DE1940388A1 - Neue 1-(beta-Aryl)aethylimidazolderivate,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIfLOMCHEMIKER

5ICOtN-UNDENTHAI₁PBTER-KINTGEK-STRASSBS

Köln, den 5. August 1969

/171 ■''■.'■"

Janssen Pharmaoeutiea N."⁷".,, Turrüioutsebaa,n,3o, Beersey Belgien ;

Neue l-(ß-Aryl)äthylimidazolderlvate₇ ihre Herstellung und Verwendung :

Die Erfindung betrifft neue Imidazolderivate, -■ nämlich l-(B-Aryl)äthyl-iraidazoläther und -amine der Formel

ο—χ—(CH₂)_n— Ar* (I)

'2 Ar .. ' -

in der . -

R₁ R-, u-id R₂ = Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,·

X = Oxy oder¹ NHJ _:
λ = 0_r 1 oder 2j

Ar = Phenyl, substituiertes Phenyl, Thieiiyl oder Halogentfcienyl,"wobei der substituiertePhenylrest wenigstens

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einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste und niedere Alkoxyreste enthält^

Ar¹ = Phenyl, substituiertes Phenyl oder a-Tatralyl, wobei der substituierte Phenylrest wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Cyan, Nitro und Amino enthält;

R¹ «Wasserstoff, Methyl oder A'thyi;

R" = Wasserstoff oder Methyl,

^ Io wobei jedoch

1) in Fällen, in denen X für NH steht, R ein Wasserstoffatom ■ ist, ·

2) in Fällen^ in denen Ar' ein substituierter Phenylrest ist, der wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro

25 und Amino enthält, X für Oxy und η für 0 steht,

3) in Fällen, in denen Ar' für ct-Tetralyl steht, X für NH und η für 0 steht und -

4) in Fällen, in denen X für Oxy und Ar¹ für einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest steht, der wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste und Cyan enthält, η nicht für 0 steht.

Die therapeutisch aktiven Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen (l) fällen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung. .

Die oben genannten niederen Alkylreste und .ilederen Allcoxyreste können gerade oder verzweigte gesättigte Kolilenwatoerstoffreste mit 1 bis etwa 6 C-Atomen sein, z.B. Methyl., Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliche

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. , Alkylreste, bzw. die .entsprechenden Alkoxyreßte wie Methoxy, A'thoxy, Propoxy, Isopropoxy usw. Bevorzugt als niederer-Alkylrest und niedererAlkoxyrest werden der Methylrest bzw. der Methoxyrest. Als Halogenatome komrneiv solche mit einer Ordnungszahl von weniger, als 127, d.h. Fluor, Jod, Brom und Chlor infrage. Als "substituierte Phenylreste", für c ie Ar steht, werden Mono-, Di- und Trihalogenphenylreste, niedere Alkylphenylreste und niedere AlkcxyphenylreGte.bevorzugt, und als substituierte Plier ylreste, für die Ar' steht, werden Mono-, Di- und Trihalogenpheriylreste, Mono- und Di-(niedrig— alkyl)phsiiylreste, niedere Alkoxyphenylreste, Cyanphenylreste, i'ioiio- und. Dinitrophenylreste sowie Aminopaenylreste bevorzugt.

Die Amine der Formel (i), in der -X- für -'IH- steht, las"se;i sich durcn reduzierende Amir.ierung eines entsprec'ienden 1-(Aroylmethyl)-imidazols der Formel (l~), in der R-,, Rp, R',

H" uud Ar die oben genannte Dedeütung haben, leicht herstellen, indem beispielsweise dieses Keton (.II) mit einem entsprechenden AmIn der Formel (ill), in der η und Ar' die oben genannten Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol und XyIoL, behandelt wird, Die AiriiiierunG wird vorzugsweise unter RUckfluQbedingungen und in degenv/art einer geringen Menge einer' geeigneten Säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Wenn die V/asserentwicklang aufgehört hat, wird der als Lösungsmittel verwendete aromatische Kohlenwasserstoff abgedampft und das restliche Produkt'(IV) in ein als Lösungsmittel dienendes niederes Alkanol übcrfünrt und'zun er-sprechenden Amir. (i-a) z.B. durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel, beispielsweise einem

3"P komplexen Metallhydrid, z.B. Kaliumborhydrid und Natriumborhydrid., oder durch katalytische Hydrierung beispielsweise

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durch Behandlung mit Wasserstoff und einem aub Palladium auf Aktiv'.cohle bestehenden Katalysator,, reduziert. Das Aminprodukt läßt sich aus dem Realctionsgemisch nach üblichen Methoden entweder als freie Base oder gegebenenfalls in Form eines Säureadditionssalzes durch Behandlung der Base mit einer geeigneten Saure leicht isolieren. Die vorstehend beschriebene reduzierende Aminierung kann- durc t das folgende Reaktionsscheir.a weiter veranschaulicht werder.:

+ h_olJ-(CH_o)_T -Ar' Aminierung,

(II) (HD

ίο

(IV)

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BAD ORIGINAL

Reduktion ^

CH₂)_n— Ar

₂)_n

Die Äther der Formel (ί), d.h. die Verbindungen dieser Formel, in der -X- für Oxy steht, lassen sich durch 0-Alkylierung von entsprechenden a-Arimidazol-l-äthanolen der Formel (V), in der R₁-. R₁,- R^, R^r, R" und Ar die oben genannten Bedeutungen iiaben, leicht herstellen, z.B. durch Behandlung des Alkohols .(V), dessen Hydroxylgruppe vorher durch Behandlung mit einer geeigneten starken Base, z.B. einem Alkaliamid oder Alkalihydrid in die Alkalisalzform umgewandelt worden ist, mit einem entsprechenden Halogenid der Formel (VI), in der η die oben genannte Bedeutung hat, Y für ein Halogen.-atom, vorz ugsweise Chlor oder Brom steht, und Ar¹ die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Aminophenyl hat. Als ■ Lösungsmittel für die O-Alkylierung eignen sich beispielsweise 'aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, die Alkylformamide, z.B. Dimethylformamid und Diäthylformamid, Ä'ther, z.B. Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan,und Hexamethylphosphortriamid. Zur Beschleunigung der Reaktion kann vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen gearbei·^

2q tet werden. Ebenso wie bei den Aminen der.Formel (i-a) lassen sich die gebildeten Ä'ther (i-b) in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz leicht isolieren. Die oben beschriebene O-Alkylierung kann durch das folgende Reaktionsschema

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veranschaulicht werden:

(V)

(VI)

UaH

R₁-C —C ρ

Ar

(i-b)

Io

Die Äther der Formel (i),, In der Ar¹ für Aminoprenyl stent, werden durch Reduktion der entsprechenden Nitrophenylather der Formel (l~b) naca üblichen Verfahren für die Reduktion einer Uitrofunktion zu einer Aminofunktion hergestellt, z.B, durch katalytische Hydrierung beispielsweise durchBeIiandlung mit Wasserstoff und einem aus Palladium auf Aktivkonie bestehenden Katalysator in A'thancl oder durc>. Behandlung rrit naszierenden Wasserstoff wie er durcli Einwirkung eines geeigneten Metalls und einer Säure, z.B. Zink und Essigsäure, Eisen und wässrigem Ammoniumchlorid, Zinn und Salzsäure und

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dergleichen, gebildet wird. >

Die Ausgangsketone (IJ) können nach mehreren Syntheseverfahren hergestellt werden. Beispielsweise sind die Ketone (Tl) nach den folgenden Verfahren herstellbar, wobei R₁, Rp, Y, R^f, R" und Ar die oben genannten Bedeutungen haben:

Λ. Die bekannte Verbindung IT-Acetylimidazol (sh. Otting, Ber. 8ff, 194c (1956). ) wird mit einer Verbindung der.Formel Y-CII₀-CO-Ar in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, vorzugsweise unter Rückflußbedingunge;.

einige Stunden zusammengeführt. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft und der Rückstand irn Wasser gelöst, wobei geeebenenfalls filtriert wird. Die wässrige Lösung wird mit einer geeigneten Base, z.B. Natriumbiearbonatlösung, bib e^wa pH 9 behandelt, wobei das entsprechende Keton, nämlich 1-Aroylmethyl-imidazol,. ausgefällt wird.

Gegebenenfalls kaa.n das gebildete Keton in einen, geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst und durch UbIiahe Behandlung mit einer Säure als Säureadditionssalz erneut ausgefällt werden*

B. 2-ΙΙ'-4(5)^"-ϊπι1α&ζο1 und ein Halogenid der Formel Y-₁₃ CO-Ar werden in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder einem niederen Alkenol in innige Berührung gebracht. Aus dem Gemisch· wird das gewünschte Keton durch Zusatz von Wasser ausgefällt. Es ist auch möglich, ein Keton der Formel HCR₁Rp-CO-Ar zuerst mit flüssigem Brom nach bekannten Verfahren zu bromieren, wobei die Verbindung Br-CHJfU-ßO-^Ar gebildet wird, die dann mit dem 2-R^f-4(5)-R^u-Imidazol umgesetzt wird.

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C. Die bekannte Verbindung A'thyl-5-me'thylimidazo;b-4-carboxylat in Form eines Alkalisalzes, vorzugsweise des Natriumsalzes, wird unter Rückflußbedingungen mit einem geeigneten 2-Brommethyl-2-Ar-l,5-dioxolan der Formel

(VII)

in einem"geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart von Kaliumiodid in innige Berührung gebracht. Das so erhaltene Produkt, A'thyl-l-(2-Ar-l,3-dioxolan-2-ylmethyl J-S-methylimidazol-^l—carboxylat ϊ

' 0 ti

EtO-C
Io

Jj

wird dann aus dem Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äther, extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird der Ester erhalten. Es ist auch möglich, den Esterdurch Behandlung des Extraktes mit einer Säure, z.B. Salpetersäure, auszufällen. Übliche Hydrolyse des erhaltenen Esters oder Estersalzes ergibt das entsprechende M-Carbonsäurederivat, das dann in üblicher Weise ■ decarboxyliert wird, z.B. durch Erhitzen (etwa 25o° C) ei-·

.6.9.9*09/

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nes Gemische? der Säure in Paraffinöl, bis die Bildung von Kohlendioxyd aufhört. Das so erhaltene l-(2-Ar-l,3-dioxölan-2-ylmethyl)-5-methyl-imidazol

das durch Extraktion und Ausfällung ähnlich wie der oben genannte 4-Carboxylatester gewonnen werden kann, wird dann vorzugsweise unter sauren Bedingungen hydrolysiert, wodurch die Dioxolanfunktion in eine Carbönylfunktion umgewandelt und das gewünschte 5-Methylketon der Formel (IX) erhalten, wird:

-Ar

Die Ausgangsalkohole (V) können ebenfalls nach mehreren Synthesemethoden, z,B. nach den folgenden Verfahren erhalten werden, wobei die Reste-R, R₁, R^ J, R¹, R" und Ar die oben genannten Bedeutungen haben» ="■',. ; ■ ' .

- Io -

A. Die Carbonylfunktlonder Ketone (ll) wird durch Behandlung mit einem geeigneten Reduktionsmittel., z.B. Matriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, zu einer

5 Carbinolfunktion reduziert.

B. 2-R'-4(5)-R"-Imidazol in Form eines Alkalisalzes, wie es durch Behandlung mit Natriummethox^d erhalten wird, wird mit einer Verbindung der Formel Y-CR₁IU-CR(CK)-Ar in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, behandelt. Durch anschließenden Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch wird der gewünschte Alkohol ausgefällt, der dann nach üblichen Methoden isoliert wird.

C. a-R^^J-R^Imidazol wird mit einer Verbindung der Formel -Ar

in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol, und in Gegenwart einer geringen Menge einer organischen Base, z.B. Pyridin, zusammengeführt, wobei nach Zusatz von Wasser als Fällung der entsprechende Alkohol der Formel (V), in der R, R₁ und R₂ sämtlich

26 Wasserstoffatome sind, erhalten wird.

Mehrere der als Reaktionsteilnehmer der Formel (VII) eingesetzen Halogenide sind in der Literatur genannt worden (Cl. Feugeas, Bull. Soc. ChIm.'Fr.> Ift6;5j(II), 2568 und A.R. Patel, Ji Pharm. Sc, £2(6), 588-593 (196J)). Die bisher nicht bekannten Halogenide können leicht hergestellt werden, indem zuerst ein Keton der Formel CH-x-CO-Ar, in der Ar die obeii genannte Bedeutung hat, nach üblichen Bromierungsverfahren bromiert und das so erhaltene Bromid mit Äthylenglykol in

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einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol und Xylol, dem eine geringe Menge p-Toluolsulfonsäure zugesetzt werden kann, umgesetzt wird. Die vorstehend genannten* Reaktionen können durch das folgende Schema weiter veranschaulicht werden:

"CH,-C-Ar Br₀ Br-CH₀-C-Ar HO-CH_nCH₀-OH ⁰ Dioxan ° ^Benzo1

V -(VII) <

Die verfügbaren aasymmetrisohen Kohlönstoffatome, die In den Verbindungen (i) vorhanden sind, lassen erkennen, daß sie in Form von stereochemischen isomeren (enantiomorphe Formen) vorliegen können. Falls gewünscht, sind die Trennung und Isolierung oder die Bildung einer bestimmten Form durch Anwendung der allgemeinen bekannten Prinzipien möglich. Diese enantiomorphen Formen fallen natürlich in den Rahmen der Er-

15 f ladung. ' ■ '-

In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen die Reaktionen durchgeführt werden, fallen die neuen Verbindungen entweder in Form der freien Basen oder Salze "an* Die Salze wer- j| den in üblicher Weise in die freien Basen umgewandelt, z.B.

durch Umsetzung-mit Alkali wie Natrium- oder Kaiiumhydroxydv ' "Die Verbindungen in Basenform können durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, z.B. anorganischen Säuren wie HalogenwasserstoTf'säuren, d.h. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff säure, oder JodwasserstoffsSure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, einer Phosphorsäure, mit organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenz-

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". t^aubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, H&lein- ,, ^v säure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, ~ Benzoesäure*, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, ; Kthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfon- ' Säure, Salicylsäure, p-AminosaÜcylsäure, 2-Phenoxybenzoe- * säure oder 2-Acetoxybenzoesäure in ihre therapeutisch wertvollen Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre SäureadditlDnssalze sind wertvolle Mittel für die Bekämpfung von Kleinpilzen und Bakterien, wie das breite Spektrum ihrer Fungiziden undbakteriziden Wirkung zeigt* Diese Wirkung wird durch die Werte in den folgenden Tabellen veranschaulicht. Die in den Tabellen genannten Werte wurden nach der Methode ;. ermittelt, die von Vanbreuseghem und Mitarbeitern, Chemo- -

15 therapia, 12, loj {1967) beschrieben wurde.

Die Versuche mit Pilzen wurden unter Verwendung von flüssigem Sabouraud-Medium (1 g Neopepton Dif co und 2 g Glucose Dif co ί pro loo ml destilliertes Wasser) in Reagenzgläsern von l6 χ I6o nun durchgeführt, die je 4,5 ml des flüssigen Mediums enthielten, das 15 Minuten bei 12o° C autoklaviert worden war. Das zu testende Präparat wird zuerst in 5° ^igem Äthanol bis zu einer Konzentration von 2o mg/ml gelöst. Die Lösung wird mit sterilem destillierten Wasser auf eine Konzentration von Io mg/ml verdünnt. Aufeinanderfolgende Verdünnungen auf jewells l/lo der vorherigen Konzentration wurden mit destilliertem Wasser vorgenommen. In 5 jedes Reagenzglas, das, 4,5 ml des flüsslgenSäbouraudwMediurns enthält, werden 0,5 ml einer Verdünnung des Präparats gegeben, um looo γ, 5oo γ, loo γ, Io γ und 1 γ pro ml Medium zu erhalten ("γ" = Mikrogramm). Ein Vergleichsglas wurde vorbereitet, indem 0,5 ml destillier- _:

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■' . tea Wasser zu 4,5 ml Medium gegeben wurden. Die Äthanolkonzentration in dem Vergleichs-Reagenzgläsern war die gleiche wie in den Reagenzgläsern, die looo γ der Verbindung pro ml enthielten. Die Fadenpilze wurden 2 bis 3 Wochen bei 25° C bebrütet. Ein quadratischer Block mit 2 mm Kantenlänge wurde geschnitten- und im flüssigen Medium geimpft. Eine drei Tage alte Kultur auf flüssigem Sabouraud-Medium wurde für Hefen verwendet. Die Menge des Impfmaterials betrug o,o5 ml/Reagenzglas. Alle Kulturen wurden doppelt angesetzt und 14 Tage bei 25° C bebrütet. Die erste Prüfung würde nach 7 Tagen und die letzte Prüfung nach l4 Tagen vorgenommen (die Werte in den Tabellen I und II sind die nach 14 Tagen ermittelten endgültigen Bewertungsziffern für jede Verbindung bei der Konzentration von loo γ/ml Kultur). Die Bewertungsziffer wurde unter der Annahme eines maximalen Wachstums für das VerglelehB-glas, dem die Bewertungsziffer 4 zugeordnet wurde, festgelegt. Vollständiges Fehlen von"Wachstum nach 14 Tagen erhielt die Bewertungsziffer 0, während ein Wachstum von 1/4,. 1/2 und 3/^ der Vergleichsproben mit 1, 2 bzw, "3 bewertet wurde.

Die Versuche mit Bakterien wurden auf,Phenolrot-Dextron-Nährmedium (Difco) und auf Tryptonbrühe (Difco) naoh der gliiohen Dezimalverdünnungsmethode wie bei■ 4en Versuchen mit Pilzen (loo γ/ml und Io γ/ml) durchgeführt. Die Meng® des Impfmaterials betrug o,l» ml aus eirie* 24-Stundenkn3ttur_ir dl© mit; des tit* liertem Wasser lo-fach verdünnt war, für StreptoopoitDä pyogenee und o,o5 ml für die anderen Mikroorganismen* oil Ergebnisse nach 72 Stunden wurden mit + oder 0 tnt^prechend der Anlesen-. heit -oder Abwesenheit von Wachstum .hmtkv.'tet. Die in TafeeJ,le III angegebenen Ergebnisse veranschaulichen die antibakteriell

3o Ie Wirkung. ■"",;■'..

Mit der Aufführung der Verbindungen in den folgenden Tabellen ist keine Begrenzung der Erfindung .beabsichtigt. Diese Verbindungen dienen lediglich als Beispiele, um die wertvollen Eigenschaften aller Verbindungen der Formel (i) einschließlich ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze zu veranschaulichen. -

BAD ORIGINAL,.

Tabelle 1

Aminderivate

^CH-HH- (CH₂ )_η-Α3Ρ· Ar

	η	I- ■ ■ /■ "■ /AP*	1SaTz '	fuhgistatlsche	2	?*	ψ	gr	wirkung	T	4	$	EgT	(Kidbewertung bei
'■■■■■' .AT i ■■■ ; ^ ■■■:■■				loo Micro	0	O	3	Γ	amm/ml]	4.	4	4	..3
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CgHfc ■■:'■'.''^		C6H5	2 HCl	1	0	O	1	O	4	1	4	1	O	3 -." ' ■.
'■^■■■•'■■■"■■■'■'^	O		2 HNO5	0	0	O	2	A O	4	4	4	4	3	3 ■ ■■,:&
- ■ ** ■ ' „ C6H5	1	4-Cl-CgH4	2 HCl	0	m O	O	1	3	3	O	O	4	O	·, ■■■.-;·■··■ ·
	2	CgHß	2 HCl	0	O	O	α	O	4	O	4	O	O	4
σβΗ5 :	. Ϊ ■'·	2-Cl-CgH4	2 HCl	0	O	O	1	O	4	1	4	4	4	2
■ . i-, ·..,,■ ■ .	i	4-Gi-C6H4	2 HCl	0	O	O	1	O	2	3	4	4	4	O
4-CH5-CgH4	1	' 4-OCH5-C^H4	2 HCl	0	O	O	2	2	4	2	4	4	4	1
4-Cl-CgH4	■ ,1"'	4-0CH5-CgH4	2 HCl	0	O	O	1	1	4	1	O	4	O	2 ^
	/2		2 HNO3	0	O	O	ö	O	4	O	4	4	3	,2 , ' ' , .' „cO
4-CH5-GgH4	O	C6H5	2 HCl	0	O	0	1	O	3	O	4	4	O	0/, .'' ' Q. ■ ■'
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4-Cl-CgH4	2		2 HNO	0	O	O				00 0 -. OD
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W5 :·■■':■ ::	1	'-4-0CfU-C'H	2 HCl	0	1	1	4.	4	4	4	4	4	4	4
4-Ci-C6H4	0	. 4-CH,-C6H4 ■	2 HCl	4	0	0	1	Ό	3	0	0	3	Q	ο .
4-Cl-C6H4	1	Ci0H11JOt	2 HCl.3H2O	0	0	1O	2	1	3	3'	4	4	,3.	: 3· ... ^
4-P-CgH4	1	C6H5	2 HNC7	1	0 ■	0	2	0	3	0	4	3	3	'■ 2' ■■■. ;' ■-
4-P-C6H4	1	2-Cl-C6H4	2 HNO,	0	0	0	3	2	4	2	4	4	2	2
4-P-C0H4	2.	4-0CK^-C6H4	2 HNO,	0	0	0	2	2	3	3	4	3	1	'3 ί
	1 0	C6H5	2 HNO,	ο1-1	0 0	0 0	OJ OJ	1 0	3 2	0 1	4 4	3 4	0 0	1 «» , 1 ■■'
4-P-C6H4 4-P-CgH4	1 1	4-CH5-CgH4 CloHlfiX	2 HNO,. 2HN0,	0 0	0 0	0 0	1 0	0 0	1	0 1	0 4	0 0	0 1P-	1 0
4-P-CgH4 .■ C4ELS x.oc	4-Cl-CgH4 4-Cl-CgH4	2 HNO, - 2 HCl	0 0

χ) 1 = iiicrosporura cariis

2 - Tricüophyton raentagrophytes

3 = Trichophyton rubruni

4 = Pliialophora verrucosa

5 = Cryptococeus neoformans β = Candida tropicalis

■ xx) C₁₀PI₁₁ = α-Tetralyl xx.:) C₄H-S = 2^Thienyl ,

7 =· Candida albicans

8 = Mucor

9 - Aspergillus fumigatus

10 = Sporotrichum schenckii

11 = Saprolegnia

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2,4-(Cl)₂-C₆H₃ 2-Cl-C₆H₄

2-CH₃-C₆H₄ 2,6-(Cl)₂-C₆H₃

^:6^Η5

3-OCH₃-CgH₄ 2-CH₃-C₆H₄

Salz

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HNO₃ HNO₃ HNO₃ HNO₃ HNO₃

HNO HNO

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	H	1.	4-F-C6H4	HNO3	2-methyliraidazöXnitrat	0	0	0	X	0	2	2	3	0	2	a
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3,4-(OX)2-CgHv	h;	Ό	4-NH2-C6H4	Base	itnidazol ,; , ; ._ ■;, ·	■'P	0	0	0		4	4	4"	4	0	X
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x) Die Ziffern X - IX bezeichnen die gleichen Verbindungen, die in der Fußnote von TabelXe

I genannt sind. ' ^

xx} C₁₁H₀ClS = 5-Chlor-2-thienyl. ■ CD

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5-ra©thylimidazolnitrat l-£g-Ghlor-ß-(2,4-diohlorbenzyloxy)phenäthylJ

2,4-dimethylimidazolnitrat (+)-1-ß>,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-

phenäthyljimidazolnitrat (-)-Ir ££,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-

phenäfchy3j imidazolnitrat l-|^,4_i6-Triohlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)-

phenäthyüj imidazolnitrat l-^,4,6-TrichlQr-ß-(2_i6-dichlorbenzyloxy)-

phenäthy^Jimidazolnitrat l-t,4_TDichlor-ß-(3,4-diraethylbenzyloxy)-

phenäthylj imidazolnitrat l-£^,4-Dichlor-ß-(g-jod*benzyloxy)phenäthylj-

imidazolnitrat
1- £2,4-Dichlor-ß-(2-methoxy-4-nitrobenayloxy)

phenäthylj imidazolnitrat a-&-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(l-imidazolyl)-

äthoxyt-p-tolvinitrilnitrat l-£5,4-Dichlor-Q-(2,4-dichlorbenzyloxy)-

phenäthyljimidazolnitrat

,4-Dichlor-ß-(2_J6-diehlorbenzyloxy)-

phenäthyijimidazolnitrat

*4-Dichlor-ß-(5,4-dichlorbenzyloxy)-

phenäthyljimidazolnitrat

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j^-Diohlor-e-C^-diohlo phenäthyljimidazolnitrat l-fp-Chlor-ß-^-|3,4*dichlorbenzyloÄy|phenäthyll imidazolnitrat

l-[S-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-g-fluorphenäthyl3 imidazolnitrat

fimidazolnitrat
l-(2,6-Diohlor-ß-(2_i4-dichlaEfbenzyloxy)-phenäthyllimidazolnitrat' ,6-DiChIdI-S-(2, idiil phenäthyljimidasolnitpät' öDihlffChlb^

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phenäthyljiniidazolnitrat 1- p, 4-Dichlor-ß-{g-cumenylmet}ioxy}phenäthylJ-

Imidazolnitrat 1- J^i₉ 6-Dichlor-S- (g-raethoxybenzyloxy) phenäthylj -

Imidazolni trat 1 - 0>-CfaloF«-J3- {2, 6-dIchlorbenzyloxy) -α, α-

' dimethylpiienäthyljimidazoliiitrat 1 - |g-Cialoi»-S-Cp-f luorbenzyloxy) -a, tt-dimethyl-

phenäthyljiiHidazolnitrat 1- fb-Chlor-S-f2,4-diehloybenzirl©X3r)-a, a-"■dimethylphenHthyljiiniaazolnitrat

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	4-Cl-C6H4	H H	1 1	4-OCH3-CgH4 4-CH3-CgH4	HNO3 HCLH2O	0 0	0 0
	2,4-Cl2-CgH3	H	1	2-F-CgH4	HNO3	0 0	0
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Angesichts der vorstehend genannten.Wirksamkeit gegen Pilze und Bakterien werden durch die Erfindung wertvolle Präparate verfügbar, die die Amine und Äther (i) gemäß der Erfindung oder deren Säureadditionssalze als Wirkstoffe in einem Lösungsmittel oder einem iesten, halbfesten öder flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Ferner wird durch die Erfindung ein'wirksames Verfahren zur Bekämpfung von Pilzen und Bakterien durch Verwendung einer wirksamen fungiziden bzw. bakteriziden Menge dieser Amine und Äther (i) oder deren Salze verfügbar. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in geeigneten Lösungsmitteln oder Verdünnungs- und Streckmitteln, in Form von Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen oder Salben, auf geeigneten festen oder halbfesten Trägermaterialien, in gewöhnlichen oder synthetischen Seifen,

¹S Waschmitteln und Dispergiermitteln.zusammen mit anderen,Verbindungen mit arachnisiden, insectiKlden, ovieiden, fungiziden

und/oder bakteriziden Wirkungen oder zusammen mit inaktiven Zusatzstoffen verwendet werden.

•Als feste Träger eignen sich für die Herstellung von Präpara-* ten in Pulverform die verschiedensten Inerten, porösen und pulverförmiger! Verteilungs.uittel anorganischer oder organischer Natur, z.B. Trlcalciumphosphat, Calciumcarbonate in Form von Kreide oder Kalksteinmehl, Kaolin. Bolus, Bentonit, Talkum, Kieselgur und Borsäure. Korkmehl. Sägemehl und anderefeiiigepulverte Materialien pflanzlichen Ursprungs sind ebenfalls als Trägermateriälien geeignet*

Der Wirkstoff wird mit diesen Trägern gemischt, indem er beispielsweise mit ihnen gemahle#wird. Der inerte Träger kann auch mit einer Lösung des Wirkstoffs in einem leicht flüehtigen Lösungsmittel imprägniert urid das Lösungsmittel ansehliessend durch Erhitzen oder Abnutschen unter vermindertem Druck

- 28 - ,-.■ ■

entfernt werden. Durch Zusatz von Netzmitteln und/oderDispergiermitteln können diese pulverfö'rmigen Präparate auch mit Wasser leicht benetzbar gemacht werden, so daß Suspensionen erhalten werden.

Die inerten Lösungsmittel, die für die Herstellung von flüssigen Präparaten verwendet werden, sollten vorzugsweise licht leicht entflammbar, f.erner möglichst geruchlos und möglichst ungiftig für Warmblüter oder¹ Pflanzen in den in Frage kommenden Umgebungen sein. Als Lösungsmittel eignen sich für diesen Zweck hochsiedende öle beispielsweise pflanzlichen Ursprungs und niedriger siedende Lösungsmittel mit einem Flammpunkt von wenigstens j5o°C, z.B. Isopropanol, Dimethylsulfoxyd,. hydrierte Naphthali-ne und alkylierte Naphthaline. Natürlich können auch Lösungsmittelgemische verwendet werden. Die Lo-.

sungen "- können in üblicher Weise gegebenenfalls unter Verwendung von Lösungsvermittlern hergestellt werden. Weitere infrage kommende flüssige Formen bestehen aus Emulsionen oder Suspensionen des Wirkstoffs in Wasser oder geeigneten inerten Lösungsmitteln oder auch aus Konzentraten für die

2q Herstellung dieser EriiUlsionen, die direkt euf die erforderliche Konzentration ein ge sta.lt werden könr.er... Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff beispielsweise mit einem Dispergiermittel oder Emulfator gemischt. Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gelöst oder dispergiert und gleichzeitig ader anschließend mit einem Dispergiermittel oder Emulgator gemischt werden.

Es ist ferner möglich, halbfeste Trägerstoffe in der Art von Cremes, Salben, Pasten oder Wachsen zu verwenden, in die die Wirkstoffe gegebenenfalls unter Verwendung von Lösungsvermittlern und/oder Emulgatoren eingearbeitet werden können.

00980 9/17

SADÖRIGlNAi*

Vaseline und andere Salbengrundlagen sind Beispiele für halbfeste Trägerstoffe.

Es ist ferner-möglich, den Wirkstoff in Form von Aerolosen zu verwenden. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff gegebenenfalls mit Hilfe geeigneter inerter Lösungsmittel als .Trägerflüssigkeiten, z.B. Difluordichlörmethan,, die bei Normaldruck bei Temperaturen unterhalb von Raumtemperatur "v, oder in anderen flüchtigen Lösungsmitteln gelöst oder dispergiert. Auf diese Weise werden Lösungen unter Druck erhalten, die

.Io beim Versprühen Aerosole bilden, die für die Vernichtung oder Bekämpfung von Pilzen und Bakterien beispielsweise in geschlossenen Räumen und Lagerräumen und für die" Anwendung auf die Vegetation zur Vernichtung von Pilzen oder Bakterien oder zur Verhinderung des Befalls mit Pilzen oder" Bakterien

besonders geeignet sind. '

Die Verbindungen gemäß der Erfindung und die sie enthaltenden Präparate können nach übliohem Verfahren angewendet werden. Beispielsweise können Pilze oder Bakterien oder Materl alien, die zu behandeln oder gegen Befall durch Pilze oder Bak-

terien zu schützen sind, mit den Verbindungen gemäß der Erfindung und den Präparaten durch Bestäuben, Berieseln, Besprühen, Bestreichen, Tauchen, Aufschmieren, Imprägnieren oder in anderer geeigneter Weise behandelt wepden.

Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen, z.B. in Lösung, Suspension, als Stäubemittel, Pulver, Salbe, Emulsion, und ähnlichen Formen verwendet werden, ist ©ine sehr hohe Aktivität über einen sehr weiten VerdUnnungsbereioh festzustellen.Baispielsweise erwiesen sich Konzentrationen des Wirkstoffs von o,l bis Io

+) sieden ^

* Gew.-%y bezogen auf das-Gewicht des verwendeten Präparats, als v/irksam für die Bekämpfung von Pilzen oder Bakterien. Natürlich können auch höhere Konzentrationen angewendet werden, die in der jeweiligen Situation gerechtfertigt sind.

In den folgenden Beispielen sind alle Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 11 Teilen N-Acetylimldazol und 19 Teilen

Phenacylbromid in 4o Teilen Acetonitril wird 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in heißem Wasser aufgenommen und die Lösung gekühlt und filtriert. Zum wässrigen Filtrat wird eine Lösung von Natriumcarbonat in Wasser bis pH 9 gegeben. Das Produkt wird unmittelbar ausgefällt. ■ Es wird abfiltriert und zwei Mal umkristallisiert, nämlich zuerst aus heißem Wasser und dann aus einem Gemisch von Diisopropyläther und 2-Propanol. Hierbei wird l-(Benzoylmethyl)imidazol vom Schmelzpunkt 114 - 117° C erhalten.

Durch Wiederholung des in Beispiel 1 beschriebenen Versuchs unter Verwendung einer äquivalenten Menge des entsprechenden Ketons anstelle von Phenacylbromid werden die folgenden Verbindungen erhalten?

l-£(4-Methylbenzoyl)methylJimidazol, Schmelzpunkt 133-134°C. 1-ß^-Methylbenzoylmethyl)imidazolhydrochlorid, Schmelzpunkt 21o,5-216° C, .

l-£(4-Chlorbenzoylmethyl)imidazolhydrochlorid, Schmelzpunkt 228-229° 0.

0O98Od/1?fi

ÖAD ORIGINAL Beispiel 2 *

Zu einer Lösung von 2o,4 Teilen Imidazo! in 4q Teilen Methanol werden 23,3 Teile Q-Chlorphenacylbromid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden" feel O⁰C gerührt. Das Lösungsmitte! wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser gegossen. Das Produkt^ 2' -Chlor-2- (l-iniidazolyl)acetophenon, wird mit Chloroform extrahiert. Aus der als Bückstand verbleibenden freien Base wird das Hydrochlorid in üblicher Weise hergestellt, vonach bei Umkristallisation zuerst aus einem Geraisch von 2-Propanol und Diisopropyläther und dann aus einem Gemisch von Methanol und -Diisopropyläther 2^f-Chlor-2-(l-imidazolyl)acetoph0nonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 186,5 bis 189° C erhalten wird.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 276 Teilen p-Pluoracetophanon in 4oo Teilen Dioxan und 64o Teilen trockenem Äther werden tropfenweise 320 Teile Brom gegeben, während auf Eis gekühlt und gerührt wird. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur gebracht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck'entfernt, bis sich eine Innentemperatur von llo° C eingestellt hat. Der Rückstand wird auf einem Eis-Salz-Bad gekühlt, worauf 64o Teile Aceton zugesetzt werden. Bei einer Temperatur von 0° G wird eine Lösung von 528 Teilen Imidazol in 64o Teilen Methanol unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird weitere 3 Tage unter

^5 Kühlung gerührt. Das Lösungsmittel wird bei Normaldruck bis zu esiner Innentemperatur von 125° C entfernt. Zum Rückstand Werden nach Kühlung 75o Teile Chloroform und 5oo Teile Wässer gegeben. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, 30 Minuten gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand, der l-(p-Fluorphenacyl)imidazol enthält, wird das Hydrochlorid in der üblichen Weise hergestellt. Das rohe Salz wird zwei Mal aus einem Gemisch von

009809/rtTi

1840388

2-Propatiol, Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Die freie Base wird durch Behandlung mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxyd wieder freigesetzt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von 2-Propanol und Diisopropyläther • "' 5 werden etwa I78 Teile lr(p-Fluorpheracyl)-imidazol vom Schmelzpunkt 149-155° C erhalten.

Durch Wiederholung des_:in Beispiel 3 beschriebenen Versuchs unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Methyl-Arylketons oder 2-Methylpropiophenon.an Stelle von .p-Fluoracetophenon werden die folgenden Verbindungen ™ . erhalten:

3^f-Chlor-2-(l-imidazolyl)acetophenonnitrat, Schmelzpunkt 179.7° C.

V-Brom-2-(l-imidazolyl)acetophenon, Schmelzpunkt 164° C. 15 2",4^!-Dichlor-2-(l-imidazolyl)acetophenonnitrate, Schmelz-' punkt 164,5° C. ·
2-(l-Imidazolyl)-2'-methylacetophenonnitrat, Schmelzpunkt 165,5 .-. 167° c.

2-(l-Imidazolyl)-2'-methoxyacetophenonhydrochlorid, Schmelz-So, punkt 2o8° C.

^l-Imidazolylmethyl)-2-thlenylketonnitr^t, Schriielzpunkt 136 G, ^ 2-(l-Imidazolyl)-2-methylpropiophenonnitrat, Sclimelzpunkt

V 167,5° c.

Beispiel 4
25 Zu einer gelcühlten (5-15⁰C) Aufschlämmu 1^ vor. 12o Teilen

Imidazol in 125 Teilen Dimethylformamid werden portionsweise 82 Teile 2-(5-Chlor-2-thienyl)acetylbromid in 125 Teilen Dimethylformamid gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch 2 Stunden auf Eis gerührt. Das Reaktionsgemisch wird

009 8 09/1776

BAD ORIGINAL

. in Wasser gegossen, wobei das Produkt . (5-CnlQi*-2-thienyl)-(l-imidazolylmethyl)keton ausgefällt wird. Das Produkt wird abf-iltriert und in 75° Teilen Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird abgedampft. Der Rückstand wird in Äther verrieben und erneut abfiltrierty wobei die freie Base vom Schrnlezpunkt Io4-lo6 C erhalten wird. Von dieser Fraktion werden 4,,4 Teile lh das Nitrat umgewandelt. Hierbei werden nach Umkristallisation des rohen festen Salzes aus Äthanol 3,7 Teile (5-Chlor-2-thienyl)-(limidazolylmethyl)ketonnitrat vom Schmelzpunktl6l,5°C erhalten. ' " - .-..-.-"

Durch Wiederholung des in Beispiel 4 beschriebenen Versuchs, wobei, falls erforder!ch, das Imidazo! durch eine äquivalente Menge des entsprechenden Imidazole und das 2-(5^Chlor-2-thienyl)acetylbromid durch eine äquivalente Menge eines entsprechenden Acetophenons oderPropiophenons ersetzt werden, werden die folgenden Verbindungen erhaltenί

4^f-Chlor-2-(l-imidazolyl)isobutyrophenonnitrat, Schmelzpunkt

178,2° C. ' _: ' ^

4^f-Chlor-2-(2-methyl-l-imidazolyl)aoetophenon, Schmelzpunkt

2o9,5° C.
4'-Chlor-2-(2-äthyl-l-imidazolyl)acetophenon, Schmelzpunkt

l6o° C. , -

4'-Chlor-2-(2,4-dimethyl-l-imidazolyl)acetophenon, Schmelzpunkt 185,8° C. ".■;.

2¹,4'-Dichlor-2-(2-methyl-l-imidazolyl)acetophenon, 2'-Methöky-2-C2-methyl-l-imidazolyl)acetophenon, (5-Chlor-2-thienyl)-(2-methyl-l-imidazolylmethyl)keton_> 4' -Brom-2-(2-äthyl-l-imidazolyl)acetophenon, 2-t2-Äthyl-l-imldazolyl)-2^f-methaostophenon, (2-Äthyl-l-imidazolylmethyl)-^-thienyl)keton, .

2- (2-Äthyi-l-imida2oi;7l') -2-sethylpropiophenon, 2~(2,4-Dlmethyl-l-lmidazolyl)acetopheiion_i 4^-Methyl-2-(2,4-dimethyl-l-imidazolyl)acetophenon, 2*-Methoxy-2-(2,4-dimethyl-l-iraidazolyl)acetophenon, 5 2¹,4^r-Dichlor-2-(2_i4-dimethyl-l-lmidazolyl)aeetophenon,

2* ,4¹,6¹-Trlchlor-2-(2,4-dimethyl-l-lmidazolyl)acetophenon.

Beispiel 5^ - " . ■

Zu einer gerührten und heißen (6o-8o°C) Lösung von 155 Teilen p-Chloracetophenon in 25o Teilen Propylenglykol werden tropfenweise l6o Teile Brom gegeben. Das Gemisch wird über Nacht weiter gerührt. Das Reaktionsgemiseh wird in eine verdünnte Natriumhydroxydlösung gegossen und das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, wobei 22o Teile Öliges 2-(Brommethyl)-2-(p-chlorpnenyl)· 4-methyl-l,3-dioxolan vom Siedepunkt 131-133⁰C /1,25 mm Hg erhalten werden. Wenn das Destillat in 4oo Teilen 2-Propanol unter Kühlung verrieben wird, verfestigt sich das öl. Es wird abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei 2-(Brommethyl)-2-(p-chlorphenyl)-4-methyl-l,3-dioxolan vom Schmelzpunkt 71° C erhalten wird.

Auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise werden unter Verwendung einer äquivalenten Menge einee entsprechenden Ketons und eines entsprechenden Glykole anstelle des Acetophenons und des Glykols die folgenden Verbindungen erhalten?

2-(Bromme.thyl)-2-o-tolyl-l,3-.dioxolan, Siedepunkt 113-115°C/

o,8 mm Hg. ', ^f

2-(Brommethyl)-2-p-tolyl-l,3-dioxolan, Siedepunkt ⁰ - .. 2,5-ninj Hg.

009809/1771

BAD ORIGINAL

-.35 - ·

2-(Broitunethyl)-2- (2,5-äicl-J.orphenyl)-1;jj-dloxolan, Schmelz-■ ' punkt 61,5 C.

2-(BroiiLiiethyl)-2-m-tolyl-l,3-dioxolan, Schmelzpunkt 59° C.

2-(Brormiiethyl)-2-(o-methoxyphenyl)-l,3-dioxolan, Schmelz-. punkt 99-1oo°C.

2-(Brommethyl)-2-(p-fluorphenyl)-l,;2-dioxölan, Schmelzpunkt 5o° C.

Beispiel 6 ,

57,8 Teile Kethyl-2-thienylketon werder. mit 48 Teilen Brom in 48 Teilen Dioxan und 96 trockenem Äther bromiert, während, gekühlt und «gerührt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden 60 Teile Äthylenglykol' in I60 Teilen Toluol und einige Kristalle von , p-Toluolsulfonsäuro gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden

IS unter Rühren in einer mit Wasserfalle versehenen Vorrichtung am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und ' die Toluolschicht abgetrennt, einmal mit Kaliumcarboaatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck aus Kaliumcarbonat destilliert, wobei 2-(Brom₁nethyl)-2-(2-thienyl)-l,3-dioxolan vom Siedepunkt 95° C/0,6 mm Hg erhalten wird.

Durch Wiederholung des in Beispiel 6 beschriebenen Versuchs unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Ketons und eines entsprechenden·Glykole anstelle des dort verwendeten Acetophenons und Glykols werden die folgen-•?en. Dioxolane hergestellt!

2-Brommethyl-2-(o-chlorpheiiyl)-l,3-dioxolan_J, Siedepunkt 130⁰C

0,8 mm Hg,

2-(Brommethyl)-2-(m-::iethoxyphenyi)-1,3-dioxolan, Sclimelzpunkt 61° c,

009809/11 ti

. '. 2-(Brommethyl)-2-(2,3,4-trichlorphenyl)-l,3-dioxolan, Schmelzpunkt 59,5° C, ■ .

2-Brornmethyl-2-(m-chlorphenyl)-l,3-dioxolan_, Siedepunkt . ₍ l49° C/o,2 mm Hg. .

5 Beispiel 7

Zu einer Lösung von 25 Teilen Natrium in 6oo Teilen Äthanol werden 154 Teile Äthyl-5-methylimidazol-·¹!— carboxylat gegeben. Dann werden 44o Teile Äthanol, abgedampft. Zum warmen Rückstand werden Ιβοο Teile 2-Diisopropyläther gegeben. Nach Abkühlung scheidet sich das Natriumsalz von Äthyl-5-methylimidazol-4-carboxylat ab, das abfiltriert wird.

Ein Gemisch von 17,7 Töilen des Natriumsalzes von Äthyl-5-methylimidazol-4-carboxylat, 35 Teilen 2-Brommethyl-2-(p- · chlorphenyl)-l,3-dioxolan (beschrieben von A.R. Patel in J. Pharm. Sei., 52(6), 588-592(1963)), 22,5 Teilen Kaiiumjodid, 3o Teilen Dimethylformamid und 4 Teilen Toluol wird 12 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 4oo Teilen Äther versetzt. Die organische Phase wird drei-mal mit Wasser gewaschen, ge- : ' 2o trocknet und mit konzentrierter Salpetersäure im Überschuß . i " ■ versetzt. Das ausgefällte Nitratsalz wird abfiltriert und ψ ' aus einem Gemisch von 4o Teilen absolutem Äthanol und 4oo

■ Teilen Diisopropyläther umkristallisiert, wobei Äthyl-1- j£- ·

(p-Ghlorphenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethyi?-5-methylimidazol- : 25 4-carboxylatnitrat vom Schmelzpm^kt 150,3⁰C erhalten wird.

Ein Gemisch von 2 Teilen dieser Verbindung und 7#5 Teilen einer Io n-Watriumhydi^oxyälösung wird 15 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann werden 2o Teile Wasser und anschließend 4,5 Teile Essigsäure zugesetzt, wobei das Produkt ausgefällt wird. Es wird abfiltriert und aus 80 Teilen Äthanol

009809/177«

BAD ORIGINAL

umkristallisiert, wobei l-[^--.("p-Chl"orphen"yl")--lii5-dioxolan-2-ylmethyl3-5-niethylimidazol-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 258,5°-C erhalten,, wird.

Zu 4o Teilen Paraffinöl werden portionsweise 25 Teile _l-j^2-(p-öhlorphenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethylJ-5-niethyl-imidazol- 4-carbonsäure bei 25o° C gegeben. Das Gemisch wird auf -2Jo⁰ C erhitzt, bis kein Kohlendioxyd mehr„gebildet wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 24o Teilen Äther versetzt» Die Lösung wird f11tariert und das Filtrat mit konzentrierter Salpetersäurelösung im Überschuß versetzt. Das ausgefällte Nitrat wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 12o Teilen Äthanol und J4o Teilen Diisopropyläther iimkristallisiert,, wobei 1- Cg- (p-Chlorphenyl) -1, ;>dioxolan-2-ylmethyl3 -5-methylimidazolnitrat, vom Schmelzpunkt 15"5,6^O C erhalten wird.

Ein Gemisch von Ij5 Teilen 1-φ.- (p-Chlorphenyl)-l,3-dioxolan-2-ylmethylJ-5-.methylimidazöl

loo Teilen Essigsäure und 50 .Teilen verdünnter Salzsäure wird ^: 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden abgedampft, und zum Rückstand werden nacheinander loo Teile Wasser und Natriumhydroxyd im Überschuß gegeben, wobei das Produkt, ¥ -ChlDr-2-(5-methyl-l-lniidazolyl) acetophenon

ausgefällt wird. Das Produkt wird abfiltriert und aus Io Jiigem Dimethylformamid (5o Teile) umkristallisiert, wobei 6,5Teile 4'-Chlor-2-(5-methyl)l-lmidazoiyl)acetophenbn ,

25 vom Schmelzpunkt 12^⁰C erhalten werden.

009809/1?»«

Beispiel' 8

Beispiel 7 veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung von 5-Methylimidazolylketonen der Formel (II). Durch Wiederholung des in Beispiel 7 beschriebenen Versuchs, jedoch unter Verwen-5 dung jeweils einer äquivalenten Menge der gemäss Beispiel 5 und 6 erhaltenen Dioxolanderivate anstelle des in Beispiel 7 verwendeten 2-Brommethyl-2-(p-ohlorphenyl)-l,3-dioxolans werden die folgenden Ketone als Produkte erhalten:

(1-Imidazolylme thyl) -2-thienylke ton 2^l-Chlor-2-.(5-methyl-l-iraidazolyl)acetophenon 2*-Methyl-2-(5methyl-1-imidazolyl)acetophenon 4*-Methyl-2-(5-methyl-l-imidazolyl)acetophenon 3*-Methoxy-2-(5-methyl«l«imidazolyl)acetophenon 2¹,5*-Dichlor-^-iS-methyl-l-imidazolylJacetophenon 3*-Methyl-2-(5-methyl-l-imidazoljfl)acetophenon 2',J¹,4^t-Trichlor-2-(5-methyl-l-imidazolyl)acetophenon 2*Methoxy-2-(5-methyl-1-imidazolyl)acetophenon 5 * -Chlor-2-(5-raethyl»-l-imidazolyl) acetophenon 4' »Pluor^-CS-methyl-l-imidazolyOacetophenon

Beispiel 9

Der in Beispiel 7 beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, dass anstelle von ^-Brommethyl-^p-chlorphenyl-) 1,3-dioxolan jeweils eine äquivalente Menge der folgenden bekannten Dioxolanderivate verwendet wird:

2-Brommethyl-2-phenyl-l,3-dioxolan 2-Brommethy1-2-(p«bromphenyl)-1,3-dioxolan ^-Brommethyl^-(p-methoxyphenyl)-1,3-dioxolan 2-Broniisopropyl )-2-phenyl-l ,3-dioxolan

Hierbei werden die folgenden S-Methylimidazolylketone dkv 3ö Formel (II) erhalten:

00 98097lift

. ÖAD ORfGlNAL

■'■-■■ --59 -;"..-

2-(5-Methyl-l-imidazolyl)aoetophenon · ·

4'-Brom-2-(5-methyl-l-iraidazolyl)acetophenon 4^l~Methoxy-2-(5~methyl-l-imidazolyl)aoetophenon 2-(5~Methyl-1-imidazolyl)-2-methyIpropiophenon.

5 Beispiel 10 . ,

Zu einer gerührten und gekühlten (5°C) Suspension von sechs Teilen 2-Brom-2^f,4',6'-triohloraeetophenon in 24 Teilen Methanol werden 0,3 Teile Nätriumborhydrid gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch auf einem Eisbad und ansohliessend zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird wieder auf 5°C gekühlt» worauf weitere 0,3 Teile Natriumborhydrid portionsweise zugesetzt werden. Nach erfolgten Zusatz wird zunächst eine Stunde in einem Eisbad und dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Ahsohllessend wird eine dritte Portion von 0,3 Teilen Natriumbophydrid portionsweise bei 5°C zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten in einem Eisebad und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Salzsäure bis pHj5 zugesetzt und das Gemisch eingedampft. Der Rückstand wird in 200 Teilen siedendem Wasser aufgenommen. Nach Abkühlung wird die Lösung mit Tetra·* ohlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und' eingedampft, wobei 06-(Brommethyl)-2,4,6-trlohlorbenzylalkohol erhalten wird.

Beispiel 11

Zu einer Suspension von 40 Teilen l-(p-ChlorbenzoylmethyS)«" imidazpl in 120 Teile Methanol werden portionsweise 4 Teile Natriumborhydrid 'gegeben, während auf Eisgekühlt und gerührt wird. Naoh 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt und mit 100 Teilet Wasser versetzt. Das Methanol wird Meh bei Normaldruck entfernt. Nach Zusatz von 16 Teilen konzentrierter Salzsäurelösung wird das Gemisch 5 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Kühlung auf einem Eisbad wird Ammoniumhydroxydlösung im Überschuss zugesetzt, wobei der als Produkt gewünschte Alkohol ausgefällt * wird. Das Produkt wird abfiltriert_s mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Dimethylformamid und Wasser umkrlstallisiert, wobei 0£.-(p-Chlorphenyl)imidazol-l-äthanol vom Schmei'z· -

009809/1776

punkt l80°C erhalten wird. .

Der in Beispiel 11 beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem . Unterschied, dass eine äquivalente Menge entsprechender Ketone verwendet wird, wobei als Produkte die folgenden Alkohole erhalten w&rden, von denen einige durch Behandlung in üblicher Weise mit der entsprechenden Säure in das genannte Säureadditions· salz umgewandelt worden sind:

ei- -(o-ChlorphenylJimidazol-l-äthanolnitrat, Schmelzpunkt ° ©£»-(p-Fluorphenyl)imidazol-l-äthanol, Schmelzpunkt 146,5°C •Ίο oi.-(2,4-Dichlorphenyl)imidazol-l-äthanol, Schmelzpunkt

CjC-o-Tolylimidazol-l-äthanolnitrat, Schmelzpunkt Oc-p.-Tolylimidazol-.l-äthanol,

öc-(Phenyl)imidazol-l-äthanol

Oc-p.-Tolylimidazol-.l-äthanol, Schmelzpunkt 155°C

Ä-Cm-Chlorphenyiyimidazol-l-äthanol, Schmelzpunkt 1O9,8°C 15 Od-(p-Bromphenyl)imidazo1-1-äthanol, Schmelzpunkt I88,5⁰C OC-io-MethoxyphenylJimidazol-l-äthanclhydrochlorid, Schmelzpunkt 171,5⁰C

OC-iS-Chlor^-thienylJimidazol-l-äthanol, Schmelzpunkt 131/ «--(2-Thienyl)imidazol-l-äthanol . ■

ß/ß-Dimethyl-O^phenylimidazol-l-äthanol, Schmelzpunkt 139, ° OC -(p-Chlorphenyl)-ß,ß-dimethyllmidazol-1-äthanol,

Schmelzpunkt 187,5⁰C .

- \ OL-ip-ChlorphenylJ-S-methyl-l-imidazoläthanol, Schmelzpunkt 165,5°C o6-(p-Chlorphenyl)-5-methylimidazol-l-äthanol_:, Schmelzpunkt

")P-Chlorpheny1)-2,4-dimethylimidazol-l-äthanol> Schmelzpunkt

128,8°C OC- (p-Chlorphenyl)-2-äthyl-l-imidazolathano1, Schmelzpunkt

Beispiel 12

Zu einer aus 9,2 Tellei Natrium in 140 Teilen Methanol hergestellten Natriummethoxydlösung werden nacheinander 27,2 Teile Imidazol und 100 TeileDimethylformamid gegeben. Das Lösungsmittel wird unter Rühren bei Normaldruck entfernt. Bei einer

009809/17T6

BAD ORIGINAL

■Innentemperatur von 130° 0(das gesamte Äthanol ist entfernt Worden) werden 47 Teile-d^Cnlormethyl-CC-methylbenzylalkohol zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 130⁰C gerührt. Nach Zusatz von 500 Teilen Wasser wird das Alkoholprodukt kristallin siert. ,Das Produkt wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert, wobei oC-Methyl-Ct-phenylimidazol-l-äthanol vom Schmelzpunkt 119jr5°C erhalten wird.

Durch Wiederholung des in Beispiel 12 beschriebenen Versuchs unter Verwendung einer äquivalenten Menge Ok-Chlormethyl-OG* methyl-φ,-ohlorbenzy^alkohol anstelle von <KrOhlormethyl-04 methy!benzylalkohol wird o6"(p-Chlorphenyl)-^-methylimidazol-läthanol vom Schmelzpunkt l40°C erhalten,

Beispiel 13

Zu einer Suspension von 4,5 Teilen einer 30#igen Natriummethoxydlösung in 15 Teilen Dimethylformamid und 16 Teilen Benzol werden 2 Teile Imidazol gegeben. Das Lösungsmittel wird abdestliliert, bis eine Innentemperatur von IJO C erreicht ist. Dann wird eine Lösung von 5*4 Teilen 04-^rommethyl)«3#4-dichlorbenzylalkohol in 5,5 Teilen Benzol (Temperatur 130 bis 115°C) zugesetzt und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Temperatur wird wieder auf 130⁰C gebracht, worauf langsam auf 40° C abgekühlt wird. Nach Zusatz von 32 Teilen Diiäopropyläther, anschliessender Zugabe von 50 Teilen Wasser und Abkühlung wird das Produkt kristallisiert. Es wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und einige Minuten .in 25 Teilen Dimethylformamid und 5 Teilen Wasser gekocht. Das Produkt wird erneut bei Raumtemperatur kristallisiert und abgetrennt, wobei 0^.(3,4-Biohlorphenyl)imidazQl-läthanol vom Schmelzpunkt 148,7⁰C erhalten wird. .

Auf die in Beispiel 13 beschriebene Weise, jedoch unter Verwen«* dung einer äquivalenten Menge eines^ entsprechenden Ausgangs··

anstelle
alkohols/yon o<*«(Brommethyl)-3,4-diGhlorbenzylalkohol werden

die folgenden Verbindungen hergestellts

_ 42 -

d4~(2,5Mchlorphenyl)imidazol«l-äthanol, Schmelzpunkt
öÄ«-(2,6-Dichlorphenyl)imidazol-l-äthanol, Schmelzpunkt 131,6^OG 0£*~(2,4,6-Trichlorphenyl)imidazol-l-.äthanol, Schmelzpunkt

'151,8⁰C.

Beispiel l4

Dieses Beispiel veranschaulicht die Trennung eines typischen Alkohols der Formel (V) in seine optischen Isomeren.

154,8 Teile ^(2,4-Diehlorphenyl)imidazol-l-äthanol (hergestellt gemäss Beispiel 11) werden in 96O Teilen Aceton bei
* 5O⁰G suspendiert. Durch Zusatz von 107*4 Teilen Dibenzoyl-D-Weinsäure in 120 Teilen Aceton wird ein einphasiges System erhalten. Diese Lösung wird bei 5O⁰C filtiriert. Man lässt
die Temperatur *©a auf 20°C fallen (2 Stunden) und filtriert das Produkt ab (Filtrat A). Es wird mit 400 Teilen Aceton gewaschen. Das Produkt besteht aus den diastereoisomesren Salz von (+)-oC-(2,.4-Dichlorphenyl)imidazol-l-äthanol mit Dibenzoyl-D-Weinsäure. Die Verbindung ist ein lil-Additionsprodukt, da die Analysenwerte der folgenden Struktur entsprechen?
.N"

)0i

(+);. CH₀-GH^¹ \ßl (-)

C-O-CH

COOH

Die Ausbeute der Dibenzoyl-D-Weinsäureverbindung mit
(2,4-Diohlorphenyl)imidazol-l-äthanol (1:1) beträgt 101 Teile (54,3#)j «ρ⁰ -20° (c = 1, Methanol). Durch Freisetzen der
entsprechenden freien Base durch übliche Behandlung des Salzes mit starkem Alkali werden 33,5 Teile (+)-efe.(2,4-Dichlorphenyl)-imidazol-1-äthanal vom Schmelzpunkt 112 bis 1Ϊ5,2°0 erhalten. Dies ist das rechtsdrehende Enant-iomere mit einer spezifisehen Drehung «-^ +10Q (c = 1, Methanol).

BAD

Die ursprüngliche Mutterlauge (Piltrat A) enthält somit J54,8 Teile (+)-e6-(2_i4-Dichlorphenyl)imidazol-l-äthanol/ 77,4 Teile (-)-Ot (2,4-Dichlorphenyl)imidazol-1-äthanol und 49 Teile Dibenzoyl-D-Weinsäure. Durch Ansäuern mit 2-Propanol/HCl werden die Hydrochloride von (+)-oir-(2,4-Dichlorphenyl)imidazol-läthanol und (-) -OU-(2,4-Dichiorphenyl)imidazol-1-äthanol.abgeschieden. Die Ausbeute beträgt 84 Teile, und das Material hat eine spezifische Drehung OC^ -l8° (c = 1, Methanol), die (-)-Porm liegt somit im Überschuss über die (+)-Porm vor.

Ein Teil des (+)-oi-.(2,4-Dichlorphenyl)imidazol-l-äthanolB bleibt jedoch in Lösung, da es nach dem Abfiltrieren des Hydrochloride möglich ist, aus dem Filtrat weitere 14 Teile (+)-06-(2,4-Dichlorphenyl)imidazol-l-äthanol^;u isolieren. Diese Verbindung wird abfiltriert. Das FiItrat wird eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Diese wässrige Lösung wird alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert, wobei 14 Teile (+)-oG.(2,4-Dichlorphenyl)imi-' dazol-1-äthanol erhalten werden. Diese Verbindung hat eine spezifische Drehungotp von -80 (c = 1, Methanol). Dies bedeutet, dass diese 14 Teile aus 10$ (+)-a-(2,4-Dichlorphenyl)-imldazol-1-äthanol und 90$ (-)-oc~(2,4-Dichlorphenyl)imidazol-1-äthanol bestehen (unter der Annahme, dass das reine Enantiomere eine spezifische Drehung von -lQO°)hati

Die optische Reinigung dieser (-)-angereicherten Fraktion wird wie folgt vorgenommen: Durch Zusatz von 3 Teilen Dibenzoyl-D-Weinsäure zu einer Lösung von 11 Teilen (die von den oben genannten 14 Teilen genommen werden) in 80 Teilen Aceton wird ein kristallines SaMz abgeschieden, das aus dem Dibenzoyl- -D-Weinsäuresalz von (-)-<Ä-(2,4-Dichlorphehyl)-imidazol-läthanol (1:2) besteht. Die spezifische Drehung <x_p ist -100 (c = 1, Methanol). Dieses Salz hat nach den Analysenwerten die folgende Struktur:

00980-9/1.776

C-)

-Cl

Eine Probe von 7 Teilen dieses diastereo-lsomeren Salzes ergibt nach Freisetzung der freien Base 5 Teile (-)-a-(2,4-Dichlor phenyl)imidazo 1-1-äthanol,vom Schmelzpunkt 1'11,4-113,4⁰C mit

einer spezifischen Drehung α ^ von -99° (c = 1, Methanol). Beispiel 15 . .

Eine Lösung von l8,6 Teilen l-(Benzoylmethyl)-imidazol und 14,5 Teilen ß-Phenäthylamln in l60 Teilen trockenem Benzol, das eine geringe Menge p-Töluolsulfonsäure enthält, wird in einer Vorrichtung, die mit einer Wasserfalle versehen ist, unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden ist die theoretische Was- _s sermenge abgeschieden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 120 Teilen Äthanol gelöst. Diese Lösung wird bei einem Anfarigsdruck von 4,5 kg/cm bei Raumtemperatur in Gegenwart con 3 Teilen 5$iger Palladiumkohle hydriert. Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wird die Hydrierung abgebrochen. Die Lösung wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und die Lösung mit

2c Salpetersäurelösung (konzentriert) in Diisopropyläther im Überschuss versetzt. Das Nitratsalz scheidet sich als öl ab. Das Lösungsmittel wird dekantiert. Zum Rückstand wird neues Aceton zusammen mit einer geringen Isopropyläthermenge gegeben, Vorauf das feste Salz auskristallisiert. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus einem Gemisch'von Methanol, Aceton und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei l-(ß-Phenyläthylaminophenylethyl)imidazoldinitrat vom Schmelzpunkt l64,5-l68°C erhalten wird.

009809/1776

BAb ORIGINAL

Durch Wiederholung des in Beispiel 15 beschriebenen Versuchs, jedooh unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines ent-" . sprechenden Amins anstelle/ß-Fhenyläthylamin werden die folgenden Imidazo I amine erhalten,

l-(ß-Anilinophenäthyl)imidazoldihydrochlorid, Schmelzpunkt 217,5-25O⁰C (Zers.) V- '

l-^ß-i-TetralinylaminoJphenäthyl/imidazoldinitrat, Schmelzpunkt ⁰

Beispiel l6

Eine Lösung von 18,6 Teilen l-(Benzoylmethyl)-imidazol und 12,9 Teilen Benzylamin in 8ö Teilen Benzol, das eine geringe Menge (etwa 0,5 Teile) p-Toluolsulfonsäure enthält, wird 4 Stunden unter Hühren am Rückfluss erhitzt. (*wei¥=D as Reaktionsgefäss ist mit einem Rückflusskühler und Wässer-abscheider versehen.) Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 120 Teilen Äthanol gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine erste Portion von 3,8 Teilen Natriumbor-

hydrid zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss erhitzt wird. Dann wird eine zweite Portion von 3*8 Teilen Natriumborhydrid zugesetzt, worauf erneut eine -■-'--Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand werden nacheinander 100 Teile Wasser und 70 Teileeiner konzentrierten Sal2fsäurelösung gegeben (pH 2-3). Diese Lösung wird eine Stunde gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Eis wird die Lösung filtriert und das FiItrat mit einer .To n.-n-Natriumhydroxydlösung stark alkalisch, gemächt. Die freie Base wird mit Methylenchlorid extrahiert* Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft* Die als Rückstand verbleibende freie Base wird in Aceton gelöst. Zu dieser Lösung _; wird 2-Propanol, das vorher mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt worden ist, i« Überschuss gegeben, Bei weiterer Zugabe von Diisopropyläther wird das Hydroohlorid ausgefällt«.

009800/1TfS ^:

Es wird abfiltriert und zweimal umkristallisiert, nämlich einmal aus einem Gemisch von Diisopropyläther und dann aus einem Gemisch von Äthanol .und Diisopropyläther, wobei l-(ß-Benzylaminophenyläthyl)imidazolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 263,5-266,5⁰C erhalten wird.

Das in Beispiel l6 beschriebene reduzierende Aminierungsverfahren wird wiederholt. mit dem Unterschied, dass eine äquivalente Menge entsprechender Ketone und eine entsprechende Menge entsprechender Amine als Ausgangsmaterialien verwendet werden, wobei die folgenden Imidazolamine erhalten werden.

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00 9 809/1776

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009809/1776

	R	R"	R	R2	Ar	η	Ar'	Salz	2 HCl
	H	H	H	H	ο,ρ-di-Cl-Ph	1	p-Me-Ph	2 HNO3	2 HNO3
	H	, H	H	H	o-MeO-Ph	1	P-MeO-Ph	2 HCl	2 HNO,
	H	H	H	H	p-Br-Ph	O	Ph	2 HCl	Base
	H	H	Me	Me	Ph	1	p-Cl-Ph	2 HNO3	Base
	H	H .	Me	Me	Ph	ι ·'■■	Ph	2 HCl	Base
	H	'■■. Η	Me	Me	Ph		1-Tetralinyl2 HNp,	Base
	H	H	Me	Me	Ph	2	Ph	Base
O	H	H	Me	Me	Ph, ■ , ■' ■■..-	1	p-Me-Ph	Base
ο	H	H.	Me	Me	Ph ' ■'■■■ ■	1	P-MeO-Ph	Base
(O βο	Me	H	H	H	ο,ρ-di-Cl-Ph·	1	P-MeO-Ph ■■■	Base
O	Me	H	H	H	ο-MeO-Ph	2	Ph	Base
«ο	Me	H	H	H	p-Ci-Ph	1	o-Cl-Ph	Base
	Me	H	H	H	o,p-di-Cl-Ph	1	p-Me-Ph	2 HCl
—· ·	Me	H	H	H	p-Cl-Ph	O	1-Tetralinyl	2 HNO-,
	Et	H	H	H	o-Me-Ph	1	P-MeO-Ph	2 HNO
O	Et	H	H	H	p-Br-Ph	2	Ph	2 HCl
	Et	H	H	H	2 Thiehyl	1	p-Cl-Ph	2 HCl
	Et	H	H	H	5-Cl-2~Thienyl	1	p-Me-Ph	2 HNO,
	Et	H	Me	Me	Ph	2 .	Ph	2 HNO3
	Me	4-Me ■-	H	H	Ph	O	Ph	2 HNO3
	Me	4-Me	H	H	Ph	2	Ph	2 HNO3
	Me	4-Me	H	H	' Ph	■o	1-Tetralinyl	2 HCl
	Me	4-Me	H	H	p-Cl-Ph	1	P-MeO-Ph
	Me	4-Me	H	H	p-Cl-Ph	1	p-Me-Ph
	Me	4-Me	H	H	p-Me-Ph	1	o-Cl-Ph
	Me	4-Me	H	H	o-MeO-Ph	1	Ph
	Me	4-Me	H	H	0,P-Di-Cl-Ph	2 ■/■	Ph
	Me	4-Me	H	H '	o,m,p-Tri-Cl-P]	ei- 1	Ph
	H	5-Me	H	H	Ph	O	Ph

Schmelzpunkt (⁰C)

ω oo oo

O O HHO HH

K S W W S W W

CvJ OJ OJOJOJ OJOJ

	H	Xi	Xi	Ph
	cd	Ph	Ph	f
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009809/17f8

Beispiel 17 '

Eine,Lösung von 140 Teilen Imidazol, 240 Teilen 2-Fhenyläthylenoxyd, 400 Teilen denaturiertem absolutem Äthanol und 8 Teilen "-Pyridin wird bis zur Rückflusstemperatur erhitzt (hierbei findet eine exotherme Reaktion statt, die Kühlung mit einem Eisbad erfordert). Wenn die Wärmebildung aufhört ( etwa 15 bis 30 Minuten), wird das Gemisch der Abkühlung auf 50 C überlassen. Nach Zusatz von 240 Teilen Diisopropyläther wird das Gemisch in 1000 Teile Wasser gegossen. Das rohe Produkt wird nach Abkühlung abfiltriert, in eiskaltem Aceton verrieben, erneut abfiltriert, mit eiskaltem Aceton und dann mit Wasser gewaschen, wobei l-(ß-Hydroxyphenyläthyl)imidazol vom Schmelzpunkt l49-150^oC erhalten wird.

80 Teile l-(ß-Hydroxyphenyläthyl)imidazol werden in 250 Teilen trockenem He'xamethylphosphortriamid bei etwa etwa 40°C gelöst, wobei ein SchaumverhUtungsmittel zugesetzt wird. Diese Lösung wird innerhalb einer Stunde zu 22 Teilen einer Natriumhydriddispersion in 100 Teilen tro

trlamid gegeben, während auf 5 bis 15⁰C gekühlt wird» Nach erfolgtem Zusatz überlässt man das Gemisch der Erwärmung, auf Raumtemperatur (etwa 30 Minuten). Das Gemisch wird eine Stunde bei 45 bis 50°G gerührt und dann auf 5°C gekühlt, worauf 80 Teile p-Chlorbenzylchlorid zugesetzt werden, während die Temperatur unter 25⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird JO Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 45°C erwärmt und der Ab- * kühlung auf Raumtemperatur überlassen (etwa 1 Stunde). Nach ' Zusatz von 15OO Teilen Wasser wird das Ätherprodukt, 1-^F-(p-Chlorbenzyloxy)phenäthyl7imidazol, dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, worauf Salpetersäure im Überschuss zugesetzt wird. Nach Abkühlung wird das ausgefällte Nitrat abfiltriert, zweimal in/ 40 % Aceton/Äther'verrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 1-/S-(p-Chlorbenzyloxy)phenäthyi7imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 132-134°G erhalten wird, ' ; .

009809/1tte

Auf die in Beispiel 17 beschriebene Weise, jedoch unter Wendung jeweils einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Imidazo!alkohols und einer einer äquivalenten Menge des entsprechenden Benzylhalogenids anstelle von l-(ß-Hydroxyphenyläthyl)imidazol und p-Chlorbenzylchlorid werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-^P-^chlor-ß-(2₁4-dichlorbenzyloXy)phenäthyi7-2-methylimidazolnitrat, Schmelzpunkt 117°C .

l-^-Chlqr-ß-C^^e-DichlorbenzyloxyJphenäthylT-S-methylimidazol-

Io nitrat, Schmelzpunkt l62,5°C

l-/p-Chlor-ß-(2T6-diohlorbenzyloxy)phenäthyi7-2-äthylimidazolnitratj, Schmelzpunkt 146°C

l-₄/p-Ghlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenäthyl7-2-äthylimidazolnitrat, Schmelzpunkt 1^4,5°C

l->/2,4-Dichlor-ß-i.(o-methoxybenzyloxy)phenäthyl7-2-methylimidazol

l-/2-Methoxy-ß-(p-methylbenzyloxy)phenäthyl7-*2-methyl- ' · imidazol ' -~ ■

l-^p-.Ghlor-ß-(p--chlorbenzyloxy)phenäthyl7-2-methylimidazol l-^/2-Methoxy-ß-(phenäthyloxy)phenäthyi7-2~methylimidazol l-^?^(o-Chlorbenzyloxy)-2-(5-chlor^2-thienyl)äthyl/-2-methyliniidazol '

l-^^>-Ghlor-ß-(p-Pluorbenzyloxy)phenäthyi7-2~äthylimidazol l_^p-.Brom-ß-(phenoxy)phenäthyl7-2-äthyliraidazol -

25 l-^-Methyl-ß-(phenäthyloxy)phenäthyl7-2-äthylimidazol

1-/S- (ö-Ciil or benzyl oxy) -2- ( 2~thienyl )äthy£7-2-äthylimidazol 1-/B- (p-Chlorbenzyloxy) -^,tais-dime thylphenäthyl/^-äthyl imidazol . l-^-Chlor-ß-Cp-nitrophenoxy)phenäthyl7-2-äthylimidazol 1-^5,4-Dichlor-ß-(2,4-dinitrophönoxy)phenäthyl7-2-äthylimidazol.

09/17Ti

Beispiel l6

Zu einer unter Rühren am Rückfluß erhitzten Lösung von 4o Teilen Benzol und 35 Teilen Dimethylformamid (beide Lösungs- · mittel vorher azeotrop getrocknet) werden nacheinander 1,6 Teile Natriumhydrid und 7,7 Teile a-(2,4-Dichlorphenyl)-imidazol-1-äthanol gegeben (Kühlung auf Eis ist notwendig). Nach erfolgtem Zusatz wird noch 5o Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann werden 7*8 Teile 2,6-Dlchlorbenzylchlorid zugegeben, worauf das Gemisch weitere drei Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser ¹Io gegossen und das Produkt, 1- ||,4-Dichlor-^ .-(2,6-dichlorbenzyloxy)phenäthylj -imidazol, wird mit Benaol extrahiert. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert . und unter vermindertem Druck eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Base wird in einem Gemisch von Azeton und Diisopropyläther gelöst. Zu dieser Lösung wird eine konzentrierte Salpetersäurelösung im Überschuß gegeben. Das ausgefällte Nitratsalz wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei 1-(2.,4-DiChIOr-1£> -(2,6-dichlorbenzyloxy)-phenyläthy3j-iiBidazolnitrat vom

2o Schmelzpunkt j; 179°C erhalten wird.

Auf die in Beispiel l8 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung jeweils einer äquivalenten Menge des entsprechenden Imidazolalkohols an Stelle von Ofr(2,4-Dichlorphenyl)lmidazol-1-äthanol und unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines entsprechenden Benzylhalogenids an Stelle von 2,6-Dichlorbenzylalkohol werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-(ß-BenzyloxyPhenäthyl)imidazolnitrat, Schmelzpunkt 95°C. l-J2,4-Dichlor-p» -(m-methoxybenzyloxy)phenäthyljimidazolnitrat,

Schmelzpunkt 115,5°C.
Jo 1-(2,4-DiChIOr-β-(£-fluorbenzyloxy)phenäthylj imidazolnitrat,

Schmelzpunkt l46,5°C. ^

1-[2,Λ-Dichlor-pi-(£-fluorbenzyloxy)phenäthylj imidazolnitrat,

Schmelzpunkt I¹KL⁰C.

l-[2,4-Dichlor-ji-(£-methoxybenzyloxy)phenäthy Ii imidazolnitrat, Schmelzpunkt 148°C.

009809/1776

BAD

" Beispiel 19 ' ■

Eine Suspension von 5 Teilen a-(ja-Chlorphenyl)imidazol-1-äthpnol und 1,1 Teilen Natriumhydrid in 27 Teilen trockenem Tetrahydrofuran wird zwei Stunden unter Rühren am Rückfluß · • erhitzt, worauf die Entwicklung von Wasserstoff aufhört. Nach Zugabe von 3o Teilen Dimethylformamid und 4,8 Teilen jj-Chlorbenzylchlorid wird das Gemisch zwei Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Tetrahydrofuran wird bei Normaldruck abgedampft und die Dimethylformamidlösung in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petröläther gewaschen. Der Petroläther wird dekantiert, und^ aus der als Rückstand verbleibenden öligen freien Base, l-[^;-Chlor-Ä-(£-chlorbenzyloxy)-phenyläthy]L| imidazol, wird das Nitratsalz in Ublicher Weise aus Salpetersäure in 2-Propanol hergestellt. Das rohe feste Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von 2-Propanol und Diisopropyläther umkristallisiert, wobei Ι-Γ^-Chlor-^-(jo-chlorbenzyloxy)-phenyläthylJiinidazolnitrat vom Schmelzpunkt 155°C erhalten wird.

Das in Beispiel 19 beschriebene 0-Alkylierungsverfahren wird ' wiederholt, wobei jedoch jeweils eine äquivalente Menge eines entsprechenden Alkohols und eine äquivalente Menge eines entsprechenden Halogenide als Ausgangsmaterialien verwendet· werden. Die folgenden Imidäzoläther werden erhalten:

009809/ 1 7 7

R	V	R2	Ar	η	ArV	'■'■■'■■	Schmelzpunkt(°C)	Salz	CD 4N
		W			P-Cl-Ph	Sie depunkt /ma. /Hg		O ^·^
H	H	H	p-p-Ph :■	1	p-Cl-Ph	123	HNO,	OO
H	H	H	o,p-di-Cl-Ph		P-Cl-Ph	162	HNO3	09
H	H	H	P-Cl-Ph	1	o,p-di-Gl-Ph	127	HNO3
H-	H	H	o,p-di-Cl-Ph	1	o,p-di-Cl-Ph	I7o*5	HNO3
H	H	H	P-Me-Ph	1	OiP-di-Cl-Ph	I3o,5	HNO3
H	H	H	p-P-Ph	1	o,p-di-Cl-Ph	I2o	HNO3
H	H	H	o-Me-Ph	1	p-Cl-Ph .-..·	139,5	HNO3
H	H	H	ο-Me-Ph	1	p-Cl-Ph	129,5	HNO3
H	H	H	P-Me-Ph	1	ο,ρ-di-Cl-Ph	121,5	- HNO3.
H	H	H	o-Cl-Ph	1.	o,p-di-Cl-Ph	128,5 "	HNO3
H	H	H	P-Cl-Ph	1	ο,ρ-di-Cl-Ph	110,5	HNO3
H	H	H	o-MeO-Ph	1	p-Cl-Ph	132	HNO3
He	H	H	Ph	1	o,p,-di-Cl-Ph	. 167,5	™°3 In
Me	H	H	Ph	1	p-Cl-Ph	179,5	HNO3 f
Me	H	H	P-Cl-Ph	1	ο,ρ-di-Cl-Ph	. 167	HNO3
Me	H	H	P-Cl-Ph	1 "	o-Me-Ph	162,5	HNO3
H	, H	H	ο,ρ-di-Cl-Ph	1	o-Cl-Ph	129,5	HN0_
H	H	H	P-Cl-Ph	1	o-Cl-Ph	125	HNO3
H	H	H	p-P-Ph	1	Ph	95,5	HNO3
H	H	H	P-Cl-Ph	2	p-Cl-Ph		m03
H	H	H	o-Me-Ph	2	P-Me-Ph		HNO3
H	H	^H ,	o-MeO-Ph	2	Ph		HNO3
Me	H	H	Ph	2			HNO3

Ar

Ar¹

	Me	H	H	p-Cl-Ph	2	P-MeO-Ph
	H	H	H	p-P-Ph	2	o,p-dI-Cl-Ph
	H	H	H	2-Thlenyl	1	p-Me-Ph
	H	H	H	2-Thlenyl	2	Ph
	H	H	H	5-Cl-2-ThIenyl	1	o-P-Ph
	H	H	H	5-Cl-2-Thlenyl	'2>-	P-MeO-Ph
—.	H	H	H	o-Me-Ph	O	P-NO2-Ph
ο Ι/ ο ·	H	H	H	P-Br-Ph	1	p-Cl-Ph
«0	H	H	H	p-Me-Ph	1	o-Cl-Ph
OO ο;	H	H"'	H	o-Me-Ph	1	o-Cl-Ph
^»., '	H	H	H	0-MeO.Ph	1	p-Cl-Ph
—*. .' '·	H		H	o-Cl-Ph	1	o-Cl-Ph
·«#	H	H	H	o,p-di-Cl-Ph	1	o-Cl-Ph
cn . '	H	H	H	P-Br-Ph	1	o-Cl*Ph
•	H	H	H	5-Cl-2-0?hienyl	1	o-Cl-Ph
	H	H	H	p-Cl-Ph	1	o-Me-Ph
	H	, Η ,..	H	p-Cl-Ph	1	- 2,6-di-Gl-Ph
	H	:Η V ■·	H	p-Cl-Ph	1	p-Me-Ph
	H	He	Me	Ph	1	p-Cl-Ph
	H	H	H	m,p-di-Cl-Ph	1	o,p-di-Cl-Ph
	H	H	H	m,p-dl-Cl-Ph	1	2,6MiI-Cl-Ph

Schmelzpunkt (⁰C)
Siedepunkt /um /Hg

Salz

159

162» 5
136
161,5
151
124,5
' 125
140,5
143
1^4,5

(190-200/0,4)
-142,2

158,2

HNO, HNO^ HNO' HNO!

HNO, HNO'

HNO, HNOl

HNO, WiCL HNO^ HNO!

Base HNO,

HNO

CjO OO 00.

Ar¹

Schmelzpunkt (⁰C)
Siedepunkt/ram/Hg

Salz

H	H	H	m.p-di-Cl-Ph	α	m.p-di-Cl-Ph	149,9
H	H	H	o.p-di-Cl-Ph	1	m.p-di-Cl-Ph	177,6
H	H	.H	o-Cl-Ph	1	m.p-di-Cl-Ph	140
H	H	H ·	p-P-Ph	1	m.p-di-Cl-Ph	Io8
H	H	H	mTp-di-Cl-Ph	1	p-Cl-Ph	138,1
H	H	H	2,6-di-Cl-Ph	1	o.p-di-Cl-Ph	I68a7
H	H	H	2,6-di-Cl-Ph	1	2,6-di-Cl-Ph	178,7
H	H	H	2,6-di-Cl-Ph	1	p-pCl-Ph	144,6
H	H	H	o.p-di-Cl-Ph	1	o.p-di-Cl-Ph	79,4
H	H	H	2,5-di-Cl-Ph	1	p.Cl-Ph	178,5
H	H	H	2,5-di-Cl-Ph	1	2,6-di-Cl-Ph	2o3,6
H	H	H	2,5-di-Cl-Ph	1	o.p-di-Cl-Ph	173,2
H	H	H	2,5-di-Cl-Ph	1	2,5-di-Cl-Ph	178,7
H	H	H	o.p-di-Cl-Ph	1	p-Cl-Ph	86,8
H	H	H	o.p-divCl-Ph .	1	p-tert.Bu-Ph	135,6
H	H	H	o.p-di-Cl-Ph	1	p-iso-Pr-Ph	133,7
H	H	H	2,6-di-Cl-Ph	1	P-MeO-Ph	144,8
H	Me	Me	p-Cl-Ph	1	2,6-di-Cl-Ph	172,3
H	Me	Me	p-Cl-Ph	1	p-P-Ph	123,2
H	Me	Me	p-Cl-Ph	1	o.p-di-Cl-Ph	119,6
H	H	H	m-Cl-Ph	1	o.p-di-Cl-Ph	199,2
H	H	H	m-Cl-Ph	1	2,-6-di-Cl-Ph	116,6

HNO HNO

HNO₃ HNO₃ HNO, HNO₃ Base HNO₃ HNO, HNO₃ HNO₃ Base;

HNO HNO-

HNO

HNp

HNO

3	CD
3	O
3	CO
3	00
3	00
3

Ar'

Schmelzpunkt (^QC)
Siedepunkt /ram/Hg

Salz

H	Me	Me	P-Cl-Ph	1	P-Cl-Ph	101,1
H	H	H	o.p-di-Cl-Ph	1	o.mTp.-triCl-Ph	I8o,5
H	H	H	o.p-di-C.l-Ph	ι - ■ ■■	2,-4,6-triGl-Eh	I8o,l
H	H	H	.294,6-triCl-Ph	ι :■	p.p-di-C.l-Ph	162,9
H	H	H	2v4i6-triCl-Ph	ι ,	2,6-di-C.l-Ph	I8o>3
H	H	H	p.p-dl-Cl-Ph	1	m.p-di-Me-Ph	138,2
H	H	H	o.p-di-Cl-Ph	1	p-l-Ph	.177,6
H	H	H	o.p-dl-C.l-Ph	1	p-CN-Ph	176,2
H	Me	Me	Ph	1	o-Me^PlT
H	Me	Me	Ph	1	... p-E-Ph
H	Me	Me	Ph	1	o.p-dJL-Cl-Ph
H	Me	Me	Ph	1	P-MeO-Ph .
H	Me	Me"	.:Ph ■ ■. ■ ''.■/■; V1	■■ 1	.; ■ '"1Pb.'.1 ■' '/■■'■ ■■. ■ ■
Ή	Me	Me	.'■ -Ph V ■ ' . " , '	'■ i, V	, :■ ..Ph ' ■ '■. ■.. ' ■
H	Me	Me	■■ .ph ■ ^ ';' ' ' · ' ■ '■	0	P-NO5-Ph
H	Me	Me	; Ph -■■■'■'; . ■ .. .■■■	0	p.p-di^N02-Ph;■
H	Me	Me	,•■Ph' ■■■*.'"■■ ■' ■ ..1V	2	P-Cl-Ph
H	H ; ;	H	; ■' 2,4,6-triCl-Ph	1	Ph".1. ..■. ;■' ' ' ■■■' .'
H	H	H	• 2,^,6-triCl-Ph	1	m.p-di-Me-Ph-
H	H	■■'. H	^jo-triCl-Ph	1	p-l-Ph	. ', . ,
H	■:' E	H	2,4,6-UrICl-Ph	1	p-CN-Ph/

HNO, HNO^

HNO

HNO

HNO,

HNO-"

HCl.	I	;·	fBBsA CD
HNp3	t		4^
HCl			O
HCl			ω
HNp3			co
HCl			co
HNO3
HNOx
■ ■ '' j
HCl ·
HNO»
■ ■■■· 3,.·.
HNP3
HNO

HNO,

Beispiel 2ο

Zu einem warmen Gemisch von 1,66 Teilen 5o#igem Natriumhydrid in 45 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren portionsweise 7,9 Teile ä-(£-Chlorphenyl)-5-methylimidazol-l-äthgnol bei 5o°C gegeben. Nach erfolgtem Zusatz wird nach drei Stunden bei der Rückflußtemperatur gerührt. Dann werden 7*3 Teile 2,4-Dichlorbenzylchlorld zugesetzt, worauf weitere 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit 24o Teilen Äther versetzt. Die Ätherphase wird viermal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Zusatz von konzentrierter Salpetersäure im Überschuß wird das Salz ausgefällt. Das Salz wird abfiltriert, mit Ätherazetat verrieben und aus einem Gemisch von 2-Propanol und Diisopro- , pyläther (Volu-menverhältnis 1 ; 9) umkristallisiert, wobei 1-f^-Chlor-Ä- (2,4-dlchlorbenzyloxy)phenäthylj-5-methylimidazol-

15 nitrat vom Schmelzpunkt 15p,7°C erhalten wird.

Durch Wiederholung des in Beispiel 2o beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge cc-(jD-ChlorphenylJ-^^-dimethylimidazol-l-Athanol bzw. 2-Äthyl-4(5)-methylimidazol-1-Ethanol (Windaus und Mitarbeiter, Ber. 5515» 3706 (1922) an Stelle von a-(£-Chlorphenyl)-5-methylimidazol-1-äthanol werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1- n>-Chlor-|&- (2,4-dichlorbenzylöxy) phenäthyl] -2 ₁ 4-dime thylimidazolnitrat, Schmelzpunkt l45,l°C.

i-[V-Chlör^-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenäthyJ-2-äthyl-4-methylimidazolnitrat

und die entsprechenden 5-Methylimidazoläther und 2,4-Dimethylimidäzoläther der Formel (I*b).

Beispiel 21 ;

Ein Gemisch von 8,7 Teilen a-(2,4-Dichlorphenyl)-imidazol-l- ^o äthanolhydrochlorid und 3» 4 Teilen Natriumhydrid in 4o Teilen Benzol und 35 Teilen Dimethylformamid wird gerührt, während auf Eis gekühlt wird (die Lösungsmittel.sind vorher azeotrop getrocknet worden). Zunächst werden drei Teile Mangandioxyd und anschließend 8 Teile jD-Nitrofluorbenzol zugesetzt. Das

19Λ0388

Gemisch wird drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird Über Kieselgur "Hyflo" filtriert, worauf Wasser zugesetzt wird. Das Produkt wird mit Benzol extrahiert und der Extrakt getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus der als Rückstand verbleibenden freien Base wird das Nitrat-in Üblicher Weise in Azeton hergestellt. Das ausgefällte feste Salz wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Diisopropyläther umkristallisiert wobei l-|^,4.Dlchlor-^-(£-nitrophenoxy)phenäthy]f|imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 167°C erhalten wird.

Auf die in Beispiel 21 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung einer äquiv&iLenten Menge 2,4-Diriitroehlorbenzol an Stelle von £-Nitrofluorbenzol wird l-J2,4-Diehlor-ß-(2,4-dinitrophenoxy)phenyläthyljimidazolnitrat vom Schmelzpunkt 16?,5^OC erhalten.

Beispiel 22 "~~ —

Zu einem unter Rühren am Rückfluß erhitzten Gemisch von 15,5' Teilen Eisen, Io Teilen Ammoniuraöhlorid und 15o Teilen Wasser werden portionsweise 2o Teile l-j2,4-Dichlor-$-(£-nitrophenoxy)phenäthyljimidazolnitrat gegeben. Das Gemisch wird weitere sechs Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Redtionsgemisch wird auf einem Eisbad gekühlt und mit Methylenohlorid versetzt.'Das Gemisch wird über Kieselgur "Hyflo" filtriert. Vom Pilträt wird die Methylenchloridschicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei l-p- (,£- Amino phenoxy) -2,4 -dichlörphenät hy lj-imidazol vom Schmelzpunkt 94°C erhalten wird.

Durch Verwendung einer äquivalenten Menge Ι-Γβ-Ghlor-^-(£- nitrophenoxy)phenäthylJ-2-äthylimidazol bei der in Beispiel 19 bescliriebenen Reduktion der Nitroverbindung zur Aminverbindüng wird als Produkt l-J^-Chlorjp-(£-aminQphenoxy)-phenäthyfj-2-äthylimiäazöi erhalten.

Der in Beispiel 22 beschriebene Versuch wird wiederholt,

- 6ö -

wobei jedoch jeweils eine äquivalente Menge der beiden gemäß Beispiel 19 erhaltenen Nitroderivate als Ausgangsmaterialien, nämlich 1-^13-(jD-Nitro phenoxy) -α, α -dime thylphenäthy^imidazol- ' nitrat und 1-/35-(£,£-Dinltrophenoxy)-a,a~dimethylphe.näthyl7 imidazolnitrat, verwendet wird und als Produkte die entsprechenden jD-Aminophenoxy -und o, p-Diamonophenoxyderivate erhalten·, werden.

Beispiel 23

Zu einem Gemisch von lo,32 Teilen (+)-a-(2,4-Dichlorphenyl)-imidazol-1-äfchanol in 75 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren portionsweise 2,1 Teile 5o#iges Natriumhydrid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann werden 44 Teile Dimethylformamid und anschließend 8,7 Teile 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 22 Teilen Dimethylformamid zugesetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird nach zwei Stunden bei der RUckflußtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 2oo Teile Wasser gegossen. Das Produkt wird mehrmals mit Xylol extrahiert (nacheinander mit 160, 80 und 4o Teilen). Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, fil- triert und eingedampft. Der Rückstand wird in 36 Teilern Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit einer konzentrierten Salpetersäurelösung angesäuert. Das Nitratsalz kristallisiert bei Raumtemperatur. Es wird abfiltriert und getrocknet, wobei (+)-l-_i/2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenäthyl7imidazolnitrat erhalten wird. Schmelzpunkt 135,3^OCj a^°+59° (c=l, Metlmol). *

Beispiel 24

Zu einem Gemisch von lo,32 Teilen (-)-a-^,4-Dichlorphenyl) imidazol-1-äthanol in 75 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren portionsweise 2,1 Teile 5o#iges Natriumhydrid gegeben. J)O Das Gemisch wird eine Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann werden 44 Teile Dimethylformamid und anschließend 8,7 Teile 2,4-Dichlorbenzylchlorid in 22 Teilen Dimethylformamid zugesetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird noch zwei Stunden

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8AD ORIGJNAu

bei der Rückflußtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in

·"."" 2oo Teile Wasser gegossen. Das Produkt wird mehrmals mit Xylol extrahiert (nacheinander mit l6o, 80 und 4o Teilen). Die 5. vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wirdin 36 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung mit einer konzentrierten Salpetersäurelösung angesäuert. Das Nitrat kristallisiert bei Raumtemperatur nach Zusatz von 52 Teilen Diisopropylather• Das Salz wird abfiltriert und getrocknet, wobei (-)-l-ü^>4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenäthy^7imidazolnitrat erhalten wird. Schmelzpunkt 135⁰Cj αD -58° (c=l. Methanol).

Beispiel, 25

Im Beispiel 24 ist ein allgemeines 0-Alkylierungsverfahren . beschrieben, das sich zur Herstellung von Kthern der Formel (I-b) eignet. Diese in Form eines Nitrats erhaltenen Äther können mit Alkali behandelt werden, um die entsprechende freie Base herzustellen. Nach diesem Verfahren, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen entsprechender Reaktionsteilnehmer

wird einViWung'^¹VOn II8 TeÜei

monohydrat in 2oo Teilen 2-Propanol gegeben. Die gebildei Fällung wird abfiltriert, wobei das rohe..(.- )-ot-phenyi-3.-imidäzoläthanol-(+)-kämpfersulfonat erhalten wird; a^°i-15^ö (o«l, Methanol). (Das Filtrat enthält das (+)-a-Phenyl-l-lmidazol<äthanol-■(+)^-karapf^^ersul£paa±,-V 4.63«Teile des rohen (-)-<t-

U W 5f β U S / ) f Γ9 Λ

phenyl-l-imidazoläthanol-(+)-kämpfersulfonats werden aus looo Teilen Wasser umkristallisiert, wobei diet eine Verbindung erhalten wird; a?° -15° (c=l, Methanol). Dieses reine Kampfer- · sulfonat wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniums' hydroxyd alkalisch gemacht und die hierbei ausgefällte freie Base abfiltriert, wobei (-)-a-Phenyl-l-imidazoläthanol vom Schmelzpunkt 147,8 - 152,2°C erhalten wird; a^° -42° (c=l, Methanol).

B.Ein Gemisch von 5,5 Teilen Natriumhydrid und 25 Teilen Hexamethylphosphoramid (vorher über Natriumhydrid getrocknet)

wird auf lo°C gekühlt. Während die Temperatur unter 15°C . gehalten wird, wird eine Lösung von 2o Teilen (-)-a-Phenyi-l-™ imidazoläthanol in 65 Teilen Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Nach erfolgtem Zusatz wird das Gemisch zunächst'Jo Minuten bei Raumtemperatur und dann eine Stunde bei einer Temperatur zwischen 45 und 5o°C gerührt. Das Gemisch wird wieder auf 5°C gekühlt, worauf go Teile ja-Chlorbenzylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, auf 5o°G erwärmt und unter Rühren der Abkühlung auf Raumtemperatür überlassen. Nach Zusatz von 500 Teilen Wasser wird das Produkt dreimal mit Toluol extrahiert (nacheinander mit 24o, 160 und 80 Teilen). Die vereinigten Extrakte werden mit 25o Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und eingedampft. Der Rückstand wird in 4o Teilen Toluol aufge-r nommen, worauf konzentrierte Salpetersäure zugesetzt wird. Das ausgefällte Nitratsalz wird abgenutscht und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei (-)-l-/B-(j3-Chlorbenzyloxy)phenäthyl/' ^: imidazolnitrat erhalten wird. a^° -86° (c=l, Methanol). Eine

Probe von Io Teilen wird aus Benzol umkristallisiert und in Diisopropyläther gerührt, wobei 9 Teile (-)-l-^B-(£-Chlor- ^! benzyloxyjphenäthyl/imidazolnitrat vom Schmelzpunkt 78⁰C er- ; halten werden, α^° -85⁰O,

Beispiel 27

Die Präparate gemäß der Erfindung werden in den Formen gebraucht, die für die Bekämpfung von Pilzen oder Bakterien ι 35 ■ Üblich sind z.B. als Suspensionen, Stäubemittel., Lösungen,-

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Salben u. dgl. Die Erfindung wird durch die folgenden Bei- ' spiele von Präparaten weiter veranschaulicht. Hierbei sind die Teile Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

A. Suspension ■

l-^S-(£-Chlorbenzyloxy)phenäthyl7imidazol . 1 kg Technisches Xylol . 2 1

Oberflächenaktives Mittel "Atlox 4855"

(Hersteller Atlas Powder Co.:, Wilmington, Del.) 35o ml Wasser zur Verdünnung auf die gewünschte Konzentration des Wirkstoffs.

Das l-^B-(£-Chlorbenzyloxy)phenäthyl7imidazol bildet eine stabile wässrige Suspension, wenn es im Xylol gelöst und mit dem oberflächenaktiven Mittel emulgiert wird.

B. Stäübemi-ttel

2o Teile Ι-^,Λ-Dichlor-ß-(2-chlorbenzyloxyJphenäthyljimidazol werden mit 360 Teilen Talkum in einer Kugelmühle gemahlen. Nach Zusatz von 8 Teilen Olein wird weiter gemahlen. Absehliessend wird das Gemisch mit 4 Teilen gelöschtem Kalk gemischt. Das erhaltene Pulver kann einwandfrei durch Stäuben aufgebracht werden und hat gute Haftfähigkeit. Es kann zum Pudern oder für Pflanzenschutzzwecke verwendet werden.

* C. Lösungen

2g 5 Teile l-^-Chlor-ß-(2,6^dichlorbenzyloxy)phenäthy^^?imidazol werden in 95 Teilen alkyliertem Naphthalen gelöst. Die Lösung wird als Sprühmittel für die Behandlung von pilzinfizierten Personen oder an Wänden, Fußböden oder anderen Gegenständen zur Verhinderung/in-n; "Tifzen Verwendet.

D. Salben ,

Io Teile l-/?,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenäthyl7imi-

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dazolnitrat werden in einem warmen, verflüssigten Gemisch von 400 Teilen Polyäzhylenglykol 400 und 590 Teilen
Polyäthylenglykol I500 gelöst» Die Lösung wird während des Kühlens gerührt und als Salbe zur Behandlung von Pilz- und Bakterieninfektionen verwendet.

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Claims (1)

1. Patent ans ρ r ü ehe

   1. 1-Cß-Äryl)-äthyllmidazolderivate und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze, wobei die i-(ß-Arylj-; äthylimidazolderivate die folgende allgemeine Formel hauen: "'"""""."'- _ ·

   R»—F⁴Il J?¹

   _± C X!— X-(CH₂)_n-Ar^f (I)

   I I

   Ro Ar

   R, R^ und R₂ = WasserstoffSatome oder niedere Alkylr.este;

   X = Oxy oder NH; .

   η = O₃ 1 oder 2 ·

   Ar = Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl oder Halogenthienyl, wobei der substituierte Phenylrest wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste und niedere Alköxyreste enthält;

   Ar' = Phenyl, substituiertes Phenyl oder o-T.etralyl, wobei der substituierte Phenylrest wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Halogen- - atome, niedere Alkylreste, niedere Alköxyreste, Cyan, Nitro und Amin enthält;

   R¹ = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;

   R" = Wasserstoff oder Methyl, * ;

   wobei jedoch ,

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   a) in Fällen, in denen X für NH steht, R ein Wasserstoffatom ist,

   b) in Fällen, in denen Ar¹ ein substituierter Phenylrest ist, der wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Nitro und Amino enthält, X für Oxy und η für Null steht,

   c) in Fällen, in denen Ar¹ eino^-Tetralylrest ist, X für NH und η für Null steht und

   d) in Fällen, in denen X ein Oxyrest und Ar¹ ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest mit wenigstens einem Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste und Cyanreste steht, η nicht für Null steht.

   2. l-(ß-Äryl)-äthylimidazolderivate und ihre therapeutisch

   wirksamen Additionssalze, wobei die l-(ß-Aryl)-äthylimidazol derivate die Formel

   CH NH

   ₂ Ar
   haben, worin

   R₁ und R₂ = Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste; η =0,1 oder 2;■

   Ar = Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl oder

   Halogenthienyl, wobei der substituierte Phenylrest wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste und niedere Alkoxyreste enthält; ,

   Ar¹ = Phenyl,substituiertes Phenyl oder «*-Tetralyl, wobei der substituierte Phenylrest wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyceste und Cyan enthält j

   R¹ = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; B" * Wasserstoff oder Methyl,

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   - 6γ .-

   wobei jedoch in Fällen, in denen Ar¹ eint*-Tetralylrest ist, η für Null steht.

   3. l-(ß-Aryl)-äthylimidazolderivate und ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze, wobei die l-(ß-Aryl)-äthylimidazolderivate die Formel

   -O- (CH₀). - Ar¹

   haben,

   R, R- und Rp = Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste;

   η = Ό, 1 oder 2}

   Ar = Phenyl, substituiertes Phenyl, Thienyl oder

   Halogenthienyl, wobei der substituierte Phenyl rest wenigstens einen Substituierten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste und niedere Alkoxy-reste enthält;

   Ar¹ = Phenyl, substituiertes Phenyl oder«*-Tetralyl, wobei der substituierte Phenylrest wenigstens einen Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Cyan, Nitro und Amin enthält;

   R¹ = Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und ' R" = Wasserstoff oder Methyl,

   vrobei Jedoch ,

   a) in Fällen, in denen Ar¹ ein substituierter Phenylrest mit wenigstens einem Substituenten aus der Gruppe Nitro und

   Amino ist, η für Null steht und

   b") in Fällen, in denen Ar* ein Phenylrest oder substituierter Phenylrest mit wenigstens einem Substituenten aus der Gruppe Hälogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste und Cyan ist, η nicht für Null steht.

   ^009808/1776

   4. i-Zr;ß-Cp-Chlorbenzyloxy)phenäthyl_7imidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.

   5. l-^j^-Dichlor-ß-iiJ-chlorbenzyloxyJphenäthyl Jimidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.

   6. l-£r;2_s4-Dichlor-ß-(2₉4-dichlorbenzyloxy)phenäthyl Jimidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditiongsalze.

   7. l-Zr;2_sii-Dichlor-ß-(2,^:6-dichlorbenzyloxy)phenäthylJ-imidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze. ■

   8. l-£"£-Chlor-ß-(2,6-dichlorbenzyloxy)phenäthyl.Ztoiidazol und seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze.

   9. Verfahren zur Herstellung von l-(ß-Aryl)äthylimidazolderivaten der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und ihrer therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   R"

   ■' R₁ - C-- C = O (II)

   R₂ Ar
   mit Verbindungen der Formel

   H₂N - (CH₂)_n - Ar' (III)

   in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure zu Verbindungen der Formel

   . 009809/1776

   BAD ORIGINAL

   .-■ 69 -

   = 'Ν—-(CH₂J_n- Ar¹

   (IV)

   umsetzt und die Verbindungen (IV) zu Verbindungen der Formel (I)₃ in der X für NH steht, umsetzt oder Verbindungen der Formel .

   f I

   R— C—G OM

   - ι ■«

   R₂ Ar ' .

   in der M ein Alkalimetall ist_s mit Verl.!indungen der Formel ■

   Y - (CH₀) - Al*¹

   in der Y ein Halogenatom ist,, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels zu Verbindungen der Formel (I)_s in der X für Oxy steht₉ umsetzt und gegebenenfalls therapeutisch wirksame Säureadditionssalze der Verbindungen (Ϊ.) herstellt.

   10. Verfahren zur Herstellung von !-£"&-(p_-Chlorbenzyloxy)-phenäthyl _7iimidazol oder dessen therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze_s dadurch gekennzeichnet_s daß man das Natriumsalz von l-(ß-Hydroxyphenäthyl)imidazol mit p-Chlorbenzylchlorid umsetzt und gegebenenfalls die therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze des Produkts herstellt.

   Ho Verfahren zur Herstellung, von l-Zr'.2_s4-Dichlor»ß-(p- . chlorbenzyloxy)phenäthyl ^imidazol ader seinen therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen_s dadurch ge-.", kennzeichnet _s daß man das Natriumsais von ^"(.2.,-4-- . Dlchlorphenyl)imidazol-l-äthanol mit p-Chlorbenzylchlorid umsetzt und gegebenenfalls die therapeutisch

   00 9 80 9/1 7-7

   - 7ο -

   wirksamen Säureadditionssalze des Produktes herstellt.

   12. Verfahren zur Herstellung von l-£"2,4-Dichlor-ß-(2,4-dichlorbenzyloxy)phenäthyl.J"imidazol oder seinen therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumsalz von ot-(2,4-Dichlorphenyl}· imidazol-1-äthanol mit 2,4-Dichlorbenzylchlorid umsetzt und gegebenenfalls die therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze des Produktes herstellt.

   13. Verfahren zur Herstellung von 1-4"2,4

   fc dichlorbenzyloxy)phenäthyl J7imidazol oder seinen therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumsalz von<rt.-(2,4-Dichlorphenyl)imidazol-i-äthariol mit 2,6-Dichlorbenzylchlorid umsetzt und gegebenenfalls die therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze des Produkts herstellt.

   14. Verfahren zur Herstellung von l-£p-Chlor-ß-(2,6-dichlorbenzyloxy)phenäthyl .Jimidazol oder seinen therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumsalz voneC-Cp-ChlorphenyDimidazol-läthanol mit 2,6-Dichlorbenzylchlorid umsetzt.

   ψ 15. Pharmazeutische Zubereitungen und Präparate zur Verhinderung des Wachstums von Pilzen v:id Bakterien, enthaltend einen inerten Träger und als Wirkstoff eine wirksame Menge eines l-(ß-Aryl)äthylimidazolderivats gemäß Anspruch Ibis 8. ,

   16. Verwendung von Produkten gemäß Anspruch 1 bis 8 und von pharmazeutischen Zubereitungen und Präparaten gemäß Anspruch 15 für die Bekämpfung des Wachstums von Pilzen und Bakterien.

   BAD ORIGINAL