DE1493366A1 - Naphthalinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Darf nicht Geädert werden

Dar

Dr, Walter Beil Alfred Hoeppener xHeiiKJ Joachim Wolff Ur. Hans Chr. Bsi!

Rechtsanwälte

Frankfurt a. M.-Höchst Λ* \—?'.r. 58 - Tel. 301024

Unsere Nr. 11 555

15. Oktober 1968 S/Ra

The Upjohn Company Kalamazoo (Mich., Y.St.A.)

Naphthalinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Naphthalinderivate der allgemeinen Formeln

RO

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209817/1669 Neue Unteriagen <μ.₇|ι

In denen R einen niedrigen Alkylreet, R^ Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest oder Halogen und Rg Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Halogen, einen niedrigen Alkyl- oder AIkoxyrest, einen durch

a) Dihydroxyalkyl- mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,

b) 2-Amino-i-hydroxyäthyl-,

c) 5-(2-Thioxoacazolidinyl)-,

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bad

d) 5-(2-Oxooxa«olidinyl)- oder

e) Epoxyäthyl- substituierten niedrigen Alkoxyreet, den

Rest -O-CH,-H , in de» OJB«_M eine Alkylengruppe mit

XL cm \ Λ

R*

2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R, und R* einzeln niedrige Alkylreete oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen bedeuten, oder den Rest -0-⁰J₁H₂J₁-I¹Ct i» dem ^Cm^H2» ^ein· Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Rc eine Carboxy- oder niedrige Garbalkoxygruppe ist, bedeutet, sowie pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze der Aminorerbindungen und pharmakologisch geeignete quaternäre Ammoniumaalztder tertiären Aminoverbindungen.

Bas erfindungsgemäBe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der R einen niedrigen Alkylrest, R₁ Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest oder Halogen und X Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest, Halogen oder die Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Reduktionsmittel für äthylenische Doppelbindungen reduziert, gegebenenfalls das erhaltene ? 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin der allgemeinen formel

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II

mit Lithium und flüssigem Ammoniak reduziert, gegebenenfalls, wenn X in dem erhaltenen 1,2,3,4,5,8-Hexahydronaphthalin der allgemeinen Formel

III

oder in dem 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin die Hydroxylgruppe ist, diese alkyliert, und zwar durch Umsetzung mit einem

Alkylhalogenid der allgemeinen Formel N-C H₉ -Hai,

R / ⁿ ^ⁿ

in der C_nH_2n eine Alkylengruppe mit 2 his 6 Kohlenstoffatomen, Hai ein Halogenatom, R, und R^ einzeln niedrige Alkylreste oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen darstellen, oder mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel ^R5-C_mH_2m-Hal, in der C_mH_2m eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hai ein Halogenatom und R^ einen Carboxy- oder niedrigen Carbalkoxy rest bedeuten, oder mit einem niedrigen Alkylhalogenid, in dem die Alkylgruppe durch einen Spoxyäthyl- oder Di-

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hydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, gegebenenfalls den eingeführten Epoxjräthyl- bzw. Dihyäroxyalkylrest in einen 2-Amino~1-hydroxyäthyl* 5-(2-Thioxooxazolidinyl)- bzw. 5-(2-Oxooxazolidinyl)-reet umwandelt» gegebenenfalls das erhaltene 1,2,3,4,5»8-Hexahydronaphthalin der allgemeinen Formel

in der R und R- die ohen angegebene Bedeutung haben und fig Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, Halogen, einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkoxyrest, einen durch (a) Dihydröxyalkyl-mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, (b) 2-Amino-1-hydroxyäthyl-5 (c) 5-(2-Thioxooxazolidinyl)-, (d) 5-(2-Oxooxazolidinyl)- oder (e) Epoxyäthyl·} substi-

tuierten niedrigen Alkoxyreet, den Rest

oder den Rest ~⁰~^c _m ^H2m"*^R5

wobei R,, R

,, R», R₅,

und C₁₁Hg_n die oben angegebene Bedeutung haben, sauer entalkyliert, gegebenenfalls das erhaltene Hexahydronaphthalin-on der allgemeinen Formel

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in der R₁ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer starken Säure oder starken Base zu einem Hexahydronaphthalin-on der allgemeinen Formel

isomerisiert, gegebenenfalls, wenn Rp in dem isomeriaierten oder nicht isomerisierten Hexahydronaphthalin-on eine Hydroxylgruppe ist, diese mit den oben angegebenen Alleylierungsmitteln alkyliert und gegebenenfalls den eingeführten Bpoxyäthyl- bzw. Dihydroxyalkylrest in einen 2-Amino-1-hydroxyäthyl-, 5-(2-Thioxooxazolidinyl)- bzw. 5-(2-0xooxazolidinyl)-rest umwandelt.

Bas erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werdent

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BAD

_ 7 —

Ill

Unter dem Auedruck "niedriger Alkylrest" werden vorliegend Alkylreete mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Jod, der Ausdruck »niedriger Alkoxyrest" Alkoxygruppen

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mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy-, Octyloxygruppe unö deren Isomere. Unter "Dihydroxyalkyl-" mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen Bind der 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1,3-Dihydroxypropyl-, 2,3-Bihydroxypropyl-, 1,4-Dihydroxybutyl-, 1,3-Pihydroxybutyl-, 1,4-Dihydroxypentylrest uew. zu verstehen. Der Ausdruck "Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen" umfaßt den Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylenrest und deren Isomere. "Heterocyclische Reste mit 5 bis 7 Ringatomen¹¹ sind z.B. der Pyrrolidin-, niedrig-Alkylpyrrolidin-, wie der 2-Methylpyrrolidin-, 2,2-Dimethylpyrrolidin-, 3-Methylpyrrolidinrest und dergl.} der Piperazin-, niedrig-Alkylpiperazin-, wie der 2-Methylpiperazin-, 4-Methylpiperazin-, 2,4-Dliaethylpiperazinrest und dergl.; der Piperidin-, niedrig-Alkylpiperidin-, wie der 2-Methylpiperidin-, 3-Methylpiperidin-, 4,4-Dimethylpiperidinrest und dergl.} der Morpholin-, Hexamethylenimino-, Homopiperazinrest und dergl. Unter "Alkylenresten mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen" sind der Methylen-, Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen-, Octylen-, Nonylen-, Decylen-, Undecylen-, Dodecylenrest und deren Isomere zu verstehen, "niedrig-Carbalkoxy" bedeutet Gruppen der Pormel -OOOAlkyl, in denen "Alkyl" einen niedrigen Alkylrest der vorstehend beschriebenen Art bezeichnet.

Die erfindungsgemaiBen Verbindungen umfassen die Verbindungen der Formeln II, III, IV und V, sowie deren Säureanlagerungsund quaternäre Ammoniumsalze, wenn der Substituent Rg eine Amino- bzw. eine tertiäre Aminogruppe ist, und deren Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wenn der Substituent R₂ die Hydroxylgruppe ist.

Die Säureanlagerungssalze der basischen Verbindungen der Formeln II, III, IV und V werden mit pharraakologisch ver-

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träglichen Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-£oluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Apfelsäure * Weinsäure, Zitronensäure, Cyelohexanaulfanünsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Ascorbinsäure und dergl. erhalten.

Die quaternären Ammoniumsalze erhält man_r wenn man die tertiären Aminoverbindungen der Formeln II, III, IV und V mit quate-rnisierenden Mitteln umsetzt, z.B. mit niedrigen Alkylhalogeniden, niedrigen Alkenylhalogeniden, bie-(niedr.-Alkyl)-Sulfaten, Aralkylhalogeniden, niedrigen Alkylarylsulfonaten und dergl· Der Ausdruck "niedriges Alkyl" hat die vorstehend bereits erläuterte Bedeutung· Unter "niedrig-Alkenyl" werden Alkenylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie der Allyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenylrest und deren Isomere verstanden. Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet Aralkylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenatoff atomen, wie den Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Benahydrylrest und dergl. "Hiedrige-Alkyl-arylsulfonate¹¹ sind vorliegend Ester aus niedrigen Alkylalkoholen und Arylsulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, OJoluolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure oder dergl. Beispiele für quatemäre Salze erfindungsgemäSer Verbindungen sind das Methobromid, Methojodid, Ithobromid, Propylchlorid, Butylbromid, Octylbromid, Methylaethosulfat, Ä'thyläthosulfat, Allylclilorid, Allylbromid, Benzylbromid, Benzhydrylchlorid, Methyltoluolsulfonat, Ithyltoluolsulfonat und dergl.

Die erfindungsgemäflen Verbindungen besitzen pharmakologische Wirksamkeit. Sie setzen die Fruchtbarkeit und den Cholesterinspiegel herab, haben östrogene, antiöstrogene, anti-spermatogene, fungizide, das Fett mobilisierende, antiprogeetationale und Enzym-hemmende Wirkung. Z.B, hem-

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U93366 - ίο -

men 6-Methoxy-1,2-dlphenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 3,4,5,6,7,8-Hexahydro-5,6-diphenyl-2(IH)-naphthalin, 6-Me thoxy-1 - ( p-2-pyrrolid ino-äthoxyphe^l) -2-phenyl-1,2,3» 4-tetrahydronaphthalin und 6-Methoxy-1,2-diphenyl-1,2,3,4,5,8-hexahydronaphthalin bei oraler Verabreichung an Ratten und Untersuchung nach der Methode von Duncan und Mitarbeitern, Prcc. Soc. Exp. Biol. Med. Bd. 112, S. 439-442, 1963, die Fruchtbarkeit.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner zur Bekämpfung von Tierseuchen. Man kann sie hierzu mit Leekstelnen und/oder Lockmitteln kombinleren und an Futterplätze für unerwünschte Nagetiere oder andere kleine Tiere bringen; auf diese Weise können Coyoten, Füchse, Wölfe, Schakale, wilde Hunde und Vögel, wie Stare, Tauben und dergl. bekämpft werden. Heist ist hiermit die Bekämpfung von Krankheiten und die Verhinderung von durch diese Tiere verursachten Verunreinigungen und Unfällen verbunden.

Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern, inabesondere Stärke und ähnlichen Streckmitteln, zu Tabletten, Pulverpäckchen, Kapseln und ähnlichen Dosierungeformen vereinigt werden; aie können auch in geeigneten Lösungsmitteln aur oralen oder parenteralen Verabreichung gelöst oder suspendiert werden.

Die erfindungegemäßen Verbindungen können ferner mit Fluokieselsäure zu FluoSilikaten umgesetzt werden, die in verdünnter wässriger Lösung wirksame Mottenschutzmittel darstellen, s. die US-Patent3chriften 2 075 359 und 1 915 334.

Die erfindungsgemäö in erster Stufe durchgeführte Reduktion des Ausgangsstoffas kann mit Reduktionsmitteln, wi·

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Natrium in Gegenwart eines Alkanols, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isobutylalkohol oder dergl., oder mit Lithium und ähnlichen Alkalimetallen in Gegenwart von flüssigem Ammoniak erfolgen. Die Verwendung von Lithium in flüssigem Ammoniak wird "bevorzugt.

Bei Verwendung des zuletzt genannten Reduktionsmittels kann man mit etwa stöchiometrischen Mengen Lithium arbeiten, zweckmäßig in form von Lithiumdraht, den man zu einer Lösung des Dihydronaphthalins (I) in einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Äthanol, Methanol,, Iβobuty!alkohol, tert.-Butylalkohol oder dergl· oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel gibt. Die Reduktion erfolgt rasch und ist gewöhnlich innerhalb von etwa 15 Minuten bio 1 Stande beendet. Bei bestimmten Verbindungen sind jedoch auch längere Reaktionszeiten möglich. Das gewünschte Produkt (IIj Rp=X) wird aus dem Reaktionsgemisch ,in üblicher Weise isoliert. Man kann z.B. das Lösungsmittel nach Zugabe von Ammoniumchlorid abdampfen, dann den Rückstand mit einem Lösungsmittel extrahieren, das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdampfen und das erhaltene Produkt Umkristallisieren, Chromatographieren oder auf ähnliche Weise reinigen.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II, in denen X die Hydroxylgruppe darstellt, können dann in andere erfindungsgeiEäße Verbindungen der Formel II übergeführt werden, in denen R2 eine verätherte Hydroxylgruppe darstellt. Z.B. kann man die Verbindungen der Formel II (R₂=OH) in aur VerätlK-rung von Phenolen bekannter Weise alkylieren. So lassen sich Verbindungen der Formel II, in denen R₂ eine niedrige Alkoxygruppe oder eine tertiäre Aminoalkoxy-

gruppe ( H-G E₉ „-0-) darstellt, durch Behandlung einer R./ " *^u

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Verbindung der Fonael II (R₂=OH) mit einem niedrigen Alkylhalogenid odar einem tertiären Aminoalky!halogenid

( N-C R_0n-UaI) in Gegenwart einer Base,-\.ie flatrium- X₃ * η cm.

hydroxyd, Hatriummethylat oder dergl., herstellen. Die Verätherung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, eines niedrigen Alkanols, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol oder dergl.

Die Carboxyalkyl- und Carbalkoxyalkyläther der Formel II, in denen ^a2⁼~⁰""^Cm^II2ii""^il5 ^^R5 ^{und C}a^H2m ^wie voTa-tehenä. ^de~ finiert), können durch Umsetzung eines halogensubstituierten Esters der Formel ^Hal-^G _m ^H2m~^R5' ^{in der Hal ein iial}°g^en atom, vorzugsweise Chlor oder Brom und Hc eine CarbalJcoxygruppe ist, mit einem Alkaliiae tall salz, vorzugsweise dem Natrium- oder Kaliumsalz, des entsprechenden Phenols (II| R₂=OH) erhalten v/erden. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol oder dergl. unter für solche Alkylierungen üblichen Bedingungen. Die so erhaltenen Carbalkoxyalkyläther (II) können untex' den hierfür aagewandten Bedingungen zu den freien üäuren hydrolysiert werden, z.£. mit wässrigem oder alkoholischem Alkalimetall Ihydroxyd.

Ferner'" könnei. ^erbindungen der Formel II, in denen H« eine durch Dihydroxyalkyl- oder Epoxyäthyl-substituierte niedrige Alkoxygruppe ist, durch Alkylierung entsprechender Verbindungen der Formel II (iLp'-Oii) mit Dihydrojcyalkyihalogeniden oder Epoxyalkylhalogeniden in Gegenwart einer Base, wie Watriumhydroxyd, Natriummethylat oder dergl. hergestellt werden. Jie Alkylierung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart einea inerten Lösungsmittels, vie Tetrahydro-

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furan, Dloxan, eines niedrigen Alkanols, wie Methanol, Äthanol, Isopro.pylalkoiiol oder dergl.

Die so erhaltenen Verbindungen, in denen R₂ eine durch Epoxyäthyl-substltuierte niedrige Alkoxygruppe ist, können in Gegenwart einer Base, wie Pyrldin, Piperidin, N-Methylpiperidin oder der^l. mit Succinimid umgesetzt werden, wobei der Epoxydring geöffnet und 2-Succinimido-1-hydroxyäthyl-substitulerte nledr. Azoxyverbindungen erhalten werden. Diese werden darauf z.B. mit wässrigem oder alkoholischem Natrium- oder Kallumhydroxyd alkalisch hydrolysiert, worauf man Verbindungen der Formel II erhält, in denen R« eine durch den 2-Amino-1-~hydroxyäthylrest substituierte niedrige Alkoxygruppe ist.

Die genannten Verbindungen lassen sich duroh Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxyd, JTatriumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder dergl· in Verbindungen der Formel II umwandeln, In denen H« eine durch den 5-(2-2?hIoxooxazolldinyl)-rest substituierte niedrige Alkoxygruppe ist. Geeignete Verfahren hierfür sind z.B. von Bruson et al., J. Amer. Ghem. Soc. Bd· 59, S. 2011, 1937 beschrieben. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Inerten organischen Lösungsmittels, wie Eetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, Isopropylalkohol oder dergl. durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhten femperaturen, beispielsweise der Rückflußtemperatur dee Reaktionsgemisches.

Die Verbindungen der Formel II, in denen R« eine durch den 5-(2-Oxooxazolidinyl)-Rest substituierte niedrige Alkoxygruppe ist, werden aus entsprechenden Verbindungen, in Aermn R₂ eine durch den 2-Amino-1-hydroxyäthylrest eubstituierte niedrige Alkoxygruppe Ist, in an sich foekann*· ter weise durch Umsetzung rait Ohloramelsensäureäthyleßter,

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■Phosgen oder einem !Dialkylcarbonat in Gegenwart einer Base hergestellt, a. z.B. die Ü3-Patentschrift 2 399 188.

Die Verbindungen der Formel III, in denen R₂ Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, ein niedriger Alkylrest oder Halogen iat, werden erhalten, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel II einer Birch-Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak unterwirft, s. Quaterly Reviews 4, Bd. 69, S. 1950? ibid., Bd. 12, S. 17, 1958. Im allgemeinen wird bei der Birch-Reduktion das metallische Lithium in Anteilen, vorzugsweise in Form von Lithiumdraht, zu einer Lösung der Vei'blndung II in einem Gemisch aus flüssigem Ammoniak und mehreren inerten organischen Lösungsmitteln gegeben, von denen eines ein Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dloxan ist, und das andere ein Alkanol, wie Äthanol, Isopropylalkohol, Butanol, tert.-Butylalkohol oder dergl.

Das Lithium wird vorzugsweise im Überschuß über die atöchiometrisohe Menge eingesetzt, zweckmäßig in einem Überschuß von etwa 10 Gramm-Atomen Lithium $e Mol der Verbindung II. Sobald die Reduktion im wesentlichen beendet ist, wie sich durch Papierchroaatographie oder ItfJnns chichi Chromatographie usw. feststellen läßt, wird das Gemisch mit immoniumohlorid behandelt,und die Lösungsmittel werden abgedampft. Die gewünschte Verbindung III wird in üblicher Weise aus dem Rückstand isoliert, z.B. durch Behandeln mit Wasser, anschließendes Abfiltrieren de» unlöslichen Materials und Reinigen durch Umkristallisieren, Ohromatographieren oder dergl.

Die Verbindungen der Formel III, in denen Ro eine verätherte Hydroxylgruppe darstellt, werden durch Veretherung entsprechender Verbindungen der Formel III, in der R₂ die Hydroxylgruppe ist, nach den für die Herstellung der entsprechenden Äther der Formel II beschriebenen Verfahren erhalten·

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Die Terbindungen der Formel IV werden durch saure Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen aei* Formel III hergestellt. Me Hydrolyse kann in wässrigem oder wässrigalkoholischem Medium unter Verwendung Yerdünnter Mineralsäuren, wie Salsssäux'e, ChIorwaeserctoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergl., oder vorzugsweise unter Verwendung organischer Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure oder dergl. erfolgen. Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei oder unterhalb Raumtemperatur (etwa 20-25° C) vorgenommen. Γ-ie Hydrolyse öer Snoläthergruppe in 3-Stellung und die Umlagerung unter Bildung der 3-Keto-Yerbindung (IV) kann pnalytisch, z.3. durch Infrarot-Spektroskopie, verfolgt v/ex'den. Sobald die Reaktion im wesentlichen beendet ist, wird die Verbindung IV in üblicher Veise eus dem ReakticriiSgemisch isoliert, z.B. durch Neutralisieren und anschließendes Abdampfen <?ea Lösungsmittels. Der IiÜckstana wird zur Gewinnung der Verbindung IV einer Lösungsmittelextraktion oder dergl. unterworfen. Die erhaltene Verbindung kann darm in üblicher Veise, a.B. durch Umkristallisieren, Ohromatographieren oder dergl. gereinigt wex^den.

Die Verbindungen der ioriüal IV, in denen Ii₂ eine verätherte Hydroxylgruppe di;xs\;«llt, oind durch direkte Hydrolyae der entsprechenden Verbindungen der Formel III erhältlich oder durch Vorätheiung entsprechender Verbindungen der Formel IV, in der IU die Hydroxylgruppe ist, in der oben beschriebenen Weise.

Die Verbindungen der Formel Y erhält man durch Umlagerung der Verbindungen der formel IV mittels einor starken Mineralsäure, wie konzentrierter Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder dergl. oder einer starken Base, wie Katriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumäthylat, Natriummethylat oder dergl. Zweckmäßig arbeitet mm in konzentrierter wässriger oder alkoholischer I-Ösung

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In der Nähe des Siedepunktes des Reaktionsgemisches. Nach im wesentlichen "beendeter Umlagerung, was durch das IR-Spektrum oder ähnliche analytische Methoden feststellbar ist, wird die gewünschte Verbindung V in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Neutralisieren, anschließendes Eindampfen zur Trockne und Reinigen des Rückstandes durch Lösungsmittelextraktion, Gegenstromverteilung, Chromatographie, Umkristallisieren oder dergl., oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen.

Die Verbindungen der Formal V, in denen Rg eine verätherte Hydroxylgruppe ist, erhält man durch Verätherung entsprechender Verbindungen der Formel V, in denen Rp die Hydroxylgruppe ist, unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren oder durch direkte Umlagerung der verätherten Verbindungen der Formel IV.

Die Säureanlagerungsβalze der basischen Verbindungen der Formeln II, III, IV und V können in an sich bekannter Weise erhalten werden, z.B. mit einer pharmakologisch verträglichen Säure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Äthylacetat oder dergl.

Die Ammoniumsalze der tertiären Aminoverbindungen der Formeln II, III, IV und V erhält man durch Umsetzung mit quaternisierenden Mitteln, z.B. mit einem Alkylhalogenid, wie Methyl^odld, Äthylchlorid, Isopropylbromid oder dergl.; einem Alkenylhalogenid, wie Allylchlorid, Allylbromid oder dergl.; einem Dialkylsulfat, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat oder dergl.; einem Aralkylhalogenid, wie Benzylbromid, Benzhydrylchlorid, Phenäthylbromid oder dergl. oder einem Alkylarylsulfonat, wie Methyl-p-toluolsulfonat oder dergl. Vorzugsweise v/ird die Umsetzung durch Erhitzen der Komponenten in einem inerten Lösungsmittel, wie

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Acetonitril, Aceton,, Methanol, Äthanol oder dergl. durchgeführt. Im allgemeinen scheidet sich das quaternär© Salz beim Abkühlen dee Reaktionsgemieches aus der Lösung aus und kann abfiltriert werden· Die Reinigung des Salzes erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren·

Das Anion des erhaltenen quaternären Ammoniumsalzes kann gegen ein beliebiges anderes Anion ausgetauscht werden, z.B. gegen ein Anion der vorstehend genannten Säuren. Zu diesem Zweck kann man das quaternäre Ammoniumsalz in das entsprechende Ammoniumhydroxyd überführen, beispielsweise durch Behandlung mit Silberoxyd,und das so erhaltene Hydroxyd dann mit der entsprechenden Säure umsetzen.

Die Metallsalze, insbesondere die Alkalimetall- und Erdalkalimetall salze der Verbindungen der Pormeln II, III, IV und V, in denen R« ^eine freie Hydroxylgruppe ist, können in üblicher Weise, beispielsweise durch Neutralisieren der entsprechenden Phenole mit einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, oder mit einem Erdalkalimetallhydroxyd in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung und nachfolgendes Eindampfen der Lösung zur Trockne hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe (I) für das erfindungsgemäße Verfahren können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

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CH,

H-

Il O

(VII)

(VIII)

(χ)

RO

(XI)

(D

(XII)

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In diesen Strukturformeln haben R und R₁ die oben angegebene Bedeutung.

Hiernach wird ein entsprechend substituiertes Acetophenon YI unter üblichen Bedingungen mit einem entsprechend substituierten Benzaldehyd VII kondensiert, z.B. in Gegenwart einer Base, wieNatriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder dergl. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem niedrigen Alkanol, z.B. Methanol, Ithanol oder dergl. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei oder unterhalb Raumtemperatur (etwa 20-25° C)» gegebenenfalls unter äußerer Kühlung. Das Chalcon VIII wird aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in üblicher Weise gereinigt, z.B. durch Lösungsmittelextraktion und anschließende Destillation, wenn das Produkt flüssig ist, oder durch Umkristallisation, wenn das Produkt fest ist.

Das so erhaltene Chalcon VIII wird dann durch Umsetzung mit Cyanwasserstoff in das entsprechende Nitrll IX übergeführt, beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkaline tallcyanid, wie Kaliumcyanid, Natriumcyanid oder dergl. in Gegenwart von Essigsäure und einem inerten lösungsmittel, wie wässrigem Methanol, wässrigem Ithanol oder dergl., wobei man für die Umwandlung von Benzalacetophenon in oc-Phenyl-ß-benzoylpropionitril das Verfahren τοη Newman, J. Am. ühem. Soc. Bd. 60, S. 2947, 1938,anwenden kann. Das gewünschte ITitril IX scheidet sich im allgemeinen als Feststoff aus dem Reaktionsgemisch aus und kann abfiltriert und durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Das so erhaltene Nitril IX wird in herkömmlicher V/eise zur entsprechenden Ketosäure X hydrolysiert, beispielsweise durch Erhitzen unter Rückfluß in Gegenwart von wässriger Mineralsäure, wie Schwefelsäure, bis die Hydrolyse im wesentlichen vollständig ist. Die gewünschte Säure X

2 0 98 1 7 / 1 βΡ

scheidet sich im allgemeinen als Feststoff aus dem Gemisch aus. Sie wird abfiltriert und durch Umkristallisieren oder auf andere herkömmliche V/eise gereinigt, beispielsweise durch Umwandlung in ein Alkalimetallselz und anschließendes Ansäuern unter Regenerierung der freien Säure.

Die Ketosäure X wird dann zur entsprechenden Säure XI reduziert. Die Reduktion kann nach für die Reduktion von Ketogruppen zu Methylengruppen bekannten Verfahren erfolgen. Ein besonders geeignetes Reduktionsmittel ist amalgamiertes Zink. Die Säure XI kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdekantieren des flüssigen Reaktionsgemische, anschließende Lösungsmittelextraktion der abdekantierten Flüssigkeit und Abdampfen des Lösungsmittels. Im allgemeinen ist die erhaltene Säure XI so rein, daß sie in der nächsten Synthesestufe verwendet werden kann. Gegebenenfalls kann man die Säure XI jedoch in üblicher Weise reinigen, beispielsweise durch Destillieren bzw. Umkristallisieren, oder durch Umwandlung in ein Alkalimetallsalz und anschließendes Ansäuern zur Regenerierung der freien Säure.

In der nächsten Stufe wird die Säure XI in Gegenwart einer Lewis-Säure zum gewünschten cc-Tetralon XII cyclisiert, s. hierzu Fieser und Hershberg, J. Am. Chem. Soc. Bd. 61, S. 1272, 1939. Die "Lewis-Säuren" sind hinreichend bekannt und im Lehrbuch von Fieser und Fieser, "Organic Chemistry", 3. Auflage, S. 138 (Reinhold, 1956) genau definiert. Beispiele hierfür sind Fluorwasserstoff, Bortrifluorid, Arsentrifluorid, Phosphorpentafluorid, Titantetrafluorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphosphorsäure und dergl. Die für das obige Verfahren bevorzugte Lewis-Säure ist Fluorwasserstoff.

Ein besonders geeignetes Verfahren zur Cyclisierung der Säure XI besteht darin, daß man die Säure unter Rühren

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in flüssiges. Fluorwasserstoff einträgt und dann den Fluorwasserstoff 1rei etwa 20-30° 0 abdampfen läßt. Da» gewünschte a-Tetralön XII wird dann aus dem Rückstand in üblicher Weise isoliert, beispielsweise durch Auflösen des Äückßtandes in einem geeigneten Lösungsmittel» wie Diäthyläther, Waschen der Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Base, wie Natriumcarbonat,. Ifatriumhydroxyd oder dergl· und Eindampften der gewaschenen Lösung zur frockne· Das so erhaltene a-Tetralon XII kann gegebenenfalls in üblicher Weise gereinigt werden, ζ .B, durch Umkristallisieren·

Die Säure XI kann auch zunächst in das entsprechende Säurechlorid übergeführt und dieses mit Aluminiumchlorid oder Zinn(IV)-Chlorid nach dem Verfahren von Fieser et al., J. Am. Cheml Soc. Bd, 60, S. 170, 1938 zum gewünschten. a-Tetralon cyclisiert werden.

Das a-2?etralon XII wird dann mit einem Grignard-Reagenz der Formel

in der X mit der unten beschriebenen Ausnahme die obige Bedeutung hat, und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Jod darstellt, zur Verbindung I kondensiert. Die Reaktion erfolgt unter den für Grignardierungen üblichen, d.h. unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dibutyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder dergl. i'etrahydrofuran wird als Lösungsmittel bevorzugt. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa 0° und dem Siedepunkt dee Lösungsmittels durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise zwischen etwa 15 und 30° 0.

817/1689 ^ßAD

Dae Produkt der Formel I kann man in herkömmlicher Weise aus dem Reaktionsgemische isolieren, z»B* durch Zersetzung dee G-rignardierungsgemisches mit Wasser, Ammoniumchlorid oder dergl., anschließendes Abtrennen der organischen Schicht und Entfernung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird gewünschtenfalls gereinigt, beispielsweise durch. Chromatographieren, Umkristallisieren und dergl.

Bei der Herstellung von Verbindungen der formel I, in denen X die Hydroxylgruppe ist, auQ ein Grignard-Reagenz mit geschützter Hydroxylgruppe verwendet werden, die anschließend regeneriert werden kann· Jules kann dadurch erfolgen, daß man ein Grignard-Reagenz aus dem Tetrahydropyranyläther des entsprechenden Halogenphenols verwendet. Der Ätherrest kann nach erfolgter Umsetzung leicht durch Hydrolyse mit Mineralsäuren entfernt v/erden. Erfolgt die Aufarbeitung des Crrignardierungs-Gemisehes unter Verwendung einer Mineralsäure, so tritt häufig gleichzeitig Hydrolyse ein, so daß eine gesonderte Hydrolysestufe überflüssig wird.

Die zur Umwandlung der α-fetralone XII in die Verbindungen I erforderlichen Grignard-Reagenzieh erhält man durch Umsetzung von. Magnesium in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, wie Dibutyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder dergl. mit einem entsprechend substituierten Halogenbenzol.

Die oben als Ausgangsstoffe verwendeten Acetophenone VI können aus entsprechend kern-Bubstituierten Benzoesäuren durch Umwandlung in Säurechloride und anschließend· Umsetzung mit DirnethylcadEiiura hergestellt werden, s. Chemical Reviews, Bd. 40, S. 15, 1947. Zahlreiche Acetophenone der Formel VI sind bekannt.

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Die Benzaldehyde YII sind durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzoylchlorlden mit Lithium-tri-tert.-butoxyaluiJiiniumhydrid nach dem Verfahren von Brown et al., J. Aw. ühem. Soc. Bd. 80, S. 5377, 1958, erhältlich. Zahlreiche Benzaldehyde der Formel VII sind bekannt*

IDin weiteres Yerfahreri zur Herstellung der a-Tetralone der Formel XII wurde von Newman, J. Am. Chein. Soc. Bd. 62, 8. 2295, 1940 beschrieben. Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechend substituiertes Benzylcyanid der Formel

CH₂CN

in Gegenwart von liatriumamid mit einem entsprechend substituierten Phenäthylbromid der Formel

umsetzt und das erhaltene Nitril zur entsprechenden Säure XI hydrolysiert, die wie vorstehend beschrieben eycliaiert wird.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren:

3eispiel 1

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes, 1^-Diphenyl-e-methoxy-3,4-dihydronaphthalin, wurde eine Lösung von 45 g m-Methoxyacetophenon in 75 ml 95 tigern Äthanol zu einer gekühlten lösung von 16 g Natriumhydroxyd in 140 ml V/asser ge-

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geben. Das Gemisch wurde in einem üiisbad so rasch mit 31,8 g Benzaldehyd versetzt, daß die Temperatur unter 20° C blieb. Dann wurde weitere 30 Minuten in der Kälte gerührt, danach nochmals 27 Stunden bei etwa 25° 0. Die erhaltene Lösung wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, durch wasserfreies Magnesiumsulfat perkoliert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhielt 50,9 g 3'-Methoxychalcon in Form eines Öls vom Siedepunkt 180-185° C(4 mm Hg).

Zu einem G-eiaisch aus pü,9 g J'-Methoxychalcon, 13,0 g Essigsäure und 100 ml 95 tigern ethanol wurde innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 27,β g Kaliumcyanid in 50 ml wasser gegeben. Die lemperatur wurde auf 45 0 gehalten, das trübe G-omisch dann 6 Stunden gerührt und über Nacht in der Kälte stehengelassen. Der abgeschiedene kristalline Feststoff wurde abfiitriert, mit eiskaltem wässrigen Äthanol und mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 49,22 g 2-*Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-ketobutyronitril in Form eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 96-101° 0. Das IR-Spektrum (in Mineralöl) zeigte Maxima bei 2200, 1660 und 1580 *

Eine Suspension von 49,22 g 2-Phenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-ketobutyronitril in einer Mischung aus 140 ml konzentrierter Schwefelsäure und 125 ml Wasser wurde unter heftigem Rühren 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und mit Eiswaseer verdünnt. Der abgeschiedene Feststoff wuröe abfiltriert und aus wässrigem Äthanol und dann aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt 29,5 g 2-rhenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-ketobuttersäure in Torrn eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 140-145° C. Line analysenreine Probe vom Schmelzpunkt 143-145° C wurde durch Umkristallisieren aus Benzol erhalten.

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Analyse: Berechnet für C^H-jgG^: Ci 71,82» Hi 5,67; gefunden: Oi 72,10} H* 5,74.

300 g Mnkschswaaäni wurden kurz mit 2,5 η Salzsäure und Sann mit Wasser gewaschen. .Anschließend wurden sie mit einer Lösung ^on 6,7 g Quecksilberchlorid in 500 ml ¥aeser bedeckt* Rieses (ieiaisch wurde 30 Minuten unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Die flüssige Phase wurde abdekariiiert und das* amalgaaiierte Metall mit Wasser gewaschen. Das amagamlerte Jink wurde sodann mit einem Gemisch aus 29,3 g 2-Fhenyl-4-(3-methoxyphenyl)-4-ketobuttersäure und 400 ml Salzsäure versetzt. Darauf wurde vorsichtig auf Rückflußtemperatur erhitzt und insgesamt 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei nach 5- und 10-stündigera Erhitzen weitere Salssäure zugegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und die Flüssigkeit vom Peststoff- dekantiert. Der feste Rückstand wurde gut mit Äther gewaschen und die abdekantierte Flüssigkeit mit Äther extrahiert. Äiherextrakt und Waschlösungen wurden vereinigt und mit Wasser und dann mit gesättigter liatriumchloridlösung gewaschen, worauf durch wasserfreies Magnesiumsulfat perkoliert wurde. Das Perkolat wurde zur I'rockiie eingedampft. Man erhielt 26,2 g 2~Phenyl-4-{3-methoxyphenyl)-buttersäure in Form eines viskosen öle, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde. Das Iii-bpektrum (in Mineralöl) zeigte ein Maximum bei 1705 ca" ,

r Kühlen und Hünren wurden insgesamt 150 ml flüssiger Fluorwasserstoff in 26,2 g 2-Phenyl-4-(3-laethoxyρheΛyl)-bαttersäure eingetragen. Das erhaltene üeiaisch wurde 3 !Tage öei RaiJüitempbratur stehengelasseu. iJer Rüeiviätand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung in überschüssige üonzentrierte wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. b±e organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigter iiati'iumchloridlösung gewaschen und dann zur

2 0 9 8 17/1669 ^{BAD 0FilGiNAL}

~ 26 -

!Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 2 Γ Hexankohlenwasserstoffen, die 7,5 ToI.i« Aceton enthielten, gelöst und die Lösung durch eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat geführt, cle mit dem gleichen Lösungsmittelgeiaiseh vorgewaschen worden wax*. Dae Eluat wurde smr Trockne eingedampft und der Rückstand (17,0 g) zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert« Man erhielt 13,38 g 2-Phe:nyl-6-methoxy-1»2,3,4-tetrahydro-i-naphthalinon in Porm eines kristallinen Feststoffs vom Schmelzpunkt 113-116° G.

Analyses Berechnet für C^H-J₆O₂: C; 80,92; Hs 6,39j

gefuHdens C : 81,08? Hi 6,35.

Eine Lösung von 5,04 g (0,02 KoI) 2~thenyl-6-methoxy-1,2,3,4--tetrahydro-1-naphthalinon in 75 ml Tetrahydrofuran wurde au einer fcijLßkalten Lösung eines Grignard-Resgene aus 31,4· g (21 ieI) Bromhenzol und 4,90 g Magnesium in 200 ml Äther gegeben» Dae erhaltene Gemisch wurde bei Kaumtemperatur (etwa 20° C) 16 Stunden stehengelassen und denn durch vorsichtige Zugabe von nasser zersetzt. Dann wurde filtriert, das organische Piltrat mit Wasser und gesättigter Hatriumehloridlööung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« Die getrocknete Lösung wurde filtriert und des Piltrat ssur Trockne eingedampft. -Oer gummiartige Rückstand wurde ir* Hetlv, lenchlorld gelöst und zweimal über eyn the tische s Hagneeiurasilikat ehroMatographiert. Die Säulen wurden mit Fetroläther eluiert, der steigende Mengen Aceton enthielt. Diejenigen Fraktioner., die auf Grund der papierchromatoerriphlBchen Analyee das (gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft» Die auf die;ie Veise bei der zweiten Chromatographierung erhaltenen frmktionen wurden ^us wässrige» Methanol unkrietallifliert. Kam erhielt 2,5 g 1,2-DiPhCrIyI-O-Ke^OXj-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol in Form eines kristallinen Feststoff· vom

2 0 9 817/1669 _BAD

Schmelzpunkt 112-116 O. Eine analysenroine Probe vom Schmelzpunkt 113-116 C wurde durel· weiteres Uakristallieiereii «ua PetrolÜthcr erbalten.

/nalyge* Berechnet für C₂3^H22^Ö2^{: C: 82}'^⁸» ^{iI: 6}»96>

gefunden: Ct 83,60; H: 6,93.

Eine Lösung von 1g 1 .,i.^J-Diphenyl~6-iflethoxy*-1 _r2,3»4—tetrahydro-1-naphthol und 0,1 g p-Toluolsulfoneäure in 100 ml ΐοΐυοΐ wurde 5 Stimden unter Verwendung einer Dean-Starke-Wasserfalle unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde dne Lösungsmittel abdestilliert vnd. der Rückstand in Äther gelöst. Bie ätherische LöBung vmrde π it gesättigter v/äseriger NetriuMhicei*bonatlÖsung und dann mit 'aeser und schließlich mit gesättigter WatrlumchloridlöBung gev/aschen. Die geweschene ätherische Lösung wurde zur !Trockne eingedampft fnd der Rückstand zweimal aus Hexankohlenwasserstoffen umkristallißiert. Man. erhielt suf diese Vleiae 0,52 ζ 1#2-Diphenyl-6-inethoxy—3 »4-dihydronaphthalin in Form eines kristallinen Feststoffes vom Schmelzpunkt 90-92° C.

J- nalyee ι Berechnet für C₂-H₂₀O: C: 88,42; H: 6,45;

gefunden: C: 87,99» H: 6,78.

a) 1,2-Diphenyl-6-xftethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthaliη

Line Lösung von 0,63 g l»2-Mphenyl-6-raethoxy-3f4~dihydronaphthalin in 20 ml !Tetrahydrofuran und 1 ml tert.-Butylslkohol wurde au 100 ml über Lithium frisch destilliertem Anuaouiak gegeben. Lann wurden 28 mg Lithiumdraht bugesetzt, worauf die Färbung rasch verschwand. Üfaeli 5 bis 10 Hinuten wurden weitere 28 Kg Lithium zugegeben· Die blaue l'ärbunt; blieb diesmal. 20 Limiter« lang bestehen. Hach der Zugabe von 1 g festtra Aomoniumchlorid wurde das Geiüisch unter einem Sticltfitoffstrom zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit Äther und Methylenchlorid gewä-

sehen. Die Extrakte wurden aur !Trockene gebracht und der auf diese eise erhaltene Feststoff aus Äthanol umkristallisiert, Han eruielt 0,53 g 1,2--uiphenyl-6-methoxy~1,2,3,4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 160-162° G.

Durch weiteres Uiakristallisieren aus üeui gleichen Lösungsmittel erhielt man eine enalyseiireiiie Probe vom Schmelzpunkt 166-168° C.

i-nalysei Berechnet; für G₂₅H₂₂O: Ot 87,86; H: 7,05}

gefunden: C: 87,30; H: 7,13.

In gleicher eise vmrde aus 1-(p-lOlyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydronriii.thalin (P = 100-103° C) 1-(p-2olyl)-2-phenyl-6-irethoxy-1,2,3,4-tetrahydrontijjhthalin erhalten, fex'ner entaprechende 1,2,3,4-ietrehydropn?>phthaiine aus 1-(p~ Kyflroxyphenj'l)-2~phenyl-6-äthoxy-, -C-pentyloxy-, -6-hexyloxy-, -ö-isooctylox.y-, 1-(p-Hydrox3?phenyl)~2-(2-broinphenyl)-6-methoxy-, 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(3-ehlorphenyl)-6-raethoxy-, 1-(p-Hydroxyphen.yl)~2-(2~ehlor-6-f luorphenyl) -6-üie thoxy-, 1 - (p-Hydroxyphenyl) -2- (2,3-dichlorphenyl) -6-mothoxy-, 1-(p-Eydrox> pherLyl)-2-(p-tolyl)-6-methoxy-, 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(2,e-dimethjlphenjlj-e-methoxy-, 1,2-Γiphenyl-6-äthoxy-, -6-pentyloxy-, -6-hexyloxy-, -6-isooctvloxj-, 1-Phenyl-2-(2-broHii-hßny-l5-6-me thoxy-, 1-Phenyl-2-(3-chlorphenyl)-G-me thoxy-, 1-3?henyl-2-(2-chlor-6~fluorpheryl)-6-inethoxy-, i-Phenyl-E-Cp-tolyl)-6-methoxy-, 1 -Phenyl-2-(2,6-äimethylphenyl) -6-icethoxy- und 1 -(p-Fluorphsnyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-"dihydronaphth8.1in (P * 99-101° C).

b) 1,2-I5ipnenyl-6-E.e thoxy-1,2 j3,4,5,8-hexahydronaphthalin

Mne Lösung von 0,31 g 1,2-I)iphenyl-6-methoxy-1,2,3#4-tetrahydronaphthalin in 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml tert.-Butjflalkohol wurde zu 50 ml flüssigem, über Lithium

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frisch destilliertem Ammoniak'gegeben. Anschliei3end wurdon dem Gemisch in hieben gleichen Anteilen in abständen von 5 Minuten 0,07 g Idthiumdraht zugefaßt. Dann wurde noch 30 Minuten gerührt, ehe noch 3 ml tert.-Butylalkohol augegeben wurden. Nach weiterem 25-minütigern .Rühren wurden 0,3 g Ammoniumehlorid zugesetzt. Das IiÖsungsmittel wurde-unter einem Stickstoffstrom entfernt und der RUckatand lait Wasser behandelt. Der abgeschiedene Feststoff wurde afcfiltriert und aus Ligroin urakristallisiert. Kau erhielt 1,2~Biphenyl-6-methoxy-1,2,3,4»5»8-hexahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 132-134° C.

Analyse ι Berechnet für C₂₅II₂₄O! G; 87,30? Hi 7,65»

gefunden; C: 87,02; Ui 7,90.

c) 5,6-Di-?iienyl-3 »4,5,6,7,8~hexahydro-2 (IH)-naphthalinon

!»ine üuspenaion von 2,0 g 1,2-l»iphenyl-6-methoxy-1,2,3,4,5#8~hexahydronaphthalin in 4OO wl Methanol und 2ü ml 2,Ό η Salissäure v/urd© 20 .Hinuten in einem Ilisfoad und 1 Stunde bei Raumtemperatur· (etwa 25° 0) gerührt. Die erhaltene homogene Lösung v/urde mit gesättigter wässriger iiatriumbicarbonatlöaung neutralisiert und die Hauptmenge des Iiösmngsmittels auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der xiüokstand wurde mit Äther versetzt, die organische Schicht mit Wasser und ^eoättigt^r iiatxuumchloridlöuung gewaschen und dann zur ü?r-ockne eingedeuapf t. Der .Rückstand wurde dreimal aus wenig Id groin umkristallisiert· Han erhielt 0,32 g 5,6-Dipheiiyl-3,4,5,6,7,3-hexaiiydro-2(in)-naphthalinon vom Scluaelapunkt 124-129° C.

_^ine rnalyaenreine Probe vom üchaielapunkt 128-132° C erhielt man durch Umkristallisieren eines in einem andex*en Ansatz erhaltenen I'rodulcteu aus idgroin.

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i»r.alyae; Berechnet für C₂₂H₂₂Oi C: S7,37i L": 7,33?

gefunden: ö; 87,775 Hs 7,4-2.

d) 5,6-DiphenyX-4, 4a, 5,6,7»8~hexahydro~2(3H) -naphthalinon

Eine Lösung von 1 g 5,6-Diphenyl-3»4»5»6,7»8-hexahydra-2(1H)-naphthalinon in 20 ml Äthanol und 5 nil konzentrierter Salzsäure wurde 5 Stunden unter iiiiclcfluß erhitzt. Dann wurde üae Reaktionsgeuiiech zur Hroekene.eingedampft, der lüickstarid in Methylenchlorid gelöst und über synthetisches Magnesiunisilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Petroläther eluiert» der steigene Mengen Aceton enthielt. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund einer IR-Analyse das gewünschte Material enthielten, wurden vereinigt und zur !ürockne eingedampft· Man erhielt i>,6-Diphenyl-4,4a, 5,6,7,8-hexahydro-2( 3H) -napii thalinon.

In gleicher Weise erhält man aus 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-pheayl-3,4,5,6_t7,8-hexahydro-2(1H)-naphthalinon das 5-( p-Hy drox,y phenyl) -6-pheny 1-4, 4a, 5, b , 7,8~hexahydro-2 ( 3H) naphthalinon, sowie aus den im Anschluß an das Beispiel 2c) genannten Verbindungen: 5-(p~Hydroxyphenyl)-6~phen;»l-_t 5- (p-H,y droxyphenyl) -6-( 2-bromphenyl) -, 5-(p-Hydroxyphenyl) 6-(3~chlorphenyl)-, 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-C2-chlor-6-fluorphenyl)-, 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-C2»3-dichlorphenyl)-_t 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-(p-Iolyl)-, ü-Cp-6-(2,6-aimethylphenyl)-, 5,6-Dipiienylbrompihenyl)-, 5-rhenyl-6~(5-chlorphenyl)-, 5-Phenyl-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-, 5-£lisiiyl-6-(p-tolyl)-, 5-ihenyl-6-(2,6-dimethylphenyl)- und 5-(p-ilnorpiienyl)-6~phenyl-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2(3K)-naphthalinon·

Liese Verbindungen können, wenn i»ie einen 5-(i^drojtjphenyl) Stthstituerxten aufweisen, nach den Ve.ifahren der Beispiele 3 bis 6 veräthert werden»

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EelBpiel 2

Zur Herateilung des Ausgangsstoffes, i-(p-Hydroxyphenyl)-Z-phenyl-e-inethoxy-St^-äiiiyaronaplithaliBi» wurde eine lösung von 5»83 g des wie oben erhaltenen 2-i'henyl-6~methoxy-1,2_f3»4-tetrahyd£O-1-naphthalinons in 75 ml !tetrahydrofuran zu einer Tetrahydrofuranlösung von 0,024-7 Mol des Grignard-Reagenzes aus p-Bromphenyl-tetrahydropyranyläther (Parham et al., J. Am. Glucin. Soc. Bd. 70, S. 4-187, 1948) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde gekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und das Gemisch filtriert. Dae Piltrat wurde mit Äther verdünnt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gut gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml !!tetrahydrofuran gelöst und nochmals mit dem obigen Grignard-Reagenz behandelt. Das Reaktionsgemisch der zweiten örignardierung wurde wie oben aufgearbeitet. Der erhaltene gummiartige Rückstand wurde in 200 ml Benzol, das 200 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, gelöst und das Gemisch unter Verwendung einer Dean-Starke-Wasserfalle unter Rückfluß erhitzt, bis kein Wasser mehr aufgefangen wurde. Das Lösungsmittel wurde darauf unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml Aceton und 70 ml 0,5 η Salzsäure gelöst. Diese Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25° C) stehengelassen und dann mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 5 ^iger wässriger Kaiiufflhydroxydlösung extrahiert. Der wässrigalkalische Extrakt wurde durch Zugabe von Salzsäure angesäuert und der abgeschiedene Feststoff abfiltriert und getrocknet. Das so erhaltene Material wurde in Methylenchlorid gelöst und Über synthetisches Magnesiumsilikat Chromatograph!ert. Die Säule wurde mit Hexankohlenwaeser-βtoffen eluiert, die steigende Mengen Aceton enthielten;

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diejenigen Fraktionen, die auf Grund der IR- und papierehromatographischen Analyse die gewünschte Verbindung enthielten, wurden zur Srockne eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal.aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 0,71 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-3,4-dihydro-naphthalln in Form eines kristallinen Feststoffes vom Schmelzpunkt 130-131,5° C.

Analyse i Berechnet für ^C25^H20°2^{i Ci 8}*»^{12i Hi 6}»14i

gefunden: C: 83,64} Hi 5,96.

a) 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

1 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl~6-methoxy-3»4-dihydronaphthalin wurde in der in Beispiel 1a) beschriebenen V/else mit 84 mg Lithium reduziert. Der gummiartige Feststoff, der nach dem Entfernen der Lösungsmittel aue dem Reaktionsgemisch zurückblieb, wurde in Wasser suspendiert und die Suspension mit Essigsäure angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,40 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3»4-tetrahydronaphthalin vom Schmelzpunkt 188-190° C.

Analyse: Berechnet für ^C23^Ii22°2^{i Ci 8}^»⁶⁰» ^{Ηί 6}»?1»

gefunden* C: 83,45» H: 6,89.

b) 1-(p-Hyd roxyphenyl)^-phenyl-ö-me thoxy-1,2,3,4,5,8-hexahydronaphthalin.

Nach dem Verfahren des Beispiels 1b) wurden 0,66 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalln mit 154 mg Lithium reduziert und aufgearbeitet. Das Produkt wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,55 g vom Schmelzpunkt 184,5-187,5° C.

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BAD ORIGINAL

Eine analysenreine Probe wurde durch nochmaliges lisieren aus dem gleichen !.ösu&gßsiittel erhalten. Sie schmolz bei 18.3-185^ 0.

Analyse: Berechnet für G₂₅H₂₄Q₂I Cs 83,10? H: 7»28t

gefunden* 0; 83,07? H: 7,40.

Ebenso können 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-äthoxy-_t -6-pentyloxy-, -6-hexyloxy-, -e-isooctyloxy-, 1-(p-lydroxy~ phenyl) -2-( 2-broraphenyl) -6-methoxy,-, i-(p-Hyaroxyphenyl)-» 2-( 3-chlQrpheiLyl) -6-methoxy-, 1 -(p~HyclrQxyphenyl}-2~(il« chlor-6~fluorphenyl)-6-me thoxy-, 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-diehlorpfeenyl)-6-me thoxy-, 1-(p-Hydroxyphenyl}-2-( p-toly 1) -6-me thoxy-, 1 - (p-Hydroxyphenyl) -2-» (2,6-dime thylphenyl)-6-me thoxy-, 1,2-Diphenyl-6-äthoxy-» -β-pentyloxy-, -6-hexyloxy-, -6-isoootyloxy-, l-Phenyl-2-(2-bromphenyl)-6-methoxy-, 1-Phenyl-2-(3-chlorphenyl)-6-methoxy-_f t-Phenjl·* 2-(2-chlor-6-fluorphenyl)-6-me thoxy-₁ 1-Phenyl-2-(p-1olyl)-6-me thoxy-, 1-Phenyl-2-(2,6-dime thylphenyl)-6-me thoxy- und 1-(p-Pluorphenyl)-2-phenyl-6-Biethoxy-1,2,3,4,3f8^-liexahydronaphthalin aus den entsprechenden 1,2,3,4-3!etrajjydronaphthalinen hergestellt und nachfolgend, wenn sie einen 1-(Hydroxyphenyl)-Substituenten besitzen, nach der Arbeitsweise der Beispiele 3 bis 6 veräthert werden.

c) 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-phenyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2-( 1Ii) -njaphthalinon.

Eine Suspension von 1,65 g 1-(p-H,ydroxyphen;yl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2_t3,4»5,8-hexahydronaphthalin in 83 ml Methanol» das 3,3 ml 1-molare methanolische Oxalsäure enthielt, wurde bei Raumtemperatur (etwa 25° O) gerührt, bis alles Mate« rial in Iiösun^ gegangen war (40 Minuten), Dann wurde un* ter vermindertem Druck zur Trocka« eingedampft und d#r Rückstand in eiaem ßemiech aus A'ther und Methylenohlorid gelöst« Die Losung wurde nach.^iaaB.der niit Wasser_Y

BADORiGiNAL

•ger Bicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und der nach Entfernung de*ö Lösungsmittels sue der organischen Schicht verbliebene Rückstand aus Methanol umkristallieiert. Men erhielt eine erste Charge von 0,53 g 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-phenyl-3 * 4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H) naphthalinon vom Schmelzpunkt 209-216° Cj die zweite Charge wurde aus wässrige» Methanol tunkristallisiert. Sie bestand aus 0,90 g der gleichen Vex-bindung vom Schmelzpunkt 213-216° C.

Bine analyeenreine Probe, die durch Umkristallisieren der ersten Charge aus Methanol erhalten worden war, schmolz bei 215-224° C.

Analyse ι Berechnet für ^C22^H22°2^{i Ct 82}»^{98; Hs 6}»96;

gefunden* Ci 82,72} Hx 7,28.

frendet la-η das obige Verfahren auf die im Anschluß an b) genannten 1,2,3,4*5»8-HexaJiydronaphthaline an,· so erhiilt man 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-phenyl-, 5~(p-Hydroxyphenyl)-6« (2-l>rorophenyl) ~, 5-(Hydroxyphenyl) -6- (3-chlorphenyl) -, 5"(p-Hydroxypheny1)-6-(2-chlor~6-fluorphenyl)-, 5-(Hydroxyphenyl) -6-( 2 ,3-dichlorphenyl)-_t 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-(p-tolyl)-, 5-{p-Hydroxyphenyl)-6-(2,6-dimethylpheny1)-, 5,6-Diphenyl-i 5-Phenyl-6-(2-bromphenyl)-, 5-Phenyl-6-(3-chlorphenyl)-, 5-Phenyl-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-, 5-Phenyl-6-(p-tolyl)-_t 5-Phenyl-6-(2,6-diaethylphenyl)- und 5-(p-Fluorphenyl)-6-phenyl-2 #4,5,6,7»8-hexahydro-2(1H)-naphth alinon.

Diese Verbindungen können, wenn sie einen 5-CHydroxyphenyl)-Bubstituenten aufweisen, nachfolgend nach dem Verfahren der Beispiele 3 bis 6 veräthert werden.

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Beispiel 3 1- [p-(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenylj -2-phenyl-6-»ethoxy-1»2,3,4-tetrahydronaphthalin und dessen Salze.

Zu einer Lösung von 2,0 g des nach Beispiel 2a) erhaltenen 1- {p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-me thoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins in 10 ml Dimethylformamid und 50 ml Benzol wurden 275 mg Hatriumhydrid (53 # in Mineralöl) gegeben. Sobald das Aufschäumen aufgehört hatte (10 Minuten), wurden 1,65 g eines 1*1 Gemisches aus 2-Pyrrolldinäthylehlorid und Toluol zugesetzt. Bas Gemisch wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Äther verdünnt. Dann wurde mit Wasser und gesättigter Natriumohloridlösung gewaschen und die organische Schicht zur Trockne gebracht. i>er Rückstand wurde in Äther gelöst und die Lösung 5 mal mit ^e 50 ml 2,5 η Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte wurden mit Methylenchlorid extrahiert. Me Methylenchloridextrakte wurden zur trockne gebracht, und der Rückstand wurde zweimal aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat umkristalliaiert. Man erhielt 2,23 g 1-Q>-(2-PyTrolidinäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3»^tetrahydronaphthalin-hydrochlorid in Form eines kristallinen Feststoffes vom Schmelzpunkt 211-213° C.

Analyse ι Berechnet für CgqH»4ClNO₂:

Ci 75»O6| H: 7,39} Cl* 7,64! gefunden« Cs 74,83? Hi 7,61; CIs 7,72.

1 g des so erhaltenen Hydrochloride wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit wässriger NatriumbicarbonatlöBung gewaschen. Bann wurde zur Trockne eingedampft, worauf man 1-[p-(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-1»2,3,4-tetrahydronaphthalin erhielt.

209817/1869 _BAn __B

SAD OHSGlNAL

In gleicher Weise erhielt man unter Verwendung von 2-Diätaylaminoäthylchlorid, J-Dimethylaminopropylchlorid, 3-Diäthylaminobutylchl.oriä, 5-Dime thylaminopentylbromid, e^Dimethylatninohexylchlorlä» 3-( 2» 2-Mmethylpyrrolidino) propylbromid, 2-Piperidinäthylohlorid, 2-Morpholinobutylbromid, 1-Methyl-4-(2~chloräthyl)-plperazin, 2-HexamethyleniBiinoäthylchlorid, 2-Homopiperazinäthylehlorid oder 2-Homomorpholinäthylöhlorid die folgenden Verbindungenι 1-p-(2-Diäthylaminoät.hoxy)-phenyl-, 1-p-(3-Dimethylaminopropoxy)-phenyl-, 1-p-(3-33iäthylaminobutoxy)-phenyl-, 1 -p-(S-Diffleth./laminopentyloxy) -phenyl-, 1-p- (6-Dime thylaainohexyloxy)-phen/l-, 1-{p~[3-{2,2-Dimethylpyrrolidino)-propoxy]-phenyl}-, 1-(>-(2-tiperidinäthoxy)-phenyl]-_t1- |jp-( 2-Horpholinobutoxy) -phenyl] -, 1 -^p- C²- (¹~^Me thyl-4-piperazin)-äthoxy] -phenyl]-, 1-ζρ-2-Hexamethyleniminoäthoxy)-phenyl^ -_t 1-[^p-(2-Homopl9erazinäthoxy)-phenyll - und 1- [p~(2-Homoffiorpholinäthoxy)-phenyl]^-phenyl-e-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin bav.', deren Hydrochloride.

Ebenso werden mit 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy- !^^^,SfS-hexahj-'dronaplithalin (Beispiel 2b) 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-phenyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-naphthalinon (Beispiel 2c) Und 5-(p~Kydroxyphenyl)-6-phenyl-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2(3H)-naphthalinon (Beispiel Td) das 1-Qp-(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-me thoxy-1,2,3,4,5,8-hexahydronaphthalin, 5-[p-(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenyl] 6-phenyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-naphthalinon und das 5-fp-(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenyl]-6-phenyl-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-2(3H)-naphthalinon bzw, deren Hydrochloride erhalten.

b) 1-£p~(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenyl] -2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhy clrobromid.

Zu einer Lösung von 1 g 1-[ρ-(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in 100 ml

209817/1669

BAD ORIGINAL

■ — 37 "—

Äther vmrd« u|iter_: Hjihren eiit geringer Überschuß an ö,1 η

ätherischer IbogvasserstQff/Jyogja^ getropft. Der dene Feststoff wurd^ atofiJLirifeirt»ait Äther gewase&eft und getröckne^v wörsmf maij

phenylj -2-

hydrobromid .i

In ähnlich&r iTei&e läepeii sieH. diö anderen freien Aminoverbindungen gemäß der Erfindung in Säureanlagerungöeaiee überführen, a.B. mit SchwefeleStcre, Salpetersäure, ^&fsptiorsäure., Milofesäure, Benaöesämre * Hethansulfoneäure, p-Ioluolsulfonsäisre, Salieyls^re', Essigsäure, Prjopiöai— säure, Ipfelaäure, Weinsäure, Citronensäure, sulfaminsäure,, Bernsteinsäure, ÜTücotlnsäure und säure♦ . '

c) 1 - Ij)-( 2-Pyrrolidiiiätliöaq^r) -phenyl|-2-phenyl-^-ae taoxy-1,2,3,4-te trahydroriapirthfeLLinme tho 3 odid ·

Sine Lösung von 1 g 1 -["p-C2~Pyrjrplidinäthoxy)-phenyl]_ 2-phenyl-6-methö3ty-1,2,3*4-tetrajjjdronaphthalin in 12 al Acetonitril vmrdt in Eis gekühlt tmct.mit 1,5 ml Methyl- ^ odid vereetat, worauf über Jtaohi; ötenengelassen und dann in 100 ml Äther gegossen wurde. Der abgeschiedene feststoff wurde afefiltriert u»d aus einem öeraisch tos. Ae*tonitril win Ätfcer ^uakriataliieiert, Kaa erhielt 1t-[jh-(2-»

-ph^ftyl-Ö-iaethoxy-i, 2,3 * 4-tetraj la #orm eines kristallinen

Feststoffes, ' ' .

Anstelle des Kethyljodids können la obigen Verfahren auch Äthylbromid, ^ropylbrojaid, Allylbroaid oder Benzylloroaiid verwendet werden*

Desgleichen kenn das 1-£jp«(2-Pyrrolidinäthoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-»ethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin durch,

BAD OfiiGiNAL

209817/1669

- 38 - . . ■ '., ;-■■ - .'■■■-Mim

eine andere der erflndtingsgeaHßen tertiären Basen era®tat

werden.- ■' .^; -■',; .

d) 1-pp-(2-

Bine Lösung Ton 1 g 1-

in Dimethylformamid wurde ait einer Suspension von beroxyd geschüttelt, bis die Ausfällung von Silber; beendet war. Da» erhaltene Chemisch wurde filtriert «Ät das das quaternäre Ämmoniuahydroxyd enthaltene iiltrat durch Zugabe von wässriger Salzsäure neutralisiert. Dann wurde zur Srockne eingedaapft. Man erhielt 1-fjp-(2r^rrrolidinäthoxy) -phenyl] -2-phenyl-6«ae thoxy-1,2,3 , 4-tetrsJiydronaphthalin-methochlorid.

Entsprechende quaternäre An&oniumealse werden mit ren Säuren» ss.B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäare, Phosphorsäure, Easigsäux*e, Methanaxilfonsäure oder dergl erhalten·

Beispiel 4 a) 2-Cp-(6-Methoxy-2-phenyl-1_t2_f3t4-^&tai«-

^ tihlia»

säureäthylester.

Ku einer Lösung von 2,5 g des nach Beispiel 2a) ten 1 -{ p-Hydroxyphenyl) -6-»e thoxy-2-phenyl-1,2₁ hydronaphthalinB in 13 al DiÄethylioraamiö «aid §5 »1 Bensol wurden unter Rühren 0,35 g Hatriumhydrid in ¥oam einer 53 ^igen Suspension in Mineralöl gegeben. Sobald 4am A«fechäumen aufgehört hatte, wurde die Lösung alt einer Lösung von 1,5 g 2~BroM-2-«ethylpropionsäureäthylester in 15 al Benzol behandelt vm& das Gemisch 17 Stunden u»%er Rückfluß erhitat. Dann wurde gekühlt» alt Wasser wxa gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschea und die —*

209817/1669

BAD

sehe SoMcbt SiW? Ϊ2?θ0ίαϊ# eingedampft. Der Rückstand \mtu9 Über synthetisches ÄagHeBitB^iilikat ehromatographiert. Die Säule wunrde mit ietroläther eluiert, der steigende Mengen Acetonenthielt- DieJenigen !Fraktionen» die auf arund der lE-Änalyee üas geifünsehte Produkt enthielten, wurden fereinigt un*i war Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petaroiäther uakristallisiert. Man erhielt 2- [p-( 6-Metooxy-2-pheayl~1,2 ,3 ,A-tetrah pheiiox^-g-H^thVlpreploiißäureäthylester in form eines kristalliSÄtt

Ebenso erhielt man bei Terwendung τοη Bromeaeigsäureäthyli und 6~Bromcapronsäure~

methyleater p-{6-Möiaiox3|-2-phenyl-1,2»5»4-tetrahydronaphthyi-1 )-pheno3£3f»eeigBMareätliyleBter, 5-Γρ~(6-Methoxy-2-phenyl-1,2 ₉3»^-lÄtra^färO'-napiithyl-1 -) phenoxy^ -valeriansäureäthylester und 6-[jp-{6-Methoxy-2-phenyl-1 _t2*3_t4-tetrahytfro-najjatliyi-1 )-piieaaxy4 -capronsäuremethylester.

b} 2- £p~{ 6-Me th0xy-2-pheny1-1,2,3,4-te tr ahydr o-naph thyl-1)—phenoxyj -2-eetSiylpropionsäure.

Eine Lösung Von 1,42 g 2-Q?-(6~Methoxy-2~phenyl-1,2,3,4-te trahydro-naphthyl-1 )-$»henoxy3 -2-methylpropionsäureäthylester und 3 ml 50 ^igesi %<ässrigem Kalluahydroxyd in 50 ml Methanol vurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgesisch wurde dann.zur Srockne eingedampft, der Rückstand in Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2,5 η Salzsäure stark angesäuert. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal aus wässrigem Methanol umkristallisiert, !!an erhielt 2-[p-(6-Kethoxy-2-p'henyl-1,2,3,4-tetr&hydro-na; hthyi-1 )-pbenoxy3 -2-methylpropionsä\tre in Poria eines ki'istallineÄ Peststoffes.

Nach dem gleichen Verfahren vmrden die oben beschriebenen Ester in die freien Säuren umgewandelt.

209817/18 £9 BAD OFtIGINAL

Beispiel 5 1 -Q?~(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenyl^-2-pheayl-6-methoxy-1,2,3 »4~tetr?'hydranaphtlialln.

Zu einer Suspension von 2,97 g des nach Beispiel 2a) erhaltenen 1-(p~Hydroxyphenyl)~2-phenyl-6--me thoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalins in 50 ml Methanol wurden 2,1 ml 4,55 η Natriummethylat in Methanol gegeben. Sobald der Festetoff vollständig gelöst war, wurde 1,0 g 3-Chlor-1,2-propandiol zugesetzt. Dann wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus Äther und Wasser gelöst. Die organi~ sehe Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit wäosriger Natriurchydroxyälösung, '.vasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert und die Säule mit Petroläther eluiert, der steigende Mengen Aceton enthielt. Diejenigen Fraktionen, die auf Grund der Ixi- und papierchremotographischen Analyse das gewünschte Material enthielten, i.mrden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus wässrigem Methanol umkrißtallisiert. Man erhielt 1-fp-( 2,3-Mhydroxypropoxy) -phen,vIj -2-plienyl-6-nie thoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin. Kach der Uiakriistollleatlon aus einem Gemisch von Diäthyläther und handeisüblichem Heyan Bchmilzt es bei 126-128° C.

Analyse ι Berechnet für ^co6^H28°4^{: C:} ^^'²⁰» ^{ίΐ: 6}V-'⁸*

gefunden: C: 77,06; Ei 7,01.

In gleicher V;eiße wurden im obigen Vorfahren bei Verwendung von 1-Chlor-2,3-butaiiäiol und 5-Brcw-1,3-i'entandiol 1 - [p-( 2,3-Dihydroxybutoxy) -phenyl] - and 1 - (j>- ( 3,5-Dlhydroxypentyloxy)-phenyl^ -2-pheuyl-6-methoxy-1,2,3»4-tetrahydronaphthalin erhalteni ferner bei Verwendung von Methyljoflld und Herabsetzung der Reaktionszeit auf 2 Stunden 1-(p-

^209817/1669 BADORlGiNAL

Methoxyphenyl) ^-pheny^-methoxy-1 _? 2,3,4-tetrahydrcmaphthalin.

Beispiel $ a) 1-^-C2_i3

6-me thoxy-2 , | _f 3»4,-tetrahydronaph thalin,

Iferwendet ?aan if Yfrfahren $es Beispiels 4a) anöttlie des 2-B?ow-2-ij}etliylproi3iipnfäi|i?eä1;toyl9sters Epichlprhy4rin_f so erhält $an t-t-(2,3-BpoxyprppQxy)--phe»yl]-2-phe»yl-6--mi|1ihQxy-1_f2_f?_f4-t0i;rahyOyo2iaphtlialin_f ferner bei Veiwtn- <}T?ng von ^-iärpm-t^-eppxy^iit^n (Ghentioal Abstraete Bd- 56, S· 404, 1952) oder 5-Brpm-1,2-i»pp3cyp»ntsn (WilBon, J« Chep, aoc. 1945, Ö. 48) da» 1-Jj»-(2_?3-Epoxy-1-aethylpropoxy)-phenyl] - und 1 - £p- (4 > 5-3äpox;5fp^ntyloxy) -phenyl] -2-phenyl-5-m<5"thoxy-1 _f 2 j 3 f 4-"fcei:rahydronaph-bhalin.

6-methp^y-l_f2,3»4~teit3?^hyd3?pnapJitJhalin und dessen HydiOChlorid.

Sin (yeniisc^ βμβ 3»Q g 1-(jj-(2|3r"lppxypropoxy)-pheny^j-2-

pheny^-6-ffi;|ioxy-1_f2_|3»4-tft^hj|rq^aphthalin» 0|90 g Succinlmid un4 4 frppfen B^peridin in IQO ml apgp^tpll Ithanp^. wg?de 1^ Sttindpu untief BÜe&fl^ß erhitzt, paf frhalttne öfipipli Tjrtjrde durch flfs|i^lation ^SiB Byiiolc ajjf ftyra 1/3 meines Τ^ρίβηρ eingeengt, Eiici£s|and vniydf» ^it Waaser ffr^tjmnt· Bai! so Gemisch wurd§ π4·| lfethylitti?}ile(^4 extrahiert _f d#r V/asser un4 gesättigter JiatriipichloridlUsung dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus

Al^oho^ uwkrißtallifiiert. Man erhielt T-£g-(3~ Succinimid-2-hycf rqxypropoxy } -pli^nyi^ -2-phenyl-6-^ethoxy~ l_f2_f3»4-t0trahydronaphthalin. Diese 7erl»indun^ Viiirde 20 Stunden jait einer lösung von 16 g iiatriuBihyäroxyd in 320 »ti Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Produkt wurde unter ferraindertew Hruck eingedampft und der fiüekstand mit einem Gemisch aue Meth^lenchlorid und ¥anser

208817/166»

extrahiert. Die Methylenchloridlösung ^urde abgetrennt, »it Wasser gewaschen und dan» mit 100 ml 2,5 Ά Salzsäure ge schüttelt. i)#r abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, |p4.t Methylenchlorid gewaschen ujid getrocknet» Man erhielt t_ Qp-( 3-£pino~2-hydroxyprapoxy) -phenyl] ^-phenyl-e-methoxy-1,2,3,4-tftrahydronaphthalin-hydroehlorlä. DIf freie Base liurde durch Lösen dee Hydrochloride in Methylenchlorid, "Waschen der Lösung Kit wässriger FatriuBibicarhonatlösung und ^indajapfen zur trockne gewonnen.

Terwendet man im ohigen Verfahren das voretehend feeschrie-"bene 1~y)-(2_t3-%o3cy~1-3a8thylpropQxy)~phenyl3- und 1-(j?- (4,5-Epoxypentyloxy ) -phenyl^ -2~phenyl-6~Eie thoxy-1,2,3,4-tetrahyöronaphthalin, so erhält man 1-|j)-(3-Amino-2-hydroxy-1-metiiylpropoxy)-phenyl3-"bzw. 1 -JJ)-C5-Amino-4-hy4roxypent/lQxy)-phenyl3 -2-phenyl-6-metiloxy-1,2,3,4-tetrahyöronaphthalin und deren Hydrochloride.

c) 5-|£p-(6-MethQxy~2-phenyl~1,2»3,4-tetrahydronaphthyl-1) -phenoxy} -ai8thyl}-2-oxazolidinthion.

Eine lösujig τοη 2,8 g 1-p?-(3-ÄÄino-2-hyäroxyprQp0xy)~ phf nyll -^-phenyl-ß-me thoxy-1»2,3»4- te trahydronaphthali» in 100 ^l Äthanol wtir.de. »it 0,85 ϊ»1 Schwefelkohlenstoff μη4 3»1 ^l 25 fHger wäsariger KaliurahydroxydlÖsung gemieeht. I)aa erhaltene öewiach wurde 4 Stunden unter RUekfluB erhitat tind dann unter fermindarteia DruuK eingedampft« Bae |:qinzfiitrat wurde in Viasser suspendiert und die Suspension ©4-t 2,5 η SaIfsäure angesäuert. Dann wurde mit heiße« Jiethylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt zur 2rpo|«ie einge4aaipf t. Man erhielt 5-£|j?-(6-Methoxy-2h5-i, 2 _f 3 _f 4-te truhydron^iphthyl-i) -phenoxy] -methyl} -

Verwendet man im obigen Verfahren 1-'rp-(3-Amino-2-hydroxy-1~methylprapQxy)-phenyl3~ oder 1-£p-(5-Amino-4~hydroxy"»

?09817/1669

BAD ORIGINAL

pentyloxy )-pheny3j -2-pheny 1-6-methoxy~1,2,3 _v 4-tetrahydronaphthalin, so erhält man 5-ii-jjJ-(6-i^viethoxy-2-phenyl-1,2,3 # 4-tetrehydronaph thy1-1)-phenoxyj -äthyij- haw. 5-ί3-[p-(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-1)-phenoxy 2-propyl}-2-oxazoliointhion.

d) 5-^(6-Methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-i-naphthyl)-pheuoxy3-niethylj[-2-oxazolidinon.

Zu einer kräftig gerührten Suspension von 3»7 g 1 -|*p-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3»4-tetrahydronaT-hthalin in 30 ml Toluol und 30 inl 12,5 ^iger V'-ässriger Kaliuiuhydroxydlösung \^urden rasch 3»2 g Phosgen in 10 ml Toluol getropft. Der abgeschiedene feststoff wur^e ahfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Me Hetliylenchloriölösung vurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert und dann zur Trockne eingedampft. Man erhielt 5-{Jj>-(6-Methoxy-2-rhenyl-1,2,3,4-tetreJiydronaphthyl-1 )-henoxy] -methylV-2-oxazolidinon.

In gleicher /eise erhält man hei Verwendung von 1-jj)-(3-

- und 1-i"p-(5-

1,2,3,4-tetrahydroiiaphthrtlin im obigen Verfahren 5-{/l-I_-P-( 6-Me thoxy-2-plienj 1-1,2,3,4-te tr ahydronaphthyl-1)-phen ox.Vj-äthylV hzw. ij-{3-£p-{6-Iiet}ioxy-2-phonyl-1,2,3,4-tetrah.vdronaphthyl-1 )-phenoxyj -propylf -2-üxa.zolidiiion.

BAD 209817/1669

Claims (16)

Patentansprüche

1. Naphthalinderivate der allgemeinen Formeln

■ ? 8 1 ? , Μ f. ':

BAD ORIGINAL

in denen R einen niedrigen Alkylrest, R^ Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest oder Halogen und R« Wasserstoff, die Hydroxylgruppe» Halogen» einen niedrigen Alkyl- oder Alkoxyrest» einen durch

a) Dihydroxyalkyl-^ mit 2 bis 5Kohlenstoffatomen,

b) 2-Amino-i-hydroxyäthyl-,

c) 5-(2-Thioxooxazolidinyl)~,

d) 5-(2-0xooxazolidinyl)- oder

e) Epoxyäthyl- substituierten niedrigen Alkoxyrest,

den Rest -0-C H_2n-If » in dem

mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R« und R^ einzeln niedrige Alkylreste oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen bedeuten, oder den Rest •*⁰-^G _a-^S2_a"^R5* iⁿ ^**^{8 0}IgBgI₈ ^eia# Alkylengruppe mit 1 bis fZ Kohlenstoffatomeji «ad Β« eine Carboxy - oder niedrige Öarbalkoxygrupp« ist, bedeutet, sowie pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze der Amino-Terbindungen und pharmakologieoll geeignete quaternäre Amiuonlumsalze der tertiären Aminoverbindungen.

2. 1,2-Diphenyl-6-aethoxy-1,2,3» 4-tetrahydronaphthalin.

17/1889 *^AD

~ 46 -

3. l-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.

4. 1 - [p- (2-Pyrr olidinäthoxy) -phenyl} ^-phenyl-e-eethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin und dessen Anlagerungssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren.

5. 1 - £p- ( 2-Pyrr olidinäthoxy) -phenyl^ ^-
1,2,3t 4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid.

6. 1 - [ρ- ( 2-Pyrrolidinethoxy) -phenylj -2-phenyl-6-lιe■|iloxy-1,2,3·4-tetrahydronaphthalin-

7. 1,2-Diphenyl-6-methoxy-1,2_>3*4t5,8-hexahydronapht;halin

8. 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-methoxy-1,2,3,4s5»8-

hexahydronaphthalin·

9. 1 - jjp- ( 2-Pyrr olidinäthoxy) -phenyl] -2~phenyl-6-eethoxy-1,2,3,4,5_t8-hexahydronaphthalin und dessen Anlagerangssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren*

10. 1 - [ρ- ( 2-Pyrr olidinäthoxy) -phenylj -a-phenyl-ö-ee-ttMHqr-1,2,3t4»5» 8-hexahydronaphthalin.

11. 5»6-Diphenyl~3»4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-naphthalinon.

12. 5-(p-Hydroxyphenyl)-6-phenyl-3»4t5»6_f7»8-hexahyiftrö-2(1H)-naphthalinon·

13. 5-Ep-(2-Pyrrolidinäthoxy)~phenyl]-6-phenyl-3,4»5_t6»7,8-hexahydro-2(1 H)-naphthalinon und dessen Anlagenmgssalze mit pharmakologisoh geeigneten Säuren·

209817/16R9 BADOWQiNAL

14« 5- [ρ- ( 2-Pyrrölid inäthaxy) -phenylj-e-plienyl-^ ,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-naphthalinon.

15. 1- Ijp—C 213-Pihydroxypropoxy) -phenyl} -2-phenyl-6-me thoxy-1₁2.# 3 »4-tetrahydronaph thalin.

16. Verfahren zur Hers teilung der Naphthalinderivate nach Anspruch 1-15» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in äer R einen niedrigen Alkylrest, H₁ V/asserstoff, einen niedrigen Alkylrest oder Halogen und X Wasserstoff, einen niedrigen Alkylrest, Halogen oder die Hydroxylgruppe bedeuten» mit einem Reduktionsmittel für äthylenische Doppelbindungen reduziert, gegebenenfalls das erhaltene 1,2,3»4-Tetrahydronaphthalin der allgemeinen Formel

II

03817/ T

BAD ORIGfNAL

mit Lithium und flüssigem /-mmoniak reduziert, gegebenenfalls, wenn X in dem erhaltenen 1,2,3,4,5,8-Hexahydronaphthalin der allgemeinen Formel

III

oder in dem 1,2,3,4-ietrahydronaphthalin die Hydroxylgruppe ist, diese alkyliert, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel

^N-C_nH_2n-HaI, in der C_nH_2n eine Alkylengruppe mit

2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hai ein Halogenatom, R* und R. einzeln niedrige Alkylreste oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen darstellen, oder mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel Rc-CH- —Hai, in der C_nHp_n, eine Alkylengruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Hai ein Halogenatom und Rc einen Carboxy- oder niedrigen Carbalkoxyrest bedeuten, oder mit einem niedrigen Alkylhalogenid, in dem die Alkylgruppe durch einen Epoxyäthyl- oder Dihydroxyalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert 1st, gegebenenfalls den eingeführten Epoxyäthyl- bzw. Dihydroxyglkylrest in einen 2-Amino-1-hydrox.yäthyl, 5-(2-Thioxooxazolidinyl)- bzw. 5-(2-Oxooxazolidinyl)-rest umwandelt, gegebenenfalls das erhaltene 1,2,3,4,5,8-Hexahydronaphthalin der allgemeinen Formel

2 0 9 0 1 7 / 1 P 8 9

BAD ORIGINAL

JI

in der R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und R₂ Wasserstoff» die Hydroxylgruppe,. Halogen, einen niedrigen Alkylrest, einen niedrigen Alkoxyreet, einen durch (a) Dihydroxyalkyl·· mit Z biß 5 Kohlenetoff atomen, (b) 2~Amino~1-hydroxyäthyl·-, (c) 5-(2-5DhloxoGxazolidinyl)-, (d) 5-(2-Oxoo"xaBolidinyl)- oder (e) Epoxyäthyl-, substituierten niedrigen Alkoxyrest, den Rest

fr

-0-0

H n

ri

oder den Rest-Q-C-JU-R-. bedeutet, wo-

si 2m 5

bei R-I R._f Rc, ^c _rj^H2n ^³¹^ ^Ca^H2ni ^^e °^*^η angegebene Bedeutung haben, sauer entalkyliert, gegebenenfalls das erhaltene Hexahydronaphthalin-on der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer starken Säure oder starken Base zu einem Hexahydronaphthalin-on der allgemeinen tforstel

209817/1889

BAD Om-

isomerisiert, gegebenenfalls, wenn iU in dea isoserlslerten oder nicht isomerislerten Hexahydronaptffchalinon eine Hydroxylgruppe ist, diese ait den oben angegebenen Älkylierungamitteln alkyliert und gegebenenfalls den eingeführten Epoxyäthyl- bsw. Bihydroxyalkylrest in einen 2-Amina-i-hydroxyäthyl-, 5-(2-fhiöxooxaaolidinyl)-bew» 5~(2-0xooxazolidinyl)~reet wandelt.

Fir

She Upjohn Company Kalamazoo (Mich., T.St.A.)

209817/1669

BAD ORIGINAL