesen Fällen handelt es sich um Depot-Neuroleptica,
wobei die therapeutische Wirkung bei einmaliger
Verabreichung von 10-25 mg der Substanz
eine bis mehrere Wochen anhält. Daraus geht hervor,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund
ihrer pharmakologischen Wirkung als bzw. in pharmazeutischen
Mitteln zur Behandlung psychodepressiver
Zustände, von Psychosen des schizophrenen Symptomenkomplexes
sowie auch von neurotischen Zuständen
verwendbar sind.
Zum Nachweis der pharmakologischen Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind im folgenden
die Eigenschaften einer Anzahl von typischen Vertretern
beschrieben. Soweit nicht anders angeführt,
wurden alle Substanzen oral verabreicht; die angegebenen
Dosen sind auf die Basen umgerechnet. Bei
der Bewertung wurden insbesondere die angeführten
pharmakologischen Methoden angewandt, die durchwegs
in der Literatur beschrieben sind.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen (Weibchen)
in Gruppen von 10 Tieren bestimmt. Die Tiere wurden
7 Tage nach der oralen Verabreichung beobachtet.
Die Ergebnisse sind als mittlere letale Dosen
LD₅₀ in mg/kg angegeben.
Die inkoordinierende Wirkung als Kriterium der
zentraldämpfenden Wirkung wurde an Mäusen im Drehstabtest
bestimmt (J. Metyov et al., Arzneim.-
Forsch. 13 (1963), 1039). Die mittleren effektiven
Dosen, die während der optimalen Wirkung der getesteten
Substanzen Ataxie hervorrufen, wurden
als ED₅₀ ermittelt.
Die inhibierende Wirkung auf die lokomotorische
Aktivität der Mäuse, die ebenfalls ein Kriterium
der zentraldämpfenden Wirkung darstellt, wurde mit
Hilfe der Lichtstrahlmethode ermittelt (P. B. Dews,
Brit. J. Pharmacol. 8 (1953), 46). Die Dosis, die
den durchschnittlichen Kontrollwert der spontanen
lokomotorischen Aktivität um 50% herabsetzt, wurde
als D₅₀ bestimmt.
Die inhibierende Wirkung auf die Motilität
der Mäuse wurde ferner im Observationstest nach
Ther (L. Ther, Deut. Apoth.-Ztg. 93 (1953), 292), verfolgt.
Die Dosen, die eine 50% des durchschnittlichen
Kontrollwerts entsprechenden Wirkung auslösen,
wurden als D₅₀ angegeben.
Die Potenzierung der hypnotischen Wirkung der
Thiopental bei Mäusen wurde als weiteres unspezifisches
Kriterium der zentraldämpfenden Wirkung der
Substanzen herangezogen (vgl. J. Metyov und
J. Mety, Int. J. Neuropharmacol. 4 (1965), III).
Als Ergebnisse sind die Dosen angegeben, die die
Dauer des Schlafes nach einer Standard-Dosis von
Thiopental auf das Zweifache verlängern.
Die hypthermische Wirkung bei Mäusen ist ebenfalls
für Substanzen mit den zentraldämpfenden
Effekten und für Neuroleptica typisch (J. Metyov
und J. Mety, aaO).
Der Antagonismus der Ptose bei Mäusen, die
durch Reserpin hervorgerufen wird, deutet auf
eine mögliche antidepressive Wirkung hin
(J. Metyov und J. Mety, aaO). Als Ergebnisse
sind die Dosen angegeben, die statistisch signifikant
die Reserpin-Ptose antagonisieren.
Die Antagnosierung der hyptothermischen Wirkung
von Reserpin bei Mäusen ist ein weiterer Hinweis
auf die antidepressive Wirkung (J. Metyov und
J. Mety, aaO). Als Ergebnisse sind die Dosen
und die Temperaturdifferenz in °C angegeben, um
die sich die Körpertemperatur im Vergleich mit
der Reserpin-Kontrollgruppe erhöht.
Die Antagonisierung der ulcerogenen Wirkung
von Reserpin bei Ratten wurde ebenfalls zur
Identifikation einer möglichen antidepressiven
Wirkung herangezogen (J. Metyov und J. Mety,
aaO). Als Ergebnisse sind die Dosen angegeben,
die signifikant die ulcerogenen Wirkungen von
Reserpin antagonisieren.
Die kataleptische Wirkung wurde bei Ratten (Weibchen
nach dem Verfahren von Boissier und Simon
(Thrapie 18 (1963), 1257) ermittelt. Als Ergebnisse
sind die mittleren wirksamen Dosen ED₅₀ angegeben,
die bei der Hälfte der Tiere im Versuch Katalepsie
hervorrufen.
Die Antiapomorphin-Wirkung, die ebenfalls einen
Hinweis auf die neuroleptische Wirksamkeit gibt,
wurde bei Ratten (Männchen) im Test nach Janssen
et al., (Arzneim.-Forsch. 10 (1960), 1003; 17
(1967), 841) untersucht. Als Ergebnisse sind die
Dosen D₅₀ angegeben, die das durch Apomorphin
hervorgerufene "Zwangsnagen" (Stereotypien) und
die "Agitation" auf 50% der Werte der Apomorphin-
Kontrollgruppe herabsetzen.
Bei den Depot-Neuroleptica wurde die Antiapomorphinwirkung
unter Verwendung der Methode
von Janssen und Niemegeers (Arzneim.-Forsch. 9
(1959). 765) an Hunden bewertet, wobei in Wochenintervallen
festgestellt wurde, ob die Blockade
des Erbrechens, das durch eine subkutane Verabreichung
von Apomorphin-hydrochlorid hervorgerufen
wurde, noch anhielt.
Einige weitere Wirkungen, die erwähnt sind,
z. B. hypotensive, adrenolytische, spasmolytische,
lokalanästhetische sowie die Antihistaminwirkung
wurden nach allgemein bekannten Methoden bestimmt.
Zu Vergleichszwecken sind zuerst die Resultate
angeführt, die mit einigen Standardsubstanzen in
den bedeutendsten Tests erhalten wurden:
Akute Toxizität:
LD₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 198; Clorothepin 78; Imipramin 370; Amitriptylin 225; Dosulepin 320.
LD₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 198; Clorothepin 78; Imipramin 370; Amitriptylin 225; Dosulepin 320.
Inkoordinierende Wirkung (Ataxie):
ED₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 8.2: Clorothepin 2.2.
ED₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 8.2: Clorothepin 2.2.
Inhibierung der lokomotorischen Aktivität nach
Dews:
D₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 4.8; Clorothepin 1.1.
D₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 4.8; Clorothepin 1.1.
Inhibierung der Motilität nach Ther:
D₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 4.8.
D₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 4.8.
Potenzierung der hypnotischen Wirkung von Thiopental:
Schwellendosis, die eine statisch signifikante Wirkung hervorruft (mg/kg): Chlorpromazin 2.5.
Schwellendosis, die eine statisch signifikante Wirkung hervorruft (mg/kg): Chlorpromazin 2.5.
Hypothermische Wirkung:
Schwellendosis, die die Körpertemperatur herabsetzt (mg/kg). Chlorpromazin 5.0.
Schwellendosis, die die Körpertemperatur herabsetzt (mg/kg). Chlorpromazin 5.0.
Antagonismus der hypothermischen Wirkung von
Reserpin:
Eine orale Dosis von Imipramin von 10 mg/kg erhöht die Körpertemperatur um 2,97°C im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgruppe; eine Dosis Amitriptylin von 10 mg/kg erhöht die Körpertemperatur um 2,51°C.
Eine orale Dosis von Imipramin von 10 mg/kg erhöht die Körpertemperatur um 2,97°C im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgruppe; eine Dosis Amitriptylin von 10 mg/kg erhöht die Körpertemperatur um 2,51°C.
Antagonisierung der ulcerogenen Wirkung von
Reserpin:
ED-Werte, die eine signifikante Wirkung auslösen (mg/kg): Imipramin 25; Dosulepin 50.
ED-Werte, die eine signifikante Wirkung auslösen (mg/kg): Imipramin 25; Dosulepin 50.
Kataleptische Wirkung:
ED₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 16.0; Clorothepin 4.3.
ED₅₀-Werte (mg/kg): Chlorpromazin 16.0; Clorothepin 4.3.
Antiapomorphinwirkung bei Ratten:
D₅₀-Werte (mg/kg) (a) für das Zwangsnagen und (b) für die Agitation: Chlorpromazin (a) 69, (b) 38; Clorothepin (a) 10,8.
D₅₀-Werte (mg/kg) (a) für das Zwangsnagen und (b) für die Agitation: Chlorpromazin (a) 69, (b) 38; Clorothepin (a) 10,8.
Bezüglich der als Standard verwendeten Neuroleptica
(Chlorproamazin, Clorothepin) ist zu erwähnen,
daß sie keine protrahierte Wirkung aufweisen,
dh die Wirkung in allen durchgeführten Tests
bis 24 h abklingt.
Pharmakologische Daten für einzelne erfindungsgemäße
Verbindungen:
11-(3-Dimethylaminopropyl)-11H-dibenzo(b.e)-
1.4-dioxepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Verbindung
14062): Toxizität: LD₅₀ = 500 mg/kg;
inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ = 21 mg/kg. Die
Substanz ist ein milder Tranquilizer.
6-(3-Dimethylaminopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-
oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz
14017): Toxizität: LD₅₀ zwischen 200 und 500 mg/kg
(die Dosis von 200 mg/kg ist nicht toxisch, bei
einer Dosis von 500 mg/kg sterben 80% der Tiere).
Bei intravenöser Verabreichung ist die LD₅₀
40 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ = 46,8 mg/kg.
Inhibierung der Motilität: D₅₀ = 4 mg/kg.
Antireserpinwirkung gegen Hypothermie: Eine Dosis
von 10 mg/kg erhöht die Temperatur um 2,42°C.
im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgruppe, was
einer ähnlich starken Wirkung wie bei Amitriptylin
entspricht. Potenzierung von Thiopental: Eine
Dosis von 5 mg/kg i. v. verlängert die Schlafdauer
um 100% im Vergleich zur Kontrollgruppe. Hypotensive
Wirkung bei normotensiven Ratten: Eine Dosis
von 0,5 mg/kg i. v. vermindert kurzfristig den Blutdruck
um 10%. α-Adrenolytische Wirkung: Eine Dosis
von 2 mg/kg i. v. vermindert die pressorische
Adrenalin-Reaktion bei Ratten um 50%. Spasmolytische
(parasympathologische) Wirkung in vitro: Bei
einer Konzentration von 5 µg/ml reduziert die Substanz
die mit Acetylcholin ausgelösten Kontraktionen
des isolierten Ratten-Duodenums um 50%. Spasmolytische
(muskulotrope) Wirkung in vitro: Bei einer
Konzentration von 5 µg/ml reduziert die Substanz
die mit Bariumchlorid ausgelösten Kontraktionen
des isolierten Ratten-Duodenums um 50%. Antihistamin-
Wirkung: Dosen von 0,5-1,0 mg/kg s. c.
schützen 50% der Meerschweinchen vor der letalen
Wirkung einer Dosis von 5 mg/kg Histamin (intrajugular
verabreicht). Die Substanz ist ein Antidepressivum
mit milder dämpfender Wirkung und
einer Reihe von üblichen neurovegetativen Effekten
mit milder Intensität.
6-(3-Piperidinopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
(getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz
14061): Toxizität: LD₅₀ = 320 mg/kg. Bei i. v.-Verabreichung
beträgt die LD₅₀ 22,5 mg/kg. Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 25 mg/kg. Inhibierung
der lokomotorischen Aktivität (Dews): D₅₀ = 10
bis 30 mg/kg. Antireserpin-Wirkung, Ptose: ED =
10 mg/kg. Die Substanz ist ein milder Tranquilizer
mit Anzeichen einer möglichen antidepressiven
Wirksamkeit.
6-(1-Methyl-3-piperidylmethyl)-6H-dibenzo(b.e)-
1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz
14060): Toxizität: LD₅₀ < 500 mg/kg (diese
Dosis ist für 30% der Mäuse letal). Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 32 mg/kg. Bei einer Dosis
von 100 mg/kg zeigt die Substanz eine schwache
inhibierende Wirkung gegen den ulcerogenen
Effekt von Reserpin. Die Substanz ist ein milder
Tranquilizer mit Anzeichen einer möglichen
antidepressiven Wirksamkeit.
6-(1-Methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-
oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat, Substanz
14018): Toxizität: LD₅₀ zwischen 200
(nichttoxische Dosis) und 500 mg/kg (für 100%
der Mäuse letal). Inkoordinierende Wirkung:
ED₅₀ = 4,2 mg/kg. Inhibierung der Motilität
(Ther): D₅₀ = 3,5 mg/kg. Hypothermische Wirkung:
Eine Dosis von 5 mg/kg setzt die Temperatur
um 2,31°C herab; die gleiche Dosis von Chlorpromazin
bzw. Perphenazin verringert die Temperatur
um 1,92 bzw. 2,86°C. Eine Dosis von 10 mg/kg
verringert die Temperatur um 3,75°C (die gleiche
Dosis Chlorpromazin bzw. Perphenazin, reduziert
um 3,86°C bzw. um 3,85°C). Katalepsie: ED₅₀ zwischen
50 (Katalepsie bei 15% der Tiere) und 100 mg/kg
(Katalepsie bei 60% der Tiere); der Effekt wird
stark von einer tiefen zentraldämpfenden Wirkung
verdeckt. In einer Dosis von 50 mg/kg potenziert
die Substanz die kataleptische Wirkung von Perphenazin.
Die Substanz ist als sehr wirksamer
Tranquilizer mit einer minimalen kataleptischen
Wirkungskomponente zu charakterisieren.
8-Chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-
(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat,
Substanz 14107): Toxizität: LD₅₀ = 108 mg/kg. Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 2,0 mg/kg. Kataleptische
Wirkung: ED₅₀ = 4,2 mg/kg. Die Verbindung
ist ein Neurolepticum, das signifikant wirksamer
ist als Chlorpromazin; in der Stärke der Wirkungen
und der Toxizität besteht eine große Ähnlichkeit
zu Clorothepin.
8-Chlor-6-methyl-6-(3-dimethylaminopropyl)-6H-
dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat,
Substanz 14059): Toxizität: LD₅₀ = 556 mg/kg.
Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ = 39 mg/kg. Inhibierung
der lokomotorischen Aktivität (Dews): D₅₀ =
100 mg/kg. Die Substanz ist ein milder Tranquilizer.
8-Chlor-6-methyl-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-
dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat,
Substanz 14085): Inkoordinierende Wirkung:
ED₅₀ = 75 mg/kg. Katalepsie: Eine Dosis von
100 mg/kg führt zur Katalepsie bei 20% der Tiere.
Die Substanz ist ein milder Tranquilizer, der fast
keine kataleptische Wirkung besitzt.
8-Methoxy-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-
(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat,
Substanz 14087): Toxizität: LD₅₀ = 98 mg/kg. Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 0,92 mg/kg. Kataleptische
Wirkung: ED₅₀ = 3,6 mg/kg. Die Substanz ist
ein hochwirksamer Neurolepticum mit stärkerer
Wirkung als Chlorpromazin oder Clorothepin.
8-Trifluormethyl-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-
dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat,
Substanz 14088): Toxizität: LD₅₀ =
115 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ =
2,6 mg/kg. Kataleptische Wirkung: ED₅₀ = 1,8 mg/kg.
Die Substanz ist ein hochwirksames Neurolepticum,
mit höherer Wirksamkeit als Chlorpromazin und
Clorothepin.
2-Fluor-8-chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-
dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat,
Substanz 14135): Toxizität: LD₅₀ =
184 mg/kg. Die inkoordinierende Wirkung tritt
mit einer gewissen Verzögerung ein und ist stark
protrahiert; in der 2. Stunde nach Verabreichung
ist die ED₅₀ = 0,9 mg/kg, in der 3. Stunde ist die
Wirkung mit einer ED₅₀ = 0,3 mg/kg maximal. Nach
24 h ist die ED₅₀ immer noch 1,4 mg/kg, nach 48 h
3,2 mg/kg, nach 72 h 5,0 mg/kg. Noch nach 96 h
tritt bei 20% der Tiere Ataxie auf. Kataleptische
Wirkung: ED₅₀ = 1,7 mg/kg. Antiapomorphin-
Wirkung bei Ratten: D₅₀ = 1,14 mg/kg (Dämpfung
des Zwangsnagens) und 1,06 mg/kg (Dämpfung
der Agitation). Die Substanz ist ein extrem wirksames
Neurolepticum, dessen Wirksamkeit im Antiapomorphintest
um fast 2 Zehnerpotenzen höher
ist als bei Chlorpromazin; die dämpfenden Wirkungen
sind stark prolongiert.
2-Fluor-8-methoxy-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-
dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat,
Substanz 14105): Toxizität: LD₅₀ =
164 mg/kg. Bei i. v.-Verabreichung ist die LD₅₀ =
60 mg/kg. Die inkoordinierende Wirkung tritt
mit Verzögerung ein und ist bedeutend protrahiert;
2 h nach der Verabreichung ist die ED₅₀ = 0,77 mg/kg;
die optimale Wirkung resultiert in der 4. Stunde
mit einer ED₅₀ = 0,46 mg/kg; nach 24 h ist die
ED₅₀ = 2,3 mg/kg, nach 48 h 3,6 mg/kg. Kataleptische
Wirkung: ED₅₀ = 3,0 mg/kg. Antiapomorphin-
Wirkung bei Ratten: D₅₀ = 2,9 mg/kg (Inhibierung
des Zwangsnagens) und 3,5 mg/kg (Inhibierung der
Agitation). Die Substanz besitzt im Haffner-Test
in Dosen von 1-5 mg/kg i. v. analgetische Wirkung,
in Konzentrationen von 0,1 bis 0,5% hat sie im
Test der cornealen Anästhesie lokalanästhetische
Wirksamkeit; sie ist ferner stark α-adrenolytisch
wirksam (eine Dosis von 0,01 mg/kg i. v. reduziert
die pressorische Adrenalinreaktion bei Ratten auf
50%) und inhibiert in einer Konzentration von
1 µg/ml die Acetylcholinkontraktion des isolierten
Ratten-Duodenums um 50%; in ähnlicher Weise
inhibiert sie auch die Bariumchlorid-Kontraktion
in Konzentrationen von 1-10 µg/ml. In Dosen von
1-5 mg/kg reduziert sie die rektal gemessene
Körpertemperatur von Ratten um 1°C (hypothermische
Wirkung). In Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg s. c.
schützt sie 50% der Meerschweinchen vor einer
letalen Dosis von Histamin (Antihistamin-Wirkung).
In Dosen von 0,1 bis 1,0 mg/kg i. v. verlängert
sie die Dauer des Thiopentalschlafs bei
Mäusen um 100% im Vergleich zur Thiopental-
Kontrollgruppe. Sie besitzt eine ausgeprägte
Antiamphetamin-Wirkung; Dosen von 0,01 bis
0,1 mg/kg schützen 100% der Mäuse vor der
letalen Wirkung einer Standarddosis von Amphetamin.
Die Substanz ist ein hochwirksames Neurolepticum
mit höherer Wirksamkeit als Chlorpromazin oder
Clorothepin, besonders hoher Antiapomorphin-Wirkung
und starker Verlängerung des dämpfenden Effekts.
2-Fluor-8-(trifluormethylthio)-6-(1-methyl-4-
piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet
als Hydrogenmaleinat, Substanz 14716): Toxizität:
LD₅₀ = 338 mg/kg. Die inkoordinierende Wirkung
tritt wie in den vorangehenden Fällen verzögert
ein und ist stark prolongiert; 2 h nach der Verabreichung
ist die ED₅₀ 3,0 mg/kg; das Optimum
der Wirkung tritt nach 5 h nach der Verabreichung
ein mit einer ED₅₀ = 1,8 mg/kg; nach 24 h ist die
ED₅₀ = 6,0 mg/kg; nach 48 h ruft eine Dosis von
10 mg/kg Inkoordination bei 30% der Tiere hervor,
nach 72 h noch bei 10% der Tiere. Ähnlich wie
bei den zuvor erläuterten Substanzen ist auch
diese Verbindung ein hochwirksames Neurolepticum
mit stark protrahierter dämpfender Wirkung.
11-(2-Dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.e)-
1.4-dithiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz
14019): Toxizität: LD₅₀ zwischen 200 (nichttoxische
Dosis) und 500 mg/kg (für 60% der Tiere
letale Dosis). Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ =
143 mg/kg. Inhibierung der lokomotorischen Aktivität
(Ther): D₅₀ = 17 mg/kg. Die Verbindung
antagonisiert intensiv die hypothermische Wirkung
von Reserpin; eine Dosis von 10 mg/kg erhöht
die Temperatur um 4,22°C im Vergleich zur
Reserpin-Kontrollgruppe. Damit liegt eine bedeutend
höhere Wirksamkeit als bei Imipramin oder Amitriptylin
vor. Die Substanz kann als ein Antidepressivum
mit milder zentraldämpfender Wirkung bezeichnet
werden.
11-(3-Dimethylaminopropyl)-11H-dibenzo(b.e)-
1.4-dithiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz
14020): Toxizität: LD₅₀ zwischen 200 (nichttoxische
Dosis) und 500 mg/kg (für 60% der Tiere
letale Dosis). Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ =
134 mg/kg. Inhibierung der Motilität (Ther):
D₅₀ = 20 mg/kg. Die Verbindung antagoniert intensiv
die hypothermische Wirkung von Reserpin;
eine Dosis von 10 mg/kg erhöht die Temperatur
um 3,80°C im Vergleich zur Reserpin-Kontrollgruppe,
was eine höhere Wirkung als bei Imipramin und
Amitriptylin anzeigt. Die Substanz ist ein Antidepressivum
mit niedriger zentraldämpfender Wirkung.
11-(2-Dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.f)-
1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz
14091): Toxizität: LD₅₀ = 227 mg/kg. Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 57,5 mg/kg. Die Substanz
ist ein milder Tranquilizer.
11-(3-Dimethylaminopropyl)-11H-dibenzo(b.f)-
1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz
14090): Toxizität: LD₅₀ = 373 mg/kg. Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 61,9 mg/kg. Die
Inhibierung der lokomotorischen Aktivität (Dews)
kommt oberhalb einer Dosis von 50 mg/kg zur Geltung.
Die Substanz ist ein milder Tranquilizer.
2-Chlor-11-(3-dimethylaminopropyl)-11H-dibenzo
(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat,
Substanz 14016): Toxizität: LD₅₀ zwischen
200 (nichttoxische Dosis) und 500 mg/kg (für
80% der Tiere letale Dosis). Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 84,9 mg/kg. Inhibierung der Motilität
(Ther): D₅₀ = 10 mg/kg. Antireserpinwirkung
gegen Hypothermie: Eine Dosis von 10 mg/kg steigert
die Temperatur um 1,42°C im Vergleich zur Reserpin-
Kontrollgruppe. Die Substanz ist ein Antidepressivum
mit mildender zentraldämpfender Wirkung.
2-Chlor-11-(2-dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo-
(b.f)-1.4-oxathiepin-10.10-dioxid (getestet als
Hydrochlorid, Substanz 14111): Inkoordinierende
Wirkung: Eine Dosis von 100 mg/kg führt zur Ataxie
bei 60% der Mäuse im Intervall von 2 h nach
der Verabreichung. Die Substanz ist ein sehr
milder Tranquilizer.
2-Chlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenzo-
(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat,
Substanz 14103): Toxizität: LD₅₀ = 299 mg/kg. Die
inkoordinierende Wirkung ist deutlich protrahiert;
die ED₅₀ beträgt im Intervall von 2 h nach der
Verabreichung 14 mg/kg; nach 24 h bewirkt eine
Dosis von 25 mg/kg Ataxie bei 30% der Mäuse.
Kataleptische Wirkung: ED₅₀ = 41 mg/kg. Die Substanz
ist ein mildes Neurolepticum mit verminderter
kataleptischer Wirkungskomponente.
2-Trifluormethyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)-
11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als
Hydrogenoxalat-monohydrat, Substanz 14086): Toxizität
LD₅₀ = 384 mg/kg. Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ =
12 mg/kg. Inhibierung der lokomotorischen Aktivität
(Dews): D₅₀ = 5,7 mg/kg. Kataleptische Wirkung:
ED₅₀ = 4,7 mg/kg. Antiapomorphin-Wirkung bei
Ratten: D₅₀ = 1,7 mg/kg (Inhibierung des Apomorphin-
Zwangsnagens) und 1,4 mg/kg (Inhibierung der Apomorphin-
Agitation). Die Substanz ist ein sehr
wirksames Neurolepticum mit relativ geringer
zentraldämpfender Wirkung.
11-(2-Methylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-
oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat, Substanz
14092): Toxizität: LD₅₀ = 250 mg/kg. Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 60,2 mg/kg. Inhibierung der
Motilität (Ther): D₅₀ = 50 mg/kg. Antireserpinwirkung
gegen die Ptose: ED = 10 mg/kg. Antireserpinwirkung
gegen die ulcerogene Wirkung: ED = 50 mg/kg.
Die Substanz ist ein Antidepressivum von beträchtlicher
Wirksamkeit und mit milder zentraldämpfender
Komponente.
11-(3-Methylaminopropyl)-11H-dibenzo(b.f.)-
1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenoxalat,
Substanz 14093): Toxizität: LD₅₀ = 284 mg/kg;
bei intravenöser Verabreichung: LD₅₀ = 30 mg/kg.
Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ = 79,5 mg/kg. Antireserpinwirkung
gegen die Ptose: ED = 150 mg/kg; bei
i. v.-Verabreichung: ED = 6 mg/kg. Die Substanz ist
ein Antidepressivum mit milder zentraldämpfender
Wirkungskomponente.
8-Methoxy-6-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidyl]-
6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als
Hydrogenfumarat, Substanz 14106): Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 2,8 mg/kg, nach 24 h 10 mg/kg.
Kataleptische Wirkung: ED₅₀ = 8,0 mg/kg. Die Substanz
ist ein Neurolepticum, das wirksamer ist
als Chlorpromazin.
8-Methoxy-6-[1-(4-hydroxypentyl)-4-piperidyl]-
6H-dibenzo(b.e.)-1.4-oxathiepin (getestet als
Hydrogenfumarat, Substanz 14108): Inkoordinierende
Wirkung: ED₅₀ = 10 mg/kg (im Intervall von 2 h
nach der Verabreichung), nach 24 h 19,5 mg/kg.
Kataleptische Wirkung: ED₅₀ = 5,6 mg/kg. Antiaopmorphin-
Wirkung bei Ratten: D₅₀ = 3,1 mg/kg
(Inhibierung des Zwangsnagens) und 2,5 mg/kg (Inhibierung
der Agitation). Die Substanz ist ein stark wirkendes
Neurolepticum mit relativ niedriger zentraldämpfender
Wirkungskomponente.
2-Fluor-8-chlor-6-[1-(2-decanoyloxyethyl)-4-piperidyl]-
6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (getestet als Base (Substanz
14717) sowie als Hydrogenmaleinat (Substanz 14719): Toxizität:
LD₅₀ = 425 mg/kg (oral). Antiapomorphin-Wirkung
bei Ratten bei i. m.-Verabreichung der Lösung in Miglykol:
Die einmalige Verabreichung einer Dosis von 25 mg/kg ruft
eine Antiapomorphin-Wirkung hervor, die 3 Tage anhält. Eine
Dosis von 50 mg/kg führt zu einer Wirkung, die 8 Tage andauert.
Im Test der Antiapomorphin-Wirkung bei Hunden
blockiert eine i. m.-Dosis von 5 mg/kg die Apomorphin-
Emesis für 2 Wochen nach der Verabreichung; in der 3. Woche
klingt die Wirkung ab. Die Substanz hat die Eigenschaften
eines Depot-Neurolepticums vom Fluphenazindecanoat-Typus.
2-Chlor-11-(1-methyl-4-hydroxy-4-piperidyl)-11H-dibenzo
(b.f)-1.4-oxathiepin (getestet als Hydrogenmaleinat,
Substanz 14104): Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ = 56 mg/kg.
Die Substanz ist ein sehr milder Tranquilizer und frei von
kataleptischer Wirkung.
11-(Dimethylaminomethyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
(getestet als Hydrogenoxalat, Substanz 14089):
Inkoordinierende Wirkung: ED₅₀ = 23.8 mg/kg. Antireserpinwirkung
gegen die Ptose: ED = 10 mg/kg. Die Substanz ist
ein Antidepressivum mit milder zentraldämpfender Wirkung.
Die Erfindung umfaßt ferner die Salze der Verbindungen
der Formel I, insbesondere mit pharmazeutisch geeigneten
anorganischen und organischen Säuren. Besonders erwähnenswert
sind die Hydrochloride sowie die sauren Salze mit
aliphatischen Dicarbonsäuren (Oxalsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure), die mäßig wasserlöslich und zur Herstellung
von Arzneiformen zur oralen Verabreichung geeignet sind.
Sie eignen sich ferner zur Durchführung der pharmakologischen
Tests besser als die freien Basen. Die freien Basen
sind andererseits im Fall der hoch lipophilen Ester zur
intramuskulären Verabreichung in Form von Öllösungen geeignet.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I und ihren Salzen bzw.
ihren Oxidationsprodukten (N-Oxiden). Zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen kommen besonders folgende
Verfahren in Frage:
(a) Eine bedeutende Anzahl von Verbindungen der Formel I
mit X = Sauerstoff oder Schwefel, Y = Sauerstoff A
(zwischen dem Gerüst und der Aminogruppe) = dreigliedrig
geradhaltige Kohlenwasserstoffgruppe oder ein Teil des
Ringes - und B t-Amino und R, R¹ und R² wie in Formel I
ist durch intramolekulare Substitution von fluorierten
Aminoalkoholen der allgemeinen Formel VI
erhältlich, in der bedeuten:
R, R¹ und R² dasselbe wie in Formel I, X Sauerstoff oder Schwefel und A-B dasselbe wie in Formel I, mit der obigen Maßgabe (A dreigliedrige Kohlenwasserstoffgruppe und die Aminogruppe B tertiär und ohne Grignard-reaktive funktionelle Gruppen als N-Substituenten).
R, R¹ und R² dasselbe wie in Formel I, X Sauerstoff oder Schwefel und A-B dasselbe wie in Formel I, mit der obigen Maßgabe (A dreigliedrige Kohlenwasserstoffgruppe und die Aminogruppe B tertiär und ohne Grignard-reaktive funktionelle Gruppen als N-Substituenten).
Die intramolekulare Substitution wird durch Einwirkung
von Natriumhydrid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise in Dimethylformamid, bei Temperaturen von
50-100°C und am günstigsten bei 70°C in einer inerten
Atmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, durchgeführt.
Die Ausgangs-Aminoalkohole der Formel VI werden durch
Umsetzung von Carbonylverbindungen (Aldehyden oder Ketonen)
der allgemeinen Formel VII
mit R, R¹, R² und X wie in Formel VI mit Grignard-Reagentien
der allgemeinen Formel VIII
ZMg - A - B (VIII)
hergestellt, in der Z Chlor oder Brom ist und A-B dasselbe
wie in
Formel VI bedeutet. Diese Grignard-Reaktionen werden vorteilhaft
in wasserfreiem siedenden Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Ausgangs-
Carbonylverbindungen der Formel VII sind in den
meisten Fällen neu; Verfahren zu ihrer Herstellung sind in
den Beispielen beschrieben.
(b) Ein weiterer Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I mit X = Sauerstoff oder Schwefel, Y = Schwefel,
R = H, R¹ und R² = wie in Formel I und A-B
ebenfalls wie in Formel I mit der Maßgabe, daß das Bindeglied
-A- eine wenigstens zweigliedrige Kohlenwassergruppe ist und
B eine tertiäre Aminogruppe ist, die als N-Substituenten
ausschließlich nichtreaktive Kohlenwasserstoffgruppen aufweist,
ist durch Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX
in der bedeuten:
X Sauerstoff oder Schwefel, Y Schwefel und R¹ und R² dasselbe wie in Formel I, mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel X
X Sauerstoff oder Schwefel, Y Schwefel und R¹ und R² dasselbe wie in Formel I, mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel X
Z - A - B (X)
zugänglich, in der Z wieder Chlor oder Brom ist und A-B
dasselbe wie in Formel I bedeutet mit der Meßgabe, daß das
Bindeglied -A- eine wenigstens zweigliedrige Kohlenwasserstoffgruppe
und B eine tertiäre Aminogruppe ist, die als N-Substituenten
nur nichtreaktive Kohlenwasserstoffgruppen aufweist.
Bei der Alkylierung von Verbindung der Formel IX,
in der Y = S ist, muß zur Erzeugung des notwendigen
Carbanions Butyllithium verwendet und die Reaktion in
Ether durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IX
sind in den meisten Fällen neu und werden durch Verfahren
hergestellt, die in den Beispielen beschrieben sind.
Die Ausgangs-Aminoalkylhalogenide
der Formel X sind durchwegs bekannte Verbindungen.
(c) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit X =
Sauerstoff oder Schwefel, Y = Schwefel, R = H, R¹ und R²,
wie in Formel I und A-B wie in Formel VI können so hergestellt
werden, daß zuerst durch Chlorieren der Verbindungen der
allgemeinen Formel XI
mit X = Sauerstoff oder Schwefel und R¹ und R² wie in
Formel I
die Chlorderivate der Formel XII
mit R¹, R² und X wie in Formel XI
hergestellt werden, die im Rohzustand also ohne Isolierung
im reinen Zustand, der Einwirkung von Grignard-Reagentien
der allgemeinen Formel VIII unterzogen werden. Die
Chlorierung wird am besten mit Reagentien wie Sulfurylchlorid
oder N-Chlorsuccinimid in inerten Lösungsmitteln durchgeführt,
vorzugsweise in Tetrachlormethan, Benzol usw. Die Umsetzungen
mit den Grignard-Reagentien verlaufen am besten in Tetrahydrofuran.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XI gehören zu den
Substanzen der bereits erwähnten Formel IX; hinsichtlich
ihrer Zugänglichkeit gilt dasselbe, wie für die Substanzen
der Formel IX.
(d) Die Verbindungen der Formel I, in der B eine sekundäre
Aminogruppe (d. h. z. B. B = NHCH₃ oder R³ = H) bedeutet, können
aus den entsprechenden N-Methylderivaten, die nach einem
der oben angegebenen Verfahren zugänglich sind, in einem
zweistufigen Verfahren hergestellt werden, bei dem in der
ersten Stufe mit Ethylchlorformiat in siedendem Benzol umgesetzt
und in der zweiten Stufen die erhaltenen N-Demethyl-N-(ethoxy-
carbonyl)-derivate der Formel I mit B = N(CH₃)COOC₂H₅ oder
R³ = COOC₂H₅ der alkalischen Hydrolyse unterzogen werden.
Diese Carbamate müssen nicht in reinem Zustand, sondern nur als
neutrale Produkte der ersten Reaktionsstufe isoliert werden.
Zur alkalischen Hydrolyse verwendet man vorzugsweise Kaliumhydroxid
in Form einer hochkonzentrierten Lösung in Ethanol;
die Hydrolyse wird bei der Siedetemperatur dieser Lösung
durchgeführt.
(e) Die Verbindungen der Formel I mit R³ = Hydroxyalkyl
sind z. B. durch Alkylierung der entsprechenden sekundären
Amine (I, R³ = H) mit Halogenalkanolen, z. B. 2-Bromethanol,
zugänglich. Die Reaktionen wird vorteilhaft in siedendem
Aceton in Anwesenheit von alkalischen Mitteln durchgeführt, die
den Halogenwasserstoff binden, vorzugsweise von wasserfreiem
Kaliumcarbonat.
(f) Die Verbindungen der Formel I mit R³ = Hydroxyalkyl
können auch durch Alkylierung der entsprechenden sekundären
Amine (I, R³ = H) mit den entsprechenden Halogenaldehyden
oder Halogenketonen und darauffolgende Reduktion der
erhaltenen Carbonyl-Zwischenprodukte hergestellt werden. Bei
der Alkylierung werden ähnliche Bedingungen wie bei
Verfahren (e) angewandt; die Reduktion wird nach einem der
allgemeinen Verfahren zur Herstellung von Alkoholen aus
Aldehyden oder Ketonen durchgeführt, vorzugsweise mit Natriumborhydrid.
(g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
mit R³ = Acyloxyalkyl eignet sich die Acylierung von
Verbindungen nach (e) und (f), d. h. von Verbindungen der
Formel I mit R³ = Hydroxyalkyl, mit den entsprechenden Fettsäuren
oder ihren reaktiven Derivaten (Halogeniden, Anhydriden,
Umesterung mit Estern). Besonders vorteilhaft ist die
Acylierung mit freien Fettsäuren durch azeotrope Veresterung,
d. h. Destillation eines Gemisches des Ausgangs-Aminoalkohols,
der Fettsäure und von Xylol, wobei das abdestillierende Xylol
als Schlepper das durch die Reaktion entstandene Wasser in
Form des azeotropen Gemisches entfernt.
(h) Die Verbindungen der Formel I mit R³ = Methyl und R⁴ = Hydroxyl
sind durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XI mit Butyllithium in Ether und durch darauffolgende
Einwirkung von 1-Methyl-4-piperidon erhältlich.
(i) Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X = Sauerstoff
oder Schwefel, Y = Schwefel R = H, R¹ und R² wie
in Formel I, A = CH₂ und B = Dimethylamino, werden durch
Reduktion der Dimethylamide der allgemeinen Formel XIIA
hergestell, in der X Sauerstoff oder Schwefel ist und R¹
und R² dasselbe wie in Formel I bedeuten.
Zur Reduktion werden komplexe Hydride verwendet, vorzugsweise
Lithiumalanat oder Diboran, das aus Natriumborhydrid
und Bortrifluoridetharat erzeugt wird. Die Ausgangs-Amide der
Formel XIIA sind aus Säuren der Formel XIII
in der X, R¹ und R² dasselbe wie in Formel XIIA bedeuten,
durch ein zweistufiges Verfahren zugänglich, bei dem
in der ersten Stufe die Säuren durch Einwirkung von Thionylchlorid
in rohe Säurechloride überführt werden, die dann
durch Einwirken von Dimethylamin in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise in Benzol, zu den entsprechenden
Dimethylamiden umgesetzt werden. Die Säuren der Formel
XIII sind zum Teil neu; ihre Darstellung im entsprechenden
Beispiel angegeben.
(j) Die N-Oxide, die von Verbindungen der Formel I abgeleitet
sind und ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören,
werden durch Oxidation von Lösungen der Basen der Formel I in
Ethanol mit einem mäßigen Überschuß an Wasserstoffperoxid
bei Raumtemperatur hergestellt.
Das Verfahren zu Herstellung der Salze, die ebenfalls von der
Erfindung umfaßt werden, besteht in der Neutralisation von
Basen der Formel I mit entsprechenden anorganischen oder
organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln, besonders in
Ethanol oder in einem Gemisch von Ethanol und Ether. Die
erhaltenen Salze sind kristallin und eignen sich auch zur
Charakterisierung der Basen der Formel I. Die Identität
sämtlicher beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen, d. h.
von Endprodukten wie auch von neuen Zwischenprodukten, wurde
einerseits durch Analysen und andererseits durch alle geläufigen
spektralanalytischen Methoden (UV, IR, ¹H-NMR und Massenspektrometrie)
bestätigt.
Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutische Mittel, die
eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen als Wirkstoffe,
erforderlichenfalls neben üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen,
enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert.
Zu einem Gemisch von 3,4 g Natriumhydrid und 100 ml
Dimethylformamid werden innerhalb von 6 h bei 70°C und
in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 15,1 g 1-[2-(2-Fluorphenoxy)-
phenyl]-4-dimethylaminobutanol zugefügt; das
Gemisch wird noch 6 h auf 70°C erwärmt und nach Stehen
über Nacht in 2,5 l eiskaltes Wasser gegossen. Das Produkt
wird mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene
Öl (14,3 g) wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Die
Elution mit Benzol ergibt 3,28 g eines homogenen öligen
Produkts, das durch Neutralisation mit Maleinsäure in
einem Gemisch von Ethanol und Ether 3,22 g des reinen
Hydrogenmaleinats liefert, das aus einem Gemisch von Aceton
und Ether kristallisiert wird. Fp. 82-84°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[2-(Fluorphenoxy)-
phenyl]-4-dimethylaminobutanol ist eine neue Verbindung,
die in folgender Weise hergestellt wird:
Zu einer Lösung von 44,2 g 2-(2-Fluorphenoxy)-benzoesäure
(F. L. Allen et al., Tetrahedron 6 (1959), 315) in
65 ml Tetrahydrofuran werden langsam unter Rühren bei
10-25°C 7,22 g Natriumborhydrid zugegeben; nach weiteren
30 min Rühren wird eine Lösung von 36 g Bortrifluoridetherat
in 17 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird
3 h bei 15-20°C gerührt; nach Stehenlassen über Nacht
wird bei 8°C durch Zutropfen von 20 ml 5%iger Salzsäure
zersetzt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Benzol
extrahiert. Der Extrakt wird mit 5%iger Natriumhydroxidlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt
31,7 g (76%) 2-(2-Fluorphenoxy)-benzylalkohol. Kp.
127-129°C/30 Pa.
Zu einer Lösung von 31,5 g des obigen Alkohols in
30 ml Essigsäure wird unter Rühren innerhalb von 30 min
eine Lösung von 160 g Cer(IV)ammoniumnitrat in 600 ml
50%iger Essigsäure zugetropft; das Gemisch wird 1 h
bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 h auf dem siedenden
Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Benzol ausgeschüttelt;
der Extrakt wird mit 5%iger Natriumcarbonatlösung
gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Die Destillation des Rückstandes ergibt 27,6 g
reinen 2-(2-Fluorphenoxy)-benzaldehyd. Kp. 120-123°C/
105 Pa.
Durch Kochen eines Gemisches von 1,7 g Magnesium,
8,5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid und 30 ml Tetrahydrofuran
(Initiation der Reaktion mit einem Tropfen Ethylendibromid
und einem Körnchen Jod) wird innerhalb von 2 h
eine Lösung des Grignard-Reagens hergestellt. Diese Lösung
wird langsam mit einer Lösung von 10,8 g des oben
angegebenen Aldehyds in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt;
das Gemisch wird dann 4 h am Rückfluß gekocht. Nach dem
Abkühlen wird mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung
zersetzt und das Produkt durch Extraktion mit Ether isoliert.
Durch Eindampfen des Extrakts werden 15,1 g rohes
1-[2-(2-Fluorphenoxy)-phenyl]-4-dimethylaminobutanol erhalten,
das in diesem Zustand weiterverarbeitet wird.
Zur Charakterisierung wird durch Neutralisation
einer Probe mit 2.4.6-Trinitrobenzoesäure das kristalline
2.4.6-Trinitrobenzoat hergestellt, das aus einem Gemisch
von Ethanol und Ether kristallisiert. Fp. 96-98°C
(unter Zersetzung).
Eine Suspension von 2,0 g Natriumhydrid in 120 ml
Dimethylformamid wird gerührt und bei 70°C in einer
Stickstoffatmosphäre innerhalb von 6 h tropfenweise mit
einer Lösung von 15,75 g rohem 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-
phenyl]-4-dimethylaminobutanol in 80 ml Dimethylformamid
versetzt. Das Erhitzen auf 70°C wird noch über 8 h fortgesetzt;
das Gemisch wird dann in 2,5 l Wasser gegossen;
die ausgeschiedene halbfeste Substanz wird in Ether gelöst,
worauf die Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet und
eingedampft wird. Das zurückgebliebene Öl (15,1 g) wird
an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe
II) chromatographiert. Mit Benzol werden 7,94 g
der gewünschten Substanz eluiert, die durch Neutralisation
mit Maleinsäure in Aceton 9,5 g Hydrogenmaleinat liefert,
das aus einem Gemisch von Aceton und Ether kristallisiert.
Fp. 117-118°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-
phenyl]-4-dimethylaminobutanol ist eine neue
Substanz und wird durch folgendes Verfahren hergestellt:
Eine Lösung von 43,8 g 2-Fluorthiophenol (I. erven
et al., Collect. Czech. Chem. Comm. 44 (1979), 2139) in
85 ml Hexamethylphosphoramid wird in Stickstoffatmosphäre
zuerst mit einer Lösung von 13,6 g Natriumhydroxid in
26 ml Wasser und dann mit 45,0 g 2-Chlorbenzaldehyd versetzt;
das Gemisch wird 3,5 h auf 100°C erhitzt. Nach
dem Eingießen in 500 ml Wasser wird das Produkt mit
Benzol extrahiert. Der Extakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert
nach Vermischen mit 120 ml Petrolether. Man erhält 57,1 g
(77%) 2-(2-Fluorphenylthio)-benzaldehyd, der aus Benzol
kristallisiert. Fp. (rein) 56-57°C.
Durch Kochen eines Gemisches von 1,7 g Magnesium,
8,5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid und 30 ml Tetrahydrofuran
wird innerhalb von 3 h eine Lösung des Grignard-
Reagens hergestellt. Diese Lösung wird unter Rühren innerhalb
von 30 min mit einer Lösung von 11,6 g des vorangehenden
Aldehyds in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt; das
Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht und nach Stehenlassen
über die Nacht mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung
zersetzt. Das Produkt wird durch Extraktion mit
Ether isoliert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Das rohe 1-[2-(2-Flurophenylthio)-phenyl]-
4-dimethylaminobutanol wird in der theoretischen
Menge (16,0 g) erhalten und in rohem Zustand weiterverarbeitet.
Die Neutralisation einer Probe mit 2.4.6-
Trinitrobenzoesäure ergibt das kristalline 2.4.6-Trinitrobenzoat,
das aus einem Gemisch von Ethanol und Ether
kristallisiert. Fp. 103-103,5°C (unter Zersetzung).
Eine Suspension von 3,0 g Natriumhydrid in 100 ml
Dimethylformamid wird bei 70°C unter Rühren in einer
Stickstoffatmosphäre innerhalb von 4,5 h tropfenweise mit
einer Lösung von 14,0 g 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-phenyl]-
4-piperidinobutanol in 80 ml Dimethylformamid versetzt.
Das Gemisch wird noch 7 h bei 70°C gerührt und dann durch
Eingießen in Wasser zersetzt; das Produkt wird mit Ether
extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Das homogene ölige Produkt wird in
einer Ausbeute von 12,25 g (93%) erhalten. Die Neutralisation
mit Maleinsäure liefert das Hydrogenmaleinat, das
aus einem Gemisch von Ethanol und Ether kristallisiert.
Fp. 145-147°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[2-(2-Fluorphenylthio)phenyl]-
4-piperidinobutanol ist eine neue Substanz,
die folgendermaßen hergestellt wird:
Durch Kochen eines Gemisches von 1,46 g Magnesium,
9,7 g 3-Piperidinopropylchlorid (P. Ofner und E. Walton,
J. Chem. Soc. 1950, 2158) und 25 ml Tetrahydrofuran
(Initiation mit einem Körnchen Jod) wird eine Lösung des
Grignard-Reagens hergestellt; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß
gekocht. Eine Lösung von 9,3 g 2-(2-Fluorphenylthio)-
benzaldehyd (vgl. Beispiel 2) in 15 ml Tetrahydrofuran wird
dann tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch 3 h am
Rückfluß gekocht wird. Nach Stehenlassen über Nacht verdünnt
man mit 15 ml Ether, zersetzt durch langsames Versetzen
mit 50 ml einer 20%igen Ammoniumchloridlösung und
extrahiert mit Ether. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Das rohe 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-
phenyl]-4-piperidinobutanol wird in theoretischer
Ausbeute (14,3 g) erhalten und kristallisiert langsam
beim Stehenlassen. Die Reinsubstanz wird durch Umkristallisieren
aus Cyclohexan gewonnen. Fp. 93-94°C
Eine Lösung von 13,8 g 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-
phenyl]-2-(1-methyl-3-piperidyl)-ethanol in 80 ml Dimethylformamid
wird innerhalb von 7 h bei 70°C in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rühren zu einer Suspension von 3,0 g
Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid zugetropft. Das
Gemisch wird noch 8 h bei 70°C gerührt und dann durch
Eingießen in Wasser zersetzt. Das Produkt wird mit Ether
extrahiert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird an einer
Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II)
chromatographiert. Mit Benzol und dann mit Chloroform werden
10,84 g stereoisomerer Basen eluiert, von denen die überwiegende
Menge (Base A) aus einem Gemisch von Cyclohexan
und Petrolether kristallisiert wird; Fp. 102-103,5°C.
Der Großteil des Basengemisches wird durch Neutralisation
mit Oxalsäure in das Hydrogenoxalat übergeführt, das aus
Ethanol kristallisiert wird. Fp. (rein) 192-193°C
(Oxalat der Base A). Aus den Mutterlaugen kristallisiert
ein davon verschiedenes Hydrogenoxalat in Nadeln, die durch
Kristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Ethanol
und dann lediglich aus Ethanol gereinigt werden. Es handelt
sich hierbei um das Hydrogenoxalat der in der geringeren
Menge vorliegenden Base B; Fp. (rein) 174-175,5°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-
phenyl]-2-(1-methyl-3-piperidyl)-ethanol ist
eine neue Substanz und wird wie folgt hergestellt:
Durch Umsetzung von 1,46 g Magnesium mit 8,86 g
1-Methyl-3-chlormethylpiperidin (L. Novk et al., esk.
Farm. 6 (1957), 365) in 25 ml Tetrahydrofuran (Initiation
mit einem Körnchen Jod) wird die Lösung des Grignard-Reagens
(3 h Kochen am Rückfluß) hergestellt. Sie wird tropfenweise
mit einer Lösung von 9,30 g 2-(2-Fluorphenylthio)-
bezaldehyd (vgl. Beispiel 2) in 15 ml Tetrahydrofuran
versetzt; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht. Nach
dem Abkühlen wird mit 50 ml Ether verdünnt, mit 50 ml
einer 20%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit
Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Das ölige Produkt wird in theroretischer
Ausbeute (13,8 g) erhalten. Es wird ohne
Charakterisierung weiterverarbeitet.
Eine Suspension von 2,5 g Natriumhydrid in 100 ml
Dimethylformamid wird innerhalb von 9 h bei 70°C in Stickstoffatmosphäre
und unter Rühren tropfenweise mit einer
Lösung von 13,25 g α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-flurophenylthio)-
benzylalkohol in 80 ml Dimethylformamid versetzt; das
Gemisch wird bei dieser Temperatur noch weiter 5 h gerührt.
Es wird dann durch Eingießen in 2,5 l Wasser zersetzt und
mit Ether extrahiert; der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (12,1 g) wird
an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe
II) chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol und
einem Gemisch von Benzol und Chloroform werden insgesamt
7,33 g der gewünschten Base erhalten, die aus einem Gemisch
von Cyclohexan und Petrolether kristallisiert; F. (rein)
77-79°C. Die Neutralisation mit Maleinsäure liefert
das kristalline Hydrogenmaleinat; F. (rein) 152-153°C
(Aceton-Ether).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte α-(1-Methyl-4-
piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-benzylalkohol ist eine
neue Substanz und wird auf folgende Weise hergestellt:
Durch Umsetzung von 1,46 g Magnesium mit 8,0 g
1-Methyl-4-chlorpiperidin (S. M. McElvain und K. Rorig,
J. Amer. Chem. Soc. 70 (1948), 1826) in 25 ml Tetrahydrofuran
wird die Lösung des Grignard-Reagens hergestellt,
die unter Rühren innerhalb von 30 min tropfenweise mit
einer Lösung von 9,3 g 2-(2-Fluorphenylthio)-benzaldehyd
(vgl. Beispiel 2) in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt wird;
das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht. Nach Stehenlassen
über Nacht wird es durch Zugabe von 50 ml einer
20%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt; das Produkt wird
mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (13,25 g (100%))
ist der rohe ölige α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-
benzylalkohol, der aus Cyclohexan kristallisiert
wird. F. (rein) 111-114°C.
Eine Suspension von 5,7 g Natriumhydrid in 180 ml
Dimethylformamid wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
langsam mit einer Lösung von 26,8 g α-(1-Methyl-4-piperidyl)-
2-(2-fluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol in 130 ml Dimethylformamid
versetzt; das Gemisch wird 14 h bei 70°C
gerührt, dann durch Eingießen in Wasser zersetzt und mit
Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
(20 g Öl) wird auf einer Säule von 1 kg Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert.
Durch Eluieren mit Benzol wird zunächst ein weniger polares
Produkt abgetrennt, worauf 6,57 g der angestrebten homogenen
Base erhalten werden. Dann werden 3,52 g eines Gemischs
dieser Base mit einer stärker polaren Komponente erhalten.
Dieses Gemisch wird an einer Säule von 220 g Silicagel
nochmals chromatographiert. Die Elution mit Chloroform
liefert weitere 2,18 g der gewünschten Substanz, deren
Ausbeute dadurch auf 8,75 g erhöht wird. Neutralisation
dieser öligen Base mit Maleinsäure ergibt das kristalline
Hydrogenmaleinat; F. 188,5-190°C (Aceton-Ether-Ethanol).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte α-(1-Methyl-
4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol
ist eine neue Substanz, die in folgender Weise erhalten
wird:
Eine Lösung von 10,8 g 2-Fluorthiophenol (vgl. obige
Lit.) in 20 ml Hexamethylphosphoramid wird mit einer Lösung
von 3,4 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser und danach
mit 14 g 2.5-Dichlorbenzaldehyd (H. Erdmann, Justus Liebigs
Ann. Chem. 272 (1893), 155) versetzt; das Gemisch wird
5,5 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird es mit
150 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der
Extrakt wird mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und
mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Man erhält rohen 2-(2-Fluorphenylthio)-5-
chlorbenzaldehyd, der aus 20 ml Ethanol umkristallisiert
wird (16,0 g). F. 85,5-88°C. Eine weitere Kristallisation
ergibt das analysenreine Produkt; F. 87-88°C.
Die Umsetzung von 2,7 g Magnesium mit 13,7 g 1-Methyl-
4-chlorpiperidin (vgl. obige Lit.) in 80 ml Tetrahydrofuran
liefert die Lösung des Grignard-Reagens, zu dem innerhalb
von 10 min eine Lösung von 20 g 2-(2-Fluorphenylthio)-5-
chlorbenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft wird.
Das Gemisch wird 4,5 h am Rückfluß gekocht; nach Stehenlassen
über Nacht wird durch Zugabe einer 20%igen Ammoniumchloridlösung
zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 27,4 g (100%) des
rohen öligen α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-
5-chlorbenzylalkohols, von dem eine Probe durch
Überführen in das kristalline 2.4.6-Trinitrobenzoat charakterisiert
werden kann; F. 100-101,5°C (Ethanol-Ether;
unter Zersetzung).
Ü1Beispiel 7
Ü1Beispiel 7
Eine Suspension von 3,0 g Natriumhydrid in 100 ml
Dimethylformamid in Stickstoffatmosphäre wird innerhalb
von 7 h bei 70°C tropfenweise mit einer Lösung von 13,4 g
2-[2-(2-Fluorphenylthio)-5-chlorphenyl]-5-dimethylaminopentan-
2-ol in 80 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch
wird weitere 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen
wird durch Eingießen in Wasser zersetzt; das Produkt
wird mit Ether extrahiert, der Extrakt mit Kaliumcarbonat
getrocknet und der Ether verdampft. Der Rückstand
wird an einer Säule von 450 g Aluminiumoxid (neutral,
Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit
Benzol werden zunächst die weniger polaren Verunreinigungen
abgetrennt und dann 2,03 g der homogenen öligen
Base erhalten, die durch Neutralisation mit Oxalsäure
das kristalline Hydrogenoxalat liefert; F. 78-80°C
(Aceton-Ether).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-[2-(2-Fluorphenylthio)-
5-chlorphenyl]-5-dimethylaminopentan-2-ol ist
eine neue Substanz, die in folgender Weise hergestellt
wird:
Durch Umsetzung von 1,46 g Magnesium mit 7,3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid
in 25 ml Tetrahydrofuran wird die
Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die mit einer
Lösung von 11,2 g 2-(2-Fluorphenylthio)-5-chloracetophenon
(I. erven et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 44 (1979),
2139) in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch
wird 4 h am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird es
durch Zugabe von 50 ml einer 20%igen Ammoniumchloridlösung
zersetzt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält 13,2 g
(90%) des öligen 2-[2-(2-Fluorphenylthio)-5-chlorphenyl]-5-
dimethylaminopentan-2-ols. Zur Charakterisierung eignet
sich das Hydrogenoxalat, das durch Neutralisation mit Oxalsäure
entsteht; F. 127-131°C (Aceton-Ether).
Eine Suspension von 4,5 g Natriumhydrid in 150 ml
Dimethylformamid wird innerhalb von 6 h unter Rühren tropfenweise
bei 70°C in Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung
von 20 g rohem 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-5-chlorphenyl]-1-
(1-methyl-4-piperidyl)-ethanol in 120 ml Dimethylformamid
versetzt. Das Gemisch wird noch 8 h bei dieser Temperatur
gerührt; nach dem Abkühlen wird durch Eingießen in Wasser
zersetzt und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand (20 g) wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch
Elution mit Benzol werden zuerst 2,25 g weniger polarer
Anteile abgetrennt und dann 4,45 g rohes Produkt erhalten,
dessen nochmalige Chromatographie an Silicagel (90 g)
zu einem homogenen Produkt führt. Neutralisation mit Oxalsäure
ergibt das kristalline Hydrogenoxalat; F. 167-169°C
(Aceton-Ether).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-[2-(2-Fluorphenylthio)-
5-chlorphenyl]-1-(1-methyl-4-piperidyl)-ethanol
ist eine neue Substanz, die folgendermaßen hergestellt wird:
Durch Reaktion von 2,92 g Magnesium mit 16,03 g
1-Methyl-4-chlorpiperidin (vgl. obige Lit.) in 50 ml
Tetrahydrofuran (Initiation mit einem Körnchen Jod) wird
in üblicher Weise die Lösung des Grignard-Reagens hergestellt,
das mit einer Lösung von 22,5 g 2-(2-Fluorphenylthio)-
5-chloracetophenon (vgl. obige Lit.) in 40 ml Tetrahydrofuran
versetzt wird; das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht.
Nach Stehenlassen über Nacht wird mit 100 ml einer
20%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Ether extrahiert.
Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und
eingedampft. Man erhält 24,8 g (82%) rohes öliges 1-[2-(2-
Fluorphenylthio)-5-chlorphenyl]-1-(1-methyl-4-piperidyl)-
ethanol, das ohne weitere Reinigung unmittelbar weiterverarbeitet
wird.
Eine Suspension von 5,4 g Natriumhydrid in 170 ml
Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren bei 70°C
innerhalb von 4 h in einer Stickstoffatmosphäre mit einer
Lösung von 23,7 g a-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-
5-methoxybenzylalkohol in 120 ml Dimethylformamid
versetzt; das Gemisch wird noch 11 h bei dieser Temperatur
gerührt. Anschließend wird durch Eingießen in Wasser zersetzt
und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird
durch Kombination von Kristallisation aus einem Gemisch
von Cyclohexan und Petrolether und Chromatographie der
Mutterlaugen an einer Säure von 500 g Aluminiumoxid (neutral,
Aktivitätsstufe II) verarbeitet; die gewünschte Substanz
wird mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform
eluiert. Insgesamt werden 17,1 g der gewünschten Base
erhalten, die aus einem Gemisch von Cyclohexan und Petrolether
kristallisiert; F. (rein) 103-105°C. Neutralisation
mit Maleinsäure ergibt das kristalline Hydrogenmaleinat;
F. 182,5-183,5°C (Aceton-Ethanol).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte a-(1-Methyl-4-
piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-
5-methoxybenzylalkohol
ist eine neue Substanz, die wie folgt hergestellt werden
kann:
Ein Gemisch von 27,1 g 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd
(T. Kametani et al., Chem. Pharm. Bull. 23 (1975), 2634),
17,0 g 2-Fluorthiophenol (vgl. obige Lit.), 19,3 g wasserfreiem
Kaliumcarbonat, 100 ml Dimethylformamid und 3 g
Kupfer wird gerührt und 6 h in einem Heizbad auf 150°C
erhitzt. Nach teilweisem Abkühlen wird das Gemisch mit
Wasser und Benzol verdünnt und filtriert; vom Filtrat
wird die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase
wird mit Benzol extrahiert; die vereinigten Benzollösungen
werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird an
einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe
II) chromatographiert. Mit Benzol werden 18,9 g
(57%) homogener 2-(2-Fluorphenylthio)-5-methoxybenzaldehyd
eluiert, der bei 153°C/40 Pa siedet und aus einem Gemisch
von Cyclohexan und Petrolether kristallisiert; F. 58-59°C.
Durch Umsetzung von 2,5 g Magnesium mit 13,35 g
1-Methyl-4-chlorpiperidin (vgl. obige Lit.) in 80 ml Tetrahydrofuran
wird in üblicher Weise eine Lösung des Grignard-
Reagens hergestellt. Innerhalb von 15 min wird unter Rühren
eine Lösung von 18,2 g 2-(2-Fluorphenythio)5-methoxybenzaldehyd
in 40 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben
und das Gemisch 4 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen
wird mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und
mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 23,7 g (100%) rohen
öligen a-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-
methoxybenzylalkohol, der ohne Reinigung weiterverwendet
wird.
Eine Suspension von 4,5 g Natriumhydrid in 140 ml Dimethylformamid
wird gerührt und innerhalb von 6 h bei 70°C
in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 23,2 g
rohem α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-
trifluormethylbenzylalkohol in 100 ml Dimethylformamid
versetzt; das Gemisch wird bei dieser Temperatur noch
16 h gerührt. Dann wird durch Eingießen in Wasser zersetzt
und mit einem Gemisch von Benzol und Ether extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer
Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II)
chromatographiert. Durch Elution mit Benzol werden die
weniger polaren Anteile abgetrennt; Elution mit einem Gemisch
von Benzol und Chloroform liefert dann 1,48 g der
homogenen gewünschten Substanz. Neutralisation mit Oxalsäure
führt zum kristallinen Hydrogenoxalat; F. 215,5-216,5°C
(Aceton-Ethanol, unter Zersetzung).
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzyl-alkohol
ist eine neue Substanz, die auf folgendem Wege
erhältlich ist:
Zu einer Lösung von 260 ml Salzsäure in 230 ml Wasser
werden langsam unter Rühren 222 g 3-Amino-4-chlorbenzotrifluorid
(A. E. Porai-Kosic et al., Zh. Prikl. Khim. 28
(1955), 969; Chem. Abstr. 50 (1956), 4880) zugegeben; die
erhaltene Suspension des Hydrochlorids wird abgekühlt,
mit 450 g Eis versetzt und bei 0-5°C durch Zutropfen
einer Lösung von 80 g Natriumnitrit in 110 ml Wasser diazotiert.
Das Gemisch wird noch 1 h bei dieser Temperatur
gerührt und mit einer kalten Lösung von 100 g Natriumacetat-
trihydrat in 150 ml Wasser versetzt. Die ausgeschiedene
unlösliche Substanz wird abgetrennt (durch Destillation
werden 70,8 g des als Ausgangsmaterial verwendeten
3-Amino-4-chlorbenzotrifluorids wiedergewonnen); die Lösung
des Diazoniumsalzes wird unter Rühren bei 10-20°C zu
einer Formaldoxim-Lösung, die durch 15 min Kochen von
57,5 g Paraformaldehyd mit 131,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid
in 850 ml Wasser unter Zugabe von 255 g Natriumacetat-Trihydrat
hergestellt ist, sowie zu einer Lösung von
32,5 g Kupfer(II)sulfat-pentahydrat, 5 g Natriumsulfit
und 800 g Natriumacetat-Trihydrat in 300 ml Wasser unter
Zugabe von 300 ml Toluol zugegeben. Das Gemisch wird 2 h
gerührt, mit 1100 ml Salzsäure versetzt und 2 h am Rückfluß
gekocht. Man destilliert dann mit Wasserdampf und
extrahiert das Destillat mit Benzol. Der Extrakt wird
mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen
und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Ether gelöst;
die Lösung wird mit 450 ml einer 40%igen Natriumhydrogensulfitlösung
2 h gerührt; nach Stehenlassen über Nacht
wird das ausgeschiedene Anlagerungsprodukt abgesaugt,
mit Ether gewaschen, in 1 l Wasser suspendiert, mit
200 g Salzsäure versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird mit Benzol extrahiert; der Extrakt
wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; der
Rückstand wird destilliert. Man erhält 49,1 g (31%)
2-Chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd; Kp. 93-96°C/2,1 kPa.
Eine Lösung von 12,2 g 2-Fluorthiophenol (vgl. Beispiel 2,
angegebene Lit.) in 25 ml Hexamethylphosphoramid wird mit
einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxid in 7 ml Wasser und
weiter mit 16,8 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzaldehyd versetzt.
Das Gemisch wird 6 h bei 100°C gerührt und in
Wasser gegossen; das Produkt wird mit Benzol extrahiert.
Eindampfen des Extrakts ergibt 25,5 g (97%) rohen 2-(2-
Fluorphenylthio-5-trifluormethylbenzaldehyd; F. 130-132°C.
Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und
Petrolether führt zur analytisch reinen Substanz, die
bei der gleichen Temperatur schmilzt.
Durch Umsetzung von 12,0 g 1-Methyl-4-Chlorpiperidin
mit 2,3 g Magnesium in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine
Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die innerhalb
von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 17,4 g 2-(2-
Fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzaldehyd in 40 ml
Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird 4 h am
Rückfluß gekocht, nach Abkühlen mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung
zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der
Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 23,2 g (100%) rohen öligen α-(1-Methyl-4-
piperidyl)-2-(2-fluorphenylthio)-5-trifluormethylbenzylalkohol,
der in diesem Zustand weiterverarbeitet wird.
Eine Suspension von 3,9 g Natriumhydrid in 140 ml Dimethylformamid
wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
bei 70°C mit einer Lösung von 21,2 g rohem α-(1-Methyl-
4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohols
in 100 ml Dimethylformamid versetzt; das Gemisch wird unter
den angegebenen Bedingungen 14 h gerührt, dann durch Eingießen
in Wasser zersetzt und mit Ether extrahiert. Der
Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Das erhaltene Öl wird an einer
Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II)
chromatographiert. Durch Elution mit Benzol werden zuerst
2,13 g eines weniger polaren Anteils abgetrennt; dann werden
7,1 g der gewünschten Base erhalten, die aus Cyclohexan
kristallisiert; F. (rein) 127-129°C. Neutralisation mit
Maleinsäure liefert das Hydrogenmaleinat, das aus einem
Gemisch von Aceton und Ether oder aus Ethanol kristallisiert;
F. (rein) 190-192°C.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte α-(1-Methyl-4-
piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-chlorbenzylalkohol
ist eine neue Substanz und wird durch folgendes Verfahren
hergestellt:
Eine Lösung von 13,1 g 2.5-Difluorthiophenol (I.
erven et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 45 (1980),
2688) in 20 ml Hexamethylphosphortriamid wird mit einer
Lösung von 3,6 g Natriumhydroxid in 6 ml Wasser und weiter
mit 13,65 g 2.5-Dichlorbenzaldehyd (Beispiel 6, vgl. die
angegebene Lit.) versetzt; das Gemisch wird unter Rühren
5,5 h auf 100°C erhitzt. Man verdünnt dann mit 150 ml
Wasser und extrahiert mit Benzol. Der Extrakt wird mit
5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether kristallisiert.
Man erhält 16,4 g (74%) 2-(2.5-Difluorphenylthio)-
5-chlorbenzaldehyd; F. (rein) 88-90°C.
Durch Umsetzung von 11,35 g 4-Chlor-1-methylpiperidin
mit 2,3 g Magnesium in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine
Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die innerhalb von
10 min tropfenweise mit einer Lösung von 16,1 g 2-(2.5-
Diofluorphenylthio)-5-chlorbenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran
versetzt wird. Das Gemisch wird 4 h am Rückfluß
gekocht; nach dem Abkühlen wird mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung
zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 21,7 g (100%) rohen
öligen α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-
5-chlorbenzylalkohol, der in diesem Zustand für die letzte
Stufe verwendet wird.
Eine Suspension von 2,5 g Natriumhydrid in 80 ml Dimethylformamid
wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
mit einer Lösung von 12,5 g α-(1-Methyl-4-
piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol
in 60 ml Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird 11 h
bei 70°C gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ether
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird an einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral,
Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution mit
Benzol werden die weniger polaren Anteile abgetrennt;
danach werden mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform
7,17 g der gewünschten Base gewonnen, die ölig ist und
durch Neutralisation mit Maleinsäure 8,0 g Hydrogenmaleinat
liefert. Dieses Salz kristallisiert aus einem Gemisch von
Aceton und Ether; F. (rein) 180-181,5°C.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte α-(1-Methyl-4-
piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol
ist eine neue Substanz, die durch folgendes Verfahren hergestellt
wird:
Ein Gemisch von 19,7 g 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd
(Beispiel 9, vgl. die angegebene Lit.), 14,1 g 2.5-Difluorthiophenol
(Beispiel 11, vgl. die angegebene Lit.), 14,0 g
Kaliumcarbonat, 75 ml Dimethylformamid und 2,1 g Kupfer-
Katalysator wird gerührt und 6 h in einem Heizbad auf 150°C
erhitzt. Dann wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Benzol
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird durch Destillation aufgearbeitet. Man erhält 13,3 g
(52%) 2-(2.5-Difluorphenylthio)-5-methoxybenzaldehyd;
Kp. 163-165°C/40 Pa. Das Produkt kristallisiert aus
Cyclohexan; F. (rein) 67-68°C.
Durch Umsetzung von 6,7 g 4-Chlor-1-methylpiperidin
mit 1,25 g Magnesium in 40 ml Tetrahydrofuran wird eine
Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die unter Rühren
innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung von
9,35 g 2-(2.5-Difluorphenylthio)-5-methoxybenzaldehyd
in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird
3 h am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird mit einer
20%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält
12,6 g (100%) rohen öligen α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-
(2.5-difluorphenylthio)-5-methoxybenzylalkohol, der in
diesem Zustand für die weitere Reaktion verwendet wird.
Zur Charakterisierung wird durch Neutralisation einer
Probe mit Oxalsäure das kristalline Hydrogenoxalat hergestellt,
das aus Aceton kristallisiert; F. (rein) 160-163°C.
Eine Suspension von 4,3 g Natriumhydrid in 150 ml
Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
mit einer Lösung von 26,9 g rohem α-(1-Methyl-
4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-(trifluormethylthio)-
benzylalkohol in 100 ml Dimethylformamid versetzt.
Das Gemisch wird 15 h bei 70°C gerührt, danach durch
Eingießen in Wasser zersetzt und mit Ether extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer
Säule von 1 kg Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II)
chromatographiert. Nach Elution weniger polarer Anteile
mit Benzol werden mit Chloroform 5,3 g der gewünschten
Base eluiert, die aus Petrolether kristallisiert;
F. 77-81°C. Neutralisation mit Maleinsäure liefert
das Hydrogenmaleinat, das aus einem Gemisch von Aceton und
Ether kristallisiert; F. (rein) 151-153°C.
Der als Ausgangsmaterial eingesetzte α-(1-Methyl-4-
piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-5-(trifluormethylthio)-
benzylakohol ist eine neue Substanz, die durch folgendes
Verfahren hergestellt wird:
Ein Gemisch von 106,3 g 4-(Trifluormethylthio)chlor-
benzol (L. M. Jegupolskÿ und M. S. Marenec, Zh. Obshch.
Khim. 29 (1959), 278) und 20 g Paraformaldehyd wird unter
Rühren bei -5°C tropfenweise mit 61 g Chlorsulfonsäure
versetzt; das Gemisch wird 3 h bei einer Maximaltemperatur
von 0°C und dann noch 12 h bei +5°C gerührt und durch
Aufgießen auf Eis zersetzt. Das Produkt wird durch Extraktion
mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform isoliert;
der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft
und der Rückstand destilliert. Als erste Fraktion
mit einem Kp. um 70°C/1,6 kPa werden 58 g der unveränderten
Ausgangssubstanz wiedergewonnen. Dann werden 26,8 g
einer Fraktion aufgefangen, die bei 115-140°C/2 kPa
siedet und ein Gemisch der Monomerenmethylderivate darstellt.
Aufgrund der Untersuchung durch Gaschromatographie
und ¹H-NMR-Spektrometrie besteht es aus 80% des gewünschten
2-Chlormethyl-4-(trifluormethylthio)chlorbenzols; der
Rest ist das unerwünschte Isomer. Eine redestillierte Probe
siedet bei 118-120°C/1,6 kPa. Die Substanz ist im Rohzustand
zur weiteren Verarbeitung geeignet.
Ein Gemisch von 55,7 g rohem 2-Chlormethyl-4-(trifluormethylthio)-
chlorbenzol, 23 g Kaliumacetat, 150 ml Dimethylsulfoxid
und 10 g Triethylbenzylammoniumchlorid wird 5 h
bei 60°C gerührt. Dann wird durch Eingießen in Wasser zersetzt,
mit Benzol ausgeschüttelt und das Benzol abgedampft.
Der ölige Rückstand wird in 200 ml Ethanol gelöst
und mit 100 ml Wasser und 20 ml Salzsäure versetzt;
das Gemisch wird unter Rühren 7 h am Rückfluß gekocht. Anschließend
wird das Ethanol abdestilliert; der Rückstand
wird mit Wasser gemischt und mit Benzol extrahiert. Das
durch Verdampfen des getrockneten Extrakts erhaltene Öl
wird im Vakuum destilliert. Man erhält 40,2 g rohen
2-Chlor-5-(trifluormethylthio)-benzylalkohols, der bei
140-150°C/2 kPa siedet. Aufgrund des ¹H-NMR-Spektrums
enthält das Produkt ungefähr 80% der genannten Verbindung;
der Rest ist das Stellungsisomer. Die Substanz ist in diesem
Zustand zur Weiterverarbeitung geeignet.
Zu einer Lösung von 39,9 g rohem 2-Chlor-5-(trifluormethylthio)-
benzylalkohol in 400 ml Dichlormethan werden
3,6 g Triethylbenzylammoniumchlorid zugegeben; bei einer
Temperatur von 15-20°C wird unter Rühren eine Lösung
von 20,6 g Kaliumdichromat in 270 ml Wasser und 135 ml
Schwefelsäure zugetropft. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur
gerührt und über Nacht stehengelassen; dann
wird die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische
Phase mit Wasser und einer 5%igen Natriumhydroxidlösung
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 34,1 g
rohen 2-Chlor-5-(trifluormethylthio)-benzaldehyd, der bei
120-130°C/2 kPa siedet. Aufgrund des ¹H-NMR-Spektrums
enthält das Produkt ungefähr 80% der genannten Substanz;
der Rest ist das Stellungsisomer. Die Substanz ist in diesem
Zustand zur Weiterverarbeitung geeignet.
Eine Lösung von 27,6 g rohem 2-Chlor-5-(trifluormethylthio)-
benzaldehyd in 30 ml Hexamethylphosphortriamid wird
mit 13,4 g 2.5-Difluorthiophenol (Beispiel 11, vgl. die
angegebene Lit.) und mit einer Lösung von 4,0 g Natriumhydroxid
in 7 ml Wasser versetzt. Nach Abklingen der spontanen
Reaktion wird das Gemisch 5,5 h bei 100°C gerührt;
dann wird durch Eingießen in Wasser zersetzt; die ausgeschiedene
kristalline Substanz wird nach einigen Stunden
Stehenlassen abgesaugt, im Vakuum getrocknet und aus Cyclohexan
umkristallisiert. Man erhält 24,0 g rohen 2-(2.5-
Difluorphenylthio)-5-(trifluormethylthio)-benzaldehyd;
F. (unscharf) 92-102°C. Die reine Substanz wird durch
weitere Kristallisation aus Cyclohexan erhalten; F. 103-104°C.
Durch Umsetzung von 12,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin
mit 2,4 g Magnesium in 70 ml Tetrahydrofuran wird eine
Lösung des Grignard-Reagens hergestellt, die innerhalb von
10 min tropfenweise mit einer Lösung von 21,2 g 2-(2.5-Difluorphenylthio)-
5-(trifluormethylthio)-benzaldehyd in
40 ml Tetrahydrofuran versetzt wird. Das Gemisch wird 5 h
am Rückfluß gekocht; nach dem Abkühlen wird mit einer 20%igen
Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit Benzol extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 26,9 g
rohen öligen α-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-(2.5-difluorphenylthio)-
5-(trifluormethylthio)-benzylalkohol, der in diesem
Zustand für die weitere Reaktion verwendet wird.
Eine Lösung von 3,40 g 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin
(S-PS 2 02 239) in 50 ml Ether wird innerhalb von 20 min
tropfenweise unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
mit 10 ml einer 15%igen n-Butyllithiumlösung in Hexan
versetzt. Das Gemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur
gerührt; dann wird von außen mit Eis und Wasser gekühlt
und mit 10 ml 2-Dimethylaminoethylchlorid versetzt, worauf
das Gemisch noch 2 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach
Waschen mit Wasser wird das basische Produkt mit einem
mäßigen Überschuß von verdünnter Salzsäue (1:1) extrahiert.
Die saure wäßrige Schicht wird abgetrennt und
mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht, worauf die Base
mit Ether extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende
ölige Base wird in 7 ml Aceton gelöst; die Lösung wird mit
einer Lösung von 1,81 g Oxalsäure in 5 ml Aceton versetzt.
Das ausgeschiedene kristalline Hydrogenoxalat (5,31 g) wird
abgesaugt und aus wäßrigem Ethanol umkristallisiert.
F. 195-197°C
Eine Lösung von 3,10 g 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin
(Beispiel 14, vgl. die angegebene Lit.) in 50 ml Ether wird
unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre innerhalb von
15 min mit 10 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium
in Hexan versetzt. Das Gemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur
gerührt. Dann werden 10 ml 3-Dimethylaminopropylchlorid
zugetropft, worauf weitere 4 h gerührt und mit
Wasser gewaschen wird. Das basische Produkt wird mit verdünnter
Salzsäure extrahiert; die saure Schicht wird mit
wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base mit
Ether extrahiert. Die Aufarbeitung des Extrakts liefert 3,7 g
der öligen Base, die an einer Säule von 200 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert wird. Zunächst
wird mit Benzol eine kleine Menge von weniger polaren
Verunreinigungen eluiert; dann werden 2,89 g der homogenen
öligen Base erhalten, die durch Neutralisation mit
Oxalsäure in das Hydrogenoxalat überführt wird; F. 181-182°C
(Ethanol).
Eine Lösung von 10,1 g 11H-Dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
(CS-PS 2 02 238) in 120 ml Ether wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
innerhalb von 30 min tropfenweise mit 30 ml
einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt.
Das Gemisch wird noch 30 min bei Raumtemperatur gerührt;
dann werden 30 ml 2-Dimethylaminoethylchlorid zugegeben
und das Rühren noch 5 h fortgesetzt. Nach 24 h Stehenlassen
wird mit Wasser gewaschen und das basische Produkt
mit verdünnter Salzsäure extrahiert; die saure wäßrige
Lösung wird abgetrennt und mit wäßrigem Ammoniak alkalisch
gemacht; die Base wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man
erhält 11,5 g (86%) rohes öliges Produkt (Base), das mit
5,4 g Oxalsäure in Aceton neutralisiert wird. Man erhält
15,2 g rohes Hydrogenoxalat (F. 186-186,5°C), das aus
einem Gemisch von wäßrigem Ethanol und Ether umkristallisiert
wird; F. 187,5-189,5°C
Eine Lösung von 10,1 g 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
(Beispiel 16, vgl. die angegebene Lit.) in 120 ml Ether wird
unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bei 5°C innerhalb von
15 min mit 30 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium
in Hexan versetzt. Das Gemisch wird noch 30 min bei gerührt.
dann werden 30 ml 3-Dimethylaminopropylchlorid zugegeben,
worauf noch 5 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Nach Stehenlassen
über Nacht wird mit Wasser gewaschen und das basische
Produkt mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der
saure wässerige Extrakt wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch
gemacht und die Base mit Ether extrahiert. Der Extrakt
wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 12,6 g (89%) rohe, ölige Base, die mit 5,3 g
Oxalsäure in Aceton neutralisiert wird. Versetzen mit
Ether führt zum Ausscheiden von 16,1 g rohem Hydrogenoxalat,
F. 118-122°C. Kristallisation aus einem Gemisch
von Aceton, 95% Ethanol und Ether liefert das
reine Hydrogenoxalat-hemihydrat; F. 118-121°C.
Eine Lösung von 6,0 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.v)-1.4-
oxathiepin in 100 ml Ether wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
innerhalb von 15 min tropfenweise mit 18 ml
einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt.
Das Gemisch wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt, mit
20 ml 3-Dimethylaminopropylchlorid versetzt und noch 7 h
gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht wird mit Wasser gewaschen;
die Base wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Der saure Extrakt wird abgetrennt und mit einer 20%igen
Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht; die Base wird
mit Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,43 g eines inhomogenen
Öls, das an einer Säule von 450 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert wird. Die
Elution mit Benzol und dann mit Chloroform ergibt 4,8 g
der homogenen öligen Base, die durch Neutralisation mit
Oxalsäure in Aceton das Hydrogenoxalat liefert, das aus
einem Gemisch von Aceton und Ethanol umkristallisiert wird;
F. 167-168°C
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Chlor-11H-
dibenzo(b. f)-1.4-oxathiepin ist eine neue Substanz, die
durch folgendes Verfahren hergestellt wird:
Eine Lösung von 120 g 5-Chlor-2-jodbenzoesäure
(K. Pelz et al, Collect. Czech. Chem. Commun. 33 (1968),
1852) in 145 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei
10-20°C innerhalb von 45 min mit 16,1 g Natriumborhydrid
versetzt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 30 min
gerührt, wonach eine Lösung von 80,3 g (71,4 ml) Bortrifluorid-
etherat in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft wird.
Man rührt noch 3 h und zersetzt unter Kühlung mit eiskaltem
Wasser bei einer Temperatur von maximal 8°C durch
Zutropfen von 50 ml 5%iger Salzsäure. Dann wird mit Wasser
verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit
5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
110 g (96%) rohes 5-Chlor-2-jodbenzylalkohol; F. 115-117°C.
Die analysenreine Substanz wird durch Kristallisation
aus Ethanol erhalten; F. 116-117°C
Unter Kühlen wird ein Gemisch von 41,6 g Phosphortribromid,
25 ml Benzol und 8,2 ml Pyridin hergestellt,
das unter Rühren bei einer Maximaltemperatur von 10°C
innerhalb von 1,5 h tropfenweise mit 108,3 g 5-Chlor-2-
jodbenzylalkohol versetzt wird; dann wird mit 40 ml Benzol
verdünnt und 4 h bei Raumtemperatur sowie 1 h bei 50°C
gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 120 ml Chloroform verdünnt,
mit 25 ml 5%iger Salzsäure, 5%iger Natriumhydroxidlösung
und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 126 g (95%) rohes 5-Chlor-
2-jodbenzylbromid; F. 75-79°C. Das reine Produkt wird
durch Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und
Petrolether gewonnen; F. 77-79°C.
Ein Gemisch von 640 ml Dimethylformamid, 52,4 g
Kaliumcarbonat und 47,8 g 2-Hydroxythiophenol (R. Leuckart,
J. Prakt. Chem. (2) 41 (1890), 192) wird mit einer Lösung
von 125,6 g 5-Chlor-2-jodbenzylbromid in 500 ml Dimethylformamid
versetzt; das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur
gerührt; dann wird mit 57 g Kaliumcarbonat und 4,5 g
Kupfer versetzt und 6 h am Rückfluß gekockt. Das Dimethylformamid
wird bei vermindertem Druck abdestilliert; der
Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol durchgeschüttelt.
Nach Absaugen wird die Benzolschicht abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Destillation des Rückstands liefert 42,5 g
(45%) 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin (Kp. 148-
168°C/65 Pa, F. 66-76°C). Das Reinprodukt wird durch
Kristallisieren aus Methanol erhalten; F. 78-79°C.
Eine Lösung von 6,45 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-
oxathiepin (vgl. Beispiel 18) in 100 ml Tetrachlormethan
wird unter Rühren bei 60°C innerhalb von 4,5 h tropfenweise
mit einer Lösung von 3,54 g Sulfurylchlorid in
100 ml Tetrachlormethan versetzt. Das Gemisch wird noch
1 h bei 60°C gerührt; dann wird das Tetrachlormethan
abgedampft und der Rückstand in 20 ml Benzol gelöst;
die Lösung wird innerhalb von 5 min unter Rühren zu einer
Lösung eines Grignard-Reagens zugetropft, das durch Umsetzung
von 7,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 1,3 g
Magnesium in 45 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde.
Das Gemisch wird 3,5 h am Rückfluß gekocht; nach dem
Abkühlen wird mit einer 20%igen Lösung von Ammoniumchlorid
zersetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird mit Wasser gewaschen; die basische Verbindung wird
daraus durch Ausschütteln mit überschüssiger verdünnter
Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit wässerigem
Ammoniak alkalisch gemacht und die Base durch Extraktion
mit Ether isoliert. Nach dem Trocknen des Extrakts
mit Kaliumcarbonat wird das Benzol abgedampft. Der Rückstand
(3,7 g) wird an einer Säule von 400 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch
Eluieren mit Benzol wird eine weniger polare Substanz
abgetrennt; durch Elution mit einem Gemisch von Benzol
und Chloroform werden dann aus der Säule 1,47 g der
gewünschten Base eluiert, die als Öl anfällt und durch
Neutralisation mit Maleinsäure in einem Gemisch von
Aceton und Ether 1,73 g des Hydrogenmaleinats ergibt.
Durch Kristallisation aus dem erwähnten Mischlösungsmittel
wird die reine Substanz erhalten; F. 184-186,5°C.
Eine Lösung von 7,05 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-
1.4-oxathiepin (vgl. Beispiel 18) in 30 ml Benzol wird
mit 3,85 g N-Chlorsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird
5 h gerührt, wobei zuerst durch Kühlen eine Temperatur
von maximal 25°C aufrechterhalten werden muß. Nach
Stehenlassen über Nacht wird das Gemisch unter Rühren
zur Lösung eines Grignard-Reagens zugetropft, das durch
Umsetzung von 7,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 1,3 g
Magnesium in 40 ml Tetrahydrofuran bei 20-25°C hergestellt
wurde. Das Gemisch wird noch 5 h bei Raumtemperatur
gerührt, dann 48 h stehengelassen und dann mit einer
20%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Nach Extraktion
mit Benzol wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und
das basische Produkt daraus durch Ausschütteln mit überschüssiger
verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure
wässerige Lösung wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch
gemacht und die Base durch Extraktion mit Benzol isoliert.
Nach Trocknen mit Kaliumcarbonat wird der Extrakt eingedampft
und das zurückgebliebene Öl (6,4 g) an einer Säule
von 400 G Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II)
chromatographiert. Durch Elution mit Benzol wird eine
kleine Menge einer weniger polaren Verunreinigung abgetrennt;
dann werden 4,16 g der gewünschten homogenen
Base mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform eluiert.
Durch Neutralisation mit Maleinsäure wird das
Hydrogenmaleinat erhalten (F. 183,5-186,5°C), das
mit dem nach dem vorangehenden Beispiel hergestellten
Produkt identisch ist.
Eine Lösung von 7,4 g 2 2-Trifluromethyl-11H-dibenzo-
(b.f)-1.4-oxathiepin in 100 ml Tetrachlormethan wird
unter Rühren innerhalb von 4 h bei 60°C tropfenweise
mit einer Lösung von 3,54 g Sulfurylchlorid in 100 ml
Tetrachlormethan versetzt. Das Gemisch wird noch 1,5 h
bei 60°C gerührt und über Nacht stehengelassen; danach
wird das Tetrachlormethan unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst
und die Lösung innerhalb von 15 min zu einer Lösung
eines Grignard-Reagens 16877 00070 552 001000280000000200012000285911676600040 0002003209304 00004 16758 zugetropft, das durch Umsetzung
von 7,0 g 4-Chlor-1-methylpiperidin mit 1,3 g Magnesium
in 30 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das Gemisch
wird 8 h am Rückfluß gekocht und nach Stehenlassen über
Nacht mit einer 20%igen Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Nach Extraktion mit Ether wird der Extrakt mit Wasser gewaschen
und das basische Produkt daraus mit verdünnter
Salzsäure reextrahiert. Die saure wässerige Lösung wird
mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und die Base
mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (5,0 g) wird an
einer Säule von 500 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivitätsstufe II)
chromatographiert. Mit Benzol wird eine kleine
Menge einer weniger polaren Komponente eluiert; dann
werden mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform von
der Säule 1,8 g der homogenen gewünschten Base eluiert.
Durch Neutralisation mit Oxalsäure in Aceton wird das
Hydrogenoxalat erhalten, das als Hemihydrat kristallisiert;
F. 193-197°C (feuchtes Aceton, unter Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Trifluormethyl-
11H-dibenzo-(b.f)-1.4-oxathiepin ist eine neue Substanz,
die durch folgendes Verfahren erhalten wird:
Eine Lösung von 45 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzylchlorid
(US-PS 34 65 051; Chem. Abstr. 71 (1969), 1 23 885)
und 27,6 g 2-Hydroxythiephenol (Beispiel 18, vgl. die angegebene
Lit.) in 800 ml Dimethylformamid wird mit 27,2 g
Kaliumcarbonat versetzt; das Gemisch wird bei Raumtemperatur
in Stickstoffatmosphäre 3 h gerührt. Dann werden weitere
30 g Kaliumcarbonat und 3 g Kupfer zugegeben, worauf
das Gemisch 12 h am Rückfluß gekocht wird. Das Dimethylformamid
wird danach im Vakuum abdestilliert und der Rückstand
zwischen Wasser und Benzol verteilt. Nach Absaugen
wird die Benzolschicht des Filtrats abgetrennt, mit Kaliumcarbonat
getrocknet und durch Destillation aufgearbeitet.
Man erhält 40,2 g (73%) 2-Trifluormethyl-11H-dibenzo(b.f.)-
1.4-oxathiepin, das bei 135-137°C/0,1 kPa siedet. Das
Destillat kristallisiert aus Petrolether; F. (rein)
70-71°C.
Eine siedende Lösung von 3,9 g Ethylchloroformat in
15 ml Benzol wird innerhalb von 1 h tropfenweise mit einer
Lösung von 7,65 g 11-(2-Dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.f)-
1.4-oxathiepin (Beispiel 16) in 30 ml Benzol versetzt.
Das Gemisch wird noch 1,5 h am Rückfluß gekocht;
nach Abkühlen wird mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure
und erneut mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (das rohe Carbamat)
wird in 10 ml Ethanol aufgelöst und mit 9,0 g Kaliumhydroxid
versetzt; das Gemisch wird 2 h in einem Heizbad
bei 130°C am Rückfluß gekocht. Dann wird mit Wasser verdünnt
und mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung
wird das basische Produkt durch Ausschütteln mit überschüssiger
10%iger Salzsäure reextrahiert; die wässerige
Schicht wird zusammen mit der öligen Schicht des Hydrochlorids
abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak alkalisch
gemacht; die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert.
Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 4,0 g der öligen Base, die mit 1,9 g
Oxalsäure in Aceton neutralisiert wird. Es kristallisieren
5,15 g des Hydrogenoxalats aus, das aus wässerigem
Ethanol umkristallisiert wird und im Reinzustand bei 210-
211°C schmilzt.
Eine siedende Lösung von 3,86 g Ethylchlorformiat in
15 ml Benzol wird innerhalb von 1 h tropfenweise mit einer
Lösung von 8,2 g 11-(3-Dimethylaminopropyl)-11H-dibenzo(b.f)-
1.4-oxathiepin (Beispiel 17) in 30 ml Benzol versetzt.
Das Gemisch wird 1,5 h am Rückfluß gekocht; nach Abkühlen
wird mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure und erneut mit
Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (das Carbamat) wird in 10 ml Ethanol
gelöst, mit 9,0 g Kaliumhydroxid versetzt und in einem
Heizbad bei 140°C 2 h am Rückfluß gekocht. Danach wird
mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Aus der
Benzollösung wird die Base durch Ausschütteln mit überschüssiger
10%iger Salzsäure reextrahiert. Die saure
wässerige Schicht wird zusammen mit der öligen Schicht
des Hydrochlorids abgetrennt und mit wässerigem Ammoniak
alkalisch gemacht; die freigesetzte Base wird mit Benzol
extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet
und eingedampft. Man erhält 6,1 g (79%) der öligen Base.
Sie wird in Aceton gelöst und mit 2,8 g Oxalsäure in
Aceton neutralisiert. Beim Stehenlassen kristallisieren
7,7 g des Hydrogenoxalats aus, das aus Ethanol umkristallisiert
wird; F. (rein) 161-162°C.
Eine Lösung von 13,1 g 8-Methoxy-6-(1-methyl-4-piperidyl)-
6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 9) in 50 ml
Benzol wird unter Rühren innerhalb von 1,5 h tropfenweise
mit einer Lösung von 6,5 g Ethylchlorformiat in 30 ml Benzol
versetzt; das Gemisch wird 1,5 h am Rückfluß gekocht.
Nach dem Abkühlen wird mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure
und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
(das Carbamat) wird in 17 ml Ethanol gelöst, mit 15 g
Kaliumhydroxid versetzt und 2 h am Rückfluß in einem Heizbad
bei 140°C gekocht. Danach wird mit Wasser verdünnt und
mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung wird die Base
mit überschüssiger 10%iger Salzsäure extrahiert; der saure
Extrakt wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht;
die freigesetzte Base wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt
wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 11,1 g (88%) der öligen Base, die durch
Neutralisation mit Oxalsäure in Aceton das Hemioxalat
liefert, d. h. das neutrale Oxalat, das als Hemihydrat
kristallisiert; F. 234-235,5°C (95%iges Ethanol).
Eine siedende Lösung von 11,0 g 2-Fluor-8-chlor-
6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
(Beispiel 11) in 50 ml Benzol wird innerhalb von 30 min
tropfenweise mit einer Lösung von 5,7 g Ethylchlorformiat
in 30 ml Benzol versetzt; das Gemisch wird 1,5 h am Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen wird eine kleine Menge des
Hydrochlorids (Monohydrat) der Ausgangssubstanz abgesaugt;
das Filtrat wird mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure und
5%iger Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
(das Carbamat) wird in 15 ml Ethanol gelöst, mit 13 g
Kaliumhydroxid versetzt und 2 h in einem Heizbad von
125°C am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit
Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Aus der Benzollösung
wird die Base mit überschüssiger 10%iger Salzsäure
extrahiert; das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abgesaugt
und in der sauren Schicht des Filtrats suspendiert;
die Suspension wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch
gemacht. Die freie Base wird mit Benzol extrahiert;
der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat getrocknet und verdampft.
Man erhält 9,0 g der kristallinen Base, die aus
Cyclohexan kristallisiert; F. (rein) 120-122°C. Durch
Neutralisation mit Chlorwasserstoff liefert sie das Hydrochlorid,
das aus wässerigem Ethanol kristallisiert;
F. (rein) 313-317°C (unter Zersetzung).
Ein Gemisch von 5,05 g 8-Methoxy-6-(4-piperidyl)-6H-
dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 27), 5,8 g 2-Bromethanol,
5,0 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird 8 h
am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ungelösten
Anteile abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird an einer Säule von 400 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch Elution
mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform werden
die weniger polaren Anteile abgetrennt; danach werden mit
Chloroform 2,16 g der homogenen öligen Base eluiert, die
durch Neutralisation mit Fumarsäure in Ether das Hydrogenfumarat
liefert; F. 101-104°C.
Ein Gemisch von 7,0 g 2-Fluor-8-chlor-6-(4-piperidyl)-
6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 27), 3,75 g 2-Bromethanol,
5,0 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton wird 6 h
unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird
die feste Substanz abfiltriert und mit Aceton gewaschen
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Ether
gelöst; worauf eine kleine Menge einer unlöslichen Substanz
abfiltriert wird; das Filtrat wird mit 2,0 g Oxalsäure in
Aceton neutralisiert. Es kristallisieren 5,55 g des Hydrogenoxalats
aus, das durch Kristallisation aus Aceton gereinigt
wird; F. 141-143°C.
Eine Lösung von 5,90 g 8-Methoxy-6-[1-(4-oxopentyl)-
4-piperidyl]-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin in 100 ml
Ethanol wird mit 1,0 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser und
1 Tropfen 20%iger Natriumhydroxidlösung versetzt, das
Gemisch wird 3 h unter Rühren am Rückfluß gekocht. Danach
wird mit 10 ml Aceton verdünnt, 30 min gerührt und bei vermindertem
Druck eingedampft; der Rückstand wird zwischen
einer verdünnten Natriumhydroxidlösung und Benzol verteilt.
Die Benzollösung wird eingedampft und mit 2,0 g
Maleinsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether neutralisiert.
Das ausgeschiedene ölige Maleinat wird durch Dekantation
isoliert, mit Ether gewaschen und dann mit wässerigem
Ammoniak zersetzt; durch Ether-Extraktion wird in
einer Ausbeute von 5,6 g die ölige Base gewonnen. Durch
Neutralisation mit einer etherischen Lösung von Fumarsäure
wird das kristalline Hydrogenfumarat erhalten;
F. 95-99°C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 8-Methoxy-6-
[1-(4-oxopentyl)-4-piperidyl]-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
ist eine neue Substanz, die durch folgendes Verfahren
erhalten wird:
Eine Lösung von 5,65 g 8-Methoxy-6-(4-piperidyl)-6H-
dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 26) und 3,9 g 5-Brompentan-
2-on (A. Lipp, Ber. Deut. Chem. Ges. 22 (1889), 1196)
in 100 ml Aceton wird mit 5,0 g Kaliumcarbonat versetzt;
das Gemisch wird gerührt
und 7 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird filtriert
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in
Aceton gelöst und mit Maleinsäure neutralisiert; Versetzen
mit Ether führt zur Ausscheidung des öligen Maleinats. Es
wird durch Dekantion isoliert und mit Ether gewaschen.
Durch Zersetzung mit verdünnter Natronlauge wird die Base
erneut freigesetzt und durch Extraktion mit Ether isoliert.
Durch Aufarbeitung des Extrakts erhält man 7,0 g der öligen
Base von 8-Methoxy-6-[1-(4-oxopentyl)-4-piperidyl]-
6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin, die durch Neutralisation
mit Oxalsäure in einem Gemisch von Aceton und Ether das
kristalline Hydrogenoxalat liefert; F. (rein) 87-89°C
(Aceton-Ethanol).
Aus einem Gemisch von 4,35 g 2-Fluor-8-chlor-6-[1-
(2-hydroxyethyl)-4-piperidyl]-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
(Beispiel 29), 6,0 g Decansäure und 50 ml Xylol wird das
feuchte Xylol langsam abdestilliert und durch wasserfreies
Xylol ersetzt. Innerhalb von 6 h werden auf diese Weise
350 ml feuchtes Xylol abdestilliert; das Gemisch wird
tropfenweise mit der gleichen Menge wasserfreiem Xylol
versetzt. Der Rückstand wird mit Benzol verdünnt, die
Lösung mit einer 5%igen Natriumhydroxidlösung und Wasser
gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an einer Säule von 150 g Aluminiumoxid
(neutral, Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Durch
Elution mit Benzol wird zuerst eine kleine Menge einer
weniger polaren Verunreinigung abgetrennt; dann werden
mit dem gleichen Lösungsmittel 3,35 g der homogenen
Ester-Base eluiert. Aus einer Probe kann zur Charakterisierung
durch Neutralisation mit Maleinsäure in einem
Gemisch von Aceton und Ether das kristalline Hydrogenmaleinat
hergestellt werden; F. (rein) 135-136,5°C
(Aceton-Ether).
Eine Lösung von 9,9 g 2-Chlor-11H-dibenzo(b.f)-1.4-
oxathiepin (Beispiel 18) in 130 ml Ether wird unter Rühren
in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 10 min bei 10°C
tropfenweise mit 30 ml einer 15%igen n-Butyllithium-
Lösung in Hexan versetzt. Das Gemisch wird 1 h gerührt
und dann innerhalb von 10 min tropfenweise mit einer Lösung
von 7,2 g 1-Methyl-4-piperidon in 20 ml Ether versetzt.
Das Gemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt,
über Nacht stehengelassen, mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Die zurückgebliebene
ölige Base wird mit Ether gelöst; die Lösung wird mit
einer Lösung von 4,5 g Maleinsäure in Ethanol neutralisiert.
Man erhält 10,8 g des kristallinen Hydrogenmaleinats;
F. (rein) 195,5-197°C (Ethanol).
Eine Lösung von 2,60 g des Dimethylamids der 11H-Dibenzo(b.f)-
1.4-oxathiepin-11-carbonsäure in 40 ml Tetrahydrofuran
wird unter Rühren mit 1,9 g Natriumborhydrid
versetzt; dann werden innerhalb von 45 min in Stickstoffatmosphäre
unter äußerer Kühlung mit Eis 6 ml Bortrifluoridetherat
zugetropft. Das Gemisch wird 3 h am Rückfluß gekocht
und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Ethanol
gelöst und mit einer 20%igen Natriumhydroxidlösung
versetzt; das Gemisch wird 6 h am Rückfluß gekocht. Dann wird
das Ethanol verdampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt
und mit Benzol extrahiert. Die erhaltene ölige Base wird
in Ethanol gelöst und die Lösung mit 1,3 g Oxalsäure neutralisiert.
Beim Stehenlassen kristallisieren 2,45 g des
Hydrogenoxalats aus, das aus einem Gemisch von Aceton,
Ethanol und Ether kristallisiert und im Reinzustand bei
179,5-180,5°C schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 11H-Dibenzo(b.f)-
1.4-oxathiephin-11-carbonsäuredimethylamid ist eine neue
Substanz, die durch folgendes Verfahren erhalten wird:
Ein Gemisch von 2,5 g 11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-
11-carbonsäure (CS-PS 2 02 241), 10 ml Benzol und 5 ml
Thionylchlorid wird 2,5 h am Rückfluß gekocht. Die flüchtigen
Anteile werden dann verdampft; das zurückgebliebene
rohe Säurechlorid wird in 20 ml Benzol gelöst; die erhaltene
Lösung wird innerhalb von 5 min unter Rühren zu
einer von außen mit Eis gekühlten Lösung von 15 g Dimethylamin
in 50 ml Benzol zugetropft. Das Gemisch wird 4 h gerührt,
dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen,
mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Man erhält 2,65 g (96%) des kristallinen
11H-Dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin-11-carbonsäuremethylamids,
das aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether kristallisiert;
F. (rein) 144,5-146°C.
In einer Lösung von 0,8 g Methansulfonsäure in 25 ml
Wasser werden 2,18 g 8-Chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-
diebenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 6) aufgelöst; nach
Zusatz von 36 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung
wird das Gemisch 36 h bei Raumtemperatur stehengelassen.
Danach wird mit wässerigem Ammoniak alkalisch gemacht und
mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Neutralisation der erhaltenen
rohen Base (2,23 g) mit Oxalsäure in einem Gemisch von
Aceton und Ether ergibt 2,6 g des Hemioxalats (neutralen
Oxalats), das aus einem Gemisch von wässerigem Ethanol
und Ether als Solvat mit einem Molekül Ethanol kristallisiert;
F. 150-154°C (Rückstand 160°C).
Eine Lösung von 2,24 g 8-Chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-
6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin (Beispiel 6) in 15 ml Ethanol
wird mit 1,5 ml 28%igem Wasserstoffperoxid versetzt; das
Gemisch wird 4 h bei 0°C gerührt und dann 3 h bei Raumtemperatur
stehengelassen. Nach weiteren 12 h Stehen bei
0°C wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt; Ausbeute
1,5 g; F. 126-129°C (Rückstand 140°C) (Ethanol).
Claims (27)
1. Basische Derivate von tricyclischen Verbindungen
der allgemeinen Formel I,
in der bedeuten:X und Yzugleich oder unabhängig -O- oder -S-,
RH oder Methyl,
R¹H, Halogen, C₁- bis C₃-Alkyl, C₁- bis C₃-
Alkoxy oder C₁- bis C₃-Alkylthio,
Trifluormethyl oder Trifluormethylthio,
R²H oder F und(a) Aeine gesättigte Kohlenwasserstoffkette
mit 1-3 C-Atomen und
BDimethylamino-, Methylamino- oder
Piperidino- oder(b) das ganze Fragment A-B
mitR³ =H, Methyl, C₂- bis C₅-Hydroxyalkyl
oder Acyloxyalkyl mit insgesamt
maximal 15 C-Atomen und
R⁴ =H oder Hydroxylsowie die von ihnen abgeleiteten N-Oxide und ihre
Salze mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen
und organischen Säuren.
2. 11-(2-Methylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.f)-1.4-oxathiepin
und seine Salze.
3. 6-(3-Dimethylaminopropyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
und seine Salze.
4. 11-(2-Dimethylaminoethyl)-11H-dibenzo(b.e)-1.4-dithiepin
und seine Salze.
5. 2-Trifluormethyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenzo-
(b.f)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
6. 6-(1-Methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-oxathiepin
und seine Salze.
7. 8-Chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-
oxathiepin und seine Salze.
8. 8-Methoxy-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo(b.e)-1.4-
oxathiepin und seine Salze.
9. 8-Trifluormethyl-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-
(b.e)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
10. 2-Fluor-8-chlor-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-
(b.e)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
11. 2-Fluor-8-methoxy-6-(1-methyl-4-piperidyl)-6H-dibenzo-
(b.e)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
12. 2-Fluor-8-(trifluormethylthio)-6-(1-methyl-4-piperidyl)-
6H-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin und seine Salze.
13. 2-Fluor-8-chlor-6-[1-(2-decanoyloxyethyl)-4-piperidyl]-
6H-dibenzo-(b.e)-1.4-oxathiepin.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 mit X = -O- oder -S-, Y = -O-,
A = eine geradkettige oder einen Teil des Rings
darstellende dreigliedrige Gruppe, B = eine tertiäre
Aminogruppe und R, R¹ und R² = wie in Formel I nach
Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise fluorierte Aminoalkohole
der allgemeinen Formel VI
mit X, R, R¹, R², A und B wie oben mit der Maßgabe,
daß die Aminogruppe B keine Grignard-reaktive N-
Substituenten aufweist durch intramolekulare Substitution
durch Einwirkung von Natriumhydrid in Dimethylformamid
bei Temperaturen von 50-100°C in einer
inerten Atmosphäre cyclisiert werden.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
in der bedeuten:
- X -O- oder -S-, Y -S- und R¹ und R² dasselbe wie in Formel I von Anspruch 1
mit Aminoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel X
Z-A-B (X)alkyliert werden, in der Z ein Chlor oder Brom ist
und A-B dasselbe wie in Formel I von Anspruch 1
bedeutet mit der Maßgabe, daß A eine wenigstens
zweigliedrige Kohlenwasserstoffgruppe und B eine
tertiäre Aminogruppe ist, die als N-Substituent(en)
nur nichtreaktive Kohlenwasserstoffgruppen aufweist,
wobei zur Bildung des benötigten Carbanions
Butyllithium
verwendet wird und die Umsetzungen in Ether oder Dimethylformamid
durchgeführt werden.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch an sich bekannte Chlorierung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XI
mit X = -O- oder -S- und
R¹ und R² wie in Formel I von Anspruch 1
mit Sulfurylchlorid oder N-Chlorsuccinimid
und
Umsetzung der erhaltenen Derivate der Formel XII mit R¹, R² und X wie oben
mit Grignard-Reagentien der Formel VIIIZMg-A-B (VIII)mit Z = Cl oder Br und A-B wie in Formel VI von Anspruch 14.
Umsetzung der erhaltenen Derivate der Formel XII mit R¹, R² und X wie oben
mit Grignard-Reagentien der Formel VIIIZMg-A-B (VIII)mit Z = Cl oder Br und A-B wie in Formel VI von Anspruch 14.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I nach Anspruch 1, in der B eine sekundäre
Aminogruppe (dh B = NHCH₃ oder R³ = H) bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
die tertiären N.N-Dimethyl- oder N-Methyl-Basen der Formel I
(B = N(CH₃)₂ oder R³ = CH₃) mit Ethylchlorformiat
im siedenden Benzol umgesetzt und die erhaltenen
rohen Carbamate alkalisch hydrolysiert werden.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 mit R³ = Hydroxyalkyl, dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise die entsprechenden sekundären Amine
der Formel I (R³ = H) mit Halogenalkanolen in Anwesenheit
von alkalischen Reagentien, vorzugsweise
von Kaliumcarbonat, in siedendem Aceton alkyliert
werden.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 mit R³ = Hydroxyalkyl, dadurch
gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die entsprechenden sekundären
Amine I (R³ = H) mit den entsprechenden Halogenaldehyden
oder Halogenketonen alkyliert und die erhaltenen
Carbonyl-Zwischenprodukte reduziert werden,
vorzugsweise mit Natriumborhydrid.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 mit R³ = Acyloxyalkyl, dadurch
gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die Aminoalkohole der
Formel I (R³ = Hydroxyalkyl) mit den entsprechenden
Fettsäuren oder ihren
Halogeniden, Anhydriden oder Estern acyliert
werden.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise mit den freien Säuren in siedendem Xylol unter
Bedingungen der azeotropen Veresterung acyliert
wird.
22. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 mit R³ = Methyl und R⁴ = Hydroxyl,
dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise die Verbindungen
der allgemeinen Formel XI mit Butyllithium
in Ether behandelt werden und die entstandene
Organometallverbindung mit 1-Methyl-4-piperidon
umgesetzt wird.
23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
nach Anspruch 1 mit X = -O- oder -S-, Y = -S-,
R = H, R¹ und R² = dasselbe wie in Formel I von
Anspruch 1, A = -CH₂- und B = Dimethylamino,
dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise Dimethylamide der allgemeinen
Formel XIIA
mit komplexen Hydriden oder Diboran reduziert werden.
24. Verfahren zur Herstellung von N-Oxiden, die von
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 abgeleitet
sind, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise Lösungen
von Basen der Formel I in Ethanol mit einem mäßigen
Überschuß von Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur
oxidiert werden.
25. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Verbindungen
der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise die Basen der Formel I mit anorganischen
oder organischen Säuren in geeigneten Lösungsmitteln,
vorzugsweise in Ethanol, Aceton oder Ether und ihren
Gemischen, neutralisiert werden.
26. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens
eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 13 und/oder mindestens eines ihrer pharmakologisch
geeigneten Salze als Wirkstoff, ggf. zusammen mit
üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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